ΨΩΡΙΑΣΗ. ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΚΑΙ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΩΝ ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ 12,17,22 ΚΑΙ 23 ΦΩΤΙΑΔΟΥ ΧΡΗΣΤΙΝΑ ΙΑΤΡΟΣ ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΟΣ - ΑΦΡΟΔΙΣΙΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Α ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ Πανεπ. Έτος: Αριθμός Διατριβής: 3473 ΨΩΡΙΑΣΗ. ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΚΑΙ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΩΝ ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ 12,17,22 ΚΑΙ 23 ΦΩΤΙΑΔΟΥ ΧΡΗΣΤΙΝΑ ΙΑΤΡΟΣ ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΟΣ - ΑΦΡΟΔΙΣΙΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2017

2 2 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Α ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ Πανεπ. Έτος: Αριθμός Διατριβής: 3473 ΨΩΡΙΑΣΗ. ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΚΑΙ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΩΝ ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ 12,17,22 ΚΑΙ 23 ΦΩΤΙΑΔΟΥ ΧΡΗΣΤΙΝΑ ΙΑΤΡΟΣ ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΟΣ - ΑΦΡΟΔΙΣΙΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2017

3 3 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΛΑΖΑΡΙΔΟΥ ΕΛΙΣΑΒΕΤ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΣΩΤΗΡΙΟΥ ΕΛΕΝΑ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΛΑΖΑΡΙΔΟΥ ΕΛΙΣΑΒΕΤ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΣΩΤΗΡΙΟΥ ΕΛΕΝΑ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΔΑΝΙΗΛΙΔΗΣ ΜΙΧΑΗΛ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΣΑΠΑΣ ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΑΚΙΡΛΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ ΛΕΚΤΟΡΑΣ ΑΡΑΜΠΑΤΖΗΣ ΜΙΧΑΗΛ ΛΕΚΤΟΡΑΣ «Η έγκριση της διδακτορικής διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. δεν υποδηλοί αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως» Νόμος 5343/32, άρθρο 202, παρ. 2 και ν. 1268/82 άρθρο 50

4 4 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ-ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΜΕΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΣΤΕΡΙΟΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ

5 5

6 6 Στην οικογένεια μου

7 7 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ 9 ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Γενετικοί Παράγοντες Εκλυτικοί Περιβαλλοντικοί Παράγοντες ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Χρονολογική εξέλιξη των παθογενετικών θεωριών της ψωρίασης - Συντελεστές της ανοσολογικής αντίδρασης στην ψωρίαση ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΜΟΡΦΕΣ ΚΑΙ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΗΣ ΨΩΡΙΑΣΗΣ 31 -Κλινικό Φάσμα και Ταξινόμηση της Ψωρίασης Ταξινόμηση της Ψωρίασης με βάση την μορφολογία Ταξινόμηση της Ψωρίασης με βάση την ειδική ανατομική θέση και την κατανομή των βλαβών Ταξινόμηση της ψωρίασης με βάση την δραστηριότητα/ενεργότητα της..36 ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΨΩΡΙΑΣΗΣ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΨΩΡΙΑΣΗΣ ΣΥΝΝΟΣΗΡΟΤΗΤΕΣ ΚΑΙ ΨΩΡΙΑΣΗ Ψωριασική Αρθρίτιδα - Ψωρίαση-Μεταβολικό Σύνδρομο και Καρδιαγγειακά Συμβάματα - Ψωρίαση & Μη-αλκοολικής αιτιολογίας Λιπώδης Διήθηση του Ήπατος - Ψωρίαση και Ψυχιατρική Νοσηρότητα - Ψωρίαση και Φλεγμονώδη νοσήματα του Εντέρου -Ψωρίαση και Κακοήθεια -Ψωρίαση και Ραγοειδίτιδα ΘΕΑΡΑΠΕΙΑ ΨΩΡΙΑΣΗΣ Α. Καθορισμός της βαρύτητας της Ψωρίασης - Β. Καθορισμός θεραπευτικών στόχων στην Ψωρίαση Κατευθυντήριες Οδηγίες - Θεραπεία Ήπιας Ψωρίασης

8 8 -Θεραπεία Μέτριας-Σοβαρής Ψωρίασης ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ.. 64 ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ ΕΡΕΥΝΑΣ Ασθενείς και Μάρτυρες - Υλικό - Στοιχεία της μεθόδου κυτταρομετρίας ροής - Ανίχνευση των κυτταροκινών IL-17, IL-22 με ELISA ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΙΑ..79 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Περιγραφική Στατιστική Ανάλυση -Αναλυτική Στατιστική Ανάλυση ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 112 ΠΕΡΙΛΗΨΗ SUMMARY ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

9 9 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ IL: Ιντερλευκίνη Th: Τ βοηθητικό λεμφοκύτταρο TNF-α: Παράγοντας Νέκρωσης των όγκων-α INF-γ: Ιντερφερόνη-γ PASI: Δείκτης βαρύτητας της ψωρίασης ELISA: Ανοσοπροσροφητική Ανάλυση Στερεάς Φάσεως με Σύνδεση Ενζύμου ΕΨ: Ενεργός Ψωρίαση ΣΨ: Σταθερή Ψωρίαση

10 10 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η ψωρίαση είναι μια χρόνια, φλεγμονώδης, υπερπλαστική δερματοπάθεια με επίπτωση που αγγίζει το 1-3% του πληθυσμού παγκοσμίως. 1 Στη διεθνή βιβλιογραφία έχει διατυπωθεί ένα ευρύ φάσμα θεωριών για την παθογένεια της νόσου. Το φάσμα αυτό εκτείνεται από τις αρχικές θεωρίες που πρέσβευαν ότι η ψωρίαση οφείλεται καθαρά στην ανώμαλη διαφοροποίηση των κερατινοκυττάρων έως τις πιο πρόσφατες σύμφωνα με τις οποίες η ψωρίαση είναι, πρωτίστως, μια νόσος με ανοσολογικό υπόβαθρο. 2 Ιστολογικά, οι πιο χαρακτηριστικές αλλοιώσεις της ψωρίασης είναι ο πολύ αυξημένος πολλαπλασιασμός των κερατινοκυττάρων και η διήθηση του χορίου και της επιδερμίδας από ενεργοποιημένα Τ-βοηθητικά λεμφοκύτταρα (CD4+ ) και ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα. 3 Σύμφωνα με την παλαιότερη βιβλιογραφία αυτές οι διηθήσεις των Τ-βοηθητικών λεμφοκυττάρων αποτελούνταν κυρίως από Τα-βοηθητικά λεμφοκύτταρα τύπου-1 (Τ helper-1/th1). 4 Η υπερέκφραση των κυτταροκινών που σχετίζονταν με τα Τh-1 (ιντερφερόνη-γ/infγ, ιντερλευκίνη 2/IL-2, ιντερλευκίνη-12/il-12) διαδραμάτιζε κυρίαρχο ρόλο στην παθογένεια της ψωρίασης. 4 Σχετικά πρόσφατες μελέτες εμπλέκουν στην παθογένεια της ψωρίασης μια νέα υπο-ομάδα Τ- βοηθητικών λεμφοκυττάρων, τα Th-17. 4,5 Τα άωρα Τα-βοηθητικά λεμφοκύτταρα διαφοροποιούνται σε Th-17 κάτω από την επίδραση του Transforming Growth Factor β/tgf β, της ιντερλευκίνης-1β/il-1β και της ιντερλευκίνης-6/il-6 ενώ ο πολλαπλασιασμός και η ωρίμανση τους ελέγχεται από την ιντερλευκίνη-23/il Τα Th-17 χαρακτηρίζονται από την παραγωγή κυρίως της ιντερλευκίνης 17 (IL-17) αλλά και της ιντερλευκίνης 22/IL-22), ιντερλευκίνης- 21/IL-21 και του παράγοντα νέκρωσης των όγκων α/tnf-a. Η IL-17 μες τη σειρά της ρυθμίζει την έκκριση της IL-6, ιντερλευκίνης-8/il-8 και του TNF-a. 5 Στη διεθνή βιβλιογραφία υπάρχουν μελέτες στις οποίες γίνεται προσπάθεια προσδιορισμού του επιπέδου ορισμένων κυτταροκινών που σχετίζονται με τα Th-1 και τα Th-17 λεμφοκύτταρα, τόσο στον ορό όσο και στις ψωριασικές βλάβες ασθενών, προκειμένου να διερευνηθεί η συσχέτιση τους με αυτή τη δερματοπάθεια και ο ακριβής ρόλος τους στην παθογένεια της. Σε ικανοποιητικό αριθμό μελετών έχουν εντοπισθεί αυξημένα επίπεδα κυτταροκινών σχετιζόμενων τόσο με τα Th-1 όσο και τα Th-17 λεμφοκύτταρα σε ψωριασικές πλάκες. 4,6 Αντίθετα, οι μελέτες προσδιορισμού του επιπέδου των κυτταροκινών που σχετίζονται με τα Τh17

11 11 λεμφοκύτταρα στον ορό των ασθενών έχουν δώσει αντικρουόμενα αποτελέσματα. 5,7-11 Ο ακριβής ρόλος και ο βαθμός εμπλοκής αυτών των κυτταροκικών στην αιτιοπαθογένεια της ψωρίασης δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί με βάση τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα. Η ψωρίαση κατά πλάκες είναι ο πιο συχνός κλινικός υπότυπος της νόσου και αντιστοιχεί, περίπου, στο 80% των περιπτώσεων. Αυτή η μορφή ψωρίασης διακρίνεται σε δύο μορφολογικούς τύπους με βάση την «ενεργότητα» της νόσου: (α) την Ενεργό μορφή στην οποία είναι πρόσφατη η έναρξη ή η υποτροπή της ψωρίασης και χαρακτηρίζεται από ταχέως επεκτεινόμενες μικρές, σχετικά, πλάκες που συνοδεύονται συνήθως από έντονο κνησμό και (β) στη Σταθερή μορφή η οποία χαρακτηρίζεται από παρουσία μεγαλύτερων ψωριασικών πλακών με σταθερή πορεία στο χρόνο χωρίς αλλαγές ή επεκτάσεις του εξανθήματος. 10 Έχει διατυπωθεί η άποψη, από ορισμένους συγγραφείς, πως η εναλλαγή μεταξύ των φλεγμονωδών οδών της Th- 1 και της Th-17 κυτταρικής σειράς είναι υπεύθυνη για τη διαμόρφωση των διαφόρων μορφολογικών τύπων στην ψωρίαση καθώς και για την αυξημένη ή όχι δραστηριότητα-ενεργότητα της νόσου. 12 Ειδικότερα, ο ακριβής ρόλος των κυτταροκινών που σχετίζονται με τα Th-17 λεμφοκύτταρα σε αυτές τις διαδικασίες δεν έχει ακόμα διαλευκανθεί. Τα δύο αυτά σχετικά «γκρίζα» σημεία θα προσπαθήσουμε να διευκρινήσουμε περαιτέρω σε αυτήν τη διδακτορική διατριβή, η οποία αποτελείται από το γενικό μέρος και το ειδικό μέρος. Στο πρώτο, γίνεται μία βιβλιογραφική ανασκόπηση των δεδομένων που αφορούν την επιδημιολογία, την αιτιοπαθογένεια, την κλινική εικόνα και της μορφές της ψωρίασης καθώς και τη θεραπεία της. Στο ειδικό μέρος περιλαμβάνεται ο σκοπός της μελέτης, οι μέθοδοι, τα αποτελέσματα και τα συμπεράσματα μας. Ακολουθεί η περίληψη στην ελληνική και την αγγλική γλώσσα και η βιβλιογραφία. Στο σημείο αυτό αισθάνομαι την ανάγκη να ευχαριστήσω τους ανθρώπους χωρίς τη συνδρομή των οποίων δεν θα μπορούσα να ολοκληρώσω αυτή τη διατριβή. Πρώτα, θα ήθελα να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου και τις πιο θερμές μου ευχαριστίες στον Καθηγητή Δερματολογίας-Αφροδισιολογίας και Διευθυντή της Α Δερματολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ. κ. Δημήτριο Ιωαννίδη, επιβλέπων μου στην τριμελή συμβουλευτική επιτροπή και εμπνευστή της συγκεκριμένης διατριβής. Οι βαθιές γνώσεις του και οι εύστοχες παρατηρήσεις του ήταν πάνω από ανεκτίμητες κατά την εκπόνηση και την ολοκλήρωση αυτής της διατριβής. Περισσότερο όμως θα

12 12 ήθελα να εκφράσω την μεγάλη τύχη που αισθάνομαι για το γεγονός ότι υπήρξε δασκαλός μου γιατί μου άλλαξε τον τρόπο που αντιμετώπιζα τη Δερματολογία και με έκανε να την αγαπήσω ακόμη πιο πολύ! Θα ήθελα να ευχαριστήσω ολόψυχα την Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Δερματολογίας-Αφροδισιολογίας του Α.Π.Θ., μέλος της τριμελούς συμβουλετικής επιτροπής και φίλη μου κ. Ελισάβετ Λαζαρίδου για την αμέριστη και ανεξάντλητη βοήθεια που μου προσέφερε σε επιστημονικό και προσωπικό επίπεδο σε όλη την πορεία έως την ολοκλήρωση της διατριβής. Ευχαριστώ επίσης θερμά την Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Δερματολογίας- Αφροδισιολογίας του Α.Π.Θ., μέλος της τριμελούς συμβουλετικής επιτροπής κ. Έλενα Σωτηρίου για τις πολύτιμες συμβουλές της αλλά και τη συνεχή της παρότρυνση ώστε να ολοκληρωθεί η διατριβή. Ένα μεγάλο ευχαριστώ στο Λέκτορα Δερματολογίας-Αφροδισιολογίας του Α.Π.Θ., και μέλος της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής κ. Ευστράτιο Βακιρλή για την ουσιαστική βοήθεια και τις εύστοχες υποδείξεις του. Θα ήθελα να ευχαριστήσω τον ιατρό-μικροβιολόγο και εξαίρετο συνάδελφο κ. Σπύρο Γέρου για την αναντικάταστατη συμβολή του κατά την πραγματοποίηση του εργαστηριακού μέρους της διατριβής. Στον ιατρό Ωτορυνολαρυγγολόγο και διδάκτωρ του Α.Π.Θ κ. Αθανάσιο Κυργίδη εκφράζω τις θερμές μου ευχαριστίες για τις πολύτιμες συμβουλές και οδηγίες κατά την στατιστική επεξεργασία των δεδομένων της διατριβής. Ευχαριστώ ιδιαίτερα τα μέλη της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής, τον Καθηγητή Παθολογίας Ανοσολογίας Α.Π.Θ κ. Μιχαήλ Δανιηλίδη, τον Αναπληρωτή Καθηγητή Παθολογίας του Α.Π.Θ κ. Απόστολο Τσάπα και τον Λέκτορα Δερματολογίας Αφροδισιολογίας του Α.Π.Θ κ. Μιχαήλ Αραμπατζή για τα εποικοδομητικά σχόλια τους πάνω στην παρούσα μελέτη. Σε όλα τα μέλη της Α Δερματολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ ειδικούς, ειδικευόμενους, νοσηλευτικό προσωπικό- και ιδιαιτέρως στην Δερματολόγο Αφροδισιολόγο, Επιμελήτρια Α κ. Ζωή Απάλλα εκφράζω τις ειλικρινείς μου ευχαριστίες για την συμπαράσταση τους. Την πρώην γραμματέα της κλινικής κ. Παναγιώτα Γκάβρα ευχαριστώ από καρδιάς για τη πολύτιμη βοήθεια της κατά την εκπόνηση της μελέτης. Τέλος, δεν υπάρχουν λόγια για να εκφράσω το μέγεθος της ευγνωμοσύνης και της αγάπης μου για όλη την οικογένεια μου, τους γονείς μου Ιωακείμ & Ντίνα

13 13 Φωτιάδη, Δήμητρη και Χρύσα Σκουμή το σύζυγο μου Θωμά Σκουμή και τις κόρες μου Χρύσα και Κωνσταντίνα, οι οποίοι στάθηκαν δίπλα μου και με στήριξαν σε αυτή την όμορφη και δύσκολη διαδρομή ως την ολοκλήρωση της διατριβής μου.

14 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 14

15 15 ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ «Υπήρξε κάποτε μια δερματική νόσος της οποίας η εικόνα είχε θεωρηθεί τόσο αποκρουστική ώστε όλοι οι πάσχοντες από αυτήν ήταν αναγκασμένοι να χτυπούν ένα καμπανάκι για να ανακοινώνουν την παρουσία τους σε ένα χώρο, έτρωγαν σε χωριστά τραπέζια και φορούσαν ειδικά ρούχα ώστε να κρύβεται η παχυσμένη λευκωπή «κρούστα» που κάλυπτε το δέρμα τους. Υπήρξε κάποτε μία δερματική νόσος που οι πάσχοντες από αυτήν ήταν εξοστρακισμένοι από τις κοινωνίες τους και σε κάποιες ακραίες περιπτώσεις οδηγούνταν στην πυρά» 13 Η ψωρίαση είναι μία δερματική νόσος με πλούσια ιστορία που ξεκινά από τα χρόνια της αρχαιότητας. Ένα σημαντικό κομμάτι της αρχαίας ιστορίας της, όμως, το «μοιράζεται» με άλλες δερματικές καταστάσεις που χαρακτηρίζονταν και αυτές από απωθητική κλινική εικόνα και κοινωνικό στιγματισμό όπως παραδείγματος χάριν ήταν η λέπρα. Στην Παλαιά Διαθήκη (βιβλίο στων βασιλέων, κεφάλαιο 5:27) υπάρχει αναφορά σε μία πάθηση που την ονομάζουν «Λέπρωση του Naaman» με χαρακτηριστικά λευκωπά «σαν χιόνι» λέπια. Αυτή πιθανολογείται πως είναι η πρώτη περιγραφή των αργυρόχρωμων λεπίων της ψωρίασης. 14 Ο Ιπποκράτης ( π.χ) θα περιγράψει τις λεπιδώδεις δερματοπάθειες στις οποίες μάλλον συμπεριλαμβάνει την ψωρίαση αλλά και τη λέπρα. Ο ίδιος θα χρησιμοποιήσει θειούχο αρσενικό σε μορφή πάστας για τη θεραπεία αυτών των νόσων. 15 Οι περισσότεροι συμφωνούν πως η πρώτη κλινική περιγραφή της ψωρίασης έγινε από τον Aurelius Celsus (25 Π.Χ- 45 Μ.Χ) στο έργο του «De re medica όπου την ονόμαζε impetigo (κηρίο). 16 Ο όρος ψωρίαση προέρχεται από την ελληνική λέξη ψώρα (κνησμός) και χρησιμοποιήθηκε πρώτη φορά από τον Γαληνό ( Μ.Χ) για να περιγράψει ένα κνησμώδες εξάνθημα των βλεφάρων και του οσχέου. 17 Η συσχέτιση του ειδικού ερυθηματολεπιδώδους εξανθήματος με τον όρο ψωρίαση έγινε από επιστήμονες της σύγχρονης εποχής. Ο Willan ( ) ήταν ο πρώτος μιας μακριάς σειράς δερματολόγων που επιχείρησε αυτή τη συσχέτιση. 18 Το 1808 διέκρινε τη λέπρα σε «Lepra Leprosa» και «Psora Leprosa» η οποία αντιστοιχεί

16 16 στη σημερινό όρο ψωρίαση. 12,18 Το 1868, όμως, είναι ο Ferdinand Hebra ( ) ο οποίος θα δώσει την τελική ονομασία ψωρίαση στο νόσημα αυτό. 14,18 Σημαντικoί σταθμοί στην ιστορία της ψωρίασης είναι η διαπίστωση του Heinrich Koebner (1872) ότι βλάβες ψωρίασης αναπτύσσονται σε σημεία τραυματισμού (σημείο του Koebner), η διαπίστωση του Heinrich Auspitz (1885) ότι στιγμοειδής αιμορραγία εμφανίζεται μετά την απομάκρυνση των λεπίων στις ψωριασικές βλάβες (σημείο του Auspitz), η περιγραφή από τον αυστραλό παθολογοανατόμο W.J Munro της ιστοπαθολογικής εικόνας της ψωρίασης με ιδιαίτερη μνεία στα μικρο-αποστήματα που πήραν το όνομα του, καθώς και η περιγραφή της φλυκταινώδους μορφής της ψωρίασης από τον Leo von Zumbusch το Όσο αφορά την ιστορία της θεραπευτικής αντιμετώπισης της ψωρίασης σημεία-ορόσημα θεωρούνται η εισαγωγή από το William Goeckerman το 1925 της θεραπείας που συνδύαζε την εφαρμογή πίσσας παράλληλα με την έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία, η επίσημη έγκριση της χρησιμοποίησης της μεθοτρεξάτης στην ψωρίαση (1971), η πρώτη δημοσίευση της συνδυαστικής θεραπείας με ψωραλένια και UVA (PUVA) το 1974 και φυσικά η έγκριση του πρώτου βιολογικού παράγοντα για την ψωρίαση το

17 17 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Επίπτωση και Επιπολασμός Η επίπτωση και ο επιπολασμός της ψωρίασης σε παγκόσμιο επίπεδο είναι δύσκολο να υπολογισθούν με ακρίβεια. Σημαντικοί παράγοντες όπως η ηλικία, το φύλο, η φυλή, η γεωγραφική θέση, η ποικιλία των κλινικών μορφών, η φυσική πορεία της νόσου με την ύπαρξη εξάρσεων και υφέσεων έχουν οδηγήσει σε μεγάλες αποκλίσεις κατά τον υπολογισμό των παραπάνω επιδημιολογικών παραμέτρων. 24 Σύμφωνα με μια πρόσφατη γενική εκτίμηση, ο επιπολασμός της ψωρίασης «αγγίζει» το 2% του πληθυσμού παγκοσμίως επηρεάζοντας περίπου 125 εκατομμύρια ανθρώπους. 25 Στις αναπτυγμένες χώρες του «δυτικού» κόσμου ο επιπολασμός της κυμαίνεται στο 2-4%. 26,27 Έχει παρατηρηθεί πως ο επιπολασμός γίνεται μεγαλύτερος όσο απομακρυνόμαστε από τον ισημερινό και ανερχόμαστε σε μεγαλύτερο γεωγραφικό πλάτος, ενώ είναι αρκετά υψηλότερος στους καυκάσιους σε σχέση με άλλες φυλές. 28 Η επίπτωση της νόσου, δηλαδή ο αριθμός των περιστατικών ανά μονάδα χρόνου, είναι σαφώς μικρότερη σε σχέση με τον επιπολασμό της. Παραδείγματος χάριν σε μία από τις λίγες μελέτες που σχεδιάστηκαν ειδικά για τον υπολογισμό της συχνότητας της ψωρίασης, οι ερευνητές βρήκαν ότι στις Η.Π.Α υπάρχουν περίπου 60 περιστατικά ανά πληθυσμού ανά έτος, βασιζόμενοι σε 132 νέοδιαγνωσθέντα περιστατικά ψωρίασης σε καυκάσιους στην Mayo Clinic (Rochester, Minessota). 29 Ταυτόχρονα ο επιπολασμός της νόσου στην ίδια χώρα κυμαίνεται από % και αφορά 7 εκατομμύρια Αμερικανούς. 30,31 Η διαφορά αυτή μπορεί να αποδοθεί στο γεγονός ότι η ψωρίαση είναι μία νόσος που συνήθως πρώτοεμφανίζεται σε νεαρή ηλικία, δεν έχει οριστική θεραπεία και γι αυτό ακόμα και με χαμηλή συχνότητα μπορεί να εμφανίσει σχετικά υψηλό επιπολασμό. Εθνικές Φυλετικές Ηλικιακές Επιδημιολογικές διαφοροποιήσεις Δραματικές αποκλίσεις χαρακτηρίζουν τον επιπολασμό της νόσου στις διάφορες εθνότητες. Το 1,3% των Άφρο-Αμερικανών πάσχει από ψωρίαση σε σύγκριση με το 2,5% των λευκών Αμερικανών, ενώ στην Αφρική μόνο το 0,8% των Νιγηριανών ιθαγενών έχει προσβληθεί από τη νόσο. 31,32 Η νόσος φαίνεται πως δεν

18 18 υπάρχει μεταξύ των ιθαγενών των νησιών Σαμόα στην Πολυνησία του νότιου Ειρηνικού, όπως και μεταξύ των ινδιάνων της Νοτίου Αμερικής. 28 Η νόσος είναι επίσης σπάνια στους λαούς της Ασίας με προσβολή του 0,3% του πληθυσμού στην Κίνα και του 0,8% στην Ινδία. 33,34 Το μεγαλύτερο ποσοστό προσβολής έχει περιγραφεί στην περιοχή της Αρκτικής όπου αγγίζει το 12%. 28 Οι διαφορές αυτές μπορούν αν αποδοθούν τόσο σε γενετικούς-γονιδιακούς λόγους όσο και σε περιβαλλοντικούς-γεωγραφικούς παράγοντες. Η ψωρίαση παρουσιάζει γενικά τον ίδιο επιπολασμό και επίπτωση ανάμεσα στα δύο φύλα (άνδρες και γυναίκες). Αυτή η παρατήρηση φαίνεται ότι ισχύει κυρίως για τους ενήλικες ασθενείς. Σύμφωνα με μία μελέτη η ηλικία εμφάνισης της νόσου στα κορίτσια είναι σαφώς μικρότερη σε σχέση με τα αγόρια (5-9 έτη και έτη αντίστοιχα). 35 Άλλες μελέτες αναφέρουν ότι η ψωρίαση είναι πιο συχνή στις γυναίκες σε ηλικίες < 18 ετών ενώ είναι λίγο πιο συχνή στους άνδρες σε ηλικίες 18 ετών. 36,37 Η ηλικία φαίνεται πως διαδραματίζει κάποιο ρόλο στην επιδημιολογία της ψωρίασης. Είναι χαρακτηριστικό ότι η ηλικία πρώτης εμφάνισης της νόσου παρουσιάζει διπολική αιχμή: η πρώτη αιχμή αφορά περίπου το 75% των ψωριασικών ασθενών και η ηλικία έναρξης είναι πριν τα 40 έτη (Ψωρίαση Τύπου Ι) και η αιχμή παρουσιάζεται μεταξύ έτη (Ψωρίαση Τύπου ΙΙ). 38 Σύμφωνα με μία πολύ πρόσφατη μετα-ανάλυση όλων των υπαρχουσών μελετών ο επιπολασμός της ψωρίασης στα παιδιά κυμαίνεται από 0% (Ταϊβάν) έως 2,1% (Ιταλία) ενώ αντίστοιχα στους ενήλικες από 0,91% (Η.Π.Α) έως 8,5% (Νορβηγία). 39 Η επίπτωση της νόσου στα παιδιά ανέρχεται σε 40,8/ ανθρωπο-έτη (Η.Π.Α) ενώ στους ενήλικες της ίδιας χώρας σε 78,9/ ανθρωπο-έτη. 39

19 19 ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Τα ειδικά ιστολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά της ψωρίασης οφείλονται στην πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ της γενετικής και της ανοσολογίας. Σε γενετικά προδιατεθειμένα άτομα μία ομάδα άγνωστων, κατά κύριο λόγο, αντιγόνων πυροδοτεί έναν φλεγμονώδη φαύλο κύκλο που τελικά οδηγεί στην υπερπλασία της επιδερμίδας. Αυτή η διαδικασία «ενορχηστρώνεται» από συνιστώσες τόσο της φυσικής όσο και της επίκτητης ανοσίας. Η διασύνδεση της φυσικής με την επίκτητη ανοσία πραγματοποιείται με την αλληλεπίδραση των δενδριτικών κυττάρων με τα Τ- λεμφοκύτταρα που οδηγεί στην απελευθέρωση πρωτεϊνών-αγγελιοφόρων, των κυτταροκινών. Οι κυτταροκίνες με τη σειρά τους επηρεάζουν τα κερατινοκύτταρα οδηγώντας τα στην ανώμαλη ωρίμανση και τον πολλαπλασιασμό που χαρακτηρίζουν την ψωρίαση. Επιπλέον, φαίνεται ότι ενεργοποιούν γονιδιακά προϊόντα μέσα στα κερατινοκύτταρα τα οποία προκαλούν χημειοταξία ανοσοκυττάρων στο δέρμα διαιωνίζοντας με τον τρόπο αυτό τη φλεγμονή. ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Μελέτες που αφορούν δίδυμα αδέρφια και οικογένειες έχουν δείξει πως ενώ η ψωρίαση έχει ισχυρό γενετικό υπόβαθρο, ο τύπος της κληρονομικότητας είναι δύσκολο να καθορισθεί. 40 Γενικώς, είναι αποδεκτό πως η κληρονομικότητα στην ψωρίαση είναι πολύ-γονιδιακή με διεισδυτικότητα που ποικίλει. Είναι χαρακτηριστικό πως η πιθανότητα εμφάνισης της νόσου αυξάνεται κατά 30% σε συγγενείς πρώτου βαθμού ασθενών με ψωρίαση σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. 41 Το 71% των ασθενών που πάσχουν από παιδική ψωρίαση έχουν θετικό οικογενειακό ιστορικό. 42 Επιπλέον, μονοζυγωτικά δίδυμα αδέρφια ατόμων που πάσχουν από ψωρίαση έχουν δύο με τρεις φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν τη νόσο σε σχέση με διζυγωτικά δίδυμα, με ποσοστά που φθάνουν το 90% και το 15-23% αντίστοιχα για τη βόρεια Ευρώπη και το 35% και 12% για την Αυστραλία Αυτά τα ποσοστά δεν αγγίζουν το 100% και αυτό οφείλεται στο γεγονός πως η εμφάνιση

20 20 της ψωρίασης χρειάζεται συγχρόνως και την επίδραση περιβαλλοντικών-εκλυτικών παραγόντων στα γενετικώς προδιατεθειμένα άτομα. Οι μοριακές μελέτες του γονιδιώματος ψωριασικών ασθενών έχουν αναδείξει 9 γονιδιακούς τόπους οι οποίοι ανευρίσκονται συχνότερα και φαίνεται πως έχουν σχέση με τη νόσο. Ονομάζονται PSORS 1-9 από τις λέξεις «psoriasis susceptibility. 48 Όπως έχει προκύψει από τις μελέτες αυτές οι πιο σημαντικοί από αυτούς τους τόπους είναι ο PSORS 1 και ο PSORS 4 αλλά έχουν μελετηθεί αρκετά εκτενώς και ο PSORS 2 (στο απομακρυσμένο τμήμα του επιμηκυμένου άκρου του χρωμοσώματος 17-17q25) και o PSORS 5 (3q21). PSORS 1 (6p21) Ο PSORS 1 εντοπίζεται στο βραχύ τμήμα του χρωμοσώματος 6 και κωδικοποιεί το τμήμα του συμπλέγματος μείζονος ιστοσυμβατότητας κλάσης Ι (Major Histocompatibility complex- MHC) που βρίσκεται εκεί. 49 Αυτός ο γονιδιακός τόπος αποτελείται από περίπου δέκα γονίδια και θεωρείται «υπεύθυνος» για το 50% της κληρονομικότητας στην ψωρίαση. 50 Tο αλλήλιο Ι του ανθρώπινου λευκοκυτταρικού αντιγόνου (Human Leukocyte Antigen HLA 1) δηλαδή το HLACw602 ανευρίσκεται στο 60% των ασθενών με ψωρίαση σε σύγκριση με το 15% του γενικού πληθυσμού. 51 Η παρουσία του έχει συνδεθεί την ψωρίαση τύπου Ι γιατί ανευρίσκεται στο 90% με πρώϊμη έναρξη (<40 έτη) και στο 50% αυτών με όψιμη έναρξη. 52 Το γονίδιο αυτό φαίνεται πως επηρεάζει το φαινότυπο της ψωρίασης. Η κατά πλάκες ψωρίαση καθώς και η σταγονοειδής εμφανίζονται συνήθως σε ασθενείς θετικούς στο HLA-Cw602, ενώ η ψωριασική ονυχία, η φλυκταίνωση παλαμών πεμάτων και η ψωριασική αρθρίτιδα σε αρνητικούς. 53 Βεβαίως, είναι φανερό πως η ψωρίαση δεν εξαρτάται μόνο από ένα γονίδιο. Αρκετά γονίδια του ΜHC γονιδιακού τόπου υπερεκφράζονται στο προσβεβλημένο παρά στο υγιές δέρμα μέσω της παραγωγής ειδικών πρωτεϊνικών προϊόντων ( CCHCR-1 και CDSN). 54,55 Τα πιο πρόσφατα γονίδια που ενοχοποιήθηκαν ως προς την ψωρίαση είναι αυτά που κωδικοποιούν τα εξής προϊόντα: IL-23R, CDKAL 1, IL-4/IL-13, καθώς και το IL- 36RΝ. 51,56 Το γονίδιο IL-36RΝ παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον γιατί έχει συσχετισθεί με συγκεκριμένο ψωριασικό φαινότυπο, τη γενικευμένη φλυκταινώδη ψωρίαση. 56 Το IL-36RΝ κωδικοποιεί τον υποδοχέα του ανταγωνιστή της ιντερλευκίνης 36 (IL-36) και έχει ως βασική λειτουργία την εξουδετέρωση της φλεγμονώδους δράσης των προφλεγμονωδών ιντερλευκινών 1, 6 και 8 (IL-1, IL-6, IL-8). 56 Πιο συγκεκριμένα, έχει

21 21 αποδειχθεί ότι σε ασθενείς με γενικευμένη φλυκταινώδη ψωρίαση παρατηρείται κατάργηση της δράσης του υποδοχέα IL-36Rα με αποτέλεσμα την αυξημένη παραγωγή IL-1, IL-6 και IL Επίσης, δεν υπάρχει στατιστικώς σημαντική σύνδεση του γονιδίου αυτού με την ψωρίαση κατά πλάκες. 57 PSORS 4 (1q21) Αυτός ο γονιδιακός τόπος εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 1q21 στην περιοχή του συμπλέγματος επιδερμιδικής διαφοροποίησης (epidermis differentiation complex). 58 Τα γονίδια αυτού του συμπλέγματος κωδικοποιούν πρωτεϊνες (φιλαγγρίνη, λορικρίνη) οι οποίες εμπλέκονται στο τελικό στάδιο της διαφοροποίησης των κερατινοκυττάρων, μία διαδικασία που επηρεάζεται στην περίπτωση της ψωρίασης. Ταυτόχρονα, υπάρχουν ενδείξεις αλληλεπίδρασης ανάμεσα στα PSORS1 και PSORS4. 59 Εκλυτικοί Περιβαλλοντικοί Παράγοντες Εκτός από τη γενετική προδιάθεση εκλυτικοί-περιβαλλοντικοί παράγοντες επιδρούν άμεσα ή έμμεσα στο δέρμα και παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της ψωρίασης. Ορισμένοι από αυτούς ενοχοποιούνται για την έναρξη της νόσου ενώ κάποιοι άλλοι για την υποτροπή της. Στο σημείο τραυματισμού οποιασδήποτε φύσης- μηχανικού χημικού ηλεκτρικού, χειρουργικού- μπορεί να αναπτυχθεί ψωριασική βλάβη. Αυτή είναι μία παρατήρηση που έχει γίνει αρκετά νωρίς στη μελέτη της νόσου και ονομάσθηκε φαινόμενο Koebner. 19,60 Το φαινόμενο Koebner είναι μεν χαρακτηριστικό της ψωρίασης αλλά δεν είναι ειδικό γιατί παρατηρείται και σε άλλες δερματικές νόσους όπως ο ομαλό λειχήνας και η λεύκη. Οι λοιμώξεις είναι ένας άλλος εκλυτικός παράγοντας για την ψωρίαση. Ειδικότερα, η οξεία εμφάνιση σταγονοειδούς ψωρίασης έχει συνδεθεί με την παρουσία προηγηθείσας (2 εβδομάδες) ή ταυτόχρονης φαρυγγικής λοίμωξης από τον β-αιμολυτικό στρεπτόκοκκο. 61 Υπάρχουν ενδείξεις ότι οι στρεπτοκκοκικές λοιμώξεις μπορεί να παίζουν κάποιο ρόλο και στην εμφάνιση της κλασσικής μορφής της ψωρίασης κατά πλάκες. 62 Υπάρχουν αρκετές κατηγορίες φαρμάκων που έχουν θεωρηθεί υπεύθυνες για την εμφάνιση ή την έξαρση της ψωρίασης. Κύριοι εκπρόσωποι είναι το λίθιο και τα ανθελονοσικά φάρμακα και σε μικρότερο βαθμό οι β-αδρενεργικοί αναστολείς, οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE) και η απόσυρση των συστηματικώς χορηγούμενων κορτικοστεροειδών Τελευταία έχει

22 22 παρατηρηθεί πως μία από τις πιο πρόσφατες κατηγορίες αντι-ψωριασικών φαρμάκων, οι αναστολείς του παράγοντα νέκρωσης των όγκων (Tumor Necrosis Factor a-tnfa) μπορεί να οδηγήσουν στην εμφάνιση «ψωριασιόμορφου» εξανθήματος όταν λαμβάνονται για άλλες ενδείξεις όπως η Ρευματοειδής Αρθρίτιδα και η Νόσος του Crohn. 66 Διάφοροι ορμονικοί παράγοντες φαίνεται πως επηρεάζουν την ύφεση ή την έξαρση της νόσου. Χαρακτηριστικά παραδείγματα είναι η βελτίωση της νόσου κατά την περίοδο της εγκυμοσύνης και η επιδείνωση στη φάση της λοχείας, η έξαρση που παρατηρείται όταν λαμβάνονται υψηλές δόσεις οιστρογόνων καθώς και η αυξημένη επίπτωση της νόσου σε κορίτσια εφηβικής ηλικίας. 67,68 Μεταβολικοί διαταραχές όπως η υπασβαιστιαμία φαίνεται πως ευθύνονται για την εμφάνιση σοβαρών μορφών ψωρίασης όπως είναι η γενικευμένη φλυκταινώδης, ενώ ταυτόχρονα αποτελούν κακό προγνωστικό παράγοντα για την πορεία της. 69 Η παχυσαρκία φαίνεται πως συνδέεται με την ψωρίαση ενώ κάποιοι συγγραφείς πιστεύουν πως σχετίζεται με την πρόωρη εμφάνιση της νόσου. 70,71 Ψυχολογικές καταστάσεις όπως το άγχος (stress) είναι εκλυτικοί παράγοντες για την πρώτη εμφάνιση ή την υποτροπή της νόσου καθώς και για την ανθεκτικότητα της στη θεραπεία Τέλος, αρκετοί συγγραφείς πιστεύουν πως τόσο το κάπνισμα όσο και το αλκοόλ είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ψωρίασης. Από τις περισσότερες μελέτες, πάντως, φαίνεται πως συμβάλλουν κυρίως στην έξαρση της νόσου, καθώς και στην επιδείνωση συνιστωσών του μεταβολικού συνδρόμου που αποτελεί συνοσηρότητα της ψωρίασης ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Χρονολογική εξέλιξη των παθογενετικών θεωριών της ψωρίασης Τα ιστολογικά ευρήματα της ψωρίασης είχαν οδηγήσει τους ερευνητές, μέχρι το τέλος της δεκαετίας του 1970 (1979), στην πεποίθηση πως η νόσος αυτή ήταν αποκλειστικά το αποτέλεσμα της διαταραχής του πολλαπλασιασμού των κερατινοκυττάρων. 24,78-79 Με βάση αυτήν την άποψη η πρόωρη ωρίμανση των

23 23 πολλαπλασιαζόμενων κερατινοκυττάρων οδηγούσε στην ατελή κερατινοποίηση και παρακεράτωση της κερατίνης στοιβάδας του δέρματος. Ανάμεσα στο προέκυψαν ενδείξεις πως η ψωρίαση ανήκει στα Τα-κυτταρικά μεσολαβούμενα νοσήματα και έχει ανοσολογικό υπόβαθρο Συγκεκριμένα, ανοισοϊστοχημικές μελέτες έδειξαν ότι στην ψωριασική πλάκα υπάρχουν αθροίσεις CD3+ T κυττάρων γύρω από τα τριχοειδή, CD4+ T κυττάρων στο θηλώδες χόριο και CD8+ T κυρίως στην επιδερμίδα. 81 Η επιτυχημένη θεραπεία της ψωρίασης με κυκλοσπορίνη ήρθε να επιβεβαιώσει το κυρίαρχο ρόλο των Τα-λεμφοκυττάρων στην παθογένεια της νόσου Αυτή τη χρονική περίοδο κυριαρχεί η άποψη πως η ψωρίαση είναι μία νόσος που χαρακτηρίζεται από πληθυσμούς Τα-βοηθητικών κυττάρων (Τh ή CD4+) τύπου 1(Τh-1) όπως προκύπτει και από μελέτες που βρίσκουν υψηλά επίπεδα των κυτταροκινών ιντερλευκίνη-2 (IL-2), ιντερφερόνη γ (INF- γ), ιντερλευκίνη-12(il- 12) και παράγοντα νέκρωσης των όγκων-α (TNF-α) στην ψωριασική πλάκα. 84,85 Το 2003 ήταν η χρονιά που ταυτοποιήθηκε η ιντερλευκίνη-23(il-23) και τελικά αποδείχθηκε η παρουσία της σε υψηλά επίπεδα στην ψωριασική πλάκα. 86,87 Η IL-23 φάνηκε πως είναι απαραίτητη για των πολλαπλασιασμό και την ωρίμανση μιας νέα υπο-ομάδα Τ- βοηθητικών λεμφοκυττάρων, των Th ,89 Τα Th-17 μαζί με τις παραγόμενες από αυτά φλεγμονώδεις κυτταροκίνες (κυριότερος εκπρόσωπος η ιντερλευκίνη 17/IL-17 αλλά και η ιντελευκίνη 22/IL-22 και ο TNF-α) φαίνεται πλέον πως διαδραματίζουν το σημαντικότερο στην παθογένεια της ψωρίασης. 90 Από το 2009 και μέχρι σήμερα ισχύει η παθογενετική θεωρία που διατυπώθηκε από τον Nestle και τους συνεργάτες του και η οποία θα αναπτυχθεί εκτενώς στη συνέχεια. Οι θεωρίες που αφορούν την παθογένεια της ψωρίασης, όπως εξελίχθηκαν συν τω χρόνω, φαίνονται πιο παραστατικά στην Εικόνα 1(Εικ. 1). Εικόνα 1: Οι θεωρίες για την παθογένεια της ψωρίασης όπως εξελίχθηκαν στο χρόνο

24 24 Δ/χη πολ/σμου Κερατινοκυττάρων Ανακάλυψη Th1/Th2 παραδείγματος Ταυτοποίηση IL-23 Ταυτοποίηση Th17 γραμμής Ανακάλυψη Τ-κυτ γύρω από τριχοειδή στις ψωριασικές πλάκες Ταυτοποίηση IL-12 Ανευρίσκονται υψηλά επίπεδα IL12(p40) στις ψωριασικές βλάβες Η IL-23 διεγείρει τη παραγωγή IL-17 από Τ-κύτταρα IL-17+ T κύτταρα ανευρίσκονται στην ψωριασική πλάκα Κυκλοσπορίνη βελτιώνει τη σοβαρή ψωρίαση Η IL-12 διεγείρει την Th1 διαφοροιποίηση Αυξημένα επίπεδα IL- 23(p40+p19) ανευρίσκονται στην ψωριασική πλάκα Οι αναστολλείς της IL-17 αποδεικνύουν την θεωρία του άξονα IL23/TH17/IL-17 Κερατινοκύτταρο Th1 Th17 Συντελεστές της ανοσολογικής αντίδρασης στην ψωρίαση Αντιγόνα ή Υπεραντιγόνα Το αρχικό γεγονός που λειτουργεί ως έναυσμα για τη νόσο παραμένει ουσιαστικά ακαθόριστο. Σύμφωνα με μία θεωρία η ψωρίαση πιθανώς προκαλείται από μία λανθασμένη ανταπόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος σε ένα αδιευκρίνιστο ακόμα αντιγόνο. 91 Ο β-αιμολυτικός στρεπτόκοκκος και διάφορα παράγωγα του όπως η πρωτεΐνη Μ έχουν περιγραφεί ως τα πιο πιθανά αντιγόνα ή υπεραντιγόνα στην ψωρίαση. Η ιδιότητα αυτή του συγκεκριμένου μικροοργανισμού προκύπτει από την ικανότητα του να μιμείται δομικά στοιχεία της επιδερμίδας όπως η κερατίνες 6(k6) και 17(k17), η εζρίνη, η περοξιρεντοξίνη και οι πρωτεΐνες θερμικού shock 27 και Ειδικότερα η k17 είναι η επικρατέστερη επιλογή ως ψωριασικό αντιγόνο γιατί είναι η μοναδική κερατίνη που εκφράζεται έκτοπα στις ψωριασικές πλάκες. 92 Επίσης, με την έκφραση της στην επιδερμίδα αυξάνονται με δόσο-εξαρτώμενο τρόπο οι συγκεντρώσεις των IL-17 και IL-22 παράγονται από τα Th17 και Th Πιθανώς, να υπάρχει ένας φαύλος κύκλος κατά τον οποίο η έκτοπη k17 ενεργοποιεί «αυτοαντιδραστικά» Τ λεμφοκύτταρα με αποτέλεσμα την παραγωγή κυτταροκινών οι οποίες με τη σειρά τους οδηγούν στην περαιτέρω έκφραση της k Αντιμικροβιακά πεπτίδια (camp) και Toll-like υποδοχείς (TLR) Το ανοσοποιητικό σύστημα ευαισθητοποιείται από τον «τραυματισμό» των επιδερμιδικών κυττάρων που είναι απότοκος της επίδρασης ειδικών εκλυτικών

25 25 παραγόντων (έχουν ήδη περιγραφεί) σε άτομα συγκεκριμένου γενετικού υποβάθρου. Τον «τραυματισμό» αυτό, που προφανώς «αποκαλύπτει» κάποιο από τα ψωριασικά αντιγόνα, οι μηχανισμοί της φυσικής ανοσίας τον αντιλαμβάνονται μέσω των αντιμικροβιακών πεπτιδίων και των Toll-like υποδοχέων. Ένα από τα πιο σημαντικά αντιμικροβιακά πεπτίδια είναι η καθελισιδίνη (LL37) η οποία εκφράζεται μετά από τραυματισμό στα επιδερμιδικά κύτταρα και στα ουδετερόφιλα της επιδερμίδας. 94 Ο τρόπος δράσης της είναι να δημιουργεί συμπλέγματα με DNA από τραυματισμένα κύτταρα τα οποία στη συνέχεια τα παρουσιάζει στα πλησιέστερα πλασματοειδή δενδριτικά κύτταρα(pdc) προκειμένου να τα ενεργοποιήσει μέσω του TLR9. 94,95 Ταυτόχρονα, η LL37 μπορεί να ενεργοποιεί άμεσα και τα μυελοειδή δενδριτικά κύτταρα (mdc), μέσω TLR7 και TLR8. 94 Τα mdc, με τη σειρά τους, διεγείρουν την ενεργοποίηση των Th1 και Th17 λεμφοκυττάρων (παραγωγή TNFα, IL-6, IL-23) και την περαιτέρω έκφραση της LL37(φαύλος κύκλος). 94,96 Η ντιφενσίνη είναι ένα άλλο σημαντικό αντιμικροβιακό πεπτίδιο το οποίο εκτός από τον προστατευτικό του ρόλο απέναντι σε παθογόνα και την προστατευτκή συμβολή του στη διατήρηση της φυσιολογικής χλωρίδας του δέρματος, έχει ισχυρή χημειοτακτική δράση στα δενδριτικά κύτταρα, τα ουδετερόφιλα και τα Τ λεμφοκύτταρα. Ταυτόχρονα, η ντιφενσίνη έχει ισχυρή προφλεγμονώδη δράση γιατί είναι υπεύθυνη για την παραγωγή κυτταροκινών όπως η IL Οι ντιφενσίνες είναι μεν αυξημένες στο ψωριασικό δέρμα αλλά η έκφραση τους ενισχύεται εκθετικά από κυτταροκίνες που παράγονται από τα διάφορα φλεγμονώδη κύτταρα με αποτέλεσμα την περαιτέρω ενίσχυση της χημειοτακτικής και προφλεγμονώδους δυνατότητας τους (φαύλος κύκλος). 96 Οι TRL είναι υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων. Η καθελισιδίνη παρουσιάζει τα θραύσματα από τα τραυματισμένα κύτταρα, που λειτουργουν σαν αυτοαντιγόνα, σε αυτούς τους υποδοχείς με σκοπό την ενεργοποίηση των οδών της φλεγμονής. Οι υποδοχείς αυτοί εκφράζονται τόσο στα επιδερμιδικά όσο και στα δενδριτικά κύτταρα και έχουν την ικανότητα αναγνωρίζοντας μικροβιακά συστατικά να προστατευουν από την αυτοανοσία. Οι πιο σημαντικοί για την περίπτωση της ψωρίασης είναι οι TRL 1-5 και 7-9. Το πιο κεντρικό ρόλο διαδραματίζει ο TRL9, ο οποίος εκφράζεται στα πλασματοειδή δενδριτικά κύτταρα και όταν δυσλειτουργεί είναι υπεύθυνος για την ενεργοποίηση τους. 98 Δενδριτικά κύτταρα

26 26 Τα δενδριτικά κύτταρα που εμπλέκονται στην παθογένεια της ψωρίασης είναι τα πλασματοειδή δενδριτικά (pdc), τα μυελοειδή και σε μικρότερο βαθμό τα Tipδενδριτικά κύτταρα(cd11+). Τα τελευταία ανευρίσκονται σε χρόνιες βλάβες της ψωρίασης, μπορούν να παράγουν TNFα, inos, IL-23 και IL-20 και να επάγουν με αυτό τον τρόπο τη φλεγμονή τόσο δρώντας άμεσα στα επιδερμιδικά κύττταρα, όσο επάγοντας την παραγωγή των Th17 λεμφοκυττάρων και προκαλώντας αγγειοδιαστολή (inos). 99 Τα πλασματοειδή δενδριτικά (pdc) κύτταρα ανευρίσκονται στους λεμφαδένες, το αίμα και το δέρμα. Ο ρόλος τους στην ψωρίαση είναι σημαντικός γιατί εκφράζουν τους TRL7 και 9 οι οποίοι αναγνωρίζουν συγκεκριμένα πρότυπα όπως το σύμπλεγμα καθελισιδίνης που τους ενεργοποιεί ώστε στη συνέχεια να παράγουν μεγάλες ποσότητες ιντερφερόνης τύπου Ι (INFα και INFβ) με τελικό αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των μυελοειδών δενδριτικών κυττάρων. 100 Η παραγωγή της INFα αποτελεί τη γέφυρα μεταξύ της φυσικής και της επίκτητης ανοσίας στην ψωρίαση. 100 Πράγματι, η συσσώρευση pdc ικανών να παράγουν INFα είναι το πρώτο ανιχνεύσιμο συμβάν σε ασυμπτωματικό δέρμα ασθενών που αργότερα εμφάνισαν ψωρίαση, ενώ σε κάποιες μελέτες φάνηκε πως ο αριθμός τους σε πρόσφατες ψωριασικές βλάβες είναι υψηλότερος από εκείνου του φυσιολογικού δέρματος ενώ σπανίως ανευρίσκονται στις χρόνιες βλάβες. 101 Τα μυελοειδή δενδριτικά κύτταρα (mdc) που απαντώνται στο ψωριασικό δέρμα είναι δύο τύπων: τα CD11c+/CD1+ που είναι όμοια με του φυσιολογικού δέρματος και τα CD11c+/CD1- τα οποία είναι άωρα και δυνητικά παράγουν πλήθος κυτταροκινών. 99 Ανήκουν στο τμήμα της επίκτητης ανοσίας και μετά την ενεργοποίηση τους επάγουν τη διαφοροποίηση των Τ λεμφοκυττάρων. Συγκεκριμένα, μετά από τη αλληλεπίδραση με την INFα μετακινούνται προς τους επιχώριους λεμφαδένες και εκεί επάγουν τη διαφοροποίηση του των Τ λεμφοκυττάρων σε Th1 ή/και Th17 μέσω της παραγωγής IL-12 και IL-23 αντίστοιχα. 102 Την ίδια στιγμή αυτά τα Τ λεμφοκύτταρα οδηγούν στη περαιτέρω διαφοροποίηση των δενδριτικών κυττάρων σε μυελοειδή. Τα Th1 κύτταρα είναι ικανά να οδηγήσουν στην παραγωγή δενδριτικών κυττάρων που εκκρίνουν IL-12, ενώ τα Th17 οδηγούν σε παραγωγή DCς που εκκρίνουν IL-1β, IL-6, IL-23 αλλά όχι IL-12. Οι κυτταροκίνες αυτές συνεχίζουν περαιτέρω τη διαφοροποίηση των Τα λεμφοκυττάρων σε Th1 και Th17 (φαύλος κύκλος). 102

27 27 T-λεμφοκύτταρα και σχετιζόμενες με αυτά κυτταροκίνες (Πίνακας 1) Ο ρόλος των Τ-λεμφοκυττάρων στην παθογένεια της ψωρίασης είναι πλήρως επιβεβαιωμένος και ιδιαίτερα σημαντικός. Οι βασικότερες υποκατηγορίες Τ- λεμφοκυττάρων που συμμετέχουν στην εμφάνιση της ψωρίασης είναι τα Th1, τα Th17 αλλά και τα Th22, τα οποία εντοπίζονται κυρίως στο χόριο. 103 Εκτός από τις τρεις αυτές βασικές υποκατηγορίες στην παθογένεια της νόσου συμμετέχουν σε μικρότερο βαθμό τα Treg λεμφοκύτταρα, Natural Killer T-NKT και κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα CD8+ (επιδερμίδα, κυρίως). 104 Είναι εντυπωσιακό το γεγονός ότι αυτά τα Τ-λεμφοκύτταρα, κάτω από ορισμένες συνθήκες, παρουσιάζουν σημαντικού βαθμού ευπλαστότητα με αποτέλεσμα να μην είναι απίθανη η μεταβολή του προφίλ των εκκρινόμενων από αυτά κυτταροκινών (από «κλασσικό» σε «εναλλακτικό»). 103,105 Th17 λεμφοκύτταρα Τα Th17 λεμφοκύτταρα είναι CD4+ Τ λεμφοκύτταρα τα οποία ανήκουν σε ξεχωριστή κατηγορία από τα Th1 και τα Th22. Τα άωρα Τα-βοηθητικά λεμφοκύτταρα διαφοροποιούνται σε Th-17 κάτω από την επίδραση του Transforming Growth Factor β/tgf β, της IL-1β και της IL-6 ενώ ο πολλαπλασιασμός και η ωρίμανση τους ελέγχεται από την IL Τα Th-17 χαρακτηρίζονται από την παραγωγή κυρίως της ιντερλευκίνης 17 (IL-17) αλλά και της ιντερλευκίνης 22/IL- 22), ιντερλευκίνης-21/il-21 και του παράγοντα νέκρωσης των όγκων α/tnf α Αποτελούν τμήμα της επίκτητης ανοσίας και είναι σχεδιασμένα να απαντούν σε συγκεκριμένα ερεθίσματα όπως είναι ορισμένες κατηγορίες λοιμώξεων (Candida albicans, σταφυλόκοκκος). 109 Αυξημένοι πληθυσμοί των Th17 λεμφοκυττάρων έχουν εντοπισθεί σε ψωριασικές πλάκες. 79,110 Ιντερλευκίνη-17 (IL-17) Στην οικογένεια ιντερλευκινών IL-17 ανήκουν 6 γνωστά «μέλη» (IL-17Α έως IL-17F) με την IL-17Α να είναι το πιο δραστικό από όλα. 111,112 Η IL-17Α είναι μία γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από 155 αμινοξέα και έχει μοριακό βάρος περίπου 35kd. 113 Άλλες πιθανές πηγές της IL-17Α εκτός από τα Th17 αποτελούν τα ουδετερόφιλα, τα μαστοκύτταρα, τα κυτταροτοξικά CD8+ λεμφοκύτταρα, τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα (Εικόνα 2). 114,115 H IL-17Α επιδρά στα κερατινοκύτταρα μεσω των υποδοχέων της ώστε αυτά να παράγουν χημειοκίνες τύπου CXC (CXCL1, CXCL5 και CXCL8/IL-8), οι οποίες με τη σειρά τους προκαλούν χημειοταξία φλεγμονωδών κυττάρων (ουδετερόφιλα) στην επιδερμίδα. 116

28 28 Η παραγόμενη από την IL-17Α CCL20 με τη σειρά της είναι υπεύθυνη για την περαιτέρω ενεργοποίηση των mdcs και των Th17 λεμφοκυττάρων (φαύλος κύκλος) 116,117 Επίσης, η IL-17Α προκαλεί την παραγωγή IL-6 και TNFα από τους ινοβλάστες, τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα μακροφάγα με αποτέλεσμα την περαιτέρω διαφοροποίηση των Τ λεμφοκυττάρων προς Th17 (φαύλος κύκλος). 110 Τέλος, η IL-17Α είναι υπεύθυνη για την παραγωγή μεταλοπρωτεϊνασών και φιαδόρων παραγόντων αγγειογένεσης με αποτέλεσμα την αναδιαμόρφωση της δομής της επιδερμίδας και τη διαιώνιση της φλεγμονής. 110 Ιντερλευκίνη-22 (IL-22) Η IL-22 είναι μέλος της οικογένειας των κυτταροκινών IL-10 και εκκρίνεται από μία ποικιλία λεμφοκυττάρων κάποια από τα οποία ανήκουν στο φάσμα της φυσικής ανοσίας ενώ κάποια άλλα σε αυτό της επίκτητης ανοσίας. 119 Στα λεμφοκύτταρα αυτά ανήκουν τα ενεργοποιημένα Th17 και Th22, τα ΝΚΤ κύτταρα και τα γδ-τ κύτταρα. 119 Η IL-22 προκαλεί αύξηση του ρυθμού πολλαπλασιασμού των κερατινοκυττάρων καθώς και παραγωγή αντιμικροβικών πεπτιδίων (κυρίως καθελισιδίνης και ντιφενσίνης) τα οποία οδηγούν στην διαιώνιση της φλεγμονής (φαύλος κύκλος). 120,121 Το χαρακτηριστικό αυτό την καθιστά ένα δυνητικό ελκυστικό δείκτη σοβαρότητας της νόσου και αλλά και πιθανό διαφοροδιαγνωστικό εργαλείο. Ιντερλευκίνη-23 (IL-23) Η IL-23 είναι μία κυτταροκίνη που παράγεται από δενδριτικά κύτταρα και μακροφάγα και αποτελείται από δύο τμήματα την υπομονάδα p19 και την υπομονάδα p40 (κωδικοποιούνται από τις IL-23Α και IL-12Β αντίστοιχα). 122 Την υπομονάδα p40 την «μοιράζεται» με την IL-12, αλλά οι δύο κυτταροκίνες (IL-12 και IL-23) είναι υπεύθυνες για την παραγωγή τελείως διαφορετικών κατηγοριών Τ λεμφοκυττάρων. Η κύρια δράση της IL-23 είναι ο πολλαπλασιασμός, η επιβίωση και η ωρίμανση των Th17. 88,89 Η σημασία της για την παθογένεια της ψωρίασης είναι μεγάλη κι αυτό φαίνεται από το γεγονός ότι στις ψωριασικές βλάβες ανευρίσκονται αυξημένα επίπεδα των DCς με IL-23 + φαινότυπο καθώς και αυξημένη έκφραση του mrna που κωδικοποιεί και τις 2 υπο-ομάδες της IL-23 (p19 και p40). 87 Επιπλέον, γενετικές μελέτες έχουν δείξει πως οι μεταλλάξεις στα γονίδια που κωδικοποιούν τις IL-23p40, IL-23p19 και IL-23R, συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση ψωρίασης. 123 Εικόνα 2: Σχηματική αναπαράσταση των κυτταρικών πηγών και στόχων της IL

29 29 Σχηματισμός ψωριασικής βλάβης, μέσω: CCL20 Th-17 Μαστοκύτταρο Ουδετερόφιλο Κερατινοκύτταρο Μακροφάγο Δενδριτικό Άλλες πηγές IL-17A Natural killer cells γδ-τcells CD8+ κύτταρα Ηωσινόφιλα Χημειοταξία Th17, DCS CXCL χημειοκίνες (IL-8) Χημειοταξία ουδετεροφίλων Επαγωγή κυτταροκ. (TNFα) Ανοσολογική-Φλεγμονώδη δράση Αντιμικροβιακά πεπτίδια Ενεργοποίηση φυσικής ανοσίας Κερατίνη-17 Δ/χη πολ/μου κερατινοκυττάρων Φιλαγγρίνη Δ/χη δερματοεπιδερμιδικού φραγμού (;) Αλλοι κυτταρικοί στόχοι Ινοβλάστες Οστεοβλάστες Χονδροβλάστες Μακροφάγα Δενδριτικά κύτταρα Ενδοθηλιακά κύτταρα Th1 λεμφοκύτταρα Τα Th1 λεμφοκύτταρα των ψωριασικών πλακών έχουν CD4+ φαινότυπο και ανευρίσκονται στην επιδερμίδα.84,85 Η διαφοροποίηση των άωρων Τ-λεμφοκυττάρων προς Th1 γίνεται με την επίδραση της παραγόμενης από τα mdcs IL ,124 Τα Th1 λεμφοκύτταρα με τη σειρά τους παράγουν κυρίως INF-γ και IL-2. Αυτό το γεγονός προκαλεί αύξηση της έκφρασης του ICAM-1 από τα κερατινοκύτταρα επηρεάζοντας με αυτό τον τρόπο την μετακίνηση των λεμφοκυττάρων προς την επιδερμίδα.124 Παράλληλα, επάγουν την αυξημένη παραγωγή TNF-α από τα δενδριτικά κύτταρα οδηγώντας στην εμφάνιση φλεγμονής.84-85,124 Παρά λοιπόν το γεγονός πως η παρουσία και η δράση των Th1στην ψωρίαση είναι δεδομένη, οι θεωρίες για τον ακριβή ρόλο τους και τη σημασία τους έχουν αναθεωρηθεί μετά την ανακάλυψη των Th17.120, H IL-12, η ποία εκκρίνεται από τα κύτταρα Langerhans, αποτελείται από δύο υποομάδες την p40, που τη μοιράζεται με την IL-23, και την p35.103,126 Σε πρόσφατες μελέτες έχει φανεί ότι μετά την επίδραση του αρχικού ψωριασικού αντιγόνου η έκφραση της IL-12p35 δεν αυξάνεται ανάλογα με την IL-23. Αυτό το εύρημα οδηγεί στο πιθανό συμπέρασμα ότι η IL-12 και τα Th1 λεμφοκύτταρα ίσως να διαδραματίζουν ένα πιο ελάσσονα ρόλο στην παθογένεια της ψωρίασης από αυτόν που τους είχε αποδοθεί αρχικά.127

30 30 H INF-γ είναι μία κυτταροκίνη που εκκρίνεται από τα Th1 λεμφοκύτταρα, τα δενδριτικά κύτταρα και τα NK κύτταρα. 126 Η INF-γ φαίνεται πως διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στα αρχικά στάδια της ψωρίασης: αυξάνει το ρυθμό «μετανάστευσης» των φλεγμονωδών κυττάρων προς την επιδερμίδα, ενεργοποιεί τα μακροφάγα, τα δενδριτικά και τα ενδοθηλιακά κύτταρα. 85,126 Επίσης, ενώ αναστέλλει την απόπτωση των κερατινοκυττάρων, συμβάλλοντας ως ένα βαθμό στην δ/χη του πολμού τους, ταυτόχρονα αυξάνει και το ρυθμό που αυτά πολλαπλασιάζονται. 85,126 Παράγοντας Νέκρωσης των όγκων (TNFα) O TNFα είναι μια κυτταροκίνη που αποτελείται από 157 αμινοξέα και εκκρίνεται από τα μακροφάγα του χορίου, τα Τ-λεμφοκύυταρα, τα κερατινικύτταρα αλλά και τα CD11+ δενδριτικά κύτταρα. 120 O TNFα έχει την ικανότητα να επηρεάσει τον πολλαπλασιασμό, την ενεργοποίηση και τη διαφοροποίηση μιας πολλών διαφορετικού τύπου κυττάρων. Η παρουσία του κρίνεται απαραίτητη για τον τοπικό πολλαπλασιαμό των Τ-λεμφοκυττάρων στην ψωριασική πλάκα και κατ επέκταση για την δημιουργία της. 126,129 Ο TNFα είναι υπεύθυνος για την έκκριση της C- αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP), της IL-6 (υπεύθυνης για ενεργοποίηση Τ- λεμφοκυττάρων και τον πολλαπλασιασμό επιδερμιδικών κυττάρων), IL-8 (υπεύθυνης για τη χημειοταξία ουδετεροφίλων) και μορίων προσκόλησης όπως ο ICAM1(αυξάνει τη διαπερατότητα των τριχοειδών του χορίου). 126,129 Πίνακας 1: Ο ρόλος των κυτταροκινών στην παθογένεια της ψωρίασης 126

31 31 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ, ΜΟΡΦΕΣ ΚΑΙ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΗΣ ΨΩΡΙΑΣΗΣ Κλινικό Φάσμα και Ταξινόμηση της Ψωρίασης Οι κλινικές εκδηλώσεις της ψωρίασης χαρακτηρίζονται από εξαιρετική ποικιλομορφία και μπορεί να διαφέρουν σε μεγάλο βαθμό από ασθενή σε ασθενή. 130 Οι εκδηλώσεις της νόσου δεν περιορίζονται μόνο στο δέρμα αλλά στο 50% των περιπτώσεων περιλαμβάνουν ευρήματα από τα νύχια (ψωριασική ονυχία), στο 30% από τις αρθρώσεις (ψωριασική αρθρίτιδα) και σπανιότερα από τους βλεννογόνους (ιριδοκυκλίτιδα) Η ταξινόμηση των διαφόρων κλινικών υπο-τύπων της ψωρίασης γίνεται με τα εξής κριτήρια: α) μορφολογία των βλαβών (η κυριότερη διάκριση), β) ανατομική θέση, γ) πρότυπο κατανομής βλαβών, δ) βαθμός σοβαρότητας ή βαρύτητας της νόσου, ε) βαθμός δραστηριότητας/ενεργότητας της νόσου και στ) ηλικία εμφάνισης της νόσου (Πίνακας 2). 130 Πίνακας 2: Ταξινόμηση Ψωρίασης 130 Κριτήρια Ταξινόμησης Κλινικοί Υπό-τυποι Μορφολογία βλαβών Ψωρίαση κατά πλάκες, Σταγονοειδής, Ερυθροδερμική, Φλυκταινώδης (γενικευμένη/εντοπισμένη) Ανατομική θέση Ψωρίαση Τριχωτού κεφαλής, Παλαμών/Πελμάτων, Ονύχων, Περι-γενητικής περιοχής, Περιπρωκτικής περιοχής Πρότυπο κατανομής βλαβών Ανάστροφη Ψωρίαση, των Καμπτικών επιφανειών, Σμηγματορροϊκή Ψωρίαση Βαθμός Σοβαρότητας με βάση την προσβεβλημένη Ήπια Ψωρίαση:< 5% BSA, επιφάνεια σώματος (BSA) & των αριθμό των Μέτρια Ψωρίαση: < 10% βλαβών BSA, Σοβαρή Ψωρίαση: >

32 32 Βαθμός δραστηριότητας/ενεργότητας Ηλικία πρώτης εμφάνισης 10% BSA Γενικευμένη/Εντοπισμένη Σταθερή κατά πλάκες Ψωρίαση Ασταθής/Ένεργός ή Εξανθηματική Ψωρίαση Ψωρίαση τύπου Ι: < 40 έτη Ψωρίαση τύπου ΙΙ: > 40 έτη Ταξινόμηση της Ψωρίασης με βάση την μορφολογία Ψωρίαση κατά πλάκες Η χρόνια ψωρίαση κατά πλάκες είναι η συχνότερη μορφή της νόσου που αντιστοιχεί στο 90% των περιπτώσεων και για το λόγο αυτό είναι το αντικείμενο της πλειοψηφίας των γενετικών και κλινικών ερευνών που αφορούν την ψωρίαση. 132,133 Στα περισσότερα συγγράμματα αναφέρεται και ως κοινή ψωρίαση (psoriasis vulgaris). Η ψωρίαση κατά πλάκες στην τυπική της μορφή χαρακτηρίζεται από σαφώς περιγεγραμμένες ερυθηματώδεις πλάκες οι οποίες καλύπτονται από αργυρόχρωμα λέπια, σχήματος στρογγυλού ωοειδούς ή πολύ-κυκλικού και ποικίλου μεγέθους. 134 Οι πλάκες αυτές μπορεί να είναι μικρές (διαμέτρου 0,5 εκ) και διάσπαρτες ή να συρρέουν και να καλύπτουν μεγάλες επιφάνειες του σώματος. 134 Στην συνηθέστερη μορφή τους είναι συμμετρικές, αμφοτερόπλευρες και εντοπίζονται εκλεκτικά σε ορισμένες ανατομικές περιοχές όπως είναι οι αγκώνες, τα γόνατα, το τριχωτό της κεφαλής και η οσφύ. Σε κάποιες περιπτώσεις οι πλάκες περιβάλλονται από υπόλευκη άλω ( άλως του Woronoff). Τα λέπια συνήθως είναι ξηρά, λεπτά ή παχιά και συνεχώς αποπίπτουν και ανανεώνονται. Η απόξεση των λεπιών των ψωριασικών βλαβών συνοδεύεται από την εμφάνιση ορισμένων κλινικών σημείων τα οποία είναι μεν χαρακτηριστικά αλλά δεν είναι παθογνωμονικά για τη νόσο: 1) Λεύκανση των βλαβών, η οποία προκύπτει όταν μετά την απόξεση οι σκουρότερες βλάβες γίνονται ανοικτότερες και οι δυσδιάκριτες γίνονται ορατές. 2) Σημείο του στεατοκηρίου, τα επιφανειακά λέπια αποπίπτουν σαν σκόνη ενώ τα βαθύτερα παραμένουν λόγω μεγαλύτερης συνοχής 3) Σημείο του αποκολλημένου υμενίου, η επιδερμιδική μεμβράνη αποσπάται ολόκληρη ή σαν κομμάτια μετά την απόπτωση

33 33 των λεπιών 4) Σημείο του Auspitz ή σημείο της αιματηρής δρόσου, η επιφάνεια της ψωριασικής πλάκας μετά την απομάκρυνση της μεμβράνης παραμένει λεία, ερυθρή και υγρή με μικρά στικτά σταγονίδια αίματος που αντιστοιχούν στα διευρυσμένα στόμια των τριχοειδών του χορίου. 134 Σταγονοειδής Ψωρίαση Η σταγονοειδής ψωρίαση χαρακτηρίζεται από την οξεία εμφάνιση πολύ μικρών (διαμέτρου < 1εκ) ψωριασικών πλακών στον κορμό και στις ρίζες των άκρων (κεντρομόλα διάταξη) παιδιών, εφήβων και νεαρών ενηλίκων. Οι βλάβες είναι διάσπαρτες, μονόμορφες, με μικρή συνήθως απολέπιση. Στις περισσότερες περιπτώσεις έχει προηγηθεί στρεπτοκοκκική λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, πιθανότητα λόγω αντιγονικών ομοιοτήτων ανάμεσα στις στρεπτοκοκκικές πρωτεϊνες και στα κερατινοκυτταρικά αντιγόνα. 135,136 Η νόσος συνήθως αυτοπεριορίζεται σε διάστημα έως τριών μηνών αλλά σε κάποιες περιπτώσεις εξελίσσεται σε τυπική ψωρίαση κατά πλάκες στη δεδομένη ή σε απώτερη χρονική στιγμή. 135,137 Φλυκταινώδης Ψωρίαση Η φλυκταινώδης ψωρίαση χαρακτηρίζεται από την παρουσία πολλαπλών εύθραυστων άσηπτων φλυκταινιδίων σε ερυθηματώδη βάση. Οι κλινικοί υπότυποι της φλυκταινώδους ψωρίασης είναι η Γενικευμένη Φλυκταινώδης Ψωρίαση (von Zumbusch) και η Εντοπισμένη Φλυκταινώδης Ψωρίαση. Η Γενικευμένη Φλυκταινώδης Ψωρίαση είναι σχετικά σπάνια και αντιστοιχεί σε μία ενεργό και ασταθή μορφή της νόσου. Ορισμένοι συγγραφείς αναφέρουν πως σε ένα ποσοστό 20% ασθενείς με χρόνια κατά πλάκας ψωρίαση μπορεί να εμφανίσουν φλυκταινώδεις βλάβες στην πορεία της νόσου τους. 138 Πριν την έναρξη της νόσου συνήθως προηγούνται κάποια λοίμωξη, λήψη ορισμένων φαρμάκων, υποκαλιαιμία, ερεθιστική τοπική αγωγή της ψωρίασης, απότομη διακοπή συστηματικώς χορηγούμενων στεροειδών ή ακόμα και εγκυμοσύνη. 138 Η έναρξη της νόσου συχνά συνοδεύεται από υψηλό πυρετό, μυαλγία, κακουχία, ναυτία και λευκοκυττάρωση. Κλινικά το εξάνθημα χαρακτηρίζεται από πολυάριθμα φλυκταινίδια, τα οποία εμφανίζονται σε σωρούς και συρρέουν σχηματίζοντας λίμνες άσηπτου πύου πάνω σε έντονα ερυθρό και θερμό δέρμα. Η παρουσία γεωγραφικής γλώσσας, πολυαρθρίτιδας και χολόστασης συχνά συσχετίζονται με τη γενικευμένη φλυκταινώδη ψωρίαση. Σε αρκετές περιπτώσεις είναι απαραίτητη η νοσηλεία των ασθενών ώστε να γίνεται

34 34 λεπτομερή παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας τους, της πιθανής υποκαλιαιμίας και να διασφαλίζεται επαρκής ενυδάτωση παράλληλα με τη θεραπεία που ακολουθείται. Σε κάποιες σπάνιες περιπτώσεις η γενικευμένη φλυκταινώδης ψωρίαση μπορεί να εμφανιστεί τους πρώτους έξι μήνες της εγκυμοσύνης και τότε ονομάζεται Ερπητοειδές Κηρίο. 139 Η Εντοπισμένη Φλυκταινώδης Ψωρίαση διακρίνεται στη Συνεχή Ακροδερματίτιδα του Halopeau (Acrodermatitis continua of Halopeau) και στην Φλυκταίνωση Παλαμών-Πελμάτων. Η Συνεχής Ακροδερματίτιδα του Halopeau εντοπίζεται κυρίως πάνω και γύρω από την ονυχιαία πλάκα και την κοίτη του όνυχος. Χαρακτηριστικά κλινικά ευρήματα είναι η ονυχοδυστροφία, η παρωνυχία και η απολέπιση, ενώ σπανιότερα μπορεί να αναπτυχθεί οστεόλυση της άπω φάλαγγας. Σε κάποιες περιπτώσεις συνυπάρχει με την ακροφλυκταίνωση παλαμών-πελμάτων. Η Φλυκταίνωση Παλαμών-Πελμάτων εκδηλώνεται με την παρουσία φλυκταινιδίων σε ερυθηματώδη βάση μαζί με απολέπιση στις παλάμες και τα πέλματα. Συνήθως συνυπάρχει με ψωριασική ονυχία ενώ οι τυπικές δερματικές αλλοιώσεις της κατά πλάκας ψωρίασης απουσιάζουν. Ερυθροδερμική Ψωρίαση Η ερυθροδερμική ψωρίαση χαρακτηρίζεται κλινικά από ερυθρότητα και απολέπιση (λέπια λεπτά και ξηρά) που καταλαμβάνει σχεδόν όλη την επιφάνεια του σώματος αφήνοντας ενδιάμεσες νησίδες υγιούς δέρματος. Αυτή η μορφή ψωρίασης συνήθως αναπτύσσεται σε έδαφος προϋπάρχουσας εκτεταμένης ενεργούς ψωρίασης που δεν μπορεί να ελεγχθεί. Επίσης, μπορεί να εμφανισθεί μετά από απότομη διακοπή συστηματικώς χορηγούμενων φαρμάκων όπως είναι τα στεροειδή και λιγότερο συχνά η κυκλοσπορίνη και η μεθοτρεξάτη, ή σαν φαρμακευτική αντίδραση σε ουσίες όπως το λίθιο είτε τέλος λόγω υποκείμενης συστηματικής λοίμωξης. 140 Σε ορισμένες περιπτώσεις η κατάσταση μπορεί να είναι σοβαρή ή και απειλητική για τη ζωή και τότε απαιτείται νοσοκομειακή περίθαλψη του ασθενούς. Ταξινόμηση της Ψωρίασης με βάση την ειδική ανατομική θέση και την κατανομή των βλαβών

35 35 Η Ανάστροφη Ψωρίαση (Flexural/Intertriginous Psoriasis) χαρακτηρίζεται από λεπτές, σαφώς περιγγεγραμένες, ερυθηματώδεις και στίλβουσες ψωριασικές πλάκες από τις οποίες απουσιάζει το λέπι. 130,134 Όπως υποδεικνύεται και από την ονομασία τους αυτές οι ψωριασικές βλάβες εντοπίζονται χαρακτηριστικά στις πτυχές και τις καμπτικές επιφάνειες των άκρων (υπομαζική, μασχαλιαία, μηρογεννητική, μεσογλουτιάια, ιγνυακή πτυχή). 130, Η Σμηγματοροϊκή ψωρίαση (Sebopsoriasis) χαρακτηρίζεται από βλάβες που ομοιάζουν τόσο στη μορφολογία όσο και στην εντόπιση με αντίστοιχες βλάβες σμηγματοροϊκής δερματίτιδας και μπορεί να εμφανιστούν είτε σε συνδυασμό με τυπικές βλάβες ψωρίασης κατά πλάκες είτε μόνες τους. 130,133 Οι ανατομικές περιοχές εκλεκτικής εντόπισης της είναι οι ρινοπαρειακές πτυχές, τα φρύδια, τα αυτιά και οη οπισθο-ωτιαία χώρα, το τριχωτό, η προστερνική και μεσοπλατιαία χώρα. Οι πλάκες είναι λεπτές, σαφώς περιγεγραμμένες και με «λιπαρή» εμφάνιση. 130,133 Η μη-φλυκταινώδης ψωρίαση Παλαμών-Πελμάτων (Palmoplantar psoriasis) χαρακτηρίζεται από βλάβες που μπορεί να εμφανίζονται είτε ως συρρέουσα ερυθρότητα με απολέπιση είτε ως ασαφώς περιγεγραμμένες πλάκες με παχύ λέπι και επώδυνες σχισμές. 130,133 Χωροταξικά επεκτείνονται ως τα όρια των καρπών ή/και των πελμάτων και των πτερνών. Η τριχωτό είναι από τις πιο συχνές εντοπίσεις της ψωρίασης με συχνότητα που υπερβαίνει το 80% του συνόλου των περιπτώσεων. 141 Η ψωρίαση τριχωτού (Scalp psoriasis) χαρακτηρίζεται από σαφώς περιγεγραμμένες ερυθηματο-λεπιδώδεις πλάκες, οι οποίες σε σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να είναι ιδιαίτερα παχιές, να καλύπτουν σχεδόν όλο την επιφάνεια του τριχωτού και να επεκτείνονται και στην επιφάνεια του αυχένα και του μετώπου. 141,142 Ο κνησμός είναι ένα βασανιστικό σύμπτωμα που συνήθως συνοδεύει τις ψωριασικές βλάβες του τριχωτού και επηρεάζει αρνητικά την ποιότητα ζωής των ασθενών. 142 Ορισμένοι συγγραφείς πιστεύουν πως η παρουσία ψωρίασης τριχωτού είναι ένας από τους προγνωστικούς δείκτες για την πιθανή μελλοντική ανάπτυξη ψωριασικής αρθρίτιδας. 143 Η Ψωρίαση των Ονύχων ή Ψωριασική Ονυχία (Nail psoriasis) απαντάται στο 40-50% των περιπτώσεων κοινής ψωρίασης και φθάνει σε ποσοστό 90% όταν συνυπάρχει ψωριασική αρθρίτιδα. 144,145 Σε κάποιες περιπτώσεις μπορεί να παρουσιασθεί χωρίς να συνυπάρχουν δερματικές αλλοιώσεις και γενικά θεωρείται ακόμη πιο ισχυρός προγνωστικός δείκτης για τη μελλοντική εμφάνιση ψωριασικής αρθρίτιδας. 146 Οι κλινικές αλλοιώσεις των ονύχων στην ψωρίαση διακρίνονται σε

36 36 αυτές που αφορούν την ονυχιαία πλάκα και είναι τα βοθρία, η λευκωνυχία, οι ερυθρές κουκίδες στο μηνίσκο και η ονυχομάδηση και σε αυτές που αφορούν την κοίτη του όνυχος και συνίστανται στην κηλίδα ελαίου, την ονυχόληση, τις γραμμοειδείς αιμορραγίες και την υπονύχια υπερκεράτωση. 147 Η ψωριασική ονυχία συχνά συνοδεύεται από πόνο και επιδεινώνει σε μεγάλο βαθμό την ποιότητα ζωής των σθενών. Ταξινόμηση της ψωρίασης με βάση την δραστηριότητα/ενεργότητα της νόσου Η αυξημένη δραστηριότητα της νόσου -Ασταθής ή Ενεργός Ψωρίαση-σχετίζεται τόσο με τη μεγέθυνση βλαβών που προϋπάρχουν όσο και με την εμφάνιση νέων μικρών πλακών (διαμέτρου 3εκ), οι οποίες μπορεί να είναι είτε λεπτές είτε παχιές (> 75 χιλ). 133 Σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών η ψωρίαση παραμένει ενεργός σχεδόν σε όλη τη διάρκεια της ζωής τους. Στην Σταθερή ή Ανενεργό Ψωρίαση, οι πλάκες παραμένουν στο ίδιο μέγεθος, δεν υπάρχει εμφάνιση νέων αλλά παρόλα αυτά η νόσος μπορεί να είναι πολύ εκτεταμένη. 133

37 37 ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΨΩΡΙΑΣΗΣ Η ψωρίαση είναι μία χρόνια φλεγμονώδης δερματοπάθεια με χαρακτηριστικές ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις ανάλογα με το στάδιο εξέλιξης της ψωριασικής πλάκας που εξετάζεται. Η ιστολογική εικόνα της ψωρίασης αποτελεί το αρχέτυπο για το μοντέλο της «ψωριασιόμορφης αντίδρασης» που μορφολογικά ορίζεται ως επιδερμιδική υπερπλασία με συμμετρική επιμήκυνση των μεσοθηλαίων καταδύσεων (Εικ. 3). 148 Το μοντέλο αυτό απαντάται στην ιστολογική εικόνα μιας ετερογενούς ομάδας δερματοπαθειών από τις οποίες η ψωρίαση θα πρέπει να διαφοροδιαγνωσθεί. 148 Στο αρχικό ή πρωϊμο στάδιο εξέλιξης της ψωριασικής πλάκας οι ιστολογικές αλλοιώσεις που παρατηρούνται ανά στιβάδα δέρματος είναι οι εξής: Χόριο: Αρχικά παρατηρείται επιμήκυνση και διεύρυνση των αγγείων του θηλώδους χορίου με συνοδό εμφάνιση οιδήματος και λεμφοκυτταρικής διήθησης. Τα λεμφοκύτταρα και πολυμορφοπύρηνα αρχίζουν να εξαγγειώνονται και να προσεγγίζουν την επιδερμίδα η οποία μέχρι εκείνη τη στιγμή είναι σχεδόν φυσιολογική. Επιδερμίδα: Στο σημείο αυτό αρχίζει η πάχυνση της επιδερμίδας με απώλεια της κοκκώδους στιβάδας και σχηματισμό σωρών με παρακεράτωση. Η παρακεράτωση θεωρείται πως είναι απότοκος του πολύ συντομευμένου κύκλου ζωής των κερατινοκυττάρων τα οποία πολλαπλασιάζονται και ωριμάζουν τόσο γρήγορα ώστε η τελική διαφοροποίηση τους να είναι ημιτελής. Το γεγονός αυτό έχει ως συνέπεια την παραμονή του πυρήνα των κυττάρων της κερατίνης στιβάδας ο οποίος υπό φυσιολογικές συνθήκες απουσιάζει. Επίσης, αυτά τα κερατινοκύτταρα απελευθερώνουν μικρότερες ποσότητες εξωκυττάριων λιπιδίων τα οποία σε άλλη περίπτωση ενδυναμώνουν τη μεταξύ τους συνοχή κι έτσι έχουμε την συνεχή απόπτωση τους με τη μορφή των λεπίων της ψωρίασης. 149 Στο όψιμο στάδιο που χαρακτηρίζεται από εγκατάσταση της πλήρους κλινικής εικόνας της ψωρίασης, οι ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις είναι οι παρακάτω: Επιδερμίδα: Η πάχυνση της ακανθωτής στιβάδας (υπερακάνθωση) γίνεται περισσότερο έντονη και δημιουργεί την επιδερμιδική «ψωριασιόμορφη υπερπλασία» που χαρακτηρίζεται από συμμετρική επιμήκυνση των επιδερμιδικών μεσοθηλαίων καταδύσεων και λέπτυνση της επιδερμίδας στο επίπεδο των κορυφών του χορίου (Εικ. 3). Η μιτωτική δραστηριότητα είναι αυξημένη γεγονός που είναι ενδεικτικό της

38 38 υπερπλαστικής φύσης της νόσου. (Εικ. Το φαινόμενο της παρακεράτωσης γίνεται συρρέων και η κοκκώδης στιβάδα λείπει εντελώς. Φλεγμονώδη κύτταρα του χορίου (λεμφοκύτταρα και πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα) «μεταναστεύουν» διαμέσου της επιδερμίδας μέχρι την κερατίνη στιβάδα. Η διαδικασία αυτή μπορεί να οδηγήσει στη δημιουργία των «αποστημάτιων του Munro» τα οποία αποτελούνται από υποκεράτιες συλλογές πολυμορφοπύρηνων ουδετερόφιλων. Αντίστοιχες αθροίσεις ουδετερόφιλων στην ακανθωτή στιβάδα δημιουργούν τα «σπογγιόμορφα φλυκταινίδια του Kogoj». Η παρουσία μεγάλου αριθμού τέτοιων αποστηματίων είναι χαρακτηριστική της φλυκταινώδους ψωρίασης. Τα αποστημάτια αυτά, αν και δεν είναι παρόντα σε όλες τις περιπτώσεις, αποτελούν παθογνωμονικό ιστολογικό εύρημα της ψωρίασης. Με βάση ανοσοϊστοχημικές αναλύσεις, τα Τ-λεμφοκύτταρα που μεταναστεύουν στην επιδερμίδα και ανευρίσκονται ανάμεσα στις στιβάδες είναι κυρίως CD Στο χόριο οι διηθήσεις των Τ-λεμφοκυττάρων είναι πιο πυκνές και αποτελούνται κυρίως από CD4+ και λιγότερο από CD8+ κύτταρα (Εικ. 3). Επιπρόσθετα, στο χόριο ανευρίσκονται διάσπαρτα ουδετερόφιλα και δενδριτικά κύτταρα Langherhan, ενώ κάτω από τη βασική μεμβράνη υπάρχουν CD11+ μακροφάγα. 149,150 Εικόνα 3: Ιστοπαθολογική εικόνα υγιούς δέρματος (Α, C) και ψωριασικής πλάκας (Β, D) με χρώση αιματοξυλίνης-εωσίνης (Α,Β) και ανοσοϊστοχημεία CD3 (C,D). 142

39 39

40 40 ΔΙΑΓΝΩΣΗ-ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΨΩΡΙΑΣΗΣ Η διάγνωση της ψωρίασης στις περισσότερες περιπτώσεις πραγματοποιείται σχετικά εύκολα με βάση την χαρακτηριστική της κλινική εικόνα και εντόπιση. Γενικά ευρήματα που υποδεικνύουν προς τη διάγνωση της ψωρίασης είναι το θετικό οικογενειακό ιστορικό- αν και δεν υπάρχει πάντα- η συμμετρική κατανομή των βλαβών, η παρουσία αργυρόχροου λεπιού καθώς και η ύπαρξη ευρημάτων ψωριασικής ονυχίας. 151 Ειδικός εργαστηριακός έλεγχος που να επιβεβαιώνει πλήρως τη διάγνωση δεν υπάρχει. Η διενέργεια βιοψίας και στη συνέχεια η παθολογοανατομική εξέταση του παρασκευάσματος μπορεί να βοηθήσει σε κάποιες περιπτώσεις στις οποίες η κλινική εικόνα δεν είναι τελείως ξεκάθαρη είτε ενισχύοντας την κλινική υποψία της ψωρίασης είτε αποκλείοντας κάποιες άλλες δερματοπάθειες. Η ιστολογική εικόνα της ψωρίασης, εκτός από τα αποστημάτια Munro και Kogoj, δεν έχει άλλα ειδικά ευρήματα. Την τελευταία δεκαετία ορισμένοι συγγραφείς άρχισαν να χρησιμοποιούν τη μέθοδο της δερματοσκόπησης για τη διαφορική διάγνωση αρκετών φλεγμονωδών δερματοπαθειών μεταξύ των οποίων είναι και η ψωρίαση. 152 Η μέθοδος αυτή όταν εφαρμόζεται από ειδικά εκπαιδευμένους δερματολόγους μπορεί να αποτελέσει ένα επιπλέον διαγνωστικό «όπλο». 152 Η χαρακτηριστική-διαγνωστική δερματοσκοπική εικόνα μιας ψωριασικής βλάβης συνίσταται στην παρουσία στιγμοειδών αγγείων συμμετρικά κατανεμημένων σε όλη την επιφάνεια της βλάβης πάνω σε ένα ανοιχτό ερυθρό υπόβαθρο με παράλληλη παρουσία λευκωπών λεπίων. 153 Στη διαφορική διάγνωση της ψωρίασης περιλαμβάνονται νόσοι που ανήκουν στο φάσμα των φλεγμονωδών, των λοιμωδών αλλά και των νεοπλασματικών δερματοπαθειών Διαφορική διάγνωση από Φλεγμονώδεις Δερματοπάθειες: Δερματίτιδα/Έκζεμα: Υπάρχει πολύ πιο έντονος κνησμός με παρουσία τις περισσότερες φορές βλαβών που ορορροούν παράλληλα με σημεία ξεσμού (δρυφάδες) ή και εφελκίδες. Τα λέπια αν υπάρχουν είναι λιγότερα και πιο λεπτά. Η εντόπιση των βλαβών είναι διαφορετική ανάλογα με το είδος τηε δερματίτιδας (ατοπική καμπτικές επιφάνειες και πτυχές, σμηγματορροϊκή πρόσωπο, τριχωτό, στέρνο, νομισματοειδές έκζεμα κνήμες). Στη δερματοσκοπική εξέταση τα λέπια

41 41 είναι κιτρινωπά, ενώ τα στιγμοειδή αγγεία είναι κατανεμημένα κατά ομάδες. Στην ιστολογική εξέταση κυριαρχούν ευρήματα όπως η σπογγίωση και το οίδημα. Ροδόχρους Πιτυρίαση: Στην περίπτωση της ροδόχρου πιτυριάσεως στη διαφορική διάγνωση βοηθάει η ανεύρεση της «μητρικής πλάκας» που συνήθως είναι μεγαλύτερη από τις υπόλοιπες και η χαρακτηριστική κατανομή των βλαβών δίκην «χριστουγεννιάτικου δένδρου». Δερματοσκοπικά παρατηρείται κιτρινωπό υπόβαθρο και λεπτό λέπι «δίκην κολλάρου». Ομαλός Λειχήνας: Οι βλάβες είναι πολύ κνησμώδεις, εντοπίζονται συνήθως στους καρπούς, στα κάτω άκρα και στην οσφύ και έχουν χρώμα ιώδες με καθόλου ή ελάχιστο λέπι. Στο στοματικό βλεννογόνο μπορεί να υπάρχουν αλλοιώσεις του δίνουν την εικόνα του δικτύου Whickam. Η δερματοσκοπική εξέταση των βλαβών συνήθως αναδεικνύει την παρουσία λευκωπών γραμμών (δικτύο Whickam). Στην ιστολογική εξέταση υπάρχει οι χαρακτηριστικές λειχηνοειδείς λεμφοκυτταρικές διηθήσεις κάτω από την επιδερμίδα. Χρόνιος Απλός Λειχήνας: Οι βλάβες είναι αρκετά πεπαχυσμένες χωρίς ιδιαίτερη απολέπιση. Η ιστολογική εξέταση είναι ίδια με της χρόνιας δερματίτιδας με ακάνθωση της επιδερμίδας. Ύποξυς Ερυθηματώδης Λύκος: Στην περίπτωση αυτή οι βλάβες κλινικά μπορεί να μοιάζουν αρκετά με της ψωρίασης αλλά το λέπι συνήθως είναι πιο λεπτό. Τα αντιπυρηνική αντισώματα είναι συνήθως θετικά ενώ η ιστολογική εξέταση και ό έμμεσος και άμεσος ανοσοφθορισμός επιβεβαιώνουν την διάγνωση. Ερυθρά Ιόνθιος Πιτυρίαση: Το διαφοροδιαγνωστικό πρόβλημα συνήθως δημιουργείται με την περίπτωση της Ψωριασικής Ερυθροδερμίας. Οι βλάβες της Ερυθράς Ιονθίου Πιτυριάσεως έχουν μία πορτοκαλόχροα απόχρωση, εντοπιζονται κυρίως γύρω από τριχοσμηγματογόνους θυλάκους και μεταξύ των βλαβών υπάρχουν νησίδια καθαρού δέρματος. Οι παλάμες και τα πέλματα παρουσιάζουν έντονη κιτρινωπή υπερκεράτωση και στα νύχια δεν παρατηρούνται βοθρία, ονυχόλυση και κηλίδα ελαίου. Υποκεράτια Φλυκταίνωση: Η διαφορική διάγνωση γίνεται με την Φλυκταινώδη Ψωρίαση. Στην περίπτωση της Υποκεράτιας Φλυκτάινωσης παρατηρούνται φλυκταινώδεις βλάβες σε δακτυλιοειδείς σχηματισμούς κυρίως στην κοιλιακή χώρα, στις μασχάλες και στη βουβωνική χώρα. Η ιστολογική εξέταση δείχνει πυκνές ουδετεροφιλικές περιαγγειακές διηθήσεις και ελάχιστου βαθμού σπογγίωση.

42 42 Γονοκοκκική Κερατοδερμία Αντιδραστική Αρθρίτιδα (Keratoderma Blennorrhagicum): Στην περίπτωση αυτή οι βλάβες αποτελούνται από κυκλικές, λεπιδώδεις βλατίδες ή πλάκες με υπερκερατωσικά όρια, ενώ συχνά στο κέντρο τους είναι φλυκταινώδεις και επώδυνες. Η εντόπιση τους είναι στα πέλματα και σπανιότερα στις παλάμες, στις κνήμες στο τριχωτό και στο πέος. - Διαφορική διάγνωση από Λοιμώδεις Δερματοπάθειες: Μυκητιάσεις: Στην περίπτωση της μυκητίασης του κορμού οι βλάβες έχουν ασύμμετρη κατανομή και είναι συνήθως δακτυλιοειδείς με περιφέρεια ενεργή, λεπιδώδη και επεκτεινόμενη και με κέντρο που παρουσιάζει σταδιακά ίαση. Στην μυκητίαση του τριχωτού υπάρχει απώλεια τριχών (αλωπεκία) με τα στελέχη των τριχών μνα είναι κομμένα σε διαφορετικά μήκη. Στις δύο αυτές περιπτώσεις από το ιστορικό του ασθενούς προκύπτει συνήθως η παρουσία κατοικίδιου στο περιβάλλον. Στην περίπτωση της μυκητίασης του άκρου ποδός αυτή συνήθως είναι μονόπλευρη, το λέπι είναι λεπτό και συνυπάρχει με διαβροχή και απολέπιση της τελευταίας μεσοδακτυλικής πτυχής. Η ονυχομυκητίαση σε σύγκριση με την ψωριασική ονυχία δεν έχει βοθρία, είναι ασύμμετρη και παρουσιάζει πολύ αργή και σταδιακή εξέλιξη. Σε όλες τις παραπάνω περιπτώσεις η τελική διάγνωση της μυκητίασης τίθεται με την άμεση μικροσκοπική εξέταση δείγματος από τη βλάβη και την ανεύρεση μυκητηλίων και κυρίως με την καλλιέργεια και απομόνωση του υπεύθυνου μύκητα. Καντιντιάσεις: Σε αρκετές περιπτώσεις ανάστροφης ψωρίασης χρειάζεται να γίνει διαφορική διάγνωση από Καντιντιασικά Παρατρίμματα. Οι βλάβες αυτές είναι συνήθως έντονα ερυθρές, υγρές με παρουσία δορυφόρων φλυκταινωδών βλαβών. Η καλλιέργεια υλικού της βλάβης θα επιβεβαιώσει ή θα αποκλέισει τη διάγνωση της καντιντίασης. Δευτερογόνος Σύφιλη: Η νόσος αυτή εκτός από το το ερυθηματολεπιδώδες εξάνθημα συνοδεύεται, συνήθως, από χαλκόχροες βλάβες σε παλάμες και πέλματα, αλλοιώσεις από τους βλενογόννους, πλατέα κονδυλώματα και ιστορικό έλκους στα γεννητικά όργανα. Η επιβεβαίωση της διάγνωσης είναι ορολογική. - Διαφορική διάγνωση από Νεοπλασματικές Δερματοπάθειες: Δερματικό Τ-κυτταρικό Λέμφωμα/ Σπογγοειδής Μυκητίαση: Το εξάνθημα είναι ασύμμετρα κατανεμημένο, πολύ κνησμώδες, η απολέπιση είναι ηπιότερη από της ψωρίασης και αλλοιώσεις από τα νύχια και το τριχωτό συνήθως απουσιάζουν. Στη δερματοσκοπική εξέταση μπορεί να φανούν αγγεία «δίκην σπερματοζωαρίων» που

43 43 θεωρούνται παθογνωμονικά για τη νόσο, ενώ στη βιοψία παρατηρούνται άτυπα λεμφοκύτταρα και αποστημάτια του Pautrier. 155 Ακανθοκυτταρικό Επιθηλίωμα in situ ή νόσος του Bowen: Το πρόβλημα της διαφορικής διάγνωσης στην περίπτωση αυτή προκύπτει σε μονήρεις βλάβες. Η νόσος του Bowen εντοπίζεται συνήθως σε ήλιο-εκτεθειμένα μέρη,έχει αργή εξέλιξη και μπορεί να παρουσιάσει διαβρώσεις συ τω χρόνω. Η δερματοσκόπηση είναι πολύ χρήσιμη γιατί με τη μέθοδο αυτή αποκαλύπτονται τα χαρακτηριστικά αγγεία της βλάβης (σπειροειδή) που είναι παθογνωμονικά για τη διάγνωση της. 156

44 44 ΣΥΝΝΟΣΗΡΟΤΗΤΕΣ ΚΑΙ ΨΩΡΙΑΣΗ Ο όρος συννοσηρότητα αφορά εκείνα τα νοσήματα τα οποία απαντώνται συχνότερα σε ασθενείς που πάσχουν από ψωρίαση σε σύγκριση με τον επιπολασμό τους στο γενικό πληθυσμό. 132 Τα νοσήματα που είχαν θεωρηθεί κλασσικές συννοσηρότητες της ψωρίασης ήταν η Ψωριασική Αρθρίτιδα, η νόσος του Crohn, ψυχιατρικές διαταραχές όπως η κατάθλιψη και η ιριδοκυκλίτιδα ή ραγοειδίτιδα Την τελευταία δεκαετία, μετά από διενέργεια κλινικών, εργαστηριακών και επιδημιολογικών μελετών, έχει αναγνωρισθεί μία καινούργια ομάδα συννοσηροτήτων της ψωρίασης στην οποία ανήκει το μεταβολικό σύνδρομο ως σύνολο ή μεμονωμένα η κάθε συνιστώσα του, η καρδιαγγειακή νόσος, η αρτηριοσκλήρυνση, η μηαλκοολική λιπώδης διήθηση του ήπατος, κακοήθειες όπως τα λεμφώματα, η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια και η στυτική δυσλειτουργία Ορισμένοι συγγραφείς διακρίνουν για λόγους ταξινόμησης τις συννοσηρότητες της ψωρίασης στις κλασσικές, στις ανερχόμενες, σε αυτές που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής και σε αυτές που σχετίζονται με τη θεραπεία της ψωρίασης όπως φαίνεται στον Πίνακα Η ύπαρξη όλων αυτών των συννοσηροτήτων αποδεικνύει ότι η ψωρίαση είναι μία συστηματική φλεγμονώδης νόσος που δεν περιορίζεται στο δέρμα. Επιπλέον, δίνει μία εξήγηση στα φαινόμενα αφενός της πολυφαρμακίας των ψωριασικών ασθενών κι αφετέρου του σχετικά μειωμένου προσδόκιμου επιβίωσης τους. 164,165 Πίνακας 3: Συννοσηρότητες σχετιζόμενες με την ψωρίαση 163 ΚΛΑΣΣΙΚΕΣ ΣΥΝΝΟΣΗΡΟΤΗΤΕΣ Ψωριασική Αρθρίτιδα Φλεγμονώδεις Νόσοι του Εντέρου Ψυχολογικές/Ψυχιατρικές Διαταραχές Ραγοειδίτιδα ΑΝΕΡΧΟΜΕΝΕΣ Μεταβολικό Σύνδρομο και Συσιστώσες ΣΥΝΝΟΣΗΡΟΤΗΤΕΣ Καρδιαγγειακή Νόσος & Αρτηριοσκλήρυνση Μη Αλκοολικής αιτιολογίας Λιπώδης Διήθηση του Ήπατος Λεμφώματα

45 45 ΣΥΝΝΟΣΗΡΟΤΗΤΕΣ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΡΟΠΟ ΖΩΗΣ ΣΥΝΝΟΣΗΡΟΤΗΤΕΣ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΨΩΡΙΑΣΗΣ Υπνική Άπνοια & Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια Στυτική Δυσλειτουργία Αυτοάνοσα Νοσήματα Κάπνισμα Αλκοολισμός Άγχος Δυσλιπιδαιμία (Ακιτρεκίνη, Κυκλοσπορίνη) Νεφροτοξικότητα (Κυκλοσπορίνη) Υπέρταση (Κυκλοσπορίνη) Ηπατοτοξικότητα (Μεθοτρεξάτη, Ακιτρεκίνη, Λεφλουνομίδη) Καρκίνος Δέρματος (PUVA) Ψωριασική Αρθρίτιδα Η Ψωριασική Αρθρίτιδα είναι μία χρόνια, ετερογενής, οροαρνητική φλεγμονώδης σπονδυλαρθρίτιδα. 166 Η ακριβής επίπτωση της δεν είναι ξεκάθαρη αλλά υπολογίζεται ότι αγγίζει τις περιπτώσεις ανά πληθυσμού στις δυτικές ανεπτυγμένες χώρες. 167 Η μεγάλη απόκλιση που παρατηρείται στα ποσοστά της επίπτωσης της οφείλεται στη διαφορετικότητα των πληθυσμών που μελετήθηκαν αλλά και στη διαφορετική ευαισθησία και ειδικότητα που έχουν τα διαγνωστικά κριτήρια τα οποία χρησιμοποιήθηκαν κάθε φορά ( Moll and Wright, Bennet, Vasey and Espinoza, Fournie & CASPAR-Classification Criteria for Psoriatic Arthritis). 163, Η Ψωρίαση και η Ψωριασική Αρθρίτιδα φαίνεται πως ως ένα βαθμό συσχετίζονται μεταξύ τους σε γενετικό επίπεδο. Η ψωριασική αρθρίτιδα συνδέεται με τα HLA αντιγόνα της ψωρίασης πρώϊμης έναρξης και με τα HLA-Β38, HLA-Β39 (περιφερική) και το HLA-Β27 (σπονδυλίτιδα). 170 Την τελευταία χρονική περίοδο όμως, έχει εντοπισθεί ένας μεμονωμένος νεουκλεοτιδικός πολυμορφισμός του

46 46 γονιδίου IL-13 ο οποίος συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αποκλειστικά της ψωριασικής αρθρίτιδας και όχι της ψωρίασης. 171 Επιπλέον, μονοζυγωτικά δίδυμα αδέρφια ατόμων που πάσχουν από ψωριασική αρθρίτιδα έχουν 70% πιθανότητα να εμφανίσουν τη νόσο, ποσοστό που πέφτει στο 20% για τα διζυγωτικά δίδυμα αδέρφια. 172 Η πλειοψηφία των ασθενών με ψωριασική αρθρίτιδα εμφανίζουν και βλάβες ψωρίασης. Οι κλινικές εκδηλώσεις της ψωριασικής αρθρίτιδας μπορεί να έπονται (75% περιπτώσεων), να προηγούνται (15%) ή σπανιότερα να είναι ταυτόχρονες (10%) με τις κλινικές εκδηλώσεις της ψωρίασης στο δέρμα. 172 Οι ψωριασικοί ασθενείς με τη σειρά τους έχουν πιθανότητες έως και 42% να εμφανίσουν ψωριασική αρθρίτιδα μέχρι 10 έτη από την εμφάνιση της ψωρίασης, ενώ αυτός ο κίνδυνος είναι στο 20.5%, είκοσι έτη μετά τη διάγνωση Ορισμένες εντοπίσεις της ψωρίασης με κυριότερους εκπροσώπους την ψωριασική ονυχία αλλά και την ψωρίαση του τριχωτού, την ανάστροφη ψωρίαση στις μηρογεννητικές πτυχές και τη μεσογλουτιαία σχισμή έχουν θεωρηθεί κλινικοί δείκτες αυξημένου κινδύνου για εμφάνιση ψωριασικής αρθρίτιδας. 143,175 Ειδικότερα, η ψωριασική ονυχία που απαντάται στο 90% των ασθενών με ψωριασική αρθρίτιδα έχει θεωρηθεί πως συσχετίζεται με φλεγμονώδεις αλοιώσεις της φαλαγγοφαλαγγικής άρθρωσης. 176,177 Η ψωριασική αρθρίτιδα εμφανίζει τη μεγαλύτερη επίπτωση της σε ηλικίες μεταξύ των ετών. 178 Προδιαθεσικοί ή εκλυτικοί παράγοντες για την εκδήλωση της θεωρούνται οι λοιμώξεις (κυρίως στρεπτοκοκκικές), ορισμένα φάρμακα, οι τραυματισμοί αρθρώσεων στην παιδική ηλικία και και η συναισθηματική πίεση. 170,172 Η ψωριασική αρθρίτιδα διακρίνεται σε 5 διαφορετικές κλινικές μορφές: 1) Ασύμμετρη ολιγαρθρίτιδα (70%), 2) Άπω φαλαγγοφαλαγγική (5%), 3) Συμμετρική πολυαρθρίτιδα (15%), 4) Σπονδυλαρθρίτιδα, 5) Ακρωτηριαστική μορφή (5%). 179 Κλινικά, η νόσος εκδηλώνεται με οίδημα, άλγος και δυσκαμψία των αρθρώσεων, των συνδέσμων και των τενόντων. Γενικά, η κλινικής της πορεία χαρακτηρίζεται από εξάρσεις και υφέσεις κι αν αφεθεί χωρίς θεραπεία μπορεί να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα. Η συνύπαρξη υμενίτιδας και ενθεσίτιδας σε ένα μεμονωμένο δάκτυλο (χεριού ή ποδιού ) χαρακτηρίζεται ως δακτυλίτιδα, δίνει την εικόνα «λουκάνικου» και συμβαίνει στο 30% των περιπτώσεων ψωριασικής αρθρίτιδας. 172 Οι πολύ επιθετικές μορφές της νόσου είναι σπάνιες (< 20%). 174 Η έγκαιρη διάγνωση της ψωριασικής αρθρίτιδας είναι πολύ σημαντική για την καλή εξέλιξη της νόσου. Η αρχική κλινική υποψία, τις περισσότερες φορές, πρέπει να

47 47 τεθεί από τους δερματολόγους οι οποίοι, με βάση τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες, θα πρέπει να ελέγχουν ετησίως τους ασθενείς για πιθανή συνύπαρξη με ψωριασική αρθρίτιδα. Το διάστημα αυτό γίνεται εξαμηνιαίο για αυτούς που πάσχουν από ψωριασική ονυχία. Τα ειδικά τροποποιημένα διαγνωστικά κριτήρια CASPAR έχουν διατυπωθεί για βοηθούν τους δερματολόγους σε μια πρώτη διάγνωση της νόσου και περιλαμβάνουν τα εξής: α) Φλεγμονώδες άλγος ή οίδημα περιφερικών αρθρώσεων, β) Φλεγμονώδες άλγος ή οίδημα κεντρικών αρθρώσεων, γ) Νυχτερινό άλγος ή κεντρικών αρθρώσεων, δ) Ενθεσίτιδα (κυρίως προσβολή του Αχιλλείου τένοντα ή της πελματιαίας απονεύρωσης, ε) Δακτυλίτιδα. 175 Ψωρίαση-Μεταβολικό Σύνδρομο και Καρδιαγγειακά Συμβάματα (Εικ.4) Το Μεταβολικό σύνδρομο απαρτίζεται από τέσσερις επιμέρους μεταβολικές διαταραχές: 1) Παχυσαρκία- περίμετρος μέσης >102 στους άντρες & > 88εκ στις γυναίκες, 2) Υπερλιπιδαιμία - τριγλυκερίδια αίματος >150mg/dl & HDL< 40mg/dl στους άντρες & 50mg/dl στις γυναίκες, 3) Αρτηριακή Υπέρταση - ΑΠ>130/80 mmhg, 4) Διαταραχή μεταβολισμού του σακχάρου Γλυκόζη αίματος νηστείας > 110mg/dl. Η ύπαρξη όλων αυτών ή κάποιων από αυτών των συννοσηροτήτων είναι ιδιαίτερα επικίνδυνη γιατί μπορεί να οδηγήσουν σε καρδιαγγειακή νοσηρότητα. Πράγματι, υπάρχουν μελέτες που έχουν δείξει πως οι καρδιαγγειακές συννοσηρότητες είναι πιο συχνές σε ασθενείς με ψωρίαση και μάλιστα είναι μεγαλύτερης βαρύτητας όταν οι ασθενείς πάσχουν από σοβαρή ψωρίαση ή ψωρίαση που εμφανίστηκε στην παιδική ηλικία, ανεξάρτητα από την παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου Σύμφωνα με μελέτες, ο αποδιδόμενος κίνδυνος εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με ψωρίαση, μέσα σε δέκα έτη από τη διάγνωση της νόσου, αγγίζει το 6.2% και ξεπερνά το 10% για διάστημα μεγαλύτερο των 10 ετών από τη διάγνωση. 182,184 Η αιτιολογική συσχέτιση ανάμεσα στην ψωρίαση και το μεταβολικό σύνδρομο δεν έχει πλήρως διαλευκανθεί. Κατά ορισμένους συγγραφείς υπάρχει γονιδιακό υπόβαθρο (PSORS2, 3 & 4) ενώ κάποιοι άλλοι θέτουν υπό αμφισβήτηση αυτή τη θεωρία. 185,186 Η επικρατούσα άποψη, γνωστή στη βιβλιογραφία ως psoriatic march, πρεσβεύει πως η συσχέτιση μεταξύ των δύο νόσων (ψωρίαση- μεταβολικό σύνδρομο) οφείλεται στην παρουσία της φλεγμονής. 187,188 Σύμφωνα με αυτή τη θεωρία, στην ψωρίαση, η συνεχής έκλυση των Th1 και Th17 κυτταροκινών προάγει

48 48 τη συστηματική φλεγμονή όπως αποδεικνύεται από την ανίχνευση δεικτών φλεγμονής (CRP, P-selectin, VEGF) που σχετίζονται με τη βαρύτητα της νόσου στο αίμα των ψωριασικών ασθενών. 187,189 Η συστηματική φλεγμονή προκαλεί το φαινόμενο της αντίστασης στην ινσουλίνη που με τη σειρά του οδηγεί στην μείωση της έκκρισης αγγειοδιασταλτικών ουσιών από τα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων (όπως μονοξείδιο του αζώτου- ΝΟ, προστακυκλίνη). 190,191 Η αγγειακή ακαμψία και η επακόλουθη αγγειακή δυσλειτουργία είναι η βάση της δημιουργίας της αθηρωματικής πλάκας η οποία θα οδηγήσει στην εμφάνιση αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή και σε έμφραγμα μυοκαρδίου, δύο συμβάματα που έχουν συνδεθεί με την ψωρίαση. 192 Παράλληλα, προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες της ψωρίασης όπως ο TNF α και η IL-6 επηρεάζουν τη λειτουργία του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης και έμμεσα προκαλούν κεντρικού τύπου παχυσαρκία, υπέρταση και αντίσταση στην ινσουλίνη. 163 Το τελευταίο διάστημα έχουν υπάρξει μελέτες που δείχνουν ευεργετική επίδραση των βιολογικών παραγόντων που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της ψωρίασης πάνω στη συστηματική φλεγμονή και στις αγγειακές αλλοιώσεις που αυτή προκαλεί. 193,194 Στον αντίποδα βεβαίως, υπάρχουν πρόσφατες αναδρομικές και άλλες μελέτες οι οποίες δεν κατάφεραν να αποδείξουν τον αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε σχέση με την ψωρίαση, ενώ σε άλλες έχουν δημοσιευθεί και πιθανά λάθη που έχουν γίνει στην ερμηνεία της συσχέτισης αυτής από προηγούμενους συγγραφείς Εικόνα 4: Ψωρίαση και Μεταβολικό Σύνδρομο

49 49 Ψωρίαση & Μη-αλκοολικής αιτιολογίας Λιπώδης Διήθηση του Ήπατος Η μη-αλκοολικής αιτιολογίας λιπώδης διήθηση του ήπατος απαντάται στους ασθενείς με ψωρίαση σε ποσοστά που κυμαίνονται από 17-60% των περιπτώσεων. 155, Η βλάβη αυτή του ήπατος θεωρείται πως αποτελεί την ηπατική εκδήλωση του Μεταβολικού Συνδρόμου. 200 Κατά τη διερεύνηση της σχέσης της λιπώδους διήθησης του ήπατος με την ψωρίαση βρέθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των δύο νοσημάτων, ενώ φάνηκε πως οι ασθενείς που πάσχουν από σοβαρή ψωρίαση είχαν περισσότερες πιθανότητες να εκδηλώσουν τη λιπώδη διήθηση. 201 Επίσης, μελέτες έχουν δείξει πως οι ασθενείς με ψωρίαση διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ίνωσης του ήπατος και κατά επέκταση ανάπτυξης κίρρωσης ή ηπατοκυτταρικού καρκίνου σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. 202 Στο φαινόμενο αυτό συμβάλλουν τόσο η παχυσαρκία που συχνά συνοδεύει την ψωρίαση όσο και ορισμένες συστηματικές θεραπείες της νόσου όπως η μεθοτρεξάτη. Ο φαύλος κύκλος ανάμεσα στη μη-αλκοολικής αιτιολογίας λιπώδη διήθηση του ήπατος και στην ψωρίαση πυροδοτείται και διαιωνίζεται λόγω του φαινομένου της αντίστασης στην ινσουλίνη. 203 Η αντίσταση στην ορμόνη αυτή οδηγεί την αυξημένη εναπόθεση λιπώδους ιστού στο ήπαρ. Ο λιπώδης ιστός στη συνέχεια παράγει κυτταροκίνες και αδιπονεκτίνες (αδιπονεκτίνη, λεπτίνη) οι οποίες προκαλούν περαιτέρω αντίσταση στην ινσουλίνη και διαιωνίζεται ο φαύλος κύκλος Μεταβολικό Σύνδρομο Ψωρίαση Λιπώδης διήθηση του ήπατος. 203 Ψωρίαση και Ψυχιατρική Νοσηρότητα Η ψωρίαση είναι μία νόσος που επηρεάζει αρνητικά τη συναισθηματική και κοινωνική ζωή των πασχόντων σε βαθμό που είναι συγκρίσιμος ή μεγαλύτερος από αυτόν που παρατηρείται σε νόσους όπως η ισχαιμική καρδιοπάθεια, ο καρκίνος, η αρθρίτιδα και ο σακχαρώδης διαβήτης. 204 Η ψωρίαση έχει συσχετισθεί με χαμηλή αυτοεκτίμηση, αγχώδεις διαταραχές (30% περιπτώσεων), κατάθλιψη (60%) και αλεξιθυμία. 205,206 Ο αυτοκτονικός ιδεασμός έχει εμφανισθεί στο 10% των πασχόντων από ψωρίαση σε μία μελέτη. 207 Ο βαθμός επηρεασμού της ψυχολογικής και συναισθηματικής κατάστασης των ψωριασικών ασθενών δεν είναι πάντα ανάλογος της αντικειμενικής σοβαρότητας της νόσου, ενώ φαίνεται ότι η θετική ανταπόκριση στην θεραπεία της ψωρίασης βελτιώνει τα συμπτώματα της κατάθλιψης. 208 Το

50 50 παθογενετικό υπόβαθρο της συννοσηρότητας ψωρίασης-κατάθλιψης δεν έχει ακόμη διαλευκανθεί. Μελέτες έχουν δείξει πως ασθενείς με κατάθλιψη παρουσιάζουν υψηλές συγκεντρώσεις προφλεγμονωδών κυτταροκινών που συναντούμε και στην ψωρίαση (TNFα, IL-6). 209 Παρόλα αυτά δεν έχει αποδειχθεί αν η κατάθλιψη στα πλαίσια της ψωρίασης οφείλεται σε δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος και ενεργοποίηση της φλεγμονώδους απάντησης ή οφείλεται σε διαταραχές συμπεριφοράς λόγω του κοινωνικού αποκλεισμού που «επιβάλλουν» οι εμφανείς δερματικές βλάβες της ψωρίασης. Ψωρίαση και Φλεγμονώδη νοσήματα του Εντέρου Οι ασθενείς με νόσο του Crohn διατρέχουν 7 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν ψωρίαση σε σχέση με το γενικό πληθυσμό ενώ ο αντίστοιχος κίνδυνος των ψωριασικών ασθενών να αναπτύξουν νόσο του Crohn είναι 2.9 φορές μεγαλύτερος. 210 Επιπλέον οι ασθενείς που παρουσιάζουν ταυτόχρονα ψωρίαση και φλεγμονώδη νόσο του εντέρου έχουν υψηλότερα ποσοστά άλλων συνοσηροτήτων (οροαρνητική αρθρίτιδα, θυρεοειδίτιδα, σακχαρώδη διαβήτη και λέμφωμα). 211 Η ισχυρή αυτή συσχέτιση ανάμεσα στις δύο κατηγορίες νοσημάτων (ψωρίαση και φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου) πιθανόν οφείλεται σε κοινό γονιδιακό και παθογενετικό υπόβαθρο. Πράγματι, τα γονίδια που σχετίζονται με τη νόσο του Crohn, την Ελκώδη Κολίτιδα και την ψωρίαση ανευρίσκονται σε γειτονικούς γενετικούς τόπους ενώ έχει αναφερθεί ότι πιθανόν να μοιράζονται και κάποιους από αυτούς. 212 Χαρακτηριστικά αναφέρεται πως ο σημαντικότερος γενετικός τόπος της ψωρίασης βρίσκεται στο χρωμόσωμα 6 (p21) το οποίο γειτνιάζει με το ΙΒD-3 (p23) που είναι βασικό χρωμόσωμα για τη νόσο του Crohn, ενώ έχει φανεί πως συγκεκριμένοι πολυμορφισμοί του υποδοχέα της IL-23 (IL-23R) είναι κοινοί ανάμεσα στα δύο νοσήματα. 213 Όσο αφορά τον πιθανό κοινό παθογενετικό μηχανισμό φαίνεται πως και οι δύο κατηγορίες νοσημάτων προκαλούνται από την απορρύθμιση της φλεγμονώδους οδού των Th1, Th17 και T-reg λεμφοκυττάρων και των προφλεγμονωδών κυτταροκινών που τους αντιστοιχούν (TNFα, IL-1, IL-12/23 & IL- 6). 214 Κατά μία θεωρία η εντερική και η δερματική μικροβιακή χλωρίδα, στα άτομα που πάσχουν και από τις δύο κατηγορίες νοσημάτων, μπορεί να λειτουργούν συνδυαστικά ως αντιγονικοί - εκλυτικοί παράγοντες για την εμφάνιση της ψωρίασης. 215

51 51 Ψωρίαση και Κακοήθεια Η συσχέτιση της ψωρίασης με την αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης κακοήθειας έχει ερευνηθεί σε αρκετές μελέτες αλλά, μέχρι στιγμής, δεν υπάρχουν ασφαλή συμπεράσματα. Σε μία πρόσφατη μεγάλη πληθυσμιακή μελέτη φάνηκε πως ο κίνδυνος εμφάνισης κακοήθειας ήταν αυξημένος για τους ασθενείς της ψωρίασης σε σχέση με το γενικό πληθυσμό ειδικά σε ότι αφορούσε το λέμφωμα του Hodgkin και τους μη-μελανινοκυτταρικούς όγκους του δέρματος. 216 Παρόμοια ευρήματα υπάρχουν και σε άλλες μελέτες κι αφορούν την σχετικά αυξημένη συχνότητα κακοηθειών όπως το λέμφωμα Hodgkin, το Τ δερματικό λέμφωμα και οι μημελανινοκυτταρικοί όγκοι του δέρματος στους ψωριασικούς ασθενείς σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες. 217 Αντίθετα, από άλλες μελέτες προκύπτει πως η επίπτωση της κακοήθειας είναι ίδια ή πολύ λίγο αυξημένη στα πλαίσια της ψωρίασης. 218 Ορισμένοι ερευνητές αποδίδουν το αυξημένο σχετικό κίνδυνο εμφάνισης λεμφώματος στη χρόνια συστηματική θεραπεία ορισμένων ψωριασικών ασθενών με παράγοντες όπως η μεθοτρεξάτη, η κυκλοσπορίνη και φυσικά η PUVA (μη-μελανινοκυτταρικοί όγκοι του δέρματος). 219,220 Μία πιθανή εξήγηση αυτής της συσχέτισης θα μπορούσε να ήταν πως η ψωρίαση ως χρόνια φλεγμονώδης νόσος που διαμεσολαβείται από Ταλεμφοκύτταρα, συμβάλλει στη συνεχή διέγερση του ανοσοποιητικού και ίσως στην εκτροπή ορισμένων κλώνων. Ψωρίαση και Ραγοειδίτιδα Η επίπτωση της ραγοειδίτιδας στους ψωριασικούς ασθενείς ανέρχεται στο 2%. 221 Τις περισσότερες φορές προσβάλλει άνδρες ασθενείς, με όψιμη έναρξη ψωρίασης. Η φλυκταινώδης ψωρίαση, η ψωριασική αρθρίτιδα και το αντιγόνο HLA-B27 παρουσιάζουν ισχυρή συσχέτιση με την εκδήλωση της ραγοειδίτιδας. 222 Η ψωριασική ραγοειδίτιδα μπορεί να έχει λανθάνουσα πορεία για αρκετό χρονικό διάστημα αλλά συχνά οδηγεί σε σοβαρές επιπλοκές όπως το υπόπυο, οι οπίσθιες συμφύσεις και η αγγειϊτιδα του αμφλιβληστροειδούς. 221 Ο τακτικός οφθαλμολογικός έλεγχος των ψωριασικών ασθενών μπορεί να προστατέψει από τις δύσκολες επιπλοκές αυτής της κατά τα άλλα σπάνιας συννοσηρότητας.

52 52 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΨΩΡΙΑΣΗΣ Η πρόοδος στη κατανόηση της νόσου τα τελευταία χρόνια έχει επηρεάσει και ως ένα βαθμό έχει αλλάξει τον τρόπο που αντιμετωπίζεται θεραπευτικά η ψωρίαση. Οι καινούργιες παράμετροι που λαμβάνονται υπόψη είναι οι εξής: α) η αλλαγή στον τρόπο με τον οποίο ορίζεται η σοβαρότητα της νόσου, β) ο επανακαθορισμός των θεραπευτικών στόχων στην ψωρίαση, γ) η ενσωμάτωση και των πιθανών συννοσηροτήτων στη θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου και δ) η επιτακτική ανάγκη για πιο ασφαλείς θεραπευτικές παρεμβάσεις. 132 Α. Καθορισμός της βαρύτητας της Ψωρίασης Η πλειοψηφία των ασθενών πάσχουν από ήπια ψωρίαση κατά πλάκες αλλά αρκετοί είναι και αυτοί ( 1/3 των περιπτώσεων) που έχουν μέτρια ή σοβαρή νόσο. Ο ορισμός της βαρύτητας της νόσου δεν είναι σαφής και έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορες παράμετροι για τον υπολογισμό της, οι σημαντικότεροι από τους οποίους περιγράφονται παρακάτω: Το PASI (Psoriasis Area and Severity Index) είναι ο πιο διαδεδομένος από αυτούς τους δείκτες και έχει χρησιμοποιηθεί στις περισσότερες κλινικές μελέτες ως παράμετρος αξιολόγησης της βαρύτητας της νόσου. 223,224 Το PASI αξιολογεί την έκταση, το ερύθημα, τη διήθηση και την απολέπιση των ψωριασικών βλαβών. 225 Οι τιμές που μπορεί να λάβει εκτείνονται από 1 έως 72. Οι περιπτώσεις ήπιας ψωρίασης με βάση αυτόν τον δείκτη έχουν τιμές κλατω από 10. PASI75 ή PASI90 σημαίνει μία 75% ή 90%, αντίστοιχα, βελτίωση (μείωση) του αρχικού PASI σε μια συγκεκριμένη χρονική στιγμή. 224 Το BSA (Body Surface Area) αντιστοιχεί στο ποσοστό της επιφάνειας σώματος που έχει προσβληθεί από ψωρίαση με μέτρο σύγκρισης τη μία παλάμη η οποία αναλογεί περίπου στο 1% της επιφάνειας του σώματος. Με βάση αυτήν την παράμετρο ήπια ψωρίαση έχουμε όταν το BSA<10%. Το PGA (Physician s Global Assessment ) αξιολογεί συνολικά το μέσο όρο του ερυθήματος, της διήθησης και της απολέπισης σε όλες τις ψωριασικές βλάβες σε ένα

53 53 ασθενή. Οι τιμές που μπορεί να λάβει εκτείνονται από το 0 όταν δεν έχουμε κανένα σύμπτωμα έως το 4 όταν υπάρχουν πολύ έντονα και σοβαρά συμπτώματα. 225 Το DLQI ( Dermatology Life Quality Index) είναι το πιο συχνά χρησιμοποιούμενος δείκτης εκτίμησης της ποιότητας ζωής σε σχέση την κατάσταση του δέρματος για τους ασθενείς με ψωρίαση. 226,227 Αποτελείται από 10 ερωτήσεις (μεταφρασμένες σε όλες τις γλώσσες) που καλύπτουν έξι κύριους τομείς: η επίδραση που έχουν τα συμπτώματα της νόσου στα αισθήματα του ασθενή, στις καθημερινές του δραστηριότητες, στις συνήθειες και στον τρόπο ζωής του, στη δουλειά στο σχολείο καθώς και στις διαπροσωπικές του σχέσεις. 224, Οι τιμές που λαμβάνει αυτός ο δείκτης κυμαίνονται από 0-30, με τις χαμηλότερες τιμές να αντιστοιχούν σε καλύτερη ποιότητα ζωής. 224, Η βαρύτητα και η σοβαρότητα της ψωρίασης καθορίζονται ως ένα βαθμό από τις τιμές που λάμβάνουν οι παραπάνω δείκτες αλλά δεν εξαρτόνται αποκλειστικά από αυτούς. Αρχικά διατυπώθηκε ο «κανόνας των δέκα» από τον τον Finlay και τους συνεργάτες του σύμφωνα με τον οποίο σοβαρή χαρακτηρίζεται η ψωρίαση όταν ο δείκτης PASI>10, ή ο δείκτης BSA>10 ή το DLQI> Στη πορεία όμως ο ορισμός της βαρύτητας της ψωρίασης τροποποιήθηκε και ακολουθεί τον αλγόριθμο που διατυπώσε ο Mrowietz και οι συνεργάτες του: 227 Ήπια ψωρίαση έχουμε όταν PASI 10 ή BSA 10% ή PGA<3 και DLQI 10 ή PASI 10 ή BSA 10% ή PGA 3 και DLQI<10. Μέτρια-Σοβαρή ψωρίαση έχουμε όταν PASI>10 ή BSA>10% ή PGA 3 και DLQI>10 ή PASI 10 ή BSA 10% ή PGA<3 και DLQI>10. Στην κατηγορία της μέτριας-σοβαρής ψωρίασης ανεξαρτήτως PASI, BSA και PGA ανήκουν και οι ασθενείς που έχουν ευρήματα ψωρίασης στις έξής περιοχές: τριχωτό κεφαλής, γεννητικά όργανα, παλάμες και πέλματα, νύχια και γενικά παρουσία ψωριασικών βλαβών σε ορατές περιοχές του σώματος. Επίσης, στην κατηγορία συτή εντ ασονται και ασθενείς που υποφέρουν από έντονο κνησμό ή ασθενείς που μπορεί να έχουν πλάκες ανθεκτικές σε διάφορες θεραπείες. Οι παραπάνω περιγραφές αφορούν τις ήπιες και μέτριες-σοβαρές περιπτώσεις της ψωρίασης κατά πλάκες, ενώ από τις υπόλοιπες μορφές η Ερυθροδερμική Ψωρίαση, η γενικευμένη Φλυκταινώδης Ψωρίαση και η ψωρίαση που συνοδεύεται από Ψωριασική Αρθρίτιδα θεωρούνται εξ ορισμού σοβαρές. 227

54 54 Β. Καθορισμός θεραπευτικών στόχων στην Ψωρίαση Κατευθυντήριες Οδηγίες Η επιλογή της κατάλληλης αγωγής στη ψωρίαση εξατομικεύεται ανάλογα με την ανατομική εντόπιση της νόσου, το βαθμό σοβαρότητας της, τη διάρκεια, τις προηγηθείσες θεραπείες, την ηλικία του ασθενούς καθώς και την ύπαρξη αρθρίτιδας και άλλων συνοσηροτήτων. Όπως έχει φανεί και από τον καθορισμό της σοβαρότητας της νόσου, βαρύνουσα σημασία για την επιλογή της θεραπείας έχει ο βαθμός της ψυχολογικής και κοινωνικής επιβάρυνσης του ασθενούς ανεξαρτήτως της αυστηρής σωματικής έκτασης της νόσου. 132,227 Η πιθανή ύπαρξη συνοσηροτήτων (ψωριασική αρθρίτιδα, καρδιαγγειακές παθήσεις, μεταβολικό σύνδρομο) θα πρέπει ελέγχεται με τον κατάλληλο εργαστηριακό έλεγχο πριν την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας της ψωρίασης. 132,229 Βιβλιογραφικά δεδομένα από μεγάλες ανασκοπικές και μικρές προοπτικές μελέτες προτείνουν πως η έγκαιρη έναρξη συστηματική αντι- ψωριασικής αγωγής (π.χ βιολογικοί αντι-tnfα παράγοντες) που μπορεί να ελαττώσει το βαθμό της συστηματικής φλεγμονής μπορεί δυνητικά να μειώσει και τον κίνδυνο εμφάνισης αθηροσκλήρωσης. 230,231 Ο απώτερος στόχος όλων των θεραπειών στην ψωρίαση θεωρητικά θα έπρεπε να είναι η επίτευξη εντελώς καθαρού δέρματος και φαίνεται πως πλέον αυτός δεν είναι ανέφικτος. Παρόλα αυτά και με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα αποτελεσματικότητας των αντιψωριασικών θεραπειών έχουν διαμορφωθεί οι εξής θεραπευτικοί στόχοι για την ψωρίαση: Στη τέλος της εισαγωγικής φάσης της θεραπείας (Induction Phase) η οποία διαρκεί συνήθως 16 εβδομάδες -αλλά για ορισμένες θεραπείες μπορεί να επεκταθεί έως τις 24 εβδομάδες- εάν ο δείκτης PASI μειωθεί κατά 75% σε σχέση με την έναρξη της αγωγής η θεραπεία θεωρείται επιτυχής και συνεχίζεται. Εάν επιτευχθεί μία μείωση του PASI μεταξύ του 50-75% και παράλληλα μειωθεί ο δείκτης DLQI <5 τότε πάλι η θεραπεία θα συνεχισθεί. Εάν η μείωση του PASI είναι μικρότερη από 50% τότε η θεραπεία ή θα πρέπει να αλλαχθεί εντελώς ή να προστεθεί ένας ακόμα θεραπευτικός παράγοντας σε αυτήν ή να τροποποιηθεί η δόση όπου αυτό είναι δυνατό. 227 Κατά τη διαρκεια της φάσης συντήρησης της θεραπείας (Maintenance Phase) η οποία ακολουθεί την φάση εισαγωγής και μπορεί να διαρκέσει από λίγες εβδομάδες έως και αρκετά χρόνια είναι απαραίτητο να πραγματοποιούνται τακτές επισκέψεις ώστε να διαπιστώνεται η συνέχιση της αποτελεσματκότητας της και να ελέγχεται η

55 55 ασφάλεια της. 232 Όσο αφορά το κομμάτι της αποτελεσματικότητας ισχύει ο αλγόριθμος που έχει περιγραφεί για τη φάση εισαγωγής. 227 Η θεραπεία της ψωρίασης μπορεί να είναι αποκλειστικά τοπική, συστηματική ή συνδυασμός τους. Τα τελευταία έτη έχουν δημοσιευθεί μία σειρά από υψηλής ποιότητας κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία της ψωρίασης οι οποίες θα πρέπει, σε γενικές γραμμές, να ακολουθούνται Θεραπεία Ήπιας Ψωρίασης ης Επιλογής η Τοπική Θεραπεία η οποία είναι κατάλληλη κυρίως σε νόσο περιορισμένης έκτασης και σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν συστηματική αγωγή. Το πιο βασικό μειονέκτημα αυτ ης της μορφής θεραπεία είναι η έλλειψη ή η απώλεια της συμμόρφωσης του σθενούς με τα δοσολογικά σχήματα. (τα τοπικά σκευάσματα που ακολουθούν μπορούν να δοθούν και σε κυκλικό σχήμα θεραπείας είτε ως μονοθεραπεία είτε συνδυαστικά μεταξύ τους ή με συστηματικούς παράγοντες όταν κρίνεται απαραίτητο): 233, Τοπικά Στεροειδή: Συνήθως εφαρμόζονται καθημερινά για 2-3 εβδομάδες και είναι πολύ αποτελεσματικά στη ήπια-μέτρια ψωρίαση. Μακροχρόναι χρήση πολύ ισχυρών (Προπιονική Κλομπεταζόλη) και ισχυρών στεροειδών (Βηταμεθαζόνη, Βουτεζονίδη) μπορεί να οδηγήσει σε ταχυφυλαξία, ατροφία του δέρματος, τηλαγγειεκτασίες, ραγάδες και συστηματικές ανεπιθυμήτες ενέργειες όπως το ιατρογενές Σύνδρομο Cushing. 233, Ανάλογα Βιταμίνης D (Καλσιποτριόλη, Καλσιτριόλη) -Έτοιμος συνδυασμός γέλης Καλσιποτριόλης (ανάλογο βιταμίνης D) με διπροπιονική βηταμεθαζόνη (τοπικό στεροειδές). Η δράση των αναλόγων της βιταμίνης D βασίζεται στο γεγονός ότι αυτά καταστέλλουν τη σύνθεση της προφλεγμονώδους κυτταρικίνης IL-8 η οποία εμπλέκεται στην παθογένεια της ψωρίασης. 238 Τα σκευάσματα αυτά έχουν λίγο πιο αργή έναρξη δράσης σε σχέση με τα στεροειδή αλλά είναι περισσότερο ασφαλή σε μακροχρόνια χρήση έιτε ως μονοθεραπεία έιτε συνδυαστικά με τοπικά στεροειδή, με φωτοθεραπεία ή με συστηματικούς παράγοντες. 233,237 Η υπερασβαιστιαιμία είναι η κυριότερη ανεπιθύμητη ενέργεια των αναλόγων της βιταμίνης D, αλλά η συνεχόμενη χρήση τους μέχρι και ένα χρόνο είναι ασφαλής εάν η εβδομαδιαία χορηγούμενη ποσότητα δεν ξεπερνά τα 100 γραμμάρια. 233,237 Ρετινοειδή (Ταζαροτένη) Η Ταζαροτένη έναι ένα συνθετικό ρετινοειδές που

56 56 επιδρά στην ψωρίαση τόσο λόγω της αντιφλεγμονώδους δράσης της όσο και λόγω της μείωσης του ρυθμού πολ/μου των επιδερμιδικών κυττάρων. 233,237,239 Το φάρμακο αυτό κυκλοφορεί με τη μορφή γέλης ή κρέμας 0,05-0,1%. Ελλατώνει την απολέπιση και τη διήθηση των ψωριασικών βλαβών αλλά δεν επιδρά πολύ στο ερύθημα. Συνήθως χορηγείται συνδυαστικά με τοπικά στεροειδή τα οποία παράλληλα με τη βελτιώση του εξανθήματος ελλάτώνουν και τον ερεθισμό από το ρεινοειδές. Ακόμη συνδυάζεται καλά με φωτοθεραπεία προκειμένου να ελλατωθεί η δόση της υπεριώδους ακτινοβολίας (UVA-UVB) που χρειάζεται για ένα καλό θεραπευτικό αποτέλεσμα. Αναστολείς Καλσινευρίνης (πιμεκρόλιμους, τακρόλιμους). Οι ουσίες αυτές έχουν μηχανισμό δράσης ανάλογο της κυκλοσπορίνης, δηλαδή αναστέλουν την σύνθεση της IL-2 και κατά επέκταση ττη σύνθεση των TNF-α και INF-γ. 240 Οι παράγοντες αυτοί έχουν δείξει, σε σημαντικό αριθμό μελετών, καλή ανταπόκριση σε περιοχές όπως το πρόσωπο, οι παρατριμματικές και στην ψωρίαση της παιδικής ηλικίας. 233,241 Πίσσα: Είναι από τα πιο παλαιά φάρμακα που έχουν χρησιμοποιηθεί. Σε συνδυασμό με την υπεριώδη ακτινοβολία Β (UVB) έχει σχετικά καλά αποτελέσματα (σχήμα Goeckerman). Επίσης υπάρχει ως συστατικό ορισμένων σαπουνιών που χρησιμοποιούνται στην ψωρίαση τριχωτού. Ερεθισμός, δυσοσμία και θυλακίτιδα είναι κάποιες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν περιορίσει τη χρήση της. 233 Ανθραλίνη: Είναι αποτελεσματικό φάρμακο αλλά λόγω του δερματικού ερεθισμού και της καφέ χρώσης δέρματος και ρούχων η χρήση στην ακθημερινή πράξη είναι πλέον περιορισμένη. 233 Κερατολυτικά (Σαλικυλικό Οξύ, Ουρία) 2 ης Επιλογής Θεραπεία: Φωτοθεραπεία (τοπική PUVA, UVB-nb) Excimer Laser Θεραπεία Μέτριας-Σοβαρής Ψωρίασης 1 ης Επιλογής Θεραπεία Φωτοθεραπεία (PUVA, UVB-nb, UVB-bb, excimer laser) Η φωτοθεραπεία διακρίνεται σε σε δύο τύπους: τη φωτοθεραπεία με UVB ακτινοβολία και τη φωτοχημειοθεραπεία ή PUVA. Ο μηχανισμός δράσης της έγκειται στο ότι ελλατώνει την κινητικότητα των αντιγονο-παρουσιαστικών

57 57 κυττάρων Langerhans, αναστέλλει την ενεργοποίση των Τ-λεμφοκυττάρων και επιτείνει την προγραμματισμένη απόπτωση τους. Παράλληλα, αναστέλλει τον αυξημένο πολλαπλασιαμό των κερατινοκυττάρων αλληλεπιδρώντας με το DNA τους. 233,242 Η φωτοθεραπεία στη μέτρια-σοβαρή ψωρίαση μπορεί να συνδυαστεί πολύ καλά με τοπικές αγωγές αλλά και με κλασικές από του στόματος αγωγές όπως τα ρετινοειδή και σε μικρότερο βαθμό η μεθοτρεξάτη. Σε καμία περίπτωση δεν μπορεί να συγχορηγηθεί με κυκλοσπορίνη γιατί αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου του δέρματος. 233 Η UVB φωτοθεραπεία με τη σειρά της διακρίνεται στην ευρέος φάσματος UVB (broad band UVB nm) και στη στενού φάσματος (narrow band UVB nm). Η πρώτη δόση αντοστοιχεί στο 70% της ελάχιστης ερυθηματογόνου δόσης και σε κάθε συνεδρία αυξάνεται κατά 20-30% έως ότου εμφανισθεί πολύ έντονο ερύθημα οπότε και οπότε και η δόση παραμένει σταθερή. Ο χρόνος που χρειάζεται για να επιτευχθεί το μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα ελαττώνεται όσο αυξάνεται ο αριθμός των συνεδριών ανά εβδομάδα, ο οποίος μπορεί να είναι 4-12 εβδομάδες, ενώ οι περισσότεροι ασθενείς χρειάζονται συνολικά περίπου συνεδρίες για το πετύχουν. 243 Η στενού φάσματος UVB είναι πιο αποτελεσματική σε σχέση με τη ευρέος φάσματος γιατί οι ασθενείς παρουσιάζουν ταχύτερη ίαση των βλαβών, μεγαλύτερο διάστημα ύφεσης και λιγότερο ερύθημα κατά τη θεραπεία. 242 Η κύρια ένδειξη της στενού φάσματος UVB είναι η σταγονοειδής ψωρίαση. Οι άμεσες ανεπιθύμητες ενέργειες από την UVB είναι ερύθημα τύπου ηλιακού εγκαύματος, κνησμός, υπερμελάγχρωση, αναζωπύρωση ερπητικών λοιμώξεων, ενώ οι μακροπρόθεσμες είναι η φωτογήρανση και φωτοκαρκινογένεση. Απόλυτες αντενδείξεις για την UVB φωτοθεραπεία είναι τα φωτο-επιδεινούμενα νοσήματα, η λήψη φωτοτοξικών φαρμάκων, το ιστορικό καρκίνου του δέρματος, το σύνδρομο δυσπλαστικών σπίλων και οι νόσοι με διαταραχές στην επιδιόρθωση του DNA. Η φωτοχημειοθεραπεία (PUVA) πραγματοποιείται με τη λήψη από του στόματος ή την τοπική εφαρμογή ψωραλενίων και ακολούθως την έκθεση στην UVA ( nm). Με την επίδραση της PUVA τα ψωραλένια αλληλεπιδρούν με το DNA, RNA, τις πρωτεϊνες οδηγώντας στη διακοπή του πολλαπλασιασμού του κυττάρου και στον κυτταρικό θάνατο. Συνήθως χρησιμοποιείται το 8-μεθοξυ-ψωραλένιο (8-MOP) σε δοσολογία 0,6-0,8 mg/kg και το τρι-μεθοξυ-ψωραλένιο 0,6-1,2 mg/kg που είναι λιγότερο τοξικό από το 8-MOP. Οι ουσίες αυτές χορηγούνται περίπου 2 ώρες πριν την έκθεση στην UVA. Η δόση αυτών των φαρμάκων εξαρτάται από τον φωτότυπο

58 58 του ασθενούς και την ελάχιστη φωτοτοξική δόση. Σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας γίνεται προφύλαξη ττων οφθαλμών με ειδικά γυαλιά που εφαρμόζονται και όλη την υπόλοιπη ημέρα. Οι συνεδρίες είναι 2-4 την εβδομάδα με σταδιακά συξανόμενες δόσεις έως οτου επιτευχθεί ίαση οπότε και γίνεται συντήρηση με μία 2 συνεδρίες/εβδομάδα για ένα μήνα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι περίπου ίδιες με τη UVB με τη διαφορά ότι βραχυπρόθεσμα μπορεί να υπάρχει αίσθημα ναυτίας, ονυχόλυση ενώ μακροπρόθεσμα υπάρχει η περίπτωση εμφάνισης καταρράκτη ενώ ο κίνδυνος για καρκινογένεση είναι μεγαλύτερος. Οι αντενδείξεις είναι ίδιες με τη UVB με τη διαφορά ότι η PUVA δεν επιτρέπεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η συνολική δόση της PUVA J/cm 2 /έτος και ο μέγιστος αριθμός συνεδριών 30/έτος. 243 Κυκλοσπορίνη (3-5mg/kg/ημέρα). Η κυκλοσπορίνη ένα κυκλικό εντεκαπεπτίδιο που απομονώθηκε από το μύκητα Tolypocladium Inflatumgams και χρησιμοποιείται ως ανοσοκατασταλτικό σε μεταμοσχευμένους ασθενείς, είναι ένα πολύ αποτελεσματικό φάρμακο για τη μέτρια-σοβαρή ψωρίαση, ειδικά όταν είναι επιτακτική η άμεση έναρξη δράσης. Εκτός από τις περιτώσεις ψωρίασης κατά πλάκες, χρησιμοποιείται με επιτυχία σε περιπτώσεις φλυκταινώδους ψωρίασης (γενικευμένης ή ακροφλυκταίνωσης), ψωριασικής ερυθροδερμίας ή/και ψωριασικής ονυχίας. Ο μηχανισμός δράσης της βασίζεται στο γεγονός ότι αναστέλλει τη δράση της καλσινευρίνης και την περαιτέρω ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων, ενώ μέσω της αναστολής της IL-2 μπλοκάρει και τον πολλαπλασιασμό τους. 244 Η αναταπόκριση στη θεραπεία στην περίπτωση της κυκλοσπορίνης είναι δοσοεξαρτώμενη με τις μεγαλύτερες δόσεις να επιτυγχάνουν καλύτερο αποτέλεσμα σε μικρότερο χρονικό διάστημα. Χορηγείται είτε σαν βραχυπρόσθεσμη διαλείπουσα θεραπεία (η οποία παρουσιάζει λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες) είτε ως συνεχλης μακράς διάρκειας θεραπεία. Στην τελευταία περίπτωση συνιστάται να μην ξεπερασθούν τα 2 έτη συνεχόμενης χορήγησης. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της κυκλοσπορίνης είναι ο επηρεασμός της νεφρικής λειτουργίας (αύξηση της κρεατινίνης ορού >30% της αρχικής τιμής θα πρέπει να αντιμετωπισθεί) και η αρτηριακή υπέρταση οπότε πρέπει να γίνεται τακτικός έλεγχος αυτών των παραμέτρων. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η υπετρίχωση, η υπερπλασία των ούλων, η υπερχολησταιριναιμία. 245 Η κυκλοσπορίνη δεν είναι τερατογόνο φάρμακο (κατηγορία Β) και έχει χορηγηθεί σε δύσκολες περιπτώσεις ψωρίασης κατά τη

59 59 διάρκεια της εγκυμοσύνης. 245 Επιπλέον, μπορεί να συγχορηγηθεί με τοπική θεραπεία αλλά και με μεθοτρεξάτη, ρετινοειδή αλλά και βιολογικούς παράγοντες (θεραπεία «γέφυρα»/ θεραπέια «διάσωσης»), ενώ δεν χορηγείται μαζί με φωτοθεραπεία. 233 Μεθοτρεξάτη (5-30 mg/εβδομάδα, από το στόμα ή ενδομυϊκά ή υποδορίως) με συχορήγηση φυλλικού οξέος. Η μεθοτρεξάτη δρά αναστέλοντας την διυδροφιλλική αναγωγάση που είναι απαραίτητη για τη σύνθεση των νουκλεοτιδίων του DNA και του RNA ( θυμίνη και πουρίνη). 246 Το φάρμακο αυτό είναι αποτελεσματικό στη μέτρια σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκες, στην ερυθροδερμική ψωρίαση, στην φλυκταινώδη ψωρίαση καθώς και στην ψωριασική αρθρίτιδα. Η χορληγηση της συνήθως είναι μακροχρόνια ως θεραπεία συντήρησης. Η συνιστλωμενη δόση από το στόμα είναι mg/εβδομάδα με εξέταση της γενικής αίματος μετά την πρώτη εβδομάδα για να διαπιστωθεί τυχόν ευασθησία του ασθενούς στο φάρμακο. Στη συνέχεια χορηγείται σε 3 διαιρεμένες δόσεις μέσα σε ένα 24ωρο μία φορά την εβδομάδα. Οι σημαντικότερες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (εκτός από ναυτία, εμέτους, καφαλαγία, ιλλίγγους) είναι η καταστολή του μυελού των οστών (μυελοτοξικότητα), η αύξηση των τρανσαμινασών (ηπατοτοξικότητα) και τα έλκη στο στοματικό και στο γαστρικό βλεννογόνο. Η μεθοτρεξάτη είναι ένα τερατογόνο φάρμακο και απαγορεύεται η κύηση κατά τη διάρκεια χορήγηση της καθώς και για τρεις μήνες αργότερα. Ο τακτικός εργαστηριακός έλεγχος είναι επιβεβλημένος λόγω των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών που μπορεί να εκδηλώσει το φάρμακο και πρεπει να διενεργείται τόσο πριν την έναρξη της θεραπείας όσο και καθόλη τη διάρκεια της. Τα τελευταία χρόναι προτείνεται ο εργαστηριακός έλεγχος για τον προσδιορισμό του προ-κολαγόνου ΙΙΙ (ΡΙΙΙΝΡ) προκειμένου να διαπιστωθεί η πιθανότητα εμφάνισης ηπατοτοξικότητας που είναι η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια της μεθοτρεξάτης. 247 Η συγχορήγηση της με βιολογικούς παράγοντες (κυρίως τους αντί TNF-α ) είναι μία συχνή πρακτική και συμβαίνει αφενός για να ελαττώσει την πιθανότητα ανάπτυξης αντισωμάτων εναντίον τους και αφετέρου για να αυξήσει την αποτελεσματικότητα των βιολογικών φαρμάκων σε πιθανές μικρές εξάρσεις της ψωρίασης που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια λήψης τους. 233 Ασιτρετίνη (0,3-1mg/kg/ημέρα από το στόμα). Η ουσία αυτή μπορεί να χορηγηθεί είτε ως μονοθεραπεία έιτε σε συνδυασμό με PUVA (re- PUVA) ή UVB (re- UVB). Είναι συνθετικό παράγωγο της βιταμίνης Α και ανήκει στα ρετινοειδή β

60 60 γενεάς. 242 Η δράση έγκειται στο γεγονός ότι ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των επιθηλιακών κυττάρων, ενώ εμφανίζει ανοσοτροποιητικές και αντιφλεγμον ωδεις ιδιότητες αναστέλλοντας τη χημειοταξία των ουδετεροφίλων και την ενεργοποίηση των Toll-like Receptors (TLR). Η Ασιτρετίνη αποτελεί θεραπεία εκλογής στη φλυκταινώδη ψωρίαση (εντοπισμένη ή γενικευμένη) και στη ερυθροδερμική ψωρίαση. Η δόση δεν πρέπει να ξεπερνά τα 50 mg/ημέρα και συνήθως κυμαίνεται μεταξύθ mg/ημέρα. 248 Το φάρμακο αυτό είναι τερατογόνο και για το λόγο δεν επιτρέπεται η χορήγηση του σε εγκύους, θηλάζουσες και γενικά γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Η κύηση απαγορεύεται κατά τη διάρκεια της θεραπέιας και για 2 έτη αργότερα. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της αιτρετίνης είναι η ξηρότητα δέρματος και βλεννογόνων, ο κνησμός ενώ οι σοβαρότερες είναι η πιθανή υπερτριγλυκεριδαιμία και η άυξηση των ηπατικών ενζύμων. Εστέρες Φουμαρικού Οξέος (δεν διατίθενται στη Ελλάδα). 2 ης Επιλογής Θεραπεία: Βιολογικοί Παράγοντες: Οι πλειοψηφία των βιολογικών παραγόντων (με ε- ξαίρεση την Ετανερσέπτη που είναι πρωτεϊνη σύντηξης) αποτελούν μονοκλωνικά αντισώματα. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια τους έχουν αποδειχθεί σε μεγάλες διπλές-τυφλές κλινικές μελέτες ενώ παράλληλα υπάρχουν αρκετές συγκριτικές-ανταγωνιστικές μέλετες των βιολογικών παραγόντων μεταξύ τους και με κλασσικούς παράγοντες. Η ταχύτητα έναρξης δράσης αλλά και η αποτελεσματικότητα των βιολογικών παραγόντων σε σχέση με τις κλασσικές θεραπείες φαίνεται να υπερέχει τόσο στο πρώτο χρονικό διάστημα όσο και μακροπρόθεσμα. Τόσο οι μελέτες όσο και η κλινική εμπειρία έχουν δείξει πως αυτοί οι παράγοντες δεν παρουσιάζουν αθροιστική τοξικότητα σε κάποιο όργανο ή κάποια αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα. Επιπλέον, το προφίλ ασφάλειας των βιολογικών παραγόντων κρίνεται ικανοποιητικό ενώ η μικρή αύξηση στη εκδήλωση ευκαιριακών λοιμώξεων είναι η συχνότερη ανεπιθύμητητη ενέργεια τους. Οι βιολογικοί παράγοντες αποτελούν μία αρκετά ακριβή αγωγή και για το λόγο αυτό η τοποθέτητηση τους ως δεύτερης επιλογής θεραπεία στην μέτρια-σοβαρή ψωρίαση όταν οι ασθενείς δεν εμφανίζουν ανταπόκριση ή παρουσιάζουν δυσανεξία ή

61 61 ανεπιθύμητες ενέργειες σε άλλες συστηματικές θεραπείες (ασιτρετίνη, μεθοτρεξάτη, κυκλοσπορίνη) βασίστηκε όχι μόνο σε καθαρά κλινικά κριτήρια αλλά και σε θέματα κόστους-οφέλους. 132 Σε περίπτωση μη-ανταπόκρισης στη θεραπεία με ένα βιολογικό παράγοντα σύμφωνα με τον αλγόριθμο που έχει ήδη αναφερθεί (ΔPASI <50 ή 50 ΔPASI<75 και DLQI > 5) κατά τη 16 η με 24 η εβδομάδα από την έναρξη της αγωγής μπορεί να γίνει αύξηση της δόσης του φαρμάκου, αλλαγή του διαστήματος χορήγησης, συνδυαστική θεραπεία με κλασσική αγωγή (ασιτρετίνη, μεθοτρεξάτη, κυκλοσπορίνη, φωτοθεραπεία) ή διακοπή και αλλαγή του φαρμάκου ανάλογα με τις συνθήκες και τις ανάγκες του ασθενή. 227, Γενικά, όπως έχει ήδη αναφερθεί και όταν κρίνεται απαραίτητο, οι βιολογικοί παράγοντες μπορούν να συνδυαστούν με τοπική ή/και κλασσική συστηματική για την ψωρίαση Πριν την έναρξη αγωγής με βιολογικό παράγοντα πρέπει να προηγoύνται λεπτομερείς εξετάσεις που να περιλαμβάνουν πλήρη αιματολογικό και βιοχημικό έλεγχο, εξετάσεις για λοιμώδη (ηπατίτιτιδες, AIDS) και αυτοάνοσα νοσήματα, ακτινογραφία θώρακα και εξέταση Mantoux Ανταλιμουμάμπη (Adalimumab) Ο παράγοντας αυτός είναι ένα πλήρως ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του TNF-α. 249 Το δοσολογικό σχήμα χορήγησης του είναι 80 mg εφάπαξ υποδορίως την εβδομάδα 0, ακολουθούμενα από 40 mg εφάπαξ υποδορίως την εβδομάδα 1, 40 mg εφάπαξ υποδορίως την εβδομάδα 3 και στη συνέχεια 40 mg εφάπαξ υποδορίως κάθε δεύτερη εβδομάδα Μετά το πέρας της εισαγωγικής περιόδου της θεραπείας (16 εβδομάδες) αν η κλινική ανταπόκριση δεν είναι επαρκής η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί σε 40 mg υποδορίως μία φορά την εβδομάδα έως ώτου επιτευχθεί επαρκής ανταπόκριση και στη συνέχεια να μειωθεί ξανά σε 40 mg υποδορίως κάθε δεύτερη εβδομάδα. 250 Το συνεχόμενο σχημα χορήγησης είναι προτιμότερο. -Ετανερσέπτη (Etanercept) Ο παράγοντας αυτός είναι μία πλήρως ανθρώπινη διμερής πρωτεϊνη σύντηξης που δεσμεύει τη θέση σύνδεσης του TNF-α με τον υποδοχέα p55 προκαλώντας την εξουδετέρωση του. 251 Το δοσολογικό σχήμα είναι 50 mg υποδορίως 2 φορές την εβδομάδα μέχρι την εβδομάδα 12 δόδη εφόδου- και στη συνέχεια 50 mg υποδορίως 1 φορά την εβδομάδα ή 25 mg υποδορίως δύο φορές την εβδομάδα. 251, Το σχήμα χορήγησης μπορεί να είναι συνεχές ή διακοπτόμενο. -Ινφλιξιμάμπη (Infliximab) Το φάρμακο αυτό είναι ένα εν μέρει χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του TNF-α, το οποίο δεσμεύει τόσο το διαλυτή όσο και τον καθηλωμένη μορφή αυτής της κυτταροκίνης. 252 Το Infliximab είναι

62 62 ενδοφλεβίως χορηγούμενο με το εξής δοσολογικό σχήμα: δοση εφόδου- 5mg/kg ΒΣ ως μία ενδοφλέβια έγχυση την εβδομάδα 0 ακολουθούμενα από δόσεις 5mg/kg ΒΣ τις εβδομάδες 2 και 6 από την πρώτη έγχυση, δόση συντήρησης- 5mg/kg ΒΣ ενδοφλεβίως κάθε 8 εβδομάδες). Το συνεχές σχήμα χορήγησης είναι προτιμότερο. -Ουστεκινουμάμπη (Ustekinumab) Ο παράγοντας αυτός είναι ένα πλήρως ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι της p40 υποομάδας των ιντερλευκινών 12/23 (IL-12/23). 253 Το δοσολογικό του σχήμα περιλαμβάνει υποδόρια έγχυση με δόση εφόδου- σε ασθενείς με ΒΣ<100 κιλά: 45 mg την εβδομάδα 0 και στη συνέχεια 45 mg την εβδομάδα 4 και δόση συντήρησης 45 mg υποδορίως ανά 12 εβδομάδες Αν οι ασθενείς έχουν ΒΣ > 100 κιλά η δόση σε κάθε περίπτωση διαμορφώνεται σε 90 mg υποδορίως. -Σεκουκινουμάμπη (Secukinumab). Το φάρμακο αυτό είναι ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα ένατι της ιντερλευκίνης 17Α (IL-17Α). 254 Η χορήγηση του είναι υποδόρια με δόση εφόδου- 300 mg (150 mgχ2) τις εβδομάδες 0, 1, 2, 3 και δόση συντήρησης στη συνέχεια 300 mg (150 mgχ2) κάθε 4 εβδομάδες με έναρξη την εβδομάδα 4). Είναι ο πιο καινούργιος βιολογικός παράγοντας (μαζί με την Απρεμιλάστη) που έχει επίσημη έγκριση για τη θεραπεία της ψωρίασης στη χώρα μας και μάλιστα ως πρώτης γραμμής θεραπεία για τη μέτρια-σοβαρή ψωρίαση. -Απρεμιλάστη (Apremilast) Είναι ένα μικρό μόριο που αναστέλει την φωσφοδιεστεράση-4 (PDE-4) οδηγώντας με τρόπο αυτό στην αναστολή σύνθεσης της ιντερφερόνης-α (INF-α) ενός πολύ σημαντικού μορίου στα αρχικά στάδια σχηματισμού της ψωριασικής πλάκας. 254 Η χορήγηση είναι από του στόματος με συνιστώμενη δόση τα 30 mg το πρωϊ και το βράδυ με διαφορά περίπου 12 ώρες, μετά από αρχικό σχήμα τιτλοποίησης 6 ημερών. Το στάδιο αυτό αρχίζει με δόση 10 mg την πρώτη ημέρα και αυξάνεται η δοσολογία σταδιακά κατά 10 mg ημερησιώς έως ότου φθάσει τα 30 mgχ2. 254

63 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 63

64 64 ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Η μελέτη αυτή αποσκοπεί στη διερεύνηση της συσχέτισης των βασικών κυτταροκινών που χαρακτηρίζουν τα Th-17 λεμφοκύτταρα, δηλαδή των IL-17, IL-22, IL-23 καθώς και της IL-12 (ως εκπροσώπου της Th-1 κυτταρικής σειράς) με την δραστηριότητα-ενεργότητα της ψωρίασης (ενεργός ή σταθερή μορφή) καθώς και με τη σοβαρότητα της. Στα πλαίσια αυτά θα προσδιοριστούν επίσης οι κυτταροκίνες TNF-a, IL-1b, IL-6 και IL-8, οι οποίες είναι απαραίτητες για τη διαφοροποίηση, την ωρίμανση και των πολλαπλασιασμό των Th-17 λεμφοκυττάρων. Με τον τρόπο αυτό ίσως καταστεί δυνατή: η επιβεβαίωση και η περαιτέρω διαλεύκανση του ρόλου των κυτταροκινών αυτών στην παθογένεια της ψωρίασης γενικά, η πιθανή μελλοντική χρησιμοποίηση τους ως δεικτών της δραστηριότητας νόσου, η πιθανότητα χρησιμοποίησης μίας ή περισσότερων από τις συγκεκριμένες κυτταροκίνες ως βιοχημικού δείκτη ενδεικτικού της βαρύτητας της νόσου, προκειμένου να συμπληρωθεί ο κλινικός δείκτης βαρύτητας (PASI-Psoriasis Area and Severity Index) η διευκόλυνση στην επιλογή της κατάλληλης κάθε φορά θεραπείας για την ψωρίαση, λαμβάνοντας υπ όψιν ότι, πλέον, οι περισσότερες από τις κυτταροκίνες που διερευνώνται σε αυτή τη μελέτη είναι και θεραπευτικοί στόχοι για τη νόσο (anti-il-17, anti-il-17r, anti-il12/23, anti-il-23). Είναι η πρώτη, ανοικτή, ελεγχόμενη μελέτη στον ελλαδικό χώρο, αλλά και από τις ελάχιστες διεθνώς, που χρησιμοποιεί τη μέθοδο της κυτταρομετρίας ροής προκειμένου να διερευνήσει σε ικανοποιητικό αριθμό ασθενών την «εμπλοκή» των κυτταροκινών της Τh-17 υπο-ομάδας και της ιντερλευκίνης-12 στην παθογένεια της ψωρίασης και να τις συσχετίσει τις IL-12, IL-17, IL-22, IL-23 - με δείκτες «ενεργότητας» και βαρύτητας της νόσου καθώς και με δείκτες επιλογής της θεραπευτικής αγωγής.

65 65 ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ ΕΡΕΥΝΑΣ Όλοι οι ασθενείς του ιατρείου ψωρίασης της Α Πανεπιστημιακής Δερματολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ κατά το χρονικό διάστημα Οκτώβριος Μάρτιος 2013 (619 ασθενείς) ελέγχθηκαν προκειμένου να διαπιστωθεί εάν πληρούν τα κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη. Συγκεκριμένα καταγράφηκαν: Το φύλο και την ηλικία του ασθενούς Τα σωματομετρικά χαρακτηριστικά του ασθενούς όπως το ύψος σε εκατοστά, το βάρος σώματος σε χιλιόγραμμα και ο δείκτης μάζας σώματος Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά όπως η βαθμίδα εκπαίδευσης που έχει παρακολουθήσει, το επάγγελμα και η οικογενειακή του κατάσταση Οι συνήθειες και ο τρόπος του ζωής του ασθενούς, δηλαδή εάν είναι καπνιστής, εάν καταναλώνει αλκοόλ κ.α Η Πιθανή ύπαρξη οικογενειακού ιστορικού ψωρίασης Η παρουσία άλλων νοσημάτων ή συνοσηροτήτων όπως το μεταβολικό σύνδρομο (παχυσαρκία, σακχαρώδης διαβήτης, αρτηριακή υπέρταση, στεφανιαία νόσος), ή άλλες καταστάσεις όπως κατάθλιψη, αιματολογικά νοσήματα, κακοήθειες, σοβαρές λοιμώξεις Η λεπτομερή καταγραφή των χαρακτηριστικών της ψωρίασης του κάθε ασθενούς, δηλαδή: o Η διάρκεια της νόσου, η ηλικία έναρξης και η ηλικία επίσημης διάγνωσης αυτής o Ο τύπος της ψωρίασης π.χ. κατά πλάκες, σταγονοειδής κ.α καθώς και καταγραφή της παρουσίας συμπτωμάτων ψωριασικής αρθρίτιδας, αν υπάρχουν o Ο βαθμός επηρεασμού της προσωπικής, κοινωνικής και επαγγελματικής ζωής του ασθενούς από τη νόσο. o Η λεπτομερής καταγραφή των θεραπευτικών αγωγών που έχουν χορηγηθεί με επισήμανση της αποτελεσματικότητας αυτών, τυχόν ανεπιθύμητων ενεργειών καθώς και ο λόγος για τον οποίο έχουν διακοπεί.

66 66 Με βάση αυτά τα δεδομένα έγινε η επιλογή των ομάδων των ασθενών που θα περιγραφεί παρακάτω. Τα στοιχεία αυτά χρησιμοποιήθηκαν, παράλληλα, για τη μελέτη των κλινικών και δημογραφικών χαρακτηριστικών της ψωρίασης στον ελλαδικό χώρο. Από την επεξεργασία τους έχουν ήδη πραγματοποιηθεί μία πλήρη δημοσίευση στο Journal of Cutaneous Medicine and Surgery, τρεις πλήρεις δημοσιεύσεις στο Journal of European Academy of Dermatology, δύο δημοσιεύσεις στο European journal of Dermatology μία στο International Journal of Dermatology, μία στο Adolescence Health and Therapeutics, μία περίληψη εργασίας στο Journal of American Academy of Dermatology καθώς και αναρτημένες ανακοινώσεις σε διεθνή συνέδρια (19 ο -25 o congress of European Academy of Dermatology &American Academy of Dermatology 2015) Ασθενείς και Μάρτυρες Από τον παραπάνω πληθυσμό στη μελέτη εισήχθηκαν τελικά 35 ενήλικες ασθενείς (28 άνδρες και 8 γυναίκες) οι οποίοι έπασχαν από κλινικά και ιστολογικά διαπιστωμένη ψωρίαση κατά πλάκες. Ο μέσος όρος ηλικίας των ασθενών ήταν 47±16 (όρια έτη ). Για όλους τους ασθενείς καταγράφονταν, όπως έχει ήδη αναφερθεί, τα κλινικά χαρακτηριστικά της ψωρίασης (χρονολογία έναρξης και διάρκεια της νόσου, εντόπιση βλαβών και βαρύτητα της κλινικής εικόνας) και τα σωματομετρικά τους χαρακτηριστικά (βάρος, ύψος, δείκτης μάζας σώματος). Ο προσδιορισμός της βαρύτητας της νόσου γινόταν από το βασικό ερευνητή με τον υπολογισμό του κλινικού δείκτη βαρύτητας της νόσου PASI (Psoriasis Area and Severity Index) την ημέρα της αιμοληψίας (Πίνακας 3). Οι ασθενείς στη συνέχεια χωρίστηκαν σε δύο ομάδες με βάση τα κριτήρια που θα περιγραφούν παρακάτω. Στη μελέτη συμμετείχε μία ομάδα 20 υγιών μαρτύρων ( 15 άνδρες, 5 γυναίκες) με παρόμοια κατανομή όσο αφορά το φύλο, την ηλικία και τα σωματομετρικά χαρακτηριστικά. Όλοι οι ασθενείς και οι μάρτυρες συμμετείχαν στη μελέτη εθελοντικά μετά από ενημέρωση και λήψη έγγραφης δήλωσης συγκατάθεσης. Κριτήρια Εισαγωγής Ασθενών στη Μελέτη Ηλικία μεγαλύτερη ή ίση των 18 ετών Κλινικά ή/και ιστολογικά επιβεβαιωμένη διάγνωση της ψωρίασης. Κριτήρια Αποκλεισμού Ασθενών από τη Μελέτη

67 67 Αποκλεισμός ασθενών που ελάμβαναν συστηματική θεραπεία για την ψωρίαση τους τελευταίους δύο μήνες πριν την ένταξη στη μελέτη ή/και τοπική θεραπεία τον τελευταίο 1 μήνα πριν την ένταξη στη μελέτη. Αποκλεισμός ασθενών που πάσχουν από άλλο φλεγμονώδες νόσημα του δέρματος, όπως ατοπική δερματίτιδα, σμηγματοροϊκή δερματίτιδα, ιχθύαση. Αποκλεισμός ασθενών που πάσχουν από σοβαρά λοιμώδη νοσήματα, ή παρουσιάζουν σοβαρού βαθμού νεφρική, ηπατική ή καρδιακή ανεπάρκεια. Κριτήρια Εισαγωγής Μαρτύρων στη Μελέτη: Αρνητικό ατομικό και οικογενειακό ιστορικό ψωρίασης ή άλλου φλεγμονώδους δερματικού νοσήματος (ατοπική δερματίτιδα, σμηγματοροϊκή δερματίτιδα, ιχθύαση) Απουσία σοβαρού συστηματικού νοσήματος από τα νεφρά, το ήπαρ, τους πνεύμονες και το καρδιαγγειακό σύστημα. Οι ομάδες ασθενών και μαρτύρων διαμορφώθηκαν τελικά ως εξής: 1 η ομάδα / Σταθερή Χρόνια Ψωρίαση (ΣΨ): Εικοσιένα ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκες με έναρξη της νόσου τουλάχιστον 6 μήνες προ της ένταξης στη μελέτη και οι οποίοι δεν παρουσίασαν καμία αλλαγή στην κλινική τους κατάσταση για τουλάχιστον 2 μήνες προ της ένταξης τους στη μελέτη (Πίνακας 3). 2 η ομάδα / Ενεργός Ασταθής Ψωρίαση (ΕΨ): Δεκατέσσερις ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν για πρώτη φορά ψωρίαση σε χρονικό διάστημα μικρότερο του 1 μήνα πριν την ένταξη στη μελέτη ή εμφάνισαν υποτροπή/έξαρση της ψωρίασης τους σε χρονικό διάστημα μικρότερο του 1 μήνα πριν την ένταξη στη μελέτη (Πίνακας 3). 3 η ομάδα: Είκοσι υγιείς μάρτυρες (Πίνακας 4). Πίνακας 3: Κλινικά και Δημογραφικά χαρακτηριστικά ασθενών της μελέτης Α/Α ΑΡΧΙΚΑ ΦΥΛΟ (Α/Γ) ΗΛΙΚΙΑ (έτη) ΒΜΙ PASI ΕΝΕΡΓΟΣ ΨΩΡΙΑΣΗ ΣΤΑΘΕΡΗ ΨΩΡΙΑΣΗ

68 68 1 ΜΑ Α 62 31,1 22,8 + 2 ΖΑ Γ 32 28,1 16,2 + 3 ΜΝ Α 47 26,1 17,1 + 4 ΖΠ Α 34 24,9 16,4 + 5 ΜΔ Α 18 24,1 17,4 + 6 ΚΛ Γ 51 30,8 12,9 + 7 ΚΧ Γ 43 30,8 13,2 + 8 ΣΓ Α 20 23,9 17,4 + 9 ΚΑ Γ 28 16,5 16, ΜΜ Α 47 3, ΛΑ Α 23 29,1 5, ΛΙ Α 62 31, ΤΓ Α 49 31,8 25, ΠΔ Α 36 24,8 22, ΚΘ Α 46 30,2 14, ΚΓ Α 64 31,2 28, ΠΓ Α 31 24,2 16, ΚΔ Α 52 31,3 32, ΑΙ Α 65 30,7 34, ΤΜ Γ 39 25, ΜΘ Α 49 31,5 21, ΓΝ Α 61 25,1 15, ΚΚ Α 75 25,2 18, ΚΑ Α 53 25,8 9, ΚΦ Α 73 30,0 21, ΠΚ Γ 77 24,8 21, ΣΝ Α 34 29,9 16, ΣΜ Α 38 29,1 14, ΚΛ Α 32 29,6 17, ΜΚ Α 45 25,0 9, ΚΧ Α 51 32,0 11, ΚΙ Α 47 29,4 8,4 +

69 69 33 ΤΓ Α 61 30,2 7, ΔΔ Α 44 16,5 10, ΖΣ Γ 30 28,8 6 + Α: άνδρας, Γ: γυναίκα, ΒΜΙ: δείκτης μάζας σώματος (Body Mass Index), PASI: Κλινικός Δείκτης Βαρύτητας Ψωρίασης (Psoriasis Area and Severity Index) Πίνακας 4: Δημογραφικά χαρακτηριστικά υγιών μαρτύρων Α/Α ΑΡΧΙΚΑ ΦΥΛΟ ΗΛΙΚΙΑ ΒΜΙ 1 ΑΜ Γ 42 28,1 2 ΦΑ Γ 28 25,1 3 ΓΠ Α 65 29,6 4 ΚΑ Α 53 28,4 5 ΚΠ Α 44 27,2 6 ΚΜ Γ 32 25,1 7 ΠΔ Α 58 30,1 8 ΚΝ Α 46 27,1 9 ΜΜ Γ 50 26,8 10 ΜΙ Α 59 26,5 11 ΝΠ Α 61 27,2 12 ΟΠ Α 25 16,5 13 ΠΠ Α 18 20,1 14 ΠΓ Α 71 31,1 15 ΠΠ Α 65 28,7 16 ΣΑ Α 54 25,2 17 ΠΠ Γ 48 26,2 18 ΣΝ Α 60 24,3 19 ΤΟ Α 45 28,1 20 ΤΑ Α 47 26,4

70 70 Α: άνδρας, Γ: γυναίκα, ΒΜΙ: δείκτης μάζας σώματος (Body Mass Index) Υλικό Πραγματοποιήθηκε σταδιακή συλλογή δειγμάτων φλεβικού αίματος (10ml) και από τις 3 ομάδες της μελέτης (ασθενείς με ενεργό ψωρίαση, ασθενείς με χρόνια/σταθερή ψωρίαση, υγιείς μάρτυρες). Ακολούθησε η άμεση φυγοκέντρηση των δειγμάτων (2000 στροφές για 10 λεπτά) και φύλαξη των ορών που λαμβάνονταν στους C μέχρι να πραγματοποιηθεί η μέτρηση με τη μέθοδο της κυτταρομετρίας ροής. Μέθοδοι Ο ποσοτικός προσδιορισμός των κυτταροκινών IL-1b, IL-6, IL-8, IL-12, IL- 17, IL-22, IL-23 και TNF-a έγινε με τη μέθοδο της κυτταρομετρίας ροής με βάση τις οδηγίες της κατασκευάστριας εταιρείας ebiosiences (Vienna, Austria) για το Flowcytomix Pro 2.4, human Th1/Th2/Th9/Th17/Th22 13plex BMS817FF Cytokine Kit. Ο προσδιορισμός της συγκέντρωσης των ιντερλευκινών IL-17 και IL-22 έγινε και με τη μέθοδο ELISA, η οποία αποτελεί μια ενζυμική ανοσο-προσροφητική δοκιμασία (Enzyme Linked- Immuno-Sorbent Assay). Χρησιμοποιήθηκαν αντιδραστήρια και πλάκες μικροτιτλοποίησης της εταιρίας Bender Medsystems GmbH, Vienna, Austria. Το φωτόμετρο που χρησιμοποιήθηκε για τις μετρήσεις ELISA ήταν της εταιρίας ASYS HiTech Expert 96, Driver version 4.07 και το λειτουργικό πρόγραμμα ανάγνωσης των αποτελεσμάτων το MicroWin, version Στοιχεία της μεθόδου κυτταρομετρίας ροής Η κυτταρομετρία ροής είναι μία μέθοδος ανάλυσης που επιτρέπει τη διάκριση των διαφορετικών μορίων βάσει του μεγέθους και του χρώματος (ανοιχτόχρωμουσκουρόχρωμου). Βασίζεται στην ταυτόχρονη μέτρηση πολλών παραμέτρων που βρίσκονται σε εναιώρημα ενός μόνο δείγματος και ρέουν με ταχύτητα δια μέσου θαλάμου ροής κάθετα σε δέσμη LASER. Ένας κυτταρομετρητής ροής αποτελείται από τα εξής τμήματα: 1) Ακτίνα LASER (πηγή φωτός). 2) Υδραυλικό σύστημα δια του οποίου τα κύτταρα ρέουν το ένα μετά το άλλο μπροστά στην ακτίνα LASER. 3) Ανιχνευτές φωτός και φθορισμού. 4) Μονάδα ηλεκτρονικού υπολογιστή για την επεξεργασία των σημάτων.

71 71 Η προετοιμασία του δείγματος συνίσταται στην παρασκευή εναιωρήματος κυττάρων, τη σύνδεσή τους με τα σεσημασμένα με φθοριόχρωμα μονοκλωνικά αντισώματα, τα οποία δεσμεύονται στα κύτταρα που φέρουν αντίστοιχους δείκτες και στη συνέχεια περνούν από τον κυτταρομετρητή. Με τους σύγχρονους κυτταρομετρητές αναλύονται δύο τύποι σκέδασης: η σκέδαση σε ευθεία γραμμή προς την ακτίνα LASER ανάλογη προς το μέγεθος του κυττάρου και η σκέδαση σε κατεύθυνση κάθετη προς την ακτίνα LASER, ανάλογη προς την κοκκίωση του κυττάρου. Με βάση τις πληροφορίες από τους δύο τύπους σκέδασης διαχωρίζονται οι τρεις κύριοι υποπληθυσμοί των λευκοκυττάρων. Ακόμη με τη χρήση σφαιριδίων καλυμμένων με αντιγόνα έχει καταστεί δυνατός ο προσδιορισμός διαφόρων κυτταροκινών. Το αντιδραστήριο Flowcytomix Pro 2.4 (ebiosciences, Vienna, Austria) χρησιμοποιεί μια σειρά μορίων με ξεχωριστές εντάσεις φθορισμού για να ανιχνεύσει ταυτόχρονα τις διαλυτές κυτταροκίνες. Το σύστημα Flowcytomix Pro 2.4 χρησιμοποιεί την ευαισθησία της ενισχυμένης ανίχνευσης φθορισμού από την κυτταρομετρία ροής για να μετρήσει διαλυτά μόρια. Κάθε σφαιρίδιο σε ένα παρέχει μια επιφάνεια σύλληψης για μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη από ένα μικρό δείγμα όγκου και είναι ανάλογη με τα ξεχωριστά βοθρία της ELISA. Τα σημαντικά πλεονεκτήματα της ανίχνευσης από μία ευρεία περιοχή του φθορισμού μέσω της κυτταρομετρίας ροής και της ικανοποιητικής σύνδεσης των μορίων προς ανάλυση, επιτρέπουν στο Flowcytomix Pro 2.4 να χρησιμοποιήσει λιγότερες διαλύσεις δειγμάτων και σε λιγότερο ουσιαστικά χρόνο (έναντι της συμβατικής ΕLISA). Τo αντιδραστήριο της ebiosciences: Flowcytomix Pro 2.4 μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να μετρηθούν ποσοτικά οι κυτταροκίνες που μας ενδιαφέρουν στη συγκεκριμένη μελέτη: ιντερλευκίνη-12 (IL-12), ιντερλευκίνη -17 (IL-17), ιντερλευκίνη -22 (IL-22), ιντερλευκίνη -23 (IL-23) αλλά και ιντερλευκίνη 1β (IL-1β) ιντερλευκίνη (IL -6), ιντερλευκίνη 8 (IL-8) και ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων (TNFa) σε ένα ενιαίο δείγμα. Αρχή της δοκιμής: Το σύστημα Flowcytomix Pro 2.4 διαθέτει σφαιρίδια επικαλυμμένα με ειδικά αντισώματα έναντι της κάθε μίας κυτταροκίνης που πρόκειται να ανιχνευθεί. Τα σφαιρίδια αυτά διαφέρουν ως προς το μέγεθος και την ένταση του φθορισμού τους.

72 72 Το μείγμα των επικαλλυμένων σφαιριδίων των των κυτταροκινών που θα μετρηθούν επωάζεται με τα ανασυνδυασμένα πρότυπα ή τα δείγματα δοκιμής. Οι κυτταροκίνες που υπάρχουν στο δείγμα δεσμεύονται στα ειδικά αντισώματα που είναι συνδεδεμένα με τα φθορίζοντα σφαιρίδια. Στη συνέχεια προστίθεται ένα μείγμα αντισωμάτων συνδεδεμένων με βιοτίνη τα οποία «παγιδεύονται από τα μόρια των κυτταροκινών που είναι συνδεδεμένα με τα ειδικά αντισώματα. Στο στάδιο αυτό προστίθεται Στρεπαβιρίνη- Φυκοερυθρίνη η οποία δεσμεύεται από το σύμπλεγμα της βιοτίνης και εκπέμπει φθορισμό.

73 73 Στο Flowcytomix Pro 2.4 δύο ομάδες σφαιριδίων που διαφέρουν ως προς το μέγεθος τους (διάμετρο). Το μέγεθος Α (5μm) αντιστοιχεί σε έντεκα πληθυσμούς σφαιριδίων και το μέγεθος Β(4μm) αντιστοιχεί σε εννέα, καθένας από τους οποίους είναι επικαλυμμένος εσωτερικά με διαφορετικής έντασης φθορίζουσα χρωστική. Το Flowcytomix Pro 2.4 «εκμεταλλευόμενο» τις είκοσι διαφορετικές ομάδες σφαιριδίων, που ξεχωρίζουν αφενός λόγω του μεγέθους τους και αφετέρου λόγω της διαφορετικής έντασης φθορίζουσας χρωστικής με την οποία είναι επικαλυμμένα, μπορεί ταυτόχρονα σε ένα δείγμα μικρού όγκου να προσδιορίσει ποσοτικά μέχρι και 20 διαφορετικές κυτταροκίνες χρησιμοποιώντας την αρχή της ELISA. Μετά από την επεξεργασία των δειγμάτων από το κυτταρόμετρο ροής, τα αποτελέσματα καταγράφονται με γραφικό και συνοπτικό σχήμα, χρησιμοποιώντας το λογισμικό ανάλυσης Flowcytomix Pro 2.4. Το σετ παρέχει ικανοποιητικά αντιδραστήρια για την ποσοτική ανάλυση 55 δειγμάτων δοκιμής και την παραγωγή δύο τυποποιημένων καμπυλών. Πλεονεκτήματα: Το Flowcytomix Pro 2.4 παρέχει ορισμένα πλεονεκτήματα σε σύγκριση με τη συμβατική μεθοδολογία της ELISA, όπως: Ο απαραίτητος όγκος δειγμάτων είναι περίπου το ένα έκτο της απαιτούμενης ποσότητας σε σχέση με την ELISA λόγω της ανίχνευσης εννέα παραμέτρων σε ένα μόνο δείγμα. Ένα μόνο σύνολο (set) αραιωμένων προτύπων χρησιμοποιείται για να σχηματιστεί η τυποποιημένη καμπύλη για κάθε κυτταροκίνη.

74 74 Ένα πείραμα με την τεχνική της κυτταρομετρίας ροής και τη χρήση του Flowcytomix Pro 2.4 διαρκεί λιγότερο χρόνο από την ELISA και παρέχει τα αποτελέσματα που θα απαιτούσαν κανονικά εννέα τεχνικές ELISA. Διαδικασία-τεχνική για δείγματα ορού ή πλάσματος 1. Προσθέτουμε 50 μl από το μείγμα Th1/Th17 κυτταροκινών στους κατάλληλους δοκιμαστικούς σωλήνες. Ανακατεύουμε το μείγμα πριν προστεθεί στους δοκιμαστικούς σωλήνες. 2. Προσθέτουμε 50 μl του αντιδραστηρίου ανίχνευσης PE στους δοκιμαστικούς σωλήνες. 3. Προσθέτουμε 50 μl από κάθε δείγμα προς εξέταση στους δοκιμαστικούς σωλήνες. 4. Επώαση στους δοκιμαστικούς σωλήνες για 3 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου και προστατευμένα από την άμεση έκθεση στο φως. Κατά τη διάρκεια αυτής της επώασης, γίνεται η διαδικασία ρύθμισης του κυτταρομέτρου. 5. Προσθέτουμε 1 ml του ρυθμιστικού διαλύματος πλύσης (Wash Buffer) σε κάθε δοκιμαστικό σωλήνα και φυγοκεντρούμε σε 200 g για 5 λεπτά. 6. Προσεκτικά αναρροφούμε και απομακρύνουμε το υπερκείμενο από κάθε δοκιμαστικό σωλήνα. 7. Προσθέτουμε 300 μl από το διάλυμα πλυσίματος σε κάθε δοκιμαστικό σωλήνα. 8. Ακολουθεί η ανάλυση των δειγμάτων σε ένα κυτταρόμετρο ροής. Πριν την ανάλυση ανακατεύουμε κάθε δείγμα για 3-5 δευτερόλεπτα και γίνεται η σωστή ρύθμιση του κυτταρομέτρου. Ανάλυση αποτελεσμάτων Η ανάλυση των αποτελεσμάτων έγινε με τη χρήση του λογισμικού Flowcytomix Pro 2.4 (ebioscience, Vienna Austria) Θεωρητικό όριο της ανίχνευσης. Η τυποποιημένη σειρά καμπυλών για μία κυτταροκίνη, καθορίζει τα κατώτερα και τα ανώτερα ποσοτικά προσδιοριζόμενα επίπεδα. Είναι δυνατόν οι τιμές να επεκταθούν για τις εντάσεις δειγμάτων που δεν εμπίπτουν στα όρια της τυποποιημένης καμπύλης. Το θεωρητικό όριο της ανίχνευσης για κάθε κυτταροκίνη ορίζεται ως η αντίστοιχη συγκέντρωση σε δύο σταθερές αποκλίσεις πάνω από τον μεσαίο φθορισμό 20 αντιγραφών του αρνητικού ελέγχου (0 pg/ml) (Πίνακας 5). Πίνακας 5: Θεωρητικό όριο ανίχνευσης κυτταροκινών

75 75 Κυτταροκίνη Ελάχιστη Συγκέντρωση ανίχνευσης (pg/ml) IL-1b 4,2 IL-6 1,2 Il-8 0,5 IL-12 1,5 IL-17 2,5 IL-22 43,3 IL-23 21,9 TNFa 3,2 Ακρίβεια Επαναληψιμότητα της μεθόδου: Σύμφωνα με τα στοιχεία της εταιρείας η επαναληψιμότητα καθορίστηκε ως εξής: για την επαναληψιμότητα στην ίδια δοκιμασία (intra-assay) έγιναν τρία ξεχωριστά πειράματα και μετρήθηκαν έξι αντίγραφα τεσσάρων δειγμάτων ορού που περιείχαν διαφορετικές συγκεντρώσεις όλων των κυτταροκινών (υψηλή, μετρίως υψηλή, μετρίως χαμηλή, χαμηλή). Σύμφωνα με αυτές τις δοκιμασίες η μέσος συντελεστής μεταβλητότητας (%CV) ήταν 6,4% για την IL-1b, 9,3% για την IL-6, 3,4% για την IL-8, 4,5% για την IL-12, 3,4% για την IL-17, 3,5% για την IL-22, 3,0% για την IL- 23 και 12,0% για TNFa. Για την επαναληψιμότητα της μεθόδου σε διαφορετικές δοκιμασίες (inter-assay) έγιναν τρία ξεχωριστά πειράματα και μετρήθηκαν έξι αντίγραφα τεσσάρων δειγμάτων ορού που περιείχαν διαφορετικές συγκεντρώσεις όλων των κυτταροκινών (υψηλή, μετρίως υψηλή, μετρίως χαμηλή, χαμηλή). Σύμφωνα με αυτές τις δοκιμασίες η μέσος συντελεστής μεταβλητότητας (%CV) ήταν 5,7% για την IL-1b, 5,7 για την IL-6, 4,6% για την IL-8, 3,4% για την IL-12, 4.9% για την IL-17, 5,6% για την IL-22, 4,3% για την IL-23 και 8,9% για TNFa. Ανίχνευση των κυτταροκινών IL-17, IL-22 με ELISA Για τον προσδιορισμό των κυτταροκινών IL-17, IL-22 χρησιμοποιήθηκαν εμπορικές συσκευασίες της Bender Medsystems, Austria και η μέθοδος που εφαρμόστηκε ήταν ανοσοπροσροφητικός προσδιορισμός που βασίζεται στη γνωστή ELISA.

76 76 Η αρχή της μεθόδου βασίζεται σε ειδικά μονοκλωνικά αντισώματα, τα οποία είναι επιστρωμένα στα βοθρία της μικροτιτλοποιημένης πλάκας. Η κυτταροκίνη που βρίσκεται στο δείγμα δεσμεύεται στα επιστρωμένα αντισώματα και ένα δεύτερο αντίσωμα έναντι της κυτταροκίνης συζευγμένο με βιοτίνη συνδέεται με το πρώτο σύμπλεγμα αντιγόνου-αντισώματος (Ag-Ab). Μετά την επώαση ακολουθεί έκπλυση για την απομάκρυνση των στοιχείων που δεν λαμβάνουν μέρος στην αντίδραση. Ακολουθεί προσθήκη του ενζύμου στρεπταβιδίνη-υπεροξειδάση αγριοραπανίδας (Streptavidin-HRP, horseradish peroxidase) το οποίο συνδέεται με το συζευγμένο με βιοτίνη αντίσωμα και το υπόλοιπο απομακρύνεται με έκπλυση. Προστίθεται το υπόστρωμα του ενζύμου το οποίο αποτελείται από δύο διαλύματα, υπεροξείδιο του υδρογόνου και τετραμεθυλβενζιδίνη (ΤΜΒ), προκαλώντας μια χρωματική αντίδραση. Μετά από καθορισμένο χρόνο επώασης η ένταση του χρώματος είναι ευθέως ανάλογη της συγκέντρωσης της κυτταροκίνης στον ορό. Η αντίδραση τερματίζεται με την προσθήκη κατάλληλου διαλύματος (1Μ φωσφορικού οξέως), το χρώμα μετατρέπεται σε κίτρινο και φωτομετράται σε μήκος κύματος 450/620 nm, σε φωτόμετρο ASYS HiTech Expert 96, Driver version 4.07 και το λειτουργικό πρόγραμμα ανάγνωσης των αποτελεσμάτων το MicroWin, version 4.32 Η δοκιμασία έγινε σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Aναλυτικότερα: Ξεπλένονταν τα βυθίσματα πριν τη χρήση με 300μl ρυθμιστικού διαλύματος έκπλυσης. Προσθέταμε 100μl από το ρυθμιστικό διάλυμα της δοκιμασίας σε όλα τα βυθίσματα με τα πρότυπα διαλύματα. Κάθε πρότυπο διάλυμα καθορισμένης περιεκτικότητας κυτταροκίνης αραιώνεται σε υποδιπλάσιες αραιώσεις επί 6 συνεχείς φορές και τοποθετούνται 100μl εξ αυτών στα αντίστοιχα βυθίσματα. Στα υπόλοιπα βυθίσματα που θα τοποθετούνταν τα δείγματα προσθέταμε 50 μl από το διάλυμα δοκιμασίας. Ακολουθούσε η προσθήκη 50μl ορού από κάθε δείγμα και επιπλέον προσθήκη 50μl του συμπλέγματος βιοτίνης. Μετά από δίωρη επώαση σε θερμοκρασία δωματίου και έκπλυση με το κατάλληλο ρυθμιστικό διάλυμα, ακολουθούσε προσθήκη της στρεπταβιδίνης συζευγμένης με ένζυμο (HRP=Horseradish) σε όλα τα βυθίσματα. Νέα ωριαία επώαση σε θερμοκρασία δωματίου, έκπλυση των μη συζευχθέντων αντιδραστηρίων και προσθήκη 100 μl του υποστρώματος του ενζύμου ΤΜΒ με αποτέλεσμα την κυανή χροιά. Η αντίδραση τερματίζονταν με προσθήκη διαλύματος 1Μ φωσφορικού οξέως και το κυανό χρώμα του υποστρώματος μετατρέπονταν σε κίτρινο και φωτομετρούνταν, ως οπτική

77 77 απορρόφηση, σε μήκος κύματος 450/620 nm, σε ειδικό φωτόμετρο για πλάκες 96 βυθισμάτων, ASYS HiTech Expert 96, Driver version Πρότυπα διαλύματα με καθορισμένη συγκέντρωση της αντίστοιχης ιντερλευκίνης και οι υπό εξέταση οροί δείγματα τοποθετούνται επίσης στα βοθρία και επωάζονται για καθορισμένο χρονικό διάστημα σε θερμοκρασία δωματίου. Κατά τη διάρκεια της πρώτης επώασης το αντιγόνο (κυτταροκίνη) και το σεσημασμένο μονοκλωνικό αντίσωμα επωάζονται ταυτόχρονα και συνδέονται. Ακολουθούν πλύσεις των πλακών μικροτιτλοποίησης για την απομάκρυνση των μη συνδεδεμένων ουσιών. Στη συνέχεια προστίθεται πολυκλωνικό αντίσωμα ειδικό για κάθε ιντερλευκίνη συνδεδεμένο με το ένζυμο στρεπταβιδίνη-υπεροξειδάση Ακολουθεί νέα ωριαία επώαση σε θερμοκρασία δωματίου και πλύσεις για την απομάκρυνση των μη συνδεδεμένων συμπλόκων αντισώματος-ενζύμου. Υπολογισμός των αποτελεσμάτων Η συγκέντρωση της κυτταροκίνης στο δείγμα του υπό εξέταση ορού είναι ανάλογη της έντασης του χρώματος που έχει αναπτυχθεί. Η συγκέντρωση αυτή, εκφραζόμενη σε pg/ml, υπολογίζεται με βάση την πρότυπο καμπύλη. Αυτή η καμπύλη αναφοράς υπολογίζεται είτε με τη βοήθεια υπολογιστή, είτε απλούστερα σημειώνοντας σε μία γραφική παράσταση στον κάθετο άξονα τις τιμές της οπτικής πυκνότητας (OD) των αραιώσεων κάθε προτύπου διαλύματος και στον οριζόντιο άξονα τις συγκεντρώσεις της ιντερλευκίνης και στη συνέχεια ενώνοντας τα σημεία. Στους παρακάτω πίνακες αναγράφονται οι τιμές της οπτικής πυκνότητας που αντιστοιχούν σε συγκεκριμένες συγκεντρώσεις των ιντερλευκινών 17 και 22 (Πίνακες 6 & 7). Πίνακας 6: Ιντερλευκίνη-17/ IL-17 OD 450 0,08 0,22 0,35 0,55 1,1 2,4 nm pg/ml 3,12 6,25 12, Πίνακας 7: Ιντερλευκίνη-22 /IL-22 OD 0,032 0,062 0,206 0,606 1,0 1,778 2,2 450 nm pg/ml

78 78 Ευαισθησία της μεθόδου Η ελάχιστη συγκέντρωση της ιντερλευκίνης 17 έχει καθοριστεί σε 1,3 pg/ml και της ιντερλευκίνης 22 σε 1,0 pg/ml Επαναληψιμότητα της μεθόδου Η επαναληψιμότητα της μεθόδου σύμφωνα με την κατασκευάστρια εταιρία καθορίστηκε ως εξής: για την επαναληψιμότητα στην ίδια δοκιμασία (intra-assay) μετρήθηκαν 6 αντίγραφα για 5 ή 6 δείγματα ορών με διαφορετική συγκέντρωση κυτταροκίνης. Έτσι ο συντελεστής μεταβλητότητας %CV (coefficient of variation) υπολογίστηκε σε 8,5% για την IL-17 και σε 6,7% για την IL-22. Για την επαναληψιμότητα της μεθόδου σε διαφορετικές δοκιμασίες (inter-assay) μετρήθηκαν 6 αντίγραφα από 5 δείγματα ορών που περιείχαν διαφορετικές συγκεντρώσεις κυτταροκίνης. Σύμφωνα με αυτές τις δοκιμασίες ο συντελεστής μεταβλητότητας %CV (coefficient of variation) υπολογίστηκε σε 6,3% για την IL-17 και 4,3% για την IL-22.

79 79 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΙΑ H στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων ακολούθησε την εργαστηριακή επεξεργασία όλων των δειγμάτων και έγινε με το στατιστικό πρόγραμμα SPSS Version 22.0 (Statistical Package for Social Sciences, IBM SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Οι συνεχείς μεταβλητές παρουσιάσθηκαν ως μέση τιμή ± τυπική απόκλιση (mean±sd), κα οι ποιοτικές μεταβλητές παρουσιάσθηκαν ως ποσοστά. Ως ελάχιστη τιμή στατιστικής σημαντικότητας θεωρήθηκε το p<0,05. Οι μεταβλητές ελέγχθηκαν για το αν ακολουθούν την κανονική κατανομή. Για τη σύγκριση μεταβλητών που δεν ακολουθύσαν την κανονική καταναμή χρησιμοποιήθηκε η μη παραμετρική δοκιμασία Mann-Whitney U test. Οι στατιστικές δοκιμασίες Mann-Whitney και Chi-square χρησιμοποιήθηκαν για τη σύγκριση συνεχών και ποιοτικών μεταβλητών, αντίστοιχα, μεταξύ των ομάδων μελέτης. Οι συσχετίσεις μεταξύ των μεταβλητών έγιναν με τον συντελεστή συσχέτισης Spearman Rank Order Corellation. Η ανάλυση ευαισθησίας μεταξύ πολλαπλών ανεξάρτητων ομάδων έγινε τη τη δοκιμασία ANOVA με διορθώσεις κατά Bonferroni και Kruskal Wallis H-test.

80 80 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Περιγραφική Στατιστική Ανάλυση Το δείγμα της μελέτης περιελάμβανε τριάντα πέντε ασθενείς και είκοσι υγιείς μάρτυρες οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής και ήταν αρνητικοί για τα κριτήρια αποκλεισμού. Στη συνέχεια το δείγμα ταξινομήθηκε σε τρεις ομάδες από τις οποίες οι δύο πρώτες ήταν ομάδες ασθενών και η ομάδα 3 ήταν των είκοσι υγιών μαρτύρων. Οι ασθενείς χωρίσθηκαν σε δύο ομάδες με βασικό κριτήριο την ενεργότητα/δραστηριότητα της νόσου τους. Συγκεκριμένα στην Ομάδα 1 (ΕΨ Ενεργός Ψωρίαση) περιελήφθησαν δεκατέσσερις ασθενείς που παρουσίασαν πρώτη εμφάνιση της ψωρίασης σε διάστημα 1 μήνα από την ένταξη στη μελέτη ή εκείνοι που ενώ η ψωρίαση τους ήταν σε πλήρη ύφεση παρουσίασαν υποτροπή της νόσου σε διάστημα 1 μήνα από την ένταξη στη μελέτη. Η Ομάδα 2 (ΣΨ- Σταθερή Ψωρίαση) περιελάμβανε εικοσιένα ασθενείς οι οποίοι έπασχαν από ψωρίαση κατά πλάκες που είχε διαγνωσθεί τουλάχιστον έξι μήνες πριν την ένταξη στη μελέτη και παράλληλα δεν παρουσίαζαν καινούργιες βλάβες για χρονικό διάστημα 2 μηνών πριν την ένταξη τους στη μελέτη. Ο μέσος όρος της ηλικίας, του φύλου και του δείκτη μάζας σώματος των ομάδων φαίνεται στον Πίνακα 8. Στις ομάδες των ασθενών η αξιολόγηση της σοβαρότητας της ψωρίασης έγινε με βάση το δείκτη PASI ο οποίος βοηθάει και στη κατάταξη της ψωρίασης σε ήπια (PASI< 10) και μέτρια προς σοβαρή (PASI 10). Στον Πίνακα 9 φαίνεται ότι η ομάδα ΕΨ της ενεργού νόσου είχε PASI κατά μέσο όρο 15,0 ± 5,1, η ομάδα ΣΨ της σταθερής νόσου 16,7 ± 8,4, ενώ το σύνολο των ασθενών είχαν PASI 16,1± 7,2. Η μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών στις ομάδες ΕΨ και ΣΨ (79% και 81% αντίστοιχα) είχαν μέτρια προς σοβαρή ψωρίαση. Η κατανομή των ομάδων όσο αφορά το δείκτη μάζας σώματος και κατά επέκταση η κατάταξη τους σε φυσιολογικού βάρους (ΒΜΙ<25), σε υπέρβαρους (ΒΜΙ 25 & 29,9) ή σε παχύσαρκους (ΒΜΙ 30 ) έγινε σύμφωνα με τα κριτήρια του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας και φαίνεται αναλυτικά στους Πίνακες 8 και Ο μέσος όρος του ΒΜΙ για τις ομάδες ΕΨ, ΣΨ και ΥΜ ήταν 26,8 +/-2,4, 28,0 +/- 4,6

81 81 και 26,4 +/- 3,3 αντίστοιχα. Το γεγονός αυτό σημαίνει πως η πλειοψηφία των ατόμων σε όλες της ομάδες ήταν τουλάχιστον υπέρβαροι. Οι μετρήσεις των ιντερλευκινών IL-1b, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17A, IL-22, IL- 23 και TNFa για το σύνολο των ασθενών αλλά και ξεχωριστά για τις ομάδες ΕΨ, ΣΨ και ΥΜ φαίνονται στους Πίνακες 11,12 και 13 αντίστοιχα. Πίνακας 8: Κατανομή του δείγματος της έρευνας κατά φύλο, ηλικία, δείκτη μάζας σώματος Ν ΗΛΙΚΙΑ (έτη) ΦΥΛΟ ΒΜΙ (μέσος όρος ± (Άνδρες/Γυναίκ (μέσος όρος ± σταθερή απόκλιση) ες) (% Άνδρες) σταθερή απόκλιση) Ασθενείς 35 47,0±16,6 28/7 (80,0%) 27,6 +/- 3,9 (σύνολο) Ομάδα ΕΨ 14 36,6±15,9 11/3 (78,6%) 26,8 +/-2,4 Ομάδα ΣΨ 21 53,9±12,2 17/4 (81,0%) 28,0 +/- 4,6 Ομάδα ΥΜ 20 48,5±14,2 15/5 (75,0%) 26,4 +/- 3,3 ΕΨ: Ενεργός Ψωρίαση, ΣΨ: Σταθερή Ψωρίαση, ΥΜ: Υγιείς Μάρτυρες, ΒΜΙ: Δείκτης Μάζας Σώματος Πίνακας 9: Κατανομή των ασθενών με βάση τη σοβαρότητα της νόσου PASI (μέσος όρος Ήπια Ψωρίαση Μέτρια προς ± σταθερή (PASI<10) (n,%) Σοβαρή Ψωρίαση απόκλιση) (PASI>10) Ομάδα ΕΨ 16.1±7.2 3/14(21%) 11/14(79%) Ομάδα ΣΨ 15.0±5.1 4/21(19%) 17/21(81%)

82 82 Σύνολο Ασθενών 16.7±8.4 7/35(20%) 28/35(80%) Πίνακας 10: Κατανομή των ομάδων με βάση το βάρος Φυσιολογικού Βάρους (ΒΜΙ<25) Υπέρβαροι (ΒΜΙ 25& 29,9) Παχύσαρκοι (ΒΜΙ 30 ) Ομάδα ΕΨ 6/14(43%) 8/14(57%) - Ομάδα ΣΨ 2/21(10%) 6/21(27%) 13/21(62%) Σύνολο Ασθενών 8/35(23%) 14/35(40%) 13/35(37%) Ομάδα ΥΜ 3/20(15%) 15/20(75%) 2/20(10%) Πίνακας 11: Αποτελέσματα μετρήσεων κυτταροκικών στο σύνολο των ασθενών Αρχικ ά IL-1b pg/ml IL-6 pg/ml IL-8 pg/ml IL-12 pg/ml IL-17 pg/ml IL-22 pg/ml IL-23 pg/ml TNFa pg/ml 1 ΜΑ 46,3 5,95 211,58 0,00 0,00 0,00 0,00 92,44 2 ΖΑ 0,00 129,7 72, , , ΜΝ 56, ,00 0,00 0,00 0,00 95,4 4 ΖΠ 0,00 1, , ,84 0 8, ,76 5 ΜΔ 61, ,98 0,00 0,00 0,00 0,00 76,85 6 ΚΛ 58,17 0,98 0 0,00 0,00 0,00 0,00 74,14 7 ΚΧ 0,00 116,8 67,88 12, ,00 0,00 0, ΣΓ 57, ,66 0,00 0,00 0,00 0, ΚΑ 74, ,00 0,00 0, ΜΜ 54, ,00 0,00 0,00 0,00 101,4 11 ΛΑ 54,58 0 1,66 0, ,00 96,89 12 ΛΙ 35,92 0,65 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 60,79

83 83 13 ΤΓ 57,45 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 60,79 14 ΠΔ 39,72 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 60,79 15 ΚΘ 54,58 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0, ΚΓ 66,35 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 79,57 17 ΠΓ 0,00 1, , ,72 0,00 0, ΚΔ 42,32 0,65 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 19 ΑΙ 39,09 2,34 5,08 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 20 ΤΜ 7671,5 0,00 45,63 0,00 1 0,00 0,00 0, ΜΘ 53,1 0,00 0 0,00 0,00 0,00 0,00 107,4 22 ΓΝ 43,6 7,87 0 0,00 0,00 0,00 0,00 92,44 23 ΚΚ 1565,8 0,00 49,0 0,00 2 0,00 0,00 0,00 105,9 24 ΚΑ 100,9 0,00 461,44 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 25 ΚΦ ,6 0,00 2,51 80, ,25 83,73 26 ΠΚ 113,5 0,00 6,8 0,00 0,00 0,00 0,00 171,2 27 ΣΝ 73,3 2,68 0,83 0,00 168,24 0,00 689,03 0,00 28 ΣΜ 164,3 26,3 21,12 0,00 115,31 501,9 419,4 104,4 29 ΚΛ 60,3 0,00 9,99 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 30 ΜΚ 23144, 0,00 61,8 0, ,00 0,00 0,00 93,92 31 ΚΧ 0,00 110,5 78,2 0,00 6,84 0,00 0,00 0, ΚΙ 50,3 0,00 63,79 0,00 0,00 0,00 0,00 74,14 33 ΤΓ 74,15 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 34 ΔΔ 63,3 0,00 755,53 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 35 ΖΣ 46,9 0,00 0,00 0, ,0 1,473,7 0,00

84 84 Πίνακας 12: Αποτελέσματα μετρήσεων κυτταροκινών στην ομάδα ΕΨ Αρχικά IL-1b pg/ml IL-6 pg/m l IL-8 pg/ml IL-12 pg/m l IL-17 pg/ml IL-22 pg/ml IL-23 pg/ml TNFa pg/ml 1 ΖΑ 72,56 0,00 41,15 0,00 946,18 129,7 174,93 0, ΖΠ 0,00 0, ,2 459,5 8848,3 61,84 8, ,76 3 ΜΔ 0,00 276,9 0,00 61,84 8 0,00 0,00 0,00 76,85 4 ΣΓ 0,00 513,6 0,00 0,00 0,00 57,45 6 0,00 0,00 5 ΛΑ 0,00 0,00 304,7 0,00 54,58 1,66 32, ,89 6 ΠΔ 39,72 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 60,79 7 ΠΓ 0,00 0,00 0, ,1 271,8 6829,7 37, ,00 8 ΓΝ 43,63 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 92,44 9 ΠΚ 113,5 0,00 0,00 0,00 0,00 171,2 1 6,84 0, ΣΝ 73,36 2,68 0,83 0,00 168,24 0,00 689,03 0,00 11 ΣΜ 0,00 501,9 104,4 164,3 26,3 21,12 115, , ΚΛ 60,36 0,00 9,99 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 13 ΚΙ 50,38 0,00 63,79 0,00 0,00 0,00 0,00 74,14 14 ΖΣ 0,00 0,00 188, ,7 46,97 0, ,00 ΕΨ: Ενεργός Ψωρίαση

85 85 Πίνακας 13: Αποτελέσματα μετρήσεων κυτταροκινών στην ομάδα ΣΨ Αρχικά IL-1b pg/ml IL-6 pg/ml IL-8 pg/ml IL-12 pg/ml IL-17 pg/ml IL-22 pg/ml IL-23 pg/ml TNFa pg/ml 1 ΜΑ 46,3 5,95 211,58 0,00 0,00 0,00 0,00 92,44 2 ΜΝ 56,73 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 95,4 3 ΚΛ 58,17 0,98 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 74,14 4 ΚΧ 67,88 12, ,00 0,00 0,00 0,00 116,85 5 ΚΑ 74,15 0,00 0,00 0,00 0,00 0, ,00 6 ΜΜ 54,58 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 101,4 7 ΛΙ 35,92 0,65 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 60,79 8 ΤΓ 57,45 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 60,79 9 ΚΘ 54,58 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 10 ΚΓ 66,35 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 79,57 11 ΚΔ 42,32 0,65 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 12 ΑΙ 39,09 2,34 5,08 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 13 ΤΜ 45,63 0, ,51 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 14 ΜΘ 53,17 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 107,49 15 ΚΚ 49,01 0, ,82 0,00 0,00 0,00 0,00 105,98 16 ΚΑ 100,91 0,00 461,44 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 17 ΚΦ 47,65 0,00 2,51 0, , ,73 18 ΜΚ 61,84 0, ,33 0,00 0,00 0,00 0,00 93,92 19 ΚΧ 78,2 0,00 6,84 0,00 0,00 0,00 0,00 110,58 20 ΤΓ 74,15 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 21 ΔΔ 63,33 00,00 755,53 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 ΣΨ: Σταθερή Ψωρίαση Πίνακας 14: Αποτελέσματα μετρήσεων κυτταροκινών στην ομάδα ΥΜ Αρχικά IL-1b pg/ml IL-6 pg/ml IL-8 pg/ml IL-12 pg/ml IL-17 pg/ml IL-22 pg/ml IL-23 pg/ml TNFa pg/ml

86 86 1 ΑΜ 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 2 ΦΑ ,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 3 ΓΠ ,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0, ΚΑ 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 5 ΚΠ ,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0, ΚΜ 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 7 ΠΔ 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 8 ΚΝ 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 9 ΜΜ ,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 10 ΜΙ 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 11 ΝΠ ,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 12 ΟΠ ,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0, ΠΠ 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 14 ΠΓ ,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 15 ΠΠ ,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0, ΣΑ ,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 17 ΠΠ 0 0, ,95 0,00 0,00 0,00 0, ΣΝ ,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0, ΤΟ 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 20 ΤΑ ,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0, ΥΜ: Υγιείς Μάρτυρες ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Η στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων μεταξύ της ομάδας των ασθενών και των υγιών μαρτύρων (ΥΜ) αλλά των επιμέρους ομάδων των ασθενών ΕΨ και ΣΨ μεταξύ τους και με τους υγιείς μάρτυρες ανέδειξε ορισμένα ενδιαφέροντα στοιχεία. Σύγκριση του επιπέδου των κυτταροκινών του ορού ανάμεσα σε ασθενείς και μάρτυρες Οι συγκεντρώσεις των οκτώ κυτταροκινών της μελέτης μας (IL-1b, IL-6, IL- 8, IL-12, IL-17A, IL-22, IL-23 και TNFa) αποτιμήθηκαν στον ορό 35 ασθενών με

87 87 ψωρίαση κατά πλάκες 20 υγιών μαρτύρων οι οποίοι δεν παρουσίαζαν στατιστικώς σημαντική διαφορά όσο αφορά την ηλικία (p=0,674), το φύλο (p=0,926) και το δείκτη μάζας σώματος (p=0,364)(πίνακας 15)(Εικόνες 5,6). Πίνακας 15: Σύγκριση Κλινικών Χαρακτηριστικών μεταξύ ασθενών και μαρτύρων Ασθενείς Μάρτυρες (Ν=35) (Ν=20) Άνδρες 28(80%) 15(75%) 0,926 Ηλικία (έτη) 47,0±16,0 48,5±14,2 0,674 ΒΜΙ 27,6±3, ± 3.3 0,364 ΒΜΙ: Δείκτης Μάζας Σώματος, *p: Δοκιμασία Mann-Whitney ή x 2 P * Εικόνα 5: Αναλογία Ανδρών Γυναικών στην ομάδα των ασθενών 25% 75% ανδρεσ γυναικεσ Εικόνα 6: Αναλογία Ανδρών Γυναικών στην ομάδα των μαρτύρων

88 88 25% 75% ανδρεσ γυναικεσ Οι συγκεντρώσεις των κυτταροκινών IL-6, IL-8, IL-17A, IL-22, IL-23 και TNFa ήταν σημαντικά πιο αυξημένες στο ορό των ασθενών σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες (p<0,05). Στο σημείο αυτό θα πρέπει να τονισθεί ότι το επίπεδο των ιντερλευκινών 17,22 και 23 ήταν σε μη-ανιχνεύσιμα επίπεδα στους υγιείς μάρτυρες. Η ιντερλευκίνη IL-12p70 ήταν μη ανιχνεύσιμη τόσο στον ορό των ασθενών όσο και των μαρτύρων, ενώ οι συγκεντρώσεις της ιντερλευκίνης IL-1b δεν διέφεραν στατιστικώς σημαντικά μεταξύ ατόμων των δύο ομάδων (Πίνακας 16) (Εικόνες 7,8,9,10). Πίνακας 16: Σύγκριση επιπέδου κυτταροκινών ανάμεσα σε ασθενείς και υγιείς μάρτυρες Ασθενείς Μάρτυρες (Ν=35) (Ν=20) IL-1b pg/ml 61,9±24,3 62,4±95,3 0,05 IL-6 pg/ml 1,7±5,0 0,0±0,0 0,015 IL-8 pg/ml 1454,7±4804,2 85,9±384,4 <0,001 IL-12 pg/ml 0,0±0,0 0,0±0,0 - IL-17Α pg/ml 91,8±291,2 0,0±0,0 0,022 IL-22 pg/ml 61,2±141,5 0,0±0,0 0,052 IL-23 pg/ml 567,7±1859,8 0,0±0,0 0,022 TNFa pg/ml 58,8±50,1 2,6±4,9 0,001 *p: Δοκιμασία Mann-Whitney ή x 2 P *

89 89 Εικόνα 7: Διάγραμμα πλαισίου (boxplot) στο οποίο φαίνεται η διαφορά στο μέσο όρο (Μ.Ο) της συγκέντρωσης της TNF-α (pg/ml) ανάμεσα σε ασθενείς και υγιείς μάρτυρες Εικόνα 8: Διάγραμμα πλαισίου (boxplot) στο οποίο φαίνεται η διαφορά στο μέσο όρο (Μ.Ο) της συγκέντρωσης της IL-17A (pg/ml) ανάμεσα σε ασθενείς και υγιείς μάρτυρες

90 90 Εικόνα 9: Διάγραμμα πλαισίου (boxplot) στο οποίο φαίνεται η διαφορά στο μέσο όρο (Μ.Ο) της συγκέντρωσης της IL-22 (pg/ml) ανάμεσα σε ασθενείς και υγιείς μάρτυρες