9. Ενδογενείς ηωσινοφιλίες Νοσήματα με ηωσινοφιλία που ευθύνονται τα ίδια τα ηωσινόφιλα

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "9. Ενδογενείς ηωσινοφιλίες Νοσήματα με ηωσινοφιλία που ευθύνονται τα ίδια τα ηωσινόφιλα"

Λυκάων Κοσμόπουλος
6 χρόνια πριν
Προβολές:

1 9. Ενδογενείς ηωσινοφιλίες Νοσήματα με ηωσινοφιλία που ευθύνονται τα ίδια τα ηωσινόφιλα Γ.Χρ. Μελέτης 1, Α. Σαραντόπουλος 1, Σ. Μασουρίδη 1, Ε. Βαριάμη 1, Ε. Τέρπος 2 ΚΥΡΙΑ ΣΗΜΕΙΑ Ενδογενείς ηωσινοφιλίες Ηωσινοφιλίες από μεταλλάξεις στα πολυδύναμα αρχέγονα κύτταρα Ηωσινοφιλίες από μεταλλάξεις στα μυελικά αρχέγονα κύτταρα Διαγνωστική προσέγγιση 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Σύμφωνα με ορισμένες ταξινομήσεις τα νοσήματα με ηωσινοφιλία διακρίνονταν ανάλογα με τη θέση της ηωσινοφιλικής διήθησης και την συνοδό δυσλειτουργία ή βλάβη των διαφόρων οργάνων. Έτσι καθορίστηκαν διάφορα νοσήματα όπως ηωσινοφιλική δερματίτιδα, γαστρεντερίτιδα, πνευμονία ή περιτονεϊτιδα κλπ. Άλλες ταξινομήσεις στηρίχτηκαν στον αριθμό των ηωσινόφιλων του αίματος π.χ. υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο. Με τις γνώσεις μας στην παραγωγή, τις λειτουργίες, τη διακίνηση των ηωσινόφιλων και την ηωσινοφιλοποίηση και με τις τεχνολογικές προόδους γίνονται προσπάθειες διαφορετικής προσέγγισης των ηωσινοφιλίας καθώς και της αντιμετώπισής της. Μια απλή αλλά ουσιαστική ερώτηση είναι αν η πρωτοπαθής αιτία της ηωσινοφιλίας αφορά τα ίδια τα ηωσινόφιλα (ή και τα προγονικά τους κύτταρα) ή άλλα κύτταρα. Το ίδιο ισχύει ακόμα και για τα αλλεργικά νοσήματα που μπορεί να διαιρεθούν σε αυτά που μεσολαβούνται από την IgE (ενδογενή) και αυτά που δεν σχετίζονται με αυτή (εξωγενή) και έτσι μπορεί να νοσήματα με ηωσινοφιλία να διαιρεθούν σε εξωγενή ή ενδογενή ανάλογα με το αν η πρωτοπαθής αιτία της ηωσινοφιλίας αφορά ή όχι την ίδια την ηωσινοφιλική σειρά. 1 A Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Γενικό Λαϊκό, Αθήνα, 2 Αιματολογική Κλινική και Τμήμα Βιοϊατρικής Έρευνας 251 Γενικό Νοσοκομείο Αεροπορίας, Αθήνα 104

2 Τα ενδογενή νοσήματα με ηωσινοφιλία κυρίως αφορούν αιματολογικές διαταραχές που προσβάλλουν τα πολυδύναμα ή αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα που έχουν σαν αποτέλεσμα διαταραχές της ηωσινοφιλικής σειράς. Αντίθετα στα εξωγενή νοσήματα με ηωσινοφιλία η ηωσινοφιλία είναι αποτέλεσμα δράσεων κυττάρων που δεν ανήκουν στην ηωσινοφιλική σειρά που μέσω απελευθέρωσης κυτταροκινών (IL-5, IL-3, GM-CSF) έχουν σαν αποτέλεσμα αντιδραστική ηωσινοφιλία. Έτσι για τον χαρακτηρισμό της ενδογενούς ηωσινοφιλίας είναι απαραίτητη η τέλεση κυτταρογενετικών τεχνικών ή και μοριακών γενετικών τεχνικών, ενώ για την εξωγενή ηωσινοφιλία απαιτούνται τεχνικές διερεύνησης των υπεύθυνων κυτταροκινών και η αναζήτηση των υπεύθυνων κυτταρικών πληθυσμών που ευθύνονται για την παραγωγή τους (Πίνακας 1). Έτσι για τη διάγνωση μπορεί να χρησιμοποιηθεί κάποιος αλγόριθμός (Πίνακας 2). Αν αρχικά δεν βρεθεί προφανής αιτία από συχνότερες που προκαλούν ηωσινοφιλία, θα πρέπει στη συνέχεια να γίνει έλεγχος για κυτταροκίνες που προκαλούν ηωσινοφιλία. Δυστυχώς στην καθημέρα πράξη δεν είναι δυνατή αυτή η αναζήτηση στον ορό ή in vitro παραγωγή από τα Τ λεμφοκύτταρα, δεν μπορεί να αποκλειστεί Πίνακας 1. Ταξινόμηση ηωσινοφιλίας ανάλογα με αν προκαλείται από μεταλλάξεις των αιμοποιητικών κυττάρων ή από κυτταροκίνες (ιδιαίτερα IL-5). ΠΡΟΒΛΗΜΑ ΠΟΥ ΑΦΟΡΑ ΤΑ ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΑ ΕΝΔΟΓΕΝΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Μεταλλάξεις ΑΡΑΡΧΕΓΟΝΑ - Χρόνιες Ηωσινοφιλικές - Οξείες Μυελογενείς - Ιδιοπαθές Υπερηωσινοφιλικό Σύνδρομο; ΔΕΣΜΕΥΜΕΝΑ - Χρόνιες Μυελογενείς - Χρόνιες Ηωσινοφιλικές - Μυελοδυσπλαστικά Συνδρομα - Άλλα Μυελοϋπερπλαστικά Νοσήματα - Ιδιοπαθές Υπερηωσινοφιλικό Σύνδρομο? ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΑ ΠΡΟΒΛΗΜΑ ΠΟΥ ΔΕΝ ΑΦΟΡΑ ΤΑ ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΑ ΕΞΩΓΕΝΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Κυτταροκίνες Τ ΛΕΜΦΟ Αλλεργικά Νοσήματα Αυτοάνοσα νοσήματα Λοιμώδη νοσήματα GVHD Ανοσοανεπάρκειες Κλωνικά νοσήματα από Τ κύτταρα Φαρμακευτικά νοσήματα Ιδιοπαθές Υπερηωσινοφιλικό Σύνδρομο; ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ Λεμφώματα Hodgkin Δερματικά Λεμφώματα από Τ κύτταρα Οξείες Λεμφοβλαστικές λευχαιμίες Ιστιοκυττάρωση από κύτταρα Langerhans Επιθηλιακά Νεοπλάσματα 105

3 Πίνακας 2. Διαγνωστικός αλγόριθμός για τη διάγνωση νοσημάτων με ηωσινοφιλία Αλλεργία μέσω IgE Λοίμωξη Από Φάρμακα ΝΑΙ ΗΩΣIΝΟΦΙΛΙΑ 1 ΑΝΑΖΗΤΗΣΗ ΓΙΑ ΣΥΧΝΑ ΑΙΤΙΑ 2 OXI Εξωγενής ή Ενδογενής Διαταραχή? ΕΞΩΓΕΝΗΣ ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ? ΝΑΙ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ IL-5, IL-3, GM-CSF (ορός, υπερκείμενο Τ κυττάρων, ανοσοϊστοχημεία) OXI ΕΝΔΟΓΕΝΗΣ ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ? 3 ΑΝΑΖΗΤΗΣΗ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΗΣ ΝΟΣΟΥ Αλλεργία χωρίς μεσολάβηση IgE Κλωνική Νόσος από Τ Κύτταρα Ανοσοανεπάρκεια Συνδυαζόμενη με Νεόπλασμα Ιδιοαπαθής ΑΝΑΖΗΤΗΣΗ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΟΥ ΝΟΣΗΜΑΤΟΣ Διαταραχή αρχέγονων κυττάρων Ιδιοπαθής μια εξωγενής ηωσινοφιλική διαταραχή, θα πρέπει να γίνεται συνεννόηση με εξειδικευμένα ανοσολογικά εργαστήρια για τον καθορισμό των κυττάρων που παράγουν κυτταροκίνες και τον αποκλεισμό μια κλωνικής νεοπλασματικής νόσου των Τ κυττάρων. Αν η ανάλυση των κυτταροκινών είναι αρνητική η κατεύθυνση θα πρέπει να γίνεται προς εξειδικευμένα αιματολογικά/γενετικά εργαστήρια για την αναζήτηση μιας διαταραχής του αρχέγονου κυττάρου που μπορεί να υπόκειται της ηωσινοφιλίας. 2. ΕΝΔΟΓΕΝΕΙΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΜΕ ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΑ 2.1. Διαταραχές λόγω μεταλλάξεων στα πολυδύναμα αρχέγονα κύτταρα Οι χρόνιες ηωσινοφιλικές λευχαιμίες αποτελούν μια ιδιαίτερη ομάδα χρόνιων λευχαιμιών στις οποίες επικρατεί η ηωσινοφιλική διαφοροποίηση, με αποτέλεσμα αριθμό ηωσινόφιλων στο αίμα πάνω από 1.5x10 9 /l. Εντούτοις μπορεί να προσβληθούν και άλλες μυελικές σειρές επειδή νόσος είναι αποτέλεσμα μετάλλαξης στο πολυδύναμο αρχέγονο αιμοποιητικό κύτταρο. Έχουν περιγραφεί αρκετές οντότητες. Οι σχετιζόμενες χρωμοσωματικές μεταθέσεις αφορούν ρήξεις στο χρωμόσωμα 8p11 με αποτέλεσμα σύντηξη γονιδίων του υποδοχέα 1 του FGFR (fibroblast growth factor receptor) με αυξημένη δράση κινάσης και αποτέλεσμα εμφάνιση του αποκαλούμε- 106

4 νου συνδρόμου 8p11. Αυτός ο τύπος λευχαιμίας έχει συνήθως κακήν πρόγνωση και συχνά μετατρέπεται σε ΟΜΛ. Επίσης η σύντηξη γονιδίου PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor α) με το γονίδιο FIP1L1 (Fip1-like 1) λόγω διαγραφής στο χρωμόσωμα 4q12 έχει επίσης δράση κινάσης τυροσίνης και έχει βρεθεί στα ηωσινόφιλα αλλά και σε άλλα κύτταρα αιμοποιητικών σειρών (πολυμορφοπύρηνα, μονοκύτταρα, λεμφοκύτταρα και μαστοκύτταρα). Και αυτός ο τύπος μπορεί να μετατραπεί σε ΟΜΛ και φαίνεται ότι έχει καλή απάντηση στο imatinib. Αρκετοί από τους αρρώστους με χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία και PDGFRA ταξινομούνται συχνά (παλαιότερα) και σαν ιδιοπαθές υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο. Επίσης θα πρέπει να σημειωθεί ότι αν και το γονίδιο FIP1L1-PDGFRA βρίσκεται και στα μαστοκύτταρα, εν τούτοις αυτοί άρρωστοι δεν πληρούν τα κριτήρια της WHO για τη συστηματική μαστοκυττάρωση Διαταραχές λόγω μεταλλάξεων στα μυελικά αρχέγονα κύτταρα Στις χρόνιες λευχαιμίες με ηωσινοφιλία τα ηωσινόφιλα αποτελούν μέρος του παθολογικού κλώνου. Μόνο σε μια μικρή υποομάδα αρρώστων ο αριθμός των ηωσινόφιλων είναι τόσο υψηλός ώστε να πληρεί τα κριτήρια της ηωσινοφιλικής λευχαιμίας. Αυτό συμβαίνει επειδή η ηωσινοφιλική διαφοροποίηση δεν είναι τόσο έντονη ενώ τούτη είναι σαφής σε άλλες μυελικές σειρές όπως π.χ. η μονοκυτταρική. Έχουν περιγραφεί αρκετές νοσολογικές οντότητες. Είναι συχνές οι μεταθέσεις χρωμοσωμάτων λόγω ρήξεων στο χρωμόσωμα 5q33 που αποτελούν την βάση για τη δημιουργία γονιδίων σύντηξης του PDGFRB (platelet-derived growth factor receptor β) π.χ. ΧΜΛ σχετιζόμενη με PDGFRB. Επίσης το PDGFRB έχει δράση τυροσινικής κινάσης και αρκετοί άρρωστοι ανταποκρίνονται στο imatinib. Αρκετές περιπτώσεις μετατρέπονται σε ΟΜΛ. Επίσης απόλυτη ηωσινοφιλία εμφανίζουν και οι άρρωστοι ΧΜΛ Ph + -BCR- ABL+. Η έντονη ηωσινοφιλία συχνά συνδυάζεται με κυτταρογενετική εξέλιξη και συχνά αποτελεί ένδειξη επιταχυνόμενης φάσης ή βλαστικής μετατροπής. Το ABL έχει επίσης βρεθεί σαν γονίδιο σύντηξης με τον μεταγραφικό παράγοντα EGV6 ( Ε26 tranformation-specific sequence variant gene 6) που εμφανίζεται σε περιπτώσεις ΧΜΛ με ηωσινοφιλία. Και σε αυτή την περίπτωση οι άρρωστοι απαντούν στο imatinib. Σε αρκετές περιπτώσεις οι άρρωστοι εμφανίζουν μεταθέσεις χρωμοσωμάτων λόγω ρήξεων στο χρωμόσωμα 8 σε συντήξεις του γονιδίου Jak2 που επίσης έχει σαν αποτέλεσμα δραστηριότητα κινάσης τυροσίνης (πιθανή δράση στα ηωσινόφιλα μέσω προαγωγής της ΙL-5). Σε αρκετά μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, που αποτελούν μια ετερογενή ομάδα κλωνικών διαταραχών των αιμοποητικών αρχέγονων κυττάρων έχει βρεθεί ότι 107

5 τα ηωσινόφιλα αποτελούν μέρος του νεοπλασματικού κλώνου με μετάλλαξη που συμβαίνει στο πολυδύναμο μυελικό κύτταρο. Επίσης τα ηωσινόφιλα έχουν βρεθεί ότι αποτελούν μέρος του παθολογικού κλώνου και σε διάφορα μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα όπως η αληθής πολυκυτταραιμία, η ιδιοπαθής θρομβοκυτταραιμία και η μυελοσκλήρυνση αν και η ακριβής μοριακή διαταραχή που ευθύνεται για την ηωσινοφιλία δεν έχει ακόμα διευκρινιστεί. Τα τελευταία χρόνια αρκετές περιπτώσεις αρρώστων με ιδιοπαθές υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο έχουν απαντήσει καλά στη θεραπεία με imatinib αλλά χωρίς ακόμα ανεύρεση κάποιας γενετικής αναδιάταξης. Μάλλον πιστεύεται ότι σε αυτές τις περιπτώσεις υπάρχει κάποια αναδιάταξη ή τουλάχιστον υπερέκφραση κάποιου γονιδίου που κωδικοποιεί μια κινάση τυροσίνης και φαίνεται ότι μάλλον ότι αυτές οι περιπτώσεις μάλλον εμφανίζουν κάποιο μορφή χρόνιας μυελογενούς ή χρόνιας ηωσινοφιλικής λευχαιμίας. ΒιβλιογραφIα 1. Gotlib J, Cross NCP, Gillilard DG. Eosinophilic disorders: molecular pathogenesis, new classification, and modern therapy. Best Pract Res Clin Haematol 2006, 3: Hogan SP. Recent advances in eosinophil biology. Int Arch Allergy Immunol 2007, 143(Suppl. 1): Bain BJ. Relationship between idiopathic hypereosinophilic syndrome, eosinophilic leukemia, and systemic matocytosis. Am J Hematol 2004, 77: Bain BJ. Cytogenetic and molecular genetic aspects of eosinophilic leykemias. Br J Haematol.2003, 122: Simon D, Simon H-U. Eosinophilic disorders. J Allergy Clin Immunol 2007, 119: ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ Α Πώς μπορεί να ταξινομηθούν τα νοσήματα που συνοδεύονται με ηωσινοφιλία; Β. Πού οφείλονται κυρίως τα νοσήματα με ενδογενή ηωσινοφιλία; Γ. Αναφέρατε νοσήματα με ηωσινοφιλία που οφείλονται σε βλάβες του αρχέγονου αιμοποιητικού κυττάρου Δ. Αναφέρατε νοσήματα με ηωσινοφιλία που οφείλονται σε βλάβες του μυελικού αιμοποιητικού κυττάρου Ε. Αναφέρατε αιματολογικά νοσήματα που μπορεί να βοηθηθούν με χορήγηση imatinib. 108

Σχετικά έγγραφα

13. Ηωσινόφιλο κύτταρο στα επιχρίσματα περιφερικού αίματος και μυελού των οστών

13. Ηωσινόφιλο κύτταρο στα επιχρίσματα περιφερικού αίματος και μυελού των οστών Γ.Χρ. Μελέτης 1, Α. Σαραντόπουλος 1, Σ. Μασουρίδη 1, Ε. Βαριάμη 1, Ε. Τέρπος 2 Τα ηωσινόφιλα παράγονται όπως όλα τα κύτταρα