ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ : ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Γ. ΔΗΜΗΤΡΙΟΥ

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ : ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Γ. ΔΗΜΗΤΡΙΟΥ"

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ : ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Γ. ΔΗΜΗΤΡΙΟΥ ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΗ ΜΕΤΡΗΣΗ ΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΗΣ ΣΤΑ ΝΕΟΓΝΑ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ ΠΡΟΓΝΩΣΗΣ ΣΗΜΑΝΤΙΚΗΣ ΥΠΕΡΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΑΙΜΙΑΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΛΗΤΩ ΜΑΝΤΑΓΟΥ ΠΑΙΔΙΑΤΡΟΣ ΠΑΤΡΑ 2016

2 ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Καθηγήτρια, Α. Βαρβαρήγου Καθηγητής, Μ. Ανθρακόπουλος Επ. Καθηγήτρια, Α. Καρατζά ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Καθηγήτρια, Α. Βαρβαρήγου Καθηγητής, Μ. Ανθρακόπουλος Καθηγητής, Δ. Χρύσης Αν. Καθηγητής, Γ. Αντωνάκης Επ. Καθηγήτρια, Α. Καρατζά Επ. Καθηγητής, Ξ. Σινωπίδης Επ. Καθηγητής, Γ. Ανδρουτσόπουλος

3 Αντί Προλόγου Θερμές ευχαριστίες στην Καθηγήτρια κ. Α. Βαρβαρήγου και στον Επιμελητή κ. Σ. Φούζα

4 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΝΕΟΓΝΙΚΟΣ ΙΚΤΕΡΟΣ Σελ. 1 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΗΣ 2 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΙΚΤΕΡΟΣ 10 ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΟΣ ΙΚΤΕΡΟΣ 12 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΕΜΜΕΣΗΣ ΥΠΕΡΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΑΙΜΙΑΣ 43 ΑΜΕΣΗ ΥΠΕΡΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΑΙΜΙΑ 65 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ 73 ΣΚΟΠΟΣ-ΜΕΘΟΔΟΣ 74 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 76 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 88 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 89

5 1 ΝΕΟΓΝΙΚΟΣ ΙΚΤΕΡΟΣ Ίκτερος είναι η κλινική οντότητα που χαρακτηρίζεται από κίτρινη χροιά του δέρματος, των βλεννογόνων και του σκληρού χιτώνα των οφθαλμών λόγω συσσώρευσης χολερυθρίνης και συνήθως αποτελεί ένα φυσιολογικό μεταβατικό φαινόμενο. Στα νεογνά είναι κλινικά εμφανής με τιμή χολερυθρίνης >5mg/dl. Είναι ίσως το συχνότερο νεογνικό πρόβλημα, αφού ~60% των τελειόμηνων και ~80% των πρόωρων νεογνών θα παρουσιάσει ίκτερο κατά την διάρκεια της πρώτης εβδομάδας ζωής, ενώ σε ~6% των τελειόμηνων θα είναι σημαντικός. Η χολερυθρίνη είναι το τελικό βιολογικά δραστικό προϊόν του μεταβολισμού της αίμης και τα επίπεδά της στο αίμα αντανακλούν την ισορροπία μεταξύ παραγωγής, σύζευξης, απέκκρισης και εντεροηπατικής κυκλοφορίας. Σήμερα δεν θεωρείται ένα άχρηστο προϊόν, διότι σε χαμηλές συγκεντρώσεις έχει αντιοξειδωτική δράση. Από την δεκαετία του 1980 μελέτες απέδειξαν ότι η χολερυθρίνη έχει αντιοξειδωτική δράση μεγαλύτερη της Vit E στην υπεροξείδωση των λιπών 1,2. Υποστηρίζεται ότι πραστατεύει από υποξική-ισχαιμική βλάβη και ενδεχομένως ελαττώνει τον κίνδυνο αμφιβληστροειδοπάθειας των προώρων. Σε ενήλικες με σύνδρομο Gilbert ασκεί προστατευτική δράση για καρδιαγγειακά επεισόδια (ποσοστό ισχαιμικής καρδιοπάθειας 2% έναντι 12% στον γενικό πληθυσμό), για αποφρακτική πνευμονοπάθεια και στην συνολική θνητότητα 3,4. Ωστόσο απαιτείται κατανόηση του ρόλου της υπερχολερυθριναιμίας κατά πόσο είναι αθώα ή ευεργετική και να απαντηθούν ερωτήματα όπως γιατί στην εξελικτική πορεία των θηλαστικών αναπτύχθηκε ένα τέτοιο ενεργειακά απαιτητικό σύστημα, ώστε τα περισσότερα νεογνά να εμφανίζουν ίκτερο και ειδικά τα θηλάζοντα. Σε σπάνιες περιπτώσεις η αδυναμία μετατροπής από το νεογνικό ήπαρ της έμμεσης χολερυθρίνης σε άμεση και η μεγάλη συσσώρευσής της στο αίμα του νεογνού, μπορεί να προκαλέσει οξεία εγκεφαλική βλάβη, η οποία στο 70% των περιπτώσεων είναι μη αναστρέψιμη, γνωστή σαν πυρηνικός ίκτερος (kernicterus) ή εγκεφαλοπάθεια από χολερυθρίνη, ακόμα και σε υγιή τελειόμηνα νεογνά, επειδή η μη συνδεδεμένη χολερυθρίνη (λιποδιαλυτή) είναι νευροτοξική, σε αντίθεση με την άμεση ή συνδεδεμένη χολερυθρίνη (υδατοδιαλυτή) η οποία δεν είναι τοξική και αποβάλλεται από την χολή και τα νεφρά.

6 2 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΗΣ 1. ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΗΣ Η χολερυθρίνη αποτελείται από τέσσερις πυρολικούς δακτυλίους και παράγεται από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα (κυρίως στον σπλήνα) μέσω αντιδράσεων οξείδωσης-αναγωγής, σαν τελικό προϊόν καταβολισμού της αίμης Στο πρώτο στάδιο οξείδωσης της αίμης παράγεται χολοπρασίνη με την δράση του ενζύμου οξυγενάση της αίμης, απελευθερώνοντας σίδηρο και μονοξείδιο του άνθρακα. Ο σίδηρος επαναχρησιμοποιείται και το μονοξείδιο απεκκρίνεται μέσω των πνευμόνων και μπορεί να μετρηθεί στην αναπνοή του ασθενούς για την ποσοτικοποίηση της παραγωγής χολερυθρίνης. Η υδατοδιαλυτή χολοπρασίνη ανάγεται σε χολερυθρίνη με την δράση του ενζύμου ρεδουκτάση της χολερυθρίνης. Ένα γραμμάριο Hb παράγει 34 mg (600 μmol) χολερυθρίνης. Περίπου 15% της χολερυθρίνης του φυσιολογικού ενήλικα προέρχεται από αίμη όχι ερυθροκυτταρικής προέλευσης, αλλά από μυοσφαιρίνη, τα αναπνευστικά ένζυμα (κυτοχρώματα), τρυπτοφάνη πυρολάση και πρόδρομες μορφές των ερυθροκυττάρων (ατελής ερυθροποίηση). Τις πρώτες ημέρες ζωής ο ρυθμός παραγωγής της χολερυθρίνης είναι 8-10 mg/kg/ημερησίως, ποσότητα 2-3 φορές μεγαλύτερη από αυτή που παράγει ο ενήλικας. Αυτό οφείλεται: i. Στην μεγαλύτερη μάζα ερυθρών ανά kg βάρους σώματος (Hb=15-25 g/dl) ii. Στην μικρότερη διάρκεια ζωής των ερυθρών του νεογνού (70-90 ημέρες) σε σχέση με τον ενήλικα (120 ημέρες) iii. Στην μεγαλύτερη παραγωγή χολερυθρίνης από άλλες πηγές, εκτός των ώριμων ερυθρών αιμοσφαιρίων ( αυξημένα επίπεδα αίμης που προέρχονται από μη αποδοτική ερυθροποίηση και καταβολισμό μη αιμοσφαιρινικής αίμης, όπως η καταστροφή κυτοχρώματος και καταλάσης ) iv. Στην ελαττωμένη μεταφορά χολερυθρίνης στο ήπαρ και την σύζευξή της με γλυκουρονικό οξύ λόγω μειωμένης συγκέντρωσης συνδετικών πρωτεϊνών, όπως η λιγανδίνη, και στην ελαττωμένη δραστηριότητα της γλυκουρονικής τρανσφεράσης v. Στον αυξημένο εντεροηπατικό κύκλο του νεογνού, λόγω ελαττωμένου περισταλτισμού του εντέρου, ελαττωμένου αποικισμού του από μικρόβια και αυξημένης δραστηριότητας της β- γλυκουρονιδάσης. Η αυξημένη εντεροηπατική κυκλοφορία έχει ι- διαίτερη σημασία για τα επίπεδα χολερυθρίνης ορού στα νεογνά διότι αυξάνει το ήδη υπάρχον ηπατικό φορτίο χολερυθρίνης έως και 50%.

7 3 2. ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΗΣ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ Η μη συζευγμένη ή έμμεση χολερυθρίνη λόγω των ενδομοριακών δεσμών οξυγόνου είναι σχεδόν αδιάλυτη στο νερό ( ph 7,4) στην πιο κοινή ισομερή μορφή της (χολερυθρίνη ΙΧα Ζ,Ζ), με διαλυτότητα μικρότερη από 0,01 mg/dl, και λόγω της υδρόφοβης φύσης της μεταφέρεται στο πλάσμα συνδεδεμένη με την λευκωματίνη. Εκτιμάται ότι 7-8 mg/dl μη συνδεδεμένης χολερυθρίνης συνδέονται με 1gr λευκωματίνης. Η δεσμευτική ικανότητα του νεογνού είναι χαμηλότερη από αυτή του ενήλικα λόγω ελαττωμένης συγκέντρωσης αλβουμίνης στον ορό και ελαττωμένης ικανότητας μοριακής σύνδεσης. Η σύνδεση της χολερυθρίνης με λευκωματίνη αυξάνεται μετά την γέννηση με την ηλικία, ελαττώνεται στα άρρωστα βρέφη (υπολευκωματιναιμία, οξέωση), ενώ η παρουσία ενδογενών και εξωγενών ανταγωνιστών πρόσδεσης όπως μερικά φάρμακα, μειώνει επίσης την συγγένεια δέσμευσης της χολερυθρίνης με την λευκωματίνη (σουλφοναμίδες, σαλικυλικά, αμπικιλλίνη σε ταχεία έγχυση, φουσιδίνη μοξαλακτάμες και λιγότερο οι αμινογλυκοσίδες και άλλες κεφαλοσπορίνες). Ένα μικρό κλάσμα από μη συζευγμένη χολερυθρίνη στον ορό δεν δεσμεύεται από αλβουμίνη και αυτή η ελεύθερη χολερυθρίνη είναι λιποδιαλυτή και ικανή να διασχίσει τις μεμβράνες που περιέχουν λιπίδια, συμπεριλαμβανομένου και του αιματοεγκεφαλικού φραγμού οδηγώντας σε νευροτοξικότητα. Στην ενδομήτρια ζωή η έμμεση χολερυθρίνη μεταφέρεται μέσω του πλακούντα στην κυκλοφορία της μητέρας (σημαντική υπερχολερυθριναιμία είναι σπάνια στα έμβρυα). Ακόμα και σε σοβαρή ενδομήτρια αιμόλυση (Rh ασυμβατότητα) η αναιμία είναι το κύριο πρόβλημα και όχι η υπερχολερυθριναιμία (συνήθως είναι ήπια στην γέννηση-αυξάνει ταχύτατα μετά την γέννηση). Η χολερυθρίνη κυκλοφορεί στον ορό με 4 μορφές: α) Έμμεση χολερυθρίνη συνδεδεμένη με λευκωματίνη (μεγαλύτερο ποσοστό). β) Ελεύθερη χολερυθρίνη (πολύ μικρή ποσότητα). γ) Άμεση χολερυθρίνη, συνδεδεμένη με γλυκουρονίδια. δ) Άμεση Χολερυθρίνη συνδεδεμένη με ομοιοπολικό δεσμό με λευκωματίνη γνωστή ως δ-χολερυθρίνη (ανίχνευση στον ορό μετά τις 2 εβδομάδες ζωής σημαντική αύξηση σε παρατεταμένη άμεση υπερχολεριθριναιμία οφειλόμενη σε παθήσεις του ήπατος). 3. ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΑΠΟ ΤΟ ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΟ Παρά τον ισχυρό δεσμό χολερυθρίνης-λευκωματίνης (μεγάλη χημική συγγένεια), η χολερυθρίνη εισέρχεται στο ηπατοκύτταρο ταχύτατα, α- φού πρώτα αποσπασθεί από την λευκωματίνη, ικανότητα που φαίνεται ότι αποτελεί μια ειδική λειτουργία της μεμβράνης του ηπατοκυττάρου. Η έμμεση χολερυθρίνη φθάνει στο ήπαρ και εισέρχεται στο κύτταρο μερικώς με παθητική διάχυση και μερικώς με την μεσολάβηση πρωτεϊνών-

8 4 μεταφορέων (μέσω οργανικών ανιόντων). Στο ενδοπλασματικό δίκτυο του ήπατος η έμμεση χολερυθρίνη συνδέεται με την γλουταθειόνη-sτρανφεράση Α, γνωστή ως λιγανδίνη (ligandin), ή με την β-λιγανδίνη (Υ πρωτεϊνη) που αποτελούν τις κύριες ενδοκυττάριες πρωτεΐνεςμεταφορείς των οποίων η ικανότητα σύνδεσης με την χολερυθρίνη βοηθά στην διατήρηση σε χαμηλά επίπεδα του δυνητικά τοξικού ποσοστού της ασύζευκτης χολερυθρίνης. Η Ζ πρωτεΐνη, ένας άλλος ηπατικός ενδοπλασματικός μεταφορέας, συνδέει επίσης την χολερυθρίνη αλλά με χαμηλότερη συγγένεια. Η Υ πρωτεΐνη είναι η σπουδαιότερη, οι συγκεντρώσεις της αυξάνονται γρήγορα κατά την διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της ζωής, ενώ μπορεί να αυξηθούν και με την χορήγηση φαρμακολογικών παραγόντων όπως η φαινοβαρβιτάλη. Μελέτες σε ανθρώπους δείχνουν ότι η ανεπάρκεια του συστήματος πρόσληψης της χολερυθρίνης κατά την διάρκεια των πρώτων 3 ως 4 ημερών της ζωής, παίζει πιθανώς μικρό ρόλο στην παθογένεια της έμμεσης υπερχολερυθριναιμίας συγκριτικά με την ανωριμότητα του συστήματος σύζευξης, ενώ η σημασία του ίσως είναι μεγαλύτερη την 2 η εβδομάδα ζωής όταν το ποσοστό σύζευξης αυξάνει πλησιάζοντας τις τιμές του ενήλικα. 4. ΣΥΖΕΥΞΗ ΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΗΣ Η έμμεση χολερυθρίνη με την βοήθεια της ligandin μεταφέρεται στα ηπατοκύτταρα του ΔΕΣ και συνδέεται με το γλυκουρονικό οξύ (σύζευξη) με την δράση του ενζύμου ουριδινο-διφωσφορική γλυκουρονική τρανσφεράση (UDPGT), σχηματίζοντας μονογλυκουρονίδια πρώτα (κυριαρχούν στο νεογέννητο) και διγλυκουρονίδια στην συνέχεια. Κάθε μόριο χολερυθρίνης δεσμεύεται με 2 μόρια γλυκουρονικού οξέως και τα 2/3 της αποβαλλόμενης χολερυθρίνης βρίσκονται με την μορφή διγλυκουρονιδίων. Η ικανότητα της UDPGT 14 να συνδέει την χολερυθρίνη με τα γλυκουρονίδια είναι πολύ μεγάλη στα νεογνά, 100 φορές περισσότερο από ότι στον ενήλικα, έτσι η δραστικότητά της πρέπει να ελαττωθεί <1% για να μην γίνει η σύνδεση. Η δραστικότητα του ενζύμου είναι χαμηλή στην γέννηση και αυξάνει στις τιμές του ενήλικα στην ηλικία 4-8 εβδομάδων, ενώ η χορήγηση ορισμένων φαρμάκων (φαινοβαρβιτάλη, δεξαμεθαζόνη, κλοφιβράτη) μπορεί να την αυξήσουν. Η γλυκουρονική ή άμεση χολερυθρίνη είναι υδατοδιαλυτή και εκκρίνεται στο έντερο, ενώ η υδατοδιαλυτότητα ελαττώνει επίσης το ποσόν της χολερυθρίνης που επαναρροφάται από το έντερο επειδή οι υδρόφιλοι παράγοντες δεν περνούν εύκολα δια μέσου του εντερικού τοιχώματος. Στον φυσιολογικό ενήλικα η γλυκουρονική σύζευξη αφορά το 90% της ολικής χολερυθρίνης. Το απομένων ποσοστό μετατρέπεται σε υδατοδιαλυτές ουσίες με σύζευξη με γλυκόζη, ξυλόλη, πιθανώς άλλους υδατάν-

9 5 θρακες και ταυρίνη ή με οξείδωση, υδροξυλίωση ή αναγωγή και δεν υ- περβαίνει το 10% της συζευγμένης χολερυθρίνης που εκκρίνεται στην χολή. Η μη γλυκουρονική σύζευξη δεν είναι σημαντική στα νεογνά. 5. ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΗΣ ΕΝΤΕΡΟΗΠΑΤΙΚΗ ΚΥΚΛΟΦΟ- ΡΙΑ Η συνδεδεμένη με τα γλυκουρονίδια (γλυκουρονική) ή άμεση χολερυθρίνη είναι υδατοδιαλυτή και απεκκρίνεται με μέσω της χολής στο έντερο όπου ανάγεται από την βακτηριακή χλωρίδα σε κοπροχολινογόνο. Η μέγιστη απέκκριση της άμεσης χολερυθρίνης από το ηπατοκύτταρο εξαρτάται από την ροή της χολής (αυξάνεται μετά από ενδοφλέβια χορήγηση χολικών αλάτων και φαινοβαρβιτάλης). Σε αθρόα αιμόλυση περιορίζεται η απεκκριτική ικανότητα του ήπατος και μεγάλα ποσά άμεσης χολερυθρίνης παλινδρομούν στο αίμα (σύνδρομο πυκνής χολής). Ένα μέρος της άμεσης χολερυθρίνης με την επίδραση του ελαφρού αλκαλικού περιβάλλοντος του δωδεκαδακτύλου και της νήστιδας και με το ένζυμο του βλεννογόνου του εντέρου, της β-γλυκουρονιδάσης αποσυνδέεται από τα γλυκουρονίδια και μετατρέπεται σε έμμεση( η β- γλυκουρονιδάση υπάρχει στα νεογνά, ακόμα και στα πρόωρα, σε μεγάλες ποσότητες). Η έμμεση αυτή χολερυθρίνη επαναρροφάται από το έντερο σε ποσοστό ~25%, εισέρχεται στην κυκλοφορία και τελικά επιστρέφει στο ήπαρ για να μεταβολισθεί. Αυτός ο κύκλος της πρόσληψης, σύζευξης, απέκκρισης, αποσύζευξης και επαναρρόφησης της χολερυθρίνης ονομάζεται «εντεροηπατικός κύκλος». Η χολερυθρίνη που δεν επαναρροφάται σε ποσοστό ~10% αποβάλλεται αναλλοίωτη και η υπόλοιπη μετατρέπεται σε ουροχολίνη. Το μεγαλύτερο μέρος της ουροχολίνης αποβάλλεται από το έντερο και το υπόλοιπο επαναρροφάται από το κόλον και απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Η επαναρρόφηση της χολερυθρίνης από το έντερο εξαρτάται από την διατροφή και την λήψη θερμίδων. Η εντερική χλωρίδα βοηθάει στην μετατροπή της χολερυθρίνης σε ουροχολίνη, ενώ η απουσία της στο νεογέννητο παρατείνει τον χρόνο της εντερικής διέλευσης και αυξάνει την ποσότητα χολερυθρίνης στο έντερο. ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΑ ΖΩΗ Η έμμεση χολερυθρίνη μεταφέρεται μέσω του πλακούντα στην κυκλοφορία της μητέρας (σημαντική υπερχολερυθριναιμία είναι σπάνια στα έμβρυα) Ακόμα και σε σοβαρή ενδομήτρια αιμόλυση (Rh ασυμβατότητα) η αναιμία είναι το κύριο πρόβλημα και όχι η υπερχολερυθριναιμία (συνήθως είναι ήπια στην γέννηση αυξάνει ταχύτατα μετά την γέννηση)

10 Ίκτερος στην γέννηση χρειάζεται άμεσα διερεύνηση, ειδικά αν δεν υπάρχουν ενδείξεις αιμολυτικής νόσου Η άμεση χολερυθρίνη δεν περνά τον πλακούντα Σε άμεση υπερχολερυθριναιμία της μητέρας δεν επηρεάζονται τα επίπεδα άμεσης χολερυθρίνης στον ομφάλιο λώρο 6

11 7 ΕΚΦΡΑΣΗ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΙΩΝ ΠΟΥ ΡΥΘΜΙΖΟΥΝ ΤΟΝ ΚΙΝΔΥΝΟ ΓΙΑ ΝΕΟΓΝΙΚΗ ΥΠΕΡΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΑΙΜΙΑ UGT ΓΟΝΙΔΙΟ 5,6,7,8,9 Σήμερα ο σοβαρός νεογνικός ίκτερος θεωρείται πολυπαραγοντικό νόσημα στο οποίο συμμετέχουν 2 ή περισσότεροι παράγοντες κινδύνου με συνεργική δράση. Για πολλά χρόνια δημιουργούσε προβληματισμό το γεγονός ότι σε νεογνά με αιμολυτική νόσο η βαρύτητα του ικτέρου δεν εξηγείται πάντα από τον βαθμό αιμόλυσης (σοβαρή υπερχολερυθριναιμία χωρίς εμφανή αναιμία), καθώς και ότι η εμφάνιση ή μη και η βαρύτητα του ικτέρου ποικίλλουν μεταξύ νεογνών που θηλάζουν. Σήμερα είναι γνωστό ότι η ύπαρξη πολυμορφισμών στο γονίδιο της γλυκουρονικής τρανφεράσης ή άλλων πρωτεϊνών που συμμετέχουν στον μεταβολισμό της χολερυθρίνης, αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο νεογνικής υπερχολερυθριναιμίας όταν συνυπάρχει άλλο αίτιο ικτέρου. Στο σύνδρομο Gilbert υπάρχουν πολυμορφισμοί του γονιδίου της γλυκουρονικής τρανφεράσης, που στην λευκή φυλή, συνήθως εντοπίζονται στον εκκινητή (promoter) του γονιδίου και οδηγούν σε σύνθεση γλυκο-

12 υρονικής τρανφεράσης φυσιολογικής μεν δομής αλλά ελαττωμένης έκφρασης και επομένως ελαττωμένης δραστηριότητας 6,7,8,9. Είναι πλέον σαφές ότι τα νεογνά με ασυμβατότητα ΑΒΟ, έλλειψη G6PD ή κληρονομική σφαιροκυττάρωση έχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν σοβαρή υπερχολερυθριναιμία, ακόμη και χωρίς σημαντική αιμόλυση, όταν είναι ομοζυγώτες ή ετεροζυγώτες συνδρόμου Gilbert. Επίσης στα νεογνά που θηλάζουν, ο κίνδυνος σοβαρής υπερχολερυθριναιμίας κατά τις πρώτες ημέρες ζωής αυξάνει κατά 22 φορές όταν υπάρχει πολυμορφισμός στο γονίδιο της γλυκουρονικής τρανφεράσης ή στο γονίδιο μιας μεμβρανικής πρωτεΐνης συμμετέχει στην πρόσληψη χολερυθρίνης από το ηπατοκύτταρο (organic anion transporter protein 2) και κατά 88 φορές όταν συνυπάρχουν πολυμορφισμοί και των δύο γονιδίων 13. Αλλά και στον παρατεινόμενο ίκτερο των νεογνών που θηλάζουν, καθώς και στον ίκτερο νεογνών με πυλωρική στένωση, το σύνδρομο Gilbert παίζει σημαντικό ρόλο. Πιθανολογείται, επίσης, ότι πολυμορφισμοί του γονιδίου της συνδετικής πρωτεΐνης λιγανδίνης, οι οποίοι αυξάνουν τον κίνδυνο νεογνικού ικτέρου, αποτελούν παράγοντα κινδύνου σοβαρής υπερχολερυθριναιμίας όταν συνυπάρχει άλλο αίτιο ικτέρου. Το UGT γονίδιο είναι μια μεγάλη οικογένεια γονιδίων των οποίων η λειτουργία είναι να κωδικοποιούν την βιοχημική αντίδραση της σύζευξης με γλυκουρονικό οξύ σε συγκεκριμμένα υποστρώματα στόχους για να διευκολύνουν την αποβολή τους από το σώμα. Το UGT2 γονίδιο εντοπίζεται στα χρωμοσώματα 4q13 και 4q28 και τα ένζυμα που κωδικοποιούνται από αυτή την οικογένεια σχετίζονται με την σύζευξη ενδογενών ουσιών όπως στεροειδή και χολικά οξέα, τα οποία έχουν μικρή σχέση με τον μεταβολισμό της χολερυθρίνης. Αντίθετα το UGT1Α1 γονίδιο, το οποίο ανήκει στην οικογένεια του UGT1 γονιδίου είναι σπουδαίας σημασίας στην σύζευξη και επομένως την ελαχιστοποίηση της χολερυθρίνης. Εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 2q37 και κωδικοποιεί το ισομερές 1Α1 από το ένζυμο UGT, το οποίο είναι πρωταρχικής σημασίας στην σύζευξη χολερυθρίνης και αποτελείται από 4 συνήθη εξώνια (exons 2,3,4 και 5) και 13 ποικιλόμορφα εξώνια εκ των οποίων μόνο το Α1 έχει κάποια σημασία όσον αφορά την σύζευξη χολερυθρίνης. Μεταλλάξεις στο exon A1 και τον εκκινητή (promoter) του ή στα συνήθη exons 2 και 5 ίσως έχουν σαν αποτέλεσμα ελλείμματα στην σύζευξη χολερυθρίνης. Πολυμορφισμοί στην μη κωδικοποιημένη promoter περιοχή επιδρά στην σύζευξη χολερυθρίνης ελαττώνοντας την έκφραση των δομικά φυσιολογικών ενζύμων, ενώ μεταλλάξεις στην περιοχή κωδικοποίησης του γονιδίου ίσως επιδρούν στην λειτουργία των ενζύμων αλλάζοντας την μοριακή δομή του ενζύμου 5,6,7,8,9. Δομικές μεταλλάξεις στην περιοχή κωδικοποίησης του UDPGT1A1 γονιδίου σε νεογνά με σύνδρομο Gilbert ή αλληλεπιδράσεις μεταξύ γονοτύ- 8

13 9 που Gilbert και αιμολυτικών αναιμιών (ανεπάρκεια G6PD, κληρονομική σφαιροκυττάρωση ή ΑΒΟ αιμολυτική νόσος) αυξάνουν τον κίνδυνο σοβαρού νεογνικού ικτέρου 12. Επιπλέον η παρουσία ικτέρου σε μερικά νεογνά με πυλωρική στένωση ίσως να σχετίζεται με παραλλαγή Gilbert type. Γενετικός πολυμορφισμός για το οργανικό ανιόν πρωτεΐνη μεταφορέα OATP-2 σχετίζεται με 3 φορές αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη ικτέρου 10. Συνδυασμός πολυμορφισμού του OATP-2 γονιδίου με μια παραλλαγή του UDPGT1A1 γονιδίου αυξάνει περαιτέρω τον κίνδυνο 22 φορές. Δεδομένα αποδεικνύουν ότι ο κίνδυνος του ικτέρου από μητρικό γάλα είναι σημαντικά αυξημένος σε νεογνά που έχουν γενετικούς πολυμορφισμούς στις αλληλουχίες κωδικοποίησης των UDPGT1A1 ή OATP-2 γονιδίων 13. Μελέτες επίσης δείχνουν ότι πολυμορφισμοί στο γονίδιο για την γλουταθειόνη-s-τρανφεράση (ligandin) μπορεί να συμβάλλουν σε υψηλότερα επίπεδα ολικής χολερυθρίνης ορού 7,9. Έτσι μερικές ατομικές παραλλαγές στην πορεία και την σοβαρότητα του νεογνικού ικτέρου ί- σως εξηγούνται γενετικά, και καθώς η επίδραση των γενετικών παραλλαγών είναι περισσότερο κατανοητή, ενδέχεται να καταστεί εφικτή η ανάπτυξη ενός γενετικού panel test για τον κίνδυνο σοβαρού ή/ και παρατεταμένου ικτέρου. (UGT1A1 was cloned by Ritter and associates in 1991) 5 The human UGT1 gene locus (chromosome 2q37)

14 10 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΙΚΤΕΡΟΣ Οφείλεται αφ ενός μεν στην αυξημένη καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων με 6πλασιασμό του φορτίου χολερυθρίνης που πρέπει να αποβληθεί και αφ ετέρου στην αδυναμία πρόσληψης της μεγάλης ποσότητας χολερυθρίνης από το ηπατικό κύτταρο (χαμηλή συγκέντρωση της πρωτεΐνης σύνδεσης ligandin και χαμηλή δραστικότητα της γλυκουρονικής τρανφεράσης-ιδίως στα πρόωρα), καθώς και στην απουσία της εντερικής χλωρίδας με αρχικά χαμηλή εντερική κινητικότητα που οδηγεί σε δραστήρια εντεροηπατική κυκλοφορία της χολερυθρίνης. Στα τελειόμηνα νεογνά ο φυσιολογικός ίκτερος χαρακτηρίζεται από προοδευτική αύξηση της ολικής χολερυθρίνης από 1-3 mg/dl στο αίμα του ομφαλίου λώρου με κορύφωση στα 5-6 mg/dl μεταξύ 2 ης και 4 ης ημέρας και πτώση <2 mg/dl μεταξύ 5 ης και 7 ης ημέρας. Συνολικά 6-7% των τελειόμηνων παρουσιάζουν επίπεδα έμμεσης χολερυθρίνης >12,9 mg/dl και λιγότερα από 3%, επίπεδα >15 mg/dl. Στα μεγάλα πρόωρα νεογνά οι τιμές της χολερυθρίνης είναι υψηλότερες με μέγιστη τιμή την 5 η ημέρα ζωής τα mg/dl. Αυτή η καθυστέρηση στο peak της χολερυθρίνης συγκριτικά με τα τελειόμηνα οφείλεται στην καθυστέρηση της ωρίμανσης της δραστικότητας της ηπατικής UGT 14 στην γέννηση, η οποία εν συνεχεία αυξάνεται γρήγορα. Παρ όλα αυτά φυσιολογικές τιμές ολικής χολερυθρίνης στα πρόωρα, σε πολλές περιπτώσεις, μπορεί να μην επιτευχθούν έως το τέλος του πρώτου μήνα της ζωής. Το φυσιολογικό peak της χολερυθρίνης στα μικρά πρόωρα είναι άγνωστο καθώς νοσηλεύονται σε ΜΕΝ και θεραπεύονται με φωτοθεραπεία σε πολύ χαμηλότερα επίπεδα. Τα όψιμα πρόωρα με ηλικία κύησης εβδομάδων είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο για σοβαρή υπερχολερυθριναιμία και πυρηνικό ίκτερο λόγω ηπατικής ανωριμότητας σύζευξης, ενώ επιπρόσθετοι παράγοντες κινδύνου είναι ο μητρικός θηλασμός, τα μεγάλα για την ηλικία κύησης νεογνά, το άρρεν φύλο, η ανεπάρκεια G6PD κ.α. Τα υπερώριμα νεογνά και περίπου τα μισά από τα τελειόμηνα τα οποία είναι μικρά για την ηλικία κύησης, έχουν μικρό ή καθόλου φυσιολογικό ίκτερο με peak ολικής χολερυθρίνης μικρότερο από 2,5 mg/dl (ο μηχανισμός επίτευξης ηπατικής ωριμότητας είναι άγνωστος). Ομοίως νεογνά των οποίων οι μητέρες θεραπεύονται με φαινοβαρβιτάλη, φάρμακο γνωστό που διεγείρει την δραστικότητα της η- πατικής UGT και την συγκέντρωση της ligandin, καθώς και νεογνά μητέρων χρηστών ηρωΐνης έχουν χαμηλότερα επίπεδα φυσιολογικού ικτέρου. Ο φυσιολογικός ίκτερος πρέπει να πληροί τα παρακάτω κριτήρια: 1. ίκτερος κλινικά εμφανής μετά τις 24 ώρες της ζωής

15 11 2. η ολική χολερυθρίνη ανέρχεται με ρυθμό <5 mg/dl /ημηρεσίως ή <0,25 mg/ώρα 3. peak της χολερυθρίνης συμβαίνει την 3 η -5 η ημέρα της ζωής στα τελειόμηνα και 4 η -7 η ημέρα της ζωής στα πρόωρα 4. κλινικά ο ίκτερος υποχωρεί στην 1 η εβδομάδα στα τελειόμηνα και στις 2 εβδομάδες στα πρόωρα νεογνά 5. οι μέγιστες τιμές χολερυθρίνης δεν υπερβαίνουν την 95 η ΕΘ σε καμπύλες κατανομής τιμών χολερυθρίνης υγιών νεογνών. Η 95 η ΕΘ, σε μελέτες του , αντιστοιχούσε σε 12,9 mg/dl μετά το 2 ο 24ωρο ζωής και αυτή η τιμή χρησιμοποιήθηκε για πολλά χρόνια αργότερα ως ανώτατο όριο χολερυθρίνης στον ορισμό του φυσιολογικού νεογνικού ικτέρου. Μεταγενέστερες μελέτες σε Αμερική και Ευρώπη, αναφέρουν ότι η 95 η ΕΘ χολερυθρίνης ορού σε τελειόμηνα νεογνά και πρόωρα εβδομάδων κύησης είναι υψηλότερη και αντιστοιχεί σε ~12 mg/dl το 1 ο -2 ο 24ωρο ζωής, 15 mg/dl το 2 ο -3 ο 24ωρο και 17 mg/dl το 3 ο -4 ο 24ωρο ζωής. Σε πρόωρα νεογνά μικρότερα των 35 εβδομάδων κύησης, ο φυσιολογικός νεογνικός ίκτερος μπορεί να εμφανισθεί αργότερα, το 3 ο -4 ο 24ωρο, σε σχέση με τα τελειόμηνα ή τα μεγαλύτερα πρόωρα και να καθυστερήσει να υποχωρήσει (τέλος 2 ης εβδομάδας ζωής), δεν υπάρχουν καμπύλες ΕΘ και συχνά χρησιμοποιείται ο ό- ρος νεογνικός ίκτερος από προωρότητα. Υπερχολερυθριναιμία εκτός αυτών των παραμέτρων ή ίκτερος που απαιτεί θεραπεία δεν είναι φυσιολογικός και απαιτεί περαιτέρω εκτίμηση βάσει του ιστορικού και των κλινικοεργαστηριακών ευρημάτων ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Η συχνότητα ποικίλλει ανάλογα με την εθνικότητα, την φυλή, το φύλο, την γεωγραφική κατανομή και την ηλικία κύησης. Είναι υψηλότερη στους Ασιάτες της Ανατολικής Ασίας (Κινέζοι, Γιαπωνέζοι, Κορεάτες) και στους Ινδιάνους της Αμερικής και χαμηλότερη στους Αφρικανούς. Οι Έλληνες που ζουν στην Ελλάδα έχουν μεγαλύτερη επίπτωση από τους Έλληνες που ζουν στο εξωτερικό (πιθανώς περιβαλλοντικοί παράγοντες και όχι εθνικοί) 17. Μελέτες υπολογίζουν ότι 23% των Ασιατών είναι πιθανότερο να έχουν επίπεδα χολερυθρίνης >12 mg/dl έναντι 10-13% νεογνών λευκής φυλής και έναντι 4% νεογνών μαύρης φυλής 17. Η συχνότητα είναι επίσης υψηλότερη σε πληθυσμούς που ζουν σε μεγάλο υψόμετρο (32,7% νεογνών με επίπεδα χολερυθρίνης >12 mg/dl σε υψόμετρο 3100 m) 17.

16 12 Μελέτη από την Τουρκία αναφέρει σημαντικό ίκτερο σε 10,5% των τελειόμηνων και 25,3% των πρόωρων νεογνών. Σοβαρός ίκτερος είναι 100 φορές πιο συχνός στην Νιγηρία από τις βιομηχανικές χώρες 18. Στην Δανία 24/ νεογνά πληρούσαν κριτήρια για Αφαιμαξομετάγγιση, ενώ 9/ ανέπτυξαν οξεία εγκεφαλοπάθεια 19. Η συχνότητα του πυρηνικού ικτέρου στην Β. Αμερική και Ευρώπη κυμαίνεται από 0,4-2,7 περ./ γεννήσεις. Θάνατος από πυρηνικό ίκτερο συμβαίνει ιδίως σε χώρες με μη καλά αναπτυγμένα συστήματα ιατρικής φροντίδας. Σε μικρή μελέτη από την αγροτική Νιγηρία 31% των νεογνών με ίκτερο είχαν έλλειψη G6PD και 36% των νεογνών με έλλειψη G6PD πέθαναν λόγω επιβεβαιωμένου πυρηνικού ικτέρου συγκριτικά με μόνο 3% των νεογνών με φυσιολογική G6PD 20. ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΟΣ ΙΚΤΕΡΟΣ Ο ίκτερος θεωρείται παθολογικός και απαιτεί εργαστηριακή διερεύνηση όταν: 1) Εμφανίζεται το 1 ο 24ωρο της ζωής (υποδεικνύει αιμόλυση) 2) τα επίπεδα ολικής χολερυθρίνης (Ο.Χ.) είναι >4 mg/dl στον ομφάλιο λώρο 3) Ο ρυθμός αύξησης της Ο.Χ. είναι >0,5 mg/dl/ώρα για 4-8 ώρες 4) Ο ρυθμός αύξησης Ο.Χ. >5 mg/dl/ημέρα 5) Ο.Χ.>15 mg/dl (2 ο -3 ο 24ωρο ζωής) στα τελειόμηνα και όψιμα πρόωρα 6) Ο.Χ.>10 mg/dl στα πρόωρα 7) Σε κλινικά εμφανή ίκτερο μετά από ημέρες 8) Η άμεση χολερυθρίνη είναι >1mg/dl οποιαδήποτε στιγμή 9) Όταν υπάρχουν άλλα συνοδά ευρήματα Ωστόσο μόνο στο 1/3 περίπου των νεογνών με παθολογικό ίκτερο διαπιστώνεται κάποιο παθολογικό αίτιο στον εργαστηριακό έλεγχο, και ε- πιπλέον είναι δυνατόν το αίτιο ικτέρου να είναι παθολογικό και ο ίκτερος να έχει χαρακτηριστικά φυσιολογικού ικτέρου. Γιαυτό, στην σύγχρονη βιβλιογραφία προτείνεται να εγκαταλειφθούν οι όροι «φυσιολογικός» και «παθολογικός» νεογνικός ίκτερος και να αντικατασταθούν από τον γενικότερο όρο «νεογνικός ίκτερος» ή «νεογνική χολερυθριναιμία». Προτείνεται να χρησιμοποιείται ο όρος νεογνική υπερχολερυθριναιμία 21, όταν οι τιμές χολερυθρίνης ορού υπερβαίνουν την 95 η ΕΘ για την ώρα ζωής (πρακτικά >17 mg/dl το 3 ο 24ωρο ζωής), η δε νεογνική υπερχολερυθριναιμία να χαρακτηρίζεται ως σοβαρή όταν η χολερυθρίνη υπερβαί-

17 νει τα 20 mg/dl και ως ακραία (extreme) όταν οι τιμές χολερυθρίνης είναι υψηλότερες από mg/dl. Οι πιο συχνοί τύποι παθολογικού ικτέρου, με έμμεση υπερχολερυθριναιμία, που εμφανίζονται τις πρώτες ημέρες της ζωής είναι οι αιμολυτικοί (ισοάνοση αιμολυτική νόσος από ασυμβατότητα ομάδων αίματος και Rh και η ανεπάρκεια G6PD). Νεογνά με οξεία αιμόλυση αποτελούν δυνητικά ομάδα υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη εγκεφαλικής βλάβης λόγω υπεχολερυθριναιμίας, συγκριτικά με εκείνα χωρίς ενδείξεις αιμόλυσης, αν και σήμερα δεν υπάρχει ισχυρή ένδειξη για ανάπτυξη υψηλότερων επιπέδων έμμεσης χολερυθρίνης σε νεογνά με αιμόλυση. Όμως ενώ τιμές Ο.Χ mg/dl σε νεογνό με Rh ισοανοσοποίηση μπορεί να σχετίζονται με πυρηνικό ίκτερο, ένα υγιές τελειόμηνο νεογνό χωρίς εμφανή αιμολυτική κατάσταση σπάνια κινδυνεύει με τέτοιες συγκεντρώσεις Ο.Χ. Πρόσφατη εργασία από την Αίγυπτο για σοβαρή νεογνική υπερχολερυθριναιμία αναφέρει ότι η «χολερυθρίνη απειλή» για την ταυτοποίηση νεογνών με εγκεφαλοπάθεια ήταν χαμηλότερη σε εκείνα με αποδεδειγμένους παράγοντες κινδύνου σχετιζόμενους με αιμόλυση (Rh ισοανοσοποίηση, ασυμβατότητα ΑΒΟ και σήψη) 22. Η Επιτροπή για την Υπεχολερυθριναιμία της Αμερικανικής Ακαδημίας Παιδιατρικής (ΑΑΠ) θεωρεί ότι ίκτερος που αναπτύσσεται το 1 ο 24ωρο ζωής λόγω ασυμβατότητας ομάδων αίματος με θετική Coombs και άλλες γνωστές καταστάσεις συμπεριλαμβανομένης της ανεπάρκειας G6PD, όλες σχετιζόμενες με αυξημένη αιμόλυση, αποτελούν μέγιστο παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη σοβαρής υπερχολερυθριναιμίας και συνιστά την έναρξη φωτοθεραπείας ή την εκτέλεση αφαιμαξομετάγγισης (ΑΦΜ) σε χαμηλότερα επίπεδα Ο.Χ. σε νεογνά με αιμολυτική κατάσταση σε σχέση με εκείνα χωρίς αιμόλυση 23. Ωστόσο δεν υποστηρίζεται ότι ένα υπεχολερυθρινικό νεογνό χωρίς φανερή αιμολυτική κατάσταση δεν μπορεί να αναπτύξει εγκεφαλοπάθεια (έχουν αναφερθεί ασθενείς με πυρηνικό ίκτερο χωρίς ενδείξεις αιμόλυσης). Επίσης η απουσία ενδείξεων ειδικής αιμολυτικής νόσου δεν θα πρέπει να οδηγεί στην πεποίθηση ότι δεν υπάρχει πραγματικά αιμόλυση. Καθώς οι μετρήσεις του αίματος είναι αναξιόπιστοι δείκτες αιμόλυσης στα νεογέννητα, μελέτες χρησιμοποιώντας την ενδογενή παραγωγή CO, σαν ακριβή δείκτη του καταβολισμού της αίμης, έχουν διαπιστώσει αυξημένη αιμόλυση σε πολλά νεογνά με ίκτερο, ακόμα και με την απουσία ενδείξεων αιμολυτικής νόσου. Είναι πιο ευαίσθητος δείκτης απο την άμεση Coombs για την πρόβλεψη σημαντικού ικτέρου 14,15. Σε μελέτη του 2002 με 660 νεογνά, εκ των ο- ποίων 23(3,5%) είχε θετική άμεση Coombs, δεν ανιχνεύθηκαν πάνω απο τις μισές περιπτώσεις σημαντικής αιμόλυσης με την Coombs, η οποία διαγνώσθηκε με την αυξημένη ενδογενή παραγωγή CO (ETCOc-end- 13

18 14 tidal CO corrected for ambient CO). Η προγνωστική αξία (PPV) της ETCOc ήταν 65,4% έναντι 52,9% για την Coombs 16. ΑΙΤΙΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΟΥ ΝΕΟΓΝΙΚΟΥ ΙΚΤΕΡΟΥ Αυξημένη παραγωγή χολερυθρίνης Αιμολυτική νόσος Ισοανοσοποίηση (ασυμβατότητα Rhesus, ABO, ελασσόνων αντιγόνων) Ανεπάρκεια ερυθροκυτταρικών ενζύμων (G6PD, πυροσταφιλική κινάση, εξοκινάση κ.ά) Μεμβρανοπάθεια (κληρονομική σφαιροκυττάρωση, ελλειπτοκυττάρωση, κ.ά) Αιμοσφαιρινοπάθειες (α-θαλασσαιμία) Ασταθείς αιμοσφαιρίνες (συγγενής αιμολυτική αναιμία με σωμάτια Heinz) Άλλα αίτια αυξημένης παραγωγής χολερυθρίνης Σηψαιμία 1 Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη Εξαγγείωση αίματος (κεφαλαιμάτωμα, εκχυμώσεις ή μη εμφανής αιμορραγία) Πολυερυθραιμία Ελαττωμένη σύζευξη χολερυθρίνης Προωρότητα Σ. Gilbert 1 Σ. Crigler-Najjar 1 Υποθυρεοειδισμός 1, υποφυσιακή ανεπάρκεια 1 Πυλωρική στένωση 1 Ελαττωμένη απέκκριση χολερυθρίνης (άμεση υπεχολερυθριναιμία) Ανατομικά αίτια (ατρησία χοληφόρων, κύστη χοληδόχου πόρου, σύνδρομο Allagile, δυσγενεσία χοληφόρων κ.ά.) Μεταβολικά νοσήματα (γαλακτοζαιμία 2, τυροσιναιμία 2, έλλειψη α1 αντιθρυψίνης 2 ) Προϊούσα οικογενής ενδοηπατική χολόσταση Χολόσταση σχετιζόμενη με παρεντερική διατροφή

19 15 Σύνδρομο πυκνής χολής (inspissated bile syndrome) Διαταραχές σύνθεσης χολικών οξέων Κυστική ίνωση παγκρέατος Συγγενείς λοιμώξεις (TORCH) 2 Σ. Dubin-Johnson and Rotor 2 Αυξημένη εντεροηπατική κυκλοφορία Ίκτερος απο μητρικό θηλασμό Ίκτερος απο μητρικό γάλα 1 Ατρησία ή στένωση λεπτού ή παχέως εντέρου Ειλεός από μηκώνιο 1 Επίσης ελαττωμένη απέκκριση και αύξηση αμέσου χολερυθρίνης 2 Επίσης αύξηση της εμμέσου χολερυθρίνης ΑΙΤΙΑ ΕΜΜΕΣΗΣ ΥΠΕΡΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΑΙΜΙΑΣ Α) ΥΠΕΡΠΑΡΑΓΩΓΗ ΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΗΣ 1. Αιμολυτικές διαταραχές α) Ασθενείς με θετική Coombs (άνοσες) Ασυμβατότητα Rhesus ή εμβρυϊκή ερυθροβλάστωση ΑΒΟ ασυμβατότητα Αιμολυτικός ίκτερος οφειλόμενος σε υποομάδες b) Ασθενείς με αρνητική Coombs (μη άνοσες) Ανωμαλίες δομής των ερυθροκυττάρων Κληρονομική Σφαιροκυττάρωση Κληρονομική Ελλειπτοκυττάρωση Κληρονομική Στοματοκύττωση Ενζυμικές ανεπάρκειες των ερυθρών αιμοσφαιρίων Ανεπάρκεια G6PD Ανεπάρκεια πυροσταφυλικής κινάσης Ανεπάρκεια εξοκινάσης Άλλα μεταβολικά ελλείματα c) Aσθενείς με βακτηριακή, ιογενή ή πρωτοζωϊκή λοίμωξη 2. Μη αιμολυτικές αιτίες a) Εξωαγγειακή αιμορραγία

20 16 Κεφαλαιμάτωμα Εκτεταμένες εκχυμώσεις Αιμαγγείωμα Εγκεφαλική αιμορραγία Πνευμονική αιμορραγία b) Πολυκυτταραιμία Εμβρυο-εμβρυϊκή ή Μητρο-εμβρυϊκή μετάγγιση Καθυστέρηση απολίνωσης ομφαλίου λώρου Νεογνά διαβητικής μητέρας c) Αυξημένη εντεροηπατική κυκλοφορία Ίκτερος από μητρικό θηλασμό Ίκτερος από μητρικό γάλα Υψηλή ή χαμηλή εντερική απόφραξη Ειλεός από μηκώνιο Β.ΕΛΑΤΤΩΜΕΝΟΣ ΡΥΘΜΟΣ ΣΥΖΕΥΞΗΣ Φυσιολογικός ίκτερος Σύνδρομο Criggler-Najjar (type I και II) Σύνδρομο Gilbert Σύνδρομο Lucey-Driscol Πυλωρική στένωση Yποθυρεοειδισμός Α) ΑΝΟΣΗ ΑΙΜΟΛΥΣΗ (Coombs test θετικό) 1) Ίκτερος από ασυμβατότητα Rhesus (Rh) ή εμβρυϊκή ερυθροβλάστωση Εμφανίζεται σε Rh θετικά νεογνά, από μητέρες Rh αρνητικές, που έχουν ευαισθητοποιηθεί έναντι του παράγοντα Rhesus. Ο παράγοντας Rh (ανακαλύφθηκε το 1940) είναι αντιγόνα (Ag) των ε- ρυθρών αιμοσφαιρίων, που η παραγωγή τους ελέγχεται από 3 ζεύγη αλληλόμορφων γονιδίων τα Dd, Cc και Ee. Το αντιγόνο D είναι το ισχυρότερο και καθορίζει το θετικό και αρνητικό Rh ( άτομο Rh θετικό έχει γονότυπο DD ή Dd, ενώ Rh αρνητικό έχει dd). Το ποσοστό των Rh θετικών ατόμων στην λευκή φυλή είναι 85% (89% στην χώρα μας). Περί-

21 που 15-20% των λευκών σε αντίθεση με 5-10% ατόμων μαύρης φυλής και <5% των Ινδιάνων Αμερικής και των Κινέζων είναι Rh αρνητικοί. Τα C και E γονίδια σπάνια προκαλούν ισοανοσοποίηση, περιστασιακά ωστόσο μπορεί να είναι αιτία σοβαρής αιμόλυσης και υπερχολερυθριναιμίας, ενώ η Rh c νόσος ίσως να είναι το ίδιο σοβαρή με την Rh D ισοανοσοποίηση 26. Η διαδικασία της ανοσοποίησης αρχίζει όταν μια Rh αρνητική γυναίκα, συνήθως D αρνητική, εκτεθεί στο D αντιγόνο. Αυτό κυρίως συμβαίνει κατά τον τοκετό, μετά από αυτόματη ή προκλητή διακοπή κύησης, αμνιοπαρακέντηση, εξωμήτρια εγκυμοσύνη και ασύμβατη μετάγγιση. Η διαπλακουντιακή μεταφορά στην κυκλοφορία της μητέρας εμβρυϊκών ερυθρών που έχουν τον παράγοντα Rh (D Ag) έχουν σαν αποτέλεσμα την ευαισθητοποίησή της ώστε να παράγει αντι-d IgG αντισώματα (Abs). Τα IgG δια μέσου του πλακούντα εισέρχονται στην εμβρυϊκή κυκλοφορία και προσκολλώνται στα D Ag των εμβρυϊκών ερυθρών, με αποτέλεσμα την αιμόλυσή τους. Η ανοσολογική ανταπόκριση γίνεται σοβαρότερη και ταχύτερη στις επόμενες κυήσεις. Η διαπλακούντια εμβρυομητρική μετάγγιση συμβαίνει από την αρχή α- κόμα της κύησης σε μικρό βαθμό (συνήθως 0,2 ml από μικρορήγματα του πλακούντα), ενώ το τελευταίο τρίμηνο και ιδίως στην διάρκεια του τοκετού, ο αριθμός των ερυθρών που περνούν τον πλακούντα είναι πολύ μεγαλύτερος. Το συνολικό ποσό του Rh θετικού αίματος που απαιτείται για την πρωτοπαθή ευαισθητοποίηση της Rh αρνητικής μητέρας, υπολογίζεται σε ml. Σε επόμενη όμως κύηση ποσό 0,1 ml εμβρυϊκών ερυθρών είναι αρκετό για να προκαλέσει δευτεροπαθή αντισωματική απάντηση της ήδη ευαισθητοποιημένης μητέρας. Επομένως ο κίνδυνος από την νόσο αυξάνει προοδευτικά σε επόμενες κυήσεις. Γενικά υπολογίζεται ότι μόνο 17% των Rh αρνητικών μητέρων ευαισθητοποιούνται στο D αντιγόνο και το 48% των μητέρων μετά την δεύτερη κύηση. Η συχνότητα της νόσου υπολογίζεται 1:1000 γεννήσεις σις ΗΠΑ, ενώ στην Ελλάδα είναι μικρότερη 1:500 γεννήσεις λόγω της μεγαλύτερης συχνότητας Rh θετικών ατόμων. Η Rh νόσος σχετίζεται σε υψηλό ποσοστό τόσο με ενδομήτρια αιμόλυση όσο και με σοβαρή αιμολυτική νόσο του νεογνού. Όταν η αιμόλυση αρχίσει ενδομήτρια και είναι μεγάλη, μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκό ύδρωπα, με βαριά αναιμία, καρδιακή ανεπάρκεια, διόγκωση ήπατος και σπλήνα, γενικευμένο οίδημα, ασκίτη, πλευρική, περικαρδιακή συλλογή και ίσως την γέννηση νεκρού εμβρύου. Η αιμολυτική νόσος εκδηλώνεται με αναιμία και ίκτερο, ο οποίος αρχίζει συνήθως το 1 ο 24ωρο ζωής, συχνά τις πρώτες 4-5 ώρες, φθάνει στα ανώτερα επίπεδα την 3 η -4 η ημέρα ζωής και δυνητικά μπορεί να οδηγήσει σε πυρηνικό ίκτερο

22 Εργαστηριακά ευρήματα και διάγνωση: Στο αίμα του ομφαλίου λώρου η Hb είναι χαμηλή (<14 mg/dl) και η έμμεση χολερυθρίνη υψηλή (>1,8mg/dl), ενώ μετά την γέννηση παρατηρείται πτώση της Hb και αύξηση της χολερυθρίνης του περιφερικού αίματος του νεογνού (αρχικά συγκεντρώσεις Ο.Χ.<5 mg/dl λόγω μεταφοράς της έμμεσης χολερυθρίνης μέσω του πλακούντα - ο ίκτερος γίνεται εμφανής λίγα λεπτά μετά την γέννηση). Εξαιτίας της αναιμίας διεγείρεται η αιμοποίηση από τον μυελό των οστών με παρουσία στο περιφερικό αίμα αυξημένων εμπύρηνων ερυθροκυττάρων (ερυθροβλαστών), δικτυοερυθροκυττάρων, λευκοκυττάρων, ενώ τα αιμοπετάλια μπορεί να ελαττωθούν. Στα αρχικά στάδια η χολερυθρίνη είναι αποκλειστικά εμμέσου τύπου, αν και μπορεί να ανιχνευθούν μικρά ποσά άμεσης χολερυθρίνης. Μετά μερικές ημέρες με μεγάλο φορτίο χολερυθρίνης το εκκριτικό σύστημα του ήπατος κατακλύζεται με εκροή αμέσου χολερυθρίνης στον ορό. Αυξημένα επίπεδα COHb ανιχνευόμενα στο αίμα του ομφαλίου λώρου σε μη καπνίζουσες ευαισθητοποιημένες μητέρες επιβεβαιώνουν ότι η καταστροφή των ε- ρυθρών αιμοσφαιρίων άρχισε ενδομητρίως. Ο έλεγχος ευαισθητοποίησης της μητέρας και του νεογνού γίνεται με την αντίδραση Coombs. Στο αίμα του νεογνού, με την χρησιμοποίηση ορού κονίκλου, που έχει ευαισθητοποιηθεί έναντι γ-σφαιρινών του ανθρώπου, βρίσκονται αντι- Rh Abs προσκολλημένα στα ερυθρά αιμοσφαίρια (άμεση Coombs θετική). Ελεύθερα αντι-rh Abs βρίσκονται στην μητέρα (έμμεση Coombs θετική). Τα νεογνό μπορεί να βρίσκεται ψευδώς Rh αρνητικό, όταν τα ερυθροκύτταρά του καλύπτονται από άφθονα αντι-d Abs ώστε να εξουδετερώνονται οι αντιγονικές θέσεις στην επιφάνεια των ερυθρών, με αποτέλεσμα να μην γίνεται συγκόλληση των ερυθροκυττάρων με τον αντι-d ορό της δοκιμασίας. Στο παρελθόν η Rh αιμολυτική νόσος ήταν η πιο συνήθης αιτία σοβαρής αιμολυτικής υπερχολερυθριναιμίας και σύνηθες αίτιο πυρηνικού ικτέρου. Η συχνότητα και η σοβαρότητα της νόσου έχει μειωθεί σημαντικά: 1) με την πρόληψη ευαισθητοποίησης της Rh αρνητικής μητέρας με την χορήγηση υψηλών τίτλων αντι-rh D ανοσοσφαιρίνης 25,27 : i εβδ. αντι-rh D ανοσοσφαιρίνης 1500 IU (300 μg) ii. Μετά την γέννηση: αντι-rh D ανοσοσφαιρίνης 1500 IU 2)Επιθετική εμβρυϊκή επιτήρηση και ενδομήτρια μετάγγιση συμπυκνωμένων Rh(-) ερυθρών στην περιτοναϊκή κοιλότητα του εμβρύου, ή άμεσα στην ομφαλική φλέβα μέσω υποδόριας παρακέντησης του ομφαλίου λώρου, με σκοπό την διόρθωση της αναιμίας του 25,27. 3) Επιπλέον τεχνικές χρησιμοποιούμενες προγεννητικά έχουν βελτιώσει την πρόγνωση, όπως η λήψη με αμνιοπαρακέντηση εμβρυϊκών κυττάρων ή ακόμα και δειγμάτων μητρικού αίματος και έλεγχος με PCR του γονοτύπου των ομάδων αίματος 25,27. 18

23 4) Σε Rh ευαισθητοποίηση: Ο συνεχής έλεγχος με Doppler της ταχύτητας ροής στην μέση εγκεφαλική αρτηρία του εμβρύου για εκτίμηση του βαθμού αναιμίας του εμβρύου έχει ελαττώσει την ανάγκη για επεμβατικές διαδικασίες 25,27. Η δόση της αντι-rh D ανοσοσφαιρίνης εξαρτάται από το τρίμηνο της κύησης 1 ο τρίμηνο: 250 IU 2 ο -3 ο τρίμηνο: 1500 IU Εάν >15 ml αίματος του νεογνού εισήλθε στην κυκλοφορία της μητέρας συνιστάται επιπλέον χορήγηση αντι-rh D ανοσοσφαιρίνης. Μετά την γέννηση η φωτοθεραπεία συνήθως αρχίζει αμέσως, ενώ η ΑΦΜ είναι η θεραπεία εκλογής όταν κρίνεται αναγκαίο. Ωστόσο το πρόβλημα παραμένει σημαντικό στις αναπτυσσόμενες χώρες. Αν και η συχνότητα των Rh(-) είναι χαμηλότερη σε χώρες όπως η Ινδία, Νιγηρία, Πακιστάν, Κένυα και Ταϊλάνδη σε σχέση με Β. Αμερική και Ευρώπη, εξαιτίας του μεγάλου πληθυσμού τους, περισσότερες από 1 εκατομμύριο γυναίκες ετησίως δεν λαμβάνουν αντι-d προφύλαξη και έτσι > παιδιά γεννιούνται με Rh νόσο. Mεγάλη μελέτη έγινε από τον Bhutani et al (2010) και δημοσιεύθηκε το 2013, με σημαντικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις σε περιφερειακό και παγκόσμιο επίπεδο για την συχνότητα, την θνησιμότητα και τον πυρηνικό ίκτερο που οφειλόταν σε Rh ισοανοσοποίηση. Από 134 εκατομύρια ζωντανές γεννήσεις >=32 εβδ. κύησης, από 184 χώρες, 24 εκατ. (18%) ήταν σε κίνδυνο για σοβαρή υπερχολερυθριναιμία με επακόλουθη ανεπιθύμητη έκβαση. Από αυτές (0,36%) είχαν Rh νόσο, με 24% κίνδυνο για θάνατο, 13% για πυρηνικό ίκτερο και 11% θνησιγενείς. Τα τρία τέταρτα της θνησιμότητας αφορούσαν την υπό-σαχάρα Αφρική και την Νότια Ασία. Ο πυρηνικός ίκτερος λόγω Rh νόσου κυμάνθηκε από 38, 28, 28 και 25/ ζώντες γεννήσεις για την Ανατολική Ευρώπη/Κεντρική Ασία, υπό-σαχάρια Αφρική, Νότια Ασία και Λατινική Αμερική, αντίστοιχα. Περισσότεροι από 83% των επιζώντων με πυρηνικό ίκτερο είχαν μία ή περισσότερες βλάβες. Στις αναπτυσσόμενες χώρες η αδυναμία να προληφθεί η Rh ευαισθητοποίηση και να αντιμετωπισθεί η νεογνική υπερχολερυθριναιμία οδήγησε σε θανάτους νεογνών, που θα μπορούσαν να είχαν αποφευχθεί, ενώ πολλά παιδιά μεγαλώνουν με αναπηρίες

24 20 2) ΑΒΟ ασυμβατότητα O ίκτερος από ασυμβατότητα ομάδων αίματος είναι 2-4 φορές συχνότερος από τον οφειλόμενο σε Rh ασυμβατότητα αλλά έχει ηπιότερη διαδρομή και εμφανίζεται σε μητέρες ομάδος Ο και νεογνά ομάδος Α ή Β. Παρόλο ότι η ασυμβατότητα ΑΒΟ παρουσιάζεται σε 20-25% των κυήσεων, ωστόσο ~15% των γυναικών με ομάδα Ο έχουν μια αντι-α IgG αιμολυσίνη και σπανιότερα αντι-β που περνά τον πλακούντα και αιμολύει τα ερυθροκύτταρα του νεογνού (αιμολυτική αναιμία αναπτύσσεται συχνότερα σε νεογνά ομάδος Α 1 που είναι πιο αντιγονική από την Α 2 ). Οι ισοαιμοσυγκολλητίνες των ομάδων Α και Β ανήκουν στην τάξη των IgM ανοσοσφαιρινών και δεν διέρχονται τον πλακούντα ενώ της ομάδος Ο ανήκουν στις IgM και IgG, από τις οποίες οι IgG διέρχονται τον πλακούντα. Τα αντισώματα αντι-α και αντι-β της μητέρας που προκαλούν την αιμόλυση παράγονται από φυσικά αντιγόνα του περιβάλλοντος, υ- πάρχουν πριν από την γέννηση και έτσι προσβάλλεται και το πρώτο παιδί χωρίς να απαιτείται προηγούμενη ευαισθητοποίηση της μητέρας, ενώ αντίθετα από την Rh ισοανοσοποίηση ο κίνδυνος για σοβαρή ενδομήτρια υπερχολερυθριναιμία, αναιμία ή υδρωπα είναι αμελιταίος. Ο ίκτερος από ασυμβατότητα ΑΒΟ είναι ηπιότερος γιατί: α) τα Α και Β αντισώματα (συγκολλητίνες) είναι ασθενή και β) τα μητρικά αντισώματα εξουδετερώνονται από τα Α και Β αντιγόνα (συγκολλητινογόνα) του πλακούντα και των ιστών του εμβρύου. Σπανιότερα ωστόσο η υπερχολερυθριναιμία λόγω αιμόλυσης μπορεί να είναι σημαντική έως σοβαρή (πυρηνικός ίκτερος) σε αναφορές από διάφορες χώρες σε σειρές νεογνών (ΗΠΑ, Καναδάς, Αγγλία, Ιρλανδία, Δανία, Ελβετία και Νιγηρία) το ποσοστό κυμαίνεται από 19% ως 55% 30,31,32,33. Σε συνύπαρξη ΑΒΟ και Rh ασυμβατότητας το αντιγονικό ερέθισμα για ευαισθητοποίηση της μητέρας εξασθενεί κατά του παράγοντα Rh λόγω καταστροφής των Rh θετικών ερυθρών αιμοσφαιρίων του εμβρύου από τις αντι-α και αντι-β συγκολλητίνες της μητέρας, πριν αυτά προλάβουν να δράσουν με τα αντιγόνα τους. Η έμμεση υπερχολερυθριναιμία αρχίζει το 1 ο με 2 ο 24ωρο και σπάνια φθάνει σε επικίνδυνα επίπεδα. Η άμεση Coombs είναι θετική στο 1/3 των νεογνών (Μελέτες:~20% είχαν χολερυθρίνη >12,8 mg/dl και ~19,6% χρειάστηκαν φωτοθεραπεία) 28,29. Ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων μπορεί να αυξηθεί στο 10-15% και παρουσιάζονται σφαιροκύτταρα και εμπύρηνα ερυθρά στο επίχρισμα αίματος. Επικρατούσε παλαιότερα η άποψη ότι η ασυμβατότητα ΑΒΟ αποτελεί αίτιο αιμόλυσης και ικτέρου ακόμη και αν η άμεση Coombs είναι αρνητική. Νεότερες μελέτες έδειξαν ότι σε νεογνά με αρνητική άμεση Coombs δεν διαφέρει ο βαθμός αιμόλυσης μεταξύ αυτών με ασυμβατότητα ΑΒΟ

25 21 και των νεογνών με συμβατότητα ΑΒΟ, επομένως μόνο αν η άμεση Coombs είναι θετική μπορεί να αποδοθεί ο ίκτερος σε αιμόλυση λόγω ισοανοσοποίησης. Εντούτοις, σε νεογνά με αρνητική άμεση Coombs, η συνύπαρξη πολυμορφισμού της ακολουθίας (ΤΑ)7 στον promoter του γονιδίου που κωδικοποιεί την UGT1A1, αυξάνει σημαντικά τη συχνότητα υπερχολερυθριναιμίας (>15 mg/dl), συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου 11. Εάν η υπερχολερυθριναιμία είναι σημαντική και η άμεση Coombs αρνητική, χρειάζεται τουλάχιστον μια φορά επανάληψη της άμεσης Coombs. Τα νεογνά με υπερχολερυθριναιμία 1 ου 24ώρου ίσως εμφανίσουν σοβαρή αναιμία που απαιτεί μετάγγιση τις πρώτες εβδομάδες της ζωής. Λόγω της ποικίλης κλινικής ετερογένειας της ΑΒΟ ασυμβατότητας ακόμα και σε νεογνά με θετική Coombs πρέπει να πληρούνται τα παρακάτω: Κριτήρια για την διάγνωση της αιμολυτικής νόσου από ασυμβατότητα ΑΒΟ: Έμμεση υπερχολερυθριναιμία, ειδικά το 1 ο 24ωρο Μητέρα με ομάδα αίματος Ο και νεογνό με ομάδα Α Ή Β Σφαιροκύτταρα στο επίχρισμα αίματος Αυξημένα δικτυοερυθροκύτταρα Ενδείξεις αιμόλυσης από αυξημένη ενδογενή παραγωγή CO (ETCOc-end-tidal CO corrected for ambient CO) αντανακλά τον αυξημένο καταβολισμό της αίμης στα πάσχοντα νεογνά συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου 16. 3) ΑΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΕΣ ΕΛΑΣΣΟΝΩΝ ΑΝΤΙΓΟΝΩΝ Αιμολυτικός ίκτερος που οφείλεται σε μητρικά αντισώματα εκτός από αντι-d, αντι-α, ή αντι-β είναι σχετικά σπάνιος (<5% νεογνών με αιμολυτική νόσο). Τα πιο σημαντικά σχετίζονται με ποικίλης βαρύτητα αιμολυτική νόσο, συνήθως μικρού βαθμού και προβάλλουν με όψιμη αναιμία κατά την νεογνική περίοδο, αλλά έχουν αναφερθεί και περιπτώσεις σημαντικής αιμόλυσης και εμβρυϊκού ύδρωπα καθώς και σοβαρής νεογνικής υπερχολερυθριναιμίας. Αυτά είναι τα αντι-c, αντι-κell, αντι-ε, αντι- Duffy (>από 50 αντιγόνα των ερυθρών μπορούν να προκαλέσουν αιμόλυση στο νεογνό) 34,35. Η αντι-κell ισοανοσοποίηση απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή γιατί συχνά της κλινικής εικόνας κυριαρχεί η ενδομήτρια αναιμία, η οποία οφείλεται σε καταστολή της ερυθροποίησης σε συνδυασμό με την αιμολυτική διαδικασία. Τα πρωτόκολλα, οι κλινικές στρατηγικές προγεννητικά καθώς και η αντιμετώπιση μετά την γέννηση που ακολουθούνται στην Rh ισοανοσοποίηση πρέπει να εφαρμόζονται σε όλες τις αλλοανοσοποιημένες κυήσεις.

26 22 Β) ΜΗ ΑΝΟΣΗ ΑΙΜΟΛΥΣΗ(Coombs test αρνητικό) 1) ΕΝΖΥΜΙΚΕΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΕΣ ΕΡΥΘΡΩΝ Τα ώριμα ερυθροκύτταρα στερούνται πυρήνα και οργανυλλίων που είναι απαραίτητα για την σύνθεση πρωτεϊνών και λιπιδίων. Η κυριότερη πρωτεΐνη της κυτταρικής μεμβράνης είναι η αιμοσφαιρίνη. Επειδή η πρόσληψη και η απελευθέρωση O 2 και CO 2 από την αιμοσφαιρίνη στους ιστούς δεν απαιτεί ενέργεια, τα ερυθροκύτταρα δεν βασίζονται στην μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφωρυλίωση (παραγωγή ATP), αλλά αντλούν ενέργεια από τον μεταβολισμό της γλυκόζης. Η γλυκόλυση διενεργείται δια μέσου δύο μεταβολικών οδών, την αναερόβια των Embden- Meyerhof (90%) και την αερόβια παράπλευρη οδό της φωσφωρικής πεντόζης (10%). Γιαυτό μειονεκτική λειτουργία του ενζυματικού γλυκολυτικού μηχανισμού ίσως έχει σημαντικές επιδράσεις στην λειτουργία και το εύρος ζωής των ερυθροκυττάρων. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΓΛΥΚΟΖΟ-6-ΦΩΣΦΩΡΙΚΗΣ ΑΦΥΔΡΟΓΟΝΑ- ΣΗΣ (G6PD) Είναι η πιο κοινή ενζυμική ανεπάρκεια, που επηρεάζει ~400 εκατ. ανθρώπους, παγκοσμίως, προκαλεί ευρύ φάσμα νόσου με οξεία, χρόνια αιμόλυση και σοβαρή νεογνική υπερχολερυθριναιμία και πυρηνικό ίκτερο. Η νόσος έχει υψηλό επιπολασμό σε άτομα της Αφρικής, Ασίας, Μεσογείου και Μέσης Ανατολής. Η συχνότητα εκτιμάται παγκοσμίως 4-7% 36,45. Ελλάδα: 4% και αφορά ~30% του νεογνικού ικτέρου, ΗΠΑ: 3-4% με μεγαλύτερη επίπτωση (12,2%) στα άρρενα νεογνά Αφροαμερικανών και σχεδόν 0% στα θήλεα λευκά 39,41. Αυτή η ενζυμική ανεπάρκεια είναι πολυμορφική και αντιπροσωπεύει ένα παράδειγμα εξισορροπημένου πολυμορφισμού, στο οποίο παρατηρείται εξελικτικό πλεονέκτημα αντοχής στην ελονοσία από P. Falciparum, στα θήλεα ετεροζυγώτες ( η επικράτηση της ανεπάρκειας σχετίζεται με την γεωγραφική κατανομή της ελονοσίας) 38. Περιπτώσεις σποραδικής μετάλλαξης γονιδίων συμβαίνουν σε όλους τους πληθυσμούς. Το γονίδιο για την G6PD εντοπίζεται στο μακρύ σκέλος του χρωματοσώματος Χ, στο Xq28 locus. Ειδικά G6PD αλλήλια σχετίζονται με παραλλαγές G6PD με διαφορετικά επίπεδα δραστικότητας των ενζύμων και επομένως διαφορετικούς βαθμούς κλινικής βαρύτητας της νόσου 38,39. Η G6PD αποτελεί το κύριο ένζυμο στην αερόβια παράπλευρη οδό της φωσφωρικής πεντόζης και παίζει σημαντικό ρόλο στην σταθεροποίηση της μεμβράνης του ερυθροκυττάρου έναντι οξειδωτικών βλαπτικών παραγόντων. Το ένζυμο ανάγει το NADP (νικοτιναμιδο-αδένινο-

27 23 φωσφωρικό-δινουκλεοτίδιο) σε NADPH για την μετατροπή της οξειδωμένης γλουταθειόνης (GSSG) σε αναχθείσα γλουταθειόνη (GSH). H διατήρηση της GSH έχει μεγάλη σημασία για την φυσιολογική αδρανοποίηση των οξειδωτικών ουσιών, όπως το υπεροξείδιο του υδρογόνου που συσσωρεύεται στο ερυθροκύτταρο. Σε έλλειψη της G6PD, επειδή το NADPH και επομένως η αναχθείσα γλουταθειόνη δεν έιναι διαθέσιμα, οι ομάδες SH της ερυθροκυτταρικής μεμβράνης οξειδώνονται και η αιμοσφαιρίνη μετουσιώνεται και κατακρημνίζεται δημιουργώντας ερυθροκυτταρικά έγκλειστα (σωμάτια Heinz). Έτσι τα κύτταρα καθίστανται ευαίσθητα στο οξειδωτικό stress με αποτέλεσμα την εμφάνιση οξείας αιμόλυσης. H ανεπάρκεια G6PD κληρονομείται με φιλοσύνδετο υπολειπόμενο χαρακτήρα και γι αυτό εκδηλώνεται στους άρρενες ημιζυγώτες και στα θήλεα ομοζυγώτες (δραστικότητα ενζύμου <5% φυσιολογικής). Το ετερόζυγο θήλυ εμφανίζει ενδιάμεση ενζυμική δραστηριότητα και ως παράδειγμα τυχαίας αδρανοποίησης του Χ χρωματοσώματος (υπόθεση Lyon), φέρει δύο πληθυσμούς ερυθροκυττάρων, ένα φυσιολογικό και ένα με ανεπάρκεια G6PD (μωσαϊκισμός). Θεωρητικά οι ετεροζυγώτες έχουν ικανοποιητική δραστικότητα ενζύμου ώστε να προστατεύονται από τους κινδύνους της ανεπάρκειας G6PD. Εν τούτοις πρόσφατα έχει διαπιστωθεί ότι τα νεογνά των Σεφαρδιτών Εβραίων που είναι ετεροζυγώτες για την μετάλλαξη Mediterranian, είναι επίσης υψηλού κινδύνου για υπερχολερυθριναιμία. 40 Επιπλέον σ αυτόν τον γονότυπο μπορεί να συμβεί οξεία αιμόλυση με σοβαρή υπερχολερυθριναιμία (έχει περιγραφεί θανατηφόρος πυρηνικός ίκτερος σε ένα ετεροζυγώτη), γεγονός που ε- νισχύει την υπόθεση ότι οι ετεροζυγώτες ίσως δεν είναι χωρίς κίνδυνο, καθώς σπάνια η πλειονότητα των ερυθροκυττάρων μπορεί να εμφανίζει ανεπάρκεια σε ένα ετερόζυγο θήλυ, εξαιτίας τυχαίας αδρανοποίησης του φυσιολογικού Χ χρωματοσώματος 32. Έχουν αναγνωρισθεί 400 βιοχημικές παραλλαγές G6PD που ανταποκρίνονται σε 186 μεταλλάξεις του γονιδίου (η πλειοψηφία είναι απλές σημειακές), με ευρύ φάσμα αιμολυτικής νόσου. Το φυσιολογικό ένζυμο που υπάρχει στους περισσότερους πληθυσμούς ορίζεται ως G6PD Β + και μια άλλη φυσιολογική παραλλαγή συνηθισμένη στους Αφροαμερικανούς ορίζεται ως G6PD Α +. Υπάρχει μεγάλη ποικιλία ανωμαλιών ανάμεσα στις διάφορες φυλετικές ομάδες Η πιο συνήθης μετάλλαξη είναι η G6PD Α - (δραστικότητα ενζύμου 5-15% φυσιολογικής) που απαντάται στην Αφρική, Ν. Ευρώπη και στους Αφροαμερικανούς. Η παραλλαγή G6PD Β - ή Mediterranian θεωρείται πιο σοβαρός τύπος, απαντάται στις χώρες της Μεσογείου, Μέση Ανατολή και Ινδία, με υψηλή επίπτωση 5-40% και δραστικότητα ενζύμου <1% φυσιολογικής (ιδίως στα άτομα λευκής φυλής). Ένα τρίτο συνηθισμένο μεταλλαγμένο ένζυμο με ιδιαίτερα ελατ-

28 24 τωμένη δραστηριότητα, G6PD Canton, συναντάται στην Ασία (5% των Κινέζων). Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (Who) έχει ταξινομήσει τις παραλλαγές του ενζύμου G6PD σύμφωνα με τον βαθμό ανεπάρκειας του ενζύμου και την σοβαρότητα της αιμόλυσης σε τάξεις I-V. Στην τάξη I η ανεπάρκεια είναι η πιο σοβαρή (χρόνια μη σφαιροκυτταρική αιμολυτική αναιμία). Η G6PD Β - ή Mediterranian ανεπάρκεια ανήκει στην τάξη ΙΙ και η G6PD Α - στην τάξη ΙΙΙ. Οι τάξεις IV και V είναι μη κλινικής σημασίας. 36,38,43 Στην Ελλάδα σε πρόσφατη μελέτη (2014), στο 50% των νεογνών με ανεπάρκεια G6PD η πιο συχνή μετάλλαξη ήταν η Mediterranian C563T 46. H κλινική προβολή της νόσου στο νεογνό έχει ευρύ φάσμα: 1)πρώϊμη έναρξη υπερχολερυθριναιμίας (Ο.Χ>75 η ΕΘ και αυξημένη παραγωγή χολερυθρίνης) 2) Ο.Χ. εξόδου <75 η ΕΘ, που επιδεινώνεται από πείνα, μη αναγνωρίσιμη σήψη ή όψιμη προωρότητα 3) αργή αύξηση μετά την γέννηση με φυσιολογική πτώση 4)αργή αύξηση μετά την γέννηση με επίμονη παρατεταμένη έμμεση υ- περχολερυθριναιμία, >2 εβδομάδες 5) επιπλεγμένη με οξείας έναρξης δραματική υπερχολερυθριναιμία, με αύξηση Ο.Χ >1 mg/dl/ώρα Ανεπάρκεια G6PD και αιμόλυση: Η ποικιλομορφία της κλινικής εικόνας εξαρτάται τόσο από περιβαντολογικά αίτια όσο και από γενετικούς παράγοντες. Οι περισσότεροι ασθενείς είναι ασυμπτωματικοί. Εν τούτοις η ανεπάρκεια G6PD μπορεί να σχετίζεται με σοβαρά αιμολυτικά επεισόδια εκδηλούμενα με ίκτερο και αναιμία μετά από έκθεση σε οξειδωτικούς παράγοντες (βρώση κουκιών, εισπνοή ναφθαλίνης, λήψη φαρμάκων ή χημικών ουσιών, λοίμωξη, οξέωση, υπογλυκαιμία) και αποτελεί δυνητική απειλή για μόνιμη εγκεφαλική δυσλειτουργία ή πυρηνικό ίκτερο. Ο ίκτερος εμφανίζεται στην άμεση περιγεννητική περίοδο, συνήθως 24 ώρες μετά την γέννηση, λίγο νωρίτερα από τον φυσιολογικό αλλά αργότερα από τον ίκτερο λόγω ισοανοσοποίησης. Μελέτες δείχνουν ότι περισσότερο από την αυξημένη αιμόλυση, άλλοι μηχανισμοί παίζουν σπουδαίο ρόλο στην υπερχολερυθριναιμία. Η υπερχολερυθριναιμία είναι πιθανώς δευτεροπαθής λόγω διαταραχής στην σύζευξη της χολερυθρίνης και την κάθαρσή της από το ήπαρ. Επιπρόσθετα, νεογνά με ανεπάρκεια G6PD και μία UGT1Α1 μετάλλαξη του promoter ή της περιοχής κωδικοποίησης είναι ιδιαίτερα ύποπτα για δευτεροπαθή υπερχολερυθριναιμία στoν αυξημένο εντεροηπατικό κύκλο χολερυθρίνης (συνύπαρξη με σύνδρομο Gilbert) 11,12. Στα νεογνά σοβαρός αιμολυτικός ίκτερος μπορεί να εμφανισθεί ξαφνικά, συχνά χωρίς να είναι γνωστό το αίτιο πυροδότησης, χωρίς να είναι είναι εμφανής η αιμόλυση (φυσιολογικές συγκεντρώσεις Hb) και

29 χωρίς εμφανή εξήγηση για την αύξηση της χολερυθρίνης σε επικίνδυνα επίπεδα. Συνεπώς η ανεπάρκεια G6PD μπορεί να είναι αιτία πυρηνικού ικτέρου που δύσκολα μπορούμε να προβλέψουμε και να εμποδίσουμε και θεραπευτικά η ΑΦΜ ίσως είναι η μόνη διέξοδος. Η έξοδος νωρίς από το νοσοκομείο και το καθυστερημένο follow up ίσως θέσει αυτά τα νεογνά σε κίνδυνο για σοβαρά επακόλουθα 65. Συχνά επίσης οι τυπικοί αιματολογικοί δείκτες αιμόλυσης (πτώση τιμής Ht και Hb, αύξηση των ΔΕΚ) είναι φυσιολογικοί παρά την κλινική εικόνα αιμόλυσης. Μελέτες απέδειξαν ότι η μέτρηση της ενδογενούς παραγωγής CO που αντανακλά τον αυξημένο καταβολισμό της αίμης στα πάσχοντα νεογνά, παίζει σπουδαίο ρόλο σαν πρώϊμος δείκτης αυξημένης αιμόλυσης σε σχέση με την ανεπάρκεια G6PD. Σημαντικά υψηλότερα επίπεδα COHb διαπιστώθηκαν σε νεογνά από την Νιγηρία με ανεπάρκεια G6PD που εμφάνισαν πυρηνικό ίκτερο, συγκριτικά με νεογνά που ήταν υπερχολερυθριναιμικά αλλά δεν είχαν σημεία πυρηνικού ικτέρου 20. Πιο συχνά, νεογνά με λιγότερο απειλητική για την ζωή ανεπάρκεια G6PD έχουν ήπιο τύπο ικτέρου ο οποίος συμβαίνει με συχνότητα μερικέςφορές συγκριτικά με τους μάρτυρες. Ο ίκτερος ανταποκρίνεται στην φωτοθεραπεία αν και σε μερικά νεογνά η ΑΦΜ ίσως να είναι αναγκαία. Αυτή η κατηγορία νεογνών έχουν αιμόλυση χαμηλού βαθμού, η οποία δεν μπορεί να ενοχοποιηθεί σαν ο πρωτογενής ικτερογενής παράγοντας. Έχει αποδειχθεί ότι η ελαττωμένη σύζευξη χολερυθρίνης είναι ο κύριος παράγοντας για την παθογένεια του ικτέρου. Έχει διαπιστωθεί μια στενή αλληλεπίδραση μεταξύ της ανεπάρκειας G6PD και της μη κωδικοποιημένης περιοχής (ΤΑ) 7 του promoter πολυμορφισμού στο γονίδιο που κωδικοποιεί την UGT1A1. O πολυμορφισμός αυτός είναι γνωστός σαν UGT1A1*28 και σχετίζεται με το σύνδρομο Gilbert 11,12. Σε νεογνά με α- νεπάρκεια G6PD τα οποία ήταν ετεροζυγώτες ή ομοζυγώτες, αντίστοιχα, για τον πολυμορφισμό η επίπτωση ολικής χολερυθρίνης τουλάχιστον 15 mg/dl, αυξήθηκε με ένα σταδιακό, δοσοεξαρτώμενο τρόπο, επίδραση που δεν παρατηρήθηκε στο group των μαρτύρων με φυσιολογική G6PD. Επιπλέον, ανεπάρκεια G6PD μόνο, με απουσία του promoter πολυμορφισμού, δεν αύξησε την συχνότητα της υπερχολερυθριναιμίας εκτός από τα νεογνά ίδιας κατηγορίας με φυσιολογική G6PD. Στους Ασιάτες, στους οποίους ο (ΤΑ) 7 promoter πολυμορφισμού είναι σπάνιος, η ίδια αλληλεπίδραση παρατηρήθηκε μεταξύ ανεπάρκειας G6PD και κωδικοποιημένης περιοχής των μεταλλάξεων για το UGT1A1 γονίδιο 41,42. Αντίθετα με τον οξύ αιμολυτικό τύπο ικτέρου, ο ηπιότερος τύπος μπορεί να προβλεφθεί με μέτρηση χολερυθρίνης προ της εξόδου. Νεογνά με ανεπάρκεια G6PD, τα οποία είχαν τιμή Ο.Χ. προ της εξόδου κάτω από την 50 η Ε.Θ. ήταν απίθανο να αναπτύξουν στην συνέχεια υπερχολερυθριναιμία. Εν τούτοις καθώς η Ο.Χ. προ της εξόδου αυξήθηκε προο- 25

30 26 δευτικά πάνω από την 50 η Ε.Θ. ο κίνδυνος για επακόλουθη υπερχολερυθριναιμία αυξήθηκε ανάλογα. Testing και Screening για ανεπάρκεια G6PD 39,43 : Πολλά ποιοτικά και ποσοτικά screening tests είναι διαθέσιμα τα οποία θα έπρεπε να καθορίζουν ακριβώς την ημιζυγωτική κατάσταση των αρρένων ή την ομοζυγωτική των θηλέων. Τα πιο κοινά είναι η ποσοτική φασματοφωτομετρική ανάλυση ή το ταχύ φθορίζων spot test που ανιχνεύει την αναγωγή του NAD σε NADH (θετικό αν η κηλίδα αίματος φθορίζει κάτω από υπεριώδες φως). Η ετεροζυγωτική κατάσταση είναι δύσκολο να καθορισθεί χρησιμοποιώντας standard βιοχημικά tests καθώς οι ετεροζυγώτες έχουν ενδιάμεση προς φυσιολογική δραστηριότητα του ενζύμου. Θήλεα που ανήκουν στις ομάδες υψηλού κινδύνου (Μεσογειακής προέλευσης, Αφροαμερικανοί, Αφρικανοί, καταγόμενοι από Μέση Ανατολή ή Ασία και Σεφαρδίτες Εβραίοι) θα έπρεπε να έχουν στενή παρακολούθηση για την ανίχνευση ανάπτυξης ικτέρου παρά το φυσιολογικό screening. Επίσης τα βιοχημικά tests μπορεί να δώσουν ψευδώς φυσιολογικό αποτέλεσμα αν ληφθούν κατά την διάρκεια οξέως αιμολυτικού επεισοδίου, επειδή τα γερασμένα ερυθροκύτταρα, με φτωχή δραστικότητα του ενζύμου G6PD, καταστρέφονται αφήνοντας τα νεότερα κύτταρα με υψηλότερη ενζυμική δραστικότητα ανέπαφα. Μια εναλλακτική μέθοδος είναι η ανάλυση του DNA (PCR) για την ανίχνευση των ειδικών μεταλλάξεων και χρησιμοποιείται για screening πληθυσμών, μελέτες οικογενειών ή προγεννητική διάγνωση. Μερικές χώρες εφαρμόζουν νεογνικά screening για την ανεπάρκεια G6PD σε συνδυασμό με εκπαίδευση των γονέων για την αποφυγή των γνωστών παραγόντων πυροδότησης της αιμόλυσης. Στην Ελλάδα 46 εφαρμόζεται σε όλα τα μαιευτήρια μέθοδος μαζικής ανίχνευσης της έλλειψης του ενζύμου (μέσω κάρτας Guthrie). Πρόσφατες δημοσιεύσεις έχουν διαπιστώσει ελάττωση στον αριθμό των περιπτώσεων πυρηνικού ικτέρου μετά την εισαγωγή των προγραμμάτων screening. Στις ΗΠΑ 44 δεν εφαρμόζεται σαν ρουτίνα το νεογνικό screening για την ανεπάρκεια G6PD, αν και έχει αρχίσει η συζήτηση, δεν υπάρχει ακόμα εθνική συναίνεση αναφορικά με την αναγκαιότητά του, την αποτελεσματικότητα ή την καλύτερη προσέγγιση. Ο Who συστήνει screening σε όλα τα άρρενα νεογνά σε πληθυσμούς με επίπτωση 3-5%. Σπανιότερα: Η ανεπάρκεια της πυροσταφυλικής κινάσης, της φωσφοφρουκτοκινάσης (PFK), της φωσφογλυκερικής κινάσης (PGK), και της ισομεράσης των φωσφορικής γλυκόζης, ενζύμων της γλυκολυτικής οδού, των οποίων η ανεπάρκεια επηρεάζει την μεταβολική δραστηριότητα των ερυθροκυττάρων και προδιαθέτει σε οξειδωτική τους βλάβη, παρατηρούνται σε ομοζυγώτες για ένα αυτοσωματικό υπολειπόμενο γονίδιο, ενώ έχει περιγραφεί και μία ποικιλία μεταλλάξε-

31 27 ων. Στην νεογνική περίοδο είναι αιτία αιμόλυσης, μη σφαιροκυτταρικής αναιμίας, υπερχολερυθριναιμίας, ενίοτε σοβαρής, ενώ έχουν περιγραφεί και περιπτώσεις πυρηνικού ικτέρου. Η συγγενής ερυθροποιητική πορφυρία είναι εξαιρετικά σπάνια νόσος του μεταβολισμού της αίμης, κληρονομούμενη με αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα, και οφείλεται στην εναπόθεση πορφυρινών στα κύτταρα του σώματος, συμπεριλαμβανομένων και των ερυθροκυττάρων, λόγω ανεπάρκειας των ενζύμων που συμμετέχουν στην σύνθεση της φυσιολογικής αίμης. Η νόσος ίσως εκδηλωθεί στην γέννηση με αναιμία, ίκτερο και σπληνομεγαλία. Πρώϊμο σημείο της διάγνωσης είναι η ροζ-καφέ χρώση των εμποτισμένων πανών με πορφυρίνες, οι οποίες καθώς είναι φωτοαντιδραστικές οι πάνες φθορίζουν κάτω από υπεριώδες φως. Αυτές οι φωτοαντιδραστικές ιδιότητες των πορφυρινών οδηγούν σε αιμόλυση, υπερχολερυθριναιμία και δερματική φωτοευαισθησία. 2) ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ ΔΟΜΗΣ ΤΩΝ ΕΡΥΘΡΟΚΥΤΤΑΡΩΝ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ Η κληρονομική σφαιροκυττάρωση (ΚΣ) αποτελεί την συχνότερη από τις γενετικές διαταραχές της μεμβράνης των ερυθρών, που οδηγούν σε οξεία αιμόλυση και υπερχολερυθριναιμία στα νεογέννητα, καθώς και την συχνότερη αιτία κληρονομικής χρόνιας αιμολυτικής αναιμίας στην Καυκάσια φυλή (1: γεννήσεις.) Βασική διαταραχή της νόσου είναι η καταστροφή της μεμβράνης των ερυθρών ως αποτέλεσμα ποιοτικής και ποσοτικής διαταραχής μίας ή περισσοτέρων δομικών πρωτεϊνών της: της ζώνης-3 ή πρωτεΐνης Α- Ε1(διαμεμβρανικής πρωτεΐνης), των σκελετικών πρωτεϊνών σπεκτρίνης α και β ή των συνδετικών πρωτεϊνών 4.2 και ανκυρίνης. Αιτία της ελαττωματικής μεμβράνης είναι η παρουσία γενετικών ανωμαλιών στα αντίστοιχα γονίδια που κωδικοποιούν τις δομικές αυτές πρωτεΐνες. Σε βιοχημικό επίπεδο η βλάβη μπορεί να αφορά σε μεμονωμένο έλλειμμα σπεκτρίνης, σε συνδυασμό σπεκτρίνης και ανκυρίνης, έλλειμμα ζώνης 3 ή της πρωτεΐνης4.2. Από μελέτη στον Ελληνικό πληθυσμό αναφέρεται ότι 39.7% των περιπτώσεων οφείλονται σε έλλειψη σπεκτρίνης και 30.1% σε συνδυασμένη διαταραχή σπεκτρίνης και ανκυρίνης 47. Ανεξαρτήτως της υποκείμενης γενετικής βλάβης, αποτέλεσμα της διαταραχής της ερυθροκυτταρικής μεμβράνης είναι η μετατροπή του σχήματος των ερυθρών από αμφίκοιλο δίσκο σε σφαιρικό με απώλεια της ικανότητας ελαστικής παραμόρφωσης και επακόλουθο εγκλωβισμό και φαγοκυττάρωση των παθολογικών ερυθρών στον σπλήνα. Η ΚΣ μεταβιβάζεται με

32 28 το σωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, σε μικρότερο ποσοστό με τον υπολειπόμενο, ενώ σε αρκετές περιπτώσεις οφείλεται σε νέα μετάλλαξη (έχουν διαπιστωθεί μεταλλάξεις σε τουλάχιστον 5 γονίδια που κωδικοποιούν τις προαναφερθείσες πρωτεΐνες), και ίσως υπάρχει ιστορικό οξείας υπερχολερυθριναιμίας σε αδελφό ή γονιό. Η διάγνωση βασίζεται στην ανεύρεση σφαιροκυττάρων στο επίχρισμα περιφερικού αίματος και επιβεβαιώνεται με το test ελαττωμένης ωσμωτικής αντίστασης των ερυθρών (φυσιολογικά η λύση των ερυθρών γίνεται σε διάλυμμα Nacl 0,32-0,36%, ενώ σε ασθενείς με ΚΣ σε δ. 0,62%). Το test αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό στην διαφοροδιάγνωση νεογέννητων με ΚΣ από εκείνων με Coombs θετική ΑΒΟ ισοανοσοποίηση, μια κατάσταση στην οποία επίσης παρατηρείται μικροσφαιροκυττάρωση. Η ΚΣ συχνά σχετίζεται με νεογνική υπερχολερυθριναιμία. Από 178 πάσχοντα τελειόμηνα νεογνά στην Ιταλία, τα οποία σιτίζονταν με μητρικό θηλασμό, 112 (63%) ανέπτυξαν υπερχολερυθριναιμία που απαιτούσε φωτοθεραπεία. Η επίπτωση επίσης της υπερχολερυθριναιμίας ήταν υ- ψηλότερη σε εκείνα που είχαν μια γενετική παραλλαγή στον εκκινητή του γονιδίου UGT1A1 (όπως και στην ανεπάρκεια G6PD), ενώ έχει περιγραφεί και πυρηνικός ίκτερος 49,50. Ένας άλλος σπουδαίος δείκτης για την ανίχνευση της ΚΣ είναι ή αύξηση της μέσης πυκνότητας των ερυθρών ( MCHC) >36 g/dl, με ευαισθησία 82% και ειδικότητα 98% 48. Η κληρονομική ελλειπτοκυττάρωση, στοματοκυττάρωση, πυκνοκυττάρωση είναι ασυνήθιστες διαταραχές με μεγάλη ποικιλία βαρύτητας, από ασυμπτωματικές μέχρι πιο σοβαρές παραλλαγές με νεογνική ποικιλοκυτάρρωση και αιμόλυση. 3) ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ: Η σηψαιμία αυξάνει την αιμόλυση και ελαττώνει την σύζευξη της χολερυθρίνης, με αποτέλεσμα την ελαττωμένη αποβολή χολερυθρίνης. Διάφορες θεωρίες έχουν προταθεί για τον μηχανισμό της υπερχολερυθριναιμίας στο σηπτικό νεογνό. Τα νεογνικά ερυθροκύτταρα είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στην κυτταρική βλάβη και σαν απάντηση στο οξειδωτικό stress αφ ενός μεν σχηματίζονται σωμάτια Heinz, αφ ετέρου αυξάνεται ο καταβολισμός της αίμης σε χολερυθρίνη (επαγωγή ΗΟ από οξειδωτικούς παράγοντες). Επειδή η χολερυθρίνη είναι ένα προστατευτικό αντιοξειδωτικό, στα αρχικά στάδια της λοίμωξης τα επίπεδά της ίσως ελαττώνονται λόγω της κατανάλωσής της. Στην σηψαιμία όμως φαίνεται ότι αυτός ο προστατευτικός μηχανισμός δεν λειτουργεί, καθώς η υπερχολερυθριναιμία αποτελεί μια από τις κύριες εκδηλώσεις της. Επί πλέον η διάχυτη ενδαγγειακή πήξη σαν επακόλουθο της σήψης προάγει περαιτέρω την ενδοαγγειακή αιμόλυση των ερυθροκυττάρων λόγω ε- ναπόθεσης ινικής. Επίσης, άμεση υπερχολερυθριναιμία μπορεί να είναι

33 29 αποτέλεσμα δευτεροπαθούς ηπατίτιδας από βακτηριακές, ιογενείς, μυκητιασικές ή πρωτοζωϊκές λοιμώξεις. 4) ΕΓΚΛΩΒΙΣΜΟΣ ΑΙΜΑΤΟΣ: Το κεφαλαιμάτωμα, το υποσκληρίδιο αιμάτωμα, η ενδοκρανιακή αιμορραγία, οι εκτεταμένες εκχυμώσεις, ο- δηγούν σε υπερχολερυθριναιμία λόγω απορρόφησης του αποδομούμενου αίματος. 5) ΠΟΛΥΕΡΥΘΡΑΙΜΙΑ: Η υπερβολική ποσότητα αίμης που προσφέρεται στο ήδη επιβαρυμένο σύστημα απέκκρισης της χολερυθρίνης, α- ποτελεί σημαντικό παράγοντα ικτέρου (πιο συχνά στα νεογνά διαβητικών μητέρων σε μητροεμβρυϊκή, εμβρυο-εμβρυϊκή μετάγγιση και σε καθυστερημένη απολίνωση ομφαλίου λώρου). ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΗΣ Σύνδρομο Gilbert: Είναι μια καλοήθης, ήπια, χρόνια, ποικίλου βαθμού έμμεση υπερχολερυθριναιμία. Κληρονομείται με επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα με ποικίλη διεισδυτικότητα και αφορά το 6% του πληθυσμού. Είναι επίσης γνωστό σαν «οικογενής μη αιμολυτικός ίκτερος», ή «κληρονομική μη αιμολυτική υπερχολερυθριναιμία» ή «νεανικός διαλείπων ίκτερος». Περιγράφηκε το 1901 από τους Gilbert και Lereboulet. Χαρακτηρίζεται από ελαττωμένη ηπατική πρόσληψη της χολερυθρίνης και ελαττωμένη δραστικότητα του ενζύμου UGT1Α1, το οποίο έχει φυσιολογική δομή αλλά μειωμένη έκφραση, ως αποτέλεσμα γενετικού πολυμορφισμού που επιδρά στην περιοχή του promoter του γονιδίου UGT (μετάλλαξη γνωστή ως UGT1Α1*28) 51. Η νόσος συνήθως εκδηλώνεται μετά την 2 η δεκαετία της ζωής, ωστόσο μερικά νεογνά μπορεί να αναπτύξουν υπερχολερυθριναιμία δευτεροπαθώς λόγω ελαττωμένης ηπατικής πρόσληψης της χολερυθρίνης 52. Τα προσβαλλόμενα άτομα έχουν μεγαλύτερη ροπή για εκδήλωση υπερχολερυθριναιμίας, με την παρουσία άλλων ικτερογενών παραγόντων, όπως η ανεπάρκεια G6PD, η κληρονομική σφαιροκυττάρωση ή άλλοι παράγοντες και έχουν επίσης μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν παρατεταμένο νεογνικό ίκτερο 42. ΕΛΑΤΤΩΜΕΝΟΣ ΡΥΘΜΟΣ ΣΥΖΕΥΞΗΣ ΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΗΣ Σύνδρομο Crigler-Najjar type I: (πλήρης έλλειψη UDPGT, αυτοσωματικός υπολειπόμενος χαρακτήρας) και type II: (μερική ανεπάρκεια UDPGT, αυτοσωματικός επικρατούν ή υπολειπόμενος χαρακτήρας γνωστό επίσης σαν ν. Arias ).

34 Αυτά τα σύνδρομα προκύπτουν από μετάλλαξη στο εξώνιο ή στην περιοχή κωδικοποίησης του γονιδίου του ενζύμου UGT, με αποτέλεσμα πλήρη ή σχεδόν πλήρη απουσία της δραστηριότητας του ενζύμου. Και τα δύο είναι σπάνια. Ο τύπος ΙΙ, είναι πιο κοινός και ηπιότερος, έμμεση υπερχολερυθριναιμία εμφανίζεται τις πρώτες ημέρες ζωής, χωρίς όμως τα επίπεδα Ο.Χ. να ξεπερνούν τα 20 mg/dl, ο πυρηνικός ίκτερος είναι σπάνιος, δεν υπάρχουν ενδείξεις αιμολυτικής νόσου και τα νεογνά είναι κατά τ άλλα υγιή. Η έμμεση υπερχολερυθριναιμία επιμένει και στην ε- νήλικο ζωή, ενώ και άλλα μέλη της οικογένειας είτε έχουν εμφανή ίκτερο είτε ανιχνεύσιμη χαμηλού βαθμού έμμεση υπερχολερυθριναιμία (νηστεία, αρρώστια, η αναισθησία είναι παροδικά ικτερογενείς παράγοντες). O τύπος Ι, στην ομόζυγη κατάσταση προκαλεί σοβαρή έμμεση υπερχολερυθριναιμία κατά την διάρκεια των 3 πρώτων ημερών της ζωής και συγκεντρώσεις Ο.Χ. που φθάνουν mg/dl τον πρώτο μήνα ζωής καθώς και πυρηνικό ίκτερο στην νεογνική περίοδο, ιδίως σε μη υποψία της νόσου και καθυστέρηση έναρξης επιθετικής θεραπείας 54. Τα κόπρανα είναι αποχρωματισμένα, οι συγκεντρώσεις χολερυθρίνης στην χολή είναι <10mg/dl (φυσιολογικά mg/dl), με πλήρη έλλειψη των γλυκουρονιδίων της χολερυθρίνης στην χολή, ενώ και ο σχηματισμός των μη χολερυθρινικών γλυκουρονιδίων είναι είτε σημαντικά ελαττωμένος είτε απών. Η γονιδιακή ανάλυση έχει αντακαταστήσει τις παλαιότερες μεθόδους διάγνωσης (προσδιορισμός δραστηριότητας UGT με υποδόρια βιοψία ήπατος) 53. Κίνδυνος πυρηνικού ικτέρου υπάρχει και στην ενήλικο ζωή 54. Στον τύπο II, το ένζυμο μπορεί να επαχθεί με την χορήγηση φαινοβαρβιτάλης, η οποία ελαττώνει τα επίπεδα χολερυθρίνης κατά 30-80%, αντίθετα με τον τύπο Ι 56. Σήμερα όλα τα πάσχοντα νεογνά θεραπεύονται με φωτοθεραπεία, αφού έχουν προηγηθεί 1-2 ΑΦΜ για να αποφευχθεί ο κίνδυνος πυρηνικού ικτέρου, ενώ η εντατική φωτοθεραπεία συνεχίζεται και τα πρώτα χρόνια ζωής μέχρι να γίνει μεταμόσχευση ήπατος που αποτελεί την οριστική θεραπεία. Η μεταμόσχευση ήπατος δεν πρέπει να καθυστερήσει γιατί μεγάλο ποσοστό των πασχόντων παρά την επιθετική αντιμετώπιση με φωτοθεραπεία αναπτύσσει εγκεφαλοπάθεια. Σε πολυκεντρική μελέτη, από τους επιζώντες παγκοσμίως της νόσου, 7 από τα 21 (33%) μεταμοσχευθέντα παιδιά είχαν ήδη αναπτύξει κάποιου τύπου εγκεφαλική βλάβη τον χρόνο της μεταμόσχευσης 57 (μέση ηλικία μεταμόσχευσης ήταν 9,1±6,9 έτη ). Μελλοντικά, πολλά υποσχόμενη θεραπεία γι αυτούς τους ασθενείς ίσως είναι η γονιδιακή 55. Σύνδρομο Lucey-Driscol (παροδική οικογενής νεογνική υπερχολερυθριναιμία): Σπάνια οικογενής νόσος, στην οποία νεογνά από συγκεκριμένες μητέρες αναπτύσσουν σοβαρή έμμεση υπερχολερυθριναιμία τις πρώτες 48 ώρες της ζωής ακόμη και πυρηνικό ίκτερο σε μη ε- 30

35 31 φαρμογή θεραπείας. Έχει διαπιστωθεί in vitro στην σειρά αυτών των νεογνών και των μητέρων τους υψηλές συγκεντρώσεις ενός αναστολέα της UGT στον ορό. Η δράση αυτού του αναστολέα στον ορό σταδιακά ελαττώνεται μετά την γέννηση με ταυτόχρονη σταδιακή πτώση της χολερυθρίνης. Πυλωρική στένωση: Η πυλωρική στένωση, μπορεί να σχετίζεται με έμμε ση υπερχολερυθριναιμία όταν αρχίσουν οι έμετοι, λόγω ελαττωμένης δραστηριότητας του ενζύμου UGT. Ο μηχανισμός της ελαττωμένης δραστηριότητας ίσως προκαλείται από την παρουσία της παραλλαγής (ΤΑ) 7 του promoter του γονιδίου UGT1Α1, το οποίο στους ενήλικες σχετίζεται με σύνδρομο Gilbert. Δωδεκαδακτυλική ή νηστιδική απόφραξη σχετίζονται επίσης με σημαντική έμμεση υπερχολερυθριναιμία και πτώση της χολερυθρίνης σε φυσιολογικές τιμές εντός 2 ως 3 ημερών από την χειρουργική λύση της απόφραξης. Χαμηλότερες εντερικές αποφράξεις, όπως η ν. Hirschprung σχετίζονται επίσης με έμμεση υπερχολερυθριναιμία, ηπιότερου όμως βαθμού συγκριτικά με την υψηλή εντερική απόφραξη. Στις παραπάνω καταστάσεις η υπερχολερυθριναιμία είναι αποτέλεσμα της αυξημένης εντεροηπατικής κυκλοφορίας (αυξημένη επαναρρόφηση έμμεσης χολερυθρίνης από το έντερο λόγω στάσης του εντερικού περιεχομένου). Υποθυρεοειδισμός: Στον συγγενή υποθυρεοειδισμό η δραστικότητα του ενζύμου UGT είναι ελαττωμένη και μπορεί να παραμείνει χαμηλή για εβδομάδες ή μήνες. Περίπου 10% των νεογνών με συγγενή υποθυρεοειδισμό μπορεί να αναπτύξουν παρατεταμένο σημαντικό ίκτερο, γι αυτό σε αυτές τις περιπτώσεις πρέπει να ελέγχεται η θυρεοειδική λειτουργία, καθώς η έναρξη θεραπείας με θυρορμόνη οδηγεί σε ταχεία πτώση της χολερυθρίνης. Ο μηχανισμός είναι άγνωστος όσον αφορά τα νεογνά, αλλά στα ποντίκια, ο υποθυρεοειδισμός επηρεάζει την ηπατική πρόσληψη και ελαττώνει της ηπατικές συγκεντρώσεις της λιγανδίνης. Οι θυρορμόνες είναι επίσης καθοριστικής σημασίας σε πολλές διαδικασίες ω- ρίμανσης και η απουσία τους καθυστερεί τα ηπατικά ένζυμα της χολερυθρίνης και την ανάπτυξη της μεταφοράς της. Υποστηρίζεται επίσης ότι οι θυρεοειδικές ορμόνες ίσως προκαλούν αλλαγές στην έκφραση των UGT πρωτεϊνών. ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΕΝΤΕΡΟΗΠΑΤΙΚΟΥ ΚΥΚΛΟΥ Ίκτερος που σχετίζεται με μητρικό θηλασμό Δύο καταστάσεις με ίκτερο σχετίζονται με τον μητρικό θηλασμό: ο ίκτερος από μητρικό θηλασμό (αποτυχία μητρικού θηλασμού, από πείνα) και ο ίκτερος από μητρικό γάλα δύο παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί των

36 32 οποίων η διαφοροδιάγνωση δεν είναι ξεκάθαρη και μερικές φορές οι δύο αυτές οντότητες υπερκαλύπτουν η μια την άλλη. Ίκτερος από μητρικό θηλασμό(αποτυχία μητρικού θηλασμού, από πείνα) : Τα νεογνά που σιτίζονται με θηλασμό έχουν υψηλότερη επίπτωση (9%) έμμεσης υπερχολερυθριναιμίας με επίπεδα χολερυθρίνης ορού >13 mg/dl συγκριτικά με τα νεογνά που σιτίζονται με τροποποιημένο γάλα αγελάδος (formula-fed 2%) και είναι πιθανότερο να έχουν χολερυθρίνη >15mg/dl από τα formula-fed νεογνά: 2% έναντι 0,3% 60,63. Ο ίκτερος εμφανίζεται τις πρώτες 2-4 ημέρες της ζωής και αποδίδεται σε αύξηση του εντεροηπατικού κύκλου της χολερυθρίνης, λόγω ανεπαρκούς πρόσληψης με τον θηλασμό υγρών και θερμίδων (ίκτερος πείνας), ή και αφυδάτωσης, που μπορεί να είναι αποτέλεσμα καθυστερημένης έναρξης παραγωγής γάλακτος από νοσήματα της μητέρας, καθυστερημένης ή ανεπαρκούς προσφοράς του μαστού από πρόβλημα στην τεχνική θηλασμού ή από ανεπαρκή πρόσληψη γάλακτος από το μωρό. Η φτωχή εντερική πρόσληψη οδηγεί σε καθυστερημένη αποβολή μηκωνίου, ενώ η εντερική στάση σε συνδυασμό με την αδυναμία της νεογνικής εντερικής χλωρίδας να μετατρέψει την συνδεδεμένη χολερυθρίνη σε ουροχολίνη, οδηγεί σε αυξημένη εντεροηπατική κυκλοφορία της χολερυθρίνης και έμμεση υπερχολερυθριναιμία. Γενετική προδιάθεση με πολυμορφισμό του (ΤΑ) 7 promoter ή G7IR μετάλλαξη του γονιδίου UGT1A1, σχετίζεται με εκδήλωση υπερχολερυθριναιμίας και ίσως και ανάπτυξη παρατεταμένου ικτέρου στα νεογνά που σιτίζονται με θηλασμό 13,58,59. Η μέγιστη απώλεια βάρους σε νεογνά που θηλάζουν είναι 6,1% (±2,5% SD) του βάρους τους την 3 η ημέρα ζωής. 5-10% των νεογνών με κύριο μητρικό θηλασμό χάνουν 10% ή και περισσότερο από το βάρος τους και πρέπει να ελεγχθούν αν η διατροφή τους είναι επαρκής, με την παρακολούθηση του βάρους, της αποβολής ούρων (4-6 βρεγμένες πάνες/24ωρο) και κοπράνων (3-4 κενώσεις/ημέρα από την 4 η ημέρα) και την εμφάνιση ικτέρου, τόσο κατά την νοσηλεία τους όσο και μετά την έξοδο 61,62. Η πρόληψη στηρίζεται στην προαγωγή και υποστήριξη του μητρικού θηλασμού. Η ΑΑP 23 συνιστά να θηλάζουν όλα τα τελειόμηνα και οριακά πρόωρα νεογνά. Τις πρώτες ημέρες τα νεογνά πρέπει να θηλάζουν 8-12 φορές. Η ανεπαρκής πρόσληψη θερμίδων και η αφυδάτωση αυξάνουν την πιθανότητα ικτέρου. Να αποφεύγεται η συμπληρωματική χορήγηση νερού ή ζαχαρόνερου σε θηλάζοντα νεογνά. Συμπλήρωμα να δίνεται σε μέτρια αφυδατωμένα νεογνά με τροποποιημένο γάλα.

37 33 Ίκτερος από μητρικό γάλα: Αυτός ο τύπος ικτέρου είναι συχνότερος και συνήθως δεν οδηγεί σε σοβαρή υπερχολερυθριναιμία. Εμφανίζεται όψιμα την 3 η -5 η ημέρα της ζωής, κορυφώνεται την 2 η εβδομάδα ζωής και παρατείνεται συνήθως μέχρι τον 2 ο μήνα, αν και είναι δυνατόν να διαρκέσει μέχρι και 3 μήνες από την γέννηση. Παρατεινόμενο ίκτερο εμφανίζει το 20-30% των νεογνών που θηλάζουν. Παρουσία της παραλλαγής (ΤΑ) 7 του εκκινητή του γονιδίου UGT1A1, σχετίζεται με παρατεινόμενο ίκτερο 11. Τυπικά, τα επίπεδα της χολερυθρίνης αυξάνονται σταθερά, με peak 5-10 mg/dl περίπου στις 2 εβδομάδες ζωής και με σταδιακή πτώση τους επόμενους 2 μήνες, ενώ τα πιο σοβαρά προσβεβλημένα νεογνά ίσως εμφανίσουν τιμές peak mg/dl (>50% των νεογνών των νεογνών που θηλάζουν παρουσιάζουν ίκτερο με κάπως υψηλή τιμή χολερυθρίνης, αλλά μόνο 1% απ αυτά υπερβαίνουν την τιμή των 20 mg/dl) 62,63. Τα νεογνά με ίκτερο από μητρικό γάλα εμφανίζουν ικανοποιητική πρόσληψη βάρους, με εξαίρεση τον ίκτερο δεν έχουν παθολογικά ευρήματα στην κλινική εξέταση, η εντερική λειτουργία είναι φυσιολογική και δεν υπάρχουν ενδείξεις αιμόλυσης. Η αιτιολογία του ικτέρου είναι άγνωστη. Ο ίκτερος αυτός παλαιότερα αποδόθηκε στην 3 α -20β-πρεγναδιόλη που υπάρχει στο μητρικό γάλα και εμποδίζει την σύνδεση της χολερυθρίνης (ανταγωνιστικός αναστολέας της UGT). Μεταγενέστερες μελέτες 62 ενοχοποιούν τα ελεύθερα λιπαρά οξέα (ΕΛΟ) του γάλακτος της μητέρας, υποστηρίζοντας ότι έχουν ανταγωνιστική σύνδεση με την ηπατική πρωτεΐνη Ζ. Ωστόσο ούτε η πρεγναδιόλη ούτε τα ΕΛΟ έχουν τεκμηριωθεί σαν αναστολείς της ηπατικής σύζευξης in vivo, και ο ρόλος τους στο σύνδρομο του ικτέρου από μητρικό γάλα παραμένει αμφισβητήσιμος. Μελέτες της εντεροηπατικής κυκλοφορίας της χολερυθρίνης σε αρουραίους 64 υποστηρίζουν ότι το γάλα των μητέρων νεογνών με αυτό το σύνδρομο περιέχει β- γλυκουρονιδάση, ένα ένζυμο που αποδεσμεύει την χολερυθρίνη και συνεπώς ενισχύει την εντερική επαναρρόφησή της, αυξάνοντας έτσι το ηπατικό φορτίο της χολερυθρίνης. Η παρουσία αυτού του ενισχυτή της εντερικής απορρόφησης της χολερυθρίνης στο ανθρώπινο γάλα σχετίζεται στενά με την παρουσία ήπιας έως σοβαρής έμμεσης υπερχολερυθριναιμίας στα νεογνά κατά την διάρκεια της 2 ης και 3 ης εβδομάδας της ζωής. O ίκτερος από μητρικό γάλα είναι καλοήθης και συνήθως υποχωρεί μόνος του. Αν οι συγκεντρώσεις της Ο.Χ. φθάσουν σε επίπεδα επικίνδυνα για το νεογνό, η προσωρινή διακοπή του μητρικού θηλασμού και σίτιση με τροποποιημένο γάλα για 1-3 ημέρες προκαλεί πτώση της χολερυθρίνης στο μισό ή και κάτω από τα φυσιολογικά επίπεδα, ενώ με την επανέναρξη του θηλασμού συνήθως δεν υπάρχει κίνδυνος υποτροπής του

38 34 ικτέρου. Επι πλέον η σύντομη διακοπή του θηλασμού είναι αφ ενός χρήσιμη για την επιβεβαίωση της διάγνωσης αφ ετέρου ανακουφίζει την ανησυχία των γονέων. Αποτυχία ανταπόκρισης δείχνει ότι ο ίκτερος δεν οφείλεται στον μητρικό θηλασμό και απαιτείται περαιτέρω έλεγχος για ανεύρεση της αιτίας. Εναλλακτικά στην προσωρινή διακοπή του μητρικού θηλασμού, η επιβεβαίωση ότι η Ο.Χ. είναι εμμέσου τύπου, η θυρεοειδική λειτουργία είναι φυσιολογική, δεν υπάρχει ένδειξη λοίμωξης του ουροποιητικού, το νεογνό σιτίζεται ικανοποιητικά και τα επίπεδα χολερυθρίνης δεν φθάνουν σε επικίνδυνα επίπεδα, η παρακολούθηση μόνο του νεογνού είναι αρκετή. ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΥΠΕΡΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΑΙΜΙΑΣ ΠΥΡΗΝΙΚΟΣ ΙΚΤΕΡΟΣ Ενώ σε χαμηλές συγκεντρώσεις η χολερυθρίνη είναι ωφέλιμη λόγω της αντιοξειδωτικής της δράσης, σε υψηλές συγκεντρώσεις είναι κυτταροτοξική και μπορεί να προκαλέσει οξεία εγκεφαλοπάθεια, πολύ συχνά μη αναστρέψιμη. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η χολερυθρίνη είναι τοξική για τα κύτταρα είναι άγνωστος. Υποτίθεται ότι αν το ποσόν της λιποδιαλυτής έμμεσης χολερυθρίνης υπερβαίνει τις διαθέσιμες θέσεις σύνδεσης για την αλβουμίνη, η μη συνδεδεμένη χολερυθρίνη μπορεί να εισέλθει στους νευρώνες και να τους καταστρέψει. Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός παίζει σπουδαίο ρόλο στην προστασία από εγκεφαλική βλάβη, αλλά η διαπερατότητά του είναι αδύνατον να μετρηθεί κλινικά. Είναι άγνωστο αν υπάρχει ένα επίπεδο χολερυθρίνης πάνω από το οποίο συμβαίνει πάντα εγκεφαλική βλάβη ακόμη και σε υγιή άτομα. Αν και πιστεύαμε ότι ο πυρηνικός ίκτερος είχε σχεδόν εξαλειφθεί, τουλάχιστον στις αναπτυγμένες χώρες, ιδίως μετά την δημοσίευση εθνικών οδηγιών για την πρόληψη και την αντιμετώπιση της υπερχολερυθριναιμίας σε διάφορες χώρες, ο αριθμός των νεογνών με πυρηνικό ίκτερο έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια στην Αμερική και Ευρώπη, χώρες που τα νεογνά εξέρχονται από το μαιευτήριο νωρίς, το 1 ο -2 ο 24ωρο ζωής 68. Σε μελέτες η αναφερόμενη συχνότητα επανεισαγωγής λόγω υ- περχολερυθριναιμίας κυμαίνεται μεταξύ 0,17%-3,2%. 74 Σοβαρή υπερχολερυθριναιμία, παρά την αυστηρή επιτήρηση και την δυνατότητα για θεραπεία, σε ένα καλά οργανωμένο σύστημα υγείας, στην Καλιφόρνια, συνέβη σε 0,14% των νεογεννήτων (Ο.Χ. ±25 mg/dl), ενώ σε 0,01% οι τιμές Ο.Χ. κυμάνθηκαν απο 30,5-45,5 mg/dl. 75 Η αιμολυτική νόσος από ασυμβατότητα ΑΒΟ, από ελάσσονα αντιγόνα ή από ανεπάρκεια G6PD είναι το κύριο αίτιο πυρηνικού ικτέρου, όμως είναι σημαντικό το ποσοστό των νεογνών με πυρηνικό ίκτερο (20-30%) χωρίς αιμολυτική νόσο ή άλλο αίτιο ικτέρου (ιδιοπαθής πυρηνικός ίκτερος). Πρόκειται για νεογνά που σχεδόν θήλαζαν αποκλειστικά και δεν

39 είχαν ιατρική παρακολούθηση κατά τις πρώτες ημέρες ζωής μετά την έξοδό τους από το μαιευτήριο. Πολλά από αυτά (~25%) ήταν πρόωρα εβδομάδων κύησης που πολύ συχνά αντιμετωπίζονται ως τελειόμηνα λόγω ικανοποιητικού βάρους γέννησης, αλλά στην πραγματικότητα είναι ανώριμα και ο κίνδυνος να εμφανίσουν σοβαρή υπερχολερυθριναιμία είναι 8 περίπου φορές μεγαλύτερος συγκριτικά με τελειόμηνα εβδομάδων κύησης. Στην Καλιφόρνια πάλι, 0,12% απο νεογνά, ανέπτυξαν τιμές χολερυθρίνης που υπερέβαιναν τα όρια για ΑΦΜ, σύμφωνα με τις ενδείξεις της AAP 23, και το αξιοσημείωτο είναι ότι όλα ήταν κάτω απο 38 εβδ. 76 Η σοβαρή υπερχολερυθριναιμία, αν και απαραίτητη στις περισσότερες περιπτώσεις, δεν είναι πάντα ικανή να προκαλέσει μόνη της πυρηνικό ίκτερο. Από τα νεογνά με πολύ σοβαρή υπερχολερυθριναιμία (25-40 mg/dl), τα περισσότερα (>50%) εξελίσσονται φυσιολογικά και δεν μπορεί να προβλεφθεί από τις τιμές χολερυθρίνης και μόνον, ποια νεογνά θα εμφανίσουν πυρηνικό ίκτερο. Οι παράγοντες που καθορίζουν την εγκεφαλική βλάβη από την χολερυθρίνη είναι: 1) η αύξηση των επιπέδων ελεύθερης χολερυθρίνης, η οποία περνά ε- λεύθερα στον εγκέφαλο. 2)Μεταβολές στην ικανότητα σύνδεσης της χολερυθρίνης με την λευκωματίνη και άλλες πρωτεΐνες με αποτέλεσμα την παρουσία ασύζευκτης χολερυθρίνης στην κυκλοφορία. Η υπολευκωματιναιμία, ο ανταγωνισμός της σύνδεσης της χολερυθρίνης με την λευκωματίνη (π.χ. φάρμακα), καθώς και η ελάττωση της συνδετικής ικανότητας της λευκωματίνης με την χολερυθρίνη (π.χ. λόγω λοίμωξης ή προωρότητας) αυξάνουν τον κίνδυνο εγκεφαλοπάθειας. 2) Η αύξηση της διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (Α- ΕΦ) λόγω ασφυξίας, υπερωσμωτικότητας, υπερκαπνίας, λοίμωξης, ή προωρότητας. Η διαπερατότητα του ΑΕΦ φαίνεται ότι ακολουθεί μια εξελικτική διαδικασία ωρίμανσης με την ηλικία. Πυρηνικός ίκτερος έχει αναφερθεί σε ενήλικες με σύνδρομο Crigler-Najjar type I με συγκεντρώσεις Ο.Χ mg/dl, σε αντίθεση με τα τελειόμηνα νεογνά στα οποία η εγκεφαλοπάθεια εμφανίζεται σε πολύ χαμηλότερες τιμές.. Επί πλέον έχει διαπιστωθεί: 3) Η παραγωγή χολερυθρίνης και ρεδουκτάσης της χολοπρασίνης εντός του εγκεφάλου (in situ). O εγκέφαλος των θηλαστικών περιέχει 2 ισομερή της οξυγενάσης της αίμης (ΗΟ), ΗΟ-1 και ΗΟ-2 τα οποία μετατρέπουν την αίμη σε χολοπρασίνη, από την οποία με την δράση της ρεδουκτάσης της χολοπρασίνης παράγεται χολερυθρίνη. ΗΟ-1 και ΗΟ-2 διανέμονται σε επιλεγμένες περιοχές του εγκεφάλου που παίζουν ρόλο στην κινητική και ακουστική λειτουργία. Η παραγόμενη χολερυθρίνη 35

40 36 φυσιολογικά απομακρύνεται γρήγορα με την δράση της οξειδάσης της χολερυθρίνης. Είναι πιθανόν ότι αυτό το κλάσμα της δεξαμενής χολερυθρίνης συμβάλλει στην ανάπτυξη πυρηνικού ικτέρου, καθώς αυτά τα ενζυμικά συστήματα ρυθμίζονται και επηρεάζονται από διάφορες παθολογικές καταστάσεις. Επίσης: 4) Η ΗΟ καταλύοντας την μετατροπή της αίμης σε χολοπρασίνη απελευθερώνει ισομοριακές ποσότητες μονοξειδίου του άνθρακα (CO), το ο- ποίο λειτουργεί σαν νευροδιαβιβαστής στο Κ.Ν.Σ., παίζοντας ρόλο στην μνήμη. Εν τούτοις, το CO ίσως δρά σαν νευροτοξίνη προκαλώντας νέκρωση των νευρώνων. 5) Η ύπαρξη οξέωσης, η οποία προκαλεί καθίζηση της χολερυθρίνης σε κύτταρα του εγκεφάλου. 6) Η ευπάθεια των νευρώνων, οι οποίοι είναι περισσότερο ευπαθείς από την νευρογλοία, ενώ οι πυρήνες που είναι πιο ενεργείς μεταβολικά είναι ακόμη περισσότερο ευαίσθητοι. Η ανεπάρκεια κυτταρικών μηχανισμών άμυνας των νευρώνων, όπως η ανεπάρκεια των P-γλυκοπρωτεϊνών ή αλλων πρωτεϊνών που απομακρύνουν την χολερυθρίνη από τα κύτταρα του εγκεφάλου (π.χ. multidrug resistance-associated protein 1) ή η α- νεπάρκεια της οξειδάσης της χολερυθρίνης, καθώς και η συνύπαρξη βλάβης των νευρώνων από άλλη αιτία όπως ασφυξία, εγκεφαλική αιμορραγία, μηνιγγίτιδα, τραυματισμό, συμβάλλουν σε διαφορές μεταξύ των νεογνών ως προς την ευαισθησία τους στην νευροτοξική δράση της χολερυθρίνης. Η χολερυθρίνη εισερχόμενη στο Κ.Ν.Σ. προκαλεί βλάβη των νευρώνων προσβάλλοντας τα ενδοκυττάρια οργανύλλια όπως τα μιτοχόνδρια, καθώς και τις διάφορες πρωτεΐνες του κυτταροπλάσματος και προκαλώντας άμεση βλάβη του DNA. Η συχνότητα του πυρηνικού ικτέρου ποικίλλει από χώρα σε χώρα, καθώς και μεταξύ βιομηχανικών και αναπτυσσόμενων χωρών. Στις α- ναπτυγμένες χώρες εκτιμάται περίπου 0.4-2/ Στην Δανία 69 α- ναφέρεται αύξηση της επίπτωσης του πυρηνικού ικτέρου μεταξύ : 1/79,000 (ενώ δεν υπήρχαν περιστατικά την προηγούμενη 20ετία), σε αντίθεση με τις ΗΠΑ 70 (Καλλιφόρνια) όπου οι Burke et al α- νέφεραν πτώση κατά 70% στον αριθμό των νοσηλειών για πυρηνικό ίκτερο μεταξύ 1988 και 2005 / επίπτωση 0,44/ Στον Καναδά η επίπτωση την περίοδο ήταν: 1/43,000 και στην Αγγλία την διετία :1/150,000. Πρόσφατες περιπτώσεις πυρηνικού ικτέρου έχουν αναφερθεί από Ιταλία και Γερμανία. Στις αναπτυσσόμενες χώρες με υποανάπτυκτες υπηρεσίες υγείας, με υψηλή συχνότητα ανεπάρκειας G6PD και σε ζώνες πολέμου, από πρόσφατες αναφορές από Νιγηρία, Ομάν, Τουρκία, Κουβέϊτ, Αίγυπτο 67 και Ιράκ 66, η επίπτωση του πυρηνικού ικτέρου και η θνητότητα είναι υψηλές.

41 37 Ο όρος «Νευρολογική δυσλειτουργία επαγόμενη από χολερυθρίνη» (Bilirubin- induced neurologic dysfunction - BIND) 73, α- ναφέρεται στο φάσμα των νευρολογικών ανωμαλιών που σχετίζονται με την υπερχολερυθριναιμία. Περιλαμβάνει δε δύο φάσεις: α) την Οξεία εγκεφαλοπάθεια από χολερυθρίνη (Acute Bilirubin encephalopathy ABE) που περιλαμβάνει τις οξείες εκδηλώσεις του BIND, που παρατηρούνται τις πρώτες εβδομάδες μετά την γέννηση και β) τον πυρηνικό ίκτερο (kenicterus), δηλ. τα χρόνια και μόνιμα επακόλουθα της νευροτοξικότητας της χολερυθρίνης. Η ΑΒΕ χαρακτηρίζεται από λήθαργο, δυσκολίες σίτισης, υποτονία, υψίσυχνο κλάμα, υπερτονία των εκτεινόντων μυών, οπισθότονο και υπερέκταση σπονδυλικής στήλης σαν καμάρα. Η πρώϊμη τοξικότητα από χολερυθρίνη μπορεί να είναι παροδική και αναστρέψιμη. Τα ακουστικά προκλητά δυναμικά είναι παθολογικά ενώ οι ωτακουστικές εκπομπές φυσιολογικές, καθώς η νευροτοξικότητα της χολερυθρίνης επηρεάζει τους νευρικούς ιστούς του ακουστικού κέντρου και το νεύρο αλλά όχι τον κοχλία (αναστρέψιμη επίσης βλάβη με την πτώση της χολερυθρίνης ή την ΑΦΜ). Επίσης στην μαγνητική τομογραφία (MRI) χρησιμοποιώντας T1 και Τ2 σταθμισμένη απεικόνιση διαπιστώνονται τοπικές αλλαγές στην ωχρά σφαίρα και τον μέσο λοβό του ιπποκάμπου. 72,77 Ο όρος πυρηνικός ίκτερος (kernicterus) φιλολογικά προέρχεται από την κίτρινη χρώση των υποθαλαμικών πυρήνων (kerns) και την ελληνική λέξη ίκτερος, νεκροτομικό εύρημα σε νεογνά που πέθαναν από βαρύ ίκτερο λόγω Rh ασυμβατότητας, πριν την εφαρμογή της ΑΦΜ. Χρησιμοποιείται δε παραδοσιακά για να περιγράψει τα παθολογοανατομικά ευρήματα της τοξικότητας της χολερυθρίνης στον εγκέφαλο: χρώση και νέκρωση των νευρώνων των βασικών γαγγλίων, του ιππόκαμπου, των υποθαλαμικών πυρήνων και της παρεγκεφαλίδας, ακολουθούμενα από γλοίωση σ αυτές τις περιοχές στους επιζώντες. Ο φλοιός αντιθέτως σπάνια προσβάλλεται. Επί πλέον, παρατηρείται νέκρωση των νεφρικών σωληναρίων, καθώς και του βλεννογόνου του εντέρου και του παγκρέατος. 72 Ο όρος επίσης χρησιμοποιείται για να περιγράψει την κλινική εικόνα της επιδεινούμενης εγκεφαλοπάθειας. Στα τελειόμηνα νεογνά διακρίνονται 4 στάδια της νόσου: 1 ο στάδιο: Εκδηλώνεται με νωθρότητα, υπνηλία, αδυναμία θηλασμού, υποτονία, απώλεια αρχέγονων αντανακλαστικών, ανώμαλες κινήσεις οφθαλμών. 2 ο στάδιο: Σε μερικές ημέρες αναπτύσσεται σπαστικότητα, οπισθότονος και πυρετός 3 ο στάδιο: Μετά την πρώτη εβδομάδα ζωής η σπαστικότητα ελαττώνεται, αλλά εμφανίζονται υψίσυχνο κλάμα, δυσκολίες σίτισης, αθέτωση,

42 38 διαταραχές όρασης και ακοής. Αυτό το στάδιο μπορεί να διαρκέσει μερικούς μήνες. 4 ο στάδιο: Οι επιζώντες (55-65%) θα εμφανίσουν μελλοντικά τα κλασσικά σημεία του πυρηνικού ικτέρου, την τετράδα: i) χοριοαθετωσική εγκεφαλική παράλυση, ii) παράλυση του βλέμματος προς τα πάνω, iii) νευροαισθητήρια απώλεια της ακοής και iv) δυσπλασίες των δοντιών. Η νοητική καθυστέρηση δεν συναντάται σε όλους τους πάσχοντες. Αυτά τα επακόλουθα της τοξικότητας της χολερυθρίνης ίσως επίσης εμφανισθούν σε νεογνά (15%) που δεν είχαν ποτέ κλινικές εκδηλώσεις οξείας εγκεφαλοπάθειας από χολερυθρίνη κατά την νεογνική περίοδο. Επί πλέον σε μερικά νεογνά (20-30%) με υποκλινική οξεία εγκεφαλοπάθεια, οι επιπτώσεις εμφανίζονται αργότερα στην σχολική ηλικία με διαταραχές ομιλίας, υπερκινητικότητα και διαταραχές μάθησης. Η κλινική εικόνα στα πρόωρα νεογνά δεν είναι τυπική, εμφανίζονται απλώς «άρρωστα» χωρίς ειδικά σημεία πυρηνικού ικτέρου. Η χολερυθρίνη εισέρχεται στον εγκέφαλο σε χαμηλότερα επίπεδα συγκριτικά με τα τελειόμηνα. Επί πλέον η χρώση των δομών του Κ.Ν.Σ. μπορεί να μην είναι ενδεικτική έκδηλου πυρηνικού ικτέρου λόγω αναπτυξιακών διαφορών στην διαπερατότητα του Κ.Ν.Σ. στην χολερυθρίνη και στον in situ μεταβολισμό της χολερυθρίνης. Η θνησιμότητα ανέρχεται ~50% για τα τελειόμηνα νεογνά, αλλά είναι ακόμη πιο υψηλή για τα πρόωρα. 78 Σε πρόσφατη αναφορά από την Καλιφόρνια 25 περιπτώσεων επιβεβαιωμένου πυρηνικού ικτέρου που επέζησαν, το follow up σε μέση ηλικία 7,8±3,9 έτη έδειξε: 60% δεν περπατούσαν, αυτόνομη σίτιση ήταν δυνατή μόνο στο 52%, ενώ 12% σιτίζονταν με ρινογαστρικό σωλήνα, νοητική υστέρηση είχε 36% και φυσιολογική νοητική λειτουργία μόνο 32%, φυσιολογική ακοή είχε 36%, ενώ η πλειοψηφία των παιδιών παρουσίαζε επιληψία, σοβαρές διαταραχές όρασης και ακοής, σπαστικότητα, αταξία, δυσκινησία ή υποτονία. 65 ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΕΜΜΕΣΗΣ ΥΠΕΡΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΑΙΜΙΑΣ Η πρόκληση για τον Παιδίατρο είναι να εντοπίσει τα νεογνά υψηλού κινδύνου για σοβαρή υπερχολερυθριναιμία, ώστε να μην καθυστερήσει η αντιμετώπιση από την ξαφνική άνοδο της χολερυθρίνης, που μπορεί να συμβεί σε αυτές τις περιπτώσεις. ΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ είναι οι εξής (Ελληνική Νεογνολογική εταιρία ΕΝΕ 2012): 79 Ηλικία κύησης <38 εβδομάδες (τα πρόωρα ακόμα και εκείνα με ηλικία κύησης 37 εβδομάδες, έχουν 4 φορές μεγαλύτερη πιθα-

43 39 νότητα από τα 40 εβδομάδων να έχουν χολερυθρίνη >13 mg/dl). Ίκτερος το 1 ο 24ωρο ζωής Προηγούμενο παιδί της οικογένειας με ιστορικό σοβαρού ικτέρου που χρειάστηκε φωτοθεραπεία (Φ/Θ) Ασυμβατότητα Rh-ομάδων με θετική άμεση Coombs Άλλη γνωστή αιμολυτική νόσος (π.χ. ανεπάρκεια G6PD) Αποκλειστικός μητρικός θηλασμός ή εκείνα με ανεπαρκή διατροφή και απώλεια >10% του βάρους γέννησης. Πολυερυθραιμία, κεφαλαιμάτωμα ή εκτεταμένες εκχυμώσεις Κλινική εικόνα λοίμωξης, λήθαργος, αστάθεια θερμοκρασίας Υποξία, οξέωση, αφυδάτωση. Υπολευκωματιναιμία Νεογνό διαβητικής μητέρας με μακροσωμία Η AAP (2004) 23,80, εκτός των παραπάνω, στους μείζονες παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνει την τιμή Ο.Χ. ή έμμεσης χολερυθρίνης σε φάσμα υψηλού κινδύνου κατά την έξοδο από το μαιευτήριο και την καταγωγή από την Ανατολική Ασία, και στους ελάσσονες παράγοντες κινδύνου, το άρρεν φύλο και την ηλικία μητέρας >25 ετών. Ο κίνδυνος για σοβαρή υπερχολερυθριναιμία αυξάνει ανάλογα με τον αριθμό των παραγόντων κινδύνου που υπάρχουν, και επιτάσσει την έ- ναρξη φωτοθεραπείας σε χαμηλότερα όρια. Μέτρηση της Ο.Χ. σε νεογνά >35 εβδ. και >24 ωρών συνιστάται (ΑΑP και ΕΝΕ) να γίνεται με διαδερμικό χολερυθρινόμετρο (εύχρηστη, αξιόπιστη και επί πλέον αναίμακτη μέθοδος). Η μέτρηση στο αίμα πρέπει να γίνεται (φασματομετρική μέθοδος): όταν δεν υπάρχει διαθέσιμο διαδερμικό χολερυθρινόμετρο όταν η τιμή Ο.Χ. με το διαδερμικό χολερυθρινόμετρο είναι >15 mg/dl σε νεογνά με ίκτερο 1 ου 24ώρου σε νεογνά που βρίσκονται σε Φ/Θ και όταν η τιμή Ο.Χ. είναι στα όρια έναρξης Φ/Θ ή ΑΦΜ Εργαστηριακή διερεύνηση απαιτείται όταν τα επίπεδα Ο.Χ. είναι: o >= 4 mg/dl στον ομφάλιο λώρο o Ρυθμός αύξησης >=0,5 mg/dl/ώρα για 4-8 ώρες o Ρυθμός αύξησης >=5 mg/dl/ημέρα o mg/dl στα τελειόμηνα o >=10 mg/dl στα πρόωρα o Σε κλινικά εμφανή ίκτερο μετά από ημέρες Κάθε ίκτερος 1 ου 24ώρου θεωρείται παθολογικός και πρέπει να παραπέμπεται σε νεογνικό τμήμα για άμεση έναρξη Φ/Θ και περαιτέρω έλεγ-

44 40 χο που περιλαμβάνει σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της AAP και της ΕΝΕ: Γενική αίματος-μορφολογία ερυθρών ΔΕΚ Μέτρηση ολικής και άμεσης χολερυθρίνης Ένζυμο G6PD Ομάδα αίματος, Rhesus και ΔΕΚ νεογνού Άμεση Coombs η ερμηνεία της αντίδρασης πρέπει να γίνεται ανάλογα με την έντασή της και με το αν η μητέρα έλαβε προφυλακτικά αντι-d ανοσοσφαιρίνη κατά την διάρκεια της κυήσεως Έλεγχος λοίμωξης, επι κλινικών ενδείξεων Σε νεογνά που λαμβάνουν Φ/Θ, ή τα επίπεδα Ο.Χ. αυξάνονται ταχέως, η δεν ανταποκρίνονται στην Φ/Θ, ή τα επίπεδα Ο. Χ. φθάνουν στα όρια για ΑΦΜ, εκτός από τον παραπάνω έλεγχο η ΑΑΠ συνιστά επί πλέον μέτρηση των επιπέδων του ETCOc (συγκέντρωση CO στον εκπνεόμενο αέρα/διορθωμένο), αν είναι διαθέσιμο, καθώς αποτελεί καλό δείκτη αιμόλυσης. Στα υποψήφια δε νεογνά για ΑΦΜ, εκτός των άλλων, εκτίμηση των επιπέδων λευκωματίνης στον ορό, και τον υπολογισμό της μοριακής αναλογίας: χολερυθρίνη (mg/dl) προς αλβουμίνη (g/dl) που αποτελεί καλό δείκτη της ανάγκης για ΑΦΜ. Σε αύξηση των επιπέδων και της άμεσης χολερυθρίνης τις πρώτες ημέρες ζωής πρέπει να γίνεται γενική ούρων και καλλιέργεια καθώς και έ- λεγχος σήψης αν ενδείκνυται από το ιστορικό και την φυσική εξέταση. Σε παρατεινόμενο ίκτερο πέραν των 2-3 εβδ. απαιτείται: Μέτρηση ολικής και άμεσης χολερυθρίνης Σε αύξηση της άμεσης χολερυθρίνης περαιτέρω έλεγχος χολόστασης Έλεγχος αποτελεσμάτων του screen test (κάρτα Guthrie) για υποθυρεοειδισμό και γαλακτοζαιμία κλινική εκτίμηση για σημεία και συμπτώματα υποθυρεοειδισμού Υγιή, τελειόμηνα νεογνά (ΗΚ>=37 εβδ.) με ήπια αύξηση των επιπέδων χολερυθρίνης, δεν απαιτούν περαιτέρω εργαστηριακό έλεγχο εκτός από την μέτρηση Ο.Χ. O Bhutani et al 81 σε μελέτη του 1999, σε ένα φυλετικά ποικιλόμορφο πληθυσμό από υγιή τελειόμηνα νεογνά, διαπίστωσε ότι ένα νομόγραμμα εκατοστιαίων θέσεων καθορισμού των επιπέδων της χολερυθρίνης για την ώρα ζωής μετά την έξοδο από το μαιευτήριο (σχήμα 1), μπορεί να προβλέψει με ακρίβεια το επίπεδο κινδύνου ενός νεογνού για ανάπτυξη υπερχολερυθριναιμίας. Νεογνά με χολερυθρίνη μετά την έξοδο >=95 η ΕΘ είχαν 57% κίνδυνο για ανάπτυξη σοβαρής υπερχολερυθριναιμίας (Ο.Χ. >=17 mg/dl). O

45 41 κίνδυνος ήταν 13% για νεογνά με Ο.Χ. μεταξύ 75 ης και 95 ης ΕΘ και μόνον 2,1% για εκείνα με Ο.Χ. μεταξύ 40 ης και 75 ης ΕΘ. Η ΑΑΠ υποστηρίζει ότι όλες οι μετρήσεις της Ο.Χ. πρέπει να παρίστανται στο νομόγραμμα Bhutani et al, το οποίο λαμβάνει υπόψιν τις ταχείες αλλαγές των συγκεντρώσεών της, γι αυτό στις κατευθυντήριες οδηγίες του 2004, συστήνει follow up για όλα τα νεογνά εντός λίγων ημερών μετά την έ- ξοδο. Σχήμα 1. Πρόβλεψη κινδύνου σοβαρής υπερχολερυθριναιμίας (ΑΑΠ, 2004) 81 Η διαδερμική χολερυθρινομετρία με αυτόματους αναλυτές που χρησιμοποιούν φωτομετρία ανάκλασης ή διαδερμική χρωματομετρία, είναι μία μη επεμβατική μέθοδος παρακολούθησης των τιμών χολερυθρίνης. Μελέτες 82,83 έχουν δείξει ότι υπάρχει πολύ καλή συσχέτιση της διαδερμικής μέτρησης με τα επίπεδα χολερυθρίνης ορού για τιμές ως 15 mg/dl, σε τελειόμηνα και σχεδόν τελειόμηνα νεογνά ανεξάρτητα φύλου και εθνικότητας (γενικά η διαφορά τιμών κυμαίνεται 2-3 mg/dl). Αποτελεί ικανοποιητικό εργαλείο ανίχνευσης των νεογνών που βρίσκονται σε κίνδυνο σοβαρής υπερχολερυθριναιμίας μετά την έξοδο, αλλά πιο αξιόπιστα εκείνων που διατρέχουν χαμηλό κίνδυνο για επακόλουθη υπερχο-

46 42 λερυθριναιμία. 83 Αποτέλεσμα των μελετών είναι η δημιουργία νομογράμματος EΘ των επιπέδων διαδερμικής χολερυθρίνης για την ώρα ζωής, για τελειόμηνα και όψιμα πρόωρα νεογνά. 84 Η μοριακή αναλογία χολερυθρίνη (mg/dl) προς αλβουμίνη (g/dl) Bilirubin-to-Albumin Molar Ratio (BAMR) 23 σχετίζεται με τα επίπεδα της μη συνδεδεμένης χολερυθρίνης. Τα άρρωστα νεογνά έ- χουν διαταραγμένη σύνδεση της αλβουμίνης με την χολερυθρίνη και επί πλέον τα επίπεδα της αλβουμίνης καθώς και η ικανότητά της να συνδέεται με την χολερυθρίνη ποικίλλουν σημαντικά. Φυσιολογικά η αναλογία δεν πρέπει να ξεπερνά την τιμή 0,5. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι η ικανότητα σύνδεσης αυξάνει με την ηλικία κύησης καθώς και την ηλικία μετά την γέννηση. Ο λόγος χολερυθρίνη προς αλβουμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν καθοριστικός παράγοντας της ανάγκης για ΑΦΜ (κριτική τιμή >0,7) πίνακας 1. Επίπεδα αλβουμίνης ορού <3 g/dl θεωρείται παράγοντας κινδύνου για νευροτοξικότητα της χολερυθρίνης. 85 Η κλινική χρησιμότητα αυτής της αναλογίας δεν έχει αποδειχθεί. Πίνακας 1. Μοριακή αναλογία χολερυθρίνης/αλβουμίνη (BAMR) σαν καθοριστικός παράγοντας για ΑΦΜ 23 BAMR για εκτέλεση ΑΦΜ Κατηγορία κινδύνου O.X. (mg/dl) Αλβουμίνη (g/dl) O.X. (μmol/l) Αλβουμίνη (μmol/l) Νεογνά >=38 0/7 εβδ ,94 Νεογνά 35 0/7-37 6/7 εβδ. υγιή ή >=38 0/7 εβδ. υψηλού κινδύνου ή ισοάνοσος αιμολυτική νόσος ή ανεπάρκεια G6PD 7.2 0,84 Νεογνά 35 0/7-37 6/7 εβδ. υψηλού κινδύνου ή ισοάνοσος αιμολυτική νόσος ή ανεπάρκεια G6PD 6.8 0,80 Pediatrics 2004; 114: Subcommittee on Hyperbilirubinemia (AAP)

47 43 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΕΜΜΕΣΗΣ ΥΠΕΡΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΑΙΜΙΑΣ Την τελευταία δεκαετία, αρκετές επιστημονικές εταιρείες από διάφορα κράτη, δημοσίευσαν κατευθυντήριες οδηγίες για την πρόληψη, ανίχνευση και αντιμετώπιση της υπερχολερυθριναιμίας σε νεογνά με ηλικία κύησης >=35 εβδ. κύησης: USA: ΑΑP , CANADA , ISRAEL , UK: NICE , NORWAY Στην χώρα μας το 2012 η Ελληνική Νεογνολογική Εταιρεία δημοσίευσε κατευθυντήριες οδηγίες 79 ως ενιαία εθνική σύσταση, για την ασφαλή αντιμετώπιση του ικτέρου από όλους τους Παιδιάτρους σε νεογνά με Η.Κ. >=35 εβδ., όχι μόνο στο μαιευτήριο αλλά και έξω από αυτό, την ελαχιστοποίηση των περιττών ιατρικών παρεμβάσεων και την αποφυγή της άνευ λόγου διακοπής του μητρικού θηλασμού. Το 1994 η Subcommittee on Hyperbilirubinemia της AAP δημοσίευσε συστάσεις για την αντιμετώπιση της έμμεσης υπερχολερυθριναιμίας σε υγιή τελειόμηνα νεογνά. Οι συστάσεις αυτές αναθεωρήθηκαν το και αποσαφηνίσθηκαν το Επιγραμματικά οι συστάσεις της AAP (2004) είναι: ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΑMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΙΚΤΕΡΟΥ ΣΕ ΝΕΟΓΝΑ >=35 ΕΒΔ. ΚΥΗΣΗΣ 23 Pediatrics 2004; 114: Subcommittee on Hyperbilirubinemia 1. Nα προάγεται και να υποστηρίζεται ο μητρικός θηλασμός 2. Να γίνουν πρωτόκολλα στο μαιευτήριο για τον έλεγχο της υπερχολερυθριναιμίας 3. Να μετράται η ολική ή η διαδερμική χολερυθρίνη σε νεογνά με ίκτερο 1 ου 24ώρου. 4. Νεογνά με ηλικά κύησης <38 εβδ. ιδίως αν θηλάζουν έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν υπερχολερυθριναιμία. 5. Η εκτίμηση του ικτέρου με επισκόπηση μπορεί να οδηγήσει σε λάθη ιδίως στα μελαμψά νεογνά. 6. Η εκτίμηση της συγκέντρωσης χολερυθρίνης γίνεται σε σχέση με την ηλικία του νεογνού σε ώρες. 7. Να γίνεται συστηματική αξιολόγηση όλων των νεογνών πριν την έξοδο για τον κίνδυνο σοβαρής υπερχολερυθριναιμίας. 8. Να δίνονται προφορικά και γραπτά στους γονείς πληροφορίες για τον νεογνικό ίκτερο. 9. Επανέλεγχος του νεογνού βάσει των παραγόντων κινδύνου για υπερχολερυθριναιμίας.

48 Θεραπεία των νεογνών επί ενδείξεων, με φωτοθεραπεία ή αφαιμαξομετάγγιση. Οι συστάσεις της Ελληνικής Νεογνολογικής Εταιρείας (2012) στηρίχθηκαν και συμφωνούν με τις παραπάνω οδηγίες της AAP: ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΝΕΟΓΝΟΛΟΓΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΥΠΕΡΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΑΙΜΙΑΣ ΣΕ ΝΕΟΓΝΑ >=35 ΕΒΔ. ΚΥΗΣΗΣ 79 Παιδιατρική 2012; Volume 75, Number 3-4, Προτροπή για μητρικό θηλασμό (ΜΘ) τουλάχιστον 8-12 φορές/ημέρα τις πρώτες ημέρες της ζωής (πρωτογενής πρόληψη). 2. Παρακολούθηση επαρκούς σίτισης των νεογνών που θηλάζουν (4-6 βρεγμένες πάνες/ ημηρεσίως, κενώσεις, απώλεια βάρους). Συμπλήρωμα με μητρικό γάλα μετά από άντληση ή με τροποποιημένο γάλα αγελάδας, αν το μητρικό γάλα δεν επαρκεί, μπορεί να χορηγείται μόνο σε περίπτωση απώλειας βάρους >10% με σοβαρή υπερχολερυθριναιμία, χωρίς διακοπή του ΜΘ. 3. Όλες οι έγκυες γυναίκες πρέπει να ελέγχονται για ομάδα αίματος, παράγοντα Rhesus και έμμεση Coombs. 4. Σε νεογνά που η μητέρα είναι Rhesus αρνητική ή δεν είναι γνωστή η ομάδα αίματος και ο παράγοντας Rhesus, πρέπει να γίνεται έλεγχος της ομάδας αίματος, του παράγοντα Rhesus και της άμεσης Coombs του νεογνού από τον ομφάλιο λώρο (δευτερογενής πρόληψη). Ο ίδιος έλεγχος συνιστάται και σε περιπτώσεις που η μητέρα είναι ομάδος Ο, κατά την διακριτική ευχέρεια του παιδιάτρου. 5. Κατά τις πρώτες 72 ώρες ζωής, οπτικός έλεγχος για ίκτερο πρέπει να γίνεται τουλάχιστον κάθε ώρες σε όλα τα νεογνά. 6. Μια μέτρηση χολερυθρίνης πρέπει να γίνεται σε όλα τα νεογνά που παρουσιάζουν ίκτερο. Η οπτική εκτίμηση του ικτέρου δεν είναι πάντα αξιόπιστη, ειδικά μετά από φωτοθεραπεία αλλά και σε μελαμψά νεογνά. 7. Δεν χρειάζεται μέτρηση Ο.Χ. σε νεογνά που δεν παρουσιάζουν ίκτερο οπτικά, εφ όσον το νεογνό παρακολουθείται καθημερινά από έμπειρο παιδίατρο στο μαιευτήριο. Παραμένει όμως στην διακριτική ευχέρεια του παιδιάτρου να εφαρμόζει την διαδερμική μέτρηση Ο.Χ. σε όλα τα νεογνά προ της εξόδου είτε έχουν ίκτερο είτε όχι. Η Φ/Θ και η ΑΦΜ αποτελούν τα κύρια όπλα μας για την αντιμετώπιση του σοβαρού ικτέρου. Η φαρμακευτική θεραπεία επίσης, όπως η ενδοφ-

49 45 λέβια χορήγηση γ-ανοσοσφαιρίνης (IVIG) και φαινοβαρβιτάλης, έχουν κάποιο ρόλο στην αντιμετώπιση της υπερχολερυθριναιμίας. Α) ΦΩΤΟΘΕΡΑΠΕΙΑ (Φ/Θ) Αποτελεί τον πλέον ευρέως εφαρμοζόμενο τύπο θεραπείας, με εμπειρία χρήσης πολλών δεκαετιών παγκοσμίως, για την θεραπεία και την προφύλαξη από την έμμεση υπερχολερυθριναιμία. Θεωρείται μέθοδος απλή, ασφαλής και αποτελεσματική. Σταθμό στην ιστορία της Φ/Θ αποτέλεσαν οι μελέτες των Cremer και MacDonald (1958), με τις οποίες διευκρινίσθηκε ο μηχανισμός δράσης της. Μελέτη για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της Φ/Θ, που έγινε υπό την αιγίδα του National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), υποστηρίζει ότι τα νεογνά που έλαβαν Φ/Θ σπάνια είχαν ανάγκη για ΑΦΜ και το πιο σημαντικό ότι η επίπτωση του πυρηνικού ικτέρου και της επακόλουθης νευρολογικής δυσλειτουργίας συμπεριφοράς ήταν χαμηλότερη σε αυτά τα νεογνά, από εκείνα που έκαναν μόνο ΑΦΜ για τον έλεγχο της υπερχολερυθριναιμίας. Επί πλέον μετέπειτα follow up μελέτες δεν έδειξαν καμία ανεπιθύμητη έκβαση στα νεογνά που έλαβαν Φ/Θ την νεογνική περίοδο. Η Φ/Θ ελαττώνει την χολερυθρίνη με 3 μηχανισμούς δράσης: 91 α) Φωτοϊσομερισμός (80%), όπου η χολερυθρίνη μετατρέπεται στα Ε ισομερές της, που είναι πιο διαλυτό και μπορεί να αποβληθεί από την χολή με αργό ρυθμό, χωρίς να απαιτείται προηγούμενη σύζευξής της,. β) Ενδομοριακή φωτομετατροπή μεταξύ γειτονικών πυρρολικών δακτυλίων, που έχει σαν αποτέλεσμα την παραγωγή ενός σταθερού ισομερούς που καλείται φωτοχολερυθρίνη και αποβάλλεται πολύ γρήγορα χωρίς προηγούμενη σύζευξής της. γ) Φωτο-οξείδωση σε άχρωμα πυρρολικά και διπυρρολικά παράγωγα. Η χολερυθρίνη απορροφά το φως στο κυανό φάσμα ( nm) και κυρίως στα 440 nm, γι αυτό το κυανό φως είναι πιο αποτελεσματικό από το λευκό. Διάφορες μελέτες 92 έδειξαν ότι η Φ/Θ με πράσινο φως (peak 525 nm), είναι το ίδιο αποτελεσματική με την αντίστοιχη με μπλε φως και καλύτερη απ αυτήν με λευκό φως, στην ελάττωση των συγκεντρώσεων χολερυθρίνης. Ωστόσο απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να καθορισθεί το κλινικό όφελος του πράσινου φωτός καθώς αυτές οι Φ/Θ δεν χρησιμοποιούνται ευρέως. Άλλο στοιχείο που καθορίζει την δραστικότητα του φωτός είναι η ενέργεια που εκπέμπει και μετριέται σε μw/cm 2. Η πηγή φωτός τοποθετείται σε απόσταση cm από τον ασθενή. Η ένταση της ακτινοβολίας των λαμπών πέφτει αρκετά μετά τις 1500 ώρες, γι αυτό πρέπει να μετράται με ειδική συσκευή και οι λάμπες να αντικαθίστανται όταν χάσουν

50 >20% της αποδεκτής έντασής τους, ενώ τοποθετούνται πίσω από Plexiglass για την προστασία του νεογνού από τυχόν ρήξη του λαμπτήρα. Το νεογνό πρέπει να είναι γυμνό κατά την διάρκεια της Φ/Θ και τα μάτια του να καλύπτονται με προστατευτικό κάλυμμα. Η Φ/Θ διακρίνεται σε απλή ή συμβατική και εντατική. Η εντατική Φ/Θ επιτυγχάνεται με την έκθεση του νεογνού σε λάμπες μπλε φωτός, nm, ισχύος 30 μw/cm 2 / nm. H απλή Φ/Θ διαφέρει από την εντατική κυρίως ως προς την ισχύ και δεν ξεπερνά τα 10 μw/cm 2 / nm. Μπορούμε να φθάσουμε την ισχύ της εντατικής αυξάνοντας τον αριθμό των συσκευών απλής Φ/Θ στις οποίες εκτίθεται το νεογνό. Επίσης, η απόδοση της Φ/Θ απλής ή εντατικής, μπορεί να αυξηθεί ελαττώνοντας την απόσταση του φωτός από το νεογνό στα cm και αυξάνοντας την επιφάνεια σώματος που εκτίθεται στο φως όπως με πρόσθετη πηγή φωτός κάτω από το σώμα του νεογνού (ειδικοί γαλάζιοι φθοριούχοι σωλήνες και ειδική κουβέρτα από υλικό με βάση την τεχνολογία των οπτικών ινών). Η AAP 23 συστήνει την χρήση εντατικής Φ/Θ, ειδικά για τα νεογνά που επανεισάγονται για υπερχολερυθριναιμία ή αν η απειλή για ΑΦΜ πλησιάζει. Η ΕΝΕ 79 όσον αφορά τον τύπο Φ/Θ για χρήση συστήνει: Σε όλα τα νεογνά >37 εβδ. την χρήση συμβατικής Φ/Θ με μπλε φως (σύμφωνα με τις οδηγίες εφαρμογής του κατασκευαστή) και όχι σαν πρώτη επιλογή Φ/Θ οπτικών ινών. Εάν το νεογνό είναι <37 εβδ. μπορεί να χρησιμοποιηθεί Φ/Θ οπτικών ινών. Την χρήση συσκευών Φ/Θ με λάμπες φθορισμού (σύμφωνα με τις προδιαγραφές του κατασκευαστή) και αλλαγή την λαμπών όταν περάσουν το όριο ζωής τους. Η Φ/Θ μπορεί να παρέχεται στο νεογνό μέσα σε θερμοκοιτίδα ή σε κουνάκι που καλύπτεται με πλαστικό διαφανές κάλυμμα. Η απόσταση της φωτεινής πηγής να είναι λιγότερο από 50 cm. Οι αποτελεσματικότερες, διαθέσιμες εμπορικά φωτεινές πηγές είναι οι νέες διοδικές LEDs (light-emitting diodes), 91 που εκπέμπουν μπλε φως στενού φάσματος (special blue) με μεγαλύτερη ακτινοβολία, η οποία διεισδύει καλύτερα στο δέρμα και απορροφάται περισσότερο από την χολερυθρίνη. Επηρεάζεται όμως πολύ από την απόσταση που πρέπει να ρυθμίζεται στα 10 cm από το σώμα του νεογνού. Συνεπώς τα νεογνά, ακόμα και τα πρόωρα, πρέπει να τοποθετούνται σε ανοιχτή θερμοκοιτίδα ή λίκνο, διότι η οροφή της κλειστής θερμοκοιτίδας εμποδίζει την προσέγγιση της λάμπας στα 10 cm. Αντίθετα οι λάμπες αλογόνου, εκπέμπουν λευκό φως, χορηγούν μεγαλύτερη ακτινοβολία στο κέντρο και μικρότερη στην περιφέρεια, είναι συνεπώς λιγότερο αποτελεσματικές και μπορεί να προκαλέσουν έγκαυμα αν τοποθετηθούν σε απόσταση <50 cm από το σώμα του νεογνού. 91,92 Επιπλοκές Φ/Θ: 46

51 Αμφιβληστροειδοπάθεια, η οποία έχει παρατηρηθεί μόνο σε πειραματόζωα Υπερθέρμανση και αυξημένη απώλεια υγρών (αντιστάθμιση με αύξηση κατά 25% των χορηγούμενων υγρών σε σχέση με τις ανάγκες χωρίς Φ/Θ) Υδαρείς κενώσεις Χαλκόχρους χρώση του δέρματος (bronze baby syndrome), όταν συνυπάρχει και άμεση υπερχολερυθριναιμία. O ορός, τα ούρα και το δέρμα λαμβάνουν χρώμα καφέ-μαύρο (bronze) μετά την έκθεση του νεογνού στην Φ/Θ. Από μελέτες με αναπαραγωγή του συνδρόμου σε Gunn αρουραίους, πιθανολογείται ότι η χρώση οφείλεται στην κατακράτηση φωτοπροϊόντων από την χολή όταν η χολική έκκριση ελαττώνεται λόγω συνυπάρχουσας χολόστασης. Μια μελέτη σε δύο νεογνά με το σύνδρομο έδειξε αύξηση της κοπροπορφυρίνης στο αίμα, και με φωτοακτινοβολία αυτής της ουσίας παραγωγή του συμπλόκου χαλκού- κοπροπορφυρίνης (προϊόντα αποδόμησης όμοια με εκείνα που ανευρίσκονται σε νεογνά με το σύνδρομο). Όλα τα αναφερόμενα νεογνά με αυτό το σύνδρομο έχουν αναρρώσει χωρίς φανερά επακόλουθα, εκτός από ένα νεογνό που πέθανε από πυρηνικό ίκτερο, όπως διαπιστώθηκε από την νεκροψία. Γενικά δεν συστήνεται η Φ/Θ σε νεογνά με άμεση υπερχολερυθριναιμία. Εν τούτοις επειδή έχουν δημοσιευτεί περιπτώσεις με νεογνά που ανέπτυξαν πυρηνικό ίκτερο και ο ρόλος της άμεσης υπερχολερυθριναιμίας στην παθοφυσιολογία της εγκεφαλοπάθειας από χολερυθρίνη δεν έχει ξεκαθαρισθεί, ίσως θα έπρεπε η ανάγκη για Φ/Θ στα προσβεβλημένα νεογνά να εξατομικεύεται. Η συγγενής ερυθροποιητική πορφυρία είναι ένα άλλο σύνδρομο στο οποίο η Φ/Θ αντενδείκνυται και μπορεί να οδηγήσει στον θάνατο. Έκθεση στο ορατό φως, ήπιας ως υψηλής έντασης και μήκους κύματος nm (μπλε), προκαλεί σοβαρές πομφολυγώδεις πληγές στο εκτεθειμένο δέρμα και επιταχυνόμενη αιμόλυση, ή ακόμα και μικτή υπερχολερυθριναιμία με σημαντική αύξηση του κλάσματος της άμεσης χολερυθρίνης. Τα τελευταία χρόνια η Φ/Θ ενοχοποιείται για μη αποδεδειγμένες ωστόσο μακροπρόθεσμες βλαπτικές επιδράσεις, όπως η αύξηση του αριθμού των σπίλων, η επίδραση στο ανοσοποιητικό ως προδιαθεσικός παράγοντας βρογχικού άσθματος και σακχαρώδους διαβήτη, καθώς και για κυτταροτοξική δράση με βλαπτική επίδραση στο DNA κυττάρων και μεταλλαξιογόνο δράση στα πειραματόζωα. 47

52 48 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Φ/Θ: Οι τιμές Ο.Χ. πρέπει να αξιολογούνται ανάλογα με την ώρα ζωής και τους παράγοντες κινδύνου (ΠΚ) βάσει διαγραμμάτων που κάθε χώρα υιοθετεί και εφαρμόζει στον πληθυσμό της. Σύμφωνα με τις συστάσεις της AAP (2004) 23, οι ενδείξεις για εντατική Φ/Θ σε νεογνά >=35 εβδ. κύησης, καθορίζονται με νομόγραμμα ΕΘ, από τα επίπεδα της χολερυθρίνης ορού για την ώρα ζωής, την ηλικία κύησης και την ύπαρξη παραγόντων κινδύνου (όπως ισοάνοση αιμολυτική νόσος, έλλειψη G6PD, ασφυξία, λοίμωξη, υπολευκωματιναιμία) σχήμα 2. Απλή Φ/Θ συνιστάται με 2-3 mg χολερυθρίνης χαμηλότερα από τα όρια της εντατικής. Τα όρια αυτά αφορούν την ολική χολερυθρίνη ορού και δεν αφαιρείται το κλάσμα της άμεσης χολερυθρίνης εκτός αν η άμεση υπερβαίνει το 50% της Ο.Χ. Σχήμα 2: Ενδείξεις εντατικής Φ/Θ σε νεογνά >=35 εβδ. Pediatrics 2004; 114: Subcommittee on Hyperbilirubinemia (AAP) Για νεογνά που λαμβάνουν εντατική Φ/Θ η AAP συστήνει: Μητρικό θηλασμό ή τροποποιημένο γάλα κάθε 2-3 ώρες Αν Ο.Χ. >=25 mg/dl, επανάληψη σε 2-3 ώρες Αν Ο.Χ mg/dl, επανάληψη σε 3-4 ώρες Αν Ο.Χ. <20 mg/dl, επανάληψη σε 4-6 ώρες Αν η Ο.Χ. συνεχίζει να πέφτει, επανάληψη σε 8-12 ώρες

53 49 Αν η Ο.Χ. δεν ελαττώνεται ή κινείται πιο κοντά στα επίπεδα για ΑΦΜ ή η σχέση χολερυθρίνη/αλβουμίνη ξεπερνά τα καθορισμένα επίπεδα, πρέπει να γίνει ΑΦΜ Αν η Ο.Χ είναι <13-14 mg/dl, διακοπή Φ/Θ Σε νεογνά με παράγοντες κινδύνου μέτρηση Ο.Χ. 24 ώρες μετά την έξοδο για τον έλεγχο rebound υπερχολερυθριναιμίας Η ΕΝΕ (2012) 79 προτείνει ανάλογο διάγραμμα ορίων έναρξης Φ/Θ (>=35 εβδ.) εικόνα 1. α) Έναρξη Φ/Θ Η απόφαση για έναρξη Φ/Θ πρέπει να λαμβάνεται, αφού η τιμή Ο.Χ. αποτυπωθεί ακριβώς στο σημείο του διαγράμματος που αναλογεί στην ώρα ζωής που έγινε η μέτρηση. Η ανώτερη στικτή γραμμή του διαγράμματος είναι το όριο έναρξης Φ/Θ για νεογνά >=38 εβδ. χωρίς ΠΚ. Όποιο νεογνό ξεπεράσει το όριο αυτό (ανάλογα με την ώρα ζωής που έγινε η εξέταση ), πρέπει να μπαίνει σε απλή Φ/Θ. Η μέση διακεκομμένη γραμμή του διαγράμματος είναι το όριο έναρξης Φ/Θ για νεογνά >=35 εβδ. με ΠΚ ή τα νεογνά εβδ. χωρίς ΠΚ. Η κατώτερη συνεχής γραμμή του διαγράμματος είναι το όριο έναρξης Φ/Θ για νεογνά εβδ. με ΠΚ. Οι ΠΚ αναγράφονται στο κατώτερο τμήμα του διαγράμματος. *Ο ΜΘ δεν αποτελεί ΠΚ και στην περίπτωση που η απώλεια βάρους στο νεογνό που θηλάζει είναι >10% του βάρους γέννησης, το νεογνό έχει ανάγκη από ενυδάτωση με συχνότερη τοποθέτηση στο στήθος για θηλασμό και όχι από έναρξη Φ/Θ σε χαμηλότερα επίπεδα.

54 50 Εικόνα 1. Ελληνική Νεογνολογική Εταιρεία 2012 Σε ίκτερο 1 ου 24ώρου η τιμή Ο.Χ. πρέπει να εκτιμάται κάθε 4-6 ώρες μέχρις ότου σταθεροποιηθεί ή παρουσιάσει πτωτική φάση και τα επίπεδά της πέσουν κάτω από τα όρια για Φ/Θ. Αν ο ρυθμός αύξησης είναι >0,5 mg/dl/ώρα ή η Hb είναι <10 mg/dl πρέπει να γίνει ΑΦΜ. Αν ρυθμός αύξησης είναι <0,5 mg/dl/ώρα και δεν υπάρχουν στοιχεία αιμόλυσης (σταθερή Hb είναι >10 mg/dl) παρακολουθούμε την Ο.Χ. και επεμβαίνουμε σύμφωνα με τα όρια του διαγράμματος της εικόνας 1. Σε ίκτερο μετά το 1 ο 24ωρο η ομάδα εργασίας των νεογνολόγων έ- θεσε σαν όριο έναρξης Φ/Θ σε υγιή τελειόμηνα νεογνά (>=38 εβδ. χωρίς ΠΚ) τα 12, 15, 18 και 20 mg/dl στις 24, 48, 72, και 96 ώρες ζωής αντίστοιχα, ενώ για νεογνά εβδ. με ή χωρίς ΠΚ, χαμηλότερα όρια όπως φαίνεται στο διάγραμμα της εικόνας 1. Αν η τιμή Ο.Χ. ξεπερνά τα όρια που ορίζουν οι καμπύλες δεν συνιστάται έναρξη Φ/Θ. Από μελέτες έχει τεκμηριωθεί ότι δεν παρατηρήθηκαν περιπτώσεις πυρηνικού ικτέρου ή νευρολογικής δυσλειτουργίας σε παιδιά 5 ετών που σαν νεογνά >=34-36 εβδ. παρουσίασαν τιμές Ο.Χ mg/dl, εφ όσον αντιμετωπίσθηκαν με Φ/Θ ή ΑΦΜ.

55 51 Σε κάθε νεογνό που πληροί τα κριτήρια Φ/Θ χωρίς ΠΚ ή προφανή αίτια υπερχολερυθριναιμίας, συνιστάται έλεγχος ικτέρου. Στα κριτήρια για Φ/Θ δεν πρέπει να λαμβάνεται υπ όψιν η σχέση λευκωματίνης/χολερυθρίνη παρά μόνο στα πρόωρα νεογνά. β) Κατά την διάρκεια χορήγησης Φ/Θ Δεν συστήνεται η έκθεση του νεογνού στο ηλιακό φως. Επαναλαμβάνουμε την Ο.Χ. κάθε 8-12 ώρες μέχρις ότου σταθεροποιηθεί. Ο ΜΘ δεν διακόπτεται. Όταν η Ο.Χ. παραμένει σταθερή ή υποχωρεί, την επαναλαμβάνουμε κάθε 24 ώρες μέχρι να την διακόψουμε. Μέτρηση Ο.Χ. συχνότερα (κάθε 2-4 ώρες) δικαιολογείται όταν η Ο.Χ. πλησιάζει στα όρια για ΑΦΜ. Όταν η χολερυθρίνη αυξάνεται με ρυθμό >0,5 mg/dl/ώρα ή η τιμή Ο.Χ. φθάσει να είναι 3 mg/dl κάτω από το όριο για ΑΦΜ ή όταν η Ο.Χ. εξακολουθεί να ανεβαίνει ή να μην πέφτει, παρά την έναρξη Φ/Θ μιας πηγής, πρέπει να χρησιμοποιείται εντατική Φ/Θ με πολλαπλές συσκευές. Εντατική Φ/Θ επιτυγχάνεται επίσης αυξάνοντας την ακτινοβολούμενη επιφάνεια: κάτω από το νεογνό τοποθετείται στρώμα οπτικών ινών, πάνω από αυτό κατά προτίμηση λάμπα specialblue, ενώ τα πλαϊνά τοιχώματα του λίκνου καλύπτονται με φύλλα αλουμινίου ή λευκό ύφασμα. Σ αυτήν την περίπτωση η Φ/Θ δεν διακόπτεται κατά την σίτιση, ενώ αφαιρείται η πάνα του νεογνού. Όταν τα επίπεδα Ο.Χ. είναι <3 mg/dl των επιπέδων για ΑΦΜ, σταματάμε την χορήγηση εντατικής και επιστρέφουμε στην απλή Φ/Θ. Διαλείπουσα Φ/Θ δεν συνιστάται. Σε περίπτωση που το νεογνό χρειάζεται ΑΦΜ, πρέπει να μεταφέρεται σε ΜΕΝΝ. γ) Διακοπή Φ/Θ Φ/Θ διακόπτεται όταν η τιμή Ο.Χ. έχει πέσει 3 mg/dl κάτω από το ό- ριο έναρξής της σύμφωνα με την καμπύλη έναρξης Φ/Θ, ανάλογα με την ημέρα και ώρα ζωής του νεογνού. Σε περιπτώσεις επίμονου και υψηλού ικτέρου (Ο.Χ >18 mg/dl) αιμολυτικής αιτιολογίας ή σε νεογνά <37 εβδ., η διακοπή της Φ/Θ πρέπει να γίνεται όταν η Ο.Χ. έχει πέσει στα mg/dl και να γίνεται επανέλεγχος 24 ώρες μετά την έξοδο του νεογνού από το μαιευτήριο, σε εξωτερική βάση. Σε όλα τα νεογνά με τιμή χολερυθρίνης >18 mg/dl ή με επίμονη υ- περχολερυθριναιμία συνιστάται ακοολογικός έλεγχος με ακουστικά προκλητά δυναμικά (ΑΒR).

56 52 δ) Φροντίδα του νεογνού που είναι σε Φ/Θ Το νεογνό τοποθετείται γυμνό σε ύπτια θέση με καλυμμένα τα μάτια. Σε περίπτωση που χρησιμοποιείται Φ/Θ οπτικών ινών (bili bed) δεν απαιτείται κάλυψη των ματιών. Πρέπει να εκτίθεται στην Φ/Θ η μέγιστη δυνατή επιφάνεια σώματος οι πάνες αφαιρούνται μόνο σε εντατική Φ/Θ. Τακτικός έλεγχος της θερμοκρασίας του πρέπει να βρίσκεται σε θερμοουδέτερο περιβάλλον (24-26 ο C). Καθημερινό ζύγισμα για τυχόν απώλεια βάρους >10% ΒΓ. Ενταντικοποίηση του ΜΘ. Διακοπή της Φ/Θ για 30 min κάθε 2-4 ώρες για θηλασμό, δεν επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της Φ/Θ. Δεν απαιτείται χορήγηση επί πλέον υγρών από το στόμα σε περίπτωση απλής Φ/Θ. Επί πλέον γεύματα με γάλα που βγάζει η μητέρα ή με τροποποιημένο γάλα αγελάδος (όταν το μητρικό δεν επαρκεί), χορηγούνται σε θηλάζοντα νεογνά με απώλεια βάρους >10% ΒΓ ή σε νεογνά που είναι σε εντατική Φ/Θ. Εάν τα επίπεδα Ο.Χ. πλησιάζουν τα όρια ΑΦΜ η Φ/Θ δεν διακόπτεται για θηλασμό. Ωστόσο συνεχίζεται η peros σίτιση κατά προτίμηση με ΜΘ. Δεν συνιστάται η χορήγηση νερού ή οποιουδήποτε άλλου ροφήματος (διάλυμα δεξτρόζης) Η ενδοφλέβια χορήγηση υγρών δεν συνιστάται σε τελειόμηνα ή οριακά πρόωρα νεογνά, παρά μόνο συμπληρωματικά αν υπάρχει εκσεσημασμένη αφυδάτωση ή κατά την διάρκεια ΑΦΜ. ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΟΥ ΙΚΤΕΡΟΥ ΠΡΟ ΤΗΣ ΕΞΟΔΟΥ ΑΠΟ ΤΟ ΜΑΙΕΥΤΗ- ΡΙΟ Συνιστάται παραμονή των νεογνών στο μαιευτήριο τουλάχιστον για 72 ώρες και κλινική εκτίμηση για ορατό ίκτερο από έμπειρο παιδίατρο, ο οποίος θα αποφασίζει την έξοδο και την περαιτέρω παρακολούθηση του νεογνού. Αν το νεογνό παρουσιάζει ορατό ίκτερο κατά την κλινική εξέταση των 72 ωρών, πρέπει να μετρηθεί η χολερυθρίνη με διαδερμικό χολερυθρινόμετρο ή ταυτόχρονα με την λήψη της κάρτας Guthrie τριχοειδικής χολερυθρίνης, ώστε να αποφεύγεται το διπλό τσίμπημα. Το ίδιο συνιστάται να γίνεται και σε νεογνά χωρίς ορατό ίκτερο στις 72 ώρες, εφ όσον ο υπεύθυνος παιδίατρος κρίνει ότι αυτό είναι αναγκαίο και υπάρχει δυνατότητα μέτρησης της χολερυθρίνης με τον ένα ή με τον άλλο τρόπο. Η απόφαση για χορήγηση Φ/Θ ή όχι, θα πρέπει να λαμβάνεται σύμφωνα με το διάγραμμα της εικόνας 1, ανάλογα με τις ώρα ζωής και τους ΠΚ κάθε περίπτωσης.

57 53 Αν η πολιτική του μαιευτηρίου είναι να δίνεται εξιτήριο πριν τις 72 ώ- ρες, το νεογνό πρέπει να υποβάλλεται σε μέτρηση Ο.Χ. (διαδερμικής ή τριχοειδικής) την ημέρα της εξόδου, είτε έχει ορατό ίκτερο είτε όχι και να εξασφαλίζεται το follow up του νεογνού με επαναληπτική εξέταση χολερυθρίνης. ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΙΚΤΕΡΟΥ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΕΞΟΔΟ ΑΠΟ ΤΟ ΜΑΙΕΥΤΗΡΙΟ Ο επανέλεγχος του νεογνού μετά την έξοδο πρέπει να γίνεται ανάλογα με την ώρα εξόδου και την πιθανότητα βάσει διαγραμμάτων, ανάλογα με τον τρόπο μέτρησης της Ο.Χ., να παρουσιάσει υπερχολερυθριναιμία στο σπίτι. i) Νεογνά στα οποία η μέτρηση Ο.Χ. γίνεται στο αίμα: Η ΕΝΕ στις κατευθυντήριες συστάσεις 2012 επίσης χρησιμοποιεί το διάγραμμα Bhutani για την εκτίμηση του κινδύνου σοβαρής υπερχολερυθριναιμίας σε νεογνά προ της εξόδου από το μαιευτήριο (μέτρηση Ο.Χ. σε 2 τριχοειδή) - εικόνα 2. Εικόνα 2. Διάγραμμα Bhutani 81 - Εκτίμηση κινδύνου εμφάνισης σοβαρής υπερχολερυθριναιμίας στο σπίτι ( Μέτρηση στο αίμα) ΕΝΕ Εάν η τιμή Ο.Χ. είναι στην περιοχή υψηλού κινδύνου (πιθανότητα υπερχολερυθριναιμίας 40%), πρέπει να γίνει επανάληψη σε 12 ώρες (δεν

58 54 δίνεται εξιτήριο), αν είναι στην άνω περιοχή μέτριου κινδύνου (πιθανότητα υπερχολερυθριναιμίας 13%), πρέπει να επαναληφθεί σε 24 ώρες σε εξωτερική βάση, αν είναι στην κάτω ενδιάμεση ζώνη κινδύνου (πιθανότητα υπερχολερυθριναιμίας 2%), δίνεται εξιτήριο και συστήνεται ε- πανάληψη Ο.Χ. σε 48 ώρες ή επανεξέταση από παιδίατρο. Αν η Ο.Χ. είναι στην ζώνη χαμηλού κινδύνου (πιθανότητα υπερχολερυθριναιμίας 0%), το νεογνό παίρνει εξιτήριο και συνιστάται παρακολούθηση από τον παιδίατρο. Σε όποια περίπτωση η Ο.Χ. ξεπεράσει τα όρια έναρξης Φ/Θ του διαγράμματος 1, αρχίζει η χορήγηση Φ.Θ στο νεογνό. ii) Νεογνά στα οποία η μέτρηση Ο.Χ. γίνεται διαδερμικά: Η ΕΝΕ (2012) προτείνει το διάγραμμα Βαρβαρήγου et al, 84 το οποίο λειτουργεί όπως το διάγραμμα Bhutani (εικόνα 3). Εικόνα 3. Εκτίμηση κινδύνου σοβαρής υπερχολερυθριναιμίας στο σπίτι (Διαδερμική μέτρηση) 84

59 55 Εάν η τιμή Ο.Χ. είναι στην ζώνη υψηλού κινδύνου του διαγράμματος (πιθανότητα υπερχολερυθριναιμίας >35%) απαιτείται επανάληψη σε 12 ώρες (δεν δίνεται εξιτήριο). Εάν η Ο.Χ. είναι στην ζώνη μέτριου κινδύνου (πιθανότητα υπερχολερυθριναιμίας 0,5-35%), γίνεται επανάληψη σε 24 ώρες σε εξωτερική βάση. Εάν η Ο.Χ. είναι στην ζώνη χαμηλού κινδύνου (πιθανότητα υπερχολερυθριναιμίας <0,5%) χρειάζεται απλή παρακολούθηση. Σε περίπτωση που ο απαιτούμενος επανέλεγχος εντός 24 ωρών δεν μπορεί να διασφαλισθεί (γονείς χαμηλού επιπέδου, διαμονή σε μεγάλη απόσταση από το μαιευτήριο, έλλειψη μεταφορικού μέσου), είναι προτιμότερη η παραμονή του νεογνού στο μαιευτήριο για ένα 24ωρο ακόμα. Σε κάθε μαιευτήριο πρέπει να υπάρχουν γραπτά πρωτόκολλα για την αναγκαιότητα επανεκτίμησης των νεογνών μετά την έξοδο. Επίσης, πρέπει να δίνονται γραπτές και προφορικές οδηγίες στους γονείς για την παρακολούθηση του ικτέρου του νεογνού μετά την έξοδό του από το μαιευτήριο από τους ίδιους και τον οικογενειακό παιδίατρο. Οι συστάσεις της AAP (2004) 23 για το follow up των νεογνών μετά την έξοδο από το μαιευτήριο αναφέρονται στον πίνακα 2. Πίνακας 2. Follow up μετά την έξοδο Έξοδος νεογνού Πριν 24 ώρες ζωής Μεταξύ 24 και 47,9 ώρες ζωής Μεταξύ 48 και 72 ώρες ζωής Επανεκτίμηση 72 ώρες 96 ώρες 120 ώρες Pediatrics 2004; 114: Subcommittee on Hyperbilirubinemia (AAP) Συστήνεται κάθε νεογνό να εξετάζεται από παιδίατρο εντός 2-3 ημερών από την έξοδο, ακόμα και εκείνα που δεν εμφάνιζαν ίκτερο κατά την έ- ξοδο (peak Ο.Χ. 4 η -5 η ημέρα ζωής, έτσι τα νεογνά που εξέρχονται ~στις 48 ώρες ζωής θα εμφανίσουν το peak στο σπίτι). Ωστόσο μεγαλύτερη σημασία για τον προγραμματισμό του follow up είναι η κλινική εκτίμηση και νεογνά με παράγοντες κινδύνου για υπερχολερυθριναιμία πρέπει να επανεξετάζονται νωρίτερα από τις παραπάνω συστάσεις, όταν κρίνεται κλινικά απαραίτητο. Έχουν αναφερθεί πολλές περιπτώσεις πυ-

60 56 ρηνικού ικτέρου που εκδηλώθηκαν στο σπίτι σε νεογνά που εξήλθαν από το μαιευτήριο ως υγιή. Σημαντική επίσης είναι η ενημέρωση των γονέων ώστε να απευθυνθούν έγκαιρα στον παιδίατρο. Σε πρόσφατη μελέτη απο την Αυστραλία (2015) 104 μελετήθηκαν τα δεδομένα γεννήσεων μεταξύ , τελειόμηνων νεογνών που γεννήθηκαν στο New South Wales και επανεισήχθησαν για ίκτερο. 8/1000 τελειόμηνα νεογνά εισήχθησαν πάλι στο νοσοκομείο λόγω ικτέρου. Τα νεογνά με ηλικία κύησης 37 εβδ. και έξοδο <=48 ωρών απο τη γέννηση είχαν 9 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα και τα αντίστοιχα με ΗΚ =38 εβδ. 4 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα για επανεισαγωγή λόγω ικτέρου, απο τα νεογνά με ΗΚ>=39 εβδ. και χρόνο παραμονής 3-4 ημέρες μετά την γέννηση. Άλλοι σημαντικοί παράγοντες κινδύνου που διαπιστώθηκαν ήταν ο κολπικός τοκετός 105, μητέρα με καταγωγή απο χώρα της Ασίας, πρωτοτόκος μητέρα ή αποκλειστικός μητρικός θηλασμός κατά την έξοδο. Οι συστάσεις της AAP (2004) δεν επεκτάθηκαν στα πρόωρα νεογνά <35 εβδ. κύησης. Μέχρι πρόσφατα δεν υπήρχαν επίσημες συστάσεις σχετικά με τα όρια των τιμών χολερυθρίνης που ενδείκνυται Φ/Θ ή ΑΦΜ. Τα όρια αυτά διαφέρουν μεταξύ των ΜΕΝ, είναι χαμηλότερα συγκριτικά με τα τελειόμηνα ή τα μεγαλύτερα πρόωρα και πάντα λαμβάνεται υπ όψιν η ηλικία η/και το βάρος γέννησης του προώρου. Στις ΗΠΑ την τελευταία δεκαετία χρησιμοποιούσαν τις συστάσεις που έχουν προταθεί από τους Maisels και Watchko (2003) 93. Πρόσφατα (2012), συστάσεις, αν και μη τεκμηριωμένες, για την αντιμετώπιση της υπερχολερυθριναιμίας στα πρόωρα νεογνά διατυπώθηκαν από νεογνολόγους που συμμετείχαν είτε στις συστάσεις της AAP (2004), είτε στην αναθεώρηση (2009), είτε και στα δύο (πίνακας 3). 94 Αυτός ο πίνακας αντανακλά τις συστάσεις των συγγραφέων για το κατώφλι των επιπέδων της Ο.Χ. που απαιτεί Φ/Θ ή ΑΦΜ, πάνω από το οποίο η θεραπεία είναι πιθανότερο να κάνει καλό παρά κακό. Αυτά τα επίπεδα Ο.Χ, δεν βασίζονται σε επαρκή στοιχεία και είναι χαμηλότερα από αυτά που προτείνονται στις πρόσφατες συστάσεις από το Ηνωμένο Βασίλειο (National Institute for Health and Care Excellence-ΝΙCE 2010) 88 και την Νορβηγία 89. Οι συστάσεις της ΝΙCE περιλαμβάνουν γραφήματα ενσωματώνοντας ενδείξεις για Φ/Θ και ΑΦΜ για κάθε εβδομάδα ηλικίας κύησης ξεκινώντας από τις 23 εβδομάδες. Οι τιμές της Ο.Χ. μπορούν να σχεδιασθούν κατευθείαν στα γραφήματα. Επιπρόσθετα συστάσεις για τα πρόωρα νεογνά έχουν δημοσιευθεί απο την Ολλανδία (2011) 95 και την Νότια Αφρική (2006) 96.

61 57 Πίνακας 3. Προτεινόμενες κατευθυντήριες οδηγίες για έναρξη Φ/Θ ή ΑΦΜ σε πρόωρα νεογνά Φωτοθεραπεία ΑΦΑΙΜΑΞΟΜΕΤΑΓΓΙΣΗ Ηλικία κύησης (εβδ.) <27 0/7 28 0/7-29 6/7 30 0/7-31 6/7 32 0/7-33 6/7 34 0/7-34 6/7 Ολική (mg/dl) χολερυθρίνη Ολική (mg/dl) χολερυθρίνη Maisels MJ, Watchko JF, Bhutani VK et al 94 J Perinatol. 2012;32: Β) ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ 1)Φαινορβαβιτάλη Μετά την διαπίστωση ότι η χορήγηση φαινοβαρβιτάλης σε παιδί με σύνδρομο Crigler-Najjar type II ελάττωσε τις συγκεντρώσεις της χολερυθρίνης, η χορήγηση του φαρμάκου σε έγκυες μητέρες και στα νεογνά τους με φυσιολογικό ίκτερο, έδειξε μείωση των τιμών peak της Ο.Χ. κατά ~50%. Μελέτες σε νεογέννητα πιθήκων rhesus έδειξε ότι η κύρια δράση της φαινοβαρβιτάλης είναι η αύξηση της δραστικότητας των ενζύμων του λείου ενδοπλασματικού δικτύου του ήπατος και ειδικότερα της UGT και επομένως ενίσχυση της σύζευξης της χολερυθρίνης, ενώ ευοδώνει και την ηπατική πρόσληψή της 106. Η χορήγηση της φαινοβαρβιτάλης στο νεογνό ταυτόχρονα με την εμφάνιση του ικτέρου ή καλύτερα αμέσως μετά τον τοκετό είναι αρκετά λιγότερο αποτελεσματική από την χορήγησή της στην έγκυο μητέρα, τουλάχιστον 2 εβδ. πριν από τον τοκετο (έναρξη δράσης μετά από αρκετές ημέρες) 107. Το φάρμακο επίσης δεν είναι αποτελεσματικό στα πρόωρα νεογνά 106 γι αυτό και και η προφυλακτική χορήγηση της φαινοβαρβιτάλης σε μεγάλο αριθμό εγκύων για παρατεταμένη χρονική περίοδο, καθώς ο χρόνος του τοκετού δεν μπορεί να προβλεφθεί με βεβαιότητα δεν συνιστάται, αφού τα οφέλη για τα πρόωρα που είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στην τοξικότητα της χολερυθρίνης, είναι μηδαμινά.

62 58 Η ευρεία χρήση του φαρμάκου δεν συνιστάται καθώς όπως όλα τα βαρβιτουρικά είναι δυνητικά εθιστική και μπορεί να προκαλέσει υπνηλία και νωθρότητα στο νεογνό και διάφορα διαφοροδιαγνωστικά προβλήματα. Γι αυτό η χρήση της περιορίζεται σε ειδικούς υψηλού κινδύνου πληθυσμούς. Για παράδειγμα στην Ελλάδα, στο νησί Λέσβος, όπου ο ίκτερος άγνωστης αιτιολογίας είναι συχνός, η επίπτωση του πυρηνικού ικτέρου έχει μειωθεί σημαντικά με την καθολική χορήγηση φαινοβαρβιτάλης στις εγκύους κατά το τελευταίο τρίμηνο κύησης (ικανοποιητική δόση για μητέρες 60 mg/ημέρα και νεογνά 5 mg/kg/ημέρα). Παρόμοια αποτελέσματα έχουν αναφερθεί και σε τελειόμηνα νεογνά από την Κορέα. Η φαινοβαρβιτάλη είναι επίσης χρήσιμη στην διαφοροδιάγνωση των συνδρόμων Crigler-Najjar type Ι και II 106. Ο συνδυασμός της με Φ/Θ δεν έχει πλεονεκτήματα, καθώς δεν είναι τόσο αποτελεσματική στην ελάττωση χολερυθρίνης όσο η Φ/Θ μόνη της. Είναι όμως χρήσιμη για την αποφυγή 2 ης ή 3 ης ΑΦΜ. 2) Συνθετικές Μεταλλοπορφυρίνες Αναστέλλουν την Οξυγενάση της αίμης (ΗΟ) μειώνοντας την παραγωγή χολερυθρίνης. Αρχικά η χρήση τους προτάθηκε από τον Maines 97 το 1981 και έκτοτε έχουν μελετηθεί εκτεταμένα. Η πρώτη μεταλλοπορφυρίνη που εκτιμήθηκε για χρήση είναι η κασσίτερος-πρωτοπορφυρίνη (SnPP) και μελέτες σε ανθρώπους έχουν δείξει ότι μια ενδομυϊκή δόση 6 μμ/kg ΒΣ ελαττώνει την ανάγκη για Φ/Θ κατά την περίοδο μετά την γέννηση. 98 Η αποτελεσματικότητα της SnPP έχει καλά περιγραφεί από διάφορους ερευνητές σε ασθενείς με σύνδρομο Crigler-Najjar 99, αλλά διαπιστώθηκε ότι περιέχει ένα ξένο μέταλλο, που επάγει τον promoter HO-1, και μπορεί να αναστείλει άλλα ένζυμα όπως η νιτρική οξειδοσυνθετάση και η διαλυτή γουανυλυλ-κυκλάση. Άλλες μεταλλοπορφυρίνες που έχουν εκτιμηθεί για την ασφάλεις και την αποτελεσματικότητά τους είναι η χρώμιο-μεσοπορφυρίνη (CrMP) και η ψευδάργυρος- πρωτοπορφυρίνη (ZnBG zinc deuteroporphyrin bis glycol). Θεωρούνται ακίνδυνες, εκτός από την εμφάνιση ερυθήματος του δέρματος, αν η χορήγησή τους συνδυαστεί με Φ/Θ. Αν και έχουν καλά αποτελέσματα στην πρόληψη και αντιμετώπιση της σοβαρής υ- περχολερυθριναιμίας, δεν έχει εγκριθεί η χορήγησή τους στην καθ ημέρα κλινική πράξη. 3) Άλλοι μη Μεταλλοπορφυρίνες αναστολείς Μη μεταλλοπορφυρίνες αναστολείς της ΗΟ αρχικά μελετήθηκαν σε μεταμοσχεύσεις και αναφέρθηκε ότι αυτά τα πεπτίδια αναστολείς δεν έχο-

63 59 υν μόνο ανοσοκατασταλτική δράση in vitro και in vivo, αλλά επίσης προκαλούν και δοσοεξαρτώμενη αναστολή της ΗΟ in vitro. Εν τούτοις μελέτες σε ποντίκια έδειξαν ότι η χορήγηση των πεπτιδίων ίσως απορυθμίζει τον ΗΟ-1 αγγελιοφόρο RNA και πρωτεΐνη στο ήπαρ, σπλήνα και νεφρούς. Οι Διοξολάνες ιμιδαζολίου 110, αναστολείς της παραγωγής χοληστερόλης, έχει επίσης διαπιστωθεί ότι αναστέλλουν in vitro και in vivo την δράση της ΗΟ, μολονότι είναι δομικά διαφορετικές από τις μεταλλοπορφυρίνες. Αυτές οι ουσίες είναι υψηλά εκλεκτικοί αναστολείς της επαγόμενης ΗΟ- 1, αλλά όπως οι μεταλλοπορφυρίνες ίσως επιδρούν σε άλλα ένζυμα όπως η νιτρική οξειδο-συνθετάση και η διαλυτή γουανυλυλ-κυκλάση. Μια από αυτές τις ουσίες, η Azalanstat 109, είναι αποτελεσματική στην αναστολή in vivo της δραστικότητας της ΗΟ, αλλά μόνο σε μεγάλη δόση και επίσης μπορεί να επάγει την μεταγραφή του γονιδίου ΗΟ-1, έτσι η χρήση της στην κλινική πράξη είναι περιορισμένη. 4) Προσροφητικές ουσίες Όπως ο ενεργός άνθρακας ή το άγαρ δεσμεύουν την χολερυθρίνη στον αυλό του εντέρου και μειώνουν τον εντεροηπατικό κύκλο της χολερυθρίνης. Η ορλιστάτη 108 έχει χρησιμοποιηθεί για την αύξηση της αποβολής λίπους με τα κόπρανα, ως εκ τούτου έχει διαπιστωθεί ότι ελαττώνει τα επίπεδα της έμμεσης χολερυθρίνης στον ορό στο σύνδρομο Crigler- Najjar. Στα νεογνά που θηλάζουν η χορήγηση αναστολέων της β- γλυκουρονιδάσης (L-ασπαρτικό οξύ η ενζυματικά υδρολυμένη καζεΐνη) κατά την διάρκεια της 1 ης εβδ. ζωής ελάττωσαν τον ίκτερο χωρίς δυσμενή επίδραση στον ΜΘ. Ωστόσο αυτοί οι φαρμακολογικοί παράγοντες ίσως δεν είναι πιο αποτελεσματικοί από τον συχνό ΜΘ (κάθε 2 ώρες). 5) Χορήγηση γ-σφαιρίνης Ενδοφλέβια χορήγηση γ-ανοσοσφαιρίνης (IVIG) σε υψηλές δόσεις ( mg/kg) μέσα σε 2-4 ώρες έχει αποδειχθεί από διάφορες μικρές μελέτες, 100 ότι ελαττώνει τα επίπεδα της χολερυθρίνης και την ανάγκη για ΑΦΜ σε έμβρυα και νεογνά με Rh και ABO ισοάνοση αιμολυτική νόσο. Η χρήση της IVIG απαιτείται σε νεογνά με θετική Coombs άνοση υπερχολερυθριναιμία όπου η Ο.Χ. αυξάνεται με ρυθμό >0,5 mg/ώρα παρά την εντατική Φ/Θ ή απέχει 2-3 mg/dl από τα όρια ΑΦΜ. Η δόση αυτή μπορεί να επαναληφθεί μετά από 12 ώρες, αν η Ο.Χ. παραμένει σε επίπεδα έως 3 mg κάτω απο το όριο για ΑΦΜ. Οι μελέτες δείχνουν ότι η χρήση της είναι πιο αποτελεσματική στο να εμποδίσει την ΑΦΜ σε ΑΒΟ

64 60 ασυμβατότητα συγκριτικά με την αιμολυτική νόσο απο Rh ισοανοσοποίηση. 101 Συστάσεις για χορήγηση IVIG έχουν περιληφθεί στις αναθεωρημένες συστάσεις της AAP (2009). 85 Γ) ΑΦΑΙΜΑΞΟΜΕΤΑΓΓΙΣΗ (ΑΦΜ) Η ΑΦΜ περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Diamond et al και αποτελεί τον μόνο αποτελεσματικό τρόπο θεραπείας για άμεση αντιμετώπιση της σοβαρής υπερχολερυθριναιμίας προκειμένου να αποφευχθεί ο πυρηνικός ίκτερος και για την διόρθωση της αναιμίας στην εμβρυϊκή ε- ρυθροβλάστωση. Η χρήση της τις τελευταίες δεκαετίες έχει περιορισθεί σημαντικά με την χορήγηση της anti-d ανοσοσφαιρίνης στις Rhesus αρνητικές έγκυες για την πρόληψη της Rh ισοανοσοποίησης, την εφαρμογή της Φ/Θ και πιο πρόσφατα, την χορήγηση IVIG σε περιπτώσεις ισοανοσοποίησης. Σκοπός της ΑΦΜ είναι αφ ενός μεν η απομάκρυνση των ευαισθητοποιημένων ερυθροκυττάρων του νεογνού και των αντισωμάτων της μητέρας από την κυκλοφορία αφ ετέρου η διόρθωση της αναιμίας. Χρησιμοποιείται ποσότητα αίματος διπλάσια από τον όγκο αίματος του νεογνού (160 ml/kg). Με αυτόν τον τρόπο αντικαθίσταται το 85% των κυκλοφορούντων ερυθρών αιμοσφαιρίων και μειώνεται η χολερυθρίνη κατά 50%. Πρέπει να διαρκέσει 1-2 ώρες και να αφαιρείται κάθε φορά ποσότητα αίματος που να μην υπερβαίνει το 10% από τον ολικό όγκο αίματος. Οι ενδείξεις της ΑΦΜ πρέπει να εξατομικεύονται λαμβάνοντας υπ ό- ψιν την ηλικία κύησης και την σοβαρότητα της νόσου. Βασίζονται στις συγκεντρώσεις Ο.Χ. σε συνδυασμό με την ηλικία μετά την γέννηση, την ηλικία κύησης και παράγοντες κινδύνου, όπως ισοάνοση αιμολυτική νόσος, ανεπάρκεια G6PD, ασφυξία, λήθαργος, αστάθεια θερμοκρασίας, σηψαιμία, οξέωση και μοριακή αναλογία χολερυθρίνης/αλβουμίνη. Ό- ταν το νεογνό χρειάζεται εντατική Φ/Θ (Ο.Χ. 3 mg/dl κάτω από το όριο για ΑΦΜ) απαιτείται άμεση εισαγωγή σε ΜΕΝΝ. Τα όρια διενέργειας ΑΦΜ, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της AAP (2004) 23 και της ΕΝΕ (2012) 79 φαίνονται στα παρακάτω διαγράμματα, σχήμα 3 και εικόνα 4 αντίστοιχα. Στο παρελθόν, οι συστάσεις υποστήριζαν ότι τα επίπεδα Ο.Χ., ακόμα και στα υγιή τελειόμηνα νεογνά, πρέπει να διατηρούνται <20 mg/dl κατά την διάρκεια των πρώτων 28 ημερών ζωής. Αυτή η άποψη έχει αμφισβητηθεί και υπάρχει ομοφωνία πλέον ότι επίπεδα Ο.Χ. ως 25 mg/dl είναι αποδεκτά σε κατά τ άλλα υγιή, τελειόμηνα, ασυμπτωματικά νεογνά χωρίς εμφανή αιμολυτική κατάσταση. Τα όρια για ΑΦΜ αφορούν την

65 61 Ο.Χ. και δεν πρέπει να αφαιρείται το κλάσμα τη άμεσης χολερυθρίνης, διότι παρά το γεγονός ότι η συνδεδεμένη χολερυθρίνη δεν εισέρχεται στο ΚΝΣ, είναι πιθανό ότι μπορεί να αντικαταστήσει μερικά την έμμεση χολερυθρίνη από τις θέσεις σύνδεσης με την αλβουμίνη και να αυξήσει τον κίνδυνο για πυρηνικό ίκτερο. Όταν η αρχική μέτρηση Ο.Χ. πλησιάζει τα επίπεδα ΑΦΜ, το νεογνό αρχικά αντιμετωπίζεται με εντατική Φ/Θ, με παρακολούθηση των τιμών της Ο.Χ. κάθε 2-3 ώρες, εντατικοποίηση της από του στόματος σίτισης, συμπληρωματική ενδοφλέβια χορήγηση υγρών και σε περίπτωση ισοάνοσης αιμολυτικής νόσου χορήγηση IVIG, ενώ ετοιμάζεται η ΑΦΜ. Ο θηλασμός διακόπτεται μόνο κατά την διάρκεια της ΑΦΜ. Η ΑΦΜ αποφασίζεται ανάλογα με την ώρα ζωής που γίνεται η μέτρηση Ο.Χ. και τους παράγοντες κινδύνου (όπως ορίζονται στα διαγράμματα). Σχήμα 3. Διάγραμμα ορίων διενέργειας ΑΦΜ (>=35 εβδ.) 23 Pediatrics 2004; 114: Subcommittee on Hyperbilirubinemia (AAP)

66 62 Εικόνα 4. Ελληνική Νεογνολογική Εταιρεία ΑΦΜ γίνεται στις εξής περιπτώσεις: 1) Όταν παρά την εντατική Φ/Θ ξεπεραστούν τα όρια των παραπάνω διαγραμμάτων. 2) Όταν συνεχίζεται η άνοδος της Ο.Χ. 1-2 mg/dl κάθε 4-6 ώρες μετά τις 72 ώρες ζωής. Στις περιπτώσεις αυτές παρακολουθούμε και την Hb ανά ώρες. 3) Όταν η Ο.Χ. στο αίμα του ομφαλίου λώρου είναι >5 mg/dl, ή ο ρυθμός αύξησης Ο.Χ. είναι >0,5 mg/dl/ώρα ή η Hb κατά την γέννηση είναι <10-11 mg/dl. Η πολλαπλή (εντατική) Φ/Θ πρέπει να συνεχίζεται κατά την διάρκεια και μετά την ΑΦΜ, ενώ η Ο.Χ. και η Hb επαναλαμβάνονται σε 2 ώρες μετά την ΑΦΜ. Διακοπή της Φ/Θ γίνεται εφ όσον υπάρξουν δύο διαδοχικές μετρήσεις κάτω από τα επίπεδα της έναρξης Φ/Θ. Επανέλεγχος Hb συνιστάται σε ηλικία 4 εβδομάδων αν η αιτία για την ΑΦΜ ήταν η ενεργός αιμόλυση. Στα βαριά προσβεβλημένα νεογνά με εμβρυϊκό ύδρωπα, η απόφαση για άμεση ΑΦΜ μετά την γέννηση είναι περισσότερο κλινική παρά στηρίζε-

67 63 ται σε εργαστηριακά δεδομένα. Σε αυτά τα νεογνά μπορεί να είναι σωτήρια μερική ΑΦΜ σε συνδυασμό με ελάττωση του όγκου αίματος αν η φλεβική πίεση είναι αυξημένη, και με μετρήσεις για την διασφάλιση ε- παρκούς αερισμού και διόρθωση της οξέωσης και του shock. Η ΑΦΜ γίνεται με πρόσφατο ολικό αίμα κάτω των 5 ημερών. Η ομάδα και το Rh του αίματος που χρησιμοποιείται εξαρτώνται από την υπάρχουσα ασυμβατότητα. Γενικά σε Rh ασυμβατότητα χρησιμοποιείται αίμα ομάδος ΑΒΟ του νεογνού και Rh αρνητικό, ενώ σε ΑΒΟ ασυμβατότητα χρησιμοποιείται αίμα ομάδος τέταρτης (Ο) και Rh του νεογνού. Αν και υπάρχουν πολλοί διαφορετικοί συνδυασμοί συστατικών του αίματος που μπορούν να χρησιμοποιηθούν με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα, δεν υπάρχει απλός συνδυασμός που είναι ανώτερος. Συχνότερα χρησιμοποιούνται ερυθρά που έχουν ανασυσταθεί με 5% αλβουμίνη ή φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα. Μίγματα που περιέχουν κιτρικό αντιπηκτικό ίσως προκαλέσουν υπασβεστιαιμία, αλλά η χορήγηση ασβεστίου κατά την διάρκεια της ΑΦΜ σπάνια εφαρμόζεται. Το μεταγγιζόμενο αίμα δεν πρέπει να περιέχει αντιγόνα των ερυθροκυττάρων στα οποία η μητέρα έχει αντισώματα. Συνιστάται ακτινοβολία του αίματος για όλες τις ΑΦΜ, ιδιαίτερα αν το νεογνό έχει υποβληθεί σε ενδομήτρια μετάγγιση, αλλά μπορεί να παραλείπεται σε κλινικές καταστάσεις έκτακτης ανάγκης. Επειδή το μεταγγιζόμενο αίμα είναι συχνά φτωχό σε αιμοπετάλια, ίσως χρειασθεί μετά το τέλος της διαδικασίας μετάγγιση αιμοπεταλίων, σε νεογνά που είναι σοβαρά θρομβοκυττοπενικά ή παρουσιάζουν αιμορραγική διάθεση. Η χορήγηση λευκωματίνης (1g/kg), 1-2 ώρες πριν την εφαρμογή ΑΦΜ δεν συνιστάται σαν ρουτίνα, αν και έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει κατά 40% την απομάκρυνση της δεσμευμένης στους ιστούς χολερυθρίνης προς την κυκλοφορία. Η λευκωματίνη όμως δεν ελαττώνει τα επίπεδα χολερυθρίνης ορού, ενδεχομένως ελαττώνει μόνο το ελεύθερο κλάσμα της. Επί πλέον, δεν έχει τεκμηριωθεί ότι η χορήγηση λευκωματίνης ε- λαττώνει τον κίνδυνο εγκεφαλοπάθειας και δεν περιλαμβάνεται γενικά στις συστάσεις της AAP για την αντιμετώπιση του ικτέρου. Επιπλοκές ΑΦΜ Η AAP συστήνει ότι η ΑΦΜ πρέπει να διενεργείται μόνο από εκπαιδευμένο προσωπικό σε ΜΕΝΝ με συνεχές monitoring και δυνατότητες ανάνηψης. Η ΑΦΜ είναι επεμβατική διαδικασία, και οι επιπλοκές μπορεί να σχετίζονται αποκλειστικά με την μετάγγιση αίματος, με τον ομφαλικό καθετήρα ή με την ίδια την διαδικασία. Οι δυνητικές επιπλοκές της ΑΦΜ είναι: Θρομβοπενία, ιδίως σε επαναλαμβανόμενες μεταγγίσεις

68 64 Θρόμβωση πυλαίας φλέβας ή άλλα θρομβοεμβολικές επιπλοκές (εμβολή στεφανιαίων) Διάτρηση ομφαλικής ή πυλαίας φλέβας Οξεία νεκρωτική εντεροκολίτιδα Αρρυθμία, καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή ανακοπή Ηλεκτρολυτικές διαταραχές: Υπασβεστιαιμία, υπομαγνησιαιμία, υπογλυκαιμία, υπερκαλιαιμία, υπερνατριαιμία Αναπνευστική και μεταβολική οξέωση Νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (σπάνια επιπλοκή κυρίως σε πρόωρα ή σε εκείνα πού έγινε ενδομήτρια μετάγγιση) Λοιμώξεις: Ηπατίτιδα Β ή C, AIDS, CMV, ελονοσία, βακτηριαιμία Υποθερμία Όλες οι άλλες δυνητικές επιπλοκές των μεταγγίσεων αίματος Η θνησιμότητα είναι πολύ χαμηλή σε τελειόμηνα, υγιή νεογνά (1-2%) αλλά αυξάνεται σε άρρωστα ή εξαιρετικά πρόωρα. Σε μία μελέτη από 106 νεογνά που υποβλήθηκαν σε 140 ΑΦΜ μεταξύ 1980 και 1995, η συνολική θνησιμότητα ήταν 2% αλλά αυξήθηκε στο 8% στην ομάδα των νεογνών που ήταν άρρωστα. 102 Σε άλλη ανασκόπηση από 55 νεογνά στα οποία διενεργήθηκαν 66 ΑΦΜ μεταξύ , 74% εμφάνισαν επιπλοκές με πιο συχνές την θρομβοπενία, υπασβεστιαιμία, και την μεταβολική οξέωση. Ανάλογες επιπλοκές όπως θρομβοπενία, μεταβολική οξέωση, υπασβεστιαιμία, σπασμοί και θάνατος ήταν πιο συχνοί σε πρόωρα νεογνά: <=32 εβδ. (87%), εβδ. (78%) και >=37 εβδ. (67%). 103 Επανεισαγωγή νεογνού από το σπίτι Για να επανεισαχθεί από το σπίτι στο νοσοκομείο, ένα νεογνό με υψηλό ίκτερο για χορήγηση Φ/Θ, θα πρέπει η τιμή Ο.Χ. να είναι πάνω από τα όρια χορήγησης Φ/Θ όπως ορίζεται στο διάγραμμα της εικόνας 1. Αν η Ο.Χ. είναι χαμηλότερη του ορίου αυτού, απλώς την παρακολουθούμε ανά 24ωρο, σε εξωτερική βάση, έως ότου η πορεία δύο τουλάχιστον τιμών είναι κατιούσα δηλ. ο ίκτερος υποχωρεί. Τα νεογνά που επανεισάγονται για Φ/Θ μπορεί να επιστρέψουν στο σπίτι εφ όσον η Ο.Χ. έχει πέσει <14 mg/dl. Αν η τιμή Ο.Χ, είναι πάνω από το όριο για ΑΦΜ (ή 3 mg πιο κάτω από αυτό), το νεογνό επανεισάγεται επειγόντως στο νοσοκομείο. Επιβάλλεται η έναρξη εντατικής Φ/Θ με μέτρηση τιμών Ο.Χ. κάθε 2-3 ώρες, με την προϋπόθεση ότι δεν εμφανίζει κλινικά σημεία οξείας εγκεφαλοπάθειας. Σε περίπτωση παραμονής της Ο.Χ. μετά από 6 ώρες εντατικής Φ/Θ, κοντά ή πάνω από τα ενδεικνυόμενα όρια, διενεργείται ΑΦΜ.

69 65 ΠΑΡΑΤΕΙΝΟΜΕΝΟΣ ΙΚΤΕΡΟΣ Θεωρείται ο ίκτερος που διαρκεί >14 ημέρες στα τελειόμηνα νεογνά και >21 ημέρες στα πρόωρα. Τα κύρια αίτια παρατεινόμενου ικτέρου είναι: 1. Ίκτερος με έμμεση χολερυθρίνη Ίκτερος από μητρικό γάλα Συγγενής υποθυρεοειδισμός Πυλωρική στένωση Νόσος Crigler-Najjar 2. Ίκτερος με άμεση χολερυθρίνη Νεογνική ηπατίτιδα Ατρησία χοληφόρων Γαλακτοζαιμία Ινοκυστική νόσος Σηψαιμία Ουρολοίμωξη Συγγενής λοίμωξη Ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης Ολική παρεντερική διατροφή Σε νεογνά με παρατεινόμενο ίκτερο πρέπει να αποκλείεται πρώτα ο καλοήθης ίκτερος από μητρικό γάλα (υπερχολερυθριναιμία εμμέσου τύπου μέχρι και 17 mg/dl, καλή Hb, κερδίζει ικανοποιητικά βάρος), όπου δεν απαιτείται διακοπή του ΜΘ. Εάν το νεογνό δεν σιτίζεται επαρκώς, συστήνεται ενταντικοποίηση του θηλασμού ή συμπλήρωμα με τροποποιημένο γάλα. Παράλληλα, ελέγχουμε το νεογνό για: Αποχρωματισμένες κενώσεις ή /και υπέρχροα ούρα Ολική και άμεση χολερυθρίνη Γενική αίματος-πλακάκι, ηπατικό έλεγχο, G6PD Ομάδα αίματος μητέρας νεογνού και άμεση Coombs κ/α ούρων και αναγωγικές ουσίες ούρων FT3, FT4, TSH Εάν δεν τεθεί διάγνωση με τα παραπάνω το νεογνό πρέπει να εισάγεται σε ΜΕΝΝ για περαιτέρω έλεγχο. ΑΜΕΣΗ ΥΠΕΡΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΑΙΜΙΑ o Ορισμός: Άμεση χολερυθρίνη >2 mg/dl ή >20% της ολικής χολερυθρίνης. Η παράταση της αύξησης των επιπέδων συζευγμένης χολερυθρίνης μετά τις 14 ημέρες της ζωής ονομάζεται νεογνική χολόσταση.

70 66 o Οφείλεται σε ανεπάρκεια ή διαταραχή είτε στην έκκριση είτε στην ροή της χολής ή και τα δύο και τα αίτια είναι λοιμώδη, γενετικά, μεταβολικά ή άγνωστα. Η βλάβη εντοπίζεται στο ηπατοκύτταρο ή αφορά ανωμαλίες των χοληφόρων. o Είναι πάντα παθολογική. o Κλινικά χαρακτηριστικά: παρατεινόμενος ίκτερος, αχολικά κόπρανα, υπέρχρωση ούρων, ηπατομεγαλία. o Η χολόσταση από ηπατοκυτταρική βλάβη συνήθως συνοδεύεται από άλλες ανωμαλίες, που αντανακλούν την προσβολή και άλλων λειτουργιών του ήπατος (υπογλυκαιμία, αιμορραγική διάθεση, κατακράτηση υγρών). o Συχνότερα αίτια: Ιδιοπαθής νεογνική ηπατίτιδα (νεογνική γιγαντοκυτταρική ηπατίτιδα) και η ατρησία χοληφόρων αποτελούν το 60-80% όλων των περιπτώσεων χολόστασης. o Ατρησία χοληφόρων έχει ανιχνευθεί: 1/ γεννήσεις ζώντων νεογνών, ιδιοπαθής νεογνική ηπατίτιδα : 1/ , ενώ η απουσία ενδοηπατικών χοληφόρων είναι πολύ σπανιότερη: 1/ γεννήσεις ζώντων νεογνών. Η νεογνική ηπατίτιδα έχει οικογενή επίπτωση 10-15% ενώ δεν έχουν αναφερθεί οικογενείς περιπτώσεις ιστολογικά αποδεδειγμένης εξωηπατικής ατρησίας χοληφόρων. o Ηπατομεγαλία μπορεί να παρατηρηθεί και στις δύο καταστάσεις, ενώ σπληνομεγαλία στην νεογνική ηπατίτιδα. o Εκδηλώνεται με ίκτερο την 2-6 η εβδομάδα. Σπάνια μπορεί να έ- χουμε άμεση χολερυθρίνη στον ομφάλιο λώρο αλλά ΠΟΤΕ στην ατρησία εξωηπατικών χοληφόρων. Κνησμός εμφανίζεται μετά από 4 μήνες. o Τα νεογνά με χολόσταση χωρίζονται σε αυτά με ενδοηπατικό και εξωηπατικό νόσημα (πίνακας 4). Τα νεογνά με ενδοηπατική χολόσταση είναι συνήθως πρόωρα, μικρά για την ηλικία κύησης, φαίνονται πάσχοντα, έχουν ηπατοσπληνομεγαλία και εκδηλώσεις από άλλα όργανα και η χολόσταση είναι ατελής (κόπρανα με κάποιο χρώμα). Τα νεογνά με εξωηπατική χολόσταση είναι τελειόμηνα, φαίνονται καλά, έχουν πλήρη χολόσταση (αχολικά κόπρανα) και ανωμαλίες μεγέθους ή σύστασης του ήπατος κατά την ψηλάφηση. o Η διαφορική διάγνωση 115 μεταξύ της εξωηπατικής ατρησίας των χοληφόρων, της ιδιοπαθούς νεογνικής ηπατίτιδας και της ενδοηπατικής χολόστασης είναι συχνά, ιδιαίτερα δύσκολη. Η βιοψία του ήπατος 112 παρέχει τα πιο αξιόπιστα διαφοροδιαγνωστικά στοιχεία, είναι διαγνωστική στο 90-95% των περιπτώσεων.

71 67 o Στην ατρησία χοληφόρων, παρατηρείται υπερλασία των χοληφόρων σωληναρίων, βύσματα χολής και πυλαίο ή περιλοβιγιακό οίδημα και ίνωση, ενώ η βασική αρχιτεκτονική δομή του ηπατικού λοβίου παραμένει ανέπαφη. o Στην νεογνική ηπατίτιδα, παρατηρείται σοβαρή διάχυτη ηπατοκυτταρική νόσος, με καταστροφή της αρχιτεκτονικής του ηπατικού λοβίου, αυξημένη διήθηση με φλεγμονώδη κύτταρα και εστιακή ηπατοκυτταρική νέκρωση, ενώ τα χοληφόρα σωληνάρια παρουσιάζουν ελάχιστες βλάβες. Γιγαντοκύτταρα ανευρίσκονται και στις δύο περιπτώσεις, γι αυτό αντιπροσωπεύουν μη ειδικά διαγνωστικά στοιχεία. o Το σπινθηρογράφημα ήπατος-χοληφόρων 111,112,114,115 με Τεχνήτιο- 99m - ακετανυλιδοιμινοδιακετικό οξύ (IDA) θεωρείται αξιόπιστη μέθοδος για την διαφοροδιάγνωση ατρησίας χοληφόρων από νεογνική ηπατίτιδα. Στην ατρησία χοληφόρων η λειτουργία των ηπατοκυττάρων είναι απόλυτα φυσιολογική και το παραπάνω ανάλογο προσλαμβάνεται χωρίς πρόβλημα από το ηπατοκύτταρο, όμως απουσιάζει η απέκκρισή του στο έντερο. Αντίθετα στην νεογνική ηπατίτιδα η πρόσληψη από το ηπατοκύτταρο καθυστερεί πολύ, αλλά τελικά η ουσία αφού απεκκριθεί, μεταφέρεται μέσω του συστήματος χοληφόρων στο έντερο, όπου και ανιχνεύεται. Η χορήγηση peros φαινοβαρβιτάλης 113 (5 mg/kg/ημέρα) για 3-7 ημέρες πριν το σπινθηρογράφημα, αυξάνει την χολική απέκκριση του ισοτόπου στους ασθενείς με νεογνική ηπατίτιδα. o Η εξωηπατική ατρησία χοληφόρων είναι η συχνότερη μορφή ατρησίας και απαιτεί άμεση χειρουργική επέμβαση (μέθοδος Kasai-πυλαιοεντεροστομία), σε ηλικία <3 μηνών, διότι διαφορετικά οδηγεί σε κίρρωση και θάνατο μέσα στα 3 πρώτα χρόνια ζωής. Το ποσοστό των περιπτώσεων που επιδέχονται διόρθωση ανέρχεται σε 30-40%. Η εγχείρηση καθυστερεί την εμφάνιση της κίρρωσης, ενώ ταυτόχρονα διατηρείται η ανάπτυξη του βρέφους μέχρι να είναι δυνατή η μεταμόσχευση ήπατος. Σήμερα ενισχύεται η άποψη ότι είναι επίκτητη νόσος και όχι συγγενής, δηλαδή με αδυναμία αυλοποίησης (reovirus type 3, CMV, Rubella). Στο 10-15% συνοδεύεται από το σύνδρομο ετεροταξίας πολυσπληνίας. Η ολική χολερυθρίνη δεν ξεπερνά τα 6-8 mg/dl. Χρήσιμο υπερηχογραφικό εύρημα: Triangular cord sign 112 (ινώδες υπόλειμμα του εξωηπατικού χοληφόρου δένδρου φαίνεται σαν τριγωνική ή σωληνωτή πυκνότητα αμέσως κεφαλικά του διχασμού της πυλαίας φλέβας).

72 68 o Η πρόγνωση της ιδιοπαθούς νεογνικής ηπατίτιδας εμφανίζει μεγάλη ετερογένεια. Σε σποραδικές περιπτώσεις, το 65-83%% ανανήπτει πλήρως, χωρίς υπολειπόμενη δομική ή λειτουργική ανωμαλία. Στο 5-10% των περιπτώσεων παρατηρείται επίμονη ίνωση ή φλεγμονή και σε ένα μικρότερο ποσοστό κίρρωση. Θάνατος βρεφών παρατηρείται συνήθως κατά τα πρώτα στάδια της νόσου και οφείλαται σε αιμορραγία ή σηψαιμία. Από τα βρέφη με οικογενή ιδιοπαθή νεογνική ηπατίτιδα, μόνο το 20-30% θα ανανήψει, ενώ το 10-15% θα εμφανίσει τελικά κίρρωση και θα χρειασθεί μεταμόσχευση ήπατος. Πίνακας 4. ΝΕΟΓΝΙΚΗ ΧΟΛΟΣΤΑΣΗ ΤΟ ΦΑΣΜΑ ΤΗΣ ΑΙΤΙΟ- ΛΟΓΙΑΣ ΕΝΔΟΗΠΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Α) ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑ- ΡΑΧΕΣ ΣΤΗΝ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣ Πρωτοπαθής ηπατίτιδα Ιδιοπαθής νεογνική ηπατίτιδα (γιγαντοκυτταρική ηπατίτιδα) Ηπατίτιδα από λοιμώδεις παράγοντες Ηπατίτιδα Β, C Ερυθρά Κυτταρομελοϊός (CMV) Τοξόπλασμα Ιοί Coxsackie Ιοί Echo 14 και 19 Ιοί απλού έρπητα και ανεμευλογιάς έρπητα ζωστήρα Παρβοϊός Β19 Reovirus τύπου 3 Αδενοϊός Σύφιλη Λιστέρια Μυκοβακτηρίδιο φυματίωσης «Τοξική ηπατίτιδα» Γενετικά/Χρωμοσωμιακά Τρισωμία 18 Σύνδρομο Down Σύνδρομο Donahue (leprechaunism) Σύνδρομο Williams Σύνδρομο Kabuchi Σύνδρομο Hadikar Σύνδρομο McCune-Albright Σύνδρομo ARC (αρθρογρύπωση, νεφρική δυσλειτουργία και χολόσταση) Β) ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΩΝ ΧΟΛΗ- ΦΟΡΩΝ ΣΤΗΝ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣ Ενδοηπατική ατρησία χοληφόρων (μη συνδρομική υποπλασία ή απλασία των χοληφόρων πόρων) Σύνδρομο Allagile (αρτηριοηπατική δυσπλασία) Ενδοηπατική ατρησία σχετιζόμενη με λεμφοίδημα (σ.aagenaes) Nόσος Byler

73 69 Συστηματικά λοιμώδη νοσήματα α- πό: E. coli(σηψαιμία ή ουρολοίμωξη) Πνευμονιόκκοκο Πρωτέα Σαλμονέλλα Ιδιοπαθής διάρροια Εντερική απόφραξη Παρεντερική διατροφή Ισχαιμική νέκρωση Φαρμακευτική Αιματολογικά νοσήματα Εμβρυϊκή ερυθροβλάστωση (σοβαρές μορφές) Συγγενής ερυθροποιητική πορφυρία Μεταβολικά νοσήματα Ανεπάρκεια α1 αντιθρυψίνης Γαλακτοζαιμία Τυροσιναιμία Φρουκτοζαιμία Γλυκογονίαση type IV Aθροιστικά λυσοσωμιακά νοσήματα N. Gaucher N. Niemann Pick type II Ν. Wolman Βλενοπολυσακχαριδώσεις type VI και VII Βλενολιπίδωση type ΙΙ Σύνδρομο Zellweger (εγκεφαλοηπατο-νεφρικό σ.) Νόσος Refsum Διαταραχές σύνθεσης χολικών οξέων (αναγωγάση, ισομεράση) Κυστική ίνωση Αιμοχρωμάτωση Ιδιοπαθής υποφυσιακή ανεπάρκεια Κίρρωση παιδικής ηλικίας Ινδών/βρεφική υπερφόρτωση με χαλ- Οικογενής καλοήθης υποτροπιάζουσα χολόσταση Συγγενής ηπατική ίνωση /πολυκυστική νόσος νεογνών Ν. Caroli (κυστική διάταση ενδοηπατικών χοληφόρων) Κρυπτογενής ενδοηπατική χολόσταση ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Εξωηπατική ατρησία χοληφόρων Σκληρυντική χολαγγειΐτιδα με νεογνική έναρξη Σκληρυντική χολαγγειΐτιδα και ιχθύαση Στένωση χοληφόρων πόρων Ανωμαλίες συμβολής χοληδόχου - παγκρεατικού πόρου Αυτόματη ρήξη χοληφόρου πόρου Κύστη χοληδόχου πόρου Εξωηπατική στένωση και ύδρωπας χοληδόχου πόρου Βύσμα χολής / βλέννης («συμπυκνωμένη χολή») Όγκοι ήπατος και χοληφόρων Χολολιθίαση ΔΙΑΦΟΡΑ Ιστιοκύττωση Χ Καταπληξία και μείωση της ιστικής διάχυσης αίματος Συνδυαζόμενη με εντερίτιδα Συνδυαζόμενη με εντερική α- πόφραξη Νεογνικός ερυθηματώδης λύκος Μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα Χολόσταση δευτεροπαθής σε συγγενή υποϋποφυσισμό Χολόσταση δευτεροπαθής σε

74 70 κό Οικογενής χολόσταση των γηγενών Αμερικανών (Quebec) Οικογενής ερυθροφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση Ανεπάρκεια αργινάσης Ανεπάρκεια μιτοχονδριακού DNA ηπατική αιμαγγειωμάτωση Χολόσταση δευτεροπαθής σε χοριοαγγείωμα του πλακούντα Χολόσταση σχετιζόμενη με συγγενή ατροφία των μικρολαχνών Χολόσταση δευτεροπαθής σε εμβρυϊκή ερυθροβλάστωση ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗΣ «ΠΙΘΑΝΗΣ» ΝΕΟΓΝΙΚΗΣ ΧΟΛΟΣ- ΤΑΣΗΣ 1. Ιστορικό και φυσική εξέταση: μέγεθος και σύσταση ήπατος/σπληνός, παρουσία άλλων ανωμαλιών (καρδιακές, νεφρικές, δερματικές), χρώμα κοπράνων. 2. Εργαστηριακός έλεγχος: α) Έλεγχος ηπατικής λειτουργίας Κλάσματα χολερυθρίνης ορού (άμεση και έμμεση), ολικά λευκώματα και ηλεκτροφόρηση λευκωμάτων Τρανσαμινάσες (ALT και AST), αλκαλική φωσφατάση (ALP)- (και 5 νουκλεοτιδάση αν η ALP είναι αυξημένη) και γ-γλουταμυλτρανσπεπτιδάση Χοληστερόλη Χρόνος προθρομβίνης και μερικής θρομβοπλαστίνης Χολικά οξέα ορού και ούρων α1- Αντιθρυψίνη α-φετοπρωτεΐνη Σπινθηρογράφημα ήπατος χοληφόρων (Technetium-99m iminodiacetic acid -IDA) β) Αιματολογικά tests Γενική αίματος πλακάκι και ΔΕΚ Άμεση Coombs και ποσοτικός προσδιορισμός G6PD Αμινοξεόγραμμα ορού γ) Έλεγχος για λοιμώδη νοσήματα

75 71 Καλλιέργειες (αίματος, ούρων, κοπράνων, ΕΝΥ, μύτης, φάρυγγα) για μικρόβια και ιούς. IgM από το αίμα ομφαλίου λώρου Ειδικός ορολογικός έλεγχος ιών (ερυθρά, CMV, ερπητοϊός) HBsAg μητέρας και νεογνού VDRL για σύφιλη Ορολογική δοκιμασία ανίχνευσης τοξοπλάσμωσης δ) Tests ούρων Γενική ούρων και αναγωγικές ουσίες ούρων Καλλιέργεια ούρων Χολερυθρίνη και ουροχολινογόνο Αμινοξεόγραμμα ούρων ε) Νεογνικό screen για γαλακτοζαιμία και υποθυρεοειδισμό στ) Test ιδρώτα ζ) Περαιτέρω έλεγχος μεταβολικών νοσημάτων (αν ενδείκνυται) η) Υπερηχογραφικές και περαιτέρω ακτινολογικές μελέτες όπως Μαγνητική χολαγγειο-παγκρεατογραφία MRCP (αν ενδείκνυνται) θ) Βιοψία ήπατος ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΧΡΟΝΙΑΣ ΧΟΛΟΣΤΑΣΗΣ Οι ασθενείς που εμφανίζουν χολόσταση, οποιασδήποτε αιτιολογίας, έ- χουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης χρόνιων επιπλοκών, που αντανακλούν την υπολειπόμενη λειτουργική ικανότητα του ήπατος και οφείλονται (άμεσα ή έμμεσα) στην μείωση της ροής της παραγόμενης χολής, με αποτέλεσμα: 1) Συσσώρευση στον ηπατικό ιστό και στον ορό χολικών οξέων, χολερυθρίνης, χοληστερόλης και ιχνοστοιχείων. 2) Ανεπαρκή πέψη και απορρόφηση των λιποδιαλυτών βιταμινών και των τριγλυκεριδίων μακράς αλύσου, λόγω της μειωμένης παροχής χολικών οξέων στο εγγύς λεπτό έντερο. 3) Οι ανωμαλίες της μεταβολικής λειτουργίας των ηπατοκυττάρων μπορεί να επηρεάσουν την ορμονική ισσοροπία και την χρησιμοποίηση των θρεπτικών συστατικών που απορροφούνται. 4) Η σταδιακή καταστροφή του ηπατικού παρεγχύματος μπορεί να οδηγήσει σε χολική κίρρωση, πυλαία υπέρταση και ηπατική ανεπάρκεια. Η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών είναι εμπειρική και συμπτωματική - υποστηρικτική. Το κύριο πρόβλημα είναι οι διαταραχές της ανάπτυξης και η υποθρεψία που οφείλονται στην δυσαπορρόφηση των λιπών και των λιποδιαλυτών βιταμινών των τροφών και αντιμετωπίζονται με χρη-

76 σιμοποίηση τεχνητού γάλατος ή με συμπληρώματα διατροφής που περιέχουν τριγλυκερίδια μέσης αλύσου και την συμπληρωματική χορήγηση λιποδιαλυτών βιταμινών (με συνεχή παρακολούθηση των επιπέδων τους στον ορό). Η χορήγηση ursodeoxycholic acid (UDCA) 116 έχει χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με σύνδρομο Crigler-Najjar - ή ουσιών που δεσμεύουν τα χολικά οξέα όπως η χολεστυραμίνη, μπορεί να είναι βοηθητικά στον σοβαρό ικτερικό κνησμό. Ωστόσο απαιτείται να γίνουν περαιτέρω μελέτες πριν από την χρήση τους στα νεογνά, για τον καθορισμό της δόσης και την ανίχνευση δυνητικής τοξικότητας. Τα τελευταία χρόνια πληθαίνουν οι ενδείξεις ότι ένα παρεντερικά χορηγούμενο γαλάκτωμα ιχθυέλαιου μπορεί σε μερικές περιπτώσεις να αντιστρέψει την νόσο του ήπατος που σχετίζεται με την παρεντερική διατροφή (PNALD). Το ιχθυέλαιο είναι εμπλουτισμένο σε αντιφλεγμονώδη ω-3 λιπαρά ιξέα, τα οποία είναι ηπατοπροστατευτικά και και δεν περιέχουν φυτοστερόλες (Omegaven, Fresenius Kabi, Bad Homgerg, Germany) 117. Στις ΗΠΑ, το Omegaven δεν έχει εγκριθεί από το FDA. Μελέτη από το Children s Hospital της Βοστώνης που έχει εκτενή εμπειρία με το συγκεκριμμένο ιχθυέλαιο, αναφορές από Καναδά, Hong Kong και Σηάλτ, καθώς και εθνικές και διεθνείς αναφορές περιστατικών, αποδεικνύουν αναστολή της χολόστασης με πτώση της άμεσης χολερυθρίνης σε φυσιολογικά επίπεδα. Ωστόσο άλλες μελέτες δείχνουν ότι παρά την άρση της χολόστασης, οι ιστολογικές αλλοιώσεις του ήπατος επιμένουν και μερικές φορές εξελίσσονται σε ίνωση. Ένα άλλο λιπιδικό γαλάκτωμα, SMOFlipid, (επίσης παρήχθη από τον Fresenius Kabi), το οποίο αποτελείται από λάδι σόγιας φασολιών, ιχθυέλαιο, ελαιόλαδο και τριγλυκερίδια μέσης αλύσου, έχει υιοθετηθεί από διάφορα groups και υπάρχουν ενδείξεις ότι ίσως είναι ευεργετικό στην PNALD. 72

77 73 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η έγκαιρη πρόγνωση της σοβαρής υπερχολερυθριναιμίας αποτελεί σημαντική πτυχή της καθημερινής κλινικής πράξης στα τμήματα φυσιολογικών νεογνών (118). Η εισαγωγή των ωριαίων διαγραμμάτων χολερυθρίνης και των αλγορίθμων ελέγχου και αντιμετώπισης του νεογνικού ικτέρου στα πλαίσια των σχετικών οδηγιών της Αμερικανικής Ακαδημίας Παιδιατρικής (ΑΑΠ) του 2004 (119), έχουν συνεισφέρει τα μέγιστα στην μείωση των περιστατικών σοβαρής υπερχολερυθριναιμίας κατά την τελευταία δεκαετία, όχι μόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες αλλά και παγκοσμίως (120,121). Στις οδηγίες της ΑΑΠ, η διαδερμική χολερυθρίνη προτείνεται ως μια αξιόπιστη εναλλακτική της χολερυθρίνης ορού για τον έλεγχο του νεογνικού ικτέρου στα φυσιολογικά τελειόμηνα και σχεδόν τελειόμηνα νεογνά (118). Έτσι, εξαιτίας και του ότι οι διαδερμικές μετρήσεις είναι μη επεμβατικές και το αποτέλεσμα της μέτρησης είναι διαθέσιμο άμεσα οδηγώντας σε σημαντική εξοικονόμηση χρόνου, η μέθοδος έγινε γρήγορα ιδιαίτερα δημοφιλής μεταξύ των επαγγελματιών υγείας που εμπλέκονται στη φροντίδα νεογνών (122). Στοχεύοντας στην ακόμα μεγαλύτερη διάδοση των διαδερμικών μετρήσεων στην καθημερινή πράξη, μια σειρά ωριαίων διαγραμμάτων διαδερμικής χολερυθρίνης έχουν παρουσιαστεί και αξιολογηθεί τα τελευταία χρόνια ( ). Σε αυτά τα διαγράμματα, η σημαντική υπερχολερυθριναιμία ορίζεται συνήθως ως η τιμή διαδερμικής χολερυθρίνης που υπερβαίνει την 95 η εκατοστιαία θέση για τον συγκεκριμένο πληθυσμό (131). Ωστόσο, γίνεται όλο και περισσότερο αντιληπτό πως υ- πάρχει σημαντική αλληλοεπικάλυψη ανάμεσα στις τιμές χολερυθρίνης των νεογνών που θα εκδηλώσουν σημαντικής (ή ακόμα και σοβαρή) υπερχολερυθριναιμία και εκείνων που δεν θα χρειαστούν καμία παρέμβαση (128,129). Αυτή ακριβώς η αλληλοεπικάλυψη είναι που ελαττώνει την ικανότητα πρόβλεψης των ωριαίων διαγραμμάτων ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των πρώτων ωρών ζωής (128,129,132). Σε αυτό το πλαίσιο, η ανάλυση της φυσικής πορείας της χολερυθρίνης αποκλειστικά στα νεογνά που εκδηλώνουν σημαντική υπερχολερυθριναιμία θα ήταν ιδιαίτερα χρήσιμη. Ωστόσο, τέτοια δεδομένα λείπουν παντελώς από τη διεθνή βιβλιογραφία, αφού για την δημιουργία όλων ανεξαιρέτως των ωριαίων διαγραμμάτων τα νεογνά που εκδηλώνουν σημαντική υπερχολερυθριναιμία έχουν αποκλειστεί από τις τελικές αναλύσεις ( ,130).

78 74 ΣΚΟΠΟΣ Σκοπός της μελέτης ήταν να διερευνηθούν: α) η φυσική πορεία των τιμών διαδερμικής χολερυθρίνης σε νεογνά που εκδηλώνουν σημαντική υπερχολερυθριναιμία, και β) η επίδραση μιας σειράς δημογραφικών και περιγεννητικών παραγόντων στο ρυθμό αύξησης της χολερυθρίνης σε αυτά τα νεογνά. ΜΕΘΟΔΟΣ Πληθυσμός της μελέτης Η μελέτη συμπεριέλαβε προοπτικά νεογνά που γεννήθηκαν στο Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Πατρών, μεταξύ Σεπτεμβρίου 2006 και Αυγούστου Όλα τα νεογνά ηλικίας κύησης (ΗΚ) 35 εβδομάδων και βάρους γέννησης 2000 γρ, τα οποία κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους ή μετά την έξοδό τους από το Νοσοκομείο εκδήλωσαν σημαντική υπερχολερυθριναιμία και χρειάστηκαν φωτοθεραπεία, ήταν υποψήφια για εισαγωγή στη μελέτη. Ως σημαντική υπερχολερυθριναιμία ορίστηκε η τιμή χολερυθρίνης ορού που ξεπερνούσε το όριο φωτοθεραπείας για την ώρα ζωής σύμφωνα με τις οδηγίες της ΑΑΠ (119). Όσα νεογνά χρειάστηκε να εισαχθούν στη Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας, καθώς και εκείνα που εμφάνισαν υπερχολερυθριναιμία στο πρώτο εικοσιτετράωρο ζωής για την οποία χρειάστηκε οποιαδήποτε παρέμβαση, αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η μελέτη εγκρίθηκε από την Επιτροπή Ηθικής και Δεοντολογίας του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών και όλοι οι γονείς έδωσαν συγκατάθεση για συμμετοχή στη μελέτη. Οι αποφάσεις για οποιαδήποτε ιατρική παρέμβαση (μέτρηση χολερυθρίνης, συχνότητα μετρήσεων, έναρξη φωτοθεραπείας, κλπ) ελήφθησαν από τους υπεύθυνους νεογνολόγους της Κλινικής σύμφωνα με τα ισχύοντα πρωτόκολλα για την αντιμετώπιση του νεογνικού ικτέρου, και σε καμία περίπτωση δεν επηρεάστηκαν από τους ερευνητές ή από τους σκοπούς της μελέτης. Πρωτόκολλο Σε όλα τα νεογνά πραγματοποιήθηκαν επαναλαμβανόμενες μετρήσεις διαδερμικής χολερυθρίνης με μεσοδιαστήματα των 12±2 ωρών, δηλαδή στις 12±2, 18±2, 24±4, 36±4, 48±4, 60±4, 72±4, 96±4, 108±6 και 120±6 ώρες ζωής, έως την έναρξη της φωτοθεραπείας ή το πέρας της περιόδου παρακολούθησης (120±6 ώρες ζωής), Στο Νοσοκομείο μας,

79 75 τα υγιή νεογνά που γεννιούνται με φυσιολογικό τοκετό εξέρχονται μετά τις 72 ώρες ζωής, ενώ εκείνα που γεννιούνται με καισαρική τομή εξέρχονται μετά τις 96 ώρες. Επομένως, όλα τα νεογνά είχαν μετρήσεις διαδερμικής χολερυθρίνης τόσο κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους όσο και μετά την έξοδό τους από το Νοσοκομείο. Όσα νεογνά εκδήλωσαν σημαντική υπερχολερυθριναιμία κατά τη διάρκεια της παραμονής τους στο Νοσοκομείο, έλαβαν φωτοθεραπεία στη Μαιευτική Κλινική, ενώ εκείνα που χρειάστηκαν φωτοθεραπεία μετά την έξοδό τους εισήχθησαν στην Παιδιατρική Κλινική. Οι τιμές διαδερμικής χολερυθρίνης καταγράφονταν σε ειδικό φύλλο που είχε προσαρτηθεί στον ιατρικό φάκελο του κάθε νεογνού. Οι μετρήσεις διαδερμικής χολερυθρίνης μετά την έναρξη της φωτοθεραπείας δεν ελήφθησαν υπόψιν στην ανάλυση. Οι μετρήσεις διαδερμικής χολερυθρίνης πραγματοποιήθηκαν με το φορητό διαδερμικό χολερυθρινόμετρο BiliCheck (PhilipsRespironics, Koninklijke Philips Electronics NV, Eindhoven, the Netherlands), από εκπαιδευμένους ιατρούς, σε κατάλληλες συνθήκες φωτισμού και σύμφωνα με τις συστάσεις πραγματοποίησης μετρήσεων με τη συγκεκριμένη συσκευή (133). Οι διαδερμικές μετρήσεις χολερυθρίνης ακολουθούνταν από μετρήσεις χολερυθρίνης ορού όταν η διαδερμική μέτρηση ξεπερνούσε τα 15 mg/dl ή όταν η διαδερμική μέτρηση ξεπερνούσε ή προσέγγιζε κατά 2 mg/dl το όριο φωτοθεραπείας για την ώρα ζωής σύμφωνα με τις οδηγίες της ΑΑΠ (119). Οι μετρήσεις χολερυθρίνης ορού πραγματοποιήθηκαν με την κλασική φασματοσκοπική μέθοδο (Unistat Bilirubinometer, Richert Inc, Depew, NY) μέσω λήψης αίματος σε τριχοειδές δια νυγμού. Παράγοντες κινδύνου Αναζητήθηκαν και κατεγράφησαν μια σειρά από παράγοντες που σχετίζονται με την εκδήλωση νεογνικού ικτέρου, όπως η ασυμβατότητα αίματος, η απώλεια βάρους, ο τρόπος σίτισης, το οικογενειακό ιστορικό ικτέρου, κ.α. (134). Η ηλικία κύησης υπολογίστηκε με βάση την ημερομηνία της τελευταίας εμμήνου ρήσεως και τον υπερηχογραφικό έλεγχο του πρώτου τριμήνου της κύησης. Η απώλεια βάρους % υπολογίστηκε με τον τύπο (βάρος γέννησης βάρος ελέγχου) 100 / βάρος γέννησης και μετατράπηκε σε % απώλεια βάρους ανά 24 ώρες. Ως βάρος ε- λέγχου ορίστηκε το βάρος κατά το πέρας της περιόδου παρακολούθησης ή το βάρος πριν την έναρξη της φωτοθεραπείας για τα νεογνά που εκδήλωσαν σημαντική υπερχολερυθριναιμία. Όλα τα νεογνά που χρειάστηκαν φωτοθεραπεία ελέγχθηκαν για ασυμβατότητα αίματος (ABO και rhesus), αντίδραση Coombs και ανεπάρκεια G6PD.

80 76 Στατιστική ανάλυση Η μέση τιμή και η σταθερή απόκλιση των μετρήσεων διαδερμικής χολερυθρίνης για τις ώρες μετρήσεων κατεγράφησαν και υπολογίστηκε ο μέσος ρυθμός αύξησης της διαδερμικής χολερυθρίνης ανά διάστημα 12 ωρών έως τις 96 ώρες ζωής. Ο ρυθμός αύξησης της χολερυθρίνης εκφράστηκε σε mg/dl/h. Η επίδραση των διαφόρων δημογραφικών και περιγεννητικών παραγόντων στο ρυθμό αύξησης της διαδερμικής χολερυθρίνης ελέγχθηκε μέσω πολλαπλής παλίνδρομης ανάλυσης. Σχεδιάστηκαν οι εκατοστιαίες καμπύλες διαδερμικής χολερυθρίνης και συγκρίθηκαν με τις αντίστοιχες καμπύλες του διαγράμματος διαδερμικής χολερυθρίνης που έχει δημοσιευτεί από την ομάδα μας (128) αλλά και με το διάγραμμα εκτίμησης κινδύνου των Bhutani και συν. (135). Η σταττιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με το στατιστικό πρόγραμμα SPSS έκδοση 17.0 (SPSS, Chicago, IL). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Κατά τη διάρκεια της μελέτης, 7302 νεογνά γεννήθηκαν και νοσηλεύτηκαν στο Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Πατρών. Από αυτά, 450 (6,2%) εκδήλωσαν σημαντική υπερχολερυθριναιμία. Συνολικά 31 νεογνά αποκλείστηκαν από τη μελέτη: 24 εκδήλωσαν σημαντική υπερχολερυθριναιμία στο πρώτο εικοσιτετράωρο ζωής, ενώ σε 7 νεογνά η ώρα γέννησης δεν επέτρεψε την πραγματοποίηση των διαδερμικών μετρήσεων στις προκαθορισμένες ώρες. Επομένως, ο τελικός πληθυσμός της μελέτης ήταν 419 νεογνά, από τα οποία ελήφθησαν και αναλύθηκαν 2454 διαδερμικές μετρήσεις. Πενήντα νεογνά (11,9%) χρειάστηκαν φωτοθεραπεία μεταξύ 24 και 48 ωρών ζωής, 145 (34,6%) μεταξύ 48 και 72 ωρών ζωής, 149 (35,6%) μεταξύ 72 και 96 ωρών ζωής, 47 (11,2%) μεταξύ 96 και 120 ωρών ζωής, και 28 βρέφη (6,7%) εκδήλωσαν σημαντική υπερχολερυθριναιμία μετά τις 120 ώρες ζωής. Δεκαοκτώ νεογνά (4,3%) χρειάστηκαν φωτοθεραπεία μετά την έξοδό τους από το Νοσοκομείο και επανεισήχθησαν. Τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης αναλύονται στον Πίνακα 1.

81 77 Πίνακας 1 Χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης N 419 Θήλεα 224 (53,5) Ηλικία κύησης, εβδομάδες 38 3/7 1 4/7 Προωρότητα 92 (22,0) Βάρος γέννησης, g Τρόπος τοκετού Κολπικός 300 (71,6) Καισαρική τομή 119 (28,4) Σίτιση Θηλασμός 188 (44,9) Τροποποιημένο γάλα 147 (35,1) Συνσυασμός 84 (20,0) Απώλεια βάρους ανά 24 ώρες, % 1,9 1,4 Ασυμβατότητα αίματος ABO 73 (17,4) Rhesus 43 (10,3) Θετική αντίδραση Coombs 26 (6,2) Ανεπάρκεια G6PD 20 (4,8) Αδέλφια που εμφάνισαν ίκτερο 47 (11,2) Εκχυμώσεις ή κεφαλαιμάτωμα 64 (15,3) Νοσηλεία σε μονάδα ενδιάμεσης 22 (5,3) φροντίδας Οι τιμές αντιπροσωπεύουν μέσους όρους σταθερές α- ποκλίσεις ή αριθμό περιστατικών (%) G6PD: glucose-6-phosphate dehydrogenase Οι μέσες τιμές και οι εκατοστιαίες θέσεις διαδερμικής χολερυθρίνης κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης αναλύονται στον Πίνακα 2. Ο ρυθμός αύξησης της διαδερμικής χολερυθρίνης και η επίδραση των διαφόρων δημογραφικών και περιγεννητικών παραγόντων στο ρυθμό αύξησης παρουσιάζονται στους Πίνακες 3 και 4. Η ανάλυση πολλαπλής παλινδρόμησης ανέδειξε πως οι ασυμβατότητες αίματος και η ανεπάρκεια G6PD σχετίζονταν με την αύξηση της διαδερμικής χολερυθρίνης κατά τη διάρκεια των πρώτων 36 ωρών ζωής (48 ωρών για την ανεπάρκεια G6PD). Παρόμοια συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ της % απώλειας βάρους και της αύξησης της χολερυθρίνης μετά τις 60 ώρες ζωής, ενώ η επίδραση του τρόπου σίτισης ήταν εμφανής μετά τις 72 ώρες ζωής (Πίνακας 4). Όπως αναμενόταν, η ηλικία κύησης είχε αρνητική συσχέτιση με το ρυθμό αύξησης της διαδερμικής χολερυθρίνης αλλά μόνο μετά τις 60

82 ώρες ζωής. Αντιθέτως, το φύλο, το βάρος γέννησης, ο τρόπος τοκετού και η αντίδραση Coombs, δεν σχετίζονταν με το ρυθμό αύξησης της διαδερμικής χολερυθρίνης (Πίνακας 4). 78

83 Πίνακας 2 Μέσες τιμές και εκατοστιαίες θέσεις διαδερμικής χολερυθρίνης Ώρες μετά τη γέννηση Χολερυθρίνη, mg/dl (n = 305) (n = 283) (n = 405) (n = 384) (n = 341) (n = 268) (n = 203) (n = 121) (n = 75) (n = 41) (n = 28) Μέση τιμή (ΣΑ) 6,2 (0,9) 7,4 (1,2) 8,8 (1,5) 11,2 (1,7) 13,1 (1,7) 14,6 (1,6) 16,2 (1,2) 17,0 (1,1) 17,8 (1,0) 18,5 (1,0) 19,1 (1,1) ΕΘ 1 Η 4,4 4,9 5,9 7,9 9,7 11,3 13,0 14,9 15,8 16,2 16,8 5 Η 4,5 5,1 6,1 8,1 10,1 11,8 13,5 15,4 16,3 16,8 17,3 10 Η 5,0 5,8 6,9 8,7 11,1 13,1 14,8 16,0 17,0 17,6 18,2 50 Η 6,2 7,3 8,9 11,1 13,0 14,6 16,4 17,1 17,8 18,5 19,0 90 Η 7,5 9,2 10,6 13,1 15,2 16,7 17,5 18,0 18,9 19,4 19,9 95 Η 8,0 9,6 11,0 15,1 16,0 17,5 17,8 18,6 19,0 19,8 20,9 ΣΑ: σταθερή απόκλιση. ΕΘ: εκατοστιαία θέση. Δεν περιλαμβάνονται οι τιμές μετά την έναρξη φωτοθεραπείας

84 80 Πίνακας 3 Μέσος ρυθμός αύξησης διαδερμικής χολερυθρίνης σε σχέση με διάφορους δημογραφικούς και περιγεννητικούς παράγοντες Χρονικό διάστημα (αριθμός μετρήσεων) (298) (364) (326) (229) (195) (118) (75) Φύλο (άρρεν/θήλυ) 0,25 / 0,22* 0,23 / 0,21 0,21 / 0,20 0,19 / 0,19 0,19 / 0,18 0,11 / 0,10 0,08 / 0,09 Προωρότητα (ναι/όχι) 0,24 / 0,23 0,22 / 0,21 0,21 / 0,21 0,22 / 0,18* 0,23 / 0,18 0,14 / 0,09 0,13 / 0,09 Τοκετός (φυσιολογικός/καισαρική) 0,24 / 0,22 0,24 / 0,21* 0,21 / 0,20 0,19 / 0,19 0,18 / 0,19 0,10 / 0,10 0,08 / 0,09 Σίτιση 0,24 / 0,23 0,22 / 0,22 0,21 / 0,20 0,21 / 0,19 0,21 / 0,18* 0,13 / 0,08 0,12 / 0,08 Απώλεια βάρους (ναι/όχι) 0,24 / 0,23 0,24 / 0,22 0,24 / 0,21 0,21 / 0,17 0,22 / 0,17 0,14 / 0,07 0,13 / 0,08 ABO ασυμβατότητα (ναι/όχι) 0,29 / 0,22 0,26 / 0,21 0,24 / 0,21 0,21 / 0,18 0,20 / 0,19 0,12 / 0,10 0,10 / 0,09 Rhesus ασυμβατότητα (ναι/όχι) 0,27 / 0,23 0,26 / 0,22 0,24 / 0,22 0,21 / 0,19 0,19 / 0,19 0,10 / 0,10 0,11 / 0,09 Αντίδραση Coombs (θετική/αρνητική) 0,28 / 0,23* 0,25 / 0,21 0,23 / 0,21 0,20 / 0,19 0,20 / 0,19 0,12 / 0,10 - Ανεπάρκεια G6PD (ναι/όχι) 0,29 / 0,22 0,28 / 0,22* 0,27 / 0,21* 0,24 / 0,19 0,25 / 0, Εκχυμώσεις ή κεφαλαιμάτωμα (ναι/όχι) 0,23 / 0,23 0,22 / 0,21 0,21 / 0,21 0,20 / 0,19 0,19 / 0,19 0,11 / 0,10 0,10 / 0,09 Αδέλφια που εμφάνισαν ίκτερο 0,22 / 0,23 0,22 / 0,22 0,23 / 0,21 0,21 / 0,19 0,19 / 0,18 0,12 / 0,10 0,11 / 0,09 Ρυθμός αύξησης χολερυθρίνης σε mg/dl/hour. Οι σημαντικές διαφορές τονίζονται. * P <0,05; P <0,01; P <0,001 Μητρικός θηλασμός έναντι τροποποιημένου γάλακτος αγελάδας ή μικτού Απώλεια βάρους > 3.3% ανά 24 ώρες που αντιστοιχεί στην 75 η εκατοστιαία θέση του πληθυσμού της μελέτης Ανεπαρκής αριθμός ατόμων με τον συγκεκριμένο παράγοντα κινδύνου

85 81 Πίνακας 4 Μέσος ρυθμός αύξησης διαδερμικής χολερυθρίνης και επίδραση διάφορων παραγόντων στο ρυθμό αύξησης Χρονικά διαστήματα, ώρες Μέσος ρυθμός αύξησης (ΣΑ) mg/dl/hour Παράγοντες* Άρρεν φύλο Ηλικία κύησης Βάρος γέννησης Φυσιολογικός τοκετός Μητρικός θηλασμός % απώλεια βάρους ABO ασυμβ. Rh ασυμβ. Coombs + G6PD ανεπάρκεια ,23 (0,11) 0,084 0,018 0,077 0,007 0,059 0,039 0,221 0,039 0,096 0, ,22 (0,11) 0,078 0,030 0,111 0,013 0,048 0,070 0,124 0,140 0,078 0, ,21 (0,10) 0,041 0,098 0,105 0,058 0,103 0,064 0,068 0,046 0,056 0, ,19 (0,10) 0,058 0,139 0,124 0,020 0,105 0,242 0,040 0,020 0,041 0, ,19 (0,08) 0,040 0,342 0,117 0,104 0,185 0,380 0,077 0,044 0,026 0, ,10 (0,04) 0,019 0,717 0,310 0,004 0,360 0,463 0,112 0,025 0,003 0, ,09 (0,04) 0,038 0,655 0,275 0,002 0,421 0,512 0,098 0,015 0,001 0,001 * Συνδυασμένη επίδραση (διόρθωση για την επίδραση του κάθε ενός παράγοντα) όπως προέκυψε από την ανάλυση πολύπαραγοντικής παλινδρόμησης. Οι αριθμοί αντιπροσωπεύουν τους συντελεστές παλινδρόμησης β. Οι σημαντικοί συντελεστές τονίζονται <0,001; <0,01; <0,05

86 Στην Εικόνα 1 απεικονίζεται η 5 η, 10 η και 50 η εκατοστιαία θέση της διαδερμικής χολερυθρίνης όπως μετρήθηκε στον πληθυσμό της μελέτης μας σε σχέση με την 50 η, 75 η και 95 η καμπύλη διαδερμικής χολερυθρίνης φυσιολογικών νεογνών από παλαιότερη μελέτη της ομάδας μας (128). Στην Εικόνα 2, η 5 η και 10 η εκατοστιαία θέση διαδερμικής χολερυθρίνης της μελέτης μας συγκρίνεται με τις καμπύλες κινδύνου του διαγράμματος πρόβλεψης των Bhutani και συν. (135).

87 Εικόνα 1 Σύγκριση 5 ης, 10 ης και 50 ης εκατοστιαίας θέσης της διαδερμικής χολερυθρίνης του πληθυσμού της μελέτης μας με την 50 η, 75 η και 95 η καμπύλη διαδερμικής χολερυθρίνης φυσιολογικών νεογνών (*) (128).

88 84 Εικόνα 2 Σύγκριση 5 ης και 10 ης εκατοστιαίας θέσης της διαδερμικής χολερυθρίνης της μελέτης μας με τις καμπύλες κινδύνου του διαγράμματος πρόβλεψης των Bhutani και συν. (135). ΖΥΚ: ζώνη υψηλού κινδύνου, ΖΜΥΚ: ζώνη μέτρια υψηλού κινδύνου, ΖΜΧΚ: ζώνη μέτρια χαμηλού κινδύνου, ΖΧΚ: ζώνη χαμηλού κινδύνου

25. RHESUS (Rh) ANOΣΟΠΟΙΗΣΗ

25. RHESUS (Rh) ANOΣΟΠΟΙΗΣΗ Η Rh ανοσοποίηση οφείλεται σε εμβρυο-μητρική μετάγγιση (ΕΜΜ), όπου ποσότητα Rh θετικού εμβρυϊκού αίματος εισέρχεται στη μητρική κυκλοφορία Rh αρνητικής εγκύου και δημιουργούνται αντισώματα κατά του παράγοντα

Διαβάστε περισσότερα

ΙΚΤΕΡΟΣ. Γεώργιος Καλαμπόκης Λέκτορας Παθολογίας

ΙΚΤΕΡΟΣ. Γεώργιος Καλαμπόκης Λέκτορας Παθολογίας ΙΚΤΕΡΟΣ Γεώργιος Καλαμπόκης Λέκτορας Παθολογίας Προέλευση ιδιότητες χολερυθρίνης [1] Καθημερινά παράγονται 4 mg/kg (250-350 mg) χολερυθρίνης στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα (ήπαρ, σπλήνας) Αιμοσφαιρίνη γηρασμένων

Διαβάστε περισσότερα

Νεογνικός Ίκτερος- Πρωτόκολλο αντιμετώπισης

Νεογνικός Ίκτερος- Πρωτόκολλο αντιμετώπισης Νεογνικός Ίκτερος- Πρωτόκολλο αντιμετώπισης ABM Clinical Protocol #22 Ζαρκάδα Ιωάννα Ειδικευόμενη Παιδιατρικής Μεταβολισμός χολερυθρίνης Παθοφυσιολογία νεογνικού ικτέρου Ο φυσιολογικός νεογνικός ίκτερος

Διαβάστε περισσότερα

Νεογνικές και παιδιατρικές μεταγγίσεις. Ελισάβετ Γεωργίου Αιματολόγος, Επίμ. Β Αιματολογικό Τμήμα Γ. Ν. Παπαγεωργίου

Νεογνικές και παιδιατρικές μεταγγίσεις. Ελισάβετ Γεωργίου Αιματολόγος, Επίμ. Β Αιματολογικό Τμήμα Γ. Ν. Παπαγεωργίου Νεογνικές και παιδιατρικές μεταγγίσεις Ελισάβετ Γεωργίου Αιματολόγος, Επίμ. Β Αιματολογικό Τμήμα Γ. Ν. Παπαγεωργίου Μεταγγίσεις σε νεογνά και παιδιά Μεταγγίσεις στον νεογνικό πληθυσμό Μεταγγίσεις στον

Διαβάστε περισσότερα

Αιμολυτικές Αναιμίες- Κληρονομικές και Επίκτητες. Ελενα Σολωμού Επικ. Καθηγήτρια Παθολογίας-Αιματολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπ.

Αιμολυτικές Αναιμίες- Κληρονομικές και Επίκτητες. Ελενα Σολωμού Επικ. Καθηγήτρια Παθολογίας-Αιματολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπ. Αιμολυτικές Αναιμίες- Κληρονομικές και Επίκτητες Ελενα Σολωμού Επικ. Καθηγήτρια Παθολογίας-Αιματολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπ. Πατρών Aίτια Αιμόλυσης Εξωαγγειακή Αιμόλυση Ενδογενή Αίτια: Διαταραχές

Διαβάστε περισσότερα

«β-μεσογειακή αναιμία: το πιο συχνό μονογονιδιακό νόσημα στη χώρα μας»

«β-μεσογειακή αναιμία: το πιο συχνό μονογονιδιακό νόσημα στη χώρα μας» Εργαστήριο Κυτταρογενετικής ΕΚΕΦΕ «Δημόκριτος» «β-μεσογειακή αναιμία: το πιο συχνό μονογονιδιακό νόσημα στη χώρα μας» Ζαχάκη Σοφία - Ουρανία Βιολόγος, MSc, PhD β μεσογειακή αναιμία Η θαλασσαιμία ή νόσος

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 4 ο ΑΙΜΑ ΜΑΡΙΑ ΣΗΦΑΚΗ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ - ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΙΙ 1

Κεφάλαιο 4 ο ΑΙΜΑ ΜΑΡΙΑ ΣΗΦΑΚΗ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ - ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΙΙ 1 Κεφάλαιο 4 ο ΑΙΜΑ ΜΑΡΙΑ ΣΗΦΑΚΗ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΑΣ - ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΙΙ 1 Το αίμα Έχει όγκο περίπου 5 λίτρα Αποτελείται από Πλάσμα (55%) Είναι νερό και διαλυμένες ουσίες Πρωτεΐνες Ορμόνες Άλατα Άλλες θρεπτικές

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Παθοφυσιολογία ΙΙ Γαστρεντερολογία Υπεύθυνος μαθήματος: Καθηγητής Αλέξανδρος Α. Δρόσος Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης

Διαβάστε περισσότερα

Η οδός των φωσφορικών πεντοζών

Η οδός των φωσφορικών πεντοζών Η οδός των φωσφορικών πεντοζών Η οδός των φωσφορικών πεντοζών Ανασκόπηση μεταβολισμού υδατανθρακών ΗΠΑΡ Γλυκόζη ΤΡΟΦΗ Κυκλοφορία ΓΛΥΚΟΓΟΝΟ Γλυκόζη ΗΠΑΡ Κυτταρόπλασμα ΗΠΑΡ (Οξέωση) NADH CO 2 ΟΞΕΙΔ. ΦΩΣΦ.

Διαβάστε περισσότερα

ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ-ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΣΗΜΕΡΑ

ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ-ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΣΗΜΕΡΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ Η μεσογειακή αναιμία ή θαλασσαιμία είναι κληρονομική αυτοσωμική υπολειπόμενη νόσος η οποία εντοπίζεται κυρίως στην περιοχή της Μεσογείου Θάλασσας. Στη Μεσογειακή αναιμία η γονιδιακή

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ & ΑΙΜΗ

ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ & ΑΙΜΗ ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ & ΑΙΜΗ Ανασκόπηση μεταβολισμού πρωτεϊνών & αμινοξέων Ιστοί ΤΡΟΦΗ Αλανίνη & Γλουταμίνη Αμινοξέα Κυκλοφορία Πρωτεΐνες Αμινοξέα Βιοσύνθεση (Νουκλεοτίδια κλπ) ΝΗ 4 + + Κετοξέα ΗΠΑΡ Ακέτυλο-CoA

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 4ο Αίµα. στην άµυνα του οργανισµού (µε τα λευκά αιµοσφαίρια και τα αντισώµατα) και. Τεχνητή. Φυσική

Κεφάλαιο 4ο Αίµα. στην άµυνα του οργανισµού (µε τα λευκά αιµοσφαίρια και τα αντισώµατα) και. Τεχνητή. Φυσική Κεφάλαιο 4ο Αίµα 4.1 Γενικά Το αίµα έχει όγκο περίπου 5 λίτρα. Αποτελείται από το πλάσµα (55%), το οποίο είναι νερό και µέσα του βίσκονται διαλυµένες πρωτεϊνες, ορµόνες, άλατα και άλλες θρεπτικές ουσίες

Διαβάστε περισσότερα

ΔΕΙΚΤΕΣ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ. Λ.Β. Αθανασίου Παθολογική Κλινική, Τμήμα Κτηνιατρικής, Π.Θ.

ΔΕΙΚΤΕΣ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ. Λ.Β. Αθανασίου Παθολογική Κλινική, Τμήμα Κτηνιατρικής, Π.Θ. ΔΕΙΚΤΕΣ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Λ.Β. Αθανασίου Παθολογική Κλινική, Τμήμα Κτηνιατρικής, Π.Θ. ΔΕΙΚΤΕΣ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Δείκτες βλάβης ηπατοκυττάρων Δείκτες χολόστασης Δείκτες ηπατικής δυσλειτουργίας ΔΕΙΚΤΕΣ

Διαβάστε περισσότερα

Διαταραχές των αιμοσφαιρινών Συνηθέστερη μονογονιδιακή διαταραχή στους ανθρώπους Το 5% του πληθυσμού είναι φορείς γονιδίων για κλινικώς σημαντικές

Διαταραχές των αιμοσφαιρινών Συνηθέστερη μονογονιδιακή διαταραχή στους ανθρώπους Το 5% του πληθυσμού είναι φορείς γονιδίων για κλινικώς σημαντικές 1 Διαταραχές των αιμοσφαιρινών Συνηθέστερη μονογονιδιακή διαταραχή στους ανθρώπους Το 5% του πληθυσμού είναι φορείς γονιδίων για κλινικώς σημαντικές διαταραχές της αιμοσφαιρίνης 2 Αποτελείται από δύο α

Διαβάστε περισσότερα

Νεογνικός Ίκτερος και Μητρικός Θηλασμός

Νεογνικός Ίκτερος και Μητρικός Θηλασμός Νεογνικός Ίκτερος και Μητρικός Θηλασμός Μέξη Παναγιούλα Παιδίατρος- Νεογνολόγος, IBCLC Γ Πανεπιστημιακή Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν» Νεογνικός ίκτερος Η κίτρινη χρώση

Διαβάστε περισσότερα

Νεογνικές και παιδιατρικές μεταγγίσεις

Νεογνικές και παιδιατρικές μεταγγίσεις Νεογνικές και παιδιατρικές μεταγγίσεις Ελισάβετ Γεωργίου Αιματολόγος Αιματολογικό Τμήμα Γ. Ν. Παπαγεωργίου Ακαδημία Αιμοδοσίας, Ιούνιος 2014 Μεταγγίσεις σε νεογνά και παιδιά Μεταγγίσεις στον νεογνικό πληθυσμό

Διαβάστε περισσότερα

ΠΩΣ ΕΠΙΔΡΑ Η ΑΣΚΗΣΗ ΣΤΑ ΔΙΑΦΟΡΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ

ΠΩΣ ΕΠΙΔΡΑ Η ΑΣΚΗΣΗ ΣΤΑ ΔΙΑΦΟΡΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ ΠΩΣ ΕΠΙΔΡΑ Η ΑΣΚΗΣΗ ΣΤΑ ΔΙΑΦΟΡΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ Η άσκηση, επιφέρει ευεργετικά αποτελέσματα στα διάφορα συστήματα του οργανισμού. Τα αποτελέσματα αυτά ενδέχεται να είναι παροδικά ή μόνιμα ανάλογα

Διαβάστε περισσότερα

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ΑΝΟΣΟΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΑΜΕΣΗ COOMBS

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ΑΝΟΣΟΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΑΜΕΣΗ COOMBS ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ΑΝΟΣΟΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΑΜΕΣΗ COOMBS ΑΜΕΣΗ COOMBS Θεμελιώδες γνώρισμα του κάθε οργανισμού είναι ότι αναγνωρίζει τα κύτταρα των άλλων οργανισμών ως ξένα Αντιδρά με σκοπό την καταστροφή ΑΝΟΣΟΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 15 (Ιατρική Γενετική) Προγεννητική διάγνωση

Κεφάλαιο 15 (Ιατρική Γενετική) Προγεννητική διάγνωση Κεφάλαιο 15 (Ιατρική Γενετική) Προγεννητική διάγνωση Η προγεννητική διάγνωση Ενδείξεις: -Προχωρημένη ηλικία μητέρας (πιο συχνό: σύνδρομο Down) -Προγενέστερο παιδί με de novo χρωμοσωμική ανωμαλία -Ύπαρξη

Διαβάστε περισσότερα

3. Με ποιο άλλο σύστημα είναι συνδεδεμένο το κυκλοφορικό σύστημα;

3. Με ποιο άλλο σύστημα είναι συνδεδεμένο το κυκλοφορικό σύστημα; ΦΥΛΛΟ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΤΟ 3 ο ΚΕΦΑΛΑΙΟ «ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ» ΕΙΣΑΓΩΓΗ Α. ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΕΣ ΜΕΣΑ ΣΤΗΝ ΤΑΞΗ 1. Ποιος είναι ο ρόλος του κυκλοφορικού συστήματος;...... 2. Το κυκλοφορικό σύστημα αποτελείται από: i 3.

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΟΚΌΛΛΗΣΗ ΠΛΑΚΟΎΝΤΑ

ΑΠΟΚΌΛΛΗΣΗ ΠΛΑΚΟΎΝΤΑ ΑΠΟΚΌΛΛΗΣΗ ΠΛΑΚΟΎΝΤΑ Παθοφυσιολογία, Διάγνωση και Αντιμετώπιση Alexander Kofinas, MD Director Kofinas Perinatal Associate Professor Clinical Obstetrics and Gynecology Cornell University, College of Medicine

Διαβάστε περισσότερα

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΙΩΑΝΝΑ ΔΗΜΟΠΟΥΛΟΥ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΚΠΑ ΤΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΕ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ STRESS ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΜΕΓΑΛΟΥ ΥΨΟΜΕΤΡΟΥ Η ατμοσφαιρική

Διαβάστε περισσότερα

ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΗ (ΑΜΦ) ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΗ: Hb, είναι τετραμερής πρωτείνη. ΜΕΤΑΠΤΩΣΗ ΑΠΟ Τ <=> R

ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΗ (ΑΜΦ) ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΗ: Hb, είναι τετραμερής πρωτείνη. ΜΕΤΑΠΤΩΣΗ ΑΠΟ Τ <=> R ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΗ (ΑΜΦ) ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΗ: Hb, είναι τετραμερής πρωτείνη. ΜΕΤΑΠΤΩΣΗ ΑΠΟ Τ R ΔΕΟΞΥΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΗ ΟΞΥΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΗ (Σταθερότητα, χαμηλή συγγένεια για Ο2Εύκαμπτη, υψηλή συγγένεια για Ο2) Λόγο των

Διαβάστε περισσότερα

ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ)

ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ) ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ) ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ) {Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR)} η ταχύτητα με την οποία καθιζάνουν τα ερυθρά αιμοσφαίρια μέσα στον εξεταστικό σωλήνα του μεγαλύτερου

Διαβάστε περισσότερα

Ίκτερος. Κωνσταντίνος Τριανταφύλλου Επ. Καθηγητής Γαστρεντερολογίας

Ίκτερος. Κωνσταντίνος Τριανταφύλλου Επ. Καθηγητής Γαστρεντερολογίας Ίκτερος Κωνσταντίνος Τριανταφύλλου Επ. Καθηγητής Γαστρεντερολογίας Ηπατογαστρεντερολογική Μονάδα Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική και Μονάδα Έρευνας Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν» Ίκτερος

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΔΑΣΚΑΛΙΑ ΘΕΩΡΗΤΙΚΩΝ ΜΑΘΗΜΑΤΩΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ Ι ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ AΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ

ΔΙΔΑΣΚΑΛΙΑ ΘΕΩΡΗΤΙΚΩΝ ΜΑΘΗΜΑΤΩΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ Ι ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ AΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ ΔΙΔΑΣΚΑΛΙΑ ΘΕΩΡΗΤΙΚΩΝ ΜΑΘΗΜΑΤΩΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ Ι 1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ AΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ Παθησεις ερυθρων αιμοσφαιρίων 2 ΕΡΥΘΡΑ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΑ 5.000.000/mm3 αιματος Συγκεντρωση αιμοσφαιρίνης 14-16g/dl

Διαβάστε περισσότερα

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Μέρος Β Δρ. Ανδρέας Φλουρής Ερευνητής Περιβαλλοντικής Φυσιολογίας Κέντρο Έρευνας, Τεχνολογίας και Ανάπτυξης Θεσσαλίας ΑΝΤΑΛΛΑΓΗ ΑΕΡΙΩΝ ΣΤΙΣ ΚΥΨΕΛΙΔΕΣ 2 ΑΝΤΑΛΛΑΓΗ

Διαβάστε περισσότερα

Προβλήματα σχετιζόμενα με την τυποποίηση αντιγόνων Ι

Προβλήματα σχετιζόμενα με την τυποποίηση αντιγόνων Ι Β Προβλήματα Φαινότυπος Β(Α): ασθενής αντίδραση με αντι-α, έντονη αντίδραση με αντι-β, και ο ορός αντιδρά με ερυθρά Α₁. Ο αντιορός Α περιέχει τον κλώνο ΜΗΟ4? Επίκτητος Β φαινότυπος: έντονη αντίδραση με

Διαβάστε περισσότερα

ΧΟΛΟΛΙΘΙΑΣΗ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ: ΜΗΝ ΛΗΣΜΟΝΕΙΤΕ ΤΙΣ «ΑΘΩΕΣ» ΑΙΤΙΕΣ

ΧΟΛΟΛΙΘΙΑΣΗ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ: ΜΗΝ ΛΗΣΜΟΝΕΙΤΕ ΤΙΣ «ΑΘΩΕΣ» ΑΙΤΙΕΣ ΧΟΛΟΛΙΘΙΑΣΗ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ: ΜΗΝ ΛΗΣΜΟΝΕΙΤΕ ΤΙΣ «ΑΘΩΕΣ» ΑΙΤΙΕΣ Μιχαλάκου Μαρία, Φαρκωνή Χρυστάλλα, Κατσικάρη Μαρία Ευρωκλινική Παίδων, Αθήνα ΣΚΟΠΟΣ: Οι λιθοι της χοληδόχου κύστεως στα παιδια είναι ασυνήθες

Διαβάστε περισσότερα

αμινοξύ. Η αλλαγή αυτή έχει ελάχιστη επίδραση στη στερεοδιάταξη και τη λειτουργικότητα της πρωτεϊνης. Επιβλαβής

αμινοξύ. Η αλλαγή αυτή έχει ελάχιστη επίδραση στη στερεοδιάταξη και τη λειτουργικότητα της πρωτεϊνης. Επιβλαβής Κεφάλαιο 6: ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ -ΘΕΩΡΙΑ- Μεταλλάξεις είναι οι αλλαγές που συμβαίνουν στο γενετικό υλικό ενός οργανισμού, τόσο σε γονιδιακό επίπεδο (γονιδιακές μεταλλάξεις) όσο και σε χρωμοσωμικό επίπεδο (χρωμοσωμικές

Διαβάστε περισσότερα

ΥΠΕΥΘΥΝΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ: κ. ΓΡΙΒΑ ΕΥΑΓΓΕΛΙΑ ΦΟΙΤΗΤΡΙΑ: ΜΥΛΩΝΑ ΑΘΗΝΑ

ΥΠΕΥΘΥΝΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ: κ. ΓΡΙΒΑ ΕΥΑΓΓΕΛΙΑ ΦΟΙΤΗΤΡΙΑ: ΜΥΛΩΝΑ ΑΘΗΝΑ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΙΔΡΥΜΑ ΗΠΕΙΡΟΥ Σ.Ε.Υ.Π. ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΘΕΜΑ: ΝΕΟΓΝΙΚΟΣ ΙΚΤΕΡΟΣ ΚΑΙ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ ΥΠΕΥΘΥΝΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ: κ. ΓΡΙΒΑ ΕΥΑΓΓΕΛΙΑ ΦΟΙΤΗΤΡΙΑ: ΜΥΛΩΝΑ ΑΘΗΝΑ ΙΩΑΝΝΙΝΑ 2015

Διαβάστε περισσότερα

Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ

Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ ΣΤΗΝ ΚΥΗΣΗ ΚΑΙ ΣΤΟ ΝΕΟΓΝΟ 7ο ΕΤΗΣΙΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Δρ. Μαρία Τζητηρίδου- Χατζοπούλου Παιδίατρος Νεογνολόγος-Αναπτυξιολόγος Διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Π.Ο.Υ

Διαβάστε περισσότερα

ΟΜΑΔΕΣ ΑΙΜΑΤΟΣ ΔΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ. Εργαστηριακό Μάθημα ΙΙ-Εαρινό εξάμηνο

ΟΜΑΔΕΣ ΑΙΜΑΤΟΣ ΔΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ. Εργαστηριακό Μάθημα ΙΙ-Εαρινό εξάμηνο ΔΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΟΜΑΔΕΣ ΑΙΜΑΤΟΣ Εργαστηριακό Μάθημα ΙΙ-Εαρινό εξάμηνο 2016-17 Α Έτος Δρ. Χρύσα Μεταλλινού Τι είναι το Αίμα; Το αίμα είναι ένας εξειδικευμένος

Διαβάστε περισσότερα

ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ. Λειτουργία των νεφρών. Συμπτώματα της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας

ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ. Λειτουργία των νεφρών. Συμπτώματα της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ Η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια είναι η προοδευτική, μη αναστρέψιμη μείωση της νεφρικής λειτουργίας, η οποία προκαλείται από βλάβη του νεφρού ποικίλης αιτιολογίας. Η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια

Διαβάστε περισσότερα

Ποικιλίες RhD - Σύγχρονη προσέγγιση κατά τις μεταγγίσεις. M. Ξημέρη, ειδικ. Αιματολογίας

Ποικιλίες RhD - Σύγχρονη προσέγγιση κατά τις μεταγγίσεις. M. Ξημέρη, ειδικ. Αιματολογίας Ποικιλίες RhD - Σύγχρονη προσέγγιση κατά τις μεταγγίσεις M. Ξημέρη, ειδικ. Αιματολογίας Εισαγωγή Σύστημα RhD : - αναγνωρίστηκε το 1939 - το πιο σημαντικό κλινικά σύστημα μετά το ΑΒΟ - προκαλεί αιμολυτικές

Διαβάστε περισσότερα

Κληρονοµικά νοσήµατα και καταστάσεις που οφείλονται σε γονιδιακές µεταλλάξεις

Κληρονοµικά νοσήµατα και καταστάσεις που οφείλονται σε γονιδιακές µεταλλάξεις Κληρονοµικά νοσήµατα και καταστάσεις που οφείλονται σε γονιδιακές µεταλλάξεις ΤΡΟΠΟΣ ΚΛΗΡΟΝΟΜΗΣΗΣ ΤΩΝ ΚΥΡΙΟΤΕΡΩΝ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΩΝ ΝΟΣΩΝ ΑΥΤΟΣΩΜΙΚΗ ΕΠΙΚΡΑΤΗΣ ΑΥΤΟΣΩΜΙΚΗ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΗ ΦΥΛΟΣΥΝ ΕΤΗ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΗ

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑ Α Να επιλέξετε τη φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις:

ΘΕΜΑ Α Να επιλέξετε τη φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις: ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΟΠ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΣΕΙΡΑ: ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 18/09/2016 ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑΤΟΣ ΝΟΤΑ ΛΑΖΑΡΑΚΗ ΘΕΜΑ Α Να επιλέξετε τη φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις: 1. Η Χαρά

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΔΙΑ ΒΙΟΥ ΜΑΘΗΣΗΣ ΑΕΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΙΚΑΙΡΟΠΟΙΗΣΗ ΓΝΩΣΕΩΝ ΑΠΟΦΟΙΤΩΝ ΑΕΙ (ΠΕΓΑ)

ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΔΙΑ ΒΙΟΥ ΜΑΘΗΣΗΣ ΑΕΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΙΚΑΙΡΟΠΟΙΗΣΗ ΓΝΩΣΕΩΝ ΑΠΟΦΟΙΤΩΝ ΑΕΙ (ΠΕΓΑ) ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΔΙΑ ΒΙΟΥ ΜΑΘΗΣΗΣ ΑΕΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΙΚΑΙΡΟΠΟΙΗΣΗ ΓΝΩΣΕΩΝ ΑΠΟΦΟΙΤΩΝ ΑΕΙ (ΠΕΓΑ) «Οι σύγχρονες τεχνικές βιο-ανάλυσης στην υγεία, τη γεωργία, το περιβάλλον και τη διατροφή» Η κυκλοφορία του αίματος και

Διαβάστε περισσότερα

ΕΜΜΕΣΗ COOMBS ΜΑΘΗΜΑ 5 Ο

ΕΜΜΕΣΗ COOMBS ΜΑΘΗΜΑ 5 Ο ΕΜΜΕΣΗ COOMBS ΜΑΘΗΜΑ 5 Ο ΕΜΜΕΣΗ COOMBS Η αντίδραση αυτή χρησιμοποιείται όταν θέλουμε να ανιχνεύσουμε αντι-d αντισώματα στον ορό του αίματος. Βρίσκονται στον ορό του αίματος μητέρων που έχουν Rhesus (-)

Διαβάστε περισσότερα

ΓΕΝΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ - ΤΡΙΤΟ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΟ: ΤΙ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΤΗ ΝΟΣΟ; Πρόδρομος Χυτίρογλου Βασιλική Κωτούλα-Δημητριάδου

ΓΕΝΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ - ΤΡΙΤΟ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΟ: ΤΙ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΤΗ ΝΟΣΟ; Πρόδρομος Χυτίρογλου Βασιλική Κωτούλα-Δημητριάδου ΓΕΝΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ - ΤΡΙΤΟ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΟ: ΤΙ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΤΗ ΝΟΣΟ; Πρόδρομος Χυτίρογλου Βασιλική Κωτούλα-Δημητριάδου ΑΙΤΙΟ ΜΙΑΣ ΝΟΣΟΥ: Ένας παράγοντας που σχετίζεται σαφώς με την εμφάνιση

Διαβάστε περισσότερα

Γράφει: Ελένη Αναστασίου, Υπεύθυνη Διαβητολογικού Κέντρου Κύησης του Α' Ενδοκρινολογικού Τμήματος» του Νοσοκομείου «Αλεξάνδρα»

Γράφει: Ελένη Αναστασίου, Υπεύθυνη Διαβητολογικού Κέντρου Κύησης του Α' Ενδοκρινολογικού Τμήματος» του Νοσοκομείου «Αλεξάνδρα» Γράφει: Ελένη Αναστασίου, Υπεύθυνη Διαβητολογικού Κέντρου Κύησης του Α' Ενδοκρινολογικού Τμήματος» του Νοσοκομείου «Αλεξάνδρα» Παρακάτω θα αναφερθούμε χωριστά στις επιπτώσεις και την αντιμετώπιση (α) του

Διαβάστε περισσότερα

Τµήµα Υπερήχων & Εµβρυοµητρικής Ιατρικής. Το θαύµα... της ζωής!

Τµήµα Υπερήχων & Εµβρυοµητρικής Ιατρικής. Το θαύµα... της ζωής! Τµήµα Υπερήχων & Εµβρυοµητρικής Ιατρικής Το θαύµα... της ζωής! Οι Υπέρηχοι Εγκυμοσύνης... Τμήμα Υπερήχων & Εμβρυομητρικής Ιατρικής Στο Τμήμα Υπερήχων & Εμβρυομητρικής Ιατρικής της ΡΕΑ Μαιευτικής Γυναικολογικής

Διαβάστε περισσότερα

Ίκτερος. Υπίκτερος: κίτρινη χροιά σκληρών

Ίκτερος. Υπίκτερος: κίτρινη χροιά σκληρών IKTEΡΟΣ Ίκτερος Κίτρινη χροιά δέρματος- βλεννογόνων (χολερυθρίνη ορού: >3 mg/dl) Εξάρτηση από: χρώμα δέρματος, αγγείωση, οίδημα Υπίκτερος: κίτρινη χροιά σκληρών (χολερυθρίνη: 2-3 mg/dl) ΔΕΣ Καταστροφή

Διαβάστε περισσότερα

ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ (ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ)

ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ (ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ) ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ (ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ) Αλεξάνδρα Κουράκλη-Συμεωνίδου Απαρτιωμένη διδασκαλία Φεβρουάριος-Μάρτιος 2015 ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ (Θαλασσαιμία) Πρόκειται για μία ετερογενή ομάδα κληρονομικών αναιμιών (αυτοσωματικών-υπολοιπόμενων)

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 6: Μεταλλάξεις

Κεφάλαιο 6: Μεταλλάξεις Κεφάλαιο 6: Μεταλλάξεις ΕΛΕΓΧΟΣ ΓΝΩΣΕΩΝ 1. Τι ονομάζονται μεταλλάξεις και ποια τα κυριότερα είδη τους; 2. Ποιες οι διαφορές μεταξύ γονιδιακών και χρωμοσωμικών μεταλλάξεων; 3. Οι μεταλλάξεις στα σωματικά

Διαβάστε περισσότερα

ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΚΠΑ IKTEΡΟΣ. Βαγγέλης Χολόγκιτας. Αναπλ. Καθηγητής Παθολογίας, ΕΚΠΑ Α Παθολογική Κλινική, ΓΝΑ «ΛΑΙΚΟ»

ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΚΠΑ IKTEΡΟΣ. Βαγγέλης Χολόγκιτας. Αναπλ. Καθηγητής Παθολογίας, ΕΚΠΑ Α Παθολογική Κλινική, ΓΝΑ «ΛΑΙΚΟ» IKTEΡΟΣ Βαγγέλης Χολόγκιτας Αναπλ. Καθηγητής Παθολογίας, ΕΚΠΑ Α Παθολογική Κλινική, ΓΝΑ «ΛΑΙΚΟ» Ίκτερος Κίτρινη χροιά δέρματος- βλεννογόνων (χολερυθρίνη ορού: >3 mg/dl) Εξάρτηση από: χρώμα δέρματος, αγγείωση,

Διαβάστε περισσότερα

ΙΚΤΕΡΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΜΑΡΙΑ ΣΧΙΝΑ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΡΙΑ Α ΓΝΑ Ο ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ

ΙΚΤΕΡΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΜΑΡΙΑ ΣΧΙΝΑ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΡΙΑ Α ΓΝΑ Ο ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ ΙΚΤΕΡΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΜΑΡΙΑ ΣΧΙΝΑ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΡΙΑ Α ΓΝΑ Ο ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ ΟΡΙΣΜΟΣ ΙΚΤΕΡΟΥ Ο όρος ίκτερος οφείλεται στον Ιπποκράτη και χαρακτηρίζει την κίτρινη χρώση του δέρματος και των βλεννογόνων Αποτελεί

Διαβάστε περισσότερα

Νεογνικές και Παιδιατρικές μεταγγίσεις. ΑΝΝΑ ΚΙΟΥΜΗ Αιματολογικό Τμήμα Νοσ. «Παπαγεωργίου»

Νεογνικές και Παιδιατρικές μεταγγίσεις. ΑΝΝΑ ΚΙΟΥΜΗ Αιματολογικό Τμήμα Νοσ. «Παπαγεωργίου» Νεογνικές και Παιδιατρικές μεταγγίσεις ΑΝΝΑ ΚΙΟΥΜΗ Αιματολογικό Τμήμα Νοσ. «Παπαγεωργίου» Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι ένα σημαντικό ποσοστό των παιδιατρικών μεταγγισμένων ασθενών έλαβαν ΜΙΑ μόνο μετάγγιση

Διαβάστε περισσότερα

Μορφολογία κυττάρων αίματος-ομάδες αίματος Παναγούλιας Ιωάννης, MSc,PhD

Μορφολογία κυττάρων αίματος-ομάδες αίματος Παναγούλιας Ιωάννης, MSc,PhD Άσκηση «Μορφολογία κυττάρων αίματος-ομάδες αίματος» Eρωτήσεις Αυτοαξιολόγησης 1. Το σύμπλοκο πρωτεΐνης-σιδήρου που παρουσιάζει μεγάλη συγγένεια με το Ο 2 και το CO 2 ονομάζεται: A) Αιματίνη B) Αιμοσιδερίνη

Διαβάστε περισσότερα

ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ (ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ)

ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ (ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ) ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ (ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ) Αλεξάνδρα Κουράκλη-Συμεωνίδου Διευθύντρια ΕΣΥ Υπεύθυνη Μον. Μεσογ. Αναιμίας ΠΓΝ Πατρών Απαρτιωμένη διδασκαλία Αιματολογίας Μάρτιος 2017 Εκπαιδευτικοί στόχοι Κλινική ταξινόμηση

Διαβάστε περισσότερα

Οξειδωτικό Stress, άσκηση και υπερπροπόνηση

Οξειδωτικό Stress, άσκηση και υπερπροπόνηση Οξειδωτικό Stress, άσκηση και υπερπροπόνηση Τζιαμούρτας Ζ. Αθανάσιος Επίκουρος Καθηγητής Βιοχημείας της Άσκησης, ΠΘ Ερευνητής, Ινστιτούτο Σωματικής Απόδοσης και Αποκατάστασης Οξειδωτικό στρες Γενικός όρος

Διαβάστε περισσότερα

ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΑΕΡΙΩΝ ΠΡΟΣ ΚΑΙ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΣΤΟΥΣ ΙΣΤΟΥΣ

ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΑΕΡΙΩΝ ΠΡΟΣ ΚΑΙ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΣΤΟΥΣ ΙΣΤΟΥΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΑΕΡΙΩΝ ΠΡΟΣ ΚΑΙ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΣΤΟΥΣ ΙΣΤΟΥΣ Μεταφορά οξυγόνου (Ο 2 ) από τον αέρα μέσω κυψελίδων στο αίμα και ιστούς Μεταφορά διοξειδίου άνθρακα (CO 2 ) από ιστούς σε κυψελίδες Οι κλίσεις των μερικών

Διαβάστε περισσότερα

Dr ΣΑΡΡΗΣ Ι. - αµ. επ. καθηγ. ΑΒΡΑΜΙ ΗΣ Α. ενδοκρινολόγοι. gr

Dr ΣΑΡΡΗΣ Ι. - αµ. επ. καθηγ. ΑΒΡΑΜΙ ΗΣ Α. ενδοκρινολόγοι.  gr Dr ΣΑΡΡΗΣ Ι. - αµ. επ. καθηγ. ΑΒΡΑΜΙ ΗΣ Α. ενδοκρινολόγοι ΕΙΣΑΓΩΓΗ Κατά τη διάρκεια υποσιτισµού ή βαριάς µη θυρεοειδικής νόσου, παρατηρούνται µεταβολές των επιπέδων των θυρεοειδικών ορµονών στο αίµα, που

Διαβάστε περισσότερα

Πεπτικός σωλήνας Κύρια λειτουργία του είναι η εξασφάλιση του διαρκούς ανεφοδιασμού του οργανισμού με νερό, ηλεκτρολύτες και θρεπτικά συστατικά.

Πεπτικός σωλήνας Κύρια λειτουργία του είναι η εξασφάλιση του διαρκούς ανεφοδιασμού του οργανισμού με νερό, ηλεκτρολύτες και θρεπτικά συστατικά. Πεπτικός σωλήνας Κύρια λειτουργία του είναι η εξασφάλιση του διαρκούς ανεφοδιασμού του οργανισμού με νερό, ηλεκτρολύτες και θρεπτικά συστατικά. Στον πεπτικό σωλήνα πραγματοποιείται ο τεμαχισμός της τροφής

Διαβάστε περισσότερα

Κορίτσι 20 ετών προσήλθε εξαιτίας εκούσιας λήψης 20 tb παρακεταμόλης (10γρ.) και 30 tb βαλεριάνας Aναφέρεται ταυτόχρονη λήψη αλκοόλ Λήψη ουσιών δύο

Κορίτσι 20 ετών προσήλθε εξαιτίας εκούσιας λήψης 20 tb παρακεταμόλης (10γρ.) και 30 tb βαλεριάνας Aναφέρεται ταυτόχρονη λήψη αλκοόλ Λήψη ουσιών δύο ΤΟΥΛΟΥΜΤΖΗ ΜΑΡΙΑ Κορίτσι 20 ετών προσήλθε εξαιτίας εκούσιας λήψης 20 tb παρακεταμόλης (10γρ.) και 30 tb βαλεριάνας Aναφέρεται ταυτόχρονη λήψη αλκοόλ Λήψη ουσιών δύο ώρες πριν την προσέλευση Αίσθημα ζάλης

Διαβάστε περισσότερα

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος: το πρότυπο των αυτόάνοσων ρευματικών νοσημάτων

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος: το πρότυπο των αυτόάνοσων ρευματικών νοσημάτων Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος: το πρότυπο των αυτόάνοσων ρευματικών νοσημάτων Φ.Ν. Σκοπούλη Καθηγήτρια τον Χαροκόπειου Πανεπιστημίου Αθηνών συστηματικός ερυθηματώδης λύκος θεωρείται η κορωνίδα των αυτοάνοσων

Διαβάστε περισσότερα

Επίλυση προβλημάτων ασυμβατότητας. Νίκη Βγόντζα

Επίλυση προβλημάτων ασυμβατότητας. Νίκη Βγόντζα Επίλυση προβλημάτων ασυμβατότητας Νίκη Βγόντζα Βασικά στάδια ελέγχου συμβατότητας του αίματος μεταξύ δότη και λήπτη 1.Αίτηση αίματος (παραπεμπτικό) και δείγμα ασθενή 2.Ομάδα ABO,RhD στο δείγμα του ασθενή

Διαβάστε περισσότερα

8 η Παρουσίαση Εισαγωγή στο Αίμα

8 η Παρουσίαση Εισαγωγή στο Αίμα ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΗΣ ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΕΙ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΩΝ 8 η Παρουσίαση Εισαγωγή στο Αίμα ΠΗΓΕΣ :ADAM,AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY, www.blood.co.uk Συστατικά του κυκλοφορικού

Διαβάστε περισσότερα

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ Καθώς η επιστημονική γνώση και κατανόηση αναπτύσσονται, ο μελλοντικός σχεδιασμός βιοτεχνολογικών προϊόντων περιορίζεται μόνο από τη φαντασία μας Βιοτεχνολογία

Διαβάστε περισσότερα

Υγεία και Άσκηση Ειδικών Πληθυσμών ΜΚ0958

Υγεία και Άσκηση Ειδικών Πληθυσμών ΜΚ0958 Υγεία και Άσκηση Ειδικών Πληθυσμών ΜΚ0958 Διάλεξη 5: Σακχαρώδης Διαβήτης και Άσκηση Υπεύθυνη Μαθήματος: Χ. Καρατζαφέρη Διδάσκοντες: Χ. Καρατζαφέρη, Γ. Σακκάς, Α. Καλτσάτου 2013-2014 Διάλεξη 5 ΤΕΦΑΑ, ΠΘ

Διαβάστε περισσότερα

ΑΤΕΙ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ: ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΘΕΜΑ: ΝΕΟΓΝΙΚΟΣ ΙΚΤΕΡΟΣ

ΑΤΕΙ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ: ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΘΕΜΑ: ΝΕΟΓΝΙΚΟΣ ΙΚΤΕΡΟΣ ΑΤΕΙ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ: ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΘΕΜΑ: ΝΕΟΓΝΙΚΟΣ ΙΚΤΕΡΟΣ ΕΙΣΗΓΗΤΡΙΑ: κ. ΒΑΣΙΛΟΠΟΥΛΟΥ ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ: ΠΑΤΛΙΤΖΑΝΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΣΑΜΑΛΙ ΟΥ ΕΥΘΥΜΙΑ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΒΙΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ 26-28/04/2018

ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΒΙΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ 26-28/04/2018 10 0 ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΒΙΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ 26-28/04/2018 ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ 0 ΚΑΙ ΠΕΡΙΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΤΗΣ ΜΕΤΑΓΓΙΣΙΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΟΥ ΝΕΟΓΝΟΥ Για την σωστή διαχείριση της μετάγγισης αίματος

Διαβάστε περισσότερα

Επίδραση και άλλων παραγόντων στην Αλλοστερική συμπεριφορά της Αιμοσφαιρίνης

Επίδραση και άλλων παραγόντων στην Αλλοστερική συμπεριφορά της Αιμοσφαιρίνης Επίδραση και άλλων παραγόντων στην Αλλοστερική συμπεριφορά της Αιμοσφαιρίνης Καθώς το οξυγόνο χρησιμοποιείται στους ιστούς παράγεται CO2 το οποίο πρέπει να μεταφερθεί πίσω στους πνεύμονες ή τα βράγχια

Διαβάστε περισσότερα

ΑΙΜΟΧΡΩΜΑΤΩΣΗ. Αλεξάνδρα Αλεξοπούλου Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογίας

ΑΙΜΟΧΡΩΜΑΤΩΣΗ. Αλεξάνδρα Αλεξοπούλου Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογίας ΑΙΜΟΧΡΩΜΑΤΩΣΗ Αλεξάνδρα Αλεξοπούλου Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογίας ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ ΤΟΥ ΣΙΔΗΡΟΥ Κύτταρα του εντέρου 1000 mg Fe Κύτταρα του εντέρου ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Πριν από την πρόσληψη από τα κύτταρα

Διαβάστε περισσότερα

www.printo.it/pediatric-rheumatology/gr/intro Majeed Έκδοση από 2016 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ MAJEED 1.1 Τι είναι; Το σύνδρομο Majeed είναι ένα σπάνιο γενετικό νόσημα. Τα προσβεβλημένα παιδιά πάσχουν από χρόνια

Διαβάστε περισσότερα

Νικόλαος Δ. Βραχνής. και Εμβρυομητρικής. Αρεταίειο Νοσοκομείο

Νικόλαος Δ. Βραχνής. και Εμβρυομητρικής. Αρεταίειο Νοσοκομείο Υπερηχογραφικά καθοδηγούμενος επεμβατικός έλεγχος στη Μαιευτική Νικόλαος Δ. Βραχνής Επίκουρος Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας και Εμβρυομητρικής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών Αρεταίειο Νοσοκομείο

Διαβάστε περισσότερα

Βιολογία Α Λυκείου Κεφ. 3. Κυκλοφορικό Σύστημα. Καρδιά Αιμοφόρα αγγεία Η κυκλοφορία του αίματος Αίμα

Βιολογία Α Λυκείου Κεφ. 3. Κυκλοφορικό Σύστημα. Καρδιά Αιμοφόρα αγγεία Η κυκλοφορία του αίματος Αίμα Βιολογία Α Λυκείου Κεφ. 3 Κυκλοφορικό Σύστημα Καρδιά Αιμοφόρα αγγεία Η κυκλοφορία του αίματος Αίμα Η μεταφορά των θρεπτικών ουσιών στα κύτταρα και των ιστών και η απομάκρυνση από αυτά των άχρηστων γίνεται

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΠΟΥ ΑΝΑΦΕΡΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ΣΧΟΛΙΚΟ ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ

ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΠΟΥ ΑΝΑΦΕΡΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ΣΧΟΛΙΚΟ ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΠΟΥ ΑΝΑΦΕΡΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ΣΧΟΛΙΚΟ ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ ΤΡΟΠΟΣ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑΣ ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΕΙΔΟΣ ΜΕΤΑΛΛΑΞΗΣ Οικογενή υπερχοληστερολαιμία Αυτοσωμική επικρατής κληρονομικότητα Σχετίζεται με αυξημένο

Διαβάστε περισσότερα

AΣΘΜΑ ΚΑΙ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΑΣΘΜΑΤΟΣ & ΚΥΗΣΗΣ

AΣΘΜΑ ΚΑΙ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΑΣΘΜΑΤΟΣ & ΚΥΗΣΗΣ AΣΘΜΑ ΚΑΙ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ Το άσθμα είναι ένα από τις πιο συχνές νόσους που περιπλέκει την εγκυμοσύνη. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν πως περίπου 8-10% των εγκύων έχουν άσθμα και μπορεί να επηρεάσει την εγκυμοσύνη

Διαβάστε περισσότερα

Ανεπαρκεια Της Μεβαλονικης Κινασης (MKD) (Ή Υπερ-Igd Σύνδρομο)

Ανεπαρκεια Της Μεβαλονικης Κινασης (MKD) (Ή Υπερ-Igd Σύνδρομο) www.printo.it/pediatric-rheumatology/cy/intro Ανεπαρκεια Της Μεβαλονικης Κινασης (MKD) (Ή Υπερ-Igd Σύνδρομο) Έκδοση από 2016 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ MKD 1.1 Τι είναι; Η ανεπάρκεια της μεβαλονικής κινάσης είναι

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 13 (Ιατρική Γενετική) Η θεραπεία των γενετικών νοσημάτων

Κεφάλαιο 13 (Ιατρική Γενετική) Η θεραπεία των γενετικών νοσημάτων Κεφάλαιο 13 (Ιατρική Γενετική) Η θεραπεία των γενετικών νοσημάτων Πολυπαραγοντικά γενετικά νοσήματα: -ασαφείς γενετικές και περιβαλλοντικές παράμετροι αλλά μια περιβαλλοντική συνιστώσα μπορεί να είναι

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑΤΑ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΩΝ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ ΕΠΑΛ ΜΑΘΗΜΑ: ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ

ΘΕΜΑΤΑ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΩΝ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ ΕΠΑΛ ΜΑΘΗΜΑ: ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΘΕΜΑΤΑ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΩΝ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ ΕΠΑΛ ΜΑΘΗΜΑ: ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ ΠΑΝΕΛΛΑ ΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΩΝ ΛΥΚΕΙΩΝ (ΟΜΑ Α Α ) ΚΑΙ ΜΑΘΗΜΑΤΩΝ ΕΙ ΙΚΟΤΗΤΑΣ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΩΝ ΛΥΚΕΙΩΝ (ΟΜΑ

Διαβάστε περισσότερα

ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΚΟ ΕΠΑΝΑΛΗΨΗ Α ΛΥΚΕΙΟΥ

ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΚΟ ΕΠΑΝΑΛΗΨΗ Α ΛΥΚΕΙΟΥ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΚΟ ΕΠΑΝΑΛΗΨΗ Α ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΜΑ 1ο 1. Ποιος είναι ο ρόλος των ερυθρών κυττάρων του αίματος; α. μεταφέρουν οξυγόνο σε όλο το σώμα β. μεταφέρουν θρεπτικά συστατικά, άλατα, ορμόνες και πρωτεΐνες γ. μεταφέρουν

Διαβάστε περισσότερα

ΙΑΤΡΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ (ΕΚΠΑ) ΚΑΤΑΤΑΚΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΑΚ.ΕΤΟΥΣ 2014-2015 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΧΗΜΕΙΑ

ΙΑΤΡΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ (ΕΚΠΑ) ΚΑΤΑΤΑΚΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΑΚ.ΕΤΟΥΣ 2014-2015 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΧΗΜΕΙΑ ΙΑΤΡΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ (ΕΚΠΑ) ΚΑΤΑΤΑΚΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΑΚ.ΕΤΟΥΣ 2014-2015 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΧΗΜΕΙΑ ΘΕΜΑΤΑ 1.Πώς οι κινητικές παράμετροι Κ m και K cat χρησιμεύουν για να συγκριθεί η ανακύκλωση διαφορετικών

Διαβάστε περισσότερα

Κεφάλαιο 6 Το τέλος της εποχής της Γενετικής

Κεφάλαιο 6 Το τέλος της εποχής της Γενετικής 1 Απόσπασμα από το βιβλίο «Πως να ζήσετε 150 χρόνια» του Dr. Δημήτρη Τσουκαλά Κεφάλαιο 6 Το τέλος της εποχής της Γενετικής Υπάρχει ένα δεδομένο στη σύγχρονη ιατρική που λειτουργεί όπως λειτουργούσε στην

Διαβάστε περισσότερα

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕς ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΕΣ

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕς ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΕΣ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕς ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕς ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ Α. Μούγιου Αιματολόγος ΠΓΝΠ 17-03-2017 ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ Κληρονομικές διαταραχές πρωτογενούς αιμόστασης Νόσος von Willebrand

Διαβάστε περισσότερα

Μήπως έχω Σκληρόδερµα;

Μήπως έχω Σκληρόδερµα; Μήπως έχω Σκληρόδερµα; Για να πληροφορηθώ µýëïò ôçò Σπάνιος ναι... Μόνος όχι Η Πανελλήνια Ένωση Σπανίων Παθήσεων (Π.Ε.Σ.ΠΑ) είναι ο μόνος φορέας, μη κερδοσκοπικό σωματείο, συλλόγων ασθενών σπανίων παθήσεων

Διαβάστε περισσότερα

Νικολακοπούλου Κωνσταντίνα Κάτσα Ελένη-Μαρία Δάσκου Μαρία. β-θαλασσαιμία

Νικολακοπούλου Κωνσταντίνα Κάτσα Ελένη-Μαρία Δάσκου Μαρία. β-θαλασσαιμία Νικολακοπούλου Κωνσταντίνα Κάτσα Ελένη-Μαρία Δάσκου Μαρία β-θαλασσαιμία Θάλασσα + αίμα = θαλασσαιμία Εισαγωγή Η πιο κοινή γενετική νόσος που κληρονομείται Mενδελικά ~ 1 : 100.000 παγκοσμίως ~ 1 : 10.000

Διαβάστε περισσότερα

Tοξικότητα. Αρτεμις Ντονά Επίκουρη Καθηγήτρια Εργ. Ιατροδικαστικής και Τοξικολογίας. 6/3/2008 Αρτεμις Αγησ. Ντονά

Tοξικότητα. Αρτεμις Ντονά Επίκουρη Καθηγήτρια Εργ. Ιατροδικαστικής και Τοξικολογίας. 6/3/2008 Αρτεμις Αγησ. Ντονά Tοξικότητα Αρτεμις Ντονά Επίκουρη Καθηγήτρια Εργ. Ιατροδικαστικής και Τοξικολογίας Αντικείμενα του μαθήματος Να εξοικειωθεί με την έννοια της τοξικότητας, όργανο στόχος Να μπορεί να ξεχωρίσει την οξεία

Διαβάστε περισσότερα

κλινική και εργαστηριακή προσέγγιση των νοσημάτων του Τ. Ράλλης Καθηγητής Παθολογίας Ζώων Συντροφιάς, Τμήμα Κτηνιατρικής, ΑΠΘ

κλινική και εργαστηριακή προσέγγιση των νοσημάτων του Τ. Ράλλης Καθηγητής Παθολογίας Ζώων Συντροφιάς, Τμήμα Κτηνιατρικής, ΑΠΘ Τι είναι κοινό και τι όχι κατά την κλινική και εργαστηριακή προσέγγιση των νοσημάτων του ήπατος στο σκύλο και στη γάτα Τ. Ράλλης Καθηγητής Παθολογίας Ζώων Συντροφιάς, Τμήμα Κτηνιατρικής, ΑΠΘ Η γάτα δεν

Διαβάστε περισσότερα

Οικογενησ Μεσογειακοσ Πυρετοσ

Οικογενησ Μεσογειακοσ Πυρετοσ www.printo.it/pediatric-rheumatology/gr/intro Οικογενησ Μεσογειακοσ Πυρετοσ Έκδοση από 2016 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ Ο ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΟΣ ΠΥΡΕΤΟΣ 1.1 Τι είναι; Ο Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός (ΟΜΠ) είναι ένα γενετικά

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΟΠ Γ Λ (ΘΕΡΙΝΑ) Νότα Λαζαράκη

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΟΠ Γ Λ (ΘΕΡΙΝΑ) Νότα Λαζαράκη ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΟΠ Γ Λ (ΘΕΡΙΝΑ) 04 02-2018 Νότα Λαζαράκη ΘΕΜΑ Α Να επιλέξετε την φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις: Α1. Η διάγνωση της β θαλασσαιμίας κατά τον προγεννητικό έλεγχο

Διαβάστε περισσότερα

Παρουσίαση ανοσοαιματολογικής εικόνας εγκύου και εμβρύου νεογνού με αιμολυτική νόσο από anti-d

Παρουσίαση ανοσοαιματολογικής εικόνας εγκύου και εμβρύου νεογνού με αιμολυτική νόσο από anti-d Παρουσίαση ανοσοαιματολογικής εικόνας εγκύου και εμβρύου νεογνού με αιμολυτική νόσο από anti-d Ε. Λυδάκη, Αιματολόγος, επιμ Α Υπηρεσία αιμοδοσίας ΠΑΓΝΗ Γυναίκα, έγκυος, 37 ετών, Α (-), Kell (-) (σύζυγος

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ. Φυσιολογία Ι. Αιμοσφαιρίνη Διδάσκων: Αν. Καθηγήτρια Πατρώνα Βεζυράκη

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ. Φυσιολογία Ι. Αιμοσφαιρίνη Διδάσκων: Αν. Καθηγήτρια Πατρώνα Βεζυράκη ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Φυσιολογία Ι Αιμοσφαιρίνη Διδάσκων: Αν. Καθηγήτρια Πατρώνα Βεζυράκη Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative Commons.

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΙΧΝΕΥΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ- ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Δρ. Ε.Τρακάκης

ΑΝΙΧΝΕΥΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ- ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Δρ. Ε.Τρακάκης ΑΝΙΧΝΕΥΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ- ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Δρ. Ε.Τρακάκης Οι ανιχνευτικές εξετάσεις (screening test) έχουν ευρεία εφαρμογή και μεγάλη πρακτική χρησιμότητα στον προγεννητικό έλεγχο. Ο προγεννητικός έλεγχος

Διαβάστε περισσότερα

Υποστηρίζοντας τα παιδιά με γενετικά νοσήματα - Ο Δρόμος για την Θεραπεία Πέμπτη, 16 Ιούνιος :58

Υποστηρίζοντας τα παιδιά με γενετικά νοσήματα - Ο Δρόμος για την Θεραπεία Πέμπτη, 16 Ιούνιος :58 Από: K-Life (Καθημερινή) Τα γενετικά νοσήματα είναι ιδιαίτερα σπάνιες ασθένειες που οφείλονται σε μεταλλάξεις γονιδίων. Τα παιδιά που πάσχουν από αυτά χρειάζονται φροντίδα, ψυχολογική στήριξη αλλά και

Διαβάστε περισσότερα

γονείς; neo screen Προγεννητικός Έλεγχος Σκέφτεστε να γίνετε Τα παιδιά αξίζουν μία ζωή γεμάτη υγεία, ελεύθερη από γενετικές ασθένειες Μοριακός

γονείς; neo screen Προγεννητικός Έλεγχος Σκέφτεστε να γίνετε Τα παιδιά αξίζουν μία ζωή γεμάτη υγεία, ελεύθερη από γενετικές ασθένειες Μοριακός Σκέφτεστε γονείς; να γίνετε Τα παιδιά αξίζουν μία ζωή γεμάτη υγεία, ελεύθερη από γενετικές ασθένειες Μοριακός Προγεννητικός Έλεγχος neo screen ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΚΑΙ ΝΕΟΓΝΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ Κυστική Ίνωση

Διαβάστε περισσότερα

Οξεία μυελογενής λευχαιμία

Οξεία μυελογενής λευχαιμία Οξεία μυελογενής λευχαιμία Γενικά στοιχεία Ταξινόμηση και τύποι Ενδείξεις και συμπτώματα Αίτια πρόκλησης Διάγνωση Παρουσίαση και επαναστόχευση από Βικιπαίδεια Οξεία μυελογενής λευχαιμία : Ζήσου Ιωάννης

Διαβάστε περισσότερα

ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΚΑΙ ΔΗΜΟΣΙΑ ΥΓΕΙΑ ΤΟΥ ΠΑΙΔΙΟΥ. Δρ.Δ.Λάγγας Αθήνα 2008

ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΚΑΙ ΔΗΜΟΣΙΑ ΥΓΕΙΑ ΤΟΥ ΠΑΙΔΙΟΥ. Δρ.Δ.Λάγγας Αθήνα 2008 ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΚΑΙ ΔΗΜΟΣΙΑ ΥΓΕΙΑ ΤΟΥ ΠΑΙΔΙΟΥ Δρ.Δ.Λάγγας Αθήνα 2008 Ορισμοί Γενετική: μελέτη της κληρονομικότητας και των παραλλαγών της Ιατρική γενετική: η γενετική του ανθρώπινου είδους Κλινική γενετική:

Διαβάστε περισσότερα

Αιμοσφαιρίνες. Αιμοσφαιρίνη Συμβολισμός Σύσταση A HbA α 2 β 2 F HbF α 2 γ 2 A 2 HbA 2 α 2 δ 2 s. Σύγκριση γονιδιακών και χρωμοσωμικών μεταλλάξεων

Αιμοσφαιρίνες. Αιμοσφαιρίνη Συμβολισμός Σύσταση A HbA α 2 β 2 F HbF α 2 γ 2 A 2 HbA 2 α 2 δ 2 s. Σύγκριση γονιδιακών και χρωμοσωμικών μεταλλάξεων A. ΔΙΑΓΡΑΜΜΑ Αιμοσφαιρίνες Αιμοσφαιρίνη Συμβολισμός Σύσταση A HbA α 2 β 2 F HbF α 2 γ 2 A 2 HbA 2 α 2 δ 2 S HbS s α 2 β 2 Σύγκριση γονιδιακών και χρωμοσωμικών μεταλλάξεων ΓΟΝΙΔΙΑΚΕΣ Αλλαγή σε αζωτούχες

Διαβάστε περισσότερα

ΜΕΝΔΕΛΙΚΗ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ. Ο Mendel καλλιέργησε φυτά σε διάστημα 8 ετών για να φτάσει στη διατύπωση των νόμων της κληρονομικότητας

ΜΕΝΔΕΛΙΚΗ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ. Ο Mendel καλλιέργησε φυτά σε διάστημα 8 ετών για να φτάσει στη διατύπωση των νόμων της κληρονομικότητας ΜΕΝΔΕΛΙΚΗ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ Ο Mendel καλλιέργησε 28.000 φυτά σε διάστημα 8 ετών για να φτάσει στη διατύπωση των νόμων της κληρονομικότητας Λόγοι επιτυχίας των πειραμάτων του Mendel 1. Μελέτησε μία ή δύο

Διαβάστε περισσότερα

ΟΡΘΟΧΡΩΜΕΣΟΡΘΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΑΙΜΙΕΣ. ΑΗΔΟΝΟΠΟΥΛΟΣ ΣΤΥΛΙΑΝΟΣ Διευθυντής Αιματολογικού Εργαστηρίου Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»

ΟΡΘΟΧΡΩΜΕΣΟΡΘΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΑΙΜΙΕΣ. ΑΗΔΟΝΟΠΟΥΛΟΣ ΣΤΥΛΙΑΝΟΣ Διευθυντής Αιματολογικού Εργαστηρίου Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός» ΟΡΘΟΧΡΩΜΕΣΟΡΘΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΑΙΜΙΕΣ ΑΗΔΟΝΟΠΟΥΛΟΣ ΣΤΥΛΙΑΝΟΣ Διευθυντής Αιματολογικού Εργαστηρίου Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός» ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΑΝΑΙΜΙΩΝ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

Διαβάστε περισσότερα

ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΓΟΝΕΩΝ ΟΜΦΑΛΟΠΛΑΚΟΥΝΤΙΑΚΑ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΑ ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΑ

ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΓΟΝΕΩΝ ΟΜΦΑΛΟΠΛΑΚΟΥΝΤΙΑΚΑ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΑ ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΑ ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΓΟΝΕΩΝ ΟΜΦΑΛΟΠΛΑΚΟΥΝΤΙΑΚΑ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΑ ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΑ Η μεταμόσχευση αίματος από ομφάλιο λώρο και πλακούντα σε ασθενείς με Λευχαιμία και άλλες παθήσεις είναι μια νέα μέθοδος θεραπείας που άρχισε

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ. ΘΕΜΑ 1 Ο Α. Να επιλέξετε τη φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις:

ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ. ΘΕΜΑ 1 Ο Α. Να επιλέξετε τη φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις: ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΘΕΜΑ 1 Ο Α. Να επιλέξετε τη φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις: 1. Τα γονίδια Ι Α και i που καθορίζουν τις ομάδες αίματος: Α. είναι ατελώς επικρατή Β. είναι συνεπικρατή

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΣΕΙΡΑ: ΘΕΡΙΝΑ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 26/01/2014

ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΣΕΙΡΑ: ΘΕΡΙΝΑ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 26/01/2014 ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΣΕΙΡΑ: ΘΕΡΙΝΑ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 26/01/2014 ΘΕΜΑ 1 Ο Να επιλέξετε την φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις: 1. Αλλαγές στην ποσότητα

Διαβάστε περισσότερα

ΛΕΝΑ ΠΑΜΦΙΛΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΑΙΜΟΔΟΣΙΑΣ

ΛΕΝΑ ΠΑΜΦΙΛΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΑΙΜΟΔΟΣΙΑΣ ΛΕΝΑ ΠΑΜΦΙΛΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΑΙΜΟΔΟΣΙΑΣ Η ικανοποιητική διαδικασία ΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑΣ πρέπει να περιλαμβάνει: 1.Επιβεβαίωση ομάδας & Rhesus του ασθενούς 2. Screening αντισωμάτων του ορού του ασθενούς για την ανίχνευση

Διαβάστε περισσότερα

Κωνσταντίνος Π. (Β 2 ) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ

Κωνσταντίνος Π. (Β 2 ) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ Κωνσταντίνος Π. (Β 2 ) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ Βιοενεργητική είναι ο κλάδος της Βιολογίας που μελετά τον τρόπο με τον οποίο οι οργανισμοί χρησιμοποιούν ενέργεια για να επιβιώσουν και να υλοποιήσουν τις

Διαβάστε περισσότερα

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΙΩΑΝΝΑ ΔΗΜΟΠΟΥΛΟΥ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΚΠΑ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΗ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑ ΣΗΜΑΣΙΑ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΗΣ Η ακριβής ρύθμιση των ιόντων υδρογόνου (Η

Διαβάστε περισσότερα

Παιδιά και νέοι με χρόνια προβλήματα υγείας και ειδικές ανάγκες. Σύγχρονες ιατρικές θεωρήσεις και ελληνική πραγματικότητα.

Παιδιά και νέοι με χρόνια προβλήματα υγείας και ειδικές ανάγκες. Σύγχρονες ιατρικές θεωρήσεις και ελληνική πραγματικότητα. Παιδιά και νέοι με χρόνια προβλήματα υγείας και ειδικές ανάγκες. Σύγχρονες ιατρικές θεωρήσεις και ελληνική πραγματικότητα. Μαρία Φωτουλάκη Επίκουρη καθηγήτρια Παιδιατρικής-Παιδιατρικής Γαστρεντερολογίας

Διαβάστε περισσότερα

ΕΠΕΑΕΚ ΑΝΑΜΟΡΦΩΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ ΣΠΟΥΔΩΝ ΤΟΥ Τ.Ε.Φ.Α.Α.ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ - ΑΥΤΕΠΙΣΤΑΣΙΑ

ΕΠΕΑΕΚ ΑΝΑΜΟΡΦΩΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ ΣΠΟΥΔΩΝ ΤΟΥ Τ.Ε.Φ.Α.Α.ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ - ΑΥΤΕΠΙΣΤΑΣΙΑ ΕΠΕΑΕΚ ΑΝΑΜΟΡΦΩΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ ΣΠΟΥΔΩΝ ΤΟΥ Τ.Ε.Φ.Α.Α.ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ - ΑΥΤΕΠΙΣΤΑΣΙΑ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΗΣ ΦΥΣΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ & ΑΘΛΗΤΙΣΜΟΥ ΚΕ 0918 «Βιοχημική Αξιολόγηση Αθλητών»

Διαβάστε περισσότερα