ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ. ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ «Εκτίμηση της διαχρονικής ανάπτυξης βλάβης και ανίχνευση παραγόντων κινδύνου σε ασθενείς με νεανικό Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο.» Κουτσονικολή Άρτεμις-Ωραιάνθη ΤΡΑΧΑΝΑ ΜΑΡΙΑ Γαρύφαλλος Αλέξανδρος-Αναστάσιος Χάιδιτς Άννα-Μπεττίνα ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ Ιούνιος

2 Εκτίμηση της διαχρονικής ανάπτυξης βλάβης και ανίχνευση παραγόντων κινδύνου σε ασθενείς με νεανικό Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο. Η τριμελής επιτροπή: Τραχανά Μαρία, Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής-Παιδιατρικής Ρευματολογίας Α.Π.Θ. Γαρύφαλλος Αλέξανδρος-Αναστάσιος, Καθηγητής Παθολογίας-Κλινικής Ανοσολογίας Α.Π.Θ. Χάιδιτς Άννα-Μπεττίνα, Λέκτορας Υγιεινής-Ιατρικής Στατιστικής Α.Π.Θ. 2

3 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Νεανικός Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος Ιστορικά στοιχεία-επιδημιολογία...6 Αιτιοπαθογένεια...7 Κλινική εικόνα-εργαστηριακά ευρήματα-διάγνωση...11 Θεραπευτική αντιμετώπιση...15 Διαφορές μεταξύ Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου παιδιών και ενηλίκων...17 Έκβαση και μεταβολές της στο χρόνο...18 Προσδιορισμός βλάβης...20 Εφαρμογή του SDI σε ασθενείς με νσελ...23 Παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη βλάβης...28 Ειδικό μέρος Σκοπός...31 Υλικό και μέθοδοι...31 Στατιστική ανάλυση...37 Αποτελέσματα...39 Συζήτηση-Συμπεράσματα...48 Περίληψη...58 Abstract...59 Βιβλιογραφία...60 Παράρτημα

4 Ευχαριστίες Θα ήθελα να ευχαριστήσω από καρδιάς όσους συνέβαλλαν στην εκπόνηση και ολοκλήρωση της παρούσας διπλωματικής εργασίας. Ιδιαίτερα ευχαριστώ την Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής-Παιδιατρικής Ρευματολογίας Α.Π.Θ. κυρία Τραχανά Μαρία για τη στήριξή της και την εμπιστοσύνη της στο πρόσωπό μου καθ όλη τη διάρκεια της συνεργασίας μας. Χωρίς την επιστημονική καθοδήγησή της, τις συμβουλές της, τις επισημάνσεις της και τη βοήθειά της θα ήταν αδύνατο να διενεργηθεί η παρούσα μελέτη. Θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον Καθηγητή Παθολογίας-Κλινικής Ανοσολογίας Α.Π.Θ. κύριο Γαρύφαλλο Αλέξανδρο για την άψογη συνεργασία μας, τις ουσιαστικές επιστημονικές επισημάνσεις του και για τη διάθεση στοιχείων από τους ιατρικούς φακέλους ασθενών που παρακολουθούνται στο τμήμα του. Επίσης, ευχαριστώ θερμά τη Λέκτορα Υγιεινής-Ιατρικής Στατιστικής Α.Π.Θ. κυρία Χάιδιτς Μπεττίνα για τη σημαντική βοήθειά της στο στατιστικό μέρος της μελέτης και για την άψογη συνεργασία μας. Την κυρία Γαλανοπούλου Βασιλική, Ρευματολόγο, Διευθύντρια Ε.Σ.Υ. στην Α Παθολογική Κλινική του ΓΝ Θεσσαλονίκης «Παπαγεωργίου», ευχαριστώ θερμά για τη βοήθειά της και τη διάθεση των στοιχείων από τους ιατρικούς φακέλους ασθενών που παρακολουθούνται στο τμήμα της. Για τον ίδιο λόγο ευχαριστώ θερμά και την Καθηγήτρια Παιδιατρικής-Ανοσολογίας Α.Π.Θ., κυρία Χατζηστυλιανού Μαρία καθώς και την Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής-Ανοσολογίας, κυρία Παπαδοπούλου-Αλατάκη Ευφημία. Θα ήταν παράλειψή μου να μην ευχαριστήσω την κυρία Πρατσίδου-Γκέρτση Πολυξένη, Παιδίατρο, επιστημονική συνεργάτη του Παιδιατρικού Ανοσολογικού και Ρευματολογικού Κέντρου Αναφοράς της Α Παιδιατρικής Κλινικής Α.Π.Θ. για τις επιστημονικές ιδέες της και τις σημαντικές επισημάνσεις της, τον κύριο Παρδαλό Γρηγόρη, Παιδίατρο, Διευθυντή Ε.Σ.Υ. στην Α Παιδιατρική Κλινική, για την ενθάρρυνσή του, και τις ιατρούς, επιστημονικές συνεργάτιδες στο Ιατρείο Συνδετικού Ιστού της Δ Παθολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ. κυρίες Θεοδωρίδου Αθηνά, Λαδά Φαίη και Δημοπούλου Δέσποινα για την πρόθυμη συνεργασία τους μαζί μου. 4

5 Γενικό μέρος 5

6 Νεανικός Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος Ιστορικά στοιχεία- Επιδημιολογία Ο Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) αποτελεί μια χρόνια αυτοάνοση νόσο με κύρια χαρακτηριστικά την παραγωγή μιας ποικιλίας αυτοαντισωμάτων και την εκδήλωση συμπτωμάτων από μια πλειάδα οργάνων και συστημάτων του ανθρώπινου οργανισμού. 1 Ο όρος «Ερυθηματώδης» προέκυψε από το ερυθηματώδες εξάνθημα που εμφανίζεται στις παρειές και είναι χαρακτηριστικό της νόσου (εξάνθημα πεταλούδας). Ο όρος «Λύκος» αποδίδεται στον ιατρό του 13ου αιώνα Rogerius που τον χρησιμοποίησε για να περιγράψει διαβρωτικές βλάβες στα πρόσωπα ασθενών που προσομοίαζαν με δάγκωμα λύκου. Κατά τη διάρκεια του 19ου αιώνα υπήρξαν αρκετές περιγραφές των δερματικών αλλοιώσεων του Ερυθηματώδους Λύκου, ενώ το 1872 ο ιατρός Kaposi ήταν ο πρώτος που αναφέρθηκε στην παρουσία συστηματικών εκδηλώσεων και διέκρινε δύο μορφές της νόσου, τη «δισκοειδή» και τη «διάχυτη», που αντιστοιχούν προφανώς στο Δερματικό Ερυθηματώδη Λύκο και τον ΣΕΛ. Ευρήματα από επακόλουθες παθολογοανατομικές μελέτες οδήγησαν τους Klemperer και συν να χαρακτηρίσουν τον ΣΕΛ ως νόσο του κολλαγόνου. Το 1948 οι Hargraves και συν ανακάλυψαν τα LE κύτταρα στο νωτιαίο μυελό ασθενών με ΣΕΛ. Το γεγονός αυτό αποτέλεσε το έναυσμα για τη μελέτη της συμμετοχής των ανοσιακών μηχανισμών στην παθογένεια του ΣΕΛ. 2 Σήμερα είναι γνωστό ότι ο ΣΕΛ προσβάλλει κυρίως τις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας με επίπτωση, στα διάφορα ευρωπαϊκά κράτη, 2,2-5 νέες περιπτώσεις ανά κατοίκους ανά έτος και επιπολασμό μεταξύ 24,6 και 91 περιπτώσεων ανά κατοίκους ανά έτος. 3 Μεγάλη επιδημιολογική μελέτη στη χώρα μας εκτίμησε τον επιπολασμό του ΣΕΛ σε 0,05% (95% CI 0,01-0,09), 4 ενώ σε μελέτη που αφορούσε στη νοτιοδυτική Ελλάδα η ετήσια επίπτωση της νόσου ανήλθε σε 1,9 νέες περιπτώσεις ανά άτομα. 5 Στο 15-20% των περιπτώσεων, η νόσος εμφανίζεται κατά την παιδική και εφηβική ηλικία και χαρακτηρίζεται ως νεανικός Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (νσελ). Ο νσελ σπάνια εμφανίζεται πριν την ηλικία των 10 ετών και ως διάμεση ηλικία διάγνωσης στην παιδική-εφηβική ηλικία αναφέρονται τα 12,1 έτη. Μελέτες έχουν δείξει πως ο νσελ διαφέρει από τον ΣΕΛ των ενηλίκων όσον αφορά το κλινικό και ανοσολογικό προφίλ της νόσου. 6,7 6

7 Αιτιοπαθογένεια Η αιτιοπαθογένεια του ΣΕΛ και κατ επέκταση του νσελ, δεν έχει εξακριβωθεί πλήρως, ωστόσο είναι γνωστό ότι πολλοί παράγοντες συμβάλλουν στην εκδήλωση της νόσου. Στον ΣΕΛ παρατηρείται μια συστηματική αυτοάνοση διαταραχή που καθοδηγείται από την ανοσολογική απάντηση σε αυτοαντιγόνα, κυρίως ενδοπυρηνικά, τα οποία βρίσκονται σχεδόν παντού στον οργανισμό. Γενετικοί, επιγενετικοί, ανοσορρυθμιστικοί, ορμονικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες επιδρούν, διαδοχικά ή ταυτόχρονα, στο ανοσοποιητικό σύστημα και οδηγούν στην παραγωγή αυτοαντισωμάτων, ανοσοσυμπλεγμάτων, φλεγμονωδών κυτταροκινών και αυτοαντιδρώντων Τ-κυττάρων, που με τη σειρά τους μπορούν να προκαλέσουν αλλά και να ενισχύσουν την εκδήλωση φλεγμονής σε διάφορα όργανα. 8,9 Η αύξηση του φορτίου των αυτοαντιγόνων που παρατηρείται στον ΣΕΛ μπορεί ως ένα βαθμό να οφείλεται σε διαταραχές στην κυτταρική απόπτωση και στην κάθαρση αποπτωτικού υλικού. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, τα αποπτωτικά κύτταρα υφίστανται γρήγορα κάθαρση από μακροφάγα, τα οποία παράγουν αντιφλεγμονώδεις (anti-inflammatory) κυτταροκίνες και καταστέλλουν την αντιγονοπαρουσιαστική δράση των δενδριτικών κυττάρων. Το αποτέλεσμα είναι απουσία φλεγμονής και επαγωγή ανοχής των Τ- και Β- κυττάρων. Σε περιπτώσεις διαταραγμένης κάθαρσης, ή αυξημένου ρυθμού απόπτωσης, που οδηγεί σε κορεσμό του συστήματος κάθαρσης, τα αποπτωτικά κύτταρα υφίστανται δευτερογενώς νέκρωση, απελευθερώνοντας μεγάλα ποσά τροποποιημένου πυρηνικού και κυτταροπλασματικού υλικού. Το υλικό αυτό, σε φυσιολογικές συνθήκες μη προσβάσιμο στο ανοσοποιητικό σύστημα, περιλαμβάνει αυτοαντιγόνα που αναγνωρίζονται από δενδριτικά κύτταρα. Αυτά με τη σειρά τους δρουν ως αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα με αποτέλεσμα απώλεια της ανοχής των Τ- και Β- κυττάρων και επαγωγή φλεγμονής. Μελέτες σε ζωικά μοντέλα αλλά και σε ασθενείς με ΣΕΛ και νσελ έχουν δείξει αυξημένη απόπτωση διαφόρων κυττάρων καθώς και διαταραχές στο σύστημα κάθαρσης αποπτωτικού υλικού Τα Β-κύτταρα έχουν κεντρικό ρόλο στην παθογένεια του ΣΕΛ. Είναι υπεύθυνα για την παραγωγή αυτοαντισωμάτων, που χαρακτηρίζει τη νόσο, αλλά φαίνεται πως συμβάλλουν στην εκδήλωση του ΣΕΛ και ανεξάρτητα της παραγωγής αντισωμάτων, μέσω της παρουσίασης αντιγόνων και αυτοαντιγόνων στα Τ-κύτταρα. 7

8 Στον ΣΕΛ παρατηρείται ελάττωση των Β-κυττάρων, τα οποία παρουσιάζουν υπερδραστηριότητα. Ιδιαίτερα μειωμένα είναι τα παρθένα (naive) Β-κύτταρα στην περιφέρεια, ενώ αυξημένα είναι τα πλασματοκύτταρα. Η υπερδραστηριότητα των Β- κυττάρων μετά από διέγερση του υποδοχέα BCR (B-cell receptor) ενδεχομένως οφείλεται στις παρατηρούμενες διαταραχές στη λειτουργία συνδιεγερτικών μορίων και μορίων σηματοδότησης. Αυτοαντιδρώντα Β-κύτταρα, όπως φαίνεται από μελέτη σε ασθενείς με νσελ, εμφανίζονται σε αρχικά στάδια της οντογένεσης των Β- κυττάρων λόγω διαταραχών στα σημεία ελέγχου ανοχής (tolerance checkpoints). 8,13 Παράλληλα, στον ΣΕΛ αυτοαντιδρώντα Τ-κύτταρα υποβοηθούν τη δράση των Β-κυττάρων και προάγουν την ανάπτυξη φλεγμονής. Παρατηρούνται δομικές και λειτουργικές διαταραχές σε μόρια σηματοδότησης των Τ-κυττάρων που επάγουν μια πρώιμη και επαυξημένη απάντηση μετά από αντιγονικό ερεθισμό του υποδοχέα TCR (T-cell receptor). Επιπλέον, τα Τ-κύτταρα ασθενών με ΣΕΛ παρουσιάζουν ένα χαρακτηριστικό φαινότυπο που προκύπτει από ένα πολύπλοκο και παθολογικό προφίλ μεταγραφής γονιδίων. Ο φαινότυπος αυτός προσομοιάζει όσον αφορά κάποια χαρακτηριστικά με το φαινότυπο ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων και όσον αφορά κάποια άλλα με το φαινότυπο ανεργικών κυττάρων. Τα βοηθητικά CD4 Τ-κύτταρα χαρακτηρίζονται από διαταραγμένη παραγωγή κυτταροκινών και επομένως κατεσταλμένη ικανότητα δράσης ως εκτελεστικά κύτταρα. Τα ρυθμιστικά Τ-κύτταρα (Τ-regulatory, Τ-regs) είναι ελαττωμένα και παρουσιάζουν ανώμαλη λειτουργία, ενώ διαταραγμένη είναι και η κυτταροτοξική ικανότητα των CD8 Τ-κυττάρων. Τα θυλακοειδή βοηθητικά Τ-κύτταρα αποτελούν μια πρόσφατα περιγραφείσα υποομάδα Τ-κυττάρων, που σε μοντέλα σε ποντίκια φαίνονται απαραίτητα για την εκδήλωση του ΣΕΛ. Τα κύτταρα αυτά παρέχουν στα Β-κύτταρα σήματα που αφορούν στην παραγωγή ανοσοσφαιρινών, την αλλαγή ισότυπου (isotype switching) και τη σωματική υπερμετάλλαξη (somatic hypermutation). Σημαντικά αυξημένα ανευρίσκονται στον ΣΕΛ τα διπλά αρνητικά Τ-κύτταρα (CD4 -,CD8 - ), τα οποία προάγουν την παραγωγή αντισωμάτων έναντι του DNA από αυτοαντιδρώντα Β- κύτταρα. Επιπλέον, παρατηρείται αυξημένη έκφραση μορίων προσκόλλησης (adhesion molecules), τα οποία επιφέρουν αυξημένη ικανότητα μετανάστευσης των Τ-κυττάρων σε φλεγμαίνοντα όργανα. Η παραγωγή ιντερλευκίνης-2 (interleukin-2, IL-2) από τα Τ-κύτταρα είναι ελαττωμένη. Η IL-2 κατέχει κεντρικό ρόλο στη διαδικασία ενεργοποίησης και πολλαπλασιασμού των Τ-κυττάρων και τα ελαττωμένα 8

9 επίπεδά της στον ΣΕΛ σχετίζονται με χαμηλή κυτταροτοξική δραστηριότητα, διαταραγμένη λειτουργία των T-regs και μειωμένο επαγόμενο από διέγερση κυτταρικό θάνατο (activation-induced cell death). 8 Τα δενδριτικά κύτταρα φαίνεται να ενισχύουν την αυτοάνοση απάντηση που παρατηρείται στον ΣΕΛ. Τα κύτταρα αυτά ενεργοποιούνται και ωριμάζουν μετά από την επαφή τους με αποπτωτικό υλικό ή με κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα, τα οποία αναγνωρίζουν κυρίως μέσω των ανάλογων των Toll υποδοχέων (Toll-like receptors, TLRs). Τα ώριμα δενδριτικά κύτταρα, όπως προαναφέρθηκε, δρουν ως αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα και παράγουν φλεγμονογόνες (pro-inflammatory) κυτταροκίνες, ανάμεσά τους και IL-6. Η IL-6 αναστέλλει τη διαφοροποίηση και τη δράση των Τ-regs και, σε συνδυασμό με άλλες κυτταροκίνες, προάγει την ενεργοποίηση των Th17 κυττάρων. 14 Τα τελευταία, αποτελούν μια σχετικά πρόσφατα αναγνωρισμένη υποομάδα των Τ-βοηθητικών κυττάρων που πιστεύεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην αυτοανοσία. Το κύριο προϊόν τους είναι η IL-17. Στον ΣΕΛ έχουν παρατηρηθεί υψηλά επίπεδα της IL-17 που συσχετίζονται με την ενεργότητα της νόσου. Η IL-17 ενισχύει τη φλεγμονώδη απάντηση προκαλώντας τη συνάθροιση εκτελεστικών κυττάρων στα όργανα-στόχους. Επιπλέον, συμβάλλει στην αυξημένη επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των Β-κυττάρων και στη διαφοροποίησή τους σε πλασματοκύτταρα. 15 Παράλληλα, τα πλασματοκυτοειδή δενδριτικά κύτταρα αποτελούν την κύρια πηγή ιντερφερόνης-α (interferon-α, IFN-α), την οποία παράγουν μετά από ενεργοποίηση των υποδοχέων TLR-7 και TLR-9. Η σημασία των ιντερφερονών τύπου I στην παθογένεια του ΣΕΛ έχει απασχολήσει αρκετά την έρευνα τα τελευταία χρόνια. Στον ΣΕΛ, όπως και στον νσελ, παρατηρούνται αυξημένα επίπεδα IFN-α, που συσχετίζονται με την ενεργότητα της νόσου, καθώς και η λεγόμενη «υπογραφή IFN» ( interferon signature ), δηλαδή αυξημένη έκφραση γονιδίων που επάγονται από τις τύπου Ι ιντερφερόνες. Πιστεύεται ότι η IFN-α, μέσω της χρόνιας ενεργοποίησης αυτοαντιδρώντων Τ- και Β- κυττάρων, συμβάλλει σημαντικά στην ανάπτυξη και διατήρηση της αυτοανοσίας στον ΣΕΛ. 16 Πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η έκφραση των υποδοχέων TLRs, η ενεργοποίηση των οποίων είναι σε στενή σχέση με την παραγωγή IFN-α, είναι αυξημένη στα περιφερικά μονοκύτταρα και στα Β-κύτταρα ασθενών με νσελ και σχετίζεται με την ενεργότητα της νόσου. Ανάλογα ευρήματα έχουν αναφερθεί και σε ενήλικες ασθενείς. 17 9

10 Η παραγωγή αυτοαντισωμάτων έναντι ενδοπυρηνικών αντιγόνων αποτελεί το κύριο χαρακτηριστικό του ΣΕΛ. Από τον μεγάλο αριθμό αυτοαντισωμάτων που έχουν βρεθεί, ένας μικρός αριθμός φαίνεται να παρουσιάζει κλινική σημασία. Ανάμεσα στα πιο ειδικά αντισώματα για τη νόσο είναι τα αντισώματα έναντι του δίκλωνου DNA (anti-double-stranded DNA, αντι-dsdna), των οποίων τα επίπεδα συσχετίζονται με την ενεργότητα της νόσου και με την παρουσία νεφρίτιδας. Τα τελευταία χρόνια όλο και περισσότερα στοιχεία υποδεικνύουν ότι το νουκλεόσωμα είναι το αυτοαντιγόνο που οδηγεί την αυτοάνοση απάντηση στον ΣΕΛ και ότι η απάντηση αυτή είναι καθοδηγούμενη από το αντιγόνο και εξαρτώμενη από τα Τ- κύτταρα. Φαίνεται πως η συστηματική απελευθέρωση νουκλεοσωμάτων και η απώλεια της ανοχής σε αυτά αποτελεί ένα πρώιμο γεγονός στην παθογένεια του ΣΕΛ που οδηγεί στην παραγωγή ειδικών έναντι των νουκλεοσωμάτων αντισωμάτων (antinucleosome, αντι-ncs). Η παραγωγή των αντι-ncs προηγείται της δημιουργίας των αντισωμάτων έναντι των επιμέρους στοιχείων του νουκλεοσώματος, δηλαδή των αντι-dsdna και των αντισωμάτων έναντι των ιστονών. 18 Η σύνδεση των αντιπυρηνικών αντισωμάτων με το άφθονο ενδοπυρηνικό υλικό που βρίσκεται στο αίμα και στους ιστούς των ασθενών με ΣΕΛ οδηγεί στη δημιουργία ανοσοσυμπλεγμάτων. Τα ανοσοσυμπλέγματα αυτά δεν απομακρύνονται κατάλληλα καθώς οι υποδοχείς Fc των φαγοκυττάρων και αυτοί του συμπληρώματος είναι αριθμητικά και λειτουργικά ανεπαρκείς. Τα ανοσοσυμπλέγματα συσσωρεύονται και επικάθονται σε διάφορα όργανα και ιστούς. Εκεί, μπορεί να συνδεθούν με υποδοχείς κυττάρων ειδικών των ιστών (tissue-specific cells) και να αλλοιώσουν τη λειτουργία τους. Το κυριότερο όμως είναι ότι ενεργοποιούν το συμπλήρωμα με αποτέλεσμα τη συνάθροιση φλεγμονωδών κυττάρων και την ανάπτυξη φλεγμονής. Παράλληλα, κύτταρα ειδικά των ιστών και τοπικοί παράγοντες συμβάλλουν στην εγκατάσταση και συνέχιση της φλεγμονής. 9 Η εμφάνιση του ΣΕΛ αποτελεί το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Η νόσος χαρακτηρίζεται από γενετική προδιάθεση. Η πιθανότητα εμφάνισής της σε μονοζυγωτικά δίδυμα ανέρχεται στο 25% περίπου, ενώ σε διζυγωτικά δίδυμα και σε αδέρφια στο 2-5%. 19 Ο κίνδυνος εκδήλωσης ΣΕΛ στις περιπτώσεις πάσχοντος αδερφού αυξάνεται κατά 10 με 20 φορές σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. 18 Οι πολυμορφισμοί αρκετών γονιδίων έχουν συσχετιστεί με τον ΣΕΛ και τον νσελ. Σε αυτά περιλαμβάνονται γονίδια του 10

11 μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας, του συστήματος του συμπληρώματος και γονίδια κυρίως σχετιζόμενα με τις ανοσολογικές απαντήσεις. 7,20 Εκτός από σπάνιες περιπτώσεις όπου η ανεπάρκεια ενός γονιδίου οδηγεί στην ανάπτυξη της νόσου (π.χ. γονίδια παραγόντων συμπληρώματος), η συνδυαστική επίδραση των αλληλίων αρκετών γονιδίων θεωρείται απαραίτητη για να αυξήσει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισής της. 9 Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι ειδικά οι ασθενείς με νσελ παρουσιάζουν μεγαλύτερη γενετική επιβάρυνση ή πιο διεισδυτική έκφρασή της. Η άποψη αυτή βασίζεται στην πρωιμότερη έναρξη της νόσου, τη βαρύτερη κλινική πορεία, τη μεγαλύτερη συχνότητα θετικού οικογενειακού ιστορικού και τη μικρότερη επίδραση των ορμονών του φύλου στην εκδήλωση της νόσου, που χαρακτηρίζουν τους ασθενείς με νσελ. 21 Στους περιβαλλοντικούς παράγοντες, που έχουν ενοχοποιηθεί ως προδιαθεσικοί για την εμφάνιση του ΣΕΛ, περιλαμβάνονται φαρμακευτικοί παράγοντες, τοξικοί παράγοντες (κάπνισμα, κρυσταλλικό πυρίτιο, διαλύτες, εντομοκτόνα), η υπεριώδης ακτινοβολία και οι ιογενείς κυρίως λοιμώξεις (ιός Epstein-Barr). Κάποιοι από αυτούς τους παράγοντες δρουν μέσω επιγενετικών μεταβολών, επιδρώντας κυρίως στη μεθυλίωση του DNA. Όσον αφορά στις λοιμώξεις, οι μηχανισμοί που φαίνεται να εμπλέκονται είναι η εξάντληση των Τ- κυττάρων λόγω χρόνιας ιογενούς λοίμωξης και η διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ αντιγόνων των ιών ή άλλων μικροοργανισμών και του ξενιστή. 8,18 Οι επιγενετικές μεταβολές φαίνεται να παίζουν ρόλο στην αιτιοπαθογένεια του ΣΕΛ. Στους πάσχοντες παρατηρείται υπομεθυλίωση του DNA στα βοηθητικά Τ- κύτταρα, η οποία προκαλεί μεταβολές στη φυσιολογική λειτουργία τους. Η παρατηρούμενη υπομεθυλίωση του DNA θεωρείται υπεύθυνη για την υπερέκφραση αρκετών γονιδίων. Η διαταραγμένη ακετυλίωση των ιστονών έχει επίσης προταθεί ως μηχανισμός μεταβολής της γονιδιακής έκφρασης στα Τ-κύτταρα ασθενών με ΣΕΛ. 8 Κλινική εικόνα-εργαστηριακά ευρήματα-διάγνωση Η κλινική εικόνα του νσελ χαρακτηρίζεται από μεγάλη ποικιλία και ετερογένεια συμπτωμάτων. Σχεδόν όλα τα όργανα και συστήματα του οργανισμού μπορούν να προσβληθούν κατά την πορεία της νόσου. Τα συνηθέστερα συμπτώματα 11

12 κατά την έναρξη του νσελ είναι: γενικά συμπτώματα (πυρετός, κακουχία, απώλεια βάρους), αρθρίτιδα/αρθραλγία, ηπατοσπληνομεγαλία, νεφρική προσβολή, εξάνθημα πεταλούδας στο πρόσωπο και λεμφαδενοπάθεια. Η χαρακτηριστικότερη δερματική εκδήλωση του νσελ είναι το εξάνθημα πεταλούδας (ερύθημα στις παρειές που τυπικά απουσιάζει από τις ρινοχειλικές πτυχές). Επιπλέον, συχνά εμφανίζονται εξανθήματα αγγειίτιδας (ερύθημα παλαμών, ευαίσθητα δερματικά οζίδια, πορφύρα, έλκη στα δάκτυλα), φωτοευαισθησία, δισκοειδείς βλάβες, κηλιδοβλατιδώδη εξανθήματα, παροδική συνήθως αλωπεκία και στοματικά έλκη κυρίως στη σκληρή υπερώα. Το δευτεροπαθές φαινόμενο Raynaud αποτελεί συνήθη εκδήλωση αγγειοπάθειας στα πλαίσια της νόσου. Από το μυοσκελετικό σύστημα συχνά παρατηρούνται αρθραλγίες και αρθρίτιδα, η οποία τυπικά είναι μη διαβρωτική και μη παραμορφωτική. Η προσβολή των νεφρών οδηγεί στην ανάπτυξη σπειραματονεφρίτιδας με τυπικές εκδηλώσεις λευκωματουρία, αιματουρία και κυλινδρουρία. Στα πλαίσια της νεφρίτιδας του νσελ, η οποία διακρίνεται σε 6 ιστολογικούς τύπους μετά από διενέργεια νεφρικής βιοψίας, μπορεί να παρατηρηθεί υπέρταση και διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. 22 Οι συνηθέστερες νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις είναι οι σπασμοί, η κεφαλαλγία και η ψυχωσική συνδρομή. Από την καρδιά συχνότερα προσβάλλεται το περικάρδιο. Μπορεί να παρατηρηθεί επίσης μυοκαρδίτιδα και ενδοκαρδίτιδα Libman-Sacks. Από τους πνεύμονες συχνότερη είναι η εμφάνιση πλευρίτιδας ενώ μπορεί να παρατηρηθεί και προσβολή του πνευμονικού παρεγχύματος (πνευμονίτιδα, πνευμονική αιμορραγία). Το γαστρεντερικό σύστημα προσβάλλεται σχετικά πιο σπάνια, με εκδηλώσεις ορογονίτιδα, αγγειίτιδα, παγκρεατίτιδα ή εντερίτιδα. Οι αιματολογικές εκδηλώσεις είναι αρκετά συχνές και περιλαμβάνουν αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, λευκοπενία, λεμφοπενία και θρομβοπενία. Στα πλαίσια του νσελ μπορεί να παρατηρηθεί δευτεροπαθές αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (antiphospholipid syndrome, APS) με αυξημένο κίνδυνο θρομβώσεων. Εργαστηριακά, το σύνδρομο χαρακτηρίζεται από θετικά αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (θετικά αντικαρδιολιπινικά αντισώματα ή αντισώματα έναντι της β2-γλυκοπρωτεΐνης Ι ή θετικό αντιπηκτικό του λύκου). 23 Επιπλέον, στον ορό των ασθενών με νσελ ανευρίσκεται μια πλειάδα αυτοαντισωμάτων. Τα αντιπυρηνικά αντισώματα (antinuclear antibodies, ΑΝΑ) είναι θετικά στο 99% των ασθενών αλλά δεν είναι ειδικά για τη νόσο. Αντιθέτως, τα αντιdsdna είναι πολύ ειδικά και είναι θετικά σε ποσοστό μεγαλύτερο του 75% των 12

13 ασθενών με νσελ. Υψηλή ειδικότητα παρουσιάζουν και τα αντισώματα έναντι του αντιγόνου Smith (αντι-sm) που ανευρίσκονται στο 50% των ασθενών. Άλλα αυτοαντισώματα που μπορεί να είναι θετικά στον ορό ασθενών με νσελ είναι τα SS- A αντι-ro και τα SS-B αντι-la. Τα επίπεδα των παραγόντων C3 και C4 του συμπληρώματος συνήθως είναι χαμηλά κατά τις εξάρσεις της νόσου. Τα επίπεδα αυτά σε συνδυασμό με τα επίπεδα των αντι-dsdna χρησιμεύουν για την παρακολούθηση της ενεργότητας του νσελ. 23 Το Αμερικανικό Κολλέγιο Ρευματολογίας (American College of Rheumatology, ACR) το 1971 θέσπισε κριτήρια ταξινόμησης του ΣΕΛ τα οποία αναθεωρήθηκαν το 1982 και το Τα κριτήρια αυτά, αν και αναπτύχθηκαν κυρίως για την ταξινόμηση και επιλογή ασθενών για κλινικές μελέτες, χρησιμοποιούνται ευρέως για τη διάγνωση του ΣΕΛ και έχουν επικυρωθεί για χρήση και στο νσελ. 27 Ένας ασθενής θεωρείται ότι πάσχει από νσελ όταν πληροί τουλάχιστον 4 από τα 11 κριτήρια του ACR, είτε ταυτόχρονα είτε διαχρονικά (Πίνακας 1). 26 Πίνακας 1. Τα αναθεωρημένα το 1997 κριτήρια ταξινόμησης του Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας. 1. Εξάνθημα πεταλούδας 2.Δισκοειδές εξάνθημα 3. Φωτοευαισθησία 4. Στοματικά έλκη 5. Αρθρίτιδα 6. Ορογονίτιδα (πλευρίτιδα ή περικαρδίτιδα) 7. Νεφρικές διαταραχές (Επίμονη λευκωματουρία >500mg/ημέρα ή >3+ αν δεν έχει πραγματοποιηθεί ποσοτικός έλεγχος Ή κυτταρικοί κύλινδροι, ερυθροκυτταρικοί, αιμοσφαιρίνης, κοκκώδεις, σωληναριακοί ή μικτοί) 9. Αιματολογικές διαταραχές (Αιμολυτική αναιμία ή λευκοπενία ή λεμφοπενία ή θρομβοπενία) 8. Νευρολογικές διαταραχές (Σπασμοί ή ψύχωση) 10. Ανοσολογικές διαταραχές (θετικά αντι-dna αντισώματα ή αντι- Sm ή αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα) 11. Θετικά ΑΝΑ αντι-dna: έναντι του DNA, αντι-sm: έναντι του αντιγόνου Smith, ANA: αντιπυρηνικά αντισώματα Πρόσφατα, οι Διεθνώς Συνεργαζόμενες Κλινικές για το Συστηματικό Λύκο (Systemic Lupus International Collaborating Clinics, SLICC) αναθεώρησαν εκ νέου 13

14 τα παραπάνω κριτήρια διακρίνοντας 11 κλινικά και 6 ανοσολογικά κριτήρια (Πίνακας 2). 28,29 Πίνακας 2. Τα αναθεωρημένα το 2009 κριτήρια ταξινόμησης του Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου των Διεθνώς Συνεργαζόμενων Κλινικών για το Συστηματικό Λύκο. Κλινικά κριτήρια 1. Οξύς ή υποξύς δερματικός λύκος 2. Χρόνιος δερματικός λύκος 3. Στοματικά/ρινικά έλκη 4. Μη ουλωτική αλωπεκία 5. Φλεγμονώδης υμενίτιδα με οίδημα σε 2 6. Ορογονίτιδα αρθρώσεις ή ευαίσθητες αρθρώσεις με πρωινή δυσκαμψία 7. Νεφρολογικά: Λόγος λευκώματος προς κρεατινίνη (ή λεύκωμα ούρων 24ώρου) που αντιστοιχεί σε τουλάχιστον 500mg λευκώματος/ημέρα ή ερυθροκυτταρικοί κύλινδροι 8. Νευρολογικά: σπασμοί, ψύχωση, πολλαπλή μονονευρίτιδα, μυελίτιδα, περιφερική ή κρανιακή νευροπάθεια, εγκεφαλίτιδα (οξεία συγχυτική κατάσταση) 9. Αιμολυτική αναιμία 10. Λευκοπενία ή λεμφοπενία 11. Θρομβοπενία Ανοσολογικά κριτήρια 1. Θετικά ΑΝΑ 2. Θετικά αντι-dsdna 3. Θετικά αντι-sm 4. Θετικά αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα 5. Χαμηλό συμπλήρωμα 6. Άμεση θετική Coombs επί απουσίας αιμολυτικής αναιμίας ANA: αντιπυρηνικά αντισώματα, αντι-dna: έναντι του DNA, αντι-sm: έναντι του αντιγόνου Smith Σύμφωνα με τα παραπάνω κριτήρια, ένας ασθενής θεωρείται ότι πάσχει από ΣΕΛ όταν πληροί τουλάχιστον 4 κριτήρια, συμπεριλαμβανομένου τουλάχιστον ενός κλινικού και ενός ανοσολογικού κριτηρίου. Επιπλέον, ένας ασθενής θεωρείται ότι εμφανίζει ΣΕΛ όταν έχει αποδεδειγμένη με νεφρική βιοψία νεφρίτιδα του ΣΕΛ και θετικά ANA ή αντι-dsdna. Τα κριτήρια αυτά, πολύ πρόσφατα, επικυρώθηκαν σε έναν πληθυσμό 690 ασθενών με ΣΕΛ και υγιών μαρτύρων. 29 Η πορεία της νόσου χαρακτηρίζεται από υφέσεις και εξάρσεις αλλά η βαρύτητα και η συχνότητα των εξάρσεων ποικίλλει σε μεγάλο βαθμό από ασθενή σε ασθενή. Παράλληλα, κατά τη διάρκεια μιας υποτροπής της νόσου μπορεί να παρατηρηθεί προσβολή νέων οργάνων. 1 Η Hopkins Lupus Cohort μελέτη αναγνώρισε τρεις τύπους πορείας της ενεργότητας του ΣΕΛ: τον τύπο με υφέσεις και εξάρσεις, τον τύπο της χρόνιας ενεργότητας και τον τύπο της μακράς ύφεσης. 30 Σε μελέτη 35 ασθενών με νσελ, που παρακολουθήθηκαν από 0,7 14,3 έτη (συνολικός χρόνος 14

15 παρακολούθησης 142 έτη) βρέθηκε ότι ο συχνότερος τύπος ήταν ο χρονίως ενεργός και ο σπανιότερος αυτός με συχνές υφέσεις και εξάρσεις. 31 Θεραπευτική αντιμετώπιση Η θεραπεία που λαμβάνουν οι ασθενείς με νσελ διακρίνεται στη θεραπεία εφόδου και στη θεραπεία συντήρησης. Σκοπός της θεραπείας εφόδου είναι ο έλεγχος της ενεργότητας της νόσου και η επαγωγή ύφεσης. Η θεραπεία αυτή χορηγείται στις εξάρσεις του νσελ που μπορεί να αφορούν την έναρξη της νόσου καθώς και μετέπειτα υποτροπές. Η βαρύτητα των εκδηλώσεων καθορίζει και το είδος της χορηγούμενης θεραπείας. 32 Κύριο φάρμακο στην αντιμετώπιση της φλεγμονής που παρατηρείται στον νσελ είναι τα κορτικοστεροειδή (ΚΣ). Συνήθως χορηγείται πρεδνιζολόνη (prednisolone, PDN) από το στόμα. Σε ήπιες περιπτώσεις νσελ με συμπτώματα που περιορίζονται σε αρθραλγίες, εξάνθημα ή φωτοευαισθησία μπορεί να χορηγηθούν μόνο ΚΣ σε χαμηλές δόσεις και υδροξυχλωροκίνη (hydroxychloroquine, HCQ). Η HCQ, πέραν της χρησιμότητάς της έναντι εκδηλώσεων της νόσου από το δέρμα και τις αρθρώσεις, φαίνεται να δρα προστατευτικά έναντι της πρώιμης αθηροσκλήρωσης και της νεφρικής βλάβης. Σε σοβαρότερες περιπτώσεις καθώς και στις περιπτώσεις συμμετοχής εσωτερικών οργάνων, τα ΚΣ χορηγούνται σε υψηλότερες δόσεις, που δεν ξεπερνούν τα 1-2mg/kg/ημέρα με γρήγορη ελάττωση της δόσης. Αν η κλινική εικόνα το απαιτεί, προηγείται της από του στόματος αγωγής, ενδοφλέβια χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης (methylprednisolone, mpdn) σε 3 ημερήσιες ώσεις. Επιπλέον, σε συνδυασμό με τα ΚΣ, χορηγούνται ανοσοτροποποιητικά φάρμακα, τα οποία βοηθούν στη γρήγορη μείωση της δόσης των ΚΣ καθώς και στην αντιμετώπιση ανθεκτικής στα ΚΣ νόσου. Η επιλογή του ανοσοτροποποιητικού φαρμάκου εξαρτάται από τον τύπο και τη βαρύτητα των εκδηλώσεων του νσελ. Η κυκλοφωσφαμίδη (cyclophosphamide, CyC) αποτελεί ανοσοκατασταλτικό φάρμακο που χορηγείται ως θεραπεία εφόδου σε περιπτώσεις νσελ με βαριές εκδηλώσεις και κυρίως με σοβαρή προσβολή των νεφρών και του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Χορηγείται συνήθως σε ενδοφλέβιες ώσεις αλλά και από το στόμα. Τα τελευταία χρόνια κερδίζει όλο και περισσότερο έδαφος το μυκοφαινολικό οξύ (mycophenolate mofetil, MMF), 15

16 το οποίο φαίνεται να είναι εξίσου αποτελεσματικό με την CyC ως θεραπεία εφόδου στον νσελ και έχει καλύτερο προφίλ ασφάλειας. Σε λιγότερο σοβαρή νόσο μπορεί να χορηγηθεί εναλλακτικά αζαθειοπρίνη (azathioprine, AZA), κυκλοσπορίνη Α (cyclosporine A, CyA) ή μεθοτρεξάτη (methotrexate, MTX), η τελευταία κυρίως σε περιπτώσεις με προσβολή του μυοσκελετικού. Αντίθετα, σε πολύ βαριά νόσο, που ενδεχόμενα μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή του ασθενούς, ή σε ασθενείς που δεν απαντούν στα παραπάνω θεραπευτικά σχήματα, μπορεί να βοηθήσει η διενέργεια πλασμαφαιρέσεων καθώς και η ενδοφλέβια χορήγηση του βιολογικού παράγοντα rituximab (RTX). Ο παράγοντας αυτός αποτελεί χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του αντιγόνου CD20 των Β-κυττάρων. 32 Νεότεροι βιολογικοί παράγοντες έχουν αναπτυχθεί, οι οποίοι όμως δε χρησιμοποιούνται ακόμη ευρέως στην αντιμετώπιση του νσελ. 33 Η θεραπεία συντήρησης χορηγείται μετά την επίτευξη ύφεσης του νσελ και έχει σκοπό την αποφυγή υποτροπών και τον έλεγχο της νόσου περιορίζοντας τη φλεγμονή και την επακόλουθη βλάβη. Συνήθως χορηγούνται ΚΣ από το στόμα σε μικρές δόσεις, κατά προτίμηση σε παρ ήμερο σχήμα, σε συνδυασμό με AZA ή MMF ή/και HCQ. Η διάρκεια της θεραπείας συντήρησης είναι δύσκολο να καθοριστεί, αλλά τουλάχιστον στις σοβαρές περιπτώσεις νσελ, διαρκεί το λιγότερο 2-3 χρόνια μετά την επίτευξη ύφεσης. 32 Από τα παραπάνω γίνεται κατανοητό πως οι ασθενείς με νσελ εκτίθενται για μεγάλο χρονικό διάστημα σε ισχυρά ανοσοτροποιητικά φάρμακα που παρουσιάζουν αρκετές ανεπιθύμητες ενέργειες. Καταρχήν, τα φάρμακα που χορηγούνται στον νσελ είναι ανοσοκατασταλτικά και ως εκ τούτου επιφέρουν ευπάθεια σε λοιμώξεις. Τα ΚΣ μπορούν να προκαλέσουν επιπλέον, υπέρταση λόγω κατακράτησης υγρών, αύξηση της όρεξης και του βάρους σώματος, σύνδρομο Cushing, διαταραχές διάθεσης και ύπνου, υπεργλυκαιμία, υπερλιπιδαιμία, καταρράκτη, γλαύκωμα, οστεοπόρωση και άσηπτη οστεονέκρωση. Αυξάνουν, επίσης, τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου. 34 Στις άμεσες και απώτερες πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες της CyC περιλαμβάνονται η αιμορραγική κυστίτιδα, η ουδετεροπενία, η ναυτία, η αλωπεκία, οι διαταραχές των γονάδων (αμηνόρροια, στειρότητα) και ο αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης ορισμένων κακοηθειών. 35 Το MMF ευθύνεται κυρίως για γαστρεντερικές διαταραχές αλλά και αιματολογικές (αναιμία, λεμφοπενία). 36 Η κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια της AZA και της MTX, πέρα από την καταστολή του μυελού, είναι η ηπατοτοξικότητα. 35 Η CyA 16

17 ευθύνεται κυρίως για νεφρική, ηπατική δυσλειτουργία, αύξηση της αρτηριακής πίεσης και υπερπλασία των ούλων. 35 Το RTX μπορεί να προκαλέσει αιματολογικές διαταραχές, την παραγωγή αντι-χιμαιρικών αντισωμάτων, καθώς επίσης έχει ενοχοποιηθεί, σε εξαιρετικά σπάνιες περιπτώσεις, για την εμφάνιση εξελικτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας. 32,37 Τέλος, η HCQ είναι δυνητικά τοξική για τους οφθαλμούς καθώς το φάρμακο εναποτίθεται στον κερατοειδή και στην ωχρά κηλίδα και μπορεί να προκαλέσει οπτική νευρίτιδα. 38,39 Διαφορές μεταξύ Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου παιδιών και ενηλίκων Αρκετές μελέτες τις δύο τελευταίες δεκαετίες έχουν ασχοληθεί με τις διαφορές που παρουσιάζει ο νσελ με τη νόσο των ενηλίκων. Η αναλογία προσβολής θηλέων:αρρένων σε ηλικία κάτω των 12 ετών είναι 3-5:1, ενώ μετά την έναρξη της εφηβείας είναι 5-7:1, που πλησιάζει την αντίστοιχη αναλογία στους ενήλικες. 6 Ο νσελ χαρακτηρίζεται από επιθετικότερη πορεία σε σχέση με τον ΣΕΛ, με μεγαλύτερη ενεργότητα, τόσο κατά την έναρξη της νόσου όσο και μετέπειτα. 6,7 Ως εκ τούτου, οι ασθενείς με νσελ λαμβάνουν σε μεγαλύτερη συχνότητα ΚΣ και ανοσοτροποποιητικά φάρμακα σε σχέση με τους ενήλικες ασθενείς. 6,7 Πρόσφατη μετα-ανάλυση μελετών που ασχολήθηκαν με τις διαφορές μεταξύ νσελ και ΣΕΛ έδειξε ότι οι παιδιατρικοί ασθενείς εμφανίζουν συχνότερα προσβολή των νεφρών, σπασμούς, εξάνθημα πεταλούδας, έλκη βλεννογόνων, αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία, πυρετό και λεμφαδενοπάθεια. Αντίθετα, σε μικρότερη συχνότητα σε σχέση με τους ενήλικες παρουσιάζουν φαινόμενο Raynaud, πλευρίτιδα και ξηροφθαλμία-ξηροστομία. 40 Ειδικά για τη νεφρική προσβολή, έχει αναφερθεί, εκτός της υψηλότερης συχνότητας, και πιο επιθετική πορεία με πιο επίμονη ενεργότητα στους παιδιατρικούς ασθενείς. 41 Από τα ανοσολογικά ευρήματα τα αντι-dsdna φαίνεται να εμφανίζονται θετικά συχνότερα στον ορό των ασθενών με νσελ έναντι αυτών με ΣΕΛ. 6,7 Επιπλέον, τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα και τα αντισώματα έναντι της ριβοσωμιακής πρωτεΐνης P έχουν αναφερθεί σε μεγαλύτερη αναλογία θετικά στους ασθενείς με νσελ. 6,42 Σε πρόσφατη μελέτη 594 ασθενών με ΣΕΛ από τη βόρεια Ελλάδα, οι 51 ασθενείς με έναρξη της νόσου πριν τα 14 έτη ζωής παρουσίαζαν κατά τη διάγνωση συχνότερα πυρετό, εξάνθημα, εξάνθημα πεταλούδας, λεμφαδενοπάθεια, αιμορραγική διάθεση, θετικά αντι-dsdna και χαμηλά επίπεδα του 17

18 παράγοντα C4 του συμπληρώματος, συγκριτικά με τους ασθενείς άνω των 14 ετών κατά την έναρξη της νόσου, ενώ σπανιότερα εμφάνιζαν δισκοειδές εξάνθημα, φωτοευαισθησία, φαινόμενο Raynaud και αρθραλγίες. Επιπλέον, στους 47 ασθενείς με έναρξη του ΣΕΛ πριν τα 14 έτη ζωής, που συμπλήρωσαν 5 έτη νόσου, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη συχνότητα νεφρίτιδας, αιμορραγικής διάθεσης, θρομβοπενίας, χρήσης ΚΣ, ώσεων CyC και αντιθρομβωτικών φαρμάκων και μικρότερη συχνότητα χρήσης HCQ στην πορεία νόσου, σε σχέση με τους ασθενείς με έναρξη νόσου σε ηλικία μεγαλύτερη των 14 ετών. 43 Όσον αφορά στην έκβαση, δύο από τις τρεις μελέτες που σύγκριναν τη μακρόχρονη πορεία ασθενών με νσελ και ΣΕΛ έδειξαν ότι οι παιδιατρικοί ασθενείς αναπτύσσουν σε μεγαλύτερο βαθμό βλάβη. 41,44,45 Πιο συγκεκριμένα, η μια μελέτη κατέδειξε μεγαλύτερη συχνότητα βλάβης σχετιζόμενης με τη χρήση ΚΣ (καταρράκτης και άσηπτη οστεονέκρωση) στους ασθενείς με νσελ, 41 ενώ η δεύτερη μεγαλύτερη συχνότητα νεφρικής βλάβης και μια τάση για μεγαλύτερη συχνότητα νευροψυχιατρικών βλαβών. 44 Επιπλέον, ο νσελ φαίνεται να χαρακτηρίζεται από μεγαλύτερη θνητότητα σε σχέση με τον ΣΕΛ. 6,7 Σε πρόσφατη μελέτη 957 ασθενών με ΣΕΛ, εκ των οποίων οι 98 είχαν έναρξη της νόσου στην παιδική-εφηβική ηλικία, παρατηρήθηκε ότι ο νσελ αποτελούσε ανεξάρτητο παράγοντα αυξημένου κινδύνου θνητότητας. 46 Τέλος, μελέτη από τις ΗΠΑ έδειξε ότι οι ασθενείς με νσελ παρουσίαζαν υψηλότερο γενετικό φορτίο για τη νόσο, καθώς έφεραν μεγαλύτερο αριθμό αλληλίων προδιάθεσης για τον ΣΕΛ σε σχέση με τους ενήλικες ασθενείς. Τα ευρήματα αυτά όμως αφορούσαν μόνο τους ασθενείς αφροαμερικανικής καταγωγής, εν μέρει τους ασθενείς ισπανικής καταγωγής, και όχι τους ασθενείς της καυκάσιας φυλής. 47 Έκβαση και μεταβολές της στο χρόνο Η επιβίωση των ασθενών με νσελ παγκοσμίως, όπως και των ενήλικων ασθενών με ΣΕΛ, έχει βελτιωθεί σημαντικά τις τελευταίες δεκαετίες. Κατά τη δεκαετία του 1960 δύο μελέτες από τις ΗΠΑ ανέφεραν πολύ χαμηλά ποσοστά επιβίωσης των ασθενών με νσελ. Στη μία μελέτη περιγράφονταν 37 ασθενείς, στους οποίους η διάγνωση τέθηκε μεταξύ των ετών 1916 και Οι 27 από αυτούς (73%) απεβίωσαν μετά από διάρκεια νόσου που κυμαινόταν από 8 εβδομάδες μέχρι περίπου 18

19 5 έτη. 48 Στην άλλη μελέτη, το ποσοστό επιβίωσης 41 ασθενών μετά από 1 χρόνο νόσου υπολογίστηκε σε 74,4% και τα ποσοστά πενταετούς και δεκαετούς επιβίωσης ήταν 44,4% και 23,3%, αντίστοιχα. 49 Στη δεκαετία του 1980 οι δημοσιευμένες μελέτες από την ίδια χώρα ανέφεραν σημαντικά βελτιωμένη επιβίωση για τους ασθενείς με νσελ. Σε 70 ασθενείς, που παρακολουθήθηκαν μεταξύ του 1956 και 1981, τα ποσοστά επιβίωσης στον 1 χρόνο ήταν 90%, στα 10 χρόνια 85% και στα 15 χρόνια 77%. 50 Το ίδιο ποσοστό δεκαετούς επιβίωσης αναφέρεται σε μελέτη από άλλο κέντρο, που αφορούσε 55 ασθενείς με νσελ κατά την ίδια χρονική περίοδο, και το ποσοστό πενταετούς επιβίωσης ήταν 92%. 51 Μελέτη που δημοσιεύτηκε το 1990 στις ΗΠΑ και παρουσίαζε την παρακολούθηση 32 ασθενών με νσελ κατά το χρονικό διάστημα ανέφερε ποσοστό πενταετούς επιβίωσης 85,3%. Στη μελέτη αυτή, αν και η επιβίωση των ασθενών ήταν σχετικά καλή, οι ασθενείς παρουσίαζαν σημαντική νοσηρότητα τόσο λόγω της ίδιας της νόσου αλλά και λόγω επιπλοκών από τα χορηγούμενα φάρμακα. 52 Σε άλλη μελέτη της ίδιας δεκαετίας από την ίδια χώρα, κατά την παρακολούθηση 39 ασθενών με νσελ για διάστημα 4,8 ± 3,2 χρόνων, σημειώθηκαν 2 θάνατοι (5%). 53 Μετά το 2000 παρατηρείται περαιτέρω βελτίωση στην επιβίωση των ασθενών με νσελ. Σε μελέτη που δημοσιεύθηκε το 2006 από τις ΗΠΑ με 77 ασθενείς, που είχαν διάρκεια νόσου 7,1 ± 5,6 ετών, σημειώθηκαν 9 θάνατοι (11,7%). 54 Μελέτη της ίδιας δεκαετίας από τον Καναδά ανέφερε πενταετή επιβίωση 100% και δεκαετή 85,7% για 51 ασθενείς με νσελ. 55 Η μεγαλύτερη σε αριθμό ασθενών και πιο πρόσφατη μελέτη από τις ΗΠΑ δημοσιεύτηκε το Οι συγγραφείς, χρησιμοποιώντας δεδομένα από αρχεία καταγραφών, υπολόγισαν το ποσοστό πενταετούς και δεκαετούς επιβίωσης 1440 ασθενών με νσελ από 62 ρευματολογικά κέντρα σε 99,5% και 98,2%, αντίστοιχα. 56 Όσον αφορά τις ευρωπαϊκές χώρες, τα στοιχεία είναι ανάλογα με τα προαναφερθέντα. Το 1981 δημοσιεύτηκε μελέτη από το Ηνωμένο Βασίλειο με 42 ασθενείς με νσελ, που είχαν παρακολουθηθεί κατά το διάστημα Τα ποσοστά πενταετούς και δεκαετούς επιβίωσης ήταν 82,6% και 76,1%, αντίστοιχα. 57 Σε μελέτη 31 ασθενών με νσελ, που παρακολουθήθηκαν το διάστημα στην Ολλανδία για μέσο χρόνο 4,7 ετών, σημειώθηκε 1 θάνατος (3,2%). 58 Σε μελέτη του 2005 από τη Νορβηγία η επιβίωση 63 ασθενών με νσελ, για μέσο διάστημα παρακολούθησης 11 ετών, ήταν 93,6%, καθώς 4 ασθενείς απεβίωσαν. Η μελέτη αναφερόταν στο διάστημα Μελέτη της ίδιας δεκαετίας από την Ιταλία 19

20 αναφέρθηκε στην έκβαση 57 ασθενών με νσελ των οποίων η διάγνωση είχε τεθεί κατά το διάστημα Όλοι οι ασθενείς είχαν παρακολουθηθεί για τουλάχιστον 3 έτη και δε σημειώθηκε κανένας θάνατος (0%). 60 Τέλος, σε μελέτη 56 ασθενών με νσελ από τη Γαλλία κατά το χρονικό διάστημα , απεβίωσαν 6 ασθενείς (10,7%) μετά από μέση διάρκεια νόσου περίπου 7,5 ετών. 61 Η προοδευτική βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών με νσελ αποδίδεται στην μεγαλύτερη ευαισθητοποίηση του ιατρικού κόσμου για την ύπαρξη της νόσου στην παιδική και εφηβική ηλικία, στη συνεπαγόμενη πρωιμότερη διάγνωση καθώς και στη βελτίωση της θεραπευτικής προσέγγισης. Ωστόσο, η μακρόχρονη επιβίωση των ασθενών μετά την εμφάνιση της νόσου τούς φέρνει αντιμέτωπους, σε μεγαλύτερο βαθμό και για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, με τις συνέπειες της χρόνιας φλεγμονής που συνεπάγεται ο νσελ, καθώς και με ανεπιθύμητες ενέργειες των χορηγούμενων φαρμάκων αλλά και συννοσηρές καταστάσεις (υποτροπιάζουσες λοιμώξεις, επιταχυνόμενη αθηροσκλήρωση, υπέρταση κ.α.). 52,62 Η αυξημένη αυτή νοσηρότητα επηρεάζει την δυνατότητα της σωματικής και ψυχολογικής προσαρμογής των ασθενών στη χρόνια νόσο που παρουσιάζουν και κατ επέκταση επηρεάζει και την ποιότητα ζωής τους. Έτσι, η θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών με νσελ δε στοχεύει πλέον μόνο στη βελτίωση της επιβίωσης, αλλά και στην πρόληψη της ανάπτυξης μόνιμης βλάβης σε όργανα και συστήματα, ευάλωτα στις συνέπειες της νόσου, στη χρήση των φαρμάκων ή σε άλλες επιπλοκές. 62 Προσδιορισμός βλάβης Με βάση τα προαναφερθέντα οι ειδικοί επιστήμονες κατέληξαν ότι ο προσδιορισμός της αναπτυσσόμενης βλάβης στους ασθενείς με ΣΕΛ είναι ουσιαστικής σημασίας και θα έπρεπε να λαμβάνεται υπόψη κατά την αξιολόγηση της έκβασης της νόσου. Επιπλέον, κατέστη εμφανές ότι έπρεπε να θεσπιστεί ένας ενιαίος τρόπος εκτίμησης της βλάβης. Στα πλαίσια αυτά, το 1991 διοργανώθηκε στη Βοστόνη μια συνδιάσκεψη ειδικών που οδήγησε στην ανάπτυξη ενός εργαλείου για τον προσδιορισμό της βλάβης στον ΣΕΛ, του δείκτη βλάβης των SLICC και του ACR (SLICC/ACR Damage Index, SDI). Η μέθοδος ανάπτυξης και η αρχική επικύρωση του SDI δημοσιεύθηκαν το

21 Σύμφωνα με το SDI, ως βλάβη αποδιδόμενη στον ΣΕΛ θεωρείται μια μη αναστρέψιμη μεταβολή, η οποία δε σχετίζεται με ενεργό φλεγμονή, που εμφανίστηκε μετά την έναρξη του ΣΕΛ και που διαπιστώθηκε μετά από κλινική εκτίμηση. Εκτός από ορισμένες εξαιρέσεις, που αναφέρονται στο SDI, σε γενικές γραμμές η εκάστοτε βλάβη θα πρέπει να είναι παρούσα για τουλάχιστον 6 μήνες για να προσμετρηθεί. Ο χρονικός αυτός περιορισμός τέθηκε ώστε να αποφεύγεται η σύγχυση μεταξύ ενεργού φλεγμονής και βλάβης. Οι ειδικοί που συμμετείχαν στην ανάπτυξη του SDI πιστεύουν ότι η εμμένουσα για τουλάχιστον 6 μήνες φλεγμονή θα προκαλέσει κάποιου βαθμού ιστική βλάβη. 63 Το SDI εκτιμά τη βλάβη σε συνολικά 12 όργανα/τομείς: οφθαλμοί, νευροψυχιατρικές βλάβες, νεφροί, καρδιαγγειακό σύστημα, πνεύμονες, περιφερικό αγγειακό σύστημα, γαστρεντερικό σύστημα, μυοσκελετικό σύστημα, δέρμα, πρώιμη ανεπάρκεια γονάδων, σακχαρώδης διαβήτης και κακοήθεια. Στον πίνακα 3 παρουσιάζονται αναλυτικά οι τομείς του SDI και οι επιμέρους βλάβες. Οι ορισμοί των βλαβών βασίζονται κυρίως στην κλινική εκτίμηση και σε ευρέως χρησιμοποιούμενες παρακλινικές εξετάσεις, έτσι ώστε να επιτυγχάνεται ευκολία στη χρήση και να αποφεύγονται πολύπλοκες εξετάσεις. Οι βλάβες προσμετρούνται ανεξάρτητα από την αιτία που τις προκάλεσε (νόσος, φάρμακα, συννοσηρές καταστάσεις). Κάθε βλάβη βαθμολογείται και η συνολική βαθμολογία του SDI κυμαίνεται από 0 (καμία βλάβη) έως Πίνακας 3. Οι 12 τομείς του SDI και οι επιμέρους βλάβες που προσμετρώνται σε αυτό Τομέας Βλάβη Οφθαλμοί Καταρράκτης (οποτεδήποτε) Αλλοιώσεις στον αμφιβληστροειδή ή οπτική ατροφία Νευροψυχιατρικές βλάβες Γνωστική διαταραχή (π.χ. ελαττωμένη μνήμη, δυσκολία υπολογισμών, πτωχή συγκέντρωση, δυσκολία στον προφορικό ή γραπτό λόγο, μειωμένη απόδοση) ή μείζων ψύχωση Σπασμοί που απαιτούν θεραπεία για 6 μήνες Εγκεφαλικό αγγειακό επεισόδιο οποτεδήποτε ή χειρουργική εκτομή εκτός κακοήθειας Κρανιακή ή περιφερική νευροπάθεια (εκτός του οπτικού νεύρου) Εγκάρσια μυελίτιδα Νεφροί Εκτιμώμενος ή μετρηθείς ρυθμός σπειραματικής διήθησης <50% Λευκωματουρία 24ώρου 3,5 γραμμάρια ή Νεφρική νόσος τελικού σταδίου (ανεξάρτητα αιμοκάθαρσης ή μεταμόσχευσης) 21

22 Πνεύμονες Πνευμονική υπέρταση (επικράτηση δεξιάς κοιλίας ή έντονος 2ος καρδιακός τόνος) Πνευμονική ίνωση (κλινική και ακτινολογική εκτίμηση) Ρικνός πνεύμονας (ακτινολογική εκτίμηση) Πλευριτική ίνωση (ακτινολογική εκτίμηση) Πνευμονικό έμφρακτο (ακτινολογική εκτίμηση) ή χειρουργική εκτομή εκτός κακοήθειας Καρδιαγγειακό σύστημα Περιφερικό αγγειακό σύστημα Γαστρεντερικό σύστημα Μυοσκελετικό σύστημα Στηθάγχη ή χειρουργική παράκαμψη (bypass) στεφανιαίων αρτηριών Έμφραγμα μυοκαρδίου οποτεδήποτε Μυοκαρδιοπάθεια (κοιλιακή δυσλειτουργία) Βαλβιδική πάθηση (διαστολικό φύσημα, ή συστολικό φύσημα >3/6) Περικαρδίτιδα για 6 μήνες ή περικαρδιοτομή Χωλότητα για 6 μήνες Μικρή απώλεια ιστού οποτεδήποτε (π.χ. περιοχή ράγας δακτύλου) Σημαντική απώλεια ιστού οποτεδήποτε (π.χ. απώλεια δακτύλου ή άκρου) Φλεβική θρόμβωση με οίδημα, εξέλκωση ή φλεβική στάση Έμφρακτο ή χειρουργική εκτομή εντέρου πέραν του 12δακτύλου, σπληνός, ήπατος ή χοληδόχου κύστης, οποτεδήποτε, για οποιονδήποτε λόγο Ανεπάρκεια μεσεντερίου Χρόνια περιτονίτιδα Στένωση οισοφάγου ή εγχείρηση στο ανώτερο γαστρεντερικό οποτεδήποτε Παγκρεατική ανεπάρκεια Μυϊκή ατροφία ή αδυναμία Παραμορφωτική ή διαβρωτική αρθρίτιδα (συμπεριλαμβανομένων παραμορφώσεων με δυνατότητα επανατοποθέτησης στη φυσιολογική θέση, εκτός άσηπτης οστεονέκρωσης) Οστεοπόρωση (ακτινολογικά) με κάταγμα ή καθίζηση σπονδύλου (εκτός άσηπτης οστεονέκρωσης) Άσηπτη οστεονέκρωση Οστεομυελίτιδα Ρήξη τενόντων Δέρμα Ουλωτική χρόνια αλωπεκία Εκτεταμένη ουλοποίηση ή νέκρωση υποδορίου λίπους (εκτός από το τριχωτό κεφαλής και την περιοχή της ράγας δακτύλων) Εξέλκωση δέρματος (εκτός θρόμβωσης) για >6 μήνες Πρώιμη ανεπάρκεια Γονάδων Διαβήτης (ανεξάρτητα θεραπείας) Κακοήθεια (εκτός δυσπλασίας) 22

23 Το SDI έχει αποδειχθεί έγκυρο και αξιόπιστο εργαλείο για την εκτίμηση της βλάβης σε ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ και έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε μελέτες παρακολούθησης ασθενών για μεγάλο χρονικό διάστημα (longitudinal). Επιπλέον, έχει δείξει καλή επαναληψιμότητα και μικρή διακύμανση μεταξύ διαφορετικών εξεταστών Εφαρμογή του SDI σε ασθενείς με νσελ Η πρώτη αναφερόμενη χρήση του SDI σε παιδιατρικούς ασθενείς εμφανίζεται σε μελέτη του 1999 από τους Rood και συν, που το χρησιμοποίησαν για να περιγράψουν την έκβαση σε 31 ασθενείς με νσελ από την Ολλανδία. Οι ασθενείς είχαν διαγνωσθεί μεταξύ των ετών , οι 20 από αυτούς ήταν καυκάσιοι και οι 4 προέρχονταν από χώρες της Μεσογείου. Οι συγγραφείς κατέληξαν ότι οι ασθενείς με νσελ παρουσίαζαν σημαντική νοσηρότητα, καθώς μετά από μέση διάρκεια παρακολούθησης 4,7 ετών η μέση βαθμολογία του SDI των ασθενών ήταν 2,6. 58 Ωστόσο, η πρώτη μελέτη που είχε σκοπό να ελέγξει την αξιοπιστία του SDI για χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό ήταν αυτή των Brunner και συν από τον Καναδά, που δημοσιεύθηκε το Ανάλογα με τη μεθοδολογία που ακολούθησαν οι ειδικοί που συνέταξαν το SDI, οι συγγραφείς της εν λόγω μελέτης μοίρασαν το SDI σε 7 παιδορευματολόγους, 2 παιδονεφρολόγους με επιστημονικό ενδιαφέρον για τον νσελ, και σε 5 εξειδικευόμενους στην παιδιατρική ρευματολογία ιατρούς, με σκοπό να το αξιολογήσουν και να εκφράσουν την κριτική τους γνώμη. Από τους συνολικά 12 ιατρούς που απάντησαν, οι 11 (92%) θεώρησαν ότι το SDI είναι ευαίσθητο εργαλείο για την εκτίμηση της βλάβης σε ασθενείς με νσελ. Ωστόσο, εκφράστηκαν και προβληματισμοί όσον αφορά κάποια στοιχεία του εργαλείου. Ένας από αυτούς ήταν το γεγονός ότι στο SDI όλες οι βλάβες, ανεξάρτητα της βαρύτητάς τους, για παράδειγμα το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και ο καταρράκτης, λαμβάνουν την ίδια βαθμολογία. Το θέμα αυτό έχει απασχολήσει αρκετά τους ειδικούς και εκτός της συγκεκριμένης μελέτης. Μάλιστα το 1994 αναπτύχθηκε μια μορφή του SDI που κατά τη βαθμολόγηση των βλαβών λάμβανε υπόψη τη βαρύτητά τους (weighting), ενώ ακολούθησαν και άλλες ανάλογες προσπάθειες. 70,71 Ωστόσο, μετά από μελέτες ελέγχου της χρησιμότητας αυτών των 23

24 τροποποιημένων μορφών του SDI, καμία δε φάνηκε να υπερτερεί της αρχικής μορφής και για το λόγο αυτό δεν επικράτησαν. 71,72 Στην εν λόγω μελέτη ασθενών με νσελ των Brunner και συν αναφέρεται πως η εφαρμογή διαφορετικής βαθμολόγησης στις βλάβες ανάλογα με τη βαρύτητά τους δε μετέβαλλε τα αποτελέσματά τους. Επιπλέον, επισημάνθηκε η ανάγκη για μεταβολή των ορισμών κάποιων από τις βλάβες ώστε να έχουν καλύτερη εφαρμογή στην παιδική ηλικία. Για τη γνωστική διαταραχή θεωρήθηκε ότι θα έπρεπε να αναπτυχθεί ένας πιο ακριβής και συγκεκριμένος ορισμός. Για παράδειγμα, θα μπορούσαν να θεωρούνται ότι εμφανίζουν γνωστική διαταραχή μόνο όσοι ασθενείς ξεπερνούν έναν προκαθορισμένο ουδό σε κάποιο επικυρωμένο ψυχομετρικό εργαλείο. Επιπλέον, εκφράστηκε προβληματισμός για τη διάγνωση της πρώιμης ανεπάρκειας γονάδων, που ορίζεται από το SDI ως δευτεροπαθής αμηνόρροια, στις έφηβες με νσελ, οι οποίες συχνά παρουσιάζουν διαταραχές της εμμήνου ρύσεως λόγω ηλικίας. Οι συγγραφείς πρότειναν τη χρήση ορμονολογικού ελέγχου για τη διαπίστωση της πρώιμης ανεπάρκειας γονάδων σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα. Ωστόσο, σε μεταγενέστερη μελέτη, όπου ελέγχθηκε η παρουσία πρώιμης ανεπάρκειας γονάδων σε ασθενείς με νσελ, τόσο μέσω μέτρησης των γοναδοτροπινών όσο και μέσω του ορισμού του SDI, τα αποτελέσματα των δύο ελέγχων ήταν πανομοιότυπα. 54 Προτάθηκε, παράλληλα, η χρήση ορισμού για τη λευκωματουρία σε σχέση με το βάρος του ασθενούς, όπως ισχύει στην Παιδιατρική. Συνολικά πάντως, το SDI κρίθηκε ως αξιόπιστο για χρήση στον νσελ. Η συγκεκριμένη μελέτη περιλάμβανε 66 ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση νσελ μεταξύ των ετών , εκ των οποίων μόνο οι 18 ανήκαν στη λευκή φυλή. Μετά από κατά μέσο όρο 3,3 χρόνια παρακολούθησης οι 40 από τους 66 ασθενείς (60,6%) παρουσίαζαν κάποιου είδους βλάβη και η μέση βαθμολογία του SDI ήταν 1,76. Οι συνηθέστερα παρατηρούμενες βλάβες ήταν του μυοσκελετικού συστήματος, των οφθαλμών, οι νευροψυχιατρικές και των νεφρών. Οι συγγραφείς, συγκρίνοντας τα αποτελέσματά τους με αυτά αντίστοιχων μελετών σε ενήλικες ασθενείς, κατέληξαν ότι στους παιδιατρικούς ασθενείς η βλάβη αναπτύσσεται πιο πρώιμα κατά την πορεία της νόσου. 69 Ακολούθησε μια πολυκεντρική μελέτη με συνολικά 387 ασθενείς με νσελ από την Ιταλία, την Ελλάδα, τις ΗΠΑ, το Μεξικό και την Ιαπωνία. Από την Ιταλία και την Ελλάδα συμπεριλήφθηκαν 124 ασθενείς και στο σύνολο των ασθενών οι 140 (36,2%) ανήκαν στη λευκή φυλή. Μετά από μέση διάρκεια νόσου 5,7 ετών

25 ασθενείς (50,5%) παρουσίαζαν βλάβη και η μέση βαθμολογία του SDI ήταν 1,1. Οι νεφρικές βλάβες ήταν οι συχνότερες και ακολουθούσαν οι νευροψυχιατρικές βλάβες, οι βλάβες του μυοσκελετικού, των οφθαλμών και του δέρματος. Όλοι οι συμμετέχοντες παιδορευματολόγοι συμφώνησαν πως το SDI ήταν κατάλληλο εργαλείο για την εκτίμηση της βλάβης στους ασθενείς με νσελ, ωστόσο θεώρησαν πως θα έπρεπε να αναπτυχθεί μια τροποποιημένη παιδιατρική μορφή του SDI, που να καλύπτει επαρκέστερα το εύρος της βλάβης που μπορεί να αναπτυχθεί στην συγκεκριμένη ηλικιακή ομάδα. Συγκεκριμένα, η τροποποιημένη αυτή μορφή θα έπρεπε να περιλαμβάνει την καθυστέρηση αύξησης και στους ασθενείς εφηβικής ηλικίας την καθυστέρηση στην έναρξη της ήβης, σοβαρές επιπλοκές της χρόνιας νόσου αλλά και της χρήσης ΚΣ στην παιδική-εφηβική ηλικία. Μάλιστα, στη συγκεκριμένη μελέτη το ποσοστό των ασθενών που παρουσίαζαν καθυστέρηση στην αύξηση ανήλθε στο 16,1%. Επιπλέον, και σε αυτήν τη μελέτη θεωρήθηκε πως ο ορισμός της γνωστικής διαταραχής θα έπρεπε να γίνει πιο σαφής ώστε να μπορεί να έχει εφαρμογή στους νεότερους ασθενείς. Οι επιπτώσεις της ανάπτυξης βλάβης στην καθημερινότητα των ασθενών με νσελ έγινε αισθητή καθώς οι ασθενείς με βλάβη παρουσίαζαν σημαντικά περισσότερους περιορισμούς στη συμμετοχή τους στο σχολείο λόγω προβλημάτων υγείας, σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς βλάβη. 62 Το 2006 η PRINTO (Pediatric Rheumatology International Trials Organization, Οργανισμός Διεθνών Μελετών στην Παιδιατρική Ρευματολογία) αναγνωρίζοντας τις διαφορές μεταξύ ΣΕΛ και νσελ και τις ιδιαιτερότητες της παιδικής-εφηβικής ηλικίας όσον αφορά την ανάπτυξη βλάβης στα πλαίσια της νόσου, διενήργησε μια μελέτη προκειμένου να σχεδιασθεί μια τροποποιημένη μορφή του SDI ειδικά για αυτήν την ηλικιακή ομάδα. Στη μελέτη αυτή εξετάσθηκε η συχνότητα και κατανομή της βλάβης ανά όργανο-σύστημα σε έναν μεγάλο πληθυσμό ασθενών με νσελ (1015 ασθενείς από 39 χώρες, συμπεριλαμβανομένων και των ασθενών της προηγούμενης μελέτης). Η εκτίμηση της βλάβης έγινε με το SDI αλλά επιπλέον εκτιμήθηκαν οι παράμετροι καθυστέρηση στην αύξηση και καθυστέρηση στην έναρξη της ήβης. Μετά από μέση διάρκεια νόσου 4 ετών 405 ασθενείς (39,9%) παρουσίαζαν βλάβη, σύμφωνα με το SDI, με μέση βαθμολογία 0,8. Οι συχνότερα αναπτυσσόμενες βλάβες ήταν κατά σειρά των νεφρών, οι νευροψυχιατρικές, του μυοσκελετικού συστήματος, των οφθαλμών και του δέρματος. Η συχνότητα καθυστέρησης στην αύξηση ήταν 15,3% και στην έναρξη της ήβης ήταν 11,3%. Με 25

26 βάση τα στοιχεία αυτά, οι συγγραφείς ανέπτυξαν την παιδιατρική εκδοχή του SDI (ped-sdi), το οποίο περιλαμβάνει επιπλέον την καθυστέρηση στην αύξηση και την καθυστέρηση στην έναρξη της ήβης. Όσον αφορά στις παραμέτρους του αρχικού SDI, δεν υπάρχει καμία διαφορά παρά μόνον έχει προστεθεί η υπόδειξη της αναφοράς της λευκωματουρίας με βάση το ύψος και το βάρος στα μικρότερα παιδιά. Οι συγγραφείς σημειώνουν ότι, λόγω της μεγαλύτερης ικανότητας των παιδιών για ανάρρωση και ανάκτηση της πρότερης υγείας, είναι πιθανό κάποιες βλάβες να βελτιώνονται ή ακόμα και να αποκαθίστανται, με αποτέλεσμα η βαθμολογία του SDI να μειώνεται διαχρονικά. Αν και κάποιες μορφές βλάβης παρατηρήθηκαν σε πολύ μικρή αναλογία στον πληθυσμό της μελέτης, οι συγγραφείς προτίμησαν να μην τις αφαιρέσουν ώστε να επιτραπεί αρμονία στην μακροχρόνια εκτίμηση της βλάβης με το SDI, ιδιαίτερα μετά την ενηλικίωση των ασθενών με νσελ. Περαιτέρω επικύρωση του ped-sdi σε άλλους πληθυσμούς ασθενών με νσελ δεν έχει γίνει μέχρι σήμερα. 73 Ωστόσο, και άλλες ομάδες ερευνητών έχουν εκτιμήσει παράλληλα με το SDI την καθυστέρηση στην αύξηση και στην έναρξη της ήβης, χρησιμοποιώντας διάφορους ορισμούς για τις καταστάσεις αυτές. 59,60,74 Το 2007 οι Hiraki και συν σε ένα ανασκοπικό άρθρο σχετικά με τη χρήση του SDI σε ασθενείς με νσελ τόνισαν το γεγονός ότι η καθυστέρηση στην αύξηση και κυρίως η καθυστέρηση στην έναρξη της ήβης, ακόμα και όταν διαρκούν 6 μήνες, μπορεί να αποτελούν παροδικά φαινόμενα και όχι απαραίτητα μη αναστρέψιμες βλάβες. Έτσι, διαφώνησαν με την προσθήκη αυτών των παραμέτρων στο SDI. Εναλλακτικά, σχετικά με την πρώτη παράμετρο πρότειναν την εισαγωγή του μειωμένου τελικού ύψους, του οποίου η πρόβλεψη κατά την παιδική-εφηβική ηλικία, όπως αναγνωρίζουν οι συγγραφείς, απαιτεί ειδικούς υπολογισμούς και εργαλεία. Σε περίπτωση που προστεθεί στο SDI η καθυστέρηση στην έναρξη της ήβης, θα πρέπει ο ορισμός της να δηλώνει κάποια μόνιμη βλάβη στον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης. Επιπλέον, οι συγγραφείς συμφωνούν με τους προαναφερθέντες προβληματισμούς σχετικά με την εφαρμογή των ορισμών της πρώιμης ανεπάρκειας γονάδων και της γνωστικής διαταραχής στους ασθενείς με νσελ. Τέλος, αναφέρουν πως τόσο ο επαγόμενος από τη χρήση ΚΣ σακχαρώδης διαβήτης όσο και η οστεονέκρωση μπορούν, ειδικά στα παιδιά, να είναι αναστρέψιμες καταστάσεις. 75 Το SDI έχει χρησιμοποιηθεί από αρκετές ακόμα ομάδες ερευνητών σε διάφορες χώρες, συμπεριλαμβανομένης και της Ελλάδας, προκειμένου να περιγραφεί 26

27 η έκβαση των ασθενών με νσελ, αλλά και από μελέτες με άλλο σκοπό ως μέτρο έκβασης (outcome measure). 31,54,55,59-61,74,76-88 Η ελληνική μελέτη εκτίμησε τη βλάβη, χρησιμοποιώντας του SDI, σε 32 ασθενείς με νσελ και η μέση βαθμολογία του εργαλείου ήταν 1,28 για τους ασθενείς με διάρκεια νόσου 5-10 έτη και 1,64 για τους ασθενείς με διάρκεια νόσου έτη. 76 Συνθέτοντας τα στοιχεία από τις υπόλοιπες μελέτες προκύπτουν τα εξής: Η μεγαλύτερη μέση βαθμολογία του SDI ασθενών με νσελ είναι 4,9 και προέρχεται από μελέτη από τη Βραζιλία με 55 ασθενείς (74,5% λευκής φυλής) και μέση διάρκεια παρακολούθησης 3,25 ετών, μεταξύ Η αμέσως επόμενη μέση βαθμολογία του SDI είναι 1,58 και προέρχεται από μελέτη από τις ΗΠΑ με 77 ασθενείς (53% καυκάσιοι) με μέση διάρκεια νόσου 7,1 ετών, κατά την περίοδο Οι 17 από αυτούς τους ασθενείς είχαν συμπληρώσει τουλάχιστον 10 έτη διάρκειας νόσου. 54 Η ελάχιστη μέση βαθμολογία του SDI σε ασθενείς με νσελ είναι 0,6 και προέρχεται από μελέτη που διενεργήθηκε στον Καναδά τη χρονική περίοδο Η μελέτη αυτή περιλάμβανε 256 ασθενείς με μέσο χρόνο παρακολούθησης 3,5 ετών. 79 Το ελάχιστο ποσοστό ασθενών με νσελ που παρουσίαζε έστω και μία βλάβη σύμφωνα με το SDI είναι 28% και προέρχεται από μελέτη του 2012 από το Ηνωμένο Βασίλειο με 198 ασθενείς (52% καυκάσιοι) και διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 4,5 ετών. 83 Αντίθετα, το μέγιστο ανάλογο ποσοστό είναι 61% και αναφέρεται σε μελέτη από τη Νορβηγία με 71 ασθενείς (93% καυκάσιοι) με μέση διάρκεια νόσου 10,8 ετών, κατά την περίοδο Ως πιο συχνά παρατηρούμενες βλάβες αναφέρονται οι νευροψυχιατρικές, οι βλάβες στους νεφρούς και το μυοσκελετικό σύστημα. 54,59-61,74,83,85 Η προαναφερθείσα μελέτη από τη Νορβηγία ήταν μία από τις σχετικά λίγες μελέτες που εκτίμησαν με το SDI τη βλάβη σε διαφορετικές χρονικές στιγμές κατά την πορεία της νόσου. Από τη μελέτη αυτή προέκυψε ότι τη μεγαλύτερη αύξηση παρουσίαζαν οι νευροψυχιατρικές βλάβες. 59 Σε άλλη μελέτη, που επίσης εκτίμησε τη βλάβη διαχρονικά στην πορεία της νόσου, αναφέρεται πως οι βλάβες των οφθαλμών, του δέρματος, οι νευροψυχιατρικές, των νεφρών και του καρδιαγγειακού συστήματος είχαν την τάση να εμφανίζονται κυρίως κατά τα πρώτα χρόνια της νόσου. Αντίθετα, η βλάβη στο περιφερικό αγγειακό και στο γαστρεντερικό σύστημα έτεινε να εμφανίζεται σε μεταγενέστερα στάδια. Οι μυοσκελετικές βλάβες και η καθυστέρηση στην αύξηση εμφανίζονταν τόσο στα αρχικά όσο και στα επόμενα στάδια του νσελ. Η συγκεκριμένη μελέτη περιλάμβανε 57 ασθενείς από την Ιταλία και τη Βραζιλία με 27

28 παρακολούθηση τουλάχιστον 3 ετών, εκ των οποίων οι 39 είχαν παρακολούθηση τουλάχιστον 5 ετών. 60 Επιπλέον, με τη βοήθεια του SDI δόθηκε η δυνατότητα σύγκρισης της έκβασης μεταξύ ασθενών με νσελ και ασθενών με ΣΕΛ. Τα αποτελέσματα των εν λόγω μελετών έχουν αναφερθεί παραπάνω. 41,44,45 Παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη βλάβης Από μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ προκύπτει ότι παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση βλάβης αποτελούν: η παρουσία νεφρίτιδας, 89,90 τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, 91,92 ο αριθμός των κριτηρίων ταξινόμησης ACR που πληροί ο ασθενής κατά τη διάγνωση της νόσου, 89,93 η υψηλή ενεργότητα του ΣΕΛ κατά την έναρξη της νόσου αλλά και συνολικά στην πορεία, 65,90, οι συχνές υποτροπές, 91,99 η μεγάλη διάρκεια του ΣΕΛ, 89,95,96, η χρήση ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων, 92,97 η μεγάλη ηλικία κατά την εκτίμηση της βλάβης αλλά και κατά την εμφάνιση της νόσου. 89,92,93,95-97,102,104 Επίσης, έχουν ενοχοποιηθεί η χρήση ΚΣ, ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις, 93,105,106 η μη καυκάσια καταγωγή, 68,100 τα θετικά αντι-dsdna, 89 η ύπαρξη υπέρτασης, 92 η εμφάνιση θρομβωτικών επεισοδίων, 94 τα μη ειδικά για τον ΣΕΛ αντιπυρηνικά αντισώματα Scl70 και Jo1, 102 η αυξημένη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, 107 η υψηλή ενεργότητα της νεφρικής νόσου, 97 η ήδη υπάρχουσα βλάβη, 97 η κακή διατροφή 95 και το χαμηλό μορφωτικό επίπεδο. 100 Αντίστοιχα στον παιδιατρικό πληθυσμό, οι διάφορες ομάδες ερευνητών συμφωνούν ότι η νεφρίτιδα 79,81 και οι εμφάνιση νευροψυχιατρικών εκδηλώσεων της νόσου 62,74,79,81 αποτελούν δυσμενείς προγνωστικούς παράγοντες για την ανάπτυξη βλάβης. Τα αποτελέσματα δεν είναι τόσο ξεκάθαρα σχετικά με τη σημασία της υπέρτασης, 59,69 των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων, 59,69 του αριθμού των κριτηρίων ACR που πληρούνται κατά την έναρξη του νσελ, 59,74 της ενεργότητας της νόσου κατά την έναρξη, 78,85 της διάρκειας του νσελ, 59,62,69,85 της χρήσης ΚΣ 59,61,69 και ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων, 59,61,62,69,78 της φυλής, 54,55,60,69,78 της ηλικίας κατά την έναρξη της νόσου 59-61,69,78,80,82,85 και του φύλου. 55,59,60,69,78,80,85 Παράγοντες που έχουν συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης βλάβης σε μεμονωμένες 28

29 μελέτες ασθενών με νσελ αποτελούν η εμφάνιση αρθρίτιδας ή αναιμίας στην έναρξη της νόσου, 58 η οξεία θρομβοπενία, 69 οι άτυπες κλινικές εκδηλώσεις στην έναρξη, 81 η υψηλή αθροιστική ενεργότητα, 69 η μεγάλη συχνότητα σοβαρών υποτροπών κατά τα πρώτα χρόνια του νσελ 60 και οι σοβαρές λοιμώξεις

30 Ειδικό μέρος 30

31 Σκοπός Η παρούσα μελέτη αποσκοπεί: o στην εκτίμηση της διαχρονικής ανάπτυξης βλάβης σε έναν αμιγώς καυκάσιο πληθυσμό ασθενών με νσελ από τη Βόρεια Ελλάδα, με τη χρήση του επικυρωμένου για την παιδική-εφηβική ηλικία εργαλείου SDI, o στην παροχή πληροφοριών, μέσω της παραπάνω εκτίμησης, σχετικά με την πρόγνωση του νσελ στους Έλληνες ασθενείς, o στη διερεύνηση των παραγόντων που σχετίζονται με την ανάπτυξη βλάβης στον πληθυσμό της μελέτης, και ως εκ τούτου o στη συμβολή στην ανίχνευση ασθενών σε αυξημένο κίνδυνο και στην πρόληψη, όπου αυτό είναι δυνατό. Υλικό και μέθοδοι Το υλικό της μελέτης αποτέλεσαν 47 ασθενείς με νσελ που πληρούσαν τα παρακάτω κριτήρια εισόδου: o πλήρωση τουλάχιστον 4 από τα αναθεωρημένα το 1997 κριτήρια ταξινόμησης του ΣΕΛ κατά το ACR 26 Η πλήρωση τουλάχιστον 4 (τουλάχιστον 1 κλινικού και 1 ανοσολογικού κριτηρίου) από τα αναθεωρημένα το 2009 κριτήρια ταξινόμησης του ΣΕΛ κατά τις SLICC, 28,29 σε ηλικία κάτω των 18 ετών o διάρκεια νόσου τουλάχιστον 1 έτους. Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη παρακολουθήθηκαν από το 1987 μέχρι το 2012 στο «Παιδιατρικό Ανοσολογικό και Ρευματολογικό Κέντρο Αναφοράς» («ΠΑΡΚΑ») της Α Παιδιατρικής Κλινικής ΑΠΘ στο ΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο», στη Β Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ στο ΓΝ Θεσσαλονίκης «ΑΧΕΠΑ», στη Δ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ στο ΓΝ Θεσσαλονίκης «Παπαγεωργίου», στο Ιατρείο Συνδετικού Ιστού της Δ Παθολογικής Κλινικής ΑΠΘ στο ΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο» και στο Ρευματολογικό Ιατρείο της Α 31

32 Παθολογικής Κλινικής του ΓΝ Θεσσαλονίκης «Παπαγεωργίου». Η πλειονότητα των ασθενών της μελέτης προήλθε από το «ΠΑΡΚΑ». Μελετήθηκαν αναδρομικά οι φάκελοι των ασθενών της μελέτης και καταγράφηκαν τα παρακάτω δεδομένα: το φύλο, η φυλή, η ημερομηνία γέννησης, η ημερομηνία και η ηλικία του ασθενούς κατά την έναρξη του νσελ, η ημερομηνία κατά τη διάγνωση του νσελ, τα κριτήρια ταξινόμησης του ΣΕΛ κατά το ACR αλλά και κατά τις SLICC που πληρούνταν κατά τη διάγνωση του νσελ αλλά και στην πορεία της νόσου, η ενεργότητα του νσελ κατά τη διάγνωση και σε κάθε κλινική εκτίμηση του ασθενούς, η χορηγούμενη θεραπεία και η συμμόρφωση του ασθενούς σε αυτήν καθώς και η ανάπτυξη βλάβης καθ όλη τη διάρκεια παρακολούθησης. Επίσης, καταγράφηκαν η αρτηριακή πίεση, το βάρος και το ύψος σώματος του ασθενούς σε κάθε εκτίμησή τους και το οικογενειακό ιστορικό για αυτοάνοσα νοσήματα. Η φυλή στην οποία ανήκε ο ασθενής ορίστηκε ως καυκάσια ή άλλη. Ως έναρξη του νσελ ορίστηκε η χρονική στιγμή κατά την οποία ο ασθενής εμφάνισε το πρώτο αποδιδόμενο στη νόσο σύμπτωμα. Η συμμόρφωση του ασθενούς στη θεραπεία εκτιμήθηκε με βάση τις αντίστοιχες αναφορές από τους θεράποντες ιατρούς στο φάκελο παρακολούθησης, την προφορική αναφορά των θεράποντων ιατρών σε περίπτωση που δεν υπήρχαν καταγεγραμμένα στοιχεία, αλλά και μετά από ερώτηση των ίδιων των ασθενών, στις περιπτώσεις που υπήρχε τέτοια δυνατότητα. Η παρουσία υπέρτασης ορίστηκε ως η αυξημένη αρτηριακή πίεση που απαίτησε τη χορήγηση αντιϋπερτασικής αγωγής. Το οικογενειακό ιστορικό θεωρήθηκε θετικό όταν έπασχαν από αυτοάνοσα νοσήματα συγγενείς πρώτου και δευτέρου βαθμού των ασθενών. Για την εκτίμηση της ενεργότητας του νσελ χρησιμοποιήθηκε το εργαλείο της ευρωπαϊκής ομοφωνίας για τη μέτρηση της ενεργότητας του Λύκου (European Consensus Lupus Activity Measurement, ECLAM). 108 Το ECLAM, το οποίο έχει επικυρωθεί για χρήση στο νσελ, 86 εκτιμά την ενεργότητα του ΣΕΛ σε 12 τομείς. Συγκεκριμένα, οι 12 τομείς, οι επιμέρους εκδηλώσεις και ευρήματα σε κάθε τομέα 32

33 και η βαθμολογία που λαμβάνουν είναι οι εξής: 1) Γενικές εκδηλώσεις (πυρετός, κόπωση): 0,5 βαθμοί, 2) Αρθρικές εκδηλώσεις (αρθρίτιδα, εξελισσόμενη αρθραλγία): 1 βαθμός, 3α) Ενεργές βλεννογονοδερματικές εκδηλώσεις (εξάνθημα πεταλούδας, γενικευμένο εξάνθημα, δισκοειδές εξάνθημα, αγγειίτιδα δέρματος, στοματικά έλκη): 0,5 βαθμοί, 3β) Εξελισσόμενες βλεννογονοδερματικές εκδηλώσεις: 1 βαθμός, 4) Μυοσίτιδα: 2 βαθμοί, 5) Περικαρδίτιδα: 1 βαθμός, 6) Εκδηλώσεις από το έντερο (αγγειίτιδα εντέρου, άσηπτη περιτονίτιδα): 2 βαθμοί, 7) Εκδηλώσεις από τους πνεύμονες (πλευρίτιδα, πνευμονίτιδα, επιδεινούμενη δύσπνοια): 1 βαθμός, 8) Εξελισσόμενες νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις (κεφαλαλγία/ημικρανία, σπασμοί, εγκεφαλικό επεισόδιο, οργανικό εγκεφαλικό σύνδρομο, ψύχωση): 2 βαθμοί, 9α) Νεφρικές εκδηλώσεις (λευκωματουρία, κύλινδροι ούρων, αιματουρία, αυξημένη κρεατινίνη ορού ή ελαττωμένη κάθαρση κρεατινίνης): 0,5 βαθμοί, 9β) Εξελισσόμενες νεφρικές εκδηλώσεις: 2 βαθμοί, 10) Αιματολογικά ευρήματα (μη αιμολυτική αναιμία, αιμολυτική αναιμία, λευκοπενία ή λεμφοπενία, θρομβοπενία): 1 βαθμός, 11) Αυξημένη ταχύτητα καθίζησης ερυθρών: 1 βαθμός, 12α) Χαμηλό συμπλήρωμα (C3, CH50): 1 βαθμός, 12β) Εξελισσόμενο χαμηλό συμπλήρωμα: 1 βαθμός. Ο όρος εξελισσόμενος, που αναφέρεται σε κάποιους τομείς του ECLAM, αφορά τη νέα εμφάνιση ή επιδείνωση, σε σύγκριση με την τελευταία εκτίμηση, των αντίστοιχων εκδηλώσεων ή ευρημάτων. Εάν οι τομείς 8, 9α ή η αιμολυτική αναιμία είναι οι μοναδικές εκδηλώσεις που παρουσιάζει ο ασθενής μεταξύ των τομέων 1-10, προστίθενται 2 επιπλέον βαθμοί. Το συνολικό άθροισμα των βαθμών αποτελεί τη βαθμολογία της ενεργότητας του ΣΕΛ, και κυμαίνεται μεταξύ 0 και 10. Η τελική βαθμολογία είναι πάντα ακέραιος αριθμός. Εάν η τελική βαθμολογία είναι δεκαδικός αριθμός μικρότερος του 6, τότε στρογγυλοποιείται προς τον αμέσως μικρότερο ακέραιο αριθμό, ενώ εάν είναι μεγαλύτερος του 6 στρογγυλοποιείται προς τον αμέσως μεγαλύτερο ακέραιο αριθμό. Εάν η τελική βαθμολογία είναι μεγαλύτερη του 10, στρογγυλοποιείται στο Για την εκτίμηση της βλάβης χρησιμοποιήθηκε το SDI, όπως αυτό περιγράφηκε παραπάνω. Κάθε μία από τις 41 βλάβες, που περιλαμβάνει το SDI, βαθμολογείται με 1 εάν είναι παρούσα και σε αντίθετη περίπτωση με 0. Εξαίρεση αποτελεί η νεφρική νόσος τελικού σταδίου που βαθμολογείται με 3 εάν είναι παρούσα. Η ίδια βλάβη δε μπορεί να βαθμολογηθεί δύο φορές. Εξαιρέσεις αποτελούν οι εξής βλάβες: αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα μυοκαρδίου, σημαντική 33

34 απώλεια ιστού, έμφρακτο ή χειρουργική εκτομή εντέρου, σπληνός, ήπατος ή χοληδόχου κύστεως, άσηπτη οστεονέκρωση και κακοήθεια. Καθεμία από τις παραπάνω βλάβες βαθμολογείται με 2 σε περίπτωση που ο ασθενής έχει εμφανίσει 2 επεισόδια, με χρονική απόσταση τουλάχιστον 6 μηνών μεταξύ των επεισοδίων. Το SDI υπολογίζεται ανεξάρτητα της τρέχουσας ενεργότητας του νσελ, του συνόλου ή της διάρκειας της θεραπείας και της ανικανότητας του ασθενούς. 63 Η εκτίμηση των βλαβών έγινε σύμφωνα με τους ορισμούς και τις επεξηγήσεις που συνοδεύουν το SDI. Συγκεκριμένα, η προσμέτρηση του καταρράκτη στο SDI απαιτεί την παρουσία θολερότητας του φακού σε οποιονδήποτε οφθαλμό, είτε πρωτοπαθούς είτε δευτεροπαθούς λόγω θεραπείας με ΚΣ, τεκμηριωμένης με οφθαλμοσκόπηση. Οι αλλοιώσεις στον αμφιβληστροειδή τεκμηριώνονται με οφθαλμοσκοπική εξέταση και μπορεί να οδηγούν σε έλλειμμα πεδίου ή τύφλωση. Η γνωστική διαταραχή τεκμηριώνεται με κλινική εξέταση ή με επίσημη νευρογνωστική δοκιμασία. Η μείζων ψύχωση ορίζεται ως αλλοιωμένη ικανότητα λειτουργίας σε φυσιολογική δραστηριότητα λόγω ψυχιατρικών αιτίων και σοβαρή διαταραχή στην αντίληψη της πραγματικότητας που χαρακτηρίζεται από τα ακόλουθα: ψευδαισθήσεις, παραισθήσεις (ακουστικές, οπτικές), ασυναρτησία, αξιοσημείωτος εκτροχιασμός σκέψης, χαμηλού επιπέδου περιεχόμενο σκέψης, αξιοσημείωτα παράλογη σκέψη, περίεργη, ανοργάνωτη ή κατατονική συμπεριφορά. Οι σπασμοί ορίζονται ως παροξυσμική ηλεκτρική εκκένωση στον εγκέφαλο που παράγει χαρακτηριστικές μεταβολές, συμπεριλαμβανομένων τονικών και κλονικών κινήσεων και συγκεκριμένων διαταραχών συμπεριφοράς. Η προσμέτρηση του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου απαιτεί την παρουσία εστιακών ευρημάτων όπως πάρεση, αδυναμία, κλπ. Η νευροπάθεια ορίζεται ως βλάβη νεύρου που οδηγεί σε κινητικές ή αισθητικές διαταραχές. Η εγκάρσια μυελίτιδα ορίζεται ως αδυναμία ή απώλεια αισθητικότητας κάτω άκρων με απώλεια ελέγχου σφιγκτήρων ορθού και ουροδόχου κύστης. Η προσμέτρηση του εμφράγματος μυοκαρδίου απαιτεί τεκμηρίωση με ηλεκτροκαρδιογράφημα και έλεγχο ενζύμων. Η κοιλιακή δυσλειτουργία που χαρακτηρίζει τη μυοκαρδιοπάθεια απαιτεί κλινική τεκμηρίωση. Η επιμένουσα για 6 μήνες χωλότητα τεκμηριώνεται από το ιστορικό. Η φλεβική στάση τεκμηριώνεται από την κλινική εξέταση. Το έμφρακτο ή η χειρουργική εκτομή εντέρου τεκμηριώνονται από το ιστορικό. Η προσμέτρηση της ανεπάρκειας μεσεντερίου απαιτεί την παρουσία διάχυτου κοιλιακού άλγους κατά την κλινική εξέταση. Η προσμέτρηση της χρόνιας 34

35 περιτονίτιδας απαιτεί την παρουσία επίμονου κοιλιακού άλγους και περιτοναϊκού ερεθισμού κατά την κλινική εξέταση. Η στένωση οισοφάγου τεκμηριώνεται με ενδοσκόπηση. Στις εγχειρήσεις στο ανώτερο γαστρεντερικό περιλαμβάνονται η διόρθωση στένωσης, η εγχείρηση για έλκος κλπ. και τεκμηριώνονται από το ιστορικό. Η προσμέτρηση της παγκρεατικής ανεπάρκειας απαιτεί την χορήγησης ενζυμικής αποκατάστασης ή την παρουσία ψευδοκύστης. Η μυϊκή ατροφία ή αδυναμία και η παραμορφωτική ή διαβρωτική αρθρίτιδα τεκμηριώνονται με την κλινική εξέταση. Η άσηπτη οστεονέκρωση τεκμηριώνεται με οποιαδήποτε απεικονιστική τεχνική. Η οστεομυελίτιδα τεκμηριώνεται κλινικά και υποστηρίζεται από τα ευρήματα καλλιέργειας. Η ουλωτική χρόνια αλωπεκία και η εκτεταμένη ουλοποίηση ή νέκρωση υποδορίου λίπους τεκμηριώνονται κλινικά. Η πρώιμη ανεπάρκεια γονάδων ορίζεται ως δευτεροπαθής αμηνόρροια πριν την ηλικία των 40 ετών. Η προσμέτρηση του σακχαρώδους διαβήτη απαιτεί την ανάγκη χορήγησης θεραπείας. Η κακοήθεια τεκμηριώνεται από παθολογοανατομική εξέταση. 63 Παράλληλα με την εκτίμηση της βλάβης με το SDI, εκτιμήθηκε και η παρουσία καθυστέρησης στην αύξηση στους ασθενείς της μελέτης με έναρξη του νσελ σε ηλικία μικρότερη των 16 ετών. Η καθυστέρηση στην αύξηση ορίστηκε ως εξής: ύψος σώματος κάτω από την 3η εκατοστιαία θέση για την ηλικία και το φύλο ή μειωμένος ρυθμός αύξησης που εκφράζεται σαν πτώση του ύψους κατά τουλάχιστον 2 εκατοστιαίες θέσεις, με διάρκεια τουλάχιστον 6 μηνών. 60,62 Η εκτίμηση του ύψους έγινε με τη χρήση των εθνικών σωματομετρικών καμπυλών αύξησης της χώρας μας. Για τον υπολογισμό του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (glomerular filtration rate, GFR) σε ηλικίες μέχρι 18 ετών χρησιμοποιήθηκε η εξίσωση Schwartz, ενώ για ηλικίες άνω των 18 ετών η εξίσωση Cockroft-Gault. 109 Η διάρκεια νόσου υπολογίστηκε από την έναρξη του νσελ μέχρι την τελευταία καταγεγραμμένη παρακολούθηση του ασθενούς, κατά τη στιγμή της καταγραφής. Η καθυστέρηση στη διάγνωση του νσελ (lag-time) υπολογίστηκε ως το χρονικό μεσοδιάστημα μεταξύ της έναρξης της νόσου και της διάγνωσης της νόσου. Για τον υπολογισμό της αθροιστικής ενεργότητας του νσελ χρησιμοποιήθηκε ο τύπος: 35

36 και για τον υπολογισμό της προσαρμοσμένης στο χρόνο μέσης (time-adjusted mean) ενεργότητας του νσελ ο τύπος: όπου x i η βαθμολογία του ECLAM στην επίσκεψη i και t i το χρονικό μεσοδιάστημα μεταξύ των επισκέψεων i και i-1. Η προσαρμοσμένη στο χρόνο μέση τιμή, ενσωματώνοντας το χρονικό μεσοδιάστημα μεταξύ των μετρήσεων στον υπολογισμό της, λαμβάνει υπόψη το χρονικό διάστημα που η ενεργότητα της νόσου θεωρείται ότι παρέμεινε σε ένα συγκεκριμένο επίπεδο. Για τον υπολογισμό της μέσης συχνότητας των υποτροπών του νσελ ανά έτος υπολογίστηκε ο συνολικός αριθμός των υποτροπών που παρουσίασε ένας ασθενής και διαιρέθηκε με τη διάρκεια νόσου σε έτη. Ως υποτροπή του νσελ ορίστηκε η αύξηση κατά τουλάχιστον 2 βαθμούς της ενεργότητας με βάση το ECLAM μεταξύ δύο διαδοχικών επισκέψεων. 110,111 Όσον αφορά τη χορηγούμενη θεραπεία, υπολογίστηκαν: η αθροιστική δόση ΚΣ που έλαβε ο ασθενής (συμπεριλαμβανομένων και των ενδοφλέβιων ώσεων mpdn), ο αριθμός ενδοφλέβιων ώσεων CyC, οι μήνες που λάμβανε CyC ή MMF ή AZA ή CyA ή MTX ή HCQ, ο αριθμός ενδοφλέβιων ώσεων RTX και οι μήνες που συνολικά έλαβε ανοσοκατασταλτική αγωγή εκτός ΚΣ. Η αθροιστική δόση ΚΣ υπολογίστηκε σε ισοδύναμα PDN. Στην περίπτωση που ο ασθενής λάμβανε mpdn από το στόμα η δόση πολλαπλασιάστηκε επί 1,25 ώστε να μετατραπεί σε ισοδύναμα PDN. Ως υψηλή δόση ΚΣ θεωρήθηκε η δόση 1mg/kgΒΣ/24h ή 20mg/24h. 36

37 Στατιστική ανάλυση Για την περιγραφή των δεδομένων χρησιμοποιήθηκαν η μέση τιμή (mean), η τυπική απόκλιση (standard deviation), η διάμεσος (median) και το εύρος τιμών (range). Για τον έλεγχο της κανονικότητας των ποσοτικών μεταβλητών χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία Shapiro-Wilk. Για τη σύγκριση ποσοτικών μεταβλητών μεταξύ των ασθενών με και χωρίς βλάβη κατά τα διάφορα χρονικά διαστήματα ελέγχου καθώς και μεταξύ των ασθενών με και χωρίς καθυστέρηση στην αύξηση χρησιμοποιήθηκε η μη παραμετρική δοκιμασία t-test για ανεξάρτητα δείγματα, στις περιπτώσεις που πληρούνταν οι προϋποθέσεις χρήσης της. Σε διαφορετική περίπτωση χρησιμοποιήθηκε η μη παραμετρική δοκιμασία Mann- Whitney. Για τη σύγκριση ποιοτικών μεταβλητών μεταξύ των ασθενών με και χωρίς βλάβη καθώς και μεταξύ των ασθενών με και χωρίς καθυστέρηση στην αύξηση χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία x 2 και στις περιπτώσεις με αναμενόμενο αριθμό συχνοτήτων <5 η ακριβής δοκιμασία Fisher (Fisher s exact test). Για την εκτίμηση των παραγόντων που σχετίζονται με το χρόνο μέχρι την εμφάνιση της 1ης βλάβης χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο αναλογικών κινδύνων (Cox regression). Για τις ανάγκες της ανάλυσης, ο χρόνος ανάλυσης ορίστηκε ως ο χρόνος μεταξύ της έναρξης του νσελ και του τέλους της παρακολούθησης για τους ασθενείς που δεν εμφάνισαν βλάβη, ενώ για τους ασθενείς που εμφάνισαν βλάβη ως ο χρόνος μεταξύ της έναρξης του νσελ μέχρι την εκδήλωση της 1ης βλάβης. Οι στατιστικά σημαντικές μεταβλητές κατά την μονοπαραγοντική ανάλυση (p 0,05) εισήχθησαν σε πολυπαραγοντικά μοντέλα. Λόγω του μεγέθους του δείγματος, οι μεταβλητές ελέγχθηκαν πολυπαραγοντικά ανά δύο. Για την παρουσίαση των αποτελεσμάτων της ανάλυσης χρησιμοποιήθηκαν η αναλογία κινδύνων (Hazard s Ratio, HR) και τα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (confidence intervals, CI) για το HR. Για την εκτίμηση του καλύτερου πολυπαραγοντικού μοντέλου χρησιμοποιήθηκε το κριτήριο Akaike Information Criterion (AIC) που ισούται με -2LogLikelihood+2p, όπου p ο αριθμός των ανεξάρτητων μεταβλητών στο μοντέλο. Καλύτερο μοντέλο ήταν αυτό με το μικρότερο AIC. Για την απεικόνιση του χρόνου μέχρι την εμφάνιση της 1ης βλάβης χρησιμοποιήθηκε η καμπύλη επιβίωσης Kaplan-Meier. Για την εκτίμηση των παραγόντων που συσχετίστηκαν με την τελική βαθμολογία του SDI χρησιμοποιήθηκε η γραμμική παλινδρόμηση (Linear regression). Οι στατιστικά σημαντικές μεταβλητές κατά την μονοπαραγοντική ανάλυση (p 0,05) εισήχθησαν σε πολυπαραγοντικό 37

38 μοντέλο. Εάν κάποιες ανεξάρτητες μεταβλητές σχετίζονταν ισχυρά μεταξύ τους (R>0,7) τότε κατόπιν επιλογής εισαγόταν μόνο μία στο πολυπαραγοντικό μοντέλο. Για την παρουσίαση των αποτελεσμάτων ανάλυσης χρησιμοποιήθηκαν οι συντελεστές προσδιορισμού (R square) και μερικής εξάρτησης (Beta) με τα 95% CI. Σε όλες τις αναλύσεις ως επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε το p 0,05. Για τη στατιστική ανάλυση των δεδομένων χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πακέτο PASW Statistics

39 Αποτελέσματα Ασθενείς και χαρακτηριστικά τους Στη μελέτη συμμετείχαν 47 ασθενείς. Όλοι οι ασθενείς ανήκαν στην καυκάσια φυλή. Οι 37/47 ασθενείς (79%) πληρούσαν κατά τη διάγνωση τόσο τα αναθεωρημένα το 1997 κριτήρια ταξινόμησης του ΣΕΛ κατά το ACR όσο και τα αναθεωρημένα το 2009 κριτήρια ταξινόμησης του ΣΕΛ κατά τις SLICC, ενώ οι υπόλοιποι 10 (21%) πληρούσαν μόνο τα κριτήρια SLICC. Στους 25/47 ασθενείς (53%) η διάγνωση του νσελ τέθηκε μέχρι και το έτος 2000, ενώ στους υπόλοιπους 22 (47%) η διάγνωση τέθηκε από το έτος 2001 και μεταγενέστερα. Στον πίνακα 4 παρουσιάζονται τα δημογραφικά δεδομένα καθώς και τα στοιχεία σχετικά με τη νόσο των 47 ασθενών με νσελ της μελέτης. Στον πίνακα 5 αναφέρονται τα θεραπευτικά σχήματα που έλαβαν οι ασθενείς κατά τη διάρκεια της παρακολούθησής τους. Πίνακας 4. Δημογραφικά δεδομένα και στοιχεία σχετικά με τη νόσο στους 47 ασθενείς με νσελ της μελέτης Παράμετρος n (%) Μ.Ο. (SD) Διάμεσος (min-max) Θήλεα 39 (83) - - Ηλικία κατά την έναρξη του νσελ - 12,5 (3,1) 12,8 (5,6-17,7) (έτη) Ηλικία στο τέλος της - 22 (7,8) 20,7 (8,7-40,9) παρακολούθησης (έτη) Διάρκεια νόσου (έτη) - 9,4 (6,8) 7,4 (1-25,6) Lag-time (μήνες) - 5,4 (8) 2 (0,1-36) LN 22 (47) - - LN κατά τη διάγνωση του νσελ 14 (30) - - Προσβολή ΚΝΣ 9 (19) - - Προσβολή ΚΝΣ κατά τη διάγνωση 2 (4) - - του νσελ Υπέρταση 11 (23) - - Θετικά apl 27 (57) Ενεργότητα κατά τη διάγνωση του - 6,3 (2,2) 6 (2-10) νσελ Αθροιστική ενεργότητα* 1-142,09 (112,63) 116 (7,75-528,75) Προσαρμοσμένη στο χρόνο μέση - 1,65 (0,87) 1,43 (0,52-3,42) ενεργότητα* 1 Μέση ετήσια συχνότητα - 0,6 (0,5) 0,5 (0-2,2) υποτροπών* 2 Θετικό οικογενειακό ιστορικό για αυτοάνοσα* 3 17 (39,5) - - n: αριθμός ασθενών, Μ.Ο.: μέσος όρος, SD: standard deviation (τυπική απόκλιση), min: minimum (ελάχιστη τιμή), max: maximum (μέγιστη τιμή), νσελ: νεανικός Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος, lag-time: καθυστέρηση στη διάγνωση, LN: lupus nephritis (νεφρίτιδα λύκου), ΚΝΣ: κεντρικό νευρικό σύστημα, apl: antiphospholipid antibodies (αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα) * 1 : Στοιχεία από 41/47 ασθενείς, * 2 : Στοιχεία από 42/47 ασθενείς, * 3 : Στοιχεία από 43/47 ασθενείς 39

40 Πίνακας 5. Τα θεραπευτικά σχήματα που έλαβαν οι 47 ασθενείς της μελέτης κατά την παρακολούθησή τους Παράμετρος n (%) Μ.Ο. (SD) Διάμεσος (min-max) Χρήση ΚΣ 45 (96) - - Αθροιστική δόση ΚΣ (g PDN)* 1-26 (17,4) 21,1 (2,9-61,2) Διάρκεια χρήσης ΚΣ (μήνες)* 2-75,3 (63,1) 52,5 (0-237) Διάρκεια χρήσης υψηλών - 12,5 (9,8) 10,4 (0-40) δόσεων ΚΣ (μήνες) * 2 Χρήση ISs 44 (94) - - Διάρκεια χρήσης ISs (μήνες)* 3-89,4 (76,7) 63 (8-300) Χρήση ISs (εκτός HCQ) 35 (75) - - Διάρκεια χρήσης ISs (εκτός - 68,4 (60) 53,5 (6-234) HCQ) (μήνες)* 4 Χρήση CyC 19 (40) - - Χρήση iv ώσεων CyC 12 (26) - - Χρήση CyC po 11 (23) - - Αριθμός iv ώσεων CyC - 7,4 (4) 7 (1-16) Διάρκεια χρήσης CyC po - 7,4 (7,2) 6 (0,5-23) (μήνες)* 5 Χρήση MMF 12 (26) - - Διάρκεια χρήσης MMF (μήνες) - 25,4 (20,7) 21 (3-67) Χρήση AZA 25 (53) - - Διάρκεια χρήσης AZA - 66,5 (61,4) 60,5 (2-234) (μήνες)* 6 Χρήση CyA* 7 6 (13) - - Διάρκεια χρήσης CyA (μήνες) - 21,3 (20,1) 20,5 (2-46) Χρήση MTX* 7 7 (15) - - Διάρκεια χρήσης MTX (μήνες) - 21 (12,2) 23 (3-36) Χρήση HCQ 34 (72) - - Διάρκεια χρήσης HCQ - 66 (59,4) 53 (1-214) (μήνες)* 8 Χρήση RTX 6 (13) - - Αριθμός iv ώσεων RTX - 3,8 (1,5) 4 (1-5) Μη συμμόρφωση στη θεραπεία* 9 12 (27) - - n: αριθμός ασθενών, Μ.Ο.: μέσος όρος, SD: standard deviation (τυπική απόκλιση), min: minimum (ελάχιστη τιμή), max: maximum (μέγιστη τιμή), ΚΣ: κορτικοστεροειδή, PDN: prednisolone (πρεδνιζολόνη), ISs: immunosuppressives (ανοσοκατασταλτικά), HCQ: hydroxychloroquine (υδροξυχλωροκίνη), CyC: cyclophosphamide (κυκλοφωσφαμίδη), iv: intravenous (ενδοφλέβια), po: per os (από του στόματος), MMF: mycophenolate mofetil (μυκοφαινολικό οξύ), AZA: azathioprine (αζαθειοπρίνη), CyA: cyclosporine (κυκλοσπορίνη), MTX: methotrexate (μεθοτρεξάτη), RTX: rituximab * 1 : Στοιχεία από 39/45 ασθενείς, * 2 : Στοιχεία από 40/45 ασθενείς, * 3 : Στοιχεία από 42/44 ασθενείς, * 4 : Στοιχεία από 34/35 ασθενείς, * 5 : Στοιχεία από 11/12 ασθενείς, * 6 : Στοιχεία από 24/25 ασθενείς, * 7 : Στοιχεία από 46/47 ασθενείς, * 8 : Στοιχεία από 33/34 ασθενείς, * 9 : Στοιχεία από 45/47 ασθενείς Συνολική βλάβη Η μέση βαθμολογία του SDI κατά το τέλος της παρακολούθησης των 47 ασθενών της μελέτης ήταν 0,77 ± 1,18. Ο αριθμός των ασθενών με ή χωρίς βλάβη και η αναλυτική βαθμολογία του SDI στους ασθενείς με βλάβη απεικονίζονται στο σχήμα 1. Συνολικά το 64% των ασθενών δεν παρουσίαζε βλάβη (SDI=0), ενώ το 36% 40

41 εμφάνισε βλάβη. Η μέση διάρκεια νόσου των ασθενών χωρίς και με βλάβη ήταν 8,3 ± 6,3 έτη και 11,3 ± 7,3 έτη, αντίστοιχα (p>0,05). Ο μέσος χρόνος από την έναρξη του νσελ μέχρι την εμφάνιση βλάβης στους ασθενείς της μελέτης ήταν 3,9 ± 5 έτη. To 11% των ασθενών είχε SDI=1, το 15% είχε SDI=2, το 6% είχε SDI=3 και το 4% είχε SDI=4, κατά το τέλος της παρακολούθησης. Σχήμα 1. Αριθμός ασθενών με ή χωρίς βλάβη και αναλυτική βαθμολογία του SDI στους ασθενείς με βλάβη. Βλάβη ανά τομέα του SDI Ανά τομέα του SDI και με σειρά συχνότητας προσβολής, οι βλάβες που παρουσιάστηκαν στους ασθενείς της μελέτης είναι οι ακόλουθες: Βλάβη στους οφθαλμούς παρουσίασαν 7 ασθενείς [4 ασθενείς εμφάνισαν καταρράκτη, 2 ασθενείς αλλοιώσεις στον αμφιβληστροειδή (1) ή οπτική ατροφία (1) και 1 ασθενής καταρράκτη και αλλοιώσεις στον αμφιβληστροειδή]. Νευροψυχιατρικές βλάβες παρουσίασαν 6 ασθενείς [2 ασθενείς εμφάνισαν γνωστική διαταραχή (1) ή μείζων ψύχωση (1) και σπασμούς, 2 ασθενείς εμφάνισαν μόνο σπασμούς, 1 ασθενής εμφάνισε εγκεφαλικό αγγειακό επεισόδιο και 1 ασθενής εμφάνισε εγκάρσια μυελίτιδα]. Βλάβη στο περιφερικό αγγειακό σύστημα παρουσίασαν 6 ασθενείς (1 ασθενής εμφάνισε σημαντική απώλεια ιστού και φλεβική θρόμβωση με οίδημα, εξέλκωση ή φλεβική στάση και 5 ασθενείς μόνο φλεβική θρόμβωση με οίδημα, εξέλκωση ή φλεβική στάση). Βλάβη στο μυοσκελετικό σύστημα παρουσίασαν 3 ασθενείς. Και οι 3 παραπάνω ασθενείς εμφάνισαν άσηπτη οστεονέκρωση (οι 2 από αυτούς παρουσίασαν δύο διαδοχικά επεισόδια). Πρώιμη ανεπάρκεια γονάδων 41

42 παρουσίασαν 3 ασθενείς. Βλάβη στους νεφρούς (λευκωματουρία 24ώρου 3,5 γραμμάρια) παρουσίασαν 2 ασθενείς. Βλάβη στους πνεύμονες παρουσίασαν 2 ασθενείς (1 ασθενής εμφάνισε πνευμονική ίνωση και 1 ασθενής πνευμονικό έμφρακτο). Κακοήθεια εμφάνισε 1 ασθενής. Δεν παρατηρήθηκε βλάβη στο καρδιαγγειακό σύστημα, στο γαστρεντερικό σύστημα, στο δέρμα, ούτε διαβήτης στους ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη. Στον πίνακα 6 παρουσιάζεται ο αριθμός των βλαβών ανά τομέα του SDI σύμφωνα με το χρόνο νόσου κατά τον οποίον αναπτύχθηκαν. Παρατηρείται ότι οι νευροψυχιατρικές βλάβες και κυρίως οι βλάβες στο περιφερικό αγγειακό σύστημα εμφανίζονται κατά τα πρώτα χρόνια του νσελ. Οι βλάβες σχεδόν σε κάθε τομέα του SDI εμφανίζονται καθ όλη τη διάρκεια της νόσου. Πίνακας 6. Αριθμός βλαβών ανά τομέα του SDI και σύμφωνα με το χρόνο νόσου κατά τον οποίον αναπτύχθηκαν Τομέας του SDI 1ος χρόνος νόσου n=47 Αριθμός βλαβών 2ος-5ος χρόνος νόσου n=43 6ος-10ος χρόνος νόσου n=32 >10ος χρόνος νόσου n=19 Οφθαλμοί Νευροψυχιατρικές βλάβες Νεφροί Πνεύμονες Καρδιαγγειακό σύστημα Περιφερικό αγγειακό σύστημα Γαστρεντερικό σύστημα Μυοσκελετικό σύστημα Δέρμα Πρωτοπαθής ανεπάρκεια γονάδων Διαβήτης Κακοήθεια n: αριθμός ασθενών Βλάβη κατά τον 1ο χρόνο νόσου Ένα χρόνο νόσου συμπλήρωσαν και οι 47 ασθενείς της μελέτης. Από αυτούς οι 5 ασθενείς (11%) παρουσίασαν βλάβη. Συγκεκριμένα 4 ασθενείς εμφάνισαν από 1 βλάβη και 1 ασθενής εμφάνισε 3 βλάβες. Η μέση βαθμολογία του SDI των 47 ασθενών για τον 1ο χρόνο νόσου ήταν 0,15 ± 0,51. 42

43 Οι ασθενείς που παρουσίασαν βλάβη είχαν μικρότερο lag-time σε σχέση με αυτούς χωρίς βλάβη [διάμεσος (εύρος): 0,4 (0,1-2) μήνες έναντι 2,75 (0,3-36) μηνών, p=0,01]. Βλάβη κατά τον 2ο με 5ο χρόνο νόσου Από 1,1 μέχρι 5 χρόνια νόσου συμπλήρωσαν οι 43 από τους 47 ασθενείς της μελέτης. Από αυτούς οι 8 ασθενείς (19%) εμφάνισαν νέα βλάβη σε αυτό το διάστημα παρακολούθησης. Συγκεκριμένα, 5 ασθενείς εμφάνισαν από 1 νέα βλάβη, 2 ασθενείς εμφάνισαν από 2 νέες βλάβες και 1 ασθενής εμφάνισε 3 νέες βλάβες. Η μέση βαθμολογία του SDI των 43 ασθενών μέχρι αυτό το διάστημα παρακολούθησης ήταν 0,35 ± 0,69. Οι ασθενείς που εμφάνισαν νέα βλάβη παρουσίαζαν σε οριακά μεγαλύτερο ποσοστό θετικά αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα σε σχέση με αυτούς που δεν εμφάνισαν νέα βλάβη (7/8 ασθενείς με νέα βλάβη έναντι 17/35 ασθενών χωρίς νέα βλάβη με θετικά αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, p=0,059). Επιπλέον, οι ασθενείς που εμφάνισαν νέα βλάβη είχαν πάρει για μικρότερο χρονικό διάστημα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα σε σχέση με αυτούς που δεν εμφάνισαν νέα βλάβη [13 (0-27) μήνες έναντι 35 (0-58) μηνών, p=0,001], καθώς και ΚΣ [19 (3-43) μήνες έναντι 40 (0-59) μηνών, p=0,033]. Βλάβη κατά τον 6ο με 10ο χρόνο νόσου Από 5,1 μέχρι 10 χρόνια νόσου συμπλήρωσαν οι 32 από τους 47 ασθενείς της μελέτης. Από αυτούς οι 5 ασθενείς (16%) εμφάνισαν νέα βλάβη σε αυτό το διάστημα παρακολούθησης. Συγκεκριμένα, 4 ασθενείς εμφάνισαν από 1 νέα βλάβη και 1 ασθενής εμφάνισε 3 νέες βλάβες. Η μέση βαθμολογία του SDI των 32 ασθενών μέχρι αυτό το διάστημα παρακολούθησης ήταν 0,59 ± 1,01. Οι ασθενείς που εμφάνισαν νέα βλάβη είχαν λάβει σε οριακά υψηλότερο ποσοστό CyC σε σχέση με αυτούς που δεν εμφάνισαν νέα βλάβη (4/5 ασθενείς με νέα βλάβη έναντι 8/27 ασθενών χωρίς νέα βλάβη είχαν λάβει CyC, p=0,053). Επίσης, οι ασθενείς με νέα βλάβη είχαν λάβει για οριακά μεγαλύτερο χρονικό διάστημα CyC 43

44 από το στόμα σε σχέση με αυτούς που δεν εμφάνισαν νέα βλάβη [11 (0-42) μήνες έναντι 0 (0-23) μηνών, p=0,053]. Τέλος, οι ασθενείς που παρουσίασαν νέα βλάβη ήταν μικρότεροι σε ηλικία σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν παρουσίασαν νέα βλάβη (18,6 ± 1,8 ετών έναντι 21,3 ± 3,8 ετών, p=0,035). Βλάβη μετά τον 10ο χρόνο νόσου Πάνω από 10 χρόνια νόσου συμπλήρωσαν 19 από τους 47 ασθενείς της μελέτης. Από αυτούς οι 6 ασθενείς (32%) εμφάνισαν νέα βλάβη σε αυτό το διάστημα παρακολούθησης. Συγκεκριμένα 3 ασθενείς εμφάνισαν από 1 νέα βλάβη, 2 ασθενείς εμφάνισαν από 2 νέες βλάβες και 1 ασθενής εμφάνισε 3 νέες βλάβες. Η μέση βαθμολογία του SDI των 19 ασθενών ήταν 1,32 ± 1,45. Οι ασθενείς που παρουσίασαν νέα βλάβη δε διέφεραν ως προς κανέναν από τους παράγοντες που ελέγχθηκαν με τους ασθενείς που δεν εμφάνισαν νέα βλάβη. Παράγοντες που σχετίστηκαν με το χρόνο μέχρι την εμφάνιση της 1ης βλάβης Κατά την μονοπαραγοντική ανάλυση, οι μεταβλητές που συσχετίστηκαν με μικρότερο χρόνο μέχρι την εμφάνιση της 1ης βλάβης ήταν η προσαρμοσμένη στο χρόνο μέση ενεργότητα του νσελ (HR 1,84 για κάθε μονάδα αύξησης, 95% CI 1,02-3,32, p=0,045) και η συχνότητα των υποτροπών της νόσου (HR 2,29 για κάθε μονάδα αύξησης, 95% CI 1,21-4,35, p=0,011). Αντίθετα, η λήψη HCQ συσχετίστηκε με μεγαλύτερο χρόνο μέχρι την εμφάνιση της 1ης βλάβης (HR 5,14, 95% CI 1,70-15,57, p=0,004). Τα αποτελέσματα της πολυπαραγοντικής ανάλυσης φαίνονται στον πίνακα 7. Το καλύτερο μοντέλο ήταν το πρώτο σύμφωνα με το οποίο ανεξάρτητους παράγοντες που σχετίζονται με μικρότερο χρόνο μέχρι την εμφάνιση της 1ης βλάβης στους ασθενείς με νσελ της μελέτης αποτελούν η μη χρήση HCQ και η μεγαλύτερη συχνότητα υποτροπών της νόσου. Συγκεκριμένα, ο κίνδυνος εμφάνισης της 1ης βλάβης μειώνεται κατά περίπου 81% (1-0,19) στους ασθενείς που λαμβάνουν HCQ σε σχέση με αυτούς που δε λαμβάνουν, ενώ αυξάνεται κατά περίπου 2,4 φορές για κάθε αύξηση κατά μια μονάδα της ετήσιας συχνότητας υποτροπών του νσελ. 44

45 Πίνακας 7. Πολυπαραγοντική ανάλυση των παραγόντων κινδύνου για εμφάνιση 1ης βλάβης στους ασθενείς με νσελ της μελέτης Μοντέλο 1 Παράγοντες HR* 1 95% CI p Lower Upper Χρήση HCQ 0,19 0,06 0,64 0,007 Μέση ετήσια συχνότητα 2,38 1,16 4,88 0,018 υποτροπών* 2 AIC: 85,8 Μοντέλο 2 Παράγοντες HR 95% CI p Lower Upper Χρήση HCQ 0,21 0,06 0,72 0,013 Μέση ενεργότητα νσελ* 3 1,68 0,96 2,94 0,068 AIC: 87,154 Μοντέλο 3 Παράγοντες HR 95% CI p Lower Upper Μέση ετήσια συχνότητα 1,84 0,92 3,69 0,085 υποτροπών* 2 Μέση ενεργότητα νσελ* 3 1,56 0,82 3,00 0,178 AIC: 91,451 * 1 :Το HR (Hazards Ratio, αναλογία κινδύνου) >1 υποδηλώνει μικρότερο χρόνο μέχρι την εμφάνιση της 1ης βλάβης, ενώ HR<1 υποδηλώνει μεγαλύτερο χρόνο μέχρι την 1η βλάβη. * 2 : Το HR αντιστοιχεί σε μεταβολή κατά 1 μονάδα της μέσης ετήσιας συχνότητας υποτροπών. * 3 : Το HR αντιστοιχεί σε μεταβολή κατά 1 μονάδα της προσαρμοσμένης στο χρόνο μέσης βαθμολογίας του ECLAM. Στο σχήμα 2 παρουσιάζεται η καμπύλη επιβίωσης Kaplan-Meier για το χρόνο μέχρι την εμφάνιση της 1ης βλάβης. Παρατηρείται ότι η βλάβη αναπτύσσεται ιδιαίτερα κατά τα πρώτα χρόνια από την έναρξη του νσελ. Η πενταετής ελεύθερη βλάβης επιβίωση των ασθενών ήταν 70%. Παράγοντες που συσχετίστηκαν με την τελική βαθμολογία του SDI Κατά τη μονοπαραγοντική ανάλυση, οι παράγοντες που σχετίστηκαν θετικά με την τελική βαθμολογία του SDI στους 47 ασθενείς της μελέτης ήταν η διάγνωση του νσελ πριν το 2000, η διάρκεια χρήσης AZA, η αθροιστική δόση ΚΣ και η παρουσία θετικών αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων (Πίνακας 8). 45

46 Σχήμα 2. Καμπύλη επιβίωσης Kaplan-Meier για το χρόνο μέχρι την εμφάνιση της 1ης βλάβης στους 47 ασθενείς της μελέτης. Η καμπύλη επιβίωσης δημιουργήθηκε με τα δεδομένα όλων των ασθενών και όχι μόνο αυτών που παρουσίασαν βλάβη. Στον άξονα x παρουσιάζεται ο χρόνος (σε έτη) μέχρι την εμφάνιση του «γεγονότος» (1η βλάβη) ενώ στον άξονα y η πιθανότητα ελεύθερης βλάβης επιβίωσης των ασθενών. Πίνακας 8. Παράγοντες που συσχετίστηκαν με την τελική βαθμολογία του SDI στους 47 ασθενείς της μελέτης με μονοπαραγοντική ανάλυση Παράγοντας R square Beta 95% CI p Lower Upper Χρονολογία 0,095-0,716-1,379-0,054 0,035 διάγνωσης* 1 Διάρκεια χρήσης 0,175 0,009 0,003 0,015 0,004 ΑΖΑ (μήνες) Αθροιστική δόση 0,166 0,027 0,007 0,046 0,008 ΚΣ (g PDN) apl* 2 0,086-0,687-1,359-0,015 0,045 AZA: αζαθειοπρίνη, ΚΣ: κορτικοστεροειδή, PDN: prednisolone (πρεδνιζολόνη), apl: antiphospholipid antibodies (αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα) * 1 : 1: 2000, 2: >2000 * 2 : 1: θετικά, 2: αρνητικά Κατά την πολυπαραγοντική ανάλυση, ο μόνος παράγοντας που εξακολούθησε να συσχετίζεται στατιστικώς σημαντικά με την τελική βαθμολογία του SDI ήταν η διάρκεια χρήσης AZA (Πίνακας 9). Ο παράγοντας αυτός, ελέγχοντας για την 46

47 επίδραση των υπολοίπων παραγόντων που αναφέρθηκαν, εξηγεί το 29,4% της παρατηρούμενης διακύμανσης στην τελική βαθμολογία του SDI. Πίνακας 9. Παράγοντες που συσχετίστηκαν με την τελική βαθμολογία του SDI στους 47 ασθενείς της μελέτης με πολυπαραγοντική ανάλυση Παράγοντας Beta 95% CI p Lower Upper Χρονολογία διάγνωσης* 1-0,058-0,851 0,736 0,883 Διάρκεια χρήσης ΑΖΑ 0,008 0,000 0,016 0,041 (μήνες) Αθροιστική δόση ΚΣ 0,011-0,013 0,034 0,378 (g PDN) apl* 2-0,413-1,151 0,324 0,263 R square 29,4% AZA: αζαθειοπρίνη, ΚΣ: κορτικοστεροειδή, PDN: prednisolone (πρεδνιζολόνη), apl: antiphospholipid antibodies (αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα) * 1 : 1: 2000, 2: >2000 * 2 : 1: θετικά, 2: αρνητικά Καθυστέρηση στην αύξηση και παράγοντες που σχετίζονται με την εμφάνισή της Συνολικά, οι 41 από τους 47 ασθενείς είχαν έναρξη του νσελ σε ηλικία κάτω των 16 ετών. Από αυτούς σωματομετρικά στοιχεία υπήρχαν για 29 ασθενείς. Καθυστέρηση στην αύξηση παρατηρήθηκε σε 6/29 ασθενείς (21%). Κανείς από τους ασθενείς που παρουσίασαν καθυστέρηση στην αύξηση δεν είχε λάβει HCQ (0/6 ασθενείς με καθυστέρηση στην αύξηση έναντι 13/23 ασθενών χωρίς καθυστέρηση στην αύξηση είχαν λάβει HCQ, p=0,02), ενώ όλοι είχαν νεφρίτιδα του νσελ, (6/6 ασθενείς με καθυστέρηση στην αύξηση έναντι 9/23 ασθενών χωρίς καθυστέρηση στην αύξηση παρουσίαζαν νεφρίτιδα του νσελ, p=0,017). 47

48 Συζήτηση-Συμπεράσματα Η μεγάλη βελτίωση στην επιβίωση των ασθενών με νσελ τις τελευταίες δεκαετίες έχει καταστήσει επιτακτική την ανάγκη για πρώιμη αναγνώριση της ανάπτυξης βλάβης και, όπου είναι εφικτό, την πρόληψή της, ώστε να επιτευχθεί ο στόχος της μικρότερης δυνατής επιβάρυνσης στην ποιότητα ζωής των ασθενών. Η ανάγκη αυτή αποτελεί ταυτόχρονα μια πρόκληση για τους κλινικούς γιατρούς και τους ερευνητές καθώς στα πλαίσια της μεγάλης ποικιλίας στην κλινική έκφανση και πορεία του νσελ η αναγνώριση των ασθενών σε κίνδυνο για ανάπτυξη βλάβης είναι ιδιαίτερα δύσκολη. Στην παρούσα αναδρομική μελέτη κοόρτης εκτιμήθηκε η διαχρονική ανάπτυξη βλάβης σε 47 ασθενείς με νσελ από τη βόρεια Ελλάδα με μέση διάρκεια νόσου 9,4 ετών. Χρησιμοποιήθηκε το εργαλείο SDI, το οποίο έχει φανεί έγκυρο και χρήσιμο για την εκτίμηση της βλάβης σε ασθενείς με νσελ και έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε αρκετές μελέτες για το σκοπό αυτό. 54,55,58-62,69,73,74,76-83,85 Το ποσοστό των θήλεων ασθενών ήταν 83% και η μέση ηλικία έναρξης της νόσου ήταν 12,5 έτη, στοιχεία που είναι ανάλογα με αντίστοιχες μελέτες ασθενών με νσελ. 43,58,62,69,73,79,80,83,112 Το lag-time των ασθενών είναι ελαφρώς βραχύτερο από τα αναφερόμενα για 35 ασθενείς με νσελ από την Ολλανδία (διάμεσος: 0,2-0,3 έτη) και για 198 ασθενείς από την Αγγλία (διάμεσος: 3,2 μήνες), 31,83 ενώ είναι αρκετά χαμηλότερο σε σχέση με δύο παλαιότερες μελέτες από την Ολλανδία (μέση τιμή: 1 έτος) και από την Ισπανία (μέση τιμή: 3,3 έτη), 58,113 γεγονός που επισημαίνει αφενός τη σταδιακή βελτίωση στο χρόνο διάγνωσης του νσελ και αφετέρου το υψηλό επίπεδο επαγρύπνησης για τη συγκεκριμένη νόσο στη χώρα μας. Η συχνότητα νεφρίτιδας του νσελ στους ασθενείς της παρούσας μελέτης ήταν σύμφωνη με προηγηθείσα μελέτη από τη χώρα μας, με μελέτες από ευρωπαϊκές χώρες αλλά και κάποιες μελέτες από την Αμερική, που αναφέρουν ποσοστά προσβολής των νεφρών κατά την έναρξη της νόσου 20-28% και κατά την πορεία νόσου 33-50%. 43,45,53,113,114 Η προσβολή του ΚΝΣ κατά τη διάγνωση του νσελ ήταν αρκετά σπανιότερη στην παρούσα μελέτη σε σύγκριση με μεγάλη ευρωπαϊκή πολυκεντρική μελέτη (12%) 114 καθώς και με προηγούμενη ελληνική μελέτη (11,8%), 43 αλλά συχνότερη μελέτης με 34 ασθενείς από την Ισπανία (0%). 113 Κατά την πορεία της νόσου η συχνότητα συμμετοχής του ΚΝΣ ήταν παρόμοια με σχετικά πρόσφατη μελέτη από τη χώρα μας 48

49 αλλά και με μελέτες άλλων χωρών (17,6-21,3%). 43,53,115 Τα παραπάνω στοιχεία δείχνουν την αντιπροσωπευτικότητα του δείγματος της μελέτης. Ωστόσο, αξίζει να σημειωθεί ότι ειδικά στις μελέτες εκτίμησης της βλάβης ασθενών με νσελ που έχουν διενεργηθεί, τα ποσοστά προσβολής των νεφρών (37-54% κατά την έναρξη και 51-78% κατά την πορεία νόσου), σε όσες μελέτες αναφέρονται, είναι υψηλότερα της παρούσας μελέτης. 31,41,58,74,78,79,82,85 Το ίδιο ισχύει για την προσβολή του ΚΝΣ (16-34% κατά την έναρξη και 32-36% κατά την πορεία νόσου), 31,58,74,79,85 με εξαίρεση μία μελέτη από το Ισραήλ (7% και 8%, αντίστοιχα). 78 Το γεγονός αυτό δείχνει ότι στο συγκεκριμένο δείγμα λιγότεροι συγκριτικά ασθενείς είχαν βαριά προσβολή οργάνων. Τα θεραπευτικά σχήματα που είχαν λάβει οι ασθενείς ήταν σε γενικές γραμμές παρόμοια με τις υπόλοιπες μελέτες εκτίμησης της βλάβης, με την συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών να λαμβάνει ΚΣ, και τους συνηθέστερους ανοσοτροποποιητικούς παράγοντες να αποτελούν η CyC, η AZA και η HCQ, ενώ σπανιότερα χορηγούνταν MTX και CyA. 41,54,59,61,62,82,85 MMF και RTX χορηγούνταν στις πιο πρόσφατες μελέτες καθώς αποτελούν φάρμακα που προστέθηκαν στη θεραπευτική φαρέτρα έναντι του νσελ τα τελευταία χρόνια. 41,61,82,85 Στο τέλος της παρακολούθησης το 64% των ασθενών δεν είχε αναπτύξει καμία βλάβη και η μέση βαθμολογία του SDI ήταν 0,77 ± 1,18. Στον πίνακα 10 αναφέρονται τα αντίστοιχα ευρήματα από ανάλογες μελέτες που έχουν διεξαχθεί σε άλλες χώρες. Από τα στοιχεία του πίνακα 10 γίνεται φανερό πως οι περισσότερες μελέτες αναφέρουν μεγαλύτερες μέσες βαθμολογίες SDI καθώς και μεγαλύτερα ποσοστά ασθενών με βλάβη, παρόλο που η διάρκεια νόσου/παρακολούθησης των ασθενών ήταν μικρότερη των ασθενών της παρούσας μελέτης. Αυτό εν μέρει μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι οι περισσότερες από τις αναφερόμενες μελέτες περιλαμβάνουν και ασθενείς που δεν ανήκουν στην καυκάσια φυλή. Οι μη καυκάσιοι ασθενείς με ΣΕΛ και νσελ έχει αναφερθεί ότι παρουσιάζουν βαρύτερη νόσο με μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης βλάβης σε σχέση με τους καυκάσιους ασθενείς. 54,68,100 Ωστόσο, αρκετές μελέτες σε ασθενείς με νσελ έχουν καταλήξει στο συμπέρασμα ότι η φυλή δεν αποτελεί προγνωστικό παράγοντα βλάβης. 55,60,69 Αν λάβουμε υπόψη τις δύο μελέτες της τελευταίας δεκαετίας που συμπεριέλαβαν καυκάσιους ασθενείς σε ποσοστό μεγαλύτερο του 80% του συνόλου, παρατηρούμε 49

50 Πίνακας 10. Αποτελέσματα μελετών που εκτίμησαν τη βλάβη σε ασθενείς με νσελ, χρησιμοποιώντας το SDI. al 77 Μελέτη Έτος Χώρα Αριθμός ασθενών Διάρκεια νόσου/παρακολούθησης (έτη) *1 SDI* 1 Ποσοστό ασθενών με βλάβη Rood et al Ολλανδία 31 ΔΑ/4,7 2,6 ΔΑ Brunner et al Καναδάς 66 3,3/3,3 1,76 60,6 Kanakoudi- Tsakalidou et al Ελλάδα (εύρος) 1,46 ΔΑ Ravelli et al Ιταλία, Ελλάδα, ΗΠΑ, 387 5/ΔΑ 1,1 50,5 Μεξικό, Ιαπωνία Miettunen et al Καναδάς 51 ΔΑ/7,2 (med) 2 >51 (med) Appenzeller et 2005 Βραζιλία 55 4,8/3,25 4,9 ΔΑ Lilleby et al Νορβηγία 71 10,8/ΔΑ 1,3 61 Brunner et al ΗΠΑ 77 7,1/ΔΑ 1,58 42 Bandeira et al Ιταλία, Βραζιλία 39 ΔΑ/5 1,5 56,4 Gutiérrez χώρες* /ΔΑ 0,8 39,9 Suárez et al 73 Uziel et al Ισραήλ 54 ΔΑ/5 0,7 31,5 Lee et al Κίνα 47 7,53/6,75 0,87 44,7 Hiraki et al Καναδάς 256 ΔΑ/3,5 0,6 34 Al-Mayouf et al Σαουδική Αραβία 89 5 (med)/δα 1,1 48,3 Descloux et al Γαλλία 56 7,4/ΔΑ 1,3 54 Taddio et al Ιταλία, ΗΠΑ 100 ΔΑ/5,3 ΔΑ 34 Salah et al Αίγυπτος 148 6,75/ΔΑ 0,93 43,9 Hui-Yuen et al ΗΠΑ 68 6,6/ΔΑ 1,3 52,9 Watson et al Αγγλία 198 ΔΑ/4,5 (med) ΔΑ 28 SDI: Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index, ΔΑ: δεν αναφέρεται, med: median (διάμεσος) * 1 : Αναφέρονται οι μέσες τιμές. * 2 : Περιλαμβάνονται και οι ασθενείς από τις μελέτες των Ravelli και Bandeira. και πάλι ευνοϊκότερα αποτελέσματα όσον αφορά στην ανάπτυξη βλάβης στους ασθενείς της παρούσας μελέτης (μέση βαθμολογία SDI: 1,3-1,5, ποσοστό ασθενών με βλάβη 56,4-61%). 59,60 Τα ευρήματα αυτά είναι ιδιαίτερα ικανοποιητικά καθώς υποδεικνύουν έναν ίσως ηπιότερο φαινότυπο της νόσου στους Έλληνες ασθενείς καθώς και την υψηλού επιπέδου θεραπευτική αντιμετώπισή τους, που σίγουρα συμβάλλει στην ευνοϊκή έκβασή τους. Επιπλέον, φαίνεται πως η έκβαση της νόσου στη χώρα μας βελτιώνεται με την πάροδο του χρόνου, όπως υποδηλώνει η σύγκριση των αποτελεσμάτων της παρούσας μελέτης με αυτά της προηγηθείσας ελληνικής μελέτης. 76 Σε συμφωνία με τις περισσότερες μελέτες, οι συχνότερα εμφανιζόμενες βλάβες ήταν οι βλάβες των οφθαλμών και οι νευροψυχιατρικές. 54,58-62,69,73,74,79-81,83,85 Μάλιστα, οι νευροψυχιατρικές βλάβες ήταν αρκετές στους ασθενείς της μελέτης, παρόλο που το ποσοστό που εμφάνιζε συμμετοχή του ΚΝΣ από τη νόσο ήταν σχετικά μικρό (19%). Η παρατήρηση αυτή μπορεί να αποδοθεί στο γεγονός ότι παρά τη 50

51 σχετικά σπάνια προσβολή του ΚΝΣ, σχεδόν πάντα αυτή είναι βαριά και συνοδεύεται τελικά και από την εμφάνιση βλάβης. Σε αντίθεση, ενώ αρκετοί ασθενείς παρουσίαζαν νεφρίτιδα του νσελ (47%), μόνο 2 ασθενείς εμφάνισαν βλάβη από τους νεφρούς. Αυτό έρχεται σε διαφωνία με τις περισσότερες μελέτες του εξωτερικού όπου οι νεφρικές βλάβες είναι από τις συχνότερες. 54,58-62,69,73,74,80,81,83,85 Πράγματι, κανένας ασθενής με νεφρίτιδα του νσελ από την παρούσα μελέτη δεν παρουσίασε επίμονη διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, ούτε οδηγήθηκε σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου, κάτι που μπορεί να αποδοθεί στην πρώιμη και εντατικοποιημένη χορήγηση ισχυρών ανοσοτροποποιητικών παραγόντων που εφαρμόζεται στους εν λόγω ασθενείς από τους παιδορευματολόγους της βόρειας Ελλάδας. Επίσης, δεν παρατηρήθηκαν συχνές βλάβες στο μυοσκελετικό σύστημα και καθόλου βλάβες του δέρματος, ενώ σε αρκετές αντίστοιχες μελέτες οι παραπάνω βλάβες παρουσιάζονται συχνά. 54,58,59,61,69,73,79-81,83,85 Οι βλάβες από το περιφερικό αγγειακό σύστημα, που ήταν αρκετά συνήθεις στους ασθενείς της παρούσας μελέτης, εμφανίστηκαν με παρόμοια αναλογία σε μία μόνο από τις μελέτες του εξωτερικού. 81 Αξίζει να επισημανθεί ότι το ποσοστό των ασθενών με θετικά αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, τα οποία ενοχοποιούνται για την εκδήλωση συμβαμάτων από το αγγειακό σύστημα, ήταν αρκετά υψηλό (57%) στην παρούσα μελέτη. Τέλος, δεν παρατηρήθηκαν βλάβες από το καρδιαγγειακό σύστημα, από το γαστρεντερικό σύστημα, ούτε διαβήτης. Οι συγκεκριμένες βλάβες αναφέρονται ως αρκετά έως πολύ σπάνιες και σε μελέτη 1015 ασθενών από 39 χώρες, συμπεριλαμβανόμενης και της Ελλάδας. 73 Κατά τη μελέτη του χρόνου εμφάνισης των διαφόρων βλαβών (πίνακας 6) παρατηρήθηκε ότι οι βλάβες σχεδόν σε κάθε τομέα του SDI μπορούν να εμφανιστούν καθ όλη τη διάρκεια της νόσου. Οι νευροψυχιατρικές βλάβες και κυρίως οι βλάβες στο περιφερικό αγγειακό σύστημα τείνουν να εμφανίζονται κατά τα πρώτα χρόνια του νσελ. Σε τρεις μελέτες από τη διεθνή βιβλιογραφία, που αναφέρονται στο χρόνο ανάπτυξης των διάφορων ειδών βλάβης, αναφέρεται επίσης πρώιμη εμφάνιση νευροψυχιατρικών βλαβών. 60,61,73 Αντίθετα, οι παραπάνω μελέτες αναφέρουν όψιμη κυρίως εμφάνιση βλάβης από το περιφερικό αγγειακό σύστημα, κάτι που δε συμφωνεί απόλυτα με τα ευρήματα της παρούσας μελέτης. 60,73 Οι αναφερόμενες διαφορές όσον αφορά τη συχνότητα και το χρόνο εμφάνισης συγκεκριμένων μορφών βλάβης είναι δύσκολο να εξηγηθούν και προφανώς οφείλονται στους διαφορετικούς πληθυσμούς των μελετών. 51

52 Κατά τον πρώτο χρόνο νόσου, ήδη το 11% των ασθενών είχε εμφανίσει βλάβη. Το γεγονός αυτό έχει μεγάλη σημασία, καθώς αποδεικνύει ότι η εμφάνιση βλάβης δεν αποτελεί μια όψιμη κατάσταση που θα πρέπει να απασχολεί τους παιδορευματολόγους μόνο σε ασθενείς με μακρόχρονη πορεία νόσου. Αντιθέτως, οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να βρίσκονται σε εγρήγορση και να παρακολουθούν στενά τους ασθενείς με νσελ για την πιθανή ανάπτυξη βλάβης ήδη από τον πρώτο χρόνο της νόσου. Στη μελέτη των Bandeira και συν η μέση βαθμολογία του SDI 57 ασθενών με νσελ κατά τον πρώτο χρόνο νόσου ήταν 0,1 και το 8,8% είχε παρουσιάσει βλάβη, αποτελέσματα ανάλογα με αυτά της παρούσας μελέτης. 60 Το εύρημα του βραχύτερου lag-time στους ασθενείς που εμφάνισαν βλάβη τον πρώτο χρόνο νόσου προφανώς οφείλεται στην πιο οξεία έναρξη της νόσου στους ασθενείς αυτούς, που οδήγησε και στην πιο έγκαιρη διάγνωσή της. Η παρουσία θετικών αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων συσχετίστηκε οριακά με την εμφάνιση νέας βλάβης κατά τον δεύτερο με πέμπτο χρόνο νόσου. Κατά το διάστημα αυτό ένας ασθενής ανέπτυξε βλάβη του περιφερικού αγγειακού συστήματος, ενώ οι περισσότερες βλάβες ήταν νευροψυχιατρικές. Πράγματι, τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα έχουν συσχετιστεί με την προσβολή του ΚΝΣ στο νσελ αλλά και με την ανάπτυξη βλάβης, ανεξαρτήτως είδους. 69,116 Επίσης, παρατηρήθηκε ότι οι ασθενείς που ανέπτυξαν νέα βλάβη στο παραπάνω διάστημα είχαν λάβει λιγότερους μήνες ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, κάτι που ενδεχομένως δείχνει την προστατευτική δράση της χρήσης αυτών των φαρμάκων έναντι της ανάπτυξης βλάβης, όπως έχει δείξει και μελέτη από τον Καναδά. 69 Το εύρημα της μικρότερης διάρκειας λήψης ΚΣ στους ασθενείς που εμφάνισαν νέα βλάβη ενδεχομένως να υποδηλώνει προστατευτική επίδραση των ΚΣ, μέσω της καταστολής της ενεργότητας της νόσου, ή πρόκειται για ψευδή σχέση που οφείλεται στην υψηλή συσχέτιση του χρόνου λήψης ΚΣ με το χρόνο λήψης ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων. Η μέση βαθμολογία του SDI των ασθενών που συμπλήρωσαν 5,1 με 10 χρόνια νόσου ήταν 0,59, μέχρι αυτό το διάστημα παρακολούθησης, αρκετά χαμηλότερη της αντίστοιχης βαθμολογίας 18 ασθενών με νσελ σε προηγηθείσα ελληνική μελέτη, που ήταν 1, Το γεγονός αυτό επισημαίνει τη βελτίωση της έκβασης των ασθενών με νσελ διαχρονικά στη χώρα μας. Οι ασθενείς που παρουσίασαν νέα βλάβη κατά τον έκτο με δέκατο χρόνο νόσου βρέθηκε πως είχαν 52

53 λάβει σε μεγαλύτερο ποσοστό και για μεγαλύτερο διάστημα CyC. Το εύρημα αυτό μπορεί να αποδοθεί στο γεγονός ότι το συγκεκριμένο φάρμακο χορηγείται συχνά σε ασθενείς με σοβαρή, απειλητική για τη ζωή νόσο, οι οποίοι εμφανίζουν σε μεγάλη συχνότητα βλάβη. 59,62 Όπως αναφέρουν οι Lilleby και συν οι ανεπιθύμητες ενέργειες της CyC μπορεί επίσης να εξηγούν το παραπάνω εύρημα, αλλά αυτό είναι λιγότερο πιθανό καθώς οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες της CyC, εκτός των νεοπλασιών και της πρωτοπαθούς ανεπάρκειας των γονάδων, δεν προσμετρώνται στο SDI. 59 Επιπλέον, παρατηρήθηκε ότι οι ασθενείς που ανέπτυξαν νέα βλάβη κατά τον έκτο με δέκατο χρόνο νόσο ήταν μικρότερης ηλικίας, εύρημα που ενδεχομένως υποδεικνύει τη μεγαλύτερη ευαισθησία και επιρρέπεια των νεότερων οργανισμών στην εμφάνιση βλάβης μετά από κάποια χρόνια νόσου. Ωστόσο, πρέπει να τονιστεί ότι οι συσχετίσεις της ανάπτυξης βλάβης με παράγοντες κινδύνου στα διάφορα χρονικά διαστήματα ήταν μονοπαραγοντικές, λόγω του μικρού αριθμού ασθενών που παρουσίαζαν βλάβη σε κάθε χρονικό διάστημα, και θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη με επιφύλαξη. Η πολυπαραγοντική ανάλυση των μεταβλητών που σχετίζονται με μικρότερο χρόνο μέχρι την εμφάνιση της 1ης βλάβης στους ασθενείς με νσελ της μελέτης, ανέδειξε ως ανεξάρτητους παράγοντες τη μη χρήση HCQ και τη μεγαλύτερη συχνότητα υποτροπών της νόσου. Η προστατευτική δράση της HCQ έναντι της πρώιμης ανάπτυξης βλάβης δεν έχει αναφερθεί ξανά σε μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς. Ωστόσο, η HCQ έχει αναδειχθεί σε μελέτες σε ενήλικες ασθενείς ως ένα φάρμακο με σημαντικές ευνοϊκές επιδράσεις. Μελέτες από κέντρο των ΗΠΑ αναφέρουν ότι η HCQ δείχνει να επηρεάζει θετικά την επιβίωση των ασθενών με ΣΕΛ, να ασκεί προστατευτική δράση έναντι της εμφάνισης σπασμών, αλλά και να καθυστερεί την εμφάνιση βλάβης από τους νεφρούς και το δέρμα Επιπλέον, η HCQ έχει συσχετιστεί με χαμηλότερη βαθμολογία του SDI σε 151 ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ από το Ισραήλ που παρακολουθήθηκαν για 45,7 ± 37,4 μήνες. 121 Λίγες μελέτες ασθενών με νσελ έχουν αναφερθεί στη σημασία της συχνότητας των υποτροπών της νόσου στην ανάπτυξη βλάβης. Στη μελέτη των Bandeira και συν η ανάπτυξη νέας βλάβης συσχετίστηκε σημαντικά με τη συχνότητα σοβαρών υποτροπών της νόσου, σχέση που αφορούσε κυρίως τα πρώτα χρόνια της παρακολούθησης των ασθενών. Όπως αναφέρουν οι συγγραφείς, η οξεία έξαρση του νσελ μπορεί να οδηγήσει σε ανεπανόρθωτες βλάβες των ιστών και παρακινεί τους 53

54 θεράποντες ιατρούς στην εντατικοποίηση της θεραπείας, που μπορεί ενδεχομένως να συμβάλλει στην ανάπτυξη βλάβης. 60 Ο αριθμός των υποτροπών της νόσου έχει αναφερθεί ως παράγοντας κινδύνου για ανάπτυξη βλάβης και σε μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ. 91,99 Σύμφωνα με την καμπύλη επιβίωσης Kaplan-Meier η πενταετής ελεύθερη βλάβης επιβίωση των ασθενών της μελέτης ήταν 70%, σημαντικά μεγαλύτερη από την αναφερόμενη στη μελέτη των Hiraki και συν, η οποία ήταν 57%. 79 Ο μοναδικός παράγοντας σύμφωνα με την πολυπαραγοντική ανάλυση που βρέθηκε να σχετίζεται με την τελική βαθμολογία του SDI των 47 ασθενών της μελέτης ήταν η διάρκεια χρήσης AZA. Η διάρκεια χρήσης της AZA έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη βλάβης σε δύο ακόμη μελέτες ασθενών με νσελ. 61,85 Στους ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ, η χρήση της ΑΖΑ έχει επίσης συσχετιστεί με την εκδήλωση βλάβης εν γένει, με την εμφάνιση βλάβης από το περιφερικό αγγειακό σύστημα αλλά και με στεφανιαία καρδιακή νόσο. 92,122,123 Αν και θεωρείται σχετικά ασφαλής, η ΑΖΑ αποτελεί ένα ανοσοκατασταλτικό φάρμακο που η μακροχρόνια χορήγησή του θα μπορούσε να οδηγήσει σε μη αναστρέψιμες διαταραχές του οργανισμού. Ωστόσο, όπως και οι περισσότεροι από τους συγγραφείς των παραπάνω μελετών καταλήγουν, 85,122,123 το πιθανότερο είναι πως η παρατηρούμενη σχέση δεν είναι αιτιολογική. Φαίνεται πως η μεγαλύτερη διάρκεια χρήσης ΑΖΑ αντικατοπτρίζει πιο βαριά και επίμονα ενεργό νόσο, που είναι δύσκολο να τιθασευτεί χωρίς την παρατεταμένη χορήγηση ενός ανοσοκατασταλτικού παράγοντα. Σημειώνεται ότι η ΑΖΑ ήταν από τα πιο συχνά χορηγούμενα φάρμακα στην παρούσα μελέτη τόσο ως θεραπεία εφόδου όσο και ως θεραπεία συντήρησης. Παρόλα αυτά, η αθροιστική ενεργότητα του νσελ και η προσαρμοσμένη στο χρόνο μέση ενεργότητα της νόσου δε συσχετίστηκαν με την τελική βαθμολογία του SDI. Αυτό ίσως εξηγείται αν λάβει κανείς υπόψη του το γεγονός ότι οι ασθενείς δε λάμβαναν την ίδια θεραπεία. Έτσι, δύο ασθενείς μπορεί να παρουσιάζουν την ίδια χαμηλή ενεργότητα νόσου, όπως αυτή μετράται με τα εργαλεία εκτίμησης της ενεργότητας, αλλά ο ένας να χρειάζεται τη χορήγηση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων για να διατηρήσει αυτή την ύφεση ενώ ο άλλος να τη διατηρεί χωρίς αγωγή. Με άλλα λόγια, η ύφεση υπό θεραπεία και η ύφεση εκτός θεραπείας είναι δύο διαφορετικές καταστάσεις που αντανακλούν διαφορετικής βαρύτητας νόσο. Το ίδιο ισχύει αντίστοιχα και για τη μέτρια καθώς και για την υψηλή ενεργότητα της νόσου. 54

55 Στην παρούσα μελέτη δεν παρατηρήθηκε καμία συσχέτιση της βλάβης με την παρουσία συμμετοχής του ΚΝΣ ούτε κατά την έναρξη της νόσου ούτε κατά την πορεία της, σε αντίθεση με τα αποτελέσματα μελετών από τη διεθνή βιβλιογραφία. 58,62,74,79,81 Αυτό μπορεί να αποδοθεί είτε στη μη ύπαρξη αυτής της σχέσης στον πληθυσμό της παρούσας μελέτης, είτε στο μικρό αριθμό ασθενών που εμφάνιζαν προσβολή του ΚΝΣ, ιδιαίτερα κατά την έναρξη του νσελ. Σχέση με την εμφάνιση βλάβης δεν παρατηρήθηκε ούτε και με την παρουσία νεφρίτιδας του νσελ, αποτέλεσμα ανάλογο της μελέτης των Brunner και συν, 69 αλλά αντίθετο με τις μελέτες των Hiraki και συν και των Taddio και συν. 79,81 Η αθροιστική δόση ΚΣ ή η διάρκεια χρήσης ΚΣ σε υψηλές δόσεις έχουν αναφερθεί ως επιβαρυντικοί παράγοντες για την ανάπτυξη βλάβης σε μελέτες του εξωτερικού. 59,61,69 Στην παρούσα μελέτη, η αθροιστική δόση ΚΣ βρέθηκε να συσχετίζεται με την τελική βαθμολογία του SDI, αλλά στην πολυπαραγοντική ανάλυση η σχέση αυτή εξαλείφθηκε. Όσον αφορά στη διάρκεια νόσου τα αποτελέσματα στη διεθνή βιβλιογραφία είναι διφορούμενα, καθώς άλλες μελέτες βρίσκουν συσχέτιση με την ανάπτυξη βλάβης και άλλες όχι. 59,62,69,85 Στην παρούσα μελέτη, η διάρκεια νόσου δε συσχετίστηκε με τη βλάβη. Η ηλικία κατά την έναρξη του νσελ, το φύλο του ασθενούς καθώς και η παρουσία νεφρίτιδας κατά την έναρξη της νόσου δεν φάνηκαν να επηρεάζουν την εμφάνιση βλάβης, αποτελέσματα που συμφωνούν με αυτά πολλών αντίστοιχων μελετών. 55,59,60,69,78,82,85 Καθυστέρηση στην αύξηση παρατηρήθηκε στο 21% των ασθενών για τους οποίους υπήρχαν ανθρωπομετρικά στοιχεία. Αν και οι χρησιμοποιούμενοι ορισμοί για την καθυστέρηση στην αύξηση διαφέρουν από μελέτη σε μελέτη, το ποσοστό αυτό βρίσκεται εντός του εύρους που αναφέρεται στη διεθνή βιβλιογραφία, το οποίο ανέρχεται σε 10-28%. 59,60,62,73,74,81,112 Φαίνεται πως η καθυστέρηση στην αύξηση αποτελεί μια όχι και τόσο σπάνια κατάσταση στους ασθενείς με νσελ και οι ισχυρισμοί των ερευνητών που προτείνουν την εισαγωγή της σε μια παιδιατρική έκδοση του SDI έχουν βάση. Αν και ο αριθμός των ασθενών με καθυστέρηση στην αύξηση ήταν μικρός για να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα, παρατηρήθηκε συσχέτιση της καθυστέρησης στην αύξηση με τη μη λήψη HCQ και με την παρουσία νεφρίτιδας του νσελ. Τα παραπάνω ευρήματα δεν έχουν αναφερθεί ξανά και χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης. 55

56 Εκτίμηση της καθυστέρησης στην έναρξη της ήβης δεν πραγματοποιήθηκε καθώς θεωρήθηκε ότι η καθυστέρηση έναρξης της εφηβείας αποτελεί μια εξ ορισμού αναστρέψιμη βλάβη που έρχεται σε αντίθεση με τον ορισμό του SDI, όπως αναφέρουν και οι Hiraki και συν. 75 Στους περιορισμούς της παρούσας μελέτης μπορεί να αναφερθεί η αναδρομική συλλογή των στοιχείων, που ενδεχόμενα μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια κάποιων δεδομένων. Ωστόσο, η καταγραφή στους φακέλους που ελέγχθηκαν ήταν αναλυτική και η παρακολούθηση των ασθενών τακτική. Ασθενείς των οποίων οι φάκελοι δεν είχαν επαρκή δεδομένα εξαιρέθηκαν από τη μελέτη. Επιπλέον, η αναδρομική εκτίμηση του SDI έχει φανεί να παρουσιάζει συμφωνία με την προοπτική εκτίμησή του. 124 Το μέγεθος του δείγματος της μελέτης μπορεί να θεωρηθεί σχετικά μικρό, ωστόσο λαμβάνοντας υπόψη τον πληθυσμό της Ελλάδας και τη σπανιότητα του νσελ ο αριθμός των ασθενών θεωρείται επαρκής. Δεν κατέστη δυνατό να υπολογιστούν αθροιστικές δόσεις για όλα τα φάρμακα που λάμβαναν οι ασθενείς, αλλά ο υπολογισμός της διάρκειας χορήγησης των εν λόγω φαρμάκων θεωρείται αρκετά αξιόπιστος παράγοντας. Επίσης, δεν κατέστη δυνατός ο έλεγχος για προγνωστικούς παράγοντες για συγκεκριμένα είδη βλαβών λόγω του μικρού αριθμού ασθενών που ανέπτυξαν το κάθε είδος βλάβης. Η παρούσα μελέτη αποτελεί την πρώτη ολοκληρωμένη μελέτη εκτίμησης της διαχρονικής ανάπτυξης βλάβης και ανίχνευσης παραγόντων κινδύνου σε ασθενείς με νσελ από την Ελλάδα. Ασθενείς με νσελ από τη χώρα μας έχουν συμπεριληφθεί σε πολυκεντρικές μελέτες αλλά δεν είχαν εξαχθεί ξεχωριστά αποτελέσματα για τους Έλληνες ασθενείς. 62,73 Επιπλέον, έχει την ιδιαιτερότητα ότι αφορά σε έναν αμιγώς καυκάσιο πληθυσμό ασθενών. Η βλάβη εκτιμήθηκε ανά τακτά χρονικά διαστήματα έτσι ώστε να είναι δυνατή η εκτίμηση του χρόνου ανάπτυξής της. Τέλος, στη συγκεκριμένη μελέτη έγινε προσπάθεια για την εκτίμηση της επίδρασης μιας πληθώρας παραγόντων στην ανάπτυξη βλάβης καθώς ως γνωστόν η βλάβη αποτελεί ένα πολυπαραγοντικό φαινόμενο. Συμπερασματικά, η εκτίμηση της διαχρονικής ανάπτυξης βλάβης με τη χρήση του SDI σε ασθενείς με νσελ από τη βόρεια Ελλάδα έδειξε ότι οι συγκεκριμένοι ασθενείς παρουσιάζουν λιγότερη βλάβη συγκριτικά με τους ασθενείς από τις περισσότερες άλλες χώρες που έχουν δημοσιεύσει στοιχεία, κάτι που αντικατοπτρίζει 56

57 πιθανώς το συνδυασμό ηπιότερου φαινότυπου της νόσου, έγκαιρης διάγνωσης και αποτελεσματικής θεραπευτικής αντιμετώπισης. Στο συγκεκριμένο πληθυσμό οι βλάβες αναπτύσσονται από τα πρώτα χρόνια της νόσου και περιλαμβάνουν κυρίως βλάβες των οφθαλμών, νευροψυχιατρικές και βλάβες του περιφερικού αγγειακού συστήματος. Ιδιαίτερη έμφαση φαίνεται πως πρέπει να δοθεί στους ασθενείς με συχνές υποτροπές της νόσου, καθώς και με βαριά νόσο που απαιτεί την παρατεταμένη χορήγηση ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων. Η HCQ φαίνεται να δρα προστατευτικά έναντι της ανάπτυξης βλάβης. Τα παραπάνω στοιχεία ίσως συμβάλλουν στην επαγρύπνηση των θεραπόντων ιατρών σχετικά με την ανάπτυξη βλάβης και ενδεχόμενα στην πρόληψη και στην καταλληλότερη αντιμετώπισή της. 57

58 Περίληψη Η βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών με νεανικό Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο (νσελ) τις τελευταίες δεκαετίες έχει οδηγήσει σε αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης μη αναστρέψιμης βλάβης στα προσβεβλημένα όργανα, εξαιτίας της νόσου, πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων και συννοσηρών καταστάσεων. Σκοπός: Εκτίμηση της διαχρονικής ανάπτυξης βλάβης σε ασθενείς με νσελ και διερεύνηση προδιαθεσικών παραγόντων. Υλικό-Μέθοδοι: Αναδρομική καταγραφή των δημογραφικών και σωματομετρικών δεδομένων, των κλινικοεργαστηριακών ευρημάτων, και των θεραπευτικών σχημάτων 47 καυκάσιων ασθενών με νσελ από τη βόρεια Ελλάδα. Για την εκτίμηση της βλάβης χρησιμοποιήθηκε το επικυρωμένο για χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς εργαλείο Systemic Lupus International Collaboration Clinics/American College of Rheumatology Damage Index (SDI) και για την εκτίμηση της ενεργότητας το εργαλείο European Consensus Lupus Activity Measurement (ECLAM). Αποτελέσματα: Η μέση βαθμολογία του SDI των 47 ασθενών της μελέτης, μετά από μέση διάρκεια νόσου 9,4±6,8 ετών, ήταν 0,77±1,88 και 17/47 ασθενείς (36%) εμφάνισαν βλάβη. Οι συχνότερα παρατηρούμενες βλάβες ήταν των οφθαλμών, οι νευροψυχιατρικές και του περιφερικού αγγειακού συστήματος. Οι βλάβες εμφανίζονταν από τα πρώτα χρόνια νόσου. Οι βλάβες του περιφερικού αγγειακού συστήματος και οι νευροψυχιατρικές παρουσιάζονταν ιδιαίτερα κατά τα 5 πρώτα χρόνια νόσου. Η μέση ετήσια συχνότητα υποτροπών του νσελ σχετίστηκε με μικρότερο χρονικό διάστημα μέχρι την εμφάνιση της πρώτης βλάβης (HR 2,38 για κάθε μονάδα αύξησης, 95% CI 1,16-4,88, p=0,018), ενώ η χρήση υδροξυχλωροκίνης με μεγαλύτερο (HR 0,19, 95% CI 0,06-0,64, p=0,007). Η πενταετής ελεύθερη βλάβης επιβίωση ήταν 70%. Η διάρκεια χρήσης αζαθειοπρίνης σχετίστηκε με μεγαλύτερη τελική βαθμολογία του SDI (Beta 0,008 για κάθε επιπλέον μήνα χρήσης, 95% CI 0,000-0,016, p=0,041). Καθυστέρηση στην αύξηση παρουσίασαν 6/29 ασθενείς (21%). Συμπεράσματα: Οι ασθενείς της μελέτης εμφάνιζαν βλάβη σε χαμηλότερο ποσοστό συγκριτικά με τα διεθνή στοιχεία, γεγονός που αποδίδεται πιθανόν στο συνδυασμό ηπιότερου φαινότυπου νόσου και έγκαιρης/αποτελεσματικής αντιμετώπισης. Σε ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο για ανάπτυξη βλάβης βρίσκονται οι ασθενείς με συχνές υποτροπές της νόσου και με βαριά πορεία που απαιτεί την παρατεταμένη χορήγηση ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων. Η υδροξυχλωροκίνη φαίνεται να δρα προστατευτικά έναντι της ανάπτυξης βλάβης. 58

59 Abstract The improvement in the survival of the pediatric Systemic Lupus Erythematosus (psle) patients during the latest decades has resulted in an increased possibility of non-reversible damage development in the affected organs, due to the disease, possible side-effects of medications and comorbid conditions. Objective: To assess the damage accrual in psle patients during the whole disease course and to investigate predisposing factors. Methods: The demographic and anthropometric data, the clinicolabaratory findings and the therapeutic regimens of 47 caucasian psle patients from northern Greece were retrospectively retrieved. The Systemic Lupus International Collaboration Clinics/American College of Rheumatology Damage Index (SDI) was used for the assessment of damage and the European Consensus Lupus Activity Measurement (ECLAM) for the assessment of psle activity. Results: The mean SDI score of the 47 patients, after a mean disease duration of 9,4±6,8 years, was 0,77±1,88 and 17/47 patients (36%) had damage. Damage was more frequently observed in the ocular, neuropsychiatric and peripheral vascular domain of the SDI. Damage developed from the early years of the disease. Peripheral vascular and neuropsychiatric damage was seen more frequently during the first 5 years of the disease. The mean flare frequency per year was associated with a shorter time interval until the development of the first damage (HR 2,38 for each unit of increase, 95% CI 1,16-4,88, p=0,018), while hydroxychloroquine use with a longer one (HR 0,19, 95% CI 0,06-0,64, p=0,007). The 5-year damage-free survival was 70%. The duration of azathioprine use was associated with a higher SDI score at the end of follow-up (Beta 0,008 for every additional month of use, 95% CI 0,000-0,016, p=0,041). Growth-failure was observed in 6/29 patients (21%). Conclusion: The study patients accrued damage in a smaller percentage compared to international data, a fact that can be attributed to a milder disease phenotype and to early/effective treatment. Patients with frequent flares of the disease and a severe course, which requires the prolonged use of immunosuppressive treatment, are at a great risk to develop damage. Hydroxychloroquine seems to protect from the development of damage. 59

60 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Buyon JP. Systemic Lupus Erythematosus. A. Clinical and laboratory features. In: Klippel JH, Stone JH, Crofford LJ, White PH, editors. Primer on the rheumatic diseases. 13th ed. New York. Springer; Hochberg M. The history of lupus erythematosus. Md Med J. 1991;40(10): Danchenko N, Satia JA, Anthony MS. Epidemiology of systemic lupus erythematosus: a comparison of worldwide disease burden. Lupus. 2006;15(5): Andrianakos A, Trontzas P, Christoyannis F, Dantis P, Voudouris C, Georgountzos A et al. Prevalence of rheumatic diseases in Greece: a cross-sectional population based epidemiological study. The ESORDIG Study. J Rheumatol Jul;30(7): Alamanos Y, Voulgari P, Siozos C, Katsimpri P, Tsintzos S, Dimou G et al. Epidemiology of systemic lupus erythematosus in northwest Greece J Rheumatol. 2003;30(4): Papadimitraki E, Isenberg D. Childhood- and adult-onset lupus: an update of similarities and differences. Expert Rev Clin Immunol. 2009;5(4): Mina R, Brunner H. Pediatric lupus--are there differences in presentation, genetics, response to therapy, and damage accrual compared with adult lupus? Rheum Dis Clin North Am. 2010;36(1): Crispín JC, Liossis SN, Kis-Toth K, Lieberman LA, Kyttaris VC, Juang YT et al. Pathogenesis of human systemic lupus erythematosus: recent advances. Trends Mol Med Feb;16(2): Tsokos GC. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med Dec 1;365(22): Munoz LE, Gaipl US, Franz S, Sheriff A, Voll RE, Kalden JR et al. SLE--a disease of clearance deficiency? Rheumatology (Oxford) Sep;44(9): Kaplan MJ. Apoptosis in systemic lupus erythematosus. Clin Immunol Sep;112(3): Midgley A, McLaren Z, Moots RJ, Edwards SW, Beresford MW. The role of neutrophil apoptosis in juvenile-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum Aug;60(8): Yurasov S, Wardemann H, Hammersen J, Tsuiji M, Meffre E, Pascual V et al. Defective B cell tolerance checkpoints in systemic lupus erythematosus. J Exp Med Mar 7;201(5): Fransen JH, van der Vlag J, Ruben J, Adema GJ, Berden JH, Hilbrands LB. The role of dendritic cells in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2010;12(2): Shin MS, Lee N, Kang I. Effector T-cell subsets in systemic lupus erythematosus: update focusing on Th17 cells. Curr Opin Rheumatol Sep;23(5): Rönnblom L, Alm GV, Eloranta ML. Type I interferon and lupus. Curr Opin Rheumatol Sep;21(5): Midgley A, Thorbinson C, Beresford MW. Expression of Toll-like receptors and their detection of nuclear self-antigen leading to immune activation in JSLE. Rheumatology (Oxford) Jan Marks SD, Tullus K. Autoantibodies in systemic lupus erythematosus. Pediatr Nephrol [Internet] [cited 2012 Jan 12]. Available from: Deapen D, Escalante A, Weinrib L, Horwitz D, Bachman B, Roy-Burman P et al. A revised estimate of twin concordance in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum Mar;35(3): Liu CC, Ahearn JM. The search for lupus biomarkers. Best Pract Res Clin Rheumatol Aug;23(4): Armstrong DL, Reiff A, Myones BL, Quismorio FP Jr, Klein-Gitelman M, McCurdy D et al. Identification of new SLE-associated genes with a two-step Bayesian study design. Genes Immun Jul;10(5): Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol Feb;15(2): Weiss JE. Pediatric systemic lupus erythematosus: more than a positive antinuclear antibody. Pediatr Rev Feb;33(2): Cohen AS, Reynolds WE, Franklin EC, Kulka JP, Ropes MW, Shulman LE et al. Preliminary criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Bull Rheum Dis. 1971;21: Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, McShane DJ, Rothfield NF et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum Nov;25(11): Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum Sep;40(9): Ferraz MB, Goldenberg J, Hilario MO, Bastos WA, Oliveira SK, Azevedo EC et al. Evaluation of the 1982 ARA lupus criteria data set in pediatric patients. Clin Exp Rheumatol Jan-Feb;12(1): Petri M, Systemic Lupus International Collaborating Clinic (SLICC). SLICC Revision of the ACR Classification Criteria for SLE. [abstract]. Arthritis Rheum 2009;60(Suppl 10): Petri M, Orbai AM, Alarcón GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR et al. Derivation and Validation of Systemic Lupus International Collaborating Clinics Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheum [Internet] May 2 [cited 2012 May 7]. Available at: B848E7CD79.d01t Barr S, Zonana-Nacach A, Magder L, Petri M. Patterns of disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1999;42(12):

61 31. Otten MH, Cransberg K, van Rossum MA, Groothoff JW, Kist-van Holthe JE, Ten Cate R et al. Disease activity patterns in juvenile systemic lupus erythematosus and its relation to early aggressive treatment. Lupus Nov;19(13): Marks SD, Tullus K. Modern therapeutic strategies for paediatric systemic lupus erythematosus and lupus nephritis. Acta Paediatr Jul;99(7): Tullus K. New developments in the treatment of systemic lupus erythematosus. Pediatr Nephrol [Internet] [cited 2011 Apr 27]. Available from: Ruiz-Irastorza G, Danza A, Khamashta M. Glucocorticoid use and abuse in SLE. Rheumatology (Oxford) [Internet] [cited 2012 Jan 31]. Available from: Klippel JH. Indications for, and use of, cytotoxic agents in SLE. Baillieres Clin Rheumatol Aug;12(3): Dall'Era M. Mycophenolate mofetil in the treatment of systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol Sep;23(5): Willems M, Haddad E, Niaudet P, Koné-Paut I, Bensman A, Cochat P et al. Rituximab therapy for childhood-onset systemic lupus erythematosus. J Pediatr May;148(5): Elbirt D, Sthoeger D, Asher I, Sthoeger ZM. The management of systemic lupus erythematosus: Facts and controversies. Clin Dermatol May-Jun;28(3): Santaella RM, Fraunfelder FW. Ocular adverse effects associated with systemic medications : recognition and management. Drugs. 2007;67(1): Livingston B, Bonner A, Pope J. Differences in clinical manifestations between childhood-onset lupus and adult-onset lupus: a meta-analysis. Lupus Nov;20(13): Brunner HI, Gladman DD, Ibañez D, Urowitz MD, Silverman ED. Difference in disease features between childhood-onset and adult-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum Feb;58(2): Reichlin M, Broyles TF, Hubscher O, James J, Lehman TA, Palermo R et al. Prevalence of autoantibodies to ribosomal P proteins in juvenile-onset systemic lupus erythematosus compared with the adult disease. Arthritis Rheum Jan;42(1): Στεφανίδου Σ. Συσχέτιση των αρχικών εκδηλώσεων του Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου με τις εκδηλώσεις κατά την πορεία της νόσου σε περίοδο 5 ετών. [Διδακτορική διατριβή]. Θεσσαλονίκη: Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο; Tucker LB, Uribe AG, Fernández M, Vilá LM, McGwin G, Apte M et al. Adolescent onset of lupus results in more aggressive disease and worse outcomes: results of a nested matched case-control study within LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA LVII). Lupus Apr;17(4): Ramírez Gómez LA, Uribe Uribe O, Osio Uribe O, Grisales Romero H, Cardiel MH, Wojdyla D et al. Childhood systemic lupus erythematosus in Latin America. The GLADEL experience in 230 children. Lupus Jun;17(6): Hersh AO, Trupin L, Yazdany J, Panopalis P, Julian L, Katz P et al. Childhood-onset disease as a predictor of mortality in an adult cohort of patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken) Aug;62(8): Webb R, Kelly JA, Somers EC, Hughes T, Kaufman KM, Sanchez E et al. Early disease onset is predicted by a higher genetic risk for lupus and is associated with a more severe phenotype in lupus patients. Ann Rheum Dis Jan;70(1): Cook CD, Wedgwood RJ, Craig JM, Hartmann JR, Janeway CA. Systemic lupus erythematosus. Description of 37 cases in children and a discussion of endocrine therapy in 32 of the cases. Pediatrics Oct;26: Meislin AG, Rothfield N. Systemic lupus erythematosus in childhood. Analysis of 42 cases, with comparative data on 200 adult cases followed concurrently. Pediatrics Jul;42(1): Platt JL, Burke BA, Fish AJ, Kim Y, Michael AF. Systemic lupus erythematosus in the first two decades of life. Am J Kidney Dis Jul;2(1 Suppl 1): Glidden RS, Mantzouranis EC, Borel Y. Systemic lupus erythematosus in childhood: clinical manifestations and improved survival in fifty-five patients. Clin Immunol Immunopathol Nov;29(2): Lacks S, White P. Morbidity associated with childhood systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1990;17(7): Tucker LB, Menon S, Schaller JG, Isenberg DA. Adult- and childhood-onset systemic lupus erythematosus: a comparison of onset, clinical features, serology, and outcome. Br J Rheumatol. 1995;34(9): Brunner HI, Bishnoi A, Barron AC, Houk LJ, Ware A, Farhey Y et al. Disease outcomes and ovarian function of childhood-onset systemic lupus erythematosus. Lupus. 2006;15(4): Miettunen PM, Ortiz-Alvarez O, Petty RE, Cimaz R, Malleson PN, Cabral DA et al. Gender and ethnic origin have no effect on longterm outcome of childhood-onset systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2004;31(8): Hashkes PJ, Wright BM, Lauer MS, Worley SE, Tang AS, Roettcher PA et al. Mortality outcomes in Pediatric Rheumatology in the US. Arthritis & Rheumatism. 2010;62(2):

62 57. Caeiro F, Michielson FM, Bernstein R, Hughes GR, Ansell BM. Systemic lupus erythematosus in childhood. Ann Rheum Dis. 1981;40(4): Rood MJ, ten Cate R, van Suijlekom-Smit LW, den Ouden EJ, Ouwerkerk FE, Breedveld FC et al. Childhood-onset Systemic Lupus Erythematosus: clinical presentation and prognosis in 31 patients. Scand J Rheumatol. 1999;28(4): Lilleby V, Flatø B, Førre O. Disease duration, hypertension and medication requirements are associated with organ damage in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol Mar- Apr;23(2): Bandeira M, Buratti S, Bartoli M, Gasparini C, Breda L, Pistorio A et al. Relationship between damage accrual, disease flares and cumulative drug therapies in juvenile-onset systemic lupus erythematosus. Lupus. 2006;15(8): Descloux E, Durieu I, Cochat P, Vital-Durand D, Ninet J, Fabien N et al. Influence of age at disease onset in the outcome of paediatric systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) Jul;48(7): Ravelli A, Duarte-Salazar C, Buratti S, Reiff A, Bernstein B, Maldonado-Velazquez MR, Beristain- Manterola R et al. Assessment of damage in juvenile-onset systemic lupus erythematosus: a multicenter cohort study. Arthritis Rheum Aug 15;49(4): Gladman D, Ginzler E, Goldsmith C, Fortin P, Liang M, Urowitz M et al. The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1996;39(3): Gladman DD, Urowitz MB, Goldsmith CH, Fortin P, Ginzler E, Gordon C et al. The reliability of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum May;40(5): Stoll T, Stucki G, Malik J, Pyke S, Isenberg DA. Association of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index with measures of disease activity and health status in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol Feb;24(2): Bootsma H, Derksen R, Jaegers S et al. Usefulness of the SLICC/ACR damage index in patients with systemic lupus erythematosus. [abstract]. Arthritis Rheum. 1997;40(Suppl 9):S Rahman P, Gladman DD, Urowitz MB, Hallett D, Tam LS. Early damage as measured by the SLICC/ACR damage index is a predictor of mortality in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2001;10(2): Stoll T, Seifert B, Isenberg DA. SLICC/ACR Damage Index is valid, and renal and pulmonary organ scores are predictors of severe outcome in patients with systemic lupus erythematosus. Br J Rheumatol Mar;35(3): Brunner HI, Silverman ED, To T, Bombardier C, Feldman BM. Risk factors for damage in childhoodonset systemic lupus erythematosus: cumulative disease activity and medication use predict disease damage. Arthritis Rheum Feb;46(2): Gladman D, Goldsmith C, Urowitz M et al. Derivation of a weighting scale for the SLICC/ACR damage index: preliminary results. [abstract]. Arthritis Rheum. 1994;37(Suppl 9):S Brunner HI, Feldman BM, Urowitz MB, Gladman DD. Item weightings for the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Disease Damage Index using Rasch analysis do not lead to an important improvement. J Rheumatol Feb;30(2): Gladman DD, Urowitz MB. The SLICC/ACR damage index: progress report and experience in the field. Lupus. 1999;8(8): Gutiérrez-Suárez R, Ruperto N, Gastaldi R, Pistorio A, Felici E, Burgos-Vargas R et al. A proposal for a pediatric version of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index based on the analysis of 1,015 patients with juvenile-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum Sep;54(9): Salah S, Lotfy HM, Mokbel AN, Kaddah AM, Fahmy N. Damage index in childhood-onset systemic lupus erythematosus in Egypt. Pediatr Rheumatol Online J [Internet] Dec 9 [cited 2011 Dec 11];9(1):36. Available from: Hiraki LT, Hamilton J, Silverman ED. Measuring permanent damage in pediatric systemic lupus erythematosus. Lupus. 2007;16(8): Kanakoudi-Tsakalidou F, Pratsidou-Gertsi P, Galanopoulou V, Siamopoulou A, Garyphallos A, Spyropoulou E et al. Application of the Printo juvenile Systemic Lupus Erythematosus Preliminary disease damage core set on Greek patients. [abstract]. Clin Exp Rheumatol. 2002;20(2): Appenzeller S, Marini R, Costallat LT. Damage did not independently influence mortality in childhood systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int Oct;25(8): Uziel Y, Gorodnitski N, Mukamel M, Padeh S, Brik R, Barash J et al. Outcome of a national Israeli cohort of pediatric systemic lupus erythematosus. Lupus. 2007;16(2): Hiraki LT, Benseler SM, Tyrrell PN, Hebert D, Harvey E, Silverman ED. Clinical and laboratory characteristics and long-term outcome of pediatric systemic lupus erythematosus: a longitudinal study. J Pediatr Apr;152(4): Al-Mayouf SM, Al Sonbul A. Influence of gender and age of onset on the outcome in children with systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol Sep;27(9):

63 81. Taddio A, Rossetto E, Rosé CD, Brescia AM, Bracaglia C, Cortis E et al. Prognostic impact of atypical presentation in pediatric systemic lupus erythematosus: results from a multicenter study. J Pediatr Jun;156(6): Hui-Yuen JS, Imundo LF, Avitabile C, Kahn PJ, Eichenfield AH, Levy DM. Early versus later onset childhood-onset systemic lupus erythematosus: Clinical features, treatment and outcome. Lupus Aug;20(9): Watson L, Leone V, Pilkington C, Tullus K, Rangaraj S, McDonagh JE et al. Juvenile-onset SLE; disease activity, severity and damage - the UK JSLE Cohort Study. Arthritis Rheum [Internet] Jan 31[cited 2012 Feb 3]. Available from: E39F6CF6A.d01t Zhu J, Wu F, Huang X. Age-related differences in the clinical characteristics of systemic lupus erythematosus in children. Rheumatol Int [Internet] Jan 7 [cited 2012 Jan 10]. Available from: Lee PP, Lee TL, Ho MH, Wong WH, Lau YL. Recurrent major infections in juvenile-onset systemic lupus erythematosus--a close link with long-term disease damage. Rheumatology (Oxford) Aug;46(8): Brunner HI, Silverman ED, Bombardier C, Feldman BM. European Consensus Lupus Activity Measurement is sensitive to change in disease activity in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum Jun 15;49(3): Yu HH, Wang LC, Lee JH, Lee CC, Yang YH, Chiang BL. Lymphopenia is associated with neuropsychiatric manifestations and disease activity in paediatric systemic lupus erythematosus patients. Rheumatology (Oxford) Sep;46(9): Brunner HI, Mueller M, Rutherford C, Passo MH, Witte D, Grom A et al. Urinary neutrophil gelatinaseassociated lipocalin as a biomarker of nephritis in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum Aug;54(8): Zonana-Nacach A, Camargo-Coronel A, Yáñez P, de Lourdes Sánchez M, Jímenez-Balderas FJ, Aceves- Avila J et al. Measurement of damage in 210 Mexican patients with systemic lupus erythematosus: relationship with disease duration. Lupus. 1998;7(2): Nossent J, Kiss E, Rozman B, Pokorny G, Vlachoyiannopoulos P, Olesinska M et al. Disease activity and damage accrual during the early disease course in a multinational inception cohort of patients with systemic lupus erythematosus. Lupus Jul;19(8): Bonakdar ZS, Mohtasham N, Karimifar M. Evaluation of damage index and its association with risk factors in patients with systemic lupus erythematosus. J Res Med Sci Mar;16 Suppl 1:S Santos MJ, Vinagre F, Nero P, Barcelos F, Barcelos A, Rodrigues AM et al. Predictors of damage progression in Portuguese patients with systemic lupus erythematosus. Ann N Y Acad Sci Sep;1173: Alarcón GS, McGwin G Jr, Bartolucci AA, Roseman J, Lisse J, Fessler BJ et al. Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups. IX. Differences in damage accrual. Arthritis Rheum Dec;44(12): Toloza SM, Roseman JM, Alarcón GS, McGwin G Jr, Uribe AG, Fessler BJ et al. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA): XXII. Predictors of time to the occurrence of initial damage. Arthritis Rheum Oct;50(10): Karlson EW, Daltroy LH, Lew RA, Wright EA, Partridge AJ, Fossel AH et al. The relationship of socioeconomic status, race, and modifiable risk factors to outcomes in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum Jan;40(1): Rivest C, Lew RA, Welsing PM, Sangha O, Wright EA, Roberts WN et al. Association between clinical factors, socioeconomic status, and organ damage in recent onset systemic lupus erythematosus. J Rheumatol Mar;27(3): Lopez R, Davidson JE, Beeby MD, Egger PJ, Isenberg DA. Lupus disease activity and the risk of subsequent organ damage and mortality in a large lupus cohort. Rheumatology (Oxford) Mar;51(3): Becker-Merok A, Nossent HC. Damage accumulation in systemic lupus erythematosus and its relation to disease activity and mortality. J Rheumatol Aug;33(8): Nossent JC. SLICC/ACR Damage Index in Afro-Caribbean patients with systemic lupus erythematosus: changes in and relationship to disease activity, corticosteroid therapy, and prognosis. J Rheumatol Apr;25(4): Sutcliffe N, Clarke AE, Gordon C, Farewell V, Isenberg DA. The association of socio-economic status, race, psychosocial factors and outcome in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) Nov;38(11): Laustrup H, Voss A, Green A, Junker P. SLE disease patterns in a Danish population-based lupus cohort: an 8-year prospective study. Lupus Mar;19(3): Yee CS, Hussein H, Skan J, Bowman S, Situnayake D, Gordon C. Association of damage with autoantibody profile, age, race, sex and disease duration in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) Feb;42(2):

64 103. Freire EA, Maia IO, Nepomuceno JC, Ciconelli RM. Damage index assessment and quality of life in systemic lupus erythematosus patients (with long-term disease) in Northeastern Brazil. Clin Rheumatol Mar;26(3): Bertoli AM, Alarcón GS, Calvo-Alén J, Fernández M, Vilá LM, Reveille JD; LUMINA Study Group. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort. XXXIII. Clinical [corrected] features, course, and outcome in patients with late-onset disease. Arthritis Rheum May;54(5): Zonana-Nacach A, Barr SG, Magder LS, Petri M. Damage in systemic lupus erythematosus and its association with corticosteroids. Arthritis Rheum Aug;43(8): Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibañez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol Sep;30(9): Lee SS, Singh S, Link K, Petri M. High-sensitivity C-reactive protein as an associate of clinical subsets and organ damage in systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum Aug;38(1): Bencivelli W, Vitali C, Isenberg DA, Smolen JS, Snaith ML, Sciuto M et al. Disease activity in systemic lupus erythematosus: report of the Consensus Study Group of the European Workshop for Rheumatology Research. III. Development of a computerised clinical chart and its application to the comparison of different indices of disease activity. The European Consensus Study Group for Disease Activity in SLE. Clin Exp Rheumatol Sep-Oct;10(5): National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis Feb;39(2 Suppl 1):S Pawlak CR, Witte T, Heiken H, Hundt M, Schubert J, Wiese B et al. Flares in patients with systemic lupus erythematosus are associated with daily psychological stress. Psychother Psychosom May- Jun;72(3): Vitali C, Bencivelli W, Isenberg DA, Smolen JS, Snaith ML, Sciuto M et al. Disease activity in systemic lupus erythematosus: report of the Consensus Study Group of the European Workshop for Rheumatology Research. II. Identification of the variables indicative of disease activity and their use in the development of an activity score. The European Consensus Study Group for Disease Activity in SLE. Clin Exp Rheumatol Sep-Oct;10(5): Rygg M, Pistorio A, Ravelli A, Maghnie M, Di Iorgi N, Bader-Meunier B et al. A longitudinal PRINTO study on growth and puberty in juvenile systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis Apr;71(4): Font J, Cervera R, Espinosa G, Pallarés L, Ramos-Casals M, Jiménez S et al. Systemic lupus erythematosus (SLE) in childhood: analysis of clinical and immunological findings in 34 patients and comparison with SLE characteristics in adults. Ann Rheum Dis Aug;57(8): Cervera R, Khamashta MA, Font J, Sebastiani GD, Gil A, Lavilla P et al. Systemic lupus erythematosus: clinical and immunologic patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. The European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus. Medicine (Baltimore) Mar;72(2): Janwityanujit S, Totemchokchyakarn K, Verasertniyom O, Vanichapuntu M, Vatanasuk M. Age-related differences on clinical and immunological manifestations of SLE. Asian Pac J Allergy Immunol Dec;13(2): Avcin T, Benseler SM, Tyrrell PN, Cucnik S, Silverman ED. A followup study of antiphospholipid antibodies and associated neuropsychiatric manifestations in 137 children with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum Feb 15;59(2): Alarcón GS, McGwin G, Bertoli AM, Fessler BJ, Calvo-Alén J, Bastian HM et al. Effect of hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L). Ann Rheum Dis Sep;66(9): Andrade RM, Alarcón GS, González LA, Fernández M, Apte M, Vilá LM et al. Seizures in patients with systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic cohort (LUMINA LIV). Ann Rheum Dis Jun;67(6): Pons-Estel GJ, Alarcón GS, McGwin G Jr, Danila MI, Zhang J, Bastian HM et al. Protective effect of hydroxychloroquine on renal damage in patients with lupus nephritis: LXV, data from a multiethnic US cohort. Arthritis Rheum Jun 15;61(6): Pons-Estel GJ, Alarcón GS, González LA, Zhang J, Vilá LM, Reveille JD et al. Possible protective effect of hydroxychloroquine on delaying the occurrence of integument damage in lupus: LXXI, data from a multiethnic cohort. Arthritis Care Res (Hoboken) Mar;62(3): Molad Y, Gorshtein A, Wysenbeek AJ, Guedj D, Majadla R, Weinberger A et al. Protective effect of hydroxychloroquine in systemic lupus erythematosus. Prospective long-term study of an Israeli cohort. Lupus. 2002;11(6): Burgos PI, Vilá LM, Reveille JD, Alarcón GS. Peripheral vascular damage in systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a large multi-ethnic U.S. cohort (LXIX). Lupus Dec;18(14): Haque S, Gordon C, Isenberg D, Rahman A, Lanyon P, Bell A et al. Risk factors for clinical coronary heart disease in systemic lupus erythematosus: the lupus and atherosclerosis evaluation of risk (LASER) study. J Rheumatol Feb;37(2): Bernatsky S, Clarke A, Abrahamowicz M, Neville C, Karp I, Pineau CA. A comparison of prospective and retrospective evaluations of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index for systemic lupus erythematosus. J Rheumatol May;32(5):

65 Παράρτημα Το SDI όπως δημοσιεύθηκε το 1996: 65

66 Το παράρτημα που συνοδεύει το SDI όπως δημοσιεύθηκε το 1996: 66