ΟΙ ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Α ΠΡΟΠΑΙΔΕΥΤΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ Ι. ΧΑΤΖΗΤΟΛΙΟΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ Αριθμ ΟΙ ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ ΖΗΣΗΣ Ν. ΚΟΝΤΟΝΙΝΑΣ ΕΙΔΙΚΟΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2014

2 2 ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ ΖΩΗΣ ΓΙΑΝΝΟΠΟΥΛΟΣ ΙΦΙΓΕΝΕΙΑ ΠΗΔΩΝΙΑ- ΜΑΝΙΚΑ ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΟΜΟΤΙΜΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ ΖΩΗΣ ΓΙΑΝΝΟΠΟΥΛΟΣ ΙΦΙΓΕΝΕΙΑ ΠΗΔΩΝΙΑ- ΜΑΝΙΚΑ ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ ΧΑΤΖΗΤΟΛΙΟΣ ΣΟΦΙΑ ΒΑΚΑΛΟΠΟΥΛΟΥ ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΟΣ ΔΙΔΑΓΓΕΛΟΣ ΓΕΩΡΓΙΑ ΚΑΪΑΦΑ ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΟΜΟΤΙΜΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΛΕΚΤΟΡΑΣ «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής, υπό του Τμήματος Ιατρικής της Σχολής Επιστημών Υγείας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως». (Νόμος 534/32, άρθρ και ν. 1268/82, άρθρ. 50 8)

3 3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ- ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΥ ΤΟΜΕΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΣΤΕΡΙΟΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ 3

4 4

5 5 Στη μνήμη του πατέρα μου Στη σύζυγό μου Ζωή 5

6 6

7 7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ 9 ΠΡΟΛΟΓΟΣ. 11 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 Ο. ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ ΟΞΕΙΑ ΛΕΜΦΟΓΕΝΗΣ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΟΞΕΙΑ ΜΥΕΛΟΓΕΝΗΣ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΧΡΟΝΙΑ ΛΕΜΦΟΓΕΝΗΣ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΧΡΟΝΙΑ ΜΥΕΛΟΓΕΝΗΣ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΑΛΗΘΗΣ ΠΟΛΥΚΥΤΤΑΡΑΙΜΙΑ ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΜΥΕΛΟΪΝΩΣΗ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΘΡΟΜΒΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ ΜΥΕΛΟΔΥΣΠΛΑΣΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΜΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ ΥΠΕΡΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ HODGKIN S ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ NON- HODGKIN S ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΕΚ ΤΡΙΧΩΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 O. ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΓΑΛΑΚΤΙΚΗ ΔΕΫΔΡΟΓEΝΑΣΗ Β 2 - ΜΙΚΡΟΣΦΑΙΡΙΝΗ CA CA CA

8 8 2.7 CEA ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 3.1 ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΥΛΙΚΟ- ΜΕΘΟΔΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΚΑΡΚΙΝΙΚΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ, ΒΙΟΧΗΜΙΚΩΝ ΚΑΙ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΥΝΟΛΟ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ 77 ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΥΕΛΟΔΥΣΠΛΑΣΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΙΔΙΟΠΑΘΗ ΘΡΟΜΒΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΛΗΘΗ ΠΟΛΥΚΥΤΤΑΡΑΙΜΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΠΡΩΤΟΠΑΘΗ ΜΥΕΛΟΪΝΩΣΗ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΧΡΟΝΙΑ ΜΥΕΛΟΓΕΝΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ HODGKIN S ΛΕΜΦΩΜΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ NON- HODGKIN S ΛΕΜΦΩΜΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΧΡΟΝΙΑ ΛΕΜΦΟΓΕΝΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΟΞΕΙΑ ΜΥΕΛΟΓΕΝΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΟΞΕΙΑ ΛΕΜΦΟΓΕΝΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ SUMMARY ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 143

9 9 ΣΥΝΤΜΗΣΕΙΣ ΛΤΚ = Λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων ΜΔΣ = Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα ΜΣ = Μη στατιστικά σημαντικό ΟΛΛ = Οξεία λεμφογενής λευχαιμία ΟΜΛ = Οξεία μυελογενής λευχαιμία Π.Μ. = Πολλαπλούν Μυέλωμα Π.Ο.Υ. = Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας ΧΛΛ = Χρόνια λεμφογενής λευχαιμία ΧΜΛ = Χρόνια μυελογενής λευχαιμία AIDS = Σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας ALL = Οξεία λεμφογενής λευχαιμία AML = Οξεία μυελογενής λευχαιμία CLL = Χρόνια λεμφογενής λευχαιμία CML = Χρόνια μυελογενής λευχαιμία DNA = Δεσοξυριβονουκλεϊκό οξύ G-CSF = Παράγοντας διεγερτικός των αποικιών των πολυμορφοπυρήνων HIV = Ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας IPSS = Διεθνές προγνωστικό σύστημα για την ταξινόμηση των ΜΔΣ LDH = Γαλακτική δεϋδρογενάση ΜΑLT = Λεμφικός ιστός συνδεόμενος με βλεννογόνο MDS = Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα M.M. = Πολλαπλούν Μυέλωμα NHL = Non- Hodgkin s λέμφωμα PCR = Αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης WHO = Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας 9

10 10

11 11 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Οι καρκινικοί δείκτες, οι οποίοι χρησιμοποιούνται σε πολλές παραμέτρους της διαχείρισης των καρκινοπαθών και στην ανάπτυξη φαρμάκων, αντιπροσωπεύουν μια σημαντική στρατηγική πλατφόρμα για την ανάπτυξη εξατομικευμένης ιατρικής. Παρόλο που είναι πιθανόν να προκύψουν νέοι καρκινικοί δείκτες από την υψηλής απόδοσης γονιδιωματική και πρωτεομική, λίγοι καρκινικοί δείκτες έχουν ευρεία χρήση στην καθημερινή κλινική πρακτική. Οι καρκινικοί δείκτες, οι οποίοι αποτελούν δείκτες των φυσιολογικών και παθολογικών διεργασιών ή φαρμακολογικών απαντήσεων στη θεραπεία, περιλαμβάνουν πρωτεΐνες, γονίδια ή άλλα βιομόρια ή συμπλέγματα πολλαπλών μορίων, όπως τα προφίλ γονιδιακής έκφρασης. Οι πιο πρόσφατα αξιολογημένοι καρκινικοί δείκτες είναι επιφανειακά κυτταρικά αντιγόνα, τα οποία δεν είναι ειδικά για τον καρκίνο, αλλά οι πολλές εξαιρέσεις αποδεικνύουν την τελική χρησιμότητα των δεικτών στη διάγνωση και αντιμετώπιση του καρκίνου. Οι καρκινικοί δείκτες ιστορικά μετρούνται κυρίως στον ορό αλλά σήμερα μετρώνται όλο και περισσότερο σε ιστούς. Είναι κλινικά χρήσιμοι για τη διάγνωση, για την επιλογή της θεραπείας, για την παρακολούθηση κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία, και για την αποτίμηση της πρόγνωσης. Έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί ερευνητικά για την ανάπτυξη φαρμάκων και για την αναγνώριση και διαστρωμάτωση μεγάλων σειρών σε κλινικές μελέτες. Σήμερα, οι πιο χρήσιμοι κλινικά καρκινικοί δείκτες είναι αυτοί, οι οποίοι συσχετίζονται με τους κινδύνους και την κλινική έκβαση και ειδικότερα αυτοί οι οποίοι αποτελούν μέτρο της πορείας (π.χ. υποτροπή ή μετάσταση). Πολλοί δείκτες της πορείας του καρκίνου είναι κυτταρικές πρωτεΐνες. Αυτοί οι δείκτες κινδύνου, οι οποίοι χρησιμοποιούνται συχνά στη διαλογή για να περιγράψουν την πιθανότητα ύπαρξης ή εξέλιξης του καρκίνου, μπορούν να αποτελέσουν μέτρο της γενετικής προδιάθεσης, των φαρμακογενών παραμέτρων και των προηγούμενων νόσων ή πρόδρομων αλλοιώσεων. Στα κριτήρια για την αξιολόγηση των δεικτών περιλαμβάνονται η τυποποίηση και η αξιολόγηση των διαγνωστικών μεθόδων, καθώς και η αξιολόγηση των συσχετισμών με τη νόσο και την έκβαση. O δείκτης CA 15-3 χρησιμοποιείται ευρέως για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού αλλά και για την 11

12 12 πρόβλεψη της υποτροπής της νόσου. Ο δείκτης CA 125 συνιστάται για κλινική χρήση στην διάγνωση και στη διαχείρηση του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών. Το καρκινικό αντιγόνο CA 19-9 χρησιμοποιείται για να βοηθήσει στην διάγνωση του καρκίνου του παγκρέατος, καθώς επίσης και στην παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία και στην υποτροπή της νόσου. Tο καρκινοεμβρυικό αντιγόνο CEA έχει συχνή χρήση στην παρακολούθηση ασθενών με κακοήθειες, όπως του μαστού και του γαστρεντερικού σωλήνα. Η χρήση των καρκινικών δεικτών CA 15-3 και CA 125-μεμονωμένα και σε σχέση μόνο με Non- Hodgkin s λεμφώματα και πολλαπλούν μυέλωμαέχει ανακοινωθεί σε ορισμένες μελέτες. Οι μελέτες αυτές δείχνουν ότι οι παθολογικές τιμές των δύο παραπάνω δεικτών μπορούν να αξιοποιηθούν στη διάγνωση και στην πρόγνωση των Non- Hodgkin s λεμφωμάτων και του πολλαπλού μυελώματος. Πρακτικά όμως αγνοείται η αξιολόγηση όλων των ευρύτερα χρησιμοποιούμενων καρκινικών δεικτών, δηλαδή των CA 15-3, CA 125, CA 19-9 και CEA και για το σύνολο των αιματολογικών κακοηθειών, τόσο στην διάγνωση όσο και στην παρακολούθηση των νοσημάτων αυτών. Σκοπός λοιπόν της παρούσας μελέτης είναι η εκτίμηση της συχνότητας εμφάνισης παθολογικών τιμών των καρκινικών δεικτών CA 15-3, CA 125, CA 19-9 και CEA στη διάγνωση ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες και η συσχέτισή τους με το φορτίο της νόσου. Η διερεύνηση της συχνότητας παθολογικών τιμών κατά την υποτροπή/επιδείνωση ή ύφεση των αιματολογικών κακοηθειών αλλά και της σχέσης των δεικτών αυτών με την υποτροπή/επιδείνωση ή ύφεση των νοσημάτων αυτών, αποτελεί επίσης σκοπό της παρούσας μελέτης. Η μελέτη αφορά στο σύνολο των αιματολογικών κακοηθειών, δηλαδή 14 παθήσεις, οι οποίες είναι: Mυελοδυσπλαστικά σύνδρομα(μδσ), ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση, αληθής πολυκυτταραιμία, πρωτοπαθής μυελοΐνωση, χρόνια μυελογενής λευχαιμία(χμλ), λεμφώματα Hodgkin s και Non Hodgkin s, χρόνια λεμφογενής λευχαιμία(χλλ), πολλαπλούν μυέλωμα(π.μ.), οξεία μυελογενής λευχαιμία(ομλ), οξεία λεμφογενής λευχαιμία(ολλ), υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο, λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων, μαστοκυττάρωση. Κατά τη συγγραφή της εργασίας ακολουθήθηκε η εξής σειρά: στο γενικό μέρος γίνεται αναφορά στην αιτιοπαθογένεια, στην κλινική εικόνα και διάγνωση αλλά και στη θεραπεία των παραπάνω αιματολογικών κακοηθειών. Στη συνέχεια γίνεται αναφορά στους καρκινικούς δείκτες CA 15-3, CA 125, CA 19-9, CEA σχετικά με τη συνήθη χρήση τους στην καθημερινή κλινική πρακτική. Γίνεται επίσης αναφορά στις παραμέτρους γαλακτική

13 13 δεϋδρογενάση(ldh) και β 2 - μικροσφαιρίνη. Οι δύο τελευταίες είναι γνωστό ότι χρησιμοποιούνται εκτενώς σε αρκετές αιματολογικές κακοήθειες ως προγνωστικοί δείκτες. Στο πειραματικό μέρος γίνεται αναφορά στα χαρακτηριστικά και στα κριτήρια επιλογής των ασθενών που συμπεριελήφθησαν στην μελέτη. Ακολούθως, περιγράφεται η διαγνωστική προσπέλαση των ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες και οι μέθοδοι υπολογισμού του φορτίου των νεοπλασμάτων αυτών κατά τη διάγνωσή τους. Στη συνέχεια αναφέρονται οι μέθοδοι προσδιορισμού των καρκινικών δεικτών και των άλλων παραμέτρων της μελέτης. Έπειτα γίνεται η καταγραφή των αποτελεσμάτων της μελέτης τόσο στην διάγνωση όσο και στην παρακολούθηση των αιματολογικών κακοηθειών(υποτροπή/επιδείνωση ή ύφεση). Στη συζήτηση αναφέρονται τα ευρήματα της μελέτης και γίνεται σύγκριση με τα αποτελέσματα άλλων μελετών. Επίσης επιχειρείται προσπάθεια ερμηνείας των ευρημάτων και παρατίθενται τα κύρια συμπεράσματα που προέκυψαν από τη μελέτη. Ακολουθούν οι περιλήψεις στην ελληνική και αγγλική γλώσσσα και τέλος γίνεται αναφορά στη βιβλιογραφία που χρησιμοποιήθηκε. Κρίνω σκόπιμο να ευχαριστήσω θερμά όλους όσους συνετέλεσαν και πρόσφεραν πολύτιμη βοήθεια στη διεξαγωγή και ολοκλήρωση της μελέτης αυτής. Ιδιαίτερα θα ήθελα να ευχαριστήσω: Τον Ομότιμο Καθηγητή Αιματολογίας του Α.Π.Θ., κ. Αθανάσιο Παπαδόπουλο. Τον ευχαριστώ θερμά για την ανάθεση του θέματος της διδακτορικής διατριβής και την επίβλεψή της, αλλά και για τον αμέριστο χρόνο που μου διέθεσε κατά τη διάρκεια της εκπόνησής της. Οι συμβουλές και παραινέσεις του ήταν πολύτιμες και ουσιαστικές. Συγχρόνως θα ήθελα να τον ευχαριστήσω για τη μακρόχρονη συνεργασία που είχα μαζί του, αρχικά ως ειδικευόμενος και αργότερα ως επιστημονικά συνεργαζόμενος στην Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική του Α.Π.Θ., από την οποία διδάχτηκα ιατρική γνώση και ηθική. Τα άλλα δύο μέλη της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, τον Καθηγητή Αιματολογίας κ. Ζώη Γιαννόπουλο για το συνεχές του ενδιαφέρον, την ενεργό του συμμετοχή στη συγγραφή και την συμπαράσταση που μου έδειξε, και την Ομότιμη Καθηγήτρια Κλινικής Βιοχημείας κ. Ιφιγένεια Πηδώνια Μανίκα για το ουσιαστικό της ενδιαφέρον, τις εύστοχες παρατηρήσεις αλλά και τις διευκολύνσεις που μου παρείχε στην εργαστηριακή μεθοδολογία και μετρήσεις. Τους τέως Διευθυντές της Α Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής, Καθηγητές κ.κ. Δημήτριο Καραμήτσο και Δημήτριο Γρέκα, για τις 13

14 14 διευκολύνσεις που μου προσέφεραν σε διάφορα στάδια της συγγραφής της διατριβής. Θερμές ευχαριστίες θα ήθελα να εκφράσω επίσης στον νυν Διευθυντή της Κλινικής και μέλος της επταμελούς επιτροπής, Καθηγητή κ. Απόστολο Χατζητόλιο, για την ειλικρινή του διάθεση να βοηθήσει στη επίλυση οποιουδήποτε προβλήματος και για τις παροτρύνσεις του για ολοκλήρωση της μελέτης, από την πρώτη στιγμή της ανάληψης της διεύθυνσης της Κλινικής. Τα μέλη της επταμελούς επιτροπής, τον Επίκουρο Καθηγητή κ. Τριαντάφυλλο Διδάγγελο για το ενδιαφέρον του αλλά και τη συνεργασία, και την Αναπληρώτρια Καθηγήτρια κ. Σοφία Βακαλοπούλου, για το άμεσο ενδιαφέρον της. Επίσης ευχαριστώ θερμά την Λέκτορα Αιματολογίας κ. Γεωργία Καϊάφα, μέλος της επταμελούς επιτροπής, για την συνεργασία, την αμέριστη βοήθεια, τις ουσιώδεις υποδείξεις και τη συμπαράσταση σε όλα τα χρόνια της εκπόνησης της διατριβής. Τον Διευθυντή του Τομέα Παθολογίας, Καθηγητή κ. Αστέριο Καραγιάννη για το ενδιαφέρον και την παραχώρηση διευκολύνσεων στην ολοκλήρωση της μελέτης αυτής.

15 15 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 15

16 16

17 17 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 Αιματολογικές κακοήθειες 1.1 ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ Το πολλαπλούν μυέλωμα (Π.Μ. για λόγους συντομίας) αποτελεί κακοήθεια, μέρος ενός φάσματος ασθενειών που κυμαίνονται από τη μονοκλωνική γαμμαπάθεια αγνώστου σημασίας (MGUS) έως και την πλασματοκυτταρική λευχαιμία. Περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1848 και ακολούθως ορίστηκε από τον πολλαπλασιασμό των κακοήθων πλασματοκυττάρων και την επακόλουθη αύξηση των μονοκλωνικών πρωτεϊνών (πρωτεΐνη Μ). Η παρουσίαση του νοσήματος μπορεί να είναι ασυμπτωματική έως πολύ σοβαρή με βαριά συμπτώματα και επιπλοκές που απαιτούν επείγουσα θεραπεία. Τα συμπτώματα του πολλαπλού μυελώματος συνοψίζονται ως εξής [1] : Άλγος στα οστά Παθολογικά κατάγματα Αδυναμία, κακουχία Αιμορραγία, αναιμία Λοίμωξη (συχνά από πνευμονιόκοκκο) Υπερασβεστιαιμία Συμπτώματα από συμπίεση του νωτιαίου μυελού Νεφρική ανεπάρκεια Νευροπάθειες Το Π.Μ. χαρακτηρίζεται από νεοπλασματικό πολλαπλασιασμό των πλασματοκυττάρων, που καταλαμβάνουν περισσότερο από το 10% των κυττάρων του μυελού των οστών. Αυξανόμενες ενδείξεις υποδεικνύουν ότι το μικροπεριβάλλον των καρκινικών κυττάρων στο μυελό των οστών διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση του μυελώματος [2]. Τα κακοήθη κύτταρα του Π.Μ., τα πλασματοκύτταρα και τα πλασματοκυτταροειδή λεμφοκύτταρα είναι τα πλέον ώριμα Β-λεμφοκύτταρα. Η ωρίμανση των Β-λεμφοκυττάρων σχετίζεται με την αναδιάταξη των DNA αλληλουχιών κατά τη διαδικασία κωδικοποίησης της δομής των ώριμων 17

18 18 ανοσοσφαιρινών. Ως διαταραχή, χαρακτηρίζεται από υπερπαραγωγή της μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης G(IgG), της ανοσοσφαιρίνης Α(IgA), της ανοσοσφαιρίνης Μ(IgM- μακροσφαιριναιμία Waldenström) και/ή των ελαφρών αλύσεων κ,λ, που μπορούν να αναγνωριστούν με ηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών του ορού ή των ούρων [3]. Ο ρόλος των κυτταροκινών στην παθογένεση του Π.Μ. είναι ένας σημαντικός τομέας της έρευνας κατά την παρούσα περίοδο. Η ιντερλευκίνη 6 (IL -6) αποτελεί έναν σημαντικό παράγοντα που προάγει την in vitro ανάπτυξη των κυττάρων του μυελώματος. Άλλες κυτοκίνες που εξετάζονται, είναι οι παράγοντες νέκρωσης όγκων (TNFs) και η ιντερλευκίνη 1β(IL-1β). Ο πολλαπλασιασμός των πλασματοκυττάρων προκαλεί εκτεταμένες οστεολυτικές βλάβες, αναιμία και υπερασβεστιαιμία. Η υπερασβεστιαιμία οφείλεται στην οστική συμμετοχή και ενδεχομένως σε χυμικούς μηχανισμούς. Ακολούθως, η διήθηση του μυελού των οστών από πλασματοκύτταρα, οδηγεί σε ουδετεροπενία, αναιμία και θρομβοκυτταροπενία. Οι πιο κοινοί μηχανισμοί της νεφρικής βλάβης κατά το Π.Μ. είναι ο άμεσος τραυματισμός των σωλαναρίων, η αμυλοείδωση και η συμμετοχή πλασματοκυττώματος [4],[5]. Μπορεί να παρατηρηθεί υπερασβεστιαιμική νεφροπάθεια, υπερουριχαιμία οφειλόμενη σε νεφρική διήθηση των πλασματοκυττάρων, νεφροπάθεια ελαφρών αλύσεων και σπειραματοσκλήρυνση. Το σύνδρομο υπεργλοιότητας είναι σπάνιο στο Π.Μ. και εμφανίζεται πιο συχνά στη μακροσφαιριναιμία Waldenström. Το Π.Μ. συχνά διαγιγνώσκεται έπειτα από έλεγχο ρουτίνας στο αίμα, όταν οι ασθενείς εξετάζονται για άλλα προβλήματα. Στο ένα τρίτο των ασθενών, η κατάσταση διαγιγνώσκεται έπειτα από ένα παθολογικό κάταγμα, που συνήθως αφορά τον αξονικό σκελετό. Η εξέταση για τη διάγνωση του Π.Μ. μπορεί να αποκαλύψει τα ακόλουθα [6],[7] : Εξιδρωματική αποκόλληση της ωχράς κηλίδας, αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς Ωχρότητα από αναιμία, εκχυμώσεις ή πορφύρα λόγω θρομβοπενίας, εξωμυελικά πλασματοκυττώματα (συνηθέστερα στα ακουστικά σωληνάρια, στο δέρμα, στο στόμαχο, στο ορθό, στον προστάτη και στον οπισθοπεριτοναϊκό χώρο). Ευαισθησία ή πόνο κατά την εξέταση του μυικού και ερειστικού συστήματος Η νευρολογική εκτίμηση μπορεί να αποκαλύψει απώλεια της αίσθησης κάτω από ένα δερμοτόμιο-που αντιστοιχεί σε συμπίεση του νωτιαίου μυελού- νευροπάθεια, μυοπάθεια, θετικό σημείο Tinel ή θετικό σημείο Phalen.

19 19 Η καρδιαγγειακή αξιολόγηση μπορεί να επισημάνει καρδιομεγαλία Η κρυοσφαιριναιμία προκαλεί φαινόμενο Raynaud, θρόμβωση, και γάγγραινα των άκρων. Σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα και αμυλοείδωση, τα χαρακτηριστικά ευρήματα της εξέτασης περιλαμβάνουν μακρογλωσσία, τυπικές βλάβες του δέρματος, σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα και υποδόρια οζίδια. Το 2009 διατυπώθηκαν οι κατευθυντήριες οδηγίες για τις εξετάσεις που θα πρέπει να εκτελούνται σε ασθενείς με υποψία Π.Μ.. Συνοπτικά οι οδηγίες αυτές περιλαμβάνουν τα εξής [8] : Αξιολόγηση των ούρων και του ορού για μονοκλωνικές πρωτεϊνες (πυκνόμετρο και ποσοτικοποίηση με νεφελομετρητή - καθήλωση για επιβεβαίωση) Δοκιμασία ορού για την εύρεση ελεύθερης ελαφράς αλύσου (σε όλους τους ασθενείς με νεοδιαγνωσμένες δυσκρασίες των πλασματοκυττάρων) Αναρρόφηση ή / και βιοψία μυελού των οστών Εξέταση της β 2 - μικροσφαιρίνης, λευκωματίνης και γαλακτικής δεϋδρογενάσης του ορού Πρότυπο κυτταρογενετικής μετάφασης In situ υβριδοποίηση μέσω φθορισμού MRI. Συνήθεις εργαστηριακές εξετάσεις περιλαμβάνουν τα ακόλουθα [8] : Γενική αίματος Ταχύτητα καθίζησης ερυθρών αιμοσφαιρίων (ΤΚΕ) Συνολικό μεταβολικό προφίλ (επίπεδα ολικών πρωτεϊνών, λευκωματίνης και σφαιρινών, κρεατινίνης και ουρικού οξέος). 24-ωρη συλλογή ούρων για τον ποσοτικό προσδιορισμό της πρωτεΐνης Bence Jones (κ- και λ-ελαφρές άλυσοι), του λευκώματος 24ώρου και της κάθαρσης κρεατινίνης Πρωτεϊνουρία μεγαλύτερη από 1 g πρωτεΐνης σε 24 ώρες, συνιστά ένα σημαντικό διαγνωστικό κριτήριο C-αντιδρώσα πρωτεΐνη Ιξώδες του ορού, σε ασθενείς με συμπτώματα του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), αιμορραγίες της μύτης, ή πολύ υψηλά επίπεδα πρωτεΐνης. 19

20 20 Το 2011 εκδόθηκαν οδηγίες για την κλινική πρακτική επί του πολλαπλού μυελώματος. Οι οδηγίες αναφέρουν ως απαραίτητα, τον προσδιορισμό της ελαφράς αλύσου χωρίς την παρουσία φωτός αλλά και με φθορισμό καθώς και in situ υβριδισμό (FISH) για την ανίχνευση της 1q21, ως μέρος της αρχικής διαγνωστικής εξέτασης [9]. Οι απεικονιστικές εξετάσεις που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση περιγράφονται όπως παρακάτω [9] : Απλή ακτινογραφία για την αξιολόγηση των βλαβών του σκελετού, συμπεριλαμβανομένου του κρανίου, των μακρών οστών και της σπονδυλικής στήλης MRI για την ανίχνευση αλλοιώσεων του θώρακα και της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης και των παρασπονδυλικών δομών PET σάρωση, σε συνδυασμό με μαγνητική τομογραφία, είναι μια δυνητικά χρήσιμη τεχνική. Δυστυχώς, στη σύγχρονη εποχή δεν υπάρχει θεραπεία για το Π.Μ.. Ωστόσο, οι εξελίξεις έχουν βοηθήσει στη μείωση της εμφάνισης και σοβαρότητας των δυσμενών επιπτώσεων της νόσου. Η μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων, η ακτινοβολία και η χειρουργική φροντίδα σε ορισμένες περιπτώσεις, θεραπεύουν ή διαχειρίζονται επιτυχώς τυχόν επιπλοκές που σχετίζονται με το Π.Μ., ενώ μακροπρόθεσμα βελτιώνουν την ποιότητα ζωής του ασθενή [10],[11],[12]. Αρκετές φαρμακευτικές θεραπείες είναι πολύτιμα μέσα στην αντιμετώπιση του συμπτωματικού Π.Μ.. Οι κλινικοί γιατροί αντιμετωπίζουν το Π.Μ., με χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία υψηλής δόσης και με μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων μυελού των οστών. Η χημειοθεραπεία είναι πιο σύνθετη, καθώς περιλαμβάνει πλήθος φαρμακευτικών παραγόντων. Τα συνήθη σχήματα χημειοθεραπείας σε ασθενείς με Π.Μ. είναι τα ακόλουθα [13] : Θαλιδομίδη, είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με στεροειδή ή μελφαλάνη Λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη Bortezomib και μελφαλάνη VAD (βινκριστίνη, δοξορουβικίνη [Αδριαμυκίνη] και δεξαμεθαζόνη) Μελφαλάνη και πρεδνιζόνη. Οι κατευθυντήριες οδηγίες του 2011 προσέθεσαν τις ακόλουθες θεραπείες [9] :

21 21 Συνδυασμό βορτεζομίμπης / κυκλοφωσφαμίδης / δεξαμεθαζόνης, ως πρωταρχική θεραπεία, σε υποψήφιους για μεταμόσχευση Συνδυασμό βορτεζομίμπης / δεξαμεθαζόνης (χωρίς κυκλοφωσφαμίδη) ως πρωταρχική θεραπεία για ασθενείς που δεν είναι υποψήφιοι για μεταμόσχευση Συνδυασμό μελφαλάνης / πρεδνιζόνης / λεναλιδομίδης για την πρωτογενή θεραπεία, σε ασθενείς που δεν είναι υποψήφιοι για μεταμόσχευση. Ασθενείς με ανθεκτική νόσο ή υποτροπή μπορούν να λάβουν τα ακόλουθα σχήματα [14],[15] : Bortezomib, κυκλοφωσφαμίδη και δεξαμεθαζόνη Carfilzomib Θαλιδομίδη Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη, κυκλοφωσφαμίδη και πομαλιδομίδη 1.2 ΟΞΕΙΑ ΛΕΜΦΟΓΕΝΗΣ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ Η οξεία λεμφογενής λευχαιμία (ΟΛΛ) αποτελεί μια κακοήθη κλωνική ασθένεια του μυελού των οστών κατά την οποία, τα πρόδρομα λεμφοειδή κύτταρα πολλαπλασιάζονται και αντικαθιστούν τα φυσιολογικά αιμοποιητικά κύτταρα του μυελού των οστών. Αποτελεί τον πλέον κοινό τύπο καρκίνου και λευχαιμίας σε παιδιά και άτομα νεαρής ηλικίας στις Ηνωμένες Πολιτείες. Τα σημεία και συμπτώματα της ΟΛΛ περιλαμβάνουν [16],[17] : Πυρετό Μειωμένο αριθμό ουδετερόφιλων Σημεία και συμπτώματα της αναιμίας, όπως ωχρότητα, κόπωση, ζάλη, αίσθημα παλμών, καρδιακό φύσημα ροής και δύσπνοια, ακόμη και έπειτα από ήπια άσκηση Αιμορραγία από θρομβοπενία, που οφείλονται σε αντικατάσταση του μυελού από λευχαιμικά κύτταρα Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) κατά τη διάγνωση (περίπου 10% των περιπτώσεων) Λεμφαδενοπάθεια Πόνο στα οστά (σοβαρός και συχνά με άτυπα χαρακτηριστικά) Πληρότητα στο αριστερό άνω τεταρτημόριο λόγω σπληνομεγαλίας (στο 10-20% των ασθενών) 21

22 22 Συμπτώματα λευκόστασης (αναπνευστική δυσχέρεια, μεταβολή της νοητικής κατάστασης) Νεφρική ανεπάρκεια σε ασθενείς με υψηλό φορτίο νόσου Λοιμώξεις Πετέχειες και εκχυμώσεις Συμπτώματα και σημεία που οφείλονται στη διήθηση οργάνων από λευχαιμικά κύτταρα Εξανθήματα από διήθηση του δέρματος με λευχαιμικά κύτταρα Τα κακοήθη κύτταρα της οξείας λεμφογενούς λευχαιμίας είναι λεμφοειδή πρόδρομα κύτταρα (λεμφοβλάστες) που παράγονται στα πρώιμα στάδια ανάπτυξης. Η διαταραχή προκαλείται από μια ανώμαλη έκφραση των γονιδίων, συχνά ως αποτέλεσμα χρωμοσωμικών μετατοπίσεων. Οι λεμφοβλάστες αντικαθιστούν τα φυσιολογικά στοιχεία του μυελού, με αποτέλεσμα μια αξιοσημείωτη μείωση στην παραγωγή των φυσιολογικών κυττάρων του αίματος. Κατά συνέπεια εμφανίζονται αναιμία, θρομβοκυτταροπενία και ουδετεροπενία σε διαφορετικό βαθμό [18]. Οι λεμφοβλάστες πολλαπλασιάζονται και σε άλλα όργανα εκτός του μυελού των οστών, ιδιαίτερα δε στο ήπαρ, το σπλήνα και τους λεμφαδένες. Ελάχιστα δεδομένα υπάρχουν για την αιτιολογία της οξείας λεμφογενούς λευχαιμίας στους ενήλικες, σε σύγκριση με την οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ). Οι περισσότεροι ενήλικες με ΟΛΛ δεν έχουν αναγνωρίσιμους παράγοντες κινδύνου [19]. Σπάνια οι ασθενείς εμφανίζουν μια προηγηθείσα αιματολογική διαταραχή, όπως το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ) που εξελίσσεται σε ΟΛΛ. Ωστόσο, κατά κανόνα οι ασθενείς με ΜΔΣ εμφανίζουν εξελισσόμενη ΟΜΛ και όχι ΟΛΛ. Τελευταία, η ΟΛΛ συνδέθηκε με ανωμαλίες του χρωμοσώματος 11q23, έπειτα από θεραπεία με αναστολείς της τοποϊσομεράσης II, που εφαρμόστηκε για άλλη κακοήθεια. Ωστόσο, οι περισσότεροι ασθενείς που αναπτύσσουν δευτερογενή οξεία λευχαιμία μετά από χημειοθεραπεία, αναπτύσσουν ΟΜΛ και όχι ΟΛΛ [20],[21]. Οι εργαστηριακές δοκιμασίες, που χρησιμοποιούνται κατά την διερεύνηση της ΟΛΛ, είναι οι ακόλουθες [22] : Γενική εξέταση αίματος Μελέτες του πηκτικού μηχανισμού Επίχρισμα περιφερικού αίματος Βιοχημικό προφίλ, που περιλαμβάνει την γαλακτική δεϋδρογενάση, το ουρικό οξύ, μελέτες ηπατικής λειτουργίας, και ουρία / κρεατινίνη Καλλιέργειες (ιδίως καλλιέργειες αίματος) σε ασθενείς με πυρετό ή άλλα σημεία λοίμωξης

23 23 Ακτινογραφία θώρακος Αξονική τομογραφία Ηλεκτροκαρδιογράφημα Αναρρόφηση του μυελού των οστών και βιοψία Ανοσοϊστοχημεία Κυτταρομετρία ροής Κυτταρογενετική Αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης(pcr) Η θεραπεία της ΟΛΛ περιλαμβάνει τα ακόλουθα σχήματα [22],[23] : Χημειοθεραπεία εφόδου, σταθεροποίησης και χημειοθεραπεία συντήρησης Ενδοραχιαία χημειοθεραπεία για προφύλαξη του ΚΝΣ Υποστηρικτική φροντίδα με προϊόντα αίματος, αντιβιοτικά ή/και αυξητικούς παράγοντες Αλλογενή μεταμόσχευση σε νεαρούς στη υποτροπή της νόσου ή στην πρώτη ύφεση σε ασθενείς με δυσμενείς προγνωστικούς παράγοντες Ειδικές εκτιμήσεις και φροντίδα πρέπει να εφαρμόζεται στην θεραπεία των ασθενών με [23] : ΟΛΛ, σε μεγαλύτερα παιδιά και νεαρούς ενήλικες Υποτροπιάζουσα ΟΛΛ Ασθενείς με ΟΛΛ και υπερουριχαιμία ή σε υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση του συνδρόμου λύσης όγκου Ασθενείς με οξεία λεμφογενή λευχαιμία (ΟΛΛ) αντιμετωπίζονται καλύτερα από κλινικούς γιατρούς με σημαντική εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με οξεία λευχαιμία. Επιπλέον, οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σε ένα περιβάλλον, όπου υπάρχουν τα κατάλληλα μέτρα υποστηρικτικής φροντίδας (υψηλού επιπέδου τράπεζα αίματος και λευκαφαιρέσεως). Η ΟΛΛ απαιτεί την εισαγωγή του ασθενή στο Νοσοκομείο για την εφαρμογή χημειοθεραπείας εφόδου, ενώ στη συνέχεια ακολουθείται χημειοθεραπεία σταθεροποίησης ή θεραπεία των τοξικών επιδράσεων της χημειοθεραπείας [24]. Μπορεί να απαιτηθεί χειρουργική επέμβαση για την τοποθέτηση ενός κεντρικού φλεβικού καθετήρα, όπως ενός τριπλού αυλού καθετήρα Broviac ή Hickman. Η φαρμακευτική αγωγή που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της οξείας λευχαιμίας μπορεί να προκαλέσει σοβαρή 23

24 24 καταστολή του μυελού των οστών, ενώ προϋποθέτει την πρόσβαση σε κατάλληλη μονάδα υποστηρικτικής φροντίδας [25]. Η τυπική θεραπευτική αγωγή στην ΟΛΛ περιλαμβάνει το συνδυασμό τεσσάρων φαρμάκων, ήτοι βινκριστίνη, πρεδνιζόνη, ανθρακυκλίνη και κυκλοφωσφαμίδη ή L- ασπαραγινάση, καθώς και πενταπλό σχήμα με το συνδυασμό όλων των προαναφερόμενων φαρμάκων. Η θεραπεία χορηγείται για 4-6 εβδομάδες και επιτυγχάνεται πλήρης ύφεση στο 65-85% των ασθενών [26]. Οι περισσότερες μελέτες προτείνουν για τη θεραπεία σταθεροποίησης το συνδυασμό κυτοσίνης-αραβινοσίδης(αra-c) με μία ανθρακυκλίνη ή επιποδοφυλλοτοξίνη [27]. Η θεραπεία συντήρησης στην ΟΛΛ των ενηλίκων δεν έχει μελετηθεί εώς τώρα σε ελεγχόμενη κλινική μελέτη. Παρ όλα αυτά σε μελέτες φάσης ΙΙ, η παράλειψη θεραπείας συντήρησης έδειξε αποθαρρυντικά αποτελέσματα. Γενικά η εφαρμογή εντατικών σχημάτων θεραπείας συντήρησης στην ΟΛΛ δεν πλεονεκτεί έναντι ηπιότερων σχημάτων [28]. 1.3 ΟΞΕΙΑ ΜΥΕΛΟΓΕΝΗΣ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ Η οξεία μυελογενής λευχαιμία (ΟΜΛ) είναι μια κακοήθης νόσος του μυελού των οστών, κατά την οποία συσσωρεύονται πρόδρομα αιμοποιητικά κύτταρα της μυελικής σειράς(μυελοβλάστες). Οι περισσότεροι υπότυποι της ΟΜΛ διακρίνονται από τις σχετικές αιματoλογικές διαταραχές λόγω της παρουσίας περισσότερων από 20% βλαστικών κυττάρων στο μυελό των οστών. Εκτιμάται ότι νέες περιπτώσεις ΟΜΛ (7060 άνδρες, 6350 γυναίκες) καταγράφονται στις Ηνωμένες Πολιτείες κάθε χρόνο. Επίσης, η ΟΜΛ διαγιγνώσκεται συχνότερα στις αναπτυγμένες χώρες και είναι πιο κοινή στον καυκάσιο πληθυσμό. Ο επιπολασμός της ΟΜΛ αυξάνεται με την ηλικία. Η μέση ηλικία έναρξης της νόσου εκτιμάται κατά προσέγγιση στα 70 χρόνια. Ωστόσο, η ΟΜΛ επηρεάζει όλες τις ηλικιακές ομάδες [28],[29]. Είναι συχνότερη στους άνδρες παρά στις γυναίκες, ενώ αυτή η διαφορά είναι εμφανέστερη σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ορισμένοι ερευνητές έχουν προτείνει ότι η αύξηση του επιπολασμού της ΟΜΛ στους άνδρες μπορεί να σχετίζεται και με την επαγγελματική έκθεση. Αρκετοί παράγοντες έχουν ενοχοποιηθεί για την πρόκληση της ΟΜΛ, που περιλαμβάνουν προγενέστερες αιματολογικές διαταραχές, οικογενή σύνδρομα, έκθεση σε περιβαλλοντικούς παράγοντες, καθώς και έκθεση σε φάρμακα. Ωστόσο, οι περισσότεροι ασθενείς που παρουσιάζονται με de novo οξεία μυελογενή λευχαιμία, δεν διαθέτουν κάποιον αναγνωρίσιμο παράγοντα κινδύνου. Τα συμπτώματα οφείλονται στην ανεπάρκεια του μυελού των οστών, στην διήθηση οργάνων με λευχαιμικά κύτταρα ή και τα δύο [30]. Η

25 25 πορεία της νόσου ποικίλλει. Η διαγνωστική προσπέλαση της ΟΜΛ περιλαμβάνει εξετάσεις αίματος, αναρρόφηση του μυελού των οστών και βιοψία, ανάλυση των γενετικών ανωμαλιών και διαγνωστική απεικόνιση [31]. Τα τρέχοντα πρότυπα χημειοθεραπευτικά σχήματα είναι αποτελεσματικά σε μια μειοψηφία ασθενών με ΟΜΛ. Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός της διαταραχής παραμένει ασαφής, αλλά σε πολλές περιπτώσεις περιλαμβάνει την ενεργοποίηση των ανώμαλων γονιδίων μέσω χρωμοσωμικών μετατοπίσεων ή/και άλλες γενετικές ανωμαλίες [32],[33]. Η παραγωγή των φυσιολογικών κυττάρων του αίματος μειώνεται σημαντικά, γεγονός που οδηγεί σε διαφορετικής σοβαρότητας αναιμία, θρομβοκυτταροπενία και ουδετεροπενία. Επιπλέον, ο ταχύς κυτταρικός πολλαπλασιασμός των μυελοβλαστών σε συνδυασμό με την μειωμένη ικανότητα απόπτωσης (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος), οδηγεί στη συσσώρευσή τους στον μυελό των οστών, στο αίμα και συχνά στον σπλήνα και στο ήπαρ [33].. Ο πιο συχνός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη ΟΜΛ, είναι η παρουσία μιας προηγηθείσας αιματολογικής διαταραχής, η πιο κοινή των οποίων είναι το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ). Το ΜΔΣ είναι μια ασθένεια του μυελού των οστών, άγνωστης αιτιολογίας, που εμφανίζεται συχνότερα σε ηλικιωμένους ασθενείς και εκδηλώνεται ως προοδευτική κυτταροπενία για πολλούς μήνες έως χρόνια [34]. Οι ασθενείς με ΜΔΣ χαμηλού κινδύνου γενικά δεν αναπτύσσουν συχνά οξεία μυελογενή λευχαιμία, ενώ οι ασθενείς υψηλού κινδύνου παρουσιάζουν υψηλό βαθμό προδιάθεσης. Άλλες προγενέστερες αιματολογικές διαταραχές που προδιαθέτουν σε ΟΜΛ είναι η απλαστική αναιμία, η πρωτοπαθής μυελοΐνωση, η παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία και η αληθής πολυκυτταραιμία [35]. Ασθενείς με προηγούμενη έκθεση σε χημειοθεραπευτικούς παράγοντες μπορούν να χωριστούν σε 2 ομάδες: (1) ασθενείς που εκτέθηκαν σε αλκυλιωτικά μέσα και (2) ασθενείς που εκτέθηκαν σε αναστολείς της τοποϊσομεράσης-ιι. Ασθενείς με προηγούμενη έκθεση σε αλκυλιωτικά μέσα, με ή χωρίς ακτινοβολία, συχνά παρουσιάζουν μια μυελοδυσπλαστική φάση πριν από την ανάπτυξη της ΟΜΛ. Ο κυτταρογενετικός έλεγχος αποκαλύπτει συχνά 5q ή/και 7q-μονοσωμίες [36]. Η πρόγνωση της ασθένειας εξαρτάται από διάφορους παράγοντες. Η αύξηση της ηλικίας αποτελεί αρνητικό παράγοντα, επειδή οι μεγαλύτεροι σε ηλικία ασθενείς εμφανίζουν συχνά μια προηγούμενη αιματολογική διαταραχή σε συνδυασμό με συνυπάρχουσες νοσηρές καταστάσεις. Μια προηγηθείσα αιματολογική διαταραχή συνδέεται με κακή έκβαση της θεραπείας [37]. Τα ευρήματα από την κυτταρογενετική ανάλυση του μυελού των οστών αποτελούν ένα από τους πιο σημαντικούς προγνωστικούς παράγοντες. Οι ασθενείς με τις μεταλλάξεις t(8;21), t(15;17) ή inv(16) παρουσιάζουν 25

26 26 καλύτερη πρόγνωση, με ποσοστά μακροχρόνιας επιβίωσης σε ποσοστό 65% των ασθενών. Οι ασθενείς με φυσιολογικές κυτταρογενετικές εξετάσεις παρουσιάζουν ενδιάμεση πρόγνωση, ενώ το μακροπρόθεσμο ποσοστό επιβίωσης εκτιμάται στο 25%. Ασθενείς με παθολογικά κυτταρογενετικά ευρήματα παρουσιάζουν φτωχή πρόγνωση και μειωμένο ποσοστό επιβίωσης (μικρότερο από 10%). Τα ευρήματα αυτά αφορούν στις χρωμοσωμικές ανωμαλίες -5, 5q/del, -7, 7q/del, ανωμαλίες στα χρωμοσώματα 3q, 9q, 11q, 20q, 21q, 17p. Επίσης, οι μεταλλάξεις t(6;9), t(3;3), inv(3) και οι σύνθετοι τύποι(πολλαπλές χρωμοσωμικές ανωμαλίες), αποτελούν κακούς προγνωστικούς δείκτες και σχετίζονται με υψηλό φορτίο της νόσου. Λοιπές κυτταρογενετικές ανωμαλίες, συμπεριλαμβανομένων των μεταλλάξεων 8, 11q23, έχουν αναφερθεί ότι είναι ενδιάμεσου κινδύνου σε κάποια σειρά και φτωχής πρόγνωσης σε άλλες. Η παρουσία μετάλλαξης τύπου FLT3-ITD συνδέεται με χειρότερη πρόγνωση. Οι μεταλλάξεις στο CEBPA γονίδιο (CCAAT/enhancer binding protein [C/EBP], alpha) συνδέονται με μεγαλύτερης διάρκειας ύφεση και μεγαλύτερη συνολική επιβίωση. Ακόμη, οι μεταλλάξεις στο NPM (nucleophosmin) γονίδιο συνδέεται με αυξημένη απόκριση στην χημειοθεραπεία. Τέλος, οι TET2 (Tet methylcytosine dioxygenase 2 gene) μεταλλάξεις έχουν δυσμενή προγνωστική αξία [38],[39]. Οι ασθενείς κάτω των 65 ετών και οι μεγαλύτεροι εώς 75 αλλά με καλή γενική κατάσταση, χωρίς συμπαρομαρτούντα νοσήματα, λαμβάνουν εντατική χημειοθεραπεία και στη συνέχεια θεραπεία σταθεροποίησης. Το σχήμα περιλαμβάνει κυταραβίνη σε συνδυασμό με μία ανθρακυκλίνη. Με τα ισχύοντα πρότυπα σχήματα χημειοθεραπείας, περίπου το 30-35% των ενηλίκων κάτω των 60 χρόνων επιβιώνουν περισσότερο από 5 χρόνια και θεωρούνται υγιείς. Τα αποτελέσματα σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας είναι περισσότερο απογοητευτικά, με ένα ποσοστό 10% μακροπρόθεσμης επιβίωσης [40]. 1.4 ΧΡΟΝΙΑ ΛΕΜΦΟΓΕΝΗΣ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ Η χρόνια λεμφογενής λευχαιμία (ΧΛΛ) είναι μια μονοκλωνική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από την προοδευτική συσσώρευση λειτουργικά ανίκανων λεμφοκυττάρων. Είναι η πιο κοινή μορφή λευχαιμίας σε ενήλικες στις δυτικές χώρες [41]. Μερικοί ασθενείς πεθαίνουν γρήγορα, εντός 2-3 ετών από τη στιγμή της διάγνωσης, λόγω των επιπλοκών της ΧΛΛ, αλλά οι περισσότεροι ασθενείς ζουν 5-10 χρόνια. Οι ασθενείς με χρόνια λεμφογενή λευχαιμία παρουσιάζουν ένα ευρύ φάσμα συμπτωμάτων και σημείων. Η έναρξη είναι ύπουλη, ενίοτε

27 27 ασυμπτωματική, καθώς διαγιγνώσκεται τυχαία έπειτα από μια εξέταση αίματος που γίνεται για άλλο λόγο. Το 25-50% των ασθενών είναι ασυμπτωματικοί κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Τα κύρια συμπτώματα περιλαμβάνουν τα ακόλουθα [42] : Διόγκωση των λεμφαδένων, του ήπατος ή/και του σπληνός Επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις Απώλεια της όρεξης Εκχυμώσεις (σύμπτωμα της όψιμης φάσης) Καταβολή των δυνάμεων ή αδυναμία Νυχτερινές εφιδρώσεις Οι ασθενείς με ΧΛΛ έχουν υψηλότερο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων από το φυσιολογικό, με αύξηση των λεμφοκυττάρων. Η κυτταρομετρία ροής είναι το πιο πολύτιμο εργαλείο για την επιβεβαίωση της διάγνωσης. Άλλες δοκιμές που μπορεί να είναι χρήσιμες για τη διάγνωση περιλαμβάνουν τη βιοψία μυελού των οστών και το υπερηχογράφημα του ήπατος και του σπλήνα. Η εξέταση για ποσοτικό προσδιορισμό των ανοσοσφαιρινών μπορεί να ενδείκνυται για ασθενείς που αναπτύσσουν επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις [43]. Υπάρχουν 2 συστήματα που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της ΧΛΛ. Το σύστημα σταδιοποίησης Rai-Sawitsky κατηγοριοποιεί τους ασθενείς σε ομάδες χαμηλού, ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου, ως εξής: Χαμηλός κίνδυνος (πρώην στάδιο 0) - Λεμφοκυττάρωση στο αίμα και το μυελό μόνο (25% του πληθυσμού) [43] Ενδιάμεσος κίνδυνος (πρώην στάδια Ι και ΙΙ) - Λεμφοκυττάρωση με λεμφαδενικά blocks, σπληνομεγαλία ή ηπατομεγαλία (50% εμφάνιση) Υψηλός κίνδυνος (πρώην στάδια III και IV) - Λεμφοκυττάρωση με αναιμία που σχετίζεται με τη νόσο (αιμοσφαιρίνη <11 gr/dl) ή θρομβοκυτταροπενία (αιμοπετάλια <100 x 10 9 / L) (25% των ασθενών) Ακολούθως, το σύστημα σταδιοποίησης Binet κατηγοριοποιεί τους ασθενείς σύμφωνα με τον αριθμό των ομάδων λεμφαδένων που εμπλέκονται, ως εξής [43],[44] : Στάδιο Α - αιμοσφαιρίνη μεγαλύτερη ή ίση με 10 gr/dl, αιμοπετάλια υψηλότερα από ή ίσα με 100x10 9 / L. Ταυτόχρονα εμπλέκονται λιγότερες από 3 λεμφαδενικές περιοχές. Στάδιο Β - αιμοσφαιρίνη και αιμοπετάλια, όπως στο προηγούμενο στάδιο αλλά εμπλέκονται 3 και άνω λεμφαδενικές περιοχές. 27

28 28 Στάδιο Γ - αιμοσφαιρίνη μικρότερη από 10 gr/dl ή αριθμός αιμοπεταλίων μικρότερο από / L ή συνδυασμός αυτών. Οι ασθενείς κατά το πρώιμο στάδιο της ΧΛΛ δεν αντιμετωπίζονται με χημειοθεραπεία, μέχρι να εμφανίσουν συμπτώματα ή αποδεικτικά στοιχεία της ταχείας εξέλιξης της νόσου. Η πρόωρη έναρξη της χημειοθεραπείας δεν έχει δείξει κάποιο όφελος στη ΧΛΛ και μπορεί να αυξήσει ακόμη και τη θνησιμότητα. Όταν ξεκινά η χημειοθεραπεία, η φλουδαραβίνη, ένα νουκλεοσιδικό ανάλογο, είναι η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη θεραπεία πρώτης γραμμής στην ΧΛΛ. Συνδυαστικά σχήματα έχουν δείξει βελτίωση των ποσοστών απόκρισης σε αρκετές κλινικές μελέτες και περιλαμβάνουν τα ακόλουθα [44],[45] : Φλουδαραβίνη, κυκλοφωσφαμίδη και rituximab (FCR) Πεντοστατίνη, κυκλοφωσφαμίδη και rituximab (PCR) Φλουδαραβίνη, κυκλοφωσφαμίδη και μιτοξαντρόνη (FCM) Κυκλοφωσφαμίδη, βινκριστίνη, και πρεδνιζόνη (CVP) Κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, βινκριστίνη, και πρεδνιζόνη (CHOP) 1.5 ΧΡΟΝΙΑ ΜΥΕΛΟΓΕΝΗΣ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία (ΧΜΛ), επίσης γνωστή και ως χρόνια μυελοειδής λευχαιμία, είναι μια μυελοϋπερπλαστική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από αυξημένο πολλαπλασιασμό των κοκκιοκυττάρων, χωρίς να χάνουν όμως την διαφοροποιητική ικανότητά τους. Ευθύνεται για το 20% του συνόλου των λευχαιμιών που επηρεάζουν ενήλικες [46]. Οι κλινικές εκδηλώσεις της ΧΜΛ είναι αφανείς, ενώ διαφοροποιούνται καθώς η νόσος εξελίσσεται σε 3 φάσεις (χρόνια, επιταχυνόμενη, και βλαστική κρίση). Τα συμπτώματα και τα σημεία της χρόνιας φάσης περιγράφονται συνοπτικά, ως ακολούθως [46] : Εύκολη κόπωση, απώλεια βάρους, απώλεια ενέργειας και καταβολή δυνάμεων Χαμηλός πυρετός, υπερβολική εφίδρωση λόγω επαγωγής του μεταβολισμού Αυξημένα λευκά αιμοσφαίρια (WBC) ή σπληνομεγαλία, κατά τον έλεγχο ρουτίνας Πρόωρος κορεσμός και μειωμένη πρόσληψη τροφής Κοιλιακό άλγος στο άνω τεταρτημόριο Ηπατομεγαλία

29 29 Τα συμπτώματα και τα σημεία της επιταχυνόμενης φάσης διαφέρουν σημαντικά [46],[47] : Αιμορραγία, πετέχειες, εκχυμώσεις και κατά τη διάρκεια της βλαστικής κρίσης Οστικό άλγος και πυρετός Αναιμία, θρομβοκυτταροπενία, βασεοφιλία και ραγδαία διόγκωση του σπλήνα σε βλαστική κρίση Η διάγνωση της ΧΜΛ βασίζεται στα ακόλουθα [46], [47] : Ευρήματα στο περιφερικό αίμα Χρωμόσωμα της Philadelphia (Ph) στα κύτταρα του μυελού των οστών Η διαγνωστική διερεύνηση της ΧΜΛ αφορά τα ακόλουθα [48] : Γενική αίματος Επίχρισμα περιφερικού αίματος Ανάλυση του μυελού των οστών Βιοχημικές εξετάσεις WBC 20,000-60,000 κύτταρα / μl, με ελαφρώς αυξημένα βασεόφιλα και ηωσινόφιλα Ήπια έως μέτρια αναιμία Χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων, φυσιολογικός, σπανιότερα αυξημένος Πολύ χαμηλές τιμές αλκαλικής φωσφατάσης των λευκοκυττάρων Λευκο-ερυθροβλαστική αντίδραση, ήτοι κυκλοφορία ανώριμων κυττάρων στο περιφερικό αίμα [49] Χρωμόσωμα Ph (αμοιβαία μετατόπιση χρωμοσωμικού υλικού μεταξύ των χρωμοσωμάτων 9 και 22) Μετάλλαξη BCR / ABL [50] Υπερκυτταροβρίθεια, με κυριαρχία της μυελικής κυτταρικής σειράς (ουδετερόφιλα, ηωσινόφιλα, βασεόφιλα) και των προγονικών κυττάρων Εμφανή και ενίοτε αυξημένα μεγακαρυοκύτταρα Ήπια ίνωση Η θεραπεία της ΧΜΛ περιλαμβάνει τα ακόλουθα μέσα [50] : Αναστολείς κινάσης της τυροσίνης. Αποτελούν την πρώτη γραμμή θεραπείας της νόσου, οι κυριότεροι των οποίων είναι: 29

30 30 Imatinib για την χρόνια, ταχέως εξελισσόμενη και βλαστική κρίση Dasatinib και nilotinib για τη χρόνια φάση Bosutinib για τη χρόνια, ταχέως εξελισσόμενη και βλαστική κρίση Ponatinib για τη χρόνια φάση ή βλαστική φάση. Ειδικά σε περιστατικά θετικά με την μετάλλαξη T315I ή σε κατάλληλους ασθενείς όπου δεν γίνεται ανεκτή άλλη θεραπεία Η ιντερφερόνη-άλφα αποτελεί θεραπεία πρώτης γραμμής, σε συνδυασμό με νεότερα φάρμακα σε περιπτώσεις ανθεκτικές στους αναστολείς της κινάσης της τυροσίνης. Η Omacetaxine είναι αναστολέας της μεταφραστικής πρωτεΐνης και ενδείκνυται για περιπτώσεις χρόνιας ή επιταχυνόμενης ΧΜΛ, με αντίσταση ή/και δυσανεξία σε αναστολείς της τυροσινικής κινάσης- 2 ης γενιάς ή και άλλα φάρμακα [51]. Ταυτόχρονα εξετάζεται και η αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών, ως θεραπεία για την ΧΜΛ. Εκτελείται κατά τη χρόνια φάση. Η συνολική επιβίωση για την αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών κυμαίνεται από 31% έως 43% για τους ασθενείς κάτω των 30 ετών και από 14% έως 27% για τους περισσότερο ηλικιωμένους ασθενείς [52]. Σήμερα εφαρμόζεται σε ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν ύφεση ή εμφανίζουν αντίσταση στο imatinib και αποτυχία κατά τη θεραπεία με αναστολείς της κινάσης της τυροσίνης-2 ης γενιάς (dasatinib) [53]. 1.6 ΑΛΗΘΗΣ ΠΟΛΥΚΥΤΤΑΡΑΙΜΙΑ Η αληθής πολυκυτταραιμία κατατάσσεται, μαζί με την ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση και την πρωτοπαθή μυελοΐνωση, ως η τρίτη BCR/ABLαρνητική, κλασσική μυελοϋπερπλαστική διαταραχή. Η αληθής πολυκυτταραιμία είναι μια κλωνική νόσος, που χαρακτηρίζεται από παθολογικό πολλαπλασιασμό των προβαθμίδων της ερυθράς σειράς, ανεξάρτητα από αυξητικούς παράγοντες και έχει ως αποτέλεσμα όχι μόνο αυξημένη μάζα ερυθροκυττάρων, αλλά και θρομβοκυττάρωση και λευκοκυττάρωση σε σημαντικό αριθμό ασθενών [54],[55]. Στις δυτικές χώρες, η αληθής πολυκυτταραιμία είναι σχετικά σπάνια διαταραχή, με συχνότητα 0,6-1,6 άτομα ανά 1 εκατομμύριο πληθυσμού. Αρχικά, οι ασθενείς εβραϊκής καταγωγής θεωρήθηκαν ότι εμφανίζουν υψηλότερο επιπολασμό, σε σχέση με ασθενείς άλλων εθνοτήτων. Ωστόσο, μελέτες δείχνουν ότι αυτή η κατάσταση εμφανίζεται ομοιόμορφα σε άτομα όλων των εθνοτήτων. Ταυτόχρονα, δεν φαίνεται να υπάρχει προτίμηση για το φύλο, αν και διαπιστώθηκε ότι επηρεάζει περισσότερο τους άρρενες [56]. Η

31 31 μέγιστη συχνότητα της αληθούς πολυκυτταραιμίας εμφανίζεται σε άτομα ηλικίας ετών. Ωστόσο, παρουσιάζεται σε άτομα όλων των ηλικιακών ομάδων, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που βρίσκονται στην πρώιμη ενήλικη ζωή και παιδική ηλικία, αν και σπάνια. Αρκετοί λόγοι υποδεικνύουν ότι μια μετάλλαξη στην κινάση-2 του γονιδίου Janus (JAK 2), εμπλέκεται στην παθογένεια της διαταραχής. Το JAK 2 εμπλέκεται άμεσα στην ενδοκυτταρική σηματοδότηση, έπειτα από έκθεση σε κυτταροκίνες, των προγονικών κύτταρών που εμφανίζουν υπερευαισθησία [57]. Η επίκτητη κλωνική μετάλλαξη στο JAK 2 βρέθηκε σε περισσότερους ασθενείς με αληθή πολυκυτταραιμία και άλλες μυελοϋπερπλαστικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων της ιδιοπαθούς θρομβοκυττάρωσης και της πρωτοπαθούς μυελοΐνωσης [58]. Στη μετάλλαξη αυτή εντοπίστηκε υποκατάσταση της φαινυλαλανίνης από βαλίνη στη θέση 617 (V617F) της ψευδοκινάσης JAK2, που ονομάζεται JAK2 V617F και οδηγεί σε μια μόνιμη ενεργοποιημένη σηματοδότηση στους προσβεβλημένους υποδοχείς των κυτοκινών [59],[60],[61],[62]. Ο τρόπος αλληλεπίδρασης αυτών των μεταλλάξεων με τα διαφόρα γονίδια που εκφράζουν την κινάση παραμένει να διαλευκανθεί. Η θρόμβωση και η αιμορραγία είναι συχνές εκδηλώσεις σε ασθενείς με αληθή πολυκυτταραιμία, καθώς και στα άλλα μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα. Οφείλονται στο αυξημένο επίπεδο των ερυθρών αιμοσφαιρίων και στην αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Υπάρχουν ευρήματα που υποδεικνύουν τον πρόσθετο ρόλο των πολυμορφοπύρηνων λευκοκυττάρων στην πήξη. Οι ιστικοί παράγοντες συντίθεται επίσης από λευκοκύτταρα του αίματος, το επίπεδο των οποίων βρίσκεται αυξημένο και άρα μπορεί να συμβάλλει στην θρόμβωση [61],[63]. Ένας στόχος της θεραπείας είναι ο έλεγχος της μυελοϋπερπλαστικής δραστηριότητας στην αληθή πολυκυτταραιμία. Η απόδειξη της αύξησης των λευκών αιμοσφαιρίων και/ή αιμοπεταλίων και η οργανομεγαλία, υποδεικνύουν μια ανεξέλεγκτη μυελοϋπερπλαστική δραστηριότητα που απαιτεί έναν μυελοκατασταλτικό παράγοντα. Μελέτες οδήγησαν στην εγκατάλειψη της μακροχρόνιας θεραπείας με αλκυλιωτικούς παράγοντες (π.χ.,υδροξυουρία- HU, βουσουλφάνη, χλωραμβουκίλη) [64]. Ωστόσο, τα μακροχρόνια δεδομένα φαίνεται να δείχνουν μια πιθανή ελαφρά καθυστερημένη αύξηση των περιπτώσεων οξείας λευχαιμίας σε ασθενείς με αληθή πολυκυτταραιμία που λαμβάνουν θεραπεία με υδροξυουρία για περισσότερα από 15 χρόνια. Η ruxolitinib, ένας αναστολέας του JAK 2, έχει ήδη εγκριθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες για την μυελοΐνωση ενδιάμεσου ή υψηλού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της πρωτοπαθούς μυελοΐνωσης, της αληθούς 31

32 32 πολυκυτταραιμίας με μυελοΐνωση και της ιδιοπαθούς θρομβοκυττάρωσης. [64],[65]. 1.7 ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΜΥΕΛΟΪΝΩΣΗ Η πρωτοπαθής μυελοΐνωση είναι μια σπάνια διαταραχή του μυελού των οστών, η οποία χαρακτηρίζεται από ανωμαλίες στην παραγωγή κυττάρων του αίματος και σχηματισμό ινώδους ιστού εντός του μυελού των οστών. Ο μυελός των οστών περιέχει εξειδικευμένα κύτταρα, τα λεγόμενα αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα που αναπτύσσονται και τελικά εξελίσσονται σε έναν από τους τρεις κύριους τύπους κυττάρων του αίματος: ερυθρά ή λευκά αιμοσφαίρια και αιμοπετάλια. Στην πρωτοπαθή μυελοΐνωση, παρατηρείται τροποποίηση του DNA ενός και μόνο αιμοποιητικού βλαστικού κυττάρου, που επάγει την ανώμαλη κυτταρική αναπαραγωγή. Τελικά, αυτά τα παθολογικά κύτταρα περιορίζουν τα φυσιολογικά, υγιή κύτταρα του μυελού και διαταράσσουν την παραγωγή των ερυθρών και λευκών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων [66]. Τα συμπτώματα που συνδέονται με την πρωτοπαθή μυελοΐνωση ποικίλλουν και σχετίζονται με τις ανωμαλίες που επηρεάζουν την παραγωγή των αιμοποιητικών κυττάρων. Τα προσβεβλημένα άτομα μπορεί να μην εμφανίζουν συμπτώματα κατά το χρόνο της διάγνωσης (ασυμπτωματικά) και μπορεί να παραμείνουν χωρίς συμπτώματα για πολλά χρόνια. Τελικά, οι ασθενείς αναπτύσσουν αίσθημα κόπωσης, πυρετό, συχνές λοιμώξεις, ωχρό δέρμα, νυχτερινές εφιδρώσεις και ανεξήγητη απώλεια βάρους. Ο διευρυσμένος σπλήνας και ήπαρ (ηπατοσπληνομεγαλία) είναι επίσης συνήθη φαινόμενα, με τη σπληνομεγαλία να είναι εξεσημασμένη [67]. Ο μυελός των οστών στους ασθενείς με πρωτοπαθή μυελοΐνωση δεν είναι εύκολο να αναρροφηθεί (dry tap). Τα συνήθη ιστολογικά ευρήματα περιλαμβάνουν άτυπη μεγακαρυοκυτταρική υπερπλασία, ίνωση κολλαγόνου, οστεοσκλήρυνση και ενδοκολποειδική αιμοποίηση. Ο βαθμός της ίνωσης μπορεί να εκτιμηθεί καλύτερα με τη χρήση είτε χρώσης ρετικουλίνης (όπου παρατηρείται υπέρχρωση αργύρου) είτε τριχρωματικής χρώσης. Περιστασιακά, ο βαθμός της ίνωσης του μυελού μπορεί να είναι ελάχιστος («κυτταρική φάση» μυελοειδούς μεταπλασίας). Σε ένα 50% των περιπτώσεων, ανιχνεύεται μετάλλαξη του γονιδίου JAK2. Ο ακριβής ρόλος αυτού του ανώμαλου γονιδίου στην ανάπτυξη της διαταραχής παραμένει άγνωστος. Σε πειραματόζωα φαίνεται σαφώς ότι η JAK2 V617F μετάλλαξη είναι επαρκής για την ανάπτυξη του φαινοτύπου της νόσου, ενώ υπάρχουν πολλές ενδείξεις που υποδεικνύουν ότι η μετάλλαξη μπορεί να μην είναι ο μοναδικός λόγος για την παθογένεση της πρωτοπαθούς

33 33 μυελοΐνωσης. Επίσης, ενοχοποιούνται κληρονομικά αίτια, καθώς είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι το JAK2 V617F είναι συχνά παρόν σε μέλη της οικογένειας του ασθενή, αλλά πάντα ως επίκτητη μετάλλαξη. Αντίθετα, κυτταρογενετικές μελέτες επιβεβαίωσαν πολλαπλές μεταλλάξεις του JAK2 V617F σε διαφορετικούς κλώνους [68]. Το 2009, τρεις ομάδες εντόπισαν τη βλαστική σειρά που αύξησε τον κίνδυνο απόκτησης του JAK2 V617F MPN κατά περίπου τέσσερις φορές. Άλλες πιο έμμεσες παρατηρήσεις υποδεικνύουν ότι περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορεί επίσης να επηρεάσουν την εμφάνιση του JAK2 V617F [66]. Κλινικά, η πρωτοπαθής μυελοΐνωση μπορεί να συνδεθεί είτε με αυξημένα ή μειωμένα επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων, που κατά κανόνα συνδέεται με αναιμία και σπληνομεγαλία σε συμπτωματικούς ασθενείς. Είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι οι ασθενείς αυτοί έχουν μια τάση για πήξη του αίματος. Αν και αυτό είναι ιστορικά καλά αναγνωρισμένο, μια μετάλλαξη στο JAK2 V617F ή /και αυξημένα λευκά αιμοσφαίρια συμβάλλουν στην κίνδυνο θρόμβωσης. Δυστυχώς δεν έχουν αναπτυχθεί πρωτοβάθμιες και δευτεροβάθμιες στρατηγικές πρόληψης- συστάσεις για την πρωτοπαθή μυελοΐνωση. Η πυλαία υπέρταση, οι κυτταροπενίες και η αιμορραγία συχνά περιπλέκουν την αντιπηκτική, κυτταροτοξική και αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία των ασθενών με πρωτοπαθή μυελοΐνωση [69]. Η συμβατική θεραπεία της πρωτοπαθούς μυελοΐνωσης είναι κατά βάση παρηγορητική και δεν φαίνεται να βελτιώνει την επιβίωση. Για την αναιμία συνήθως χορηγούνται σκευάσματα ανδρογόνων (από του στόματος φθοριοξυμεστρόνη σε δόση 20 mg ημερησίως), με ή χωρίς κορικοστεροειδή (από του στόματος πρεδνιζόνη, σε δόση 30 mg ημερησίως). Ανταπόκριση παρατηρείται σε λιγότερο από το ένα τρίτο των ασθενών και διαρκεί λιγότερο από έναν χρόνο. Πριν την χορήγηση ανδρογόνων οι άνδρες πρέπει να ελέγχονται για καρκίνο του προστάτη. Επιπλέον, οι γυναίκες ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τις αρρενοποιητικές παρενέργειες της θεραπείας και όλοι οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε περιοδικό έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας. Εναλλακτικά, για την αναιμία χορηγείται υποδορίως ερυθροποιητίνη (40000 U την εβδομάδα), θαλιδομίδη (50 mg ημερησίως), και νταναζόλη (400 mg ημερησίως). Η συνολική ανταπόκριση σε αυτά τα φάρμακα κυμαίνεται μεταξύ 10 και 30%. Η ενημέρωση αναφορικά με τις παρενέργειες αυτών των φαρμάκων είναι σημαντική. Η θαλιδομίδη μπορεί να προκαλέσει νευροπάθεια και η νταναζόλη διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας. Το φάρμακο εκλογής για τον έλεγχο της λευκοκυττάρωσης, της θρομβοκυττάρωσης ή της οργανομεγαλίας παραμένει η υδροξυουρία (η αρχική δόση είναι 500 mg δύο φορές την ημέρα). Για την σπληνομεγαλία, που είναι 33

34 34 ανθεκτική στην υδροξυουρία και είναι συμπτωματική, απαιτείται σπληνεκτομή. Η ruxolitinib, ένας αναστολέας του JAK2, έχει ήδη εγκριθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες για την μυελοΐνωση ενδιάμεσου ή υψηλού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της πρωτοπαθούς μυελοΐνωσης. Η αλλογενής μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων φαίνεται ότι παρέχει μακρά ύφεση της νόσου περίπου στο ένα τρίτο των ασθενών με πρωτοπαθή μυελοΐνωση που αντιμετωπίσθηκαν με αυτό τον τρόπο. Ωστόσο η σημαντική θνητότητα και νοσηρότητα (περίπου 50%) που σχετίζεται με την μεταμόσχευση, περιορίζουν την εφαρμογή της σε νεαρούς ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο. Η λεναλιδομίδη, που είναι ένα ανοσοτροποποιητικό φάρμακο ανάλογο της θαλιδομίδης, έχει θεραπευτική δράση στην πρωτοπαθή μυελοΐνωση και γι αυτό υπάρχουν τρέχουσες μέλετες [70]. Στους ασθενείς με πρωτοπαθή μυελοΐνωση οι πιο συχνές αιτίες θανάτου που σχετίζονται με την νόσο είναι η λοίμωξη και η λευχαιμική εκτροπή. Λευχαιμική εκτροπή παρατηρείται στο 20% των ασθενών κατά την πρώτη δεκαετία. Η παρουσία αναιμίας(επίπεδα αιμοσφαιρίνης κάτω από 10 gr/dl), θρομβοπενίας (αριθμός αιμοπεταλίων κάτω από /μl), ακραίων τιμών λευκών αιμοσφαιρίων (είτε κατω από 4000 είτε πάνω από 30000/μl), κυκλοφορούντων μυελοβλάστων, δυσμενών κυτταρογενετικών ανωμαλιών (για παράδειγμα κλώνοι άλλοι από αυτούς με 13q- και 20q-), σοβαρών σωματικών συμπτωμάτων ή προχωρημένης ηλικίας, συνδέονται με φτωχή πρόγνωση. Ανάλογα με την γενική αίματος, οι ασθενείς διακρίνονται σε χαμηλού κινδύνου (μέση επιβίωση >10 έτη), μέσου κινδύνου (μέση επιβίωση 5 με 10 έτη) και υψηλού κινδύνου (μέση επιβίωση <5 έτη). Από την άλλη πλευρά, ο βαθμός είτε της σπληνομεγαλίας είτε της ίνωσης του μυελού των οστών μπορεί να μην επηρεάζει την επιβίωση [71]. 1.8 ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΘΡΟΜΒΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ Η ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση, περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Epstein και Goedel το 1934, ως μια μη αντιδραστική, χρόνια μυελοϋπερπλαστική διαταραχή [72]. Ουσιαστικά είναι μία θρομβοκυττάρωση (πρωτεύον σημείο η θρομβοκυτταραιμία), που σχετίζεται με παρατεταμένο πολλαπλασιασμό των μεγακαρυοκυττάρων και παράλληλη αύξηση του αριθμού των κυκλοφορούντων αιμοπεταλίων. Παραδοσιακά, η ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση θεωρήθηκε ως μια κλωνική διαταραχή, όπου εμπλέκονται τα πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα. Ωστόσο, μελέτες έχουν δείξει ότι ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν πολυκλωνική αιμοποίηση.

35 35 Οι κλινικοί γιατροί διαγιγνώσκουν περίπου 6000 περιπτώσεις κάθε χρόνο. Μερικοί ερευνητές εικάζουν ότι η συχνότητα εμφάνισης μπορεί να είναι αρκετές φορές υψηλότερη. Μια μελέτη από την νοτιοανατολική Μινεσότα ανέφερε επίπτωση 2,38 κρούσματα ανά πληθυσμού ετησίως [73]. Η ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση χαρακτηρίζεται από αριθμό αιμοπεταλίων μεγαλύτερο από 600,000 / μl, μεγακαρυοκυτταρική υπερπλασία, σπληνομεγαλία και μία κλινική πορεία που περιπλέκεται από θρομβωτικά ή / και αιμορραγικού τύπου επεισόδια [74],[75],[76],[77]. Όταν υπάρχει υποψία για μυελοϋπερπλαστικό νόσημα γενικά ή για ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση ειδικά, ενδείκνυται έλεγχος για την μετάλλαξη JAK2 V617F. Ο μηχανισμός με τον οποίο η νόσος δημιουργεί αιμορραγία ή θρόμβωση δεν είναι καλά καθορισμένος. Έχουν περιγραφεί πολλές διαταραχές που εμπλέκονται στην διαταραχή, συμπεριλαμβανομένης μιας μείωσης στην συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων και στην ενδοκυτταρική συγκέντρωση των διαφόρων χημικών ουσιών. Επιπλέον, οι μελέτες δείχνουν μια μείωση στην δραστικότητα του παράγοντα von Willebrand καθώς και αύξηση των πολυμερών υψηλού μοριακού βάρους του ανωτέρω παράγοντα. Μερικές μελέτες αναφέρουν ασθενείς με επίκτητη ανεπάρκεια της αντιθρομβίνης III, πρωτεΐνης C και πρωτεΐνης S [78]. Τα μεγακαρυωτικά πρόδρομα κύτταρα (μονάδα σχηματισμού αποικίας μεγακαρυοκυττάρων-[cfu-meg]) σε ασθενείς με ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση σχηματίζουν αποικίες στον μυελό των οστών, απουσία εξωγενούς θρομβοποιητίνης (ΤΡΟ). Δεν υπάρχουν ενδείξεις για γονιδιακές μεταλλάξεις για c-mpl ή ΤΡΟ, ενώ οι ασθενείς εμφανίζουν φυσιολογικά ή ακόμη και μειωμένα επίπεδα ΤPO στο πλάσμα, πιθανώς αντανακλώντας μια αυξημένη κάθαρση λόγω των αυξημένων κυκλοφορούντων αιμοπεταλίων [78]. Η επιβίωση των αιμοπεταλίων είναι φυσιολογική στην ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση. Τα μεγακαρυοκύτταρα αυξάνουν την παραγωγή των αιμοπεταλίων, προκαλώντας θρομβοκυττάρωση. Η αιτία αυτής της αύξησης της παραγωγής των αιμοπεταλίων παραμένει ασαφής, αν και μπορεί να είναι αποτέλεσμα μιας αυτόνομης παραγωγής, λόγω της αυξημένης ευαισθησίας σε κυτοκίνες (π.χ., ιντερλευκίνη-3 [IL-3]), της μειωμένης αναστολής των αιμοπεταλίων από διάφορους παράγοντες (αναπτυξιακός παράγοντας ΤΟΡ) ή γενικά ελαττώματα που αφορούν το μικροπεριβάλλον των κυττάρων [77]. Ο αυξημένος κίνδυνος θρόμβωσης που έχει ένας ασθενής με ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση, ο οποίος στοιχειοθετείται εάν υπάρχει ιστορικό προηγούμενης θρόμβωσης και είναι άνω των 60 ετών, αποτελεί το οδηγό σημείο για μακροχρόνια θεραπεία. Θεραπεία ελάττωσης του αριθμού των 35

36 36 αιμοπεταλίων μειώνει τον κίνδυνο θρόμβωσης στους ασθενείς υψηλού κινδύνου, στους οποίους ο αριθμός των αιμοπεταλίων πρέπει να μειωθεί κάτω από /μl. Σε άλλους ασθενείς δεν ενδείκνυται η χρήση φαρμάκων που ελαττώνουν τα αιμοπετάλια. Μόνο η υδροξυουρία φάνηκε να μειώνει τον κίνδυνο για θρόμβωση στους ασθενείς με ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση και σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη υπερείχε της αναγρελίδης [79]. Οξεία θρόμβωση σε ασθενείς με ιδιοπαθή θρομβοκυτταραιμία απαιτεί άμεση μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων κάτω από /μl. Εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι μεγαλύτερος από /μl ενδύκνειται αιμοπεταλιοαφαίρεση, που συχνά συνδυάζεται με χορήγηση υδροξυουρίας. Παράλληλα συνιστάται η έναρξη συστηματικής αντιπηκτικής αγωγής με πλήρη δόση ηπαρίνης ακολουθούμενη από βαρφαρίνη (με στόχο τη διατήρηση του INR μεταξύ 2 και 2,5). Η βαρφαρίνη πρέπει να αντικατασταθεί από ασπιρίνη 6 μήνες μετά την θεραπεία εάν η θρομβοκυττάρωση έχει ελεγθεί επαρκώς. Γενικά, η χρήση ασπιρίνης και ΜΣΑΦ δεν είναι επιθυμητή σε ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων πάνω από /μl λόγω κινδύνου αιμορραγίας εξαιτίας επίκτητης διαταραχής του παράγοντα von Willebrand (vw). Ωστόσο επί του παρόντος ενδείκνυται χορήγηση χαμηλής δόση ασπιρίνης (80 με 325mg ημερησίως) ως συμπλήρωμα στην θεραπεία ελάττωσης των αιμοπεταλίων σε ασθενείες υψηλού κινδύνου, όπως και προαιρετικά στους περισσότερους ασθενείς με ιδιοπαθή θρομβοκυτταραιμία όταν δεν υπάρχουν παράγοντες κινδύνου για αιμορραγία (επίκτητη διαταραχή vw) και δεν έχουν ιστορικό αιμορραγίας ανώτερου γαστρεντερικού. Για τις αγγειοκινητικές διαταραχές και ενοχλήσεις χορηγείται ασπιρίνη σε χαμηλή δόση (μια παιδική ασπιρίνη 80 mg ημερησίως). Εάν η χορήγηση ασπιρίνης δεν είναι επιθυμητή, τότε ενδείκνυται θεραπεία ελάττωσης των αιμοπεταλίων, με υδροξυουρία (ξεκινώντας με 500 mg ημερησίως σε δύο δόσεις), με στόχο την μείωση των αιμοπεταλίων σε τέτοιο βαθμό ώστε ο ασθενής να ανακουφισθεί από τα συμπτώματα. Σε ασθενείς με ιδιοπαθή θρομβοκυτταραιμία, το προσδόκιμο επιβίωσης στην πρώτη δεκαετία της νόσου δεν διαφέρει από αυτό του αντίστοιχου (κατά φύλο και ηλικία) πληθυσμού, διότι ο κίνδυνος λευχαιμικής εκτροπής είναι μικρότερος από 5%. Ωστόσο αργότερα ο κίνδυνος πιστεύεται ότι είναι μεγαλύτερος και οι μελέτες φυσικής πορείας αναδεικνύουν μικρότερη επιβίωση στους ασθενείς μετά την πρώτη δεκαετία νόσου, από ότι στον ηλικιακά αντίστοιχο πληθυσμό [80].

37 ΜΥΕΛΟΔΥΣΠΛΑΣΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ Ως μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ) αναφέρεται μια ετερογενής ομάδα στενά σχετιζόμενων κλωνικών διαταραχών του αιμοποιητικού συστήματος. Όλες οι διαταραχές χαρακτηρίζονται από υπερκυτταροβρίθεια ή κυτταρική αραίωση του μυελού των οστών, με διαταραγμένη μορφολογία και ωρίμανση (δυσμυελοποίηση) και κυτταροπενία του περιφερικού αίματος, που προκύπτουν από την αναποτελεσματική παραγωγή κυττάρων του αίματος [81], [82]. Μπορούν να συμμετέχουν όλες οι κυτταρικές σειρές της αιμοποίησης στο μυελό των οστών, συμπεριλαμβανομένων της ερυθροκυτταρικής, κοκκιοκυτταρικής και μεγακαρυοκυτταρικής σειράς. Τα ΜΔΣ συχνά εξελίσσονται σε οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ), όταν προστίθενται νέες γενετικές ανωμαλίες [81]. Οι ασθενείς με ΜΔΣ μπορεί να παρουσιάσουν κλινικές εκδηλώσεις όπως αναιμία, θρομβοπενία, και / ή ουδετεροπενία. Η διαγνωστική διαδικασία στα ΜΔΣ περιλαμβάνει τη γενική αίματος και επίσης τη μελέτη του επιχρίσματος του περιφερικού αίματος και του μυελού των οστών [83]. Η πρότυπη φροντίδα στα ΜΔΣ ποικίλλει, αλλά συνήθως περιλαμβάνει υποστηρικτική θεραπεία(κυρίως μεταγγίσεις), ενώ μπορεί να περιλαμβάνει την διέγερση του μυελού των οστών και κυτταροτοξική χημειοθεραπεία. Η μεταμόσχευση μυελού των οστών έχει περιορισμένο ρόλο. Τα ΜΔΣ αναπτύσσονται, όταν μια κλωνική μετάλλαξη κυριαρχεί στο μυελό των οστών, επιφέροντας την καταστολή των υγιών βλαστικών κυττάρων. Η κλωνική μετάλλαξη μπορεί να προκύψει λόγω γενετικής προδιάθεσης ή βλάβης στα αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα, λόγω έκθεσης σε οποιοδήποτε από τα ακόλουθα [82], [83] : Κυτταροτοξική χημειοθεραπεία Έκθεση σε ακτινοβολία Ιογενή λοίμωξη Τοξικότητα από χημικές ουσίες (π.χ. βενζόλιο) Τα ΜΔΣ μπορούν να αναπτυχθούν είτε πρωτογενώς (de novo) είτε δευτερογενώς μετά από επιθετική θεραπεία άλλων καρκίνων, έκθεση σε ακτινοβολία, αλκυλιωτικούς παράγοντες ή αναστολείς τοποϊσομεράσης II. Εμφανίζονται επίσης σε ασθενείς με μεταμοσχεύσεις του μυελού των οστών. Στα πρώτα στάδια των ΜΔΣ, η κύρια αιτία της κυτταροπενίας χαρακτηρίζεται από αυξημένη απόπτωση (προγραμματισμένος θάνατος κυττάρου). Καθώς η νόσος εξελίσσεται και μετατρέπεται σε λευχαιμία, λαμβάνει χώρα περαιτέρω 37

38 38 μετάλλαξη γονιδίων και ο αυξημένος πολλαπλασιασμός των λευχαιμικών κυττάρων κατακλύζει τον υγιή μυελό [84]. Κυτταρογενετικά, οι ασθενείς με ΜΔΣ εμπίπτουν σε 3 ομάδες [85] : Φυσιολογικό καρυότυπο Ισορροπημένη χρωμοσωμική ανωμαλία, προκαλώντας την παραγωγή ογκογονιδίων Σύνθετοι τύποι(πολλαπλές χρωμοσωμικές ανωμαλίες) Οι ασθενείς με σύνθετους καρυότυπους αποτελούν το 30% των περιπτώσεων ΜΔΣ και συγκεκριμένα, το 20% των de novo ΟΜΛ και μέχρι το 50% των δευτερογενών ΜΔΣ. Οι τελευταίοι ασθενείς έχουν χειρότερη πρόγνωση και ανταπόκριση στη θεραπεία [86]. Ισορροπημένες ανωμαλίες περιλαμβάνουν γονιδιακή μετατόπιση που οδηγεί στην ανάπτυξη ογκογονιδίων σύντηξης, όπως του Bcr-Abl στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ) και του PML-Rar άλφα στην οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία. Ασύμμετρες επαναλαμβανόμενες ανωμαλίες, συνήθως -5, 5q-, -7, 7q-, +8, 11q-, 13q-, και 20q-, δείχνουν ότι τα γονίδια μέσα σε αυτές τις περιοχές διαδραματίζουν ρόλο στην παθογένεση των ΜΔΣ, η οποία βασίζεται στην απώλεια των ογκοκατασταλτικών γονιδίων ή στην ανεπάρκεια των γονιδίων που είναι απαραίτητα για τη φυσιολογική μυελοποίηση [86]. Περίπου το 80% των ασθενών με ΜΔΣ δεν εμφανίζουν κάποια εμφανή έκθεση σε κάποιον προδιαθεσικό παράγοντα. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η διαταραχή ταξινομείται ως κύριο ή ιδιοπαθές ΜΔΣ. Το δευτεροπαθές ΜΔΣ περιγράφεται ως ανάπτυξη του ΜΔΣ μετά από έκθεση σε πηγές χρωμοσωμικών βλαβών. Οι ασθενείς που επιβιώνουν κατά τη θεραπεία του καρκίνου με αλκυλιωτικούς παράγοντες, με ή χωρίς ακτινοθεραπεία, έχουν υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης MDS ή οξείας λευχαιμίας, 5-7 χρόνια μετά την έκθεση. Τα αλκυλιωτικά φάρμακα σχετίζονται με υψηλό επιπολασμό χρωμοσωμικών ανωμαλιών στο μυελό των οστών (-5, del (5q), -7, del (7q) και σύνθετο καρυότυπο) [86], [87]. Το δευτεροπαθές ΜΔΣ, έπειτα από προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς της τοποϊσομεράσης II, όπως οι ανθρακυκλίνες και η ετοποσίδη, εμφανίζεται 1-3 χρόνια μετά την έκθεση σε αυτούς τους παράγοντες. Οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες που λαμβάνουν χώρα, συνήθως αφορούν στο γονίδιο MLL (Mixed Lineage Leukemia)- 11q23. Τα ΜΔΣ μπορούν επίσης να αναπτυχθούν μετά από έκθεση σε ορισμένες χημικές ουσίες (π.χ. βενζόλιο). Εντομοκτόνα, ζιζανιοκτόνα και

39 39 μυκητοκτόνα είναι επίσης πιθανές αιτίες των ΜΔΣ και της δευτεροπαθούς λευχαιμίας [83]. Οι ιογενείς λοιμώξεις έχουν επίσης ενοχοποιηθεί. Λιγότερα στοιχεία υποστηρίζουν την γενετική προδιάθεση ως κύριο προδιαθεσικό παράγοντα, αν και έχουν περιγραφεί ορισμένα οικογενή περιστατικά. Ορισμένες από τις συγγενείς ανωμαλίες των αιμοπεταλίων που οφείλονται σε μεταλλάξεις στα RUNX1 και GATA2, μπορούν να προδιαθέσουν σε ΜΔΣ. Τέλος, φαίνεται πως η χρόνια διέγερση του ανοσοποιητικού είναι ένα έναυσμα για την ανάπτυξη οξείας λευχαιμίας και ΜΔΣ [84]. Η υποστηρικτική θεραπεία μπορεί να περιλαμβάνει μετάγγιση ερυθροκυττάρων με χορήγηση χηλικών ενώσεων για αποφυγή υπερφόρτωσης με σίδηρο, πρόληψη και θεραπεία λοιμώξεων και μετάγγιση αιμοπεταλίων για κλινικά σημαντική αιμορραγία. Η πυριδοξίνη, ένας συμπαράγοντας της βιοσύνθεσης της αίμης, είναι μη τοξική και δίνεται συχνά για 3 μήνες σε ασθενείς με αναιμία από ΜΔΣ, αλλά οι ασθενείς σπάνια ανταποκρίνονται. Δεν υπάρχει σαφής ρόλος των κορτικοστεροειδών, των ανδρογόνων ή άλλων βιταμινών στη θεραπεία του ΜΔΣ, παρόλες τις ιστορικές αναφορές για ανταπόκριση. Δεν υπάρχει κάποιο γνωστό όφελος στην επιβίωση από τη χορήγηση αιμοποιητικών αυξητικών παραγόντων μεμονωμένων ή σε συνδυασμό. Περίπου 15 30% των ασθενών ανταποκρίνονται στην ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη (rhuepo), η οποία είναι πιο αποτελεσματική όταν τα επίπεδα ΕPO προ της θεραπείας είναι χαμηλότερα από 200 U/ml, η ανάγκη για μετάγγιση είναι μικρή (μικρότερη από 2 μονάδες ανά μήνα) και οι βλάστες αντιπροσωπεύουν λιγότερο από 10% των κυττάρων του μυελού των οστών. Για ασθενείς οι οποίοι ανθίστανται στην μονοθεραπεία με rhuepo, η αύξηση της δόσης ή η συγχορήγηση με GCSF ή και τα δύο, μπορεί να επάγουν ανταπόκριση. Η μεμονωμένη χορήγηση G-CSF σχεδόν πάντα οδηγεί σε αιματολογική ανταπόκριση και μπορεί να έχει αξία στη αντιμετώπιση των λοιμώξεων, οι οποίες επιπλέκουν τη μέτρια προς σοβαρή ουδετεροπενία. Η μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων από δότη συγγενή ή όχι, παραμένει η μόνη γνωστή θεραπεία για ΜΔΣ και θα πρέπει να θεωρείται θεραπεία εκλογής σε ασθενείς που πληρούν τα κριτήρια ηλικίας και δότη. Η ελεύθερη νόσου επιβίωση μπορεί να ξεπεράσει τα 15 χρόνια. Η αλλογενής HSCT (Hematopoietic stem cell transplantation), όπως η πειραματική μη μυελοαφανιστική HSCT, χρησιμοποιείται σε πιο ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας ετών) συνήθως χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία. Η ηλικία κάτω των 40 ετών και η μικρή διάρκεια της νόσου προ της μεταμόσχευσης αποτελούν ευνοϊκούς προγνωστικούς παράγοντες. Η συνολική μακροπρόθεσμη επιβίωση μετά από μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων είναι περίπου 46% και 39

40 40 οι ασθενείς με ανθεκτική αναιμία οι οποίοι λαμβάνουν μοσχεύματα από πλήρως συμβατούς συγγενείς δότες έχουν μακροπρόθεσμη ελεύθερη νόσου επιβίωση μέχρι και 75%. Ακόμα και ασθενείς ετών έχουν 3ετη συνολική ελεύθερη νόσου επιβίωση πάνω από 53% [88]. Η 5-αζακυτιδίνη, η οποία παρεμβαίνει στη μεθυλίωση του DNA, παρατείνει το μέσο χρόνο εκτροπής σε ΟΜΛ και τη μέση επιβίωση. Η decitabin, ένας άλλος αναστολέας μεθυλίωσης του DNA, είναι υπό εξέταση για έκκριση από τον FDA. Η από του στόματος λεναλιδομίδη, ένα 4- αμινογλουταραμίδη ανάλογο της θαλιδομίδης με αναφερόμενη αντι-αγγειογεννετική δράση, προσφέρει περίπου 60% ανταπόκριση σε ασθενείς με μη ανταποκρινόμενο ΜΔΣ, με του περισσότερους ασθενείς να μην χρήζουν πλέον μετάγγισης. Τα ποσοστά ανταπόκρισης είναι υψηλότερα σε ασθενείς με χρωμοσωμική εξάλειψη 5q (83%), σε σύγκριση με 56% των ασθενών με φυσιολογικό καρυότυπο και μόνο 12% σε ασθενείς με άλλες καρυοτυπικές ανωμαλίες. Ως εκ τούτου, η λεναλιδομίδη έχει εγκριθεί από τον FDA για θεραπεία ΜΔΣ με εξάλειψη 5q το οποίο χρήζει μεταγγίσεων. Άλλοι αντι-αγγειογεννετικοί παράγοντες με μέτρια αποτελέσματα στο ΜΔΣ είναι το τριοξείδιο του αρσενικού και οι αναστολείς VEGFR, όπως το bevacizumab. Αυτοί οι παράγοντες βρίσκονται υπό έρευνα. Τα ποσοστά υποτροπής για ΜΔΣ ή για δευτερογενή ΟΜΛ (από εκτροπή του ΜΔΣ) κυμαίνονται από 18 44%. Με συμβατική αντιλευχαιμική αγωγή οι μισοί ασθενείς καταλήγουν από θάνατο σχετιζόμενο με τη θεραπεία. Η θεραπεία με φλουδαραβίνη 30 mg/m 2, κυταραβίνη 2 g/m 2 ημερησίως για 5 ημέρες και G-CSF έχει οδηγήσει σε ποσοστά πλήρους ανταπόκρισης συγκριτικά με αυτά της χημειοθεραπείας εισαγωγής σε de novo ΟΜΛ. Η μέση επιβίωση ιστορικά κυμαίνεται από 0,4 έτη, σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, έως 5,7 έτη σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου. Τη δεκαετία του 1990, ένα προγνωστικό σκορ βάσει της παρουσίας περιφερικής κυτταροπενίας, βλαστών στο μυελό των οστών και καρυότυπου σχετίστηκε καλά με τη συνολική επιβίωση και την πιθανότητα εκτροπής σε ΟΜΛ. Είναι ακόμα δυνητικά χρήσιμο για την καθοδήγηση της θεραπείας αλλά σήμερα, στην εποχή της αζακυτιδίνης και της λεναλιδομίδης, δεν θεωρείται πλέον έγκυρο [89] ΜΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗ Σύμφωνα με την ταξινόμηση της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (ΠΟΥ), η οποία βασίζεται στην κλινική εικόνα και τα παθολογικά ευρήματα, υπάρχουν εφτά διακριτές κατηγορίες μαστοκυττάρωσης. Ο όρος δερματική μαστοκυττάρωση αναφέρεται στην δερματολογική πάθηση αποκλειστικά

41 41 χωρίς καμιά ένδειξη συμμετοχής κάποιου εσωτερικού οργάνου, ενώ ο όρος «συστημική μαστοκυττάρωση» περιγράφει διαταραχές στις οποίες εμπλέκονται εσωτερικά όργανα (συχνότερα ο μυελός των οστών) με ή χωρίς παράλληλη δερματολογική πάθηση. Η μαστοκυττάρωση χαρακτηρίζεται από πολλαπλασιασμό των μαστοκυττάρων και συσσώρευση τους εντός διαφόρων οργάνων και συνηθέστερα στο δέρμα. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) διατυπώνει την παρακάτω κατάταξη [90] : Δερματική μαστοκυττάρωση Μη επιθετική συστηματική μαστοκυττάρωση Συστημική μαστοκυττάρωση με συνοδό κλωνική αιματολογική νόσο μη μαστοκυτταρικής σειράς Επιθετική συστηματική μαστοκυττάρωση Μαστοκυτταρική λευχαιμία Μαστοκυτταρικό σάρκωμα Εξωδερματικό μαστοκύττωμα Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) θεωρεί ως μείζον κριτήριο την πολυεστιακή, πυκνή διήθηση των μαστοκυττάρων στο μυελό των οστών ή / και άλλων εξωδερματικών οργάνων. Στα ελάσσονα κριτήρια περιλαμβάνονται το συνολικό επίπεδο τρυπτάσης (μεγαλύτερο από 20 ng/ml), αύξηση κατά 25% των μαστοκυττάρων και το άτρακτο-άτυπο μορφολογικό σχήμα τους, έπειτα από αναρρόφηση ή βιοψία του οστού. Στα μαστοκύτταρα της νόσου στο μυελό των οστών, εκφράζονται CD25 ή CD2, ενώ ανιχνεύονται μεταλλάξεις στο κωδικόνιο 816 (c-kit) [91]. Η δερματική μαστοκυττάρωση (αποκλειστικά δερματολογική πάθηση χωρίς εμπλοκή εσωτερικού οργάνου) συνήθως διαγιγνώσκεται σε παιδιά κατά το πρώτο έτος της ζωής τους, ενώ η συστηματική μαστοκυττάρωση διαγιγνώσκεται ως επί το πλείστον σε ενήλικες με βιοψία και αναρρόφηση του μυελού των οστών. Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν κνησμώδεις δερματικές βλάβες. Μερικοί ασθενείς, ειδικά εκείνοι με εκτεταμένη δερματική νόσο, εμφανίζουν έντονα συστηματικά συμπτώματα, που επιδεινώνονται από ορισμένες δραστηριότητες ή την κατάποση ορισμένων φαρμάκων ή τροφίμων. Οι δερματικές βλάβες από μελαγχρωματική κνίδωση αποτελούν την πιο κοινή εκδήλωση της δερματικής μαστοκυττάρωσης. Απαντώνται επίσης στο 50 με 90% των ασθενών με συστηματική μαστοκυττάρωση, αναλόγως του τύπου της πάθησης. Αξιοσημείωτα διαφορετικές σε εμφάνιση από την κνίδωση και τους πομφούς, οι βλάβες της μελαγχρωματικής κνίδωσης είναι σταθερού περιγράμματος, μελανές ως ερυθρές (στο χρώμα του σολωμού) 41

42 42 κηλιδοβλατιδώδεις αλλοιώσεις, που ποικίλλουν σε μέγεθος από μερικά χιλιοστά έως και λίγα εκατοστά. Είναι περισσότερο εμφανείς στον κορμό και στα άκρα και τείνουν να απουσιάζουν από το πρόσωπο και τις εκτεθειμένες στον ήλιο περιοχές του δέρματος, αν και στα παιδιά μπορεί να παρατηρηθούν και στο πρόσωπο. Στα παιδιά, οι βλάβες αυτές μπορεί να εξελιχθούν σε φλύκταινες κατά τα 3 πρώτα έτη ζωής. Οι δερματικές αλλοιώσεις της μελαγχρωματικής κνίδωσης δεν είναι γενικά κνησμώδεις σε κατάσταση ηρεμίας, αλλά μπορεί να προκαλέσουν κνησμό, ερύθημα και οίδημα μετά από έκθεση σε μια σειρά ερεθισμάτων. Πολλοί ασθενείς παρατηρούν ότι οι δερματικές βλάβες γίνονται πιο εμφανείς μετά από έκθεση σε θερμότητα ή μετά από φυσικό ερεθισμό, όπως για παράδειγμα με το τρίψιμο, γι αυτό και μπορεί να βρίσκονται συγκεντρωμένες σε περιοχές του δέρματος που είναι επιρρεπείς σε ερεθισμούς, όπως οι μασχάλες και η βουβωνική χώρα. Η αλλαγή αυτή αναφέρεται ως σημείο Darier, το οποίο είναι δυνατόν να εξηγηθεί με βάση την αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων, που οφείλεται στη φυσική διέγερση. Στις πιο σπάνιες εκδηλώσεις της δερματικής μαστοκυττάρωσης περιλαμβάνονται τα μαστοκυττώματα, η διάχυτη δερματική μαστοκυττάρωση και η εμμένουσα κηλιδώδης εξανθηματική τηλαγγειεκτασία (telangiectasia macularis eruptive perstans, TMEP). Τα μαστοκυττώματα είναι καλοήθεις και γενικά μονήρεις όγκοι μαστοκυττάρων, αν και είναι γνωστό ότι σε ορισμένες περιπτώσεις προηγούνται των δερματικών βλαβών της μελαγχρωματικής κνίδωσης. Εμφανίζονται σχεδόν αποκλειστικά στα παιδιά και ο φυσικός ερεθισμός της βλάβης μπορεί να οδηγήσει σε γενικευμένη έξαψη και άλλα συμπτώματα που συνδέονται με την απελευθέρωση μεσολαβητών από τα μαστοκύτταρα. Η διάχυτη δερματική μαστοκυττάρωση (DCM) αποτελεί μια άλλη μορφή δερματικής διαταραχής που παρατηρείται αποκλειστικά στα παιδιά. Χαρακτηρίζεται από διάχυτη πάχυνση του δέρματος και αποφύσεις με εμφάνιση φλοιού πορτοκαλιού, χωρίς παρουσία μεμονωμένων αλλοιώσεων μελαγχρωματικής κνίδωσης. Η ΤΜΕΡ είναι μια σπάνια μορφή δερματικής μαστοκυττάρωσης που χαρακτηρίζεται από την παρουσία διάχυτων τηλαγγειεκτατικών βλατίδων. Εξατίας του γεγονότος ότι οι βλάβες της ΤΜΕΡ παρατηρούνται συνήθως παράλληλα με τη μελαγχρωματική κνίδωση, υπάρχει διχογνωμία σχετικά με το αν η ΤΜΕΡ αντιπροσωπεύει μια διακριτή μορφή δερματικής μαστοκυττάρωσης. Το σημείο Darier συνήθως δεν είναι θετικό σε ασθενείς με TMEP [92]. Πιθανά συστηματικά συμπτώματα περιλαμβάνουν έξαψη, κεφαλαλγία, δύσπνοια, συριγμό, ρινική καταρροή, ναυτία, έμετο, διάρροια και συγκοπή. Οι ασθενείς μπορεί επίσης να εμφανίσουν χρόνια συστηματικά συμπτώματα, που

43 43 να αφορούν διάφορα συστήματα οργάνων. Η εμπλοκή του μυοσκελετικού συστήματος μπορεί να εκδηλωθεί ως πόνος των οστών ή εμφάνιση ενός κατάγματος. Η μακροχρόνια έκθεση στην ηπαρίνη πιστεύεται ότι θέτει ασθενείς σε κίνδυνο για οστεοπόρωση [96]. Η συμμετοχή του κεντρικού νευρικού συστήματος μπορεί να παράγει νευροψυχιατρικά συμπτώματα, καθώς και μη ειδικές αλλαγές, όπως δυσφορία και ευερεθιστότητα. Στο γαστρεντερικό σύστημα παρουσιάζεται απώλεια βάρους, διάρροια, ναυτία / έμετος και κράμπες στην κοιλιά. Καρδιαγγειακές επιπλοκές είναι το καρδιογενές σοκ, η συγκοπή (λόγω αγγειακής διάτασης) ή η στηθάγχη. Η αναφυλακτική αντίδραση έπειτα από τσιμπήματα υμενοπτέρων μπορεί να αποτελέσει το πρώτο σημάδι της μαστοκυττάρωσης [96]. Η μαστοκυττάρωση πλέον κατατάσσεται στα μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα [93]. Οι αυξημένες τοπικές συγκεντρώσεις του διαλυτού αυξητικού παράγοντα των ιστιοκυττάρων πιστεύεται ότι διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό των μελανοκυττάρων και την παραγωγή χρωστικής μελανίνης. Η επαγωγή των μελανοκυττάρων εξηγεί την υπέρχρωση που συχνά σχετίζεται με βλάβες των δερματικών μαστοκυττάρων. Η εξασθενημένη μαστοκυτταρική απόπτωση έχει προταθεί ως παράγοντας ανάπτυξης της νόσου, όπως αποδεικνύεται από την απόπτωση της Bcl-2 πρωτεΐνης, σε ασθενείς με μαστοκυττάρωση [94]. Επίσης, έχει προσδιοριστεί ενεργοποίηση μεταλλάξεων του πρωτο-ογκογονιδίου c-kit, αλλά αυτό το γεγονός δεν εξηγεί την έναρξη της νόσου [95]. Τα επίπεδα της ιντερλευκίνης-6 έχουν φανεί αυξημένα και συσχετίζονται με τη βαρύτητα της νόσου, υποδεικνύοντας ότι η ιντερλευκίνη-6 εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία της μαστοκυττάρωσης [96]. Μολονότι η παιδιατρική μαστοκυττάρωση μπορεί αυθόρμητα να υποχωρήσει, συνιστά μια κλωνική νόσο που συχνότερα συνδέεται με την D816V και άλλες ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του c-kit [97]. Ταυτόχρονα, υπάρχουν συστηματικές εκδηλώσεις, που πιστεύεται ότι αντανακλούν την απελευθέρωση κυττάρων που προέρχονται από ιστικούς μεσολαβητές, όπως η ισταμίνη, οι προσταγλανδίνες, η ηπαρίνη, οι ουδέτερες πρωτεάσες και οι όξινες υδρολάσες. Τα συμπτώματα και τα σημάδια που προκαλούνται από τους διαμεσολαβητές μπορεί να περιλαμβάνουν πονοκέφαλο, νευροψυχιατρικά συμπτώματα (γνωστική αποδιοργάνωση), έξαψη, ζάλη, ταχυκαρδία, υπόταση, λιποθυμία, ανορεξία, ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος και διάρροια. Το μυοσκελετικό, αιμοποιητικό, γαστρεντερικό, καρδιοαναπνευστικό και κεντρικό νευρικό σύστημα μπορεί να εμπλέκονται είτε άμεσα-μέσω της διήθησης των ιστιοκυττάρων-είτε έμμεσα, μέσω της απελευθερώσεως των μεσολαβητών των ιστιοκυττάρων [95]. 43

44 44 Ο κύριος στόχος της θεραπείας για όλες τις κατηγορίες μαστοκυττάρωσης είναι ο έλεγχος των συμπτωμάτων. Η μείωση του αριθμού των μαστοκυττάρων εξετάζεται ως θεραπευτικός στόχος μόνο στις μορφές εκείνες της πάθησης με αρνητική πρόγνωση (δηλαδή την συστηματική μαστοκυττάρωση με συνοδό κλωνική αιματολογική νόσο μη μαστοκυτταρικής σειράς, την επιθετική συστηματική μαστοκυττάρωση, την μαστοκυτταρική λευχαιμία και το μαστοκυτταρικό σάρκωμα). Στις περιπτώσεις αυτές, οι τρέχουσες μορφές θεραπείας δεν έχουν αποδειχθεί να αλλάζουν τη φυσική πορεία της νόσου. Ο κνησμός που οφείλεται σε μαστοκυττάρωση συνήθως ανταποκρίνεται σε θεραπεία με προγραμματισμένες δόσεις H1 αντισταμινικών, όπως η φεξοφεναδίνη και/ή η σετιριζίνη. Κατασταλτικά αντισταμινικά όπως η υδροξυζίνη ή η διφαινυδραμίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν πριν τον ύπνο. Η φωτοχημειοθεραπεία (από του στόματος χορήγηση ψωραλενίου σε συνδυασμό με υπεριώδη ακτινοβολία Α) μπορεί να βοηθήσει ασθενείς με επανεμφανιζόμενα συμπτώματα κνησμού, αφού οδηγεί σε βελτίωση των συμπτωμάτων και προσωρινό αποχρωματισμό των μελαγχρωματικών δερματικών βλαβών σε ποσοστό που αγγίζει το 50% των ασθενών. Τα H2 αντιισταμινικά, όπως η ρανιτιδίνη ή η φαμοτιδίνη, συνήθως συνταγογραφούνται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με γαστρεντερικές ενοχλήσεις, όπως καυσαλγία, ναυτία και κοιλιακό άλγος. Στη θεραπεία ασθενών των οποίων τα κοιλιακά συμπτώματα δεν υποχωρούν με H2 αντιισταμινικά μπορούν να προστεθούν αναστολείς της αντλίας πρωτονίων. Τέλος, οι χαμηλές έως μέτριες δόσεις συστηματικών γλυκοκορτικοειδών μπορεί να είναι επωφελείς σε ασυνήθιστες περιπτώσεις επιθετικής μαστοκυττάρωσης, που εκδηλώνονται είτε με δυσίατη διάρροια σχετιζόμενη με δυσαπορρόφηση είτε με ηπατομεγαλία και ασκίτη. Τα κυστεϊνικά λευκοτριένια, που παράγονται μετά την ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων, θεωρείται ότι συμβάλλουν στα συμπτώματα της μαστοκυττάρωσης. Κατά συνέπεια, φάρμακα που στοχεύουν στην σύνθεση ή την πρόσδεση των λευκοτριενίων επί των αντίστοιχων υποδοχέων προστίθενται συνήθως στα θεραπευτικά σχήματα των ασθενών, οι οποίοι αντλούν περιορισμένη ανακούφιση από τον κνησμό και το κοιλιακό άλγος από θεραπείες βασιζόμενες στον αποκλεισμό των υποδοχέων της ισταμίνης. Ωστόσο, δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες μελέτες αξιολόγησης της κλινικής αποτελεσματικότητας της εν λόγω κατηγορίας φαρμάκων σε ασθενείς με μαστοκυττάρωση. Σε ασθενείς με ιστορικό επεισοδίων υπότασης που οδηγούν σε προσυγκοπή ή συγκοπή μετά από οξεία αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων,

45 45 πρέπει να συνταγογραφείται αυτο-χορηγούμενη επινεφρίνη. Τα επεισόδια αυτά πρέπει να αντιμετωπίζονται κατά τα πρότυπα της συστηματικής αναφυλαξίας. Η κυτταρομειωτική θεραπεία, που εξετάζεται ως επιλογή στην περίπτωση επιθετικών παραλλαγών της νόσου με κακή πρόγνωση, έχει μέχρι στιγμής αποφέρει απογοητευτικά αποτελέσματα. Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις, που έχουν εφαρμοστεί για την αντιμετώπιση της μαστοκυττάρωσης, περιλαμβάνουν τη χρήση ιντερφερόνης (IFN)-α2Β και του νουκλεοσιδικού αναλόγου 2-χλωροδεοξυαδενοσίνη (2-CDA). Οι μη μαστοκυτταρικές κλωνικές αιματολογικές διαταραχές, που συνδέονται με την μαστοκυττάρωση, πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις αντίστοιχες κατευθυντήριες γραμμές ως προς την ιατρική φροντίδα της εν λόγω διαταραχής, ανεξαρτήτως της παρουσίας της μαστοκυττάρωσης. Τα αποτελέσματα της μεταμόσχευσης μυελού των οστών για τη θεραπεία της νόσου των μαστοκυττάρων είναι σε γενικές γραμμές απογοητευτικά, αν και έχουν περιστασιακά αναφερθεί περιπτώσεις στις οποίες επετεύχθη πλήρης ύφεση. Η πρόσφατη διαθεσιμότητα αναστολέων της κινάσης της τυροσίνης έχει κινήσει το ενδιαφέρον για τη χρήση αυτών των παραγόντων σε πειραματικές θεραπείες που στοχεύουν στη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη Kit, της οποίας η δραστικότητα είναι σε σταθερή βάση αυξημένη στην περίπτωση της μαστοκυττάρωσης. Εντούτοις, ο επί του παρόντος διαθέσιμος αναστολέας της κινάσης της τυροσίνης imatinib δεν αναστέλλει την D816V KIT και επομένως δεν αναμένεται να είναι αποτελεσματικός για ασθενείς με μαστοκυττάρωση. Νεότεροι αναστολείς, δυνητικά δραστικοί και για το προϊόν του μεταλλαγμένου γονιδίου kit, βρίσκονται αυτή τη στιγμή σε κλινικό στάδιο ανάπτυξης. Η πρόγνωση της μαστοκυττάρωσης διαφέρει ανάλογα με την κατηγορία της νόσου. Τουλάχιστον στο 50% των ασθενών με αρχόμενη σε παιδική ηλικία δερματική μαστοκυττάρωση, παρατηρείται πλήρης υποχώρηση της νόσου μέχρι την εφηβεία, ενώ και οι υπόλοιποι από αυτούς τους ασθενείς παρουσιάζουν βελτίωση ή αποχρωματισμό των βλαβών του δέρματος. Η επιθετική συστηματική μαστοκυττάρωση και η μαστοκυτταρική λευχαιμία έχουν κακή πρόγνωση, με κατά προσέγγιση μέσους χρόνους επιβίωσης λιγότερο από 3 χρόνια και λιγότερο από 1 χρόνο, αντίστοιχα [98] ΥΠΕΡΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Το υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο είναι μια μυελοϋπερπλαστική διαταραχή, η οποία χαρακτηρίζεται από επίμονη ηωσινοφιλία, που σχετίζεται 45

46 46 με βλάβες σε πολλαπλά όργανα [99], [100], [101], [102]. Η περιφερική ηωσινοφιλία έχει καταγραφεί εδώ και περίπου 80 χρόνια, αλλά το σύνδρομο περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1968 [103]. Ακολούθως, το 1975 ορίστηκαν τα 3 χαρακτηριστικά που απαιτούνται για τη διάγνωση του υπερηωσινοφιλικού συνδρόμου [101] : Απόλυτος αριθμός ηωσινόφιλων μεγαλύτερος από 1500/μl, για διάστημα άνω των 6 μηνών. Απουσία μιας αναγνωρίσιμης αιτιολογίας για την ηωσινοφιλία Οι ασθενείς πρέπει να έχουν σημεία και συμπτώματα προσβολής οργάνων Ωστόσο, λόγω της προόδου των διαγνωστικών τεχνικών, οι δευτεροπαθείς αιτίες της ηωσινοφιλίας μπορούν να εντοπιστούν σε ένα ποσοστό ασθενών, που χαρακτηρίζονται ως ιδιοπαθές υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο. Η οικογενής ηωσινοφιλία είναι μια αυτοσωματική διαταραχή με ένα σταθερό αριθμό ηωσινόφιλων και σε γενικές γραμμές διαθέτει καλοήθη κλινική πορεία. Η ηωσινοφιλία διαιρείται περαιτέρω σε δευτεροπαθή, κλωνική και ιδιοπαθή [104]. Η δευτεροπαθής ηωσινοφιλία είναι ένα αντιδραστικό φαινόμενο που οφείλεται συνήθως σε μια κυτοκίνη (ιντερλευκίνη-5 [IL-5]). Παγκοσμίως, οι παρασιτικές ασθένειες συνιστούν την πιο κοινή αιτία, ενώ στις ανεπτυγμένες χώρες, οι αλλεργικές ασθένειες είναι περισσότερο συχνές. Άλλες αιτίες περιλαμβάνουν κακοήθειες (μεταστατικό καρκίνο, λέμφωμα των Τ-κυττάρων, καρκίνο του παχέως εντέρου), σύνδρομο Löffler, σύνδρομο Churg-Strauss, αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση, διαταραχές του συνδετικού ιστού (σκληρόδερμα, οζώδη πολυαρτηρίτιδα), ασθένειες του δέρματος (ερπητοειδή δερματίτιδα), φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, σαρκοείδωση και νόσο του Addison [105],[106]. Η κλωνική ηωσινοφιλία διαγιγνώσκεται με την ιστολογική εξέταση του μυελού των οστών, την κυτταρογενετική και την μοριακή βιολογία και περιλαμβάνει τα ακόλουθα [106] : Οξεία λευχαιμία (Προ-Β οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία [ΟΛΛ], ή οξεία μυελογενή λευχαιμία [ΟΜΛ]-M4) Χρόνιες μυελογενείς διαταραχές BCR-ABL χρόνια μυελογενή λευχαιμία PDGFRA- ηωσινοφιλία (προερχόμενη από αιμοπετάλια του αυξητικού παράγοντα ή α- πολυπεπτίδιο)

47 47 Συστηματική μαστοκυττάρωση-χρόνια ηωσινοφιλία PDGFRβ - ηωσινοφιλία Η ιδιοπαθής ηωσινοφιλία διαγιγνώσκεται μέσω του αποκλεισμού της δευτεροπαθούς ή κλωνικής ηωσινοφιλίας. Το υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο αποτελεί υποσύνολο της ιδιοπαθούς ηωσινοφιλίας και χαρακτηρίζεται από επίμονη ηωσινοφιλία (ηωσινόφιλα> 1500μl) διάρκειας πέραν των 6 μηνών, που συνδέεται με βλάβη οργάνων. Ωστόσο, η μακροχρόνια παρακολούθηση δείχνει ότι τουλάχιστον μερικοί ασθενείς με υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο έχουν μια υποκείμενη κλωνική μυελική κακοήθεια ή φαινοτυπικά διαθέτουν έναν ανώμαλο πληθυσμό Τ-κυττάρων, γεγονός που υποδηλώνει μια πραγματική δευτερεύουσα διαδικασία παθογένεσης [107], [108]. Ασθενείς με υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο με μετάλλαξη στο PDGFRA έχουν πολύ υψηλή συχνότητα εμφάνισης, με συμμετοχή του καρδιαγγειακού συστήματος [109], γεγονός που επιδεινώνει σημαντικά την πρόγνωση. Ευτυχώς, τα αποτελέσματα της θεραπείας με imatinib σε ανάλογες περιπτώσεις υπερηωσινοφιλικού συνδρόμου είναι πολύ ενθαρρυντικά [113]. Το τρίτο υποσύνολο της ιδιοπαθούς ηωσινοφιλίας, διαθέτει κλωνικά ή ανοσοφαινοτυπικά αποκλίνοντα Τ-κύτταρα και συσχετίζεται με αυξημένη έκκριση της IL-5 και με δερματικές εκδηλώσεις. Ανοσοφαινοτυπικές ανωμαλίες αναφέρθηκαν σε 16 ασθενείς σε δείγμα 60 ατόμων με υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο [110]. Επιπλέον, ορισμένοι ασθενείς εμφανίζουν συνδυασμό CD3 + CD4 + CD8- Τ-κυττάρων, CD3 + CD4-CD8 + Τ-κυττάρων, CD3 + CD4-CD8- και CD3-CD4 +Τ- κυττάρων. Η εξέλιξη προς Τ-κυτταρικό λέμφωμα παρατηρείται σε υποσύνολο ασθενών με υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο, ιδιαίτερα δε σε εκείνους που παρουσιάζουν φαινότυπο CD3-CD4 + [110], [111]. Τέλος, η χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία προκαλείται από αυτόνομο πολλαπλασιασμό των κλώνων των πρόδρομων κυττάρων. Απλουστευμένα κριτήρια για τη διάγνωση της χρόνιας ηωσινοφιλικής λευχαιμίας περιλαμβάνουν τα ακόλουθα [112] : Καταμέτρηση των ηωσινόφιλων, τουλάχιστον >1500/μl Αριθμός περιφερικών βλαστών στο αίμα> 2%, αριθμός βλαστικών κυττάρων του μυελού των οστών > 5% αλλά <19% του συνόλου των εμπύρηνων κυττάρων Διαγνωστικά κριτήρια για την άτυπη ΧΜΛ, τη χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία και τη χρόνια κοκκιοκυτταρική λευχαιμία 47

48 48 (BCR-ABL θετικών μυελοϋπερπλαστικών διαταραχών) δεν υφίστανται σε ικανοποιητικό βαθμό. Τα μυελοειδή κύτταρα εμφανίζονται κλωνικά (με ανίχνευση κλωνικών κυτταρογενετικών ανωμαλιών ή με εμφάνιση μιας ανώμαλης έκφρασης των γονιδίων του Χ χρωμοσώματος). Ορισμένες κυτταρογενετικές ανωμαλίες που έχουν περιγραφεί κατά τη χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία περιλαμβάνουν γενετικές μεταλλάξεις με αντιμετάθεση γενετικού υλικού [t (5;12) και t (8;13)], καθώς και στα γονίδια σύντηξης FIP1L1-PDGFRA και ETV6-PDGFRβ [112]. Το imatinib αποτελεί την θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς στους οποίους ανιχνεύεται το υβριδικό γονίδιο FIP1L1/PDGFRA και σε επιλεγμένους ασθενείς με τυπικά κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά αυτού του μυελοϋπερπλαστικού υπότυπου του υπερηωσινοφιλικού συνδρόμου (π.χ. άρρεν φύλο, ιστική ίνωση, υψηλά επίπεδα βιταμίνης B12 ορού και τρυπτάσης). Η κλινική ανταπόκριση στο φάρμακο σε ασθενείς με θετικό FIP1L1/PDGFRA είναι γρήγορη. Ο αριθμός των ηωσινφίλων επανέρχεται σε φυσιολογικά όρια συνήθως εντός μιας εβδομάδος από την έναρξη της αγωγής και τα κλινικά σημεία και συμπτώματα υποχωρούν εντός ενός μηνός. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν ανθεκτικότητα στο imatinib, το sorafenib μπορεί να είναι αποτελεσματικό. Η χρησιμότητα του imatinib στην θεραπεία των υπερηωσινοφιλικών ασθενών χωρίς εμφανή μετάλλαξη FIP1L1/PDGFRA παραμένει αμφιλεγόμενη, αν και μερικοί ασθενείς έχουν ανταποκριθεί στην θεραπεία. Aλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών έχει επίσης εφαρμοσθεί επιτυχώς σε αρκετούς ασθενείς με υπερηωσινοφιλία [112],[113] ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ HODGKIN S Το λέμφωμα Hodgkin s, παλιότερα γνωστό ως νόσος Hodgkin s, είναι ένα από τα λεμφώματα από Β κύτταρα. Έχει ένα χαρακτηριστικό νεοπλασματικό κύτταρο, το κύτταρο Reed-Sternberg, μια συγκεκριμένη κλινική πορεία και κυριότερα, πάρα πολύ καλή ανταπόκριση στη θεραπεία, με την πλειονότητα των ασθενών να ιώνται. Τα Hodgkin s λεμφώματα έχουν υψηλότερη συχνότητα στην εφηβική ηλικία και σε νεαρούς ενήλικες, προσβάλλoντας ομότιμα σχεδόν τα δύο φύλα. Στους περισσότερους ασθενείς, η νόσος εκδηλώνεται με ανώδυνη διόγκωση των τραχηλικών λεμφαδένων, που συνοδεύεται συχνά και από διόγκωση των λεμφαδένων του μεσοθωρακίου. Άλλες εντοπίσεις της νόσου είναι ο σπλήνας και οι ενδοκοιλιακοί λεμφαδένες. Η επίπτωση του λεμφώματος Hodgkin s ποικίλει σημαντικά σε διαφορετικές περιοχές του κόσμου. Τα υψηλότερα ποσοστά εμφανίζονται στις ΗΠΑ, στον Καναδά, στην Ελβετία και στη βόρεια Ευρώπη. Ενδιάμεσα

49 49 ποσοστά απαντώνται στη νότια και ανατολική Ευρώπη και χαμηλά στην ανατολική Ασία. Επιδημιολογικές μελέτες συγκλίνουν υπέρ της ιογενούς αιτιολογίας της νόσου. Ο ιός Εpstein-Barr(ΕBV) φαίνεται να έχει σημαντικό ρόλο στην αιτιολογία της νόσου. Άτομα που νόσησαν από λοιμώδη μονοπυρήνωση έχουν 2-3-φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν λέμφωμα Hodgkin s. Στα κύτταρα Reed-Sternberg, συχνά βρίσκονται πρωτεΐνες του EBV (LMP1, LMP2, EBNA). Σε Ευρωπαϊκές χώρες, ο EBV βρίσκεται σε ποσοστό ~50% αυτών των κυττάρων, ενώ στις αναπτυσσόμενες σε ποσοστό >90% των κυττάρων Reed-Sternberg. Επίσης πρέπει να αναφερθεί ότι αν ένα μέλος μίας οικογένειας παρουσιάσει λέμφωμα Hodgkin s, τα άλλα μέλη της έχουν 3-9 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν τη νόσο. Το γεγονός αυτό αποδίδεται μάλλον σε ενδοοικογενειακή μετάδοση του ιού. Δεν φαίνεται να υπάρχει κληρονομική προδιάθεση [114]. Σε κάποιους πάσχοντες παρατηρούνται συμπτώματα μη ειδικά, όπως είναι πυρετός, ιδρώτες και απώλεια βάρους(β συμπτώματα). Ο γενικευμένος κνησμός, ενίοτε σοβαρός, μπορεί να προηγείται της διάγνωσης του λεμφώματος κατά πολλά χρόνια. Η διάγνωση του λεμφώματος Hodgkin s βασίζεται στην αναγνώριση των κυττάρων Reed-Sternberg ή κυττάρων Hodgkin s σε κατάλληλο κυτταρικό υπόβαθρο τομών από λεμφαδένες ή από εξωλεμφαδενικά όργανα, όπως ο μυελός των οστών, ο πνεύμονας ή το οστούν. Η αναρρόφηση δια λεπτής βελόνης δεν είναι κατάλληλη για τη διάγνωση του λεμφώματος. Επίσης διαπιστώνεται αυξημένη ταχύτητα καθίζησης ερυθρών και αυξημένη IL-6. Ο ανοσοφαινότυπος των νεοπλασματικών κυττάρων στο λέμφωμα Hodgkin s μπορεί να βοηθήσει στην αναγνώριση ενός συγκεκριμένου υποτύπου. Τυπικά, τα κύτταρα Reed-Sternberg χρωματίζονται θετικά για CD30 (80 με 100% των περιπτώσεων), για CD15 (75 85% των περιπτώσεων) και για ειδική ενεργοποιητική πρωτεΐνη των Β κυττάρων, η οποία αποτελεί προϊόν του γονιδίου PAX5 (>90% των περιπτώσεων). Μετά από ειδικό έλεγχο και σταδιοποίηση της νόσου, η θεραπεία συνίσταται στη χορήγηση χημειοθεραπείας, ακολουθούμενης από ακτινοθεραπεία των προσβεβλημένων περιοχών με πολύ καλά αποτελέσματα [115]. Δύο κύκλοι χημειοθεραπείας ABVD (αδριαμυκίνη, μπλεομυκίνη, βινβλαστίνη και δακαρβαζίνη) με ακόλουθη ακτινοθεραπεία της προσβεβλημένης περιοχής θεραπεύει περίπου το 95% των ασθενών με περιορισμένη νόσο. Σε προχωρημένο λέμφωμα Hodgkin s, η χημειοθεραπεία τόσο με ABVD όσο και με MOPP (μεχλωρεθαμίνη, βινκριστίνη, προκαρβαζίνη, πρεδνιζόνη) /ABVD υπερέχει της μεμονωμένης χορήγησης MOPP, όσον αφορά στην επιβίωση ελεύθερης νόσου. Η HDC/HSCT(Ηigh- 49

50 50 dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation) έχει γίνει πλέον η καθιερωμένη θεραπεία για ασθενείς με επίμονο ή υποτροπιάζον λέμφωμα Hodgkin s παρόλη την αρχική χημειοθεραπεία [116] ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ NON- HODGKIN S Το Non-Hodgkin s λέμφωμα προσβάλλει συχνότερα τoυς άρρενες, με ποσοστιαία αναλογία ανδρών- γυναικών 70% προς 30% αντίστοιχα. Είναι ο συχνότερος τύπος λεμφώματος κατά την παιδική ηλικία και συνίσταται στην διόγκωση των λεμφαδένων ή του λεμφικού ιστού ορισμένων οργάνων από κακοήθη λεμφοκύτταρα. Αυτά τα λεμφώματα κατατάσσονται ανάλογα με την ιστολογική μορφή, την εντόπιση και την ανοσολογική και κυτταρογενετική αξιολόγηση. Κάθε τροποποίηση του αριθμού ή της λειτουργίας των λεμφοκυττάρων μπορεί να συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη λεμφώματος. Άτομα με ανοσοανεπάρκεια έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης κακοήθειας. Η κακοήθεια που αναπτύσσεται είναι κυρίως Non-Hodgkin s λέμφωμα και σπανιότερα όγκος εγκεφάλου [117]. Οι ανοσοανεπάρκειες που έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης Non- Hodgkin s λεμφώματος είναι η ανοσοανεπάρκεια στο Β ή και στο Τ- λεμφοκύτταρο-συγγενής ή επίκτητη (HIV)- η αγαμμασφαιριναιμία, η υπογαμμασφαιριναιμία, η αταξία- τηλαγγειεκτασία και το σύνδρομο Wiskott- Aldrich. Αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση Non-Hodgkin s λεμφώματος έχουν επίσης άτομα με φαρμακευτική ανοσοκαταστολή, όπως μετά από μεταμοσχεύσεις οργάνων. Ανάλογα με τον τύπο των ανοσοκατασταλτικών που χρησιμοποιούνται, αυξάνει και ο κίνδυνος ανάπτυξης λεμφώματος. Επομένως άτομα με ανοσοκαταστολή πρέπει να υποβάλλονται σε συχνή κλινική παρακολούθηση. Λοιμώδεις παράγοντες που έχουν συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης Non-Hodgkin s λεμφώματος είναι ο ιός HIV, ο EBV (Λέμφωμα Βurkitt), ο ιός της Ηπατίτιδας C και το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού (ΜΑLT) [118]. Υπάρχει σημαντική υπεροχή του επιπολασμού στους άρρενες και στη μαύρη φυλή. Τα τελευταία χρόνια διαφαίνεται αυξητική τάση στα θήλεα καθώς και αύξηση της επίπτωσης στη μαύρη φυλή. Στις δυτικές χώρες, υπάρχει αυξητική τάση στο oζώδες λέμφωμα, στη Μέση Ανατολή αυξητικές τάσεις του εξωλεμφαδενικού λεμφώματος του πεπτικού, στην Ασία αυξητικές τάσεις του εξωλεμφαδενικού λεμφώματος, του Τ-NHL αλλά και άλλων επιθετικών μορφών. Αντίθετα, στην Αφρική παρατηρείται μείωση του ενδημικού λεμφώματος Burkitt [119].

51 51 Παρατηρείται δηλαδή αλλαγή στα δημογραφικά στοιχεία του Non- Hodgkin s λεμφώματος. Οι γνωστοί αιτιολογικοί παράγοντες (ανοσοανεπάρκεια, ανοσοκαταστολή, HIV, κλπ) δεν μπορούν να αιτιολογήσουν την αυξανόμενη τάση των λεμφωμάτων. Μία ερμηνεία της αλλαγής της επίπτωσης των διαφόρων τύπων του Non-Hodgkin s λεμφώματος θα μπορούσε να είναι η αλλαγή στην ιστολογική ταξινόμηση, που έφεραν οι νέες ιστολογικές ταξινομήσεις του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Οι ταξινομήσεις αυτές δημιούργησαν νέους υπότυπους, αλλά η ανακατανομή στην ιστολογική ταξινόμηση δεν μπορεί να εξηγήσει την αύξηση του Non- Hodgkin s λεμφώματος. Ανερμήνευτη επίσης παραμένει η αύξηση του οζώδους λεμφώματος στους άρρενες της μαύρης φυλής [119]. Ανάλογα με την εντόπιση της νόσου, o ασθενής εμφανίζει ορισμένα συμπτώματα. Εντόπιση του λεμφώματος στο θώρακα και συγκεκριμένα στο μεσοθωράκιο εκδηλώνεται ως δύσπνοια, βήχας, δυσκολία στην κατακεκλιμένη θέση (κατά τον ύπνο), διόγκωση του τραχήλου και του προσώπου, κλπ. Η νόσος σε αυτή την περίπτωση συνήθως ανήκει στην ομάδα των λεμφοβλαστικών λεμφωμάτων. Αντιστοίχως, εντόπιση της νόσου στην κοιλιά εκδηλώνεται με πόνο, διόγκωση,έμετο ή και εικόνα απόφραξης του εντέρου [120]. Στον λεμφικό ιστό του τραχήλου και της κεφαλής εκδηλώνεται με ορατή διόγκωση. Τέλος, μία ομάδα Non- Hodgkin s λεμφωμάτων, λιγότερο συχνή, είναι τα λεμφώματα που εντοπίζονται σε οποιαδήποτε περιοχή, όπως στον εγκέφαλο, στους πνεύμονες, στο δέρμα και στα οστά [121], [122]. Κάθε νέος ασθενής με Non- Hodgkin s λέμφωμα θα πρέπει να εκτιμάται λεπτομερώς με συστηματικό τρόπο. Καθώς μικρές παθολογοανατομικές διακρίσεις μπορεί να τροποποιήσουν τη θεραπεία, το πιο σημαντικό θέμα στη διαχείριση του λεμφώματος Non- Hodgkin s είναι η τεκμηριωμένη, επιβεβαιωμένη διάγνωση. Η βιοψία με τέμνουσα βελόνα (core needle biopsy) μπορεί ενίοτε να χρησιμοποιηθεί για την αρχική διάγνωση, εάν το δείγμα χρησιμοποιηθεί κατάλληλα. Η βιοψία δια λεπτής βελόνης δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη διάγνωση του λεμφώματος και αποκλείει την ακριβή διάγνωση συγκεκριμένων υποτύπων Non- Hodgkin s λεμφώματος. Στις περισσότερες περιπτώσεις απαιτείται εκτομή για βιοψία, ώστε να τεθεί η αρχική διάγνωση άλλη βιοψία θα πρέπει να ληφθεί εάν το δείγμα δεν είναι επαρκές. Απαραίτητη κρίνεται η εκτίμηση από έμπειρο παθαλογοανατόμο. Ο πιο συχνός τύπος είναι το διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα, το οποίο αντιπροσωπεύει το 31% των λεμφωμάτων παγκοσμίως. Ο δεύτερος πιο συχνός τύπος είναι το θυλακιώδες λέμφωμα, το οποίο αντιπροσωπεύει το 22% των περιπτώσεων ο τύπος αυτός είναι λίγο πιο συχνός στη Βόρεια Αμερική και στη Δυτική Ευρώπη και λιγότερο συχνός στην Ασία. [123]. 51

52 52 Οι περισσότεροι ασθενείς χρήζουν χημειοθεραπείας, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει έναν παράγοντα ή συνδυασμό φαρμάκων. Τρία μονοκλωνικά αντισώματα (rituximab, 131I-tositumomab, και 90Y-ibritumomab) [124] έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία του Νon- Hodgkin s λεμφώματος αυτοί οι παράγοντες είναι επίσης ενεργοί σε επιθετικούς ιστολογικούς τύπους. Επιπλέον, ένα αντίσωμα (alemtuzumab) έχει εγκριθεί για χρήση στο μικρολεμφοκυτταρικό λέμφωμα. Ο συνδυασμός epratuzumab με rituximab μαζί με το κλασσικό σχήμα CHOP(κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, βινκριστίνη, πρεδνιζόνη), έχει χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με ανθεκτικό στη θεραπεία διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β- κύτταρα [125] ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΕΚ ΤΡΙΧΩΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ Η λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα (ΛΤΚ) είναι μια σπάνια μη επιθετική λευχαιμία από Β κύτταρα (1-2 % όλων των λευχαιμιών). Η μέση ηλικία διάγνωσης είναι τα 50 χρόνια και υπάρχει μια υπεροχή των αντρών (4:1). Τα κύτταρα προέλευσης της ΛΤΚ είναι τα Β λεμφοκύτταρα, όπως προκύπτει από την παρουσία γονιδιακών αναδιατάξεων των ελαφρών και βαρέων ανοσοσφαιρινικών αλύσων. Τα τριχωτά κύτταρα εκφράζουν τα CD19, CD20, CD11C, CD103, FMC7, και CD22, αλλά όχι CD21, CD5, CD10 ή CD23. Τα κύτταρα έχουν φαινότυπο υπερέκφρασης κ ή λ ελαφρών αλύσων. Τα κύτταρα εκφράζουν επίσης CD25 (TAC), έναν υποδοχέα χαμηλής συγγένειας της ιντερλευκίνης 2(IL-2). Στον ορό σχεδόν όλων των ασθενών με ΛΤΚ υπάρχουν υψηλά επίπεδα διαλυτού υποδοχέα της IL-2 (5 φορές πιο πάνω από το φυσιολογικό), ενώ σε ορισμένες περιπτώσεις τα επίπεδα είναι πάρα πολύ υψηλά. Έχουν αναφερθεί κάποιες κυτταρογενετικές ανωμαλίες σε ΛΤΚ, αλλά καμία εξ αυτών δε φαίνεται να υπάρχει σε όλες τις περιπτώσεις και όλες έχουν περιγραφεί σε άλλες αιματολογικές κακοήθειες. Η δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού ποικίλει στη ΛΤΚ. Η μονοκυτταροπενία απαντάται σε όλους, ο αριθμός των Β και Τ κυττάρων είναι μειωμένος, ο λόγος CD4/CD8 (Tβοηθητικά/T-κατασταλτικά) συχνά αναστρέφεται και η αντιδραστικότητα σε δερματικά τεστ αντιγόνων μνήμης είναι εξασθενημένη, όπως και η εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταρική τοξικότητα. Η χυμική ανοσία διατηρείται με φυσιολογικά επίπεδα ανοσοσφαιρινών. Η ανεπάρκεια του μυελού των οστών στη ΛΤΚ μπορεί να οφείλεται εν μέρει σε ανασταλτικούς παράγοντες (π.χ. TNF), οι οποίοι παράγονται από τη λευχαιμική διήθηση, ενώ η παγκυτταροπενία είναι συχνά πιο έκδηλη από ότι θα αναμενόταν από το βαθμό λευχαιμικής διήθησης [126].

53 53 Η πλειονότητα των ασθενών εμφανίζεται με παγκυτταροπενία και σπληνομεγαλία. Οι ασθενείς μπορεί επίσης να εμφανίζουν αδυναμία, πυρετό, απώλεια βάρους και λοιμώξεις δευτεροπαθείς της κοκκιοκυτταροπενίας ή της μονοκυτταροπενίας. Η λευκοκυττάρωση και η λεμφαδενοπάθεια είναι σπάνιες. Η αναιμία εμφανίζεται στο 85% των ασθενών, ενώ η λευκοπενία και η θρομβοπενία είναι παρούσες στο 60 75%. Οι κυτταροπενίες είναι απότοκες συνδυασμού ανεπάρκειας του μυελού των οστών λόγω της λευχαιμικής διήθησης και υπερσπληνισμού. Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίζουν επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις και σπάνια συστηματική αγγειίτιδα, η οποία προσομοιάζει με οζώδη πολυαρτηρίτιδα. Παρόλο που οι βακτηριακές λοιμώξεις εμφανίζονται-όπως αναμένεται-λόγω της ουδετεροπενίας, οι ασθενείς με ΛΤΚ έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν φυματίωση, άτυπες μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις και μυκητιάσεις, πιθανόν λόγω της σοβαρής μονοκυτταροπενίας η οποία χαρακτηρίζει αυτή τη νόσο. Σε συνδυασμό με τα προαναφερθέντα κλινικά χαρακτηριστικά, η προσεκτική εξέταση του επιχρίσματος περιφερικού αίματος μπορεί να αναδείξει τα σποραδικά τυπικά κύτταρα με τις κυτταροπλασματικές προσεκβολές, στις οποίες οφείλεται η ονομασία λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα. Τα τριχωτά κύτταρα έχουν διάμετρο mm, με αχνό μπλε κυτταρόπλασμα, ο πυρήνας έχει χρωματίνη χαλαρής δομής, και έναν ή δύο διακριτούς πυρηνίσκους. Η αναρρόφηση μυελού των οστών συχνά είναι ανεπαρκής λόγω της μεγάλης εναπόθεσης δικτυωτών ινών, κολλαγόνου και ινικής συχνά απαιτείται βιοψία του μυελού των οστών. Η συμμετοχή του μυελού των οστών είναι συχνά απαραίτητη. Η συμμετοχή του μυελού των οστών είναι διάμεση ή κατά τόπους και το διήθημα χαρακτηρίζεται από απομακρυσμένους πυρήνες λόγω του άφθονου κυτταροπλάσματος, δίνοντας την εικόνα «τηγανητών αυγών». Τα τριχωτά κύτταρα εμφανίζουν έντονη κυτταροχημική αντίδραση όξινης φωσφατάσης (ισοένζυμο 5) στο 95% των περιπτώσεων, μια αντίδραση η οποία ανθίσταται στην ανασταλτική δράση του ταρταρικού οξέος (TRAP). Άλλες λεμφοϋπερπλαστικές νόσοι σπάνια είναι θετικές για TRAP. Η ηλεκτρονική μικροσκόπηση σαφώς δείχνει μικρολαχνωτές προσεκβολές. Συχνά μπορεί να αναγνωριστούν συμπλέγματα ριβοσωματίων τα οποία είναι χαρακτηριστικά αλλά όχι διαγνωστικά της ΛΤΚ. Η χρώση υπεροξειδάσης είναι αρνητική και η λυσοσωματική δραστηριότητα λείπει στα τριχωτά κύτταρα, διαφοροποιώντας τα κύτταρα αυτά από τα μονοκύτταρα. Ορισμένες παραλλαγές της ΛΤΚ εκδηλώνονται με υψηλότερα επίπεδα λευκοκυττάρων, είναι αρνητικές για TRAΡ, έχουν έντονους πυρηνίσκους και μόνο ενίοτε είναι θετικές για αντισώματα έναντι του CD25. Οι παραλλαγές της ΛΤΚ απαντούν 53

54 54 λιγότερο καλά σε παράγοντες οι οποίοι συνήθως είναι αποτελεσματικοί για τη αντιμετώπιση της ΛΤΚ. Ένα μικρό ποσοστό (<5%) των ασθενών με ΛΤΚ δεν απαιτούν θεραπεία. Αυτοί οι ασθενείς έχουν ήπια κυτταροπενία, δεν εξαρτώνται από μετάγγιση, δεν έχουν ιστορικό λοιμώξεων και έχουν χαμηλά επίπεδα διήθησης μυελού των οστών από τριχωτά κύτταρα. Η 2-χλωροδεοξυαδενοσίνη (κλαδριβίνη), ένα ανάλογο της αδενοσίνης το οποίο ανθίσταται στην απαμίνωση από την αδενοσινική απαμινάση, επάγει πλήρη ύφεση σε πάνω από 80% των ασθενών με ΛΤΚ. Η δεοξυκοφορμυκίνη (πεντοστατίνη), ένας αναστολέας της αδενοσινικής απαμινάσης, επάγει πλήρη ύφεση στο 50 60% των ασθενών και μερική ύφεση στο 40%. Η ανταπόκριση στη θεραπεία είναι γρήγορη και το φάρμακο είναι ενεργό σε ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει παλαιότερα θεραπεία με ιντερφερόνη. Πάνω από 85 90% των ασθενών οι οποίοι υποβάλλονται σε θεραπεία με 2-κλαδριβίνη ή πεντοστατίνη προβλέπεται να ζουν στα 10 χρόνια [126]. Η ιντερφερόνη ανθρώπινων λευκοκυττάρων (HuIFN) ή r-ifn-α, ταχέως βελτιώνει τα επίπεδα κοκκιοκυττάρων, αιμοπεταλίων και αιμοσφαιρίνης (1 3 μήνες) και μειώνει το μέγεθος του σπλήνα και τη διήθηση του μυελού των οστών. Τα επίπεδα των κυττάρων στο αίμα επιστρέφουν σε φυσιολογικά επίπεδα στο 80% των περιπτώσεων, αλλά η πλήρη ύφεση είναι σπάνια. Επιπλέον, όταν η θεραπεία διακόπτεται, εμφανίζεται υποτροπή σε 1 2 χρόνια. Μια ανοσοτοξίνη, η LMB2, η οποία αποτελείται από ένα Fc κλάσμα του αντισώματος αντι-tac συνδεδεμένο σε μια ψευδομοναδική εξωτοξίνη, είναι αποτελεσματική σε ασθενείς με ανθιστάμενη ΛΤΚ [127]. Το Rituximab έχει επίσης δραστικότητα σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ΛΤΚ. Η σπληνεκτομή συνιστάται συνήθως σε ασθενείς με σπληνικά έμφρακτα ή με μαζική σπληνομεγαλία [126].

55 55 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 0 Καρκινικοί δείκτες 2.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Στη Δυτική Ευρώπη σήμερα, το 1/3 των ανθρώπων πάσχει από κακοήθη νόσο τουλάχιστον μία φορά στη ζωή του. Οι θεραπευτικές παρεμβάσεις έχουν βελτιωθεί και για πολλές ασθένειες, όπως η λευχαιμία, η πρόγνωση είναι καλύτερη απ ό,τι 20 χρόνια πριν. Ο έλεγχος για πρώιμη διάγνωση έχει επίσης συμβάλλει στη χαμηλότερη θνητότητα αλλά παρ όλα αυτά αρκετές νεοπλασματικές νόσοι διαγιγνώσκονται μετά την εκδήλωση μεταστάσεων, οπότε η πρόγνωση είναι φτωχή. Οι νεοπλασματικοί δείκτες είναι συνήθως πρωτεΐνες συνδεόμενες με μία κακοήθεια και μπορεί να είναι χρήσιμοι κλινικά σε ασθενείς με καρκίνο. Ένας τέτοιος δείκτης μπορεί να ανιχνευθεί σε ένα συμπαγή όγκο, σε κυκλοφορούντα νεοπλασματικά κύτταρα στο περιφερικό αίμα, σε λεμφαδένες, στο μυελό των οστών ή σε σωματικά υγρά ( ασκίτης, ούρα,κόπρανα). Ένας καρκινικός δείκτης μπορεί να επιλεγεί για τον προσδιορισμό συγκεκριμένης παθολογικής οντότητας, οπότε και χρησιμεύει στη διάγνωση, σταδιοποίηση και πρόγνωση κακοήθων νοσημάτων. Επιπλέον, οι δείκτες έχουν θέση στην ανίχνευση μεταστατικής νόσου, στην απάντηση στην θεραπεία και στην διαπίστωση υποτροπής ενός κακοήθους νοσήματος [128]. Τέλος, πρόσφατα έχουν χρησιμοποιηθεί ως στόχοι σε κλινικές μελέτες που αφορούν θεραπεία του καρκίνου [129]. Από την άλλη πλευρά, οι καρκινικοί δείκτες δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται αφειδώς στο γενικό πληθυσμό για την ανίχνευση καρκίνου(στα πλαίσια προληπτικού ελέγχου), λαμβάνοντας υπ όψιν και το υψηλό κόστος προσδιορισμού τους [130]. 2.2 ΓΑΛΑΚΤΙΚΗ ΔΕΫΔΡΟΓΕΝΑΣΗ Η γαλακτική δεϋδρογενάση (LDH) είναι ένα ένζυμο που καταλύει την μετατροπή του γαλακτικού οξέος προς πυροσταφυλικό οξύ. Αποτελεί σημαντικό βήμα στην παραγωγή ενέργειας στα κύτταρα. Πολλοί διαφορετικοί τύποι κυττάρων στο σώμα περιέχουν το ένζυμο, αν και ορισμένα είναι 55

56 56 ιδιαίτερα πλούσια, όπως αυτά της καρδιάς, των νεφρών, του ήπατος και των μυών. Κατά την κυτταρική λύση, η LDH απελευθερώνεται και εντοπίζεται στο αίμα. Τα φυσιολογικά επίπεδα της LDH ποικίλουν με την ηλικία, και είναι υψηλότερα στην παιδική ηλικία. Τα φυσιολογικά όρια ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό μεταξύ των εργαστηρίων, ανάλογα με τη μέθοδο και το kit που χρησιμοποιείται. Γενικά, το εύρος των φυσιολογικών τιμών της LDH για ενήλικα άτομα κυμαίνεται μεταξύ U/L [131]. Η LDH αποτελεί έναν γενικό δείκτη, που σχετίζεται με την παρουσία και βαρύτητα οξείας ή χρόνιας ιστικής βλάβης. Κάποιες φορές αξιοποιείται στην παρακολούθηση εξελισσόμενων παθολογικών καταστάσεων. Ο προσδιορισμός των ισοενζύμων της LDH μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό των ιστών ή οργάνων που πάσχουν [131]. Αυξημένα επίπεδα LDH και αλλαγές στις αναλογίες των ισοενζύμων LDH συνήθως είναι ενδεικτικά κάποιου τύπου ιστικής βλάβης. Συνήθως τα επίπεδα της LDH αυξάνονται με την καταστροφή των κυττάρων, έπειτα προσεγγίζουν μια μέγιστη τιμή και μετά από κάποιο χρονικό διάστημα τα επίπεδα μειώνονται σταδιακά. Τα επίπεδα της LDH εντοπίζονται αυξημένα σε μεγάλη ποικιλία διαταραχών, όπως [131], [132] : Κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Λήψη φαρμάκων, όπως τοπικά/γενικά αναισθητικά, ασπιρίνη, ναρκωτικά, προκαϊναμίδη, υπερκατανάλωση αλκοόλ Αιμολυτική αναιμία Κακοήθη αναιμία (μεγαλοβλαστική αναιμία) Πνευμονική εμβολή Λοιμώδη μονοπυρήνωση Εντερική και εγκεφαλική εμβολή Νεφρικές νόσους Ηπατικές νόσους Μυϊκή δυστροφία Παγκρεατίτιδα Λέμφωμα ή άλλες αιματολογικές και μη- κακοήθειες Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου Σε κάποιες χρόνιες και προϊούσες καταστάσεις ή κατά την λήψη κάποιων φαρμάκων, τα επίπεδα της LDH μπορεί να παραμείνουν ελαφρώς αυξημένα. Οι ασθενείς με χαμηλά και φυσιολογικά επίπεδα LDH συνήθως δεν παρουσιάζουν κάποιο εμφανές πρόβλημα. Χαμηλά επίπεδα απαντώνται σε ορισμένες περιπτώσεις, όπως σε ασθενείς που έχουν λάβει μεγάλες ποσότητες

57 57 ασκορβικού οξέος (Βιταμίνη C) ή σε γενετική ανεπάρκεια ενζύμων που εμπλέκονται στη σύνθεσή της [131]. Σχεδόν σε κάθε τύπο καρκίνου μπορεί να εμφανιστούν αυξημένα επίπεδα LDH. Ως εκ τούτου, ο δείκτης αυτός δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να διαγνώσει ένα συγκεκριμένο τύπο καρκίνου. Επίπεδα LDH μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παρακολούθηση της θεραπείας κάποιων καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου των όρχεων, του σάρκωματος Ewing, του λεμφώματος Non-Hodgkin s καθώς και ορισμένων τύπων λευχαιμίας. Επίσης, αυξημένα επίπεδα LDH μπορεί να προκληθούν από έναν αριθμό μη καρκινικών καταστάσεων, συμπεριλαμβανομένης της καρδιακής ανεπάρκειας, του υποθυρεοειδισμού και πνευμονικών ή ηπατικών νόσων [132], [133]. Επιπλέον, η LDH του ορού αποτελεί διαγνωστικό κριτήριο για την αιμόλυση. Η αύξηση των επιπέδων της LDH είναι ένας ευαίσθητος δείκτης αιμόλυσης, αλλά δεν διαθέτει υψηλή ειδικότητα καθώς η LDH είναι παρούσα σε πολλούς ιστούς και όργανα. Η αύξηση στα ισοένζυμα 1 και 2 της LDH είναι πιο συγκεκριμένη και ενδεικτική της καταστροφής των ερυθρών αιμοσφαιρίων [133]. 2.3 β 2 -ΜΙΚΡΟΣΦΑΙΡΙΝΗ Οι τιμές της β 2 - μικροσφαιρίνης του ορού και του πλάσματος έχουν αναδειχθεί ως δείκτες για την ενεργοποίηση του κυτταρικού ανοσοποιητικού συστήματος, καθώς και ως καρκινικός δείκτης σε ορισμένες αιματολογικές κακοήθειες. Επίσης, οι παθολογικές τιμές της β 2 - μικροσφαιρίνης των ούρων υποδηλώνουν διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας. Μέτρηση των τιμών στον ορό και στα ούρα μπορεί να βοηθήσει στη διάκριση μιας διαταραχής της κυτταρικής ενεργοποίησης σε μία νεφρική διαταραχή [134]. Βέβαια, συνιστάται η καθιέρωση φυσιολογικών τιμών αναφοράς ανά εργαστήριο, ώστε να καθορισθούν τα φυσιολογικά και παθολογικά επιπέδά της σε κάθε εργαστήριο [134],[135]. Τα χαμηλά επίπεδα της β 2 - μικροσφαιρίνης του ορού ουσιαστικά υποδεικνύουν μια μειωμένη δραστηριότητα της νόσου (πολλαπλούν μυέλωμα, λέμφωμα, λευχαιμία). Ωστόσο, τα χαμηλά επίπεδα της β 2 - μικροσφαιρίνης δεν χρησιμοποιούνται ποτέ με σκοπό να αποκλειστεί μια συγκεκριμένη ασθένεια (π.χ. λέμφωμα), ελλείψει άλλων πιο οριστικών εξετάσεων [134], [137]. Αντιστοίχως, τα αυξημένα επίπεδα β 2 - μικροσφαιρίνης ορού αντανακλούν την αυξημένη δραστηριότητα της παθολογικής διαταραχής και μπορεί να αποτελέσει έναν εξαιρετικά ευαίσθητο δείκτη, ειδικά σε αιματολογικές διαταραχές. Η απόλυτη τιμή της β 2 - μικροσφαιρίνης είναι λιγότερο σημαντική από τις ιστολογικές τομές, εκτός από ορισμένες 57

58 58 καταστάσεις, όπως το πολλαπλούν μυέλωμα, όπου τιμή μικρότερη από 3,5 ng / μl, σε συνδυασμό με αλβουμίνη ορού>3,5gr/dl συσχετίζεται με αυξημένη επιβίωση του ασθενή [136]. Τα αυξημένα επίπεδα της β 2 - μικροσφαιρίνης στα ούρα με χαμηλά αυτά του ορού παραπέμπουν σε σωληναριακές διαταραχές των νεφρών, ενώ το αντίθετο συμβαίνει στις σπειραματοπάθειες. Αυξημένα επίπεδα β 2 - μικροσφαιρίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) έχουν σημειωθεί σε ορισμένες διαταραχές, όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας, το AIDS και οι μεταστατικοί όγκων των μηνίγγων [137]. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η β 2 - μικροσφαιρίνη μπορεί να προσδιοριστεί στα ούρα, στον ορό ή στα δείγματα πλάσματος. Τα δείγματα μπορούν να αποθηκευτούν στο ψυγείο σε θερμοκρασία 2-8 C, για 5 ημέρες. Για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα αποθήκευσης (μέχρι 6 μήνες), τα δείγματα θα πρέπει να φυλάσσονται κατεψυγμένα στους -20 C. Σημαντικά αυξημένα επίπεδα β 2 - μικροσφαιρίνης μπορεί να βρεθούν σε λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές, όπως μονοκλωνικές γαμμαπάθειες των ανοσοσφαιρινών(πολλαπλούν μυέλωμα), σε κακοήθη λεμφώματα και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία [138]. Έχει αποδειχθεί ότι οι τιμές συσχετίζονται με την πρόγνωση. Ωστόσο, τα αυξημένα επίπεδα β 2 - μικροσφαιρίνης δεν αποτελούν ειδικό εύρημα και δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την οριστικοποίηση της διάγνωσης. Στην μακροσφαιριναιμία Waldenström [139], τα επίπεδα της β 2 - μικροσφαιρίνης μετά τη διάγνωση επηρεάζουν το χρονοδιάγραμμα της θεραπείας και τα ποσοστά επιβίωσης. Αναλύσεις μελετών επιβεβαίωσαν ότι, μαζί με ανάλυση καρυότυπου, η β 2 - μικροσφαιρίνη αποτελεί σημαντικό προγνωστικό δείκτη για την επιβίωση σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα [140]. Η β 2 - μικροσφαιρίνη συσσωρεύεται στον ορό των ατόμων με νεφρική ανεπάρκεια. Μολονότι η μειωμένη κάθαρση φαίνεται να αποτελεί τον κύριο λόγο αύξησης των επιπέδων της σε άτομα που πάσχουν από χρόνια νεφρική νόσο, εντούτοις έχει υποτεθεί ότι η υπερουριχαιμία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη παραγωγή της β 2 - μικροσφαιρίνης. Δευτερογενείς τροποποιήσεις του μορίου, όπως γλυκοζυλίωση, περιορισμένη πρωτεόλυση, και διαμορφωτικές αλλαγές, συνεισφέρουν στην αμυλοείδωση. Ενδιαφέρον αποτελεί ότι η απόρριψη του αλλομοσχεύματος έχει συσχετιστεί με υψηλότερα επίπεδα β 2 - μικροσφαιρίνης [141],[142]. Σε περιπτώσεις λοίμωξης από τον ιό HIV, τα επίπεδα της β 2 - μικροσφαιρίνης αυξάνονται, ενώ παρουσιάζεται μια αντίστροφη συσχέτιση με τα CD4+ Τ-λεμφοκυττάρα, όπου υποδεικνύεται η εξέλιξη της νόσου [143].

59 59 Εντούτοις, επί του παρόντος δεν αξιοποιείται σε κλινικό στάδιο αυτό το εύρημα. Αυξημένα επίπεδα της β 2 - μικροσφαιρίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό(ενυ) φαίνεται ότι συσχετίζονται με δραστηριότητα της νόσου στην πολλαπλή σκλήρυνση, στην άνοια, στη νόσο των Αδαμαντιάδη- Behcet, στη σαρκοείδωση. Τέλος, μερικοί συγγραφείς πιστεύουν ότι η αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα προκαλείται εν μέρει από την εναπόθεση της β 2 - μικροσφαιρίνης στο εσωτερικό των αρθρώσεων, με παρόμοιο μηχανισμό όπως στην αμυλοειδική αρθροπάθεια [144]. Ωστόσο, τα επίπεδα της β 2 - μικροσφαιρίνης είναι φυσιολογικά. 2.4 CA 15-3 Ο δείκτης CA 15-3 είναι μία πολυμορφική επιθηλιακή βλεννοπρωτεΐνη υψηλού μοριακού βάρους ( kda), που κωδικοποιείται από το γονίδιο MUC-1. Το τελευταίο αναφέρεται στη βιβλιογραφία με διάφορα ονόματα, όπως επισιαλίνη, πολυμορφική επιθηλιακή βλεννοπρωτεΐνη, επιτεκτίνη, DUPAN-2, κ.α. Οι βλεννοπρωτεΐνες είναι αντιγόνα της επιθηλιακής μεμβράνης, τα οποία έχουν έναν κυτταροπλασματικό τόπο (περιοχή), μία διαμεμβρανική μοίρα και μία εξωκυττάρια μοίρα, με την τελευταία να έρχεται σε επαφή με τον ορό του αίματος. Δομικά, οι βλεννοπρωτεΐνες χαρακτηρίζονται από έναν υδατάνθρακα με υψηλό περιεχόμενο Ο- γλυκοσιδικού δεσμού και μια πρωτεΐνη που περιέχει επαναλαμβανόμενες ακολουθίες αμινοξέων, οι οποίες είναι χαρακτηριστικές για κάθε βλεννοπρωτεΐνη. Το γονίδιο MUC-1 χαρακτηρίζεται από την παρουσία πολυπεπτιδίου με ακολουθίες από 20 αμινοξέα (APDTPAPAPGSTAPPAHGVT) και ενός κελύφους από μόρια υδατανθράκων, τα οποία συνδέονται με τα υπολλείματα σερίνης ή θρεονίνης. Το CA 15-3 προσδιορίζεται με την ανοσολογική μέθοδο της ηλεκτροχημειοφωταύγειας «ECLIA». Η μέθοδος στηρίζεται στην αρχή της διπλής ανοσοσήμανσης(«sandwich»), η οποία χρησιμοποιεί ένα αντίσωμα (DF3) εναντίον της επαναλαμβανόμενης ακολουθίας αμινοξέων του μορίου MUC-1 καθώς και ένα αντίσωμα (115D8), που στρέφεται ενάντια σε ένα σιαλωμένο υδατανθρακικό επίτοπο, συνδεδεμένο με το μόριο MUC-1 στον καρκίνο του μαστού. Το καρκινικό αντιγόνο 15-3 (CA 15-3) χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού και για την πρόβλεψη της υποτροπή της νόσου. Το φυσιολογικό εύρος τιμών του CA 15-3 κυμαίνεται γενικά από 0 εώς 25 U/mL. Το ανώτερο όριο ποικίλλει 59

60 60 ανάλογα με τη μέθοδο του εκάστοτε εργαστηρίου και το kit που χρησιμοποιείται για τη δοκιμσία. [145]. Ο προσδιορισμός των επιπέδων του CA 15-3 χρησιμοποιείται συχνότερα για την παρακολούθηση του μεταστατικού καρκίνου του μαστού κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα επίπεδα του δείκτη πρέπει να χρησιμοποιούνται συνδυαστικά με το ιστορικό, τη φυσική εξέταση και τη διαγνωστική απεικόνιση. Η μείωση των επιπέδων σήμανσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας μπορεί να δείξει ανταπόκριση στη θεραπεία, ενώ σταθερά ή αυξανόμενα επίπεδα, παρά την επαρκή θεραπεία, μπορεί να υποδεικνύουν ότι ο όγκος δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία ή ότι παρατηρείται αυξημένη ογκογενετική δραστηριότητα [145]. Απουσία μετρήσιμης νόσου, μια αύξηση στα επίπεδα του CA 15-3 θα μπορούσε να υποδεικνύει αποτυχία της θεραπείας. Ωστόσο, τα επίπεδα του CA 15-3 μπορεί να αυξηθούν κατά τη διάρκεια των αρχικών 4-6 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας. Αυτή η παροδική αύξηση συνήθως δεν συσχετίζεται με την εξέλιξη της νόσου. Υψηλότερα επίπεδα του CA 15-3 έχουν συσχετιστεί με προχωρημένα στάδια του καρκίνου του μαστού [145] ή με επιδείνωσηυποτροπή του όγκου. Εάν ο όγκος παράγει CA 15-3, τα επίπεδα του δείκτη αυξάνονται αναλογικά με τον όγκο. Υψηλότερα επίπεδα μπορεί να εμφανιστούν σε μεταστατικό καρκίνο του μαστού, ιδιαίτερα όταν σημειώνονται μεταστάσεις στο ήπαρ ή τα οστά. Ωστόσο, η τιμή του CA 15-3 μπορεί να είναι χαμηλή ή απούσα σε όλες αυτές τις καταστάσεις, δεδομένου ότι δεν παράγουν όλα τα είδη καρκίνου του μαστού CA 15-3, ενώ κατά τα πρώιμα στάδια μπορεί να μην είναι ανιχνεύσιμα. Κατά συνέπεια, τα φυσιολογικά επίπεδα δεν εξασφαλίζουν την απουσία ενός εντοπισμένου ή μεταστατικού καρκίνου του μαστού [146]. Αύξηση του CA 15-3 μπορεί επίσης να εμφανιστεί σε υγιή άτομα, σε καλοήθεις καταστάσεις, καθώς και σε άλλες κακοήθεις καταστάσεις. Ωστόσο, τα επίπεδα του CA 15-3 τείνουν να παραμένουν σχετικά σταθερά με την πάροδο του χρόνου σε καλοήθεις παθήσεις. Κατά συνέπεια, τα αυξημένα επίπεδα του δείκτη πρέπει να ερμηνευθούν στο πλαίσιο του ιστορικού του ασθενούς, της φυσικής εξέτασης, της διαγνωστικής απεικόνισης και των άλλων εργαστηριακών ευρημάτων [147]. Μη νεοπλασματικές παθήσεις, όπου παρουσιάζονται αυξημένα επίπεδα CA 15-3, είναι οι ακόλουθες [146] : Χρόνια ηπατίτιδα Κίρρωση του ήπατος Φυματίωση Σαρκοείδωση

61 61 Καλοήθεις παθήσεις του μαστού Φλεγμονώδης νόσος της πυέλου Ενδομητρίωση Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος Θηλασμός και εγκυμοσύνη Ομόζυγη β-θαλασσαιμία ή μικροδρεπανοκυτταρική αναιμία Μεγαλοβλαστική αναιμία σε χρόνια ατροφική γαστρίτιδα Πνευμονική ίνωση σε έδαφος δερματομυοσίτιδας Αντιθέτως, κακοήθη νοσήματα με αυξημένα επίπεδα CA 15-3 είναι τα εξής [148] : Μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα Καρκίνος του παχέως εντέρου Καρκίνος των ωοθηκών Καρκίνος του ενδομητρίου Καρκίνος του παγκρέατος Νεφρικό καρκίνωμα Κακοήθης υπεζωκοτική συλλογή από δευτεροπαθή διήθηση του ορογόνου αυτού υμένα από κακοήθη νοσήματα του θώρακα(αύξηση του CA 15-3 τόσο στον ορό, όσο και στο πλευρικό υγρό) 2.5 CA 125 Ο δείκτης CA 125 συνιστάται για κλινική χρήση στη διάγνωση και στη διαχείριση του καρκίνου των ωοθηκών. Το εύρος τιμών αναφοράς του CA 125 εκτιμάται στις 0-35 μονάδες / ml (0-35 U/mL). Η οριακή τιμή των 35 U/ ml για το CA 125 προσδιορίστηκε από την κατανομή των τιμών σε υγιή άτομα, με σκοπό να συμπεριληφθεί το 99% του φυσιολογικού πληθυσμού [149]. Η έλλειψη ενός διεθνούς προτύπου για τα επίπεδα του CA 125 εμποδίζει τη συγκρισιμότητα μεταξύ των εργαστηρίων και τις τιμές που προέρχονται από διαφορετικές μεθόδους. Το ανώτερο όριο ποικίλλει ανάλογα με τη μέθοδο του εκάστοτε εργαστηρίου και το kit που χρησιμοποιείται για τη δοκιμσία [150]. Ο δείκτης CA 125 του ορού τείνει να μειώνεται με την ηλικία και την έναρξη της εμμηνόπαυσης. Τα επίπεδα ποικίλλουν επίσης ανάλογα με τη φυλή, καθώς οι συγκεντρώσεις τείνουν να είναι χαμηλότερες σε μετεμμηνοπαυσιακές 61

62 62 γυναίκες ασιατικής και αφρικανικής καταγωγής, σε σχέση με τις αντίστοιχες καυκάσιες [149]. Το 80% των γυναικών με καρκίνωμα των ωοθηκών επιθηλιακής προέλευσης, εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα CA 125 στον ορό, με τη συχνότητα της αύξησης να σχετίζεται με το κλινικό στάδιο της νόσου [151]. Ο βαθμός ανύψωσης έχει επίσης δειχθεί να συσχετίζεται με το μέγεθος του όγκου. Ωστόσο, λόγω της έλλειψης ευαισθησίας και ειδικότητας, οι αυξήσεις στα επίπεδα του CA 125, από μόνες τους, δεν συνιστώνται για τον έλεγχο του καρκίνου των ωοθηκών ή για την αρχική του διάγνωση [152]. Τα επίπεδα του CA 125 μπορούν επίσης να παρουσιαστούν αυξημένα σε άλλες κακοήθειες, σε καλοήθεις διαταραχές καθώς και σε φυσιολογικές συνθήκες. Κακοήθεις καταστάσεις, που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα CA 125, είναι οι εξής [149] : Επιθηλιακός καρκίνος των ωοθηκών (συμπεριλαμβανομένης της σάλπιγγας και του πρωτοπαθούς ορώδους περιτοναϊκού καρκινώματος): 75% -85% Καρκίνωμα του ενδομητρίου: 25% -48% των περιπτώσεων Ενδοτραχηλικό αδενοκαρκίνωμα: 83% των περιπτώσεων Παγκρεατικό καρκίνωμα: 59% των περιπτώσεων Καρκίνωμα του μαστού: 12% -40% των περιπτώσεων Λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές: 35% των περιπτώσεων Καρκίνωμα του πνεύμονα: 32% των περιπτώσεων Ορθοκολικό καρκίνωμα: 20% των περιπτώσεων Επιδερμοειδής καρκίνος του τραχήλου της μήτρας / κολπική νεοπλασία: 7% -14% των περιπτώσεων Αντιστοίχως, καλοήθεις καταστάσεις που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα CA 125, είναι οι εξής [149] : Ενδομητρίωση: 88% των περιπτώσεων Κίρρωση ήπατος: 40% -80% των περιπτώσεων Οξεία περιτονίτιδα: 75% των περιπτώσεων Οξεία παγκρεατίτιδα: 38% των περιπτώσεων Οξεία φλεγμονώδης νόσος της πυέλου: 33% των περιπτώσεων Πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης: 2% -24% των περιπτώσεων 0,6% -1,4% των υγιών ατόμων, που δεν παρουσιάζουν κάποια συγκεκριμένη ενεργή νόσο.

63 63 Λόγω της ετερογένειας της κατανομής του, τα υψηλά επίπεδα του CA 125 πρέπει να ερμηνεύονται στο πλαίσιο της συνολικής αξιολόγησης και την νόσο για την οποία προσδιορίζονται. Διακρίνουμε 4 σημαντικές περιπτώσεις, όπου η μέτρηση του CA 125 είναι κλινικά χρήσιμη [152]. Συμπληρωματικά στη διάκριση των πυελικών μαζών Αυξήσεις του CA 125 χρησιμοποιούνται συμπληρωματικά για να βοηθήσουν στην διαφοροδιάγνωση των καλοήθων και κακοήθων μαζών της πυελικής χώρας, που ανιχνεύθηκαν από την κλινική εξέταση ή απεικόνιση [154]. Το γεγονός αυτό είναι πολύ χρήσιμο σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Ο δείκτης CA 125 μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον υπολογισμό του σχετικού κινδύνου κακοήθειας (RMI- risk of malignancy index), ο οποίος χρησιμοποιείται κατά τη διαγνωστική προσέγγιση, θεραπεία και παρακολούθηση των πυελικών μαζών στο Ηνωμένο Βασίλειο [151]. Παρακολούθηση ανταπόκρισης στη θεραπεία Μειωμένα ή φυσιολογικά επίπεδα του CA 125 έχουν συσχετιστεί με την ανταπόκριση στη θεραπεία, ακόμη και όταν η ασθένεια δεν είναι ανιχνεύσιμη μέσω της φυσικής εξέτασης ή απεικόνισης. Σε αυτή την περίπτωση, η μέτρηση του CA 125 εμφανίζει κλινική χρησιμότητα. Ως ανταπόκριση στη θεραπεία ορίζεται η μείωση κατά 50% ή περισσότερο των επιπέδων του CA 125, τα οποία διατηρούνται για τουλάχιστον 28 ημέρες. Η τιμή προεπεξεργασίας πρέπει να είναι τουλάχιστον διπλάσια του ανώτερου ορίου του εύρους αναφοράς και προσδιορίζεται 2 εβδομάδες πριν από τη θεραπεία. Τα επόμενα δείγματα λαμβάνονται στην 2η και 4η εβδομάδα της θεραπείας και εν συνεχεία ανά διαστήματα 2-3 εβδομάδων. Ωστόσο, η επανεμφάνιση του όγκου μπορεί να παρατηρηθεί στο πλαίσιο φυσιολογικών επιπέδων CA 125, οπότε οι μετρήσεις στον ορό δεν αντικαθιστούν την διαγνωστική απεικόνιση και τη φυσική εξέταση του ασθενούς [153]. Πρόγνωση Η εύρεση αυξημένων επιπέδων του δείκτη CA 125 συνιστά ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για την επιβίωση στον καρκίνο των ωοθηκών. Μια μελέτη έδειξε ότι ασθενείς με προεγχειρητικά επίπεδα του CA 125 άνω των 65 U/mL, εμφάνιζαν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη πιθανότητα πενταετούς επιβίωσης, σε σχέση με επίπεδα χαμηλότερα από 65 U/mL [154]. Επιπλέον, ο χρόνος ημίσειας ζωής του CA 125 είναι επίσης ένας προγνωστικός παράγοντας της επιβίωσης των ασθενών, διότι χρόνος ημιζωής 63

64 64 μικρότερος από 20 ημέρες συσχετίζεται με βελτιωμένη έκβαση. Ταυτόχρονα, η μετεγχειρητική μέγιστη τιμή του CA 125 συνιστά έναν επιπλέον ισχυρό προγνωστικό παράγοντα επιβίωσης [154]. Έγκαιρη ανίχνευση των κληρονομικών συνδρόμων Προς το παρόν, δεν υπάρχουν στοιχεία από τυχαιοποιημένες μελέτες που να υποστηρίζουν τη χρήση του δείκτη στον έλεγχο ρουτίνας στο γενικό πληθυσμό για τον καρκίνο των ωοθηκών. Ωστόσο, πολλά εργαστήρια προτείνουν τη χρήση του CA 125 για την έγκαιρη διάγνωση σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, όπως σε άτομα με γενετική προδιάθεση για κληρονομικό καρκίνο των ωοθηκών [155]. Άτομα με μετάλλαξη στα BRCA1 ή/και BRCA2 γονίδια σχετίζονται με κληρονομικό σύνδρομο καρκίνου μαστού-ωοθηκών.στις γυναίκες με αυτές τις μεταλλάξεις, ο κίνδυνος ανάπτυξης του καρκίνου των ωοθηκών κυμαίνεται από 11% έως και 62% [156],[157]. Ασθενείς με τις παραπάνω μεταλλάξεις, που δεν έχουν επιλεγεί για να υποβληθούν σε εκτομή στα πλαίσια της πρωτογενούς πρόληψης, συνιστάται να εξετάζονται ταυτόχρονα με διακολπικό υπερηχογράφημα και μετρήσεις του CA 125 κάθε 6 μήνες, ξεκινώντας από την ηλικία των 30 ετών ή 5-10 χρόνια μετά την πρώτη διάγνωση του καρκίνου των ωοθηκών εντός της οικογένειας [158]. Η ταυτόχρονη αξιολόγηση με CA 125 και διακολπικό υπερηχογράφημα μπορεί επίσης να είναι χρήσιμη για την έγκαιρη διάγνωση σε ασθενείς με κληρονομικό σύνδρομο Lynch [159]. 2.6 CA 19-9 Το καρκινικό αντιγόνο 19-9 (CA 19-9) χρησιμοποιείται για να βοηθήσει στη διαφοροδιάγνωση του καρκίνου του πάγκρεατος, καθώς επίσης και για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία και στην υποτροπή της νόσου. Το εύρος αναφοράς του δείκτη CA 19-9 του ορού είναι από 0 U/mL εώς 27 U / ml [160]. Η ευαισθησία, η ειδικότητα, η θετική προγνωστική αξία και η αρνητική προγνωστική αξία του CA 19-9 για τη διάγνωση του καρκίνου του παγκρέατος, εξαρτώνται από το κατώτατο ποσοτικό επίπεδο του δείκτη(cut off level). Τα φυσιολογικά επίπεδα είναι μικρότερα από 37 U/mL, τα οποία αντιστοιχούν σε ευαισθησία 81% (68% -93%) και ειδικότητα 90% (76% - 100%), με θετική προγνωστική αξία της τάξεως του 72% και αρνητική προγνωστική αξία 96%. Ωστόσο, όταν τα επίπεδα CA 19-9 είναι μεγαλύτερα

65 65 του 1000 U/mL, η ευαισθησία είναι στο 41% και η ειδικότητα στο 99,8%, με θετική προγνωστική αξία 97% και αρνητική προγνωστική αξία 89% [161]. Αυξημένα επίπεδα του CA 19-9 μπορεί να σημειωθούν και σε υγιή άτομα. Αυξημένα επίπεδα μπορεί επίσης να σημειωθούν σε καλοήθεις καταστάσεις, όπως παρακάτω [162],[163] : Απόφραξη των χοληφόρων οδών Χολαγγειίτιδα Φλεγμονώδη νόσο του εντέρου Οξεία ή χρόνια παγκρεατίτιδα Κίρρωση του ήπατος Κυστική ίνωση Νόσους του θυρεοειδούς Αυξημένα επίπεδα του CA 19-9 μπορεί να σημειωθούν σε κακοήθειες, όπως [162],[163] : Καρκίνο των χοληφόρων Καρκίνο του παχέως εντέρου Γαστρικός καρκίνο Καρκίνο των ωοθηκών Ηπατοκυτταρικό καρκίνο Καρκίνο του οισοφάγου Τουλάχιστον 5% του πληθυσμού δεν είναι σε θέση να παράγει το αντιγόνο CA Η συνολική χαμηλή ειδικότητα και ευαισθησία της μεθόδου αποκλείει τη χρήση του ως εργαλείο ελέγχου για τον καρκίνο του παγκρέατος. Αυξημένα επίπεδα του δείκτη θα πρέπει να αξιολογούνται συνολικά μαζί με το ιστορικό, τη φυσική εξέταση, τη διαγνωστική απεικόνιση και τα υπόλοιπα εργαστηριακά ευρήματα. Υψηλά επίπεδα του CA 19-9 (μεγαλύτερα των 1000 U / ml) συσχετίζονται με ανεγχείρητους ή προχωρημένους όγκους, αν και αυτή η προεγχειρητική αξιολόγηση του CA 19-9 δεν έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως. Υψηλά επίπεδα του δείκτη μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθούν για την έκβαση της θεραπείας και της νόσου. Μείωση ή ομαλοποίηση των επιπέδων του CA 19-9 συσχετίζονται μετεγχειρητικά με μεγαλύτερη διάρκεια επιβίωσης. Αντίθετα, η άνοδος των επιπέδων του δείκτη μετεγχειρητικά έχει συσχετιστεί με μικρότερη διάρκεια επιβίωσης και αυξημένο ποσοστό υποτροπής της νόσου [164]. 65

66 66 Τέλος, τα επίπεδα του CA 19-9 μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης του όγκου στην θεραπεία με χειρουργική επέμβαση, με ή χωρίς χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, και / ή άλλες στοχευμένες ή βιολογικές θεραπείες. Μείωση του δείκτη CA 19-9 επιβεβαιώνει την αποτελεσματικότητα της θεραπευτικής αγωγής, ενώ σταθερά ή αυξανόμενα επίπεδα μπορεί να υποδεικνύουν την ανάγκη τροποποίησης της θεραπείας [164]. 2.7 CEA Το καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEA) εμφανίζεται στο αίμα ορισμένων ασθενών με διάφορα είδη καρκίνου, ειδικά του καρκίνου του παχέως εντέρου. Μπορεί επίσης να είναι παρόν σε άτομα με καρκίνο του παγκρέατος, του μαστού, των ωοθηκών και του πνεύμονα. Ο δείκτης CEA συνήθως συντίθεται κατά τη διάρκεια της εμβρυοανάπτυξης. Η σύνθεσή του διακόπτεται πριν από τη γέννηση και συνήθως δεν παρατηρείται στο αίμα των υγιών ενηλίκων [165]. Το καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEA) είναι μία πρωτεΐνη, η οποία σε φυσιολογικές συνθήκες δεν ανιχνεύεται στο αίμα των υγιών ατόμων. Όταν η πρωτεΐνη ανιχνευτεί στο αίμα ενηλίκου μπορεί να υποδεικνύει την ύπαρξη καρκίνου, αλλά όχι και τον τύπο του. Το CEA συχνά χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση ασθενών με κακοήθεις όγκους του γαστρεντερικού σωλήνα και του μαστού. Επίσης, ανιχνεύεται σε καλοήθεις όγκους [165]. Το CEA ανιχνεύεται στο περιφερικό αίμα. Μπορεί επίσης να υπολογιστεί στα υγρά του σώματος και κατά τη βιοψία. Το φυσιολογικό εύρος για το CEA σε έναν μη καπνιστή ενήλικα εκτιμάται από ng/ml και για έναν καπνιστή από 0-5,0 ng/ ml [166]. Όταν τα επίπεδα του CEA είναι ασυνήθιστα υψηλά πριν από τη χειρουργική επέμβαση μίας νεοεξεργασίας, αναμένεται να μειωθεί στα φυσιολογικά επίπεδα μετά από αφαίρεση του όγκου. Η άνοδος της στάθμης του CEA δηλώνει πρόοδο ή υποτροπή του καρκίνου. Επιπλέον, επίπεδα> 20 ng/ml πριν από την θεραπεία μπορεί να σχετίζονται με μεταστατικό καρκίνο. Συνοπτικά, πολύ υψηλά επίπεδα έχουν σχετιστεί με [167] : Καρκίνο του παχέως εντέρου, πνεύμονα, παγκρέατος, μαστού, ωοθηκών Καρκίνο που δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία. Καρκίνο που επανεμφανίζεται μετά τη θεραπεία. Σταθερά ανοδικό CEA μπορεί να είναι το πρώτο σημείο ότι ο καρκίνος έχει επανεμφανιστεί ή σημειώνεται μετάσταση.

67 67 Φλεγμονώδεις καταστάσεις, όπως: κίρρωση ήπατος, ηπατίτιδα, εκκολπωματίτιδα, ιδιοπαθή φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, πεπτικό έλκος, χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), φλεγμονή της χοληδόχου κύστης (χολοκυστίτιδα). Ο δείκτης CEA δεν συνιστά μια αποτελεσματική εξέταση προσυμπτωματικού ελέγχου για την εύρεση όγκων. Επίσης, πολλοί όγκοι δεν προκαλούν παθολογικά επίπεδα στο αίμα, ακόμα και σε προχωρημένα στάδια της εκάστοτε νόσου. Ταυτόχρονα, παρατηρείται σημαντική μεταβλητότητα μεταξύ των αποτελεσμάτων που λαμβάνονται μεταξύ εργαστηρίων, οπότε και συνιστάται η επανάληψη δοκιμών κατά την παρακολούθηση ενός ασθενή με καρκίνο [166]. 67

68 68

69 69 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 69

70 70

71 ΣΚΟΠΟΣ Η έγκαιρη διάγνωση βελτιώνει σημαντικά τα ποσοστά επιβίωσης στις αιματολογικές κακοήθειες. Η πρόγνωση είναι καθοριστικός παράγοντας της επιλογής θεραπείας και ουσιαστικά συντελεί στη σωστή διαχείριση αυτών των νοσημάτων. Οι προσδιορισμοί των καρκινικών και άλλων δεικτών αποτελούν κρίσιμους προγνωστικούς παράγοντες για την πορεία των ασθενειών. Αν αυτοί οι προσδιορισμοί βοηθούσαν και στη διαγνωστική προσπέλαση και παρακολούθηση της πορείας των αιματολογικών κακοηθειών, τότε η αξία τους θα ήταν ακόμη μεγαλύτερη και η χρήση τους πιο ευρεία. Σκοπός της εκπόνησης αυτής της διδακτορικής διατριβής είναι η κατάδειξη της συχνότητας εμφάνισης παθολογικών τιμών των συνηθέστερα και ευρύτερα χρησιμοποιούμενων καρκινικών δεικτών, δηλαδή των CA 15-3, CA 125, CA 19-9 και CEA, στην αρχική διάγνωση και παρακολούθηση της νόσου(υποτροπή/επιδείνωση ή ύφεση) σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες. Επίσης, η συσχέτιση των τιμών αυτών με το φορτίο νόσου των νεοπλασμάτων (στη διάγνωση και στην ύφεση/θεραπεία ή επιδείνωση/υποτροπή) αποτελούν σκοπό της μελέτης. Η παρούσα διδακτορική διατριβή κάνει ιδιαίτερη μνεία στον δείκτη CA 15-3 και στην αξία προσδιορισμού των τιμών του σε όλα τα κακοήθη αιματολογικά νοσήματα (μυελοϋπερπλαστικές διαταραχές, λεμφοϋπερπλαστικά σύνδρομα, οξείες λευχαιμίες, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα). Οι μετρήσεις έγιναν στη διάγνωση και παρακολούθηση(ύφεση/θεραπεία ή επιδείνωση/υποτροπή) των νοσημάτων αυτών. Οι καρκινικοί δείκτες CEA, CA 125, CA 19-9 υπολογίστηκαν ταυτόχρονα στους ασθενείς που μελετήθηκαν. Ενδιαφέρον παρουσιάζει επίσης η παρουσίαση της συσχέτισης αυτών των καρκινικών δεικτών, τόσο μεταξύ τους όσο και με άλλους δείκτες, όπως η γαλακτική δεϋδρογενάση(ldh) και η β 2 - μικροσφαιρίνη. Οι συσχετίσεις αφορούν στο σύνολο των αιματολογικών κακοηθειών αλλά και σε κάθε κακοήθεια ξεχωριστά, τόσο στη διάγνωση όσο και στην παρακολούθηση των νοσημάτων αυτών. Συσχετίσεις των LDH και β 2 - μικροσφαιρίνης παρουσιάζονται και με το φορτίο των κακοήθων αιματολογικών νεοπλασμάτων (στη διάγνωση και στην ύφεση/θεραπεία ή επιδείνωση/ υποτροπή). Επίσης παρουσιάζεται η συχνότητα εμφάνισης παθολογικά υψηλών τιμών των LDH και β 2 - μικροσφαιρίνης στη διάγνωση και παρακολούθηση των ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες. Οι δύο αυτές παράμετροι είναι γνωστό ότι υπεισέρχονται στην εκτίμηση της πρόγνωσης και απάντησης στη θεραπεία πασχόντων από συγκεκριμένα αιματολογικά 71

72 72 νεοπλάσματα(πολλαπλούν μυέλωμα, χρόνια λεμφογενής λευχαιμία, λεμφώματα Non-Hodgkin s. Η σύγκριση επομένως των καρκινικών δεικτών με τις LDH και β 2 - μικροσφαιρίνη αποτελεί ενδιαφέροντα σκοπό του πονήματος αυτού. Η συσχέτιση των καρκινικών δεικτών και των LDH, β 2 - μικροσφαιρίνης επεκτείνεται και σε απλές αιματολογικές παραμέτρους, δηλαδή στην ΤΚΕ, στον αιματοκρίτη, στον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων και στον αριθμό των αιμοπεταλίων. Οι συσχετίσεις αφορούν στη διάγνωση και στην παρακολούθηση(ύφεση/θεραπεία ή υποτροπή/επιδείνωση) των αιματολογικών κακοηθειών, τόσο στο σύνολό τους όσο και σε κάθε κακοήθεια ξεχωριστά. Οι αιματολογικές κακοήθειες που μελετήθηκαν συνοψίζονται ως εξής: μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα(μδσ), πολλαπλούν μυέλωμα (ΠM), οξεία λεμφογενής λευχαιμία (ΟΛΛ), οξεία μυελογενής λευχαιμία (ΟΜΛ), χρόνια λεμφογενής λευχαιμία (ΧΛΛ), χρόνια μυελογενής λευχαιμία (ΧΜΛ), αληθής πολυκυτταραιμία, πρωτοπαθής μυελοΐνωση, ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση, λεμφώματα Hodgkin s και λεμφώματα Non- Hodgkin s, λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων, μαστοκυττάρωση και υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο. Η πρωτοτυπία της διδακτορικής διατριβής έγκειται στο γεγονός ότι οι καρκινικοί δείκτες και ιδιαίτερα ο δείκτης CA 15-3, δεν έχουν χρησιμοποιηθεί έως τώρα και κατ επέκταση δεν έχει αποσαφηνισθεί ο ρόλος τους και η χρησιμότητά τους στη διάγνωση και παρακολούθηση ασθενών με αιματολογικά κακοήθη νοσήματα, στο σύνολό τους. Όσο είναι δυνατό να γνωρίζουμε, δεν υπάρχει αντίστοιχη μελέτη στη διεθνή βιβλιογραφία, η οποία πραγματεύεται τους δείκτες CA 15-3, CA 125, CA 19-9 και CEA συνολικά μαζί και σε σχέση με όλο το φάσμα των αιματολογικών κακοηθειών. Ουσιαστικά δεν υπάρχει -εώς τώρα- συστηματική διερεύνηση όλων των καρκινικών δεικτών σε όλες τις αιματολογικές κακοήθειες. Τα τελευταία χρόνια αυξάνεται διαρκώς η χρήση των νεοπλασματικών δεικτών στη διάγνωση, καθώς επίσης στην πρόγνωση και θεραπεία των νεοπλασμάτων. Υπάρχει επίσης διεθνής τάση διεξαγωγής ερευνητικών πρωτοκόλλων και μελετών σε σχέση με προγνωστικούς δείκτες και τον ρόλο τους σε σημαντικό αριθμό παθήσεων. Η μελέτη αυτή επιχειρεί να καταδείξει την αξία των καρκινικών δεικτών και ιδιαίτερα του CA 15-3 σ ένα ιδιαίτερα ενδιαφέρον και επίπονο στον χειρισμό κομμάτι της αιματολογίας, που αφορά τα νεοπλασματικά νοσήματα του αίματος.

73 ΥΛΙΚΟ- ΜΕΘΟΔΟΙ Ασθενείς και διαγνωστικές εξετάσεις Η διδακτορική διατριβή αφορά 268 ασθενείς, με ηλικίες που κυμαίνονταν από έτη. Από αυτούς, οι 131 ήταν γένους θηλυκού και οι 137 άρρενες. Οι ασθενείς έπασχαν από οποιοδήποτε κακόηθες αιματολογικό νόσημα και νοσηλεύτηκαν στο Αιματολογικό Τμήμα της Α Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ, στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ. Η διάγνωση του καρκίνου των αιμοποιητικών οργάνων επιβεβαιώθηκε με αιματολογικές, ανοσοφαινοτυπικές και ιστολογικές εξετάσεις, αλλά και με τη βοήθεια της κυτταρογενετικής, αναλόγως βέβαια του νοσήματος. Η διενέργεια λεπτομερούς φυσικής εξέτασης κρίθηκε επιβεβλημένη, συνεπικουρούμενη από τον απεικονιστικό έλεγχο κάθε ασθενούς με αξονική ή μαγνητική τομογραφία τραχήλου, θώρακος, κοιλίας ή και οποιουδήποτε άλλου τμήματος του σώματος που ήταν προσβεβλημένο από το εκάστοτε νόσημα. Η διαγνωστική προσέγγιση ολοκληρωνόταν με τη διεξαγωγή οστεομυελικής βιοψίας ή/και και τη λήψη περιφερικού αίματος ή μυελού των οστών ( στερνική παρακέντηση ), προς επεξεργασία του με τις μεθόδους της κυτταρογενετικής ή μοριακής βιολογίας. Oι δύο τελευταίες διενεργήθηκαν μόνο για τα κακοήθη νοσήματα του αίματος στα οποία έχει αποδειχθεί η συμβολή τους στη διάγνωση. Ασθενείς που έπασχαν από οποιοδήποτε άλλο κακοήθες νόσημα εκτός της αιματολογικής κακοήθειας, αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Το ίδιο επίσης ίσχυσε και για τους ασθενείς με κάποια καλοήθη διαταραχή, όπου ένας καρκινικός δείκτης είναι γνωστό ότι θα μπορούσε να είναι αυξημένος. Οι ασθενείς έλαβαν χημειοθεραπεία ή/και ακτινοβολία, αναλόγως του νοσήματος και επανεκτιμήθηκαν στην πορεία της θεραπείας ή στο τέλος της, σε σχέση πάντα με την εξέλιξη του νοσήματος Προσδιορισμός καρκινικών δεικτών, βιοχημικών και αιματολογικών παραμέτρων Ο δείκτης CA 15-3 καθώς και οι CEA, CA 125, CA 19-9 προσδιορίστηκαν στο Πανεπιστημιακό Εργαστήριο Βιοχημείας του Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ, κατά την πρωινή αιμοληψία των ασθενών που νοσηλεύτηκαν. Οι μετρήσεις έγιναν στον αναλυτή Hitachi Modular E170, Υπομονάδα Elecsys, της εταιρείας Roche, με την ανοσολογική μέθοδο της ηλεκτροχημειοφωταύγειας «ECLIA». Η μέθοδος στηρίζεται στην αρχή της 73

74 74 διπλής ανοσοσήμανσης(«sandwich»). Στο ίδιο Εργαστήριο επίσης, μετρήθηκαν οι τιμές της LDH και συγκεκριμένα στον αναλυτή Hitachi Modular P800, με ενζυμική μέθοδο. Τα επίπεδα της β 2 - μικροσφαιρίνης μετρήθηκαν στο Ανοσολογικό τμήμα του Πανεπιστημιακού Μικροβιολογικού Εργαστηρίου του Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ, στο νεφελόμετρο Immage 800 Beckman Coulter. Η μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε ήταν αυτή της κινητικής νεφελομετρίας. Ο αιματοκρίτης, ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων και ο αριθμός των αιμοπεταλίων μετρήθηκαν στο Αιματολογικό τμήμα του Πανεπιστημιακού Μικροβιολογικού Εργαστηρίου του Νοσοσκομείου ΑΧΕΠΑ, στον αναλυτή Sysmex XE Στο ίδιο αυτό τμήμα προσδιορίστηκε η ταχύτητα καθίζησης των ερυθρών αιμοσφαιρίων, στη συσκευή Menarini Ves matic 20. Οι παραπάνω προσδιορισμοί πραγματοποιήθηκαν κατά την αρχική διάγνωση των αιματολογικών κακοηθειών(1 η μέτρηση) αλλά και στην παρακολούθησή τους, είτε αυτή αφορούσε ύφεση είτε επιδείνωσηυποτροπή(2 η μέτρηση).οι φυσιολογικές τιμές των παραπάνω παραμέτρων και για τα συγκεκριμένα Εργαστήρια, είναι: CA 15-3: 0-25 U/mL, CA 125: 0-35 U/mL, CA 19-9: 0-27 U/mL, CEA: <3,4 ng/ml, LDH: U/L, β 2 - μικροσφαιρίνη: 1,42-3,21 ng/ml, Ht: >36% για γυναίκες, >37% για άνδρες, WBC: /μL, PLT: /μL, ΤΚΕ: 0-20mm/1h Στο χρόνο της διάγνωσης της αιματολογικής κακοήθειας(1 η μέτρηση) συσχετίστηκαν οι τιμές των καρκινικών δεικτών CA 15-3, CA 125, CA19-9, CEA, τόσο μεταξύ τους όσο και με αυτές των LDH και β 2 - μικροσφαιρίνης, αιματοκρίτη, λευκών αιμοσφαιρίων, αιμοπεταλίων, ταχύτητας καθίζησης ερυθρών, καθώς και με την ηλικία. Το ίδιο συνέβη και στην παρακολούθηση των ασθενειών, δηλαδή στη ύφεση/θεραπεία ή επιδείνωση/υποτροπή αυτών(2 η μέτρηση). Οι συσχετίσεις αφορούσαν το σύνολο των αιματολογικών κακοηθειών αλλά και κάθε νόσημα χωριστά. Η βασικότερη έρευνα αφορούσε την παρατήρηση ή όχι παθολογικά αυξημένων τιμών των καρκινικών δεικτών και κυρίως του CA 15-3, τόσο κατά τη διάγνωση των ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες, όσο και στην παρακολούθηση αυτών(ύφεση-θεραπεία ή επιδείνωση- υποτροπή της νόσου). Το ίδιο έγινε και για τις LDH και β 2 - μικροσφαιρίνη. Οι παρατηρήσεις αφορούσαν το σύνολο των αιματολογικών κακοηθειών αλλά και κάθε μία κακοήθεια ξεχωριστά. Επιπλέον, οι τιμές των CA 15-3, CA 125, CA 19-9, CEA, LDH, β 2 - μικροσφαιρίνης, καθώς και ο αιματοκρίτης, ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων, τα αιμοπετάλια και η ΤΚΕ συσχετίστηκαν με το φορτίο της νόσου στη διάγνωση κάθε επιμέρους ασθένειας(1 η μέτρηση). Συσχέτιση

75 75 επιχειρήθηκε επίσης με την ύφεση ή επιδείνωση/υποτροπή κάθε νοσήματος(2 η μέτρηση). Η ύφεση αφορούσε άτομα χωρίς κανένα κλινικό σημείο της νόσου μετά τη θεραπεία, ή μείωση 50% και πλέον του αρχικού φορτίου της νόσου. Συνακόλουθα, σταθερή νόσος επισημάνθηκε αυτή με λιγότερο από 50% υποχώρηση της νόσου ή στασιμότητα, ενώ επιδείνωση ήταν η κατάσταση, όπου η νόσος είχε προχωρήσει σε όγκο ή παρουσίαζε νέες εκδηλώσεις κατά τη διάρκεια του θεραπευτικού σχήματος. Υποτροπή ήταν η επανεμφάνιση της κακοήθειας μετά την ύφεση. Ο υπολογισμός του φορτίου της νόσου για κάθε μία από τις αιματολογικές κακοήθειες που μελετήθηκαν, είχε ως εξής: Στα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, το φορτίο της νόσου καθορίστηκε με βάση το σύστημα WPSS, στο οποίο λαμβάνονται υπ όψιν οι βλάστες, ο καρυότυπος και οι κυτταροπενίες(ipss), σε συνδυασμό με την ταξινόμηση κατά WHO. Βαθμοί(score) 0-1 αντικατοπτρίζουν χαμηλό φορτίο της νόσου. Στην οξεία μυελογενή λευχαιμία, ο υπολογισμός βασίστηκε στην κυτταρογενετική. Οι μεταλλάξεις t(8;21), t(15;17) και ο τύπος inv(16) σημαίνουν χαμηλό φορτίο. Στην οξεία λεμφογενή λευχαιμία, οι μεταλλάξεις t(9;22) και t(4;11), η ηλικία άνω των 60, αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων πάνω από /μL ή αποτυχία επίτευξης ύφεσης σε 4 εβδομάδες, συνάδουν με υψηλό φορτίο. Στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία, η χρονία φάση της νόσου δηλώνει χαμηλό φορτίο. Στην αληθή πολυκυτταραιμία και την ιδιοπαθή θρομβοκυυττάρωση αξιολογούνται η ηλικία(>60 ετών) και το ιστορικό προηγούμενης θρόμβωσης. Εάν υπάρχει έστω και ένας από αυτούς τους παράγοντες, τότε το φορτίο είναι υψηλό. Στην πρωτοπαθή μυελοΐνωση, υπολογίζεται το IPSS score(2009), οπότε Hb< 10 gr/dl, WBC> 25000/μL, βλάστες στο περιφερικό αίμα, συστηματικά συμπτώματα και ηλικία άνω των 65, αποτελούν παράγοντες κινδύνου. Εάν το score είναι 0, τότε η μυελοΐνωση έχει χαμηλό φορτίο. Στη χρόνια λεμφογενή λευχαιμία, το φορτίο της νόσου προσδιορίστηκε με το αναθεωρημένο σύστημα Rai. Λεμφοκύτταρα>15000/μl στο περιφερικό αίμα και >40% στο μυελό των οστών, σε συνδυασμό με Hb< 10gr/dl ή Ht<33% ή PLT<100000/μl, ορίζουν υψηλό φορτίο. Στο πολλαπλούν μυέλωμα, τιμή β 2 - μικροσφαιρίνης <3,5 ng/μl σε συνδυασμό με αλβουμίνη ορού >3,5 gr/dl, δείχνει χαμηλό φορτίο(iss- International Staging System). Η μέτρηση του φορτίου στα λεμφώματα Hodgkin s στηρίχθηκε στο IPS(International Prognostic System): αλβουμίνη ορού <4gr/dl, Hb<10,5gr/dl, το άρρεν φύλο, 75

76 76 στάδιο IV κατά Ann Arbor, WBC>15000/μL, απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων<600/μl, αποτελούν παράγοντες κινδύνου. Αν οι παράγοντες αυτοί είναι 4 ή περισσότεροι, τότε το λέμφωμα θεωρείται υψηλού φορτίου. Στα Non-Hodkin s λεμφώματα χρησιμοποιήθηκε το International Prognostic Index, στο οποίο οι παράγοντες κινδύνου είναι η ηλικία >60 ετών, τα αυξημένα επίπεδα LDH, γενική κατάσταση ασθενούς- εκτιμώμενη με το ECO grade score- 2-4 βαθμοί, στάδιο III-IV κατά Ann Arbor και αριθμός εξωλεμφαδενικών διηθήσεων>1. Υψηλό φορτίο υπάρχει εάν οι παραπάνω παράγοντες είναι 2 ή περισσότεροι. Για το υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο, τη λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων και τη μαστοκυττάρωση δεν υπολογίστηκε φορτίο νόσου. Η συσχέτιση των καρκινικών δεικτών με το φορτίο της νόσου θα οδηγούσε σε ψευδή συμπεράσματα, λόγω του εξαιρετικά μικρού αριθμού ασθενών με αυτά τα νοσήματα(2 ασθενείς με λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων, 2 με μαστοκυττάρωση και 1 με υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο) Στατιστική ανάλυση Tα δεδομένα για κάθε άτομο που συμμετείχε στη μελέτη καταχωρήθηκαν στο στατιστικό λογισμικό SPSS v.17 της εταιρίας IBM. Για τη σύγκριση των μέσων τιμών χρησιμοποιήθηκε η στατιστική δοκιμασία Student s t-test, ενώ για τη σύγκριση αναλογιών ομάδων χρησιμοποιήθηκε το μη παραμετρικό κριτήριο χ 2. Για τον έλεγχο της ύπαρξης συσχετίσεων μεταξύ των μεγεθών που μελετήθηκαν χρησιμοποιήθηκαν οι συντελεστές συσχέτισης του Pearson (r) και του Spearman (ρ), αφού πρώτα έγινε έλεγχος κανονικότητας των δεδομένων. Για τη ποσοτικοποίηση των συσχετίσεων χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο απλή γραμμικής παλινδρόμησης και πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης. Σε όλες τις περιπτώσεις ως επίπεδο σημαντικότητας τέθηκε η στάθμη εμπιστοσύνης 5%. Σε στατιστικώς σημαντικά αποτελέσματα, ισχύει p<0,05. Η δοκιμασία υπολογισμού συσχέτισης κατά Pearson προϋποθέτει τον έλεγχο και την ύπαρξη κανονικότητας των δεδομένων. Κατά συνέπεια στις γενικές συσχετίσεις επί του συνόλου των ασθενών αξιοποιήσαμε την στατιστική δοκιμασία Pearson, σε αντίθεση με τις συσχετίσεις που προέρχονται από τις διάφορες υποκατηγορίες ασθενών(επιμέρους αιματολογικές κακοήθειες), όπου χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία Spearman. Λόγω του περιορισμένου όγκου δεδομένων, η κατανομή δεν είναι κανονική και άρα η δοκιμασία Pearson δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε όλες τις περιπτώσεις.

77 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Σύνολο ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες Μελετήθηκαν συνολικά 268 ασθενείς. Οι ασθενείς ήταν ηλικίας από ετών και το 48,9% αυτών(131 άτομα) ήταν γένους θηλυκού. Καπνιστές ήταν 96 ασθενείς. Η μεγάλη πλειοψηφία(189) ήταν συνταξιούχοι. Από τους υπόλοιπους 79, οι 31 δραστηριοποιούνταν σε υπηρεσίες και δουλειές γραφείου, 29 ήταν χειρώνακτες, 16 ασχολούνταν με τα οικοκυρικά, ενώ καταγράφηκαν και 3 μαθητές. Σε εβδομήντα τέσσερις(74) ασθενείς μπήκε η διάγνωση του μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου. Σε δέκα οκτώ (18) διαπιστώθηκε ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση, σε δώδεκα (12) αληθής πολυκυτταραιμία, ενώ πέντε(5) ασθενείς εμφάνισαν πρωτοπαθή μυελοΐνωση και έντεκα (11) χρόνια μυελογενή λευχαιμία. Εξήντα ένας (61) από αυτούς τους ασθενείς έπασχαν από κακόηθες λέμφωμα, δέκα έξι (16) από Hodgkin s και σαράντα πέντε (45) από Νon-Hodgkin s λέμφωμα. Τριάντα τέσσερις (34) ασθενείς παρουσίασαν χρόνια λεμφογενή λευχαιμία, ενώ σε είκοσι (20) διαπιστώθηκε πολλαπλούν μυέλωμα. Οξεία μυελογενής λευχαιμία διαγνώσθηκε σε είκοσι ένα (21) άτομα και οξεία λεμφογενής λευχαιμία σε επτά (7). Τέλος, τα σπάνια νοσήματα υπερηωσινοφιλικό σύνδρομο και μαστοκυττάρωση διαπιστώθηκαν σε έναν(1) και δύο(2) ασθενείς αντίστοιχα, ενώ δύο (2) έπασχαν από λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων. Οι ασθενείς εξετάστηκαν κατά την έναρξη (1η μέτρηση-διάγνωση νόσου) και κατά την λήξη (2η μέτρηση-ύφεση/θεραπεία ή επιδείνωση/υποτροπή νόσου) της πειραματικής διεργασίας. Αρχικά παρατίθενται διαγραμματικά τα συνολικά ευρήματα των ασθενών, βάσει των αποτελεσμάτων που προέκυψαν έπειτα από τις μετρήσεις των καρκινικών δεικτών CA 15-3, CA 125, CA 19-9, CEA, καθώς και των ΤΚΕ, LDH, β 2 - μικροσφαιρίνης, του αιματοκρίτη, του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων. Στα διαγράμματα 1-10 που ακολουθούν, παρουσιάζονται τα αποτελέσματα που προέκυψαν κατά την 1η και 2η μέτρηση. Με μπλε χρώμα επισημαίνονται τα αποτελέσματα που αφορούσαν στην 1η μέτρηση(διάγνωση αιματολογικής κακοήθειας), ενώ με πράσινο τα αποτελέσματα που προέκυψαν κατά την 2η μέτρηση(ύφεση/θεραπεία ή επιδείνωση/υποτροπή της αιματολογικής κακοήθειας). Με την ένδειξη <<τελ>>(τελικό), αναφέρονται τα αποτελέσματα που αφορούσαν στην 2η μέτρηση. 77

78 78 Διάγραμμα 1. Τιμές του δείκτη CA 15-3 στους ασθενείς, κατά την 1 η (μπλέ) και 2η μέτρηση(πράσινο)

79 79 Διάγραμμα 2. Τιμές του δείκτη CA 125 στους ασθενείς, κατά την 1 η (μπλέ) και 2η μέτρηση(πράσινο) 79

80 80 Διάγραμμα 3. Τιμές του δείκτη CA 19-9 στους ασθενείς, κατά την 1 η (μπλέ) και 2η μέτρηση(πράσινο)

81 81 Διάγραμμα 4. Τιμές του δείκτη CΕΑ στους ασθενείς, κατά την 1 η (μπλέ) και 2η μέτρηση(πράσινο) 81

82 82 Διάγραμμα 5. Τιμές της ΤΚΕ στους ασθενείς, κατά την 1 η (μπλέ) και 2η μέτρηση(πράσινο)

83 83 Διάγραμμα 6. Τιμές της LDH στους ασθενείς, κατά την 1 η (μπλέ) και 2η μέτρηση(πράσινο) 83

84 84 Διάγραμμα 7. Τιμές της β 2- μικροσφαιρίνης στους ασθενείς, κατά την 1 η (μπλέ) και 2η μέτρηση(πράσινο)

85 85 Διάγραμμα 8. Τιμές του Ηt στους ασθενείς, κατά την 1 η (μπλέ) και 2η μέτρηση(πράσινο) 85

86 86 Διάγραμμα 9. Τιμές του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων στους ασθενείς, κατά την 1 η (μπλέ) και 2η μέτρηση(πράσινο)

87 87 Διάγραμμα 10. Τιμές του αριθμού των αιμοπεταλίων στους ασθενείς, κατά την 1 η (μπλέ) και 2η μέτρηση(πράσινο) 87

88 88 Οι μέσες τιμές κατά την 1η μέτρηση(για το σύνολο των ασθενών), παρατίθενται ως εξής: CA15-3: U/mL(φ.τ.: 0-25) CA125: U/mL(φ.τ.: 0-35) CA19-9: U/mL(φ.τ.: 0-27) CEA: 4.13 ng/ml(φ.τ.: <3,4) TKE: 59.03mm/1h(φ.τ.: 0-20) LDH: U/L(φ.τ.: ) β 2- μικροσφαιρίνη: 4.49ng/mL(φ.τ.: 1,42-3,21) HT: 32.16%(φ.τ.:>36 στα θήλεα, >37 στους άρρενες) WBC: 16953,43/μL(φ.τ.: ) PLT: ,29/μL(φ.τ.: ) Τα αναλυτικά δεδομένα που προήλθαν κατά τον υπολογισμό των συσχετίσεων του δείκτη CA15-3 αλλά και των υπόλοιπων καρκινικών δεικτών μεταξύ τους αλλά και τις άλλες παραμέτρους κατά την 1η μέτρηση(διάγνωση αιματολογικής κακοήθειας) και για το σύνολο των ασθενών, παρατίθενται στον πίνακα 1. Οι συσχετίσεις έγιναν με τη δοκιμασία Pearson. Πίνακας 1. Υπολογισμοί συσχετίσεων κατά την 1 η μέτρηση των ασθενών(σύνολο ασθενών- αρχική διάγνωση). Από τα δεδομένα του πίνακα 1 προκύπτουν κυρίως τα εξής:

89 89 Θετική συσχέτιση του CA 15-3 με τον CA 125 (r:0,210), η οποία είναι στατιστικώς σημαντική(p<0,01). Θετική συσχέτιση του CA 15-3 με την LDH (r:0,228), που είναι στατιστικώς σημαντική(p<0,001). Θετική συσχέτιση του CA 15-3 με την β 2 -μικροσφαιρίνη (r:0,300), που είναι στατιστικώς σημαντική(p<0,001). Επίσης υπάρχει θετική συσχέτιση με την ΤΚΕ (r:0,166), που είναι στατιστιστικώς σημαντική(p<0,01). H συσχέτιση του CA 15-3 με την ηλικία είναι αρνητική(r: -0,082) αλλά δεν είναι σημαντική στατιστικά (ΜΣ). Θετική συσχέτιση του CA 125 με την LDH (r:0,207), που είναι στατιστικώς σημαντική(p<0,01),αλλά και με τη τη β 2 - μικροσφαιρίνη (r:0,225), που είναι στατιστικώς σημαντική(p<0,001). Για το δείκτη CA 19-9 δεν προκύπτει κάποια αξιόλογη συσχέτιση με κανένα καρκινικό δείκτη. Παρατηρείται θετική συσχέτισή του με τη β 2 - μικροσφαιρίνη (r:0,127), που είναι στατιστικά σημαντική(p<0,05). Ο δείκτης CEA δεν παρουσιάζει κάποια αξιόλογη συσχέτιση με κανένα καρκινικό δείκτη, ούτε με κάποια άλλη παράμετρο. Η LDH συσχετίζεται θετικά με την β 2 -μικροσφαιρίνη (r:0,226), που είναι στατιστικώς σημαντικό(p<0,001). Αρνητικά συσχετίζεται με τον αιματοκρίτη (r:- 0,185), με επίπεδο σημαντικότητας p<0,01. Η β 2 - μικροσφαιρίνη έχει αρνητική συσχέτιση με τον αιματοκρίτη(r: - 0,195), η οποία είναι στατιστικώς σημαντική(p<0,01). Οι μέσες τιμές που προέκυψαν κατά την 2η μέτρηση(για το σύνολο των των ασθενών), παρατίθενται όπως παρακάτω: CA15-3: 27,35 U/mL CA125: 31,37 U/mL CA19-9: 17,53 U/mL CEA: 2,14 ng/ml TKE: 55,39 mm/1h LDH: 650,65 U/L β- 2 μικροσφαιρίνη: 4,71 ng/ml Ht: 31,42% WBC: 15411,26/μL PLT: ,81/μL Τα αναλυτικά δεδομένα που προήλθαν κατά τον υπολογισμό των συσχετίσεων του δείκτη CA15-3 αλλά και των υπόλοιπων καρκινικών δεικτών μεταξύ τους αλλά και τις άλλες παραμέτρους κατά την 2η 89

90 90 μέτρηση(ύφεση/θεραπεία ή επιδείνωση/υποτροπή της αιματολογικής κακοήθειας) και για το σύνολο των ασθενών, παρατίθενται στον πίνακα 2. Οι συσχετίσεις έγιναν με τη δοκιμασία Pearson (ο μικρότερος αριθμός ασθενών στη 2 η μέτρηση οφείλεται σε θάνατο κάποιων ή στη μη επάνοδό τους στην Κλινική για άγνωστους λόγους, οπότε και δεν υπήρξαν δεύτερες μετρήσεις σε αυτούς τους ασθενείς). Πίνακας 2: Υπολογισμοί συσχετίσεων κατά την 2η μέτρηση των ασθενών(σύνολο ασθενών- ύφεση ή επιδείνωση/υποτροπή) Από τα δεδομένα του πίνακα 2 προκύπτουν κυρίως τα εξής: Ο δείκτης CA 15-3 έχει θετικές συσχετίσεις με τον CA 125 (r:0,242 με p<0,001), με τον CA 19-9 (r:0,134 με p<0,05 ) και το CEA (r:0,222 με p<0,01 ), που είναι στατιστικώς σημαντικές. Επίσης παρουσιάζει ισχυρές θετικές συσχετίσεις με ΤΚΕ(r:0,402 με p<0,001), LDH(r:0,508 με p<0,001) και β 2 - μικροσφαιρίνη(r:0,462 με p<0,001), με στατιστική σημαντικότητα. Θετική συσχέτιση υπάρχει με τα λευκά αιμοσφαίρια(r:0,206 με p<0,01 ) και αρνητική με τα αιμοπετάλια(r: -0,363 με p<0,001), οι οποίες είναι στατιστικά σημαντικές. Ο CA 125 παρουσιάζει θετική συσχέτιση με την LDH(r:0,243 με p<0,001) και ισχυρή θετική συσχέτιση με τη β 2 - μικροσφαιρίνη(r:0,449 με p<0,001), που είναι στατιστικώς σημαντικές. Ο CA 19-9 έχει θετική συσχέτιση με τον CEA (r:0,245 με p<0,001), που είναι σημαντική στατιστικά. Θετική συσχέτιση υφίσταται επίσης με την ΤΚΕ(r:0,140 με p<0,05) και την LDH(r:0,198 με p<0,01), που είναι σημαντικές στατιστικά.