ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΜΕ ΟΡΜΟΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΚΑΙ FNA ΟΡΧΕΩΝ ΣΕ ΑΝΔΡΕΣ ΜΕ ΓΝΩΣΤΑ ΑΙΤΙΑ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑΣ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ Ν. ΜΠΟΝΤΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ ΑΡΙΘΜ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΜΕ ΟΡΜΟΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΚΑΙ FNA ΟΡΧΕΩΝ ΣΕ ΑΝΔΡΕΣ ΜΕ ΓΝΩΣΤΑ ΑΙΤΙΑ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑΣ ΘΕΜΙΣΤΟΚΛΗ Δ. ΜΙΚΟΥ ΙΑΤΡΟΥ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2008

2

3 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΙΩΑΝΝΗΣ ΠΑΠΑΔΗΜΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ Ν. ΜΠΟΝΤΗΣ ΣΠΥΡΟΣ ΙΩAΝΝΙΔΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΙΩΑΝΝΗΣ ΠΑΠΑΔΗΜΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ Ν. ΜΠΟΝΤΗΣ ΣΠΥΡΟΣ ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΠΑΝΙΔΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΒΑΒΙΛΗΣ ΓΡΗΓΟΡΗΣ ΓΚΡΙΜΠΙΖΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΓΟΥΛΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΛΕΚΤΟΡΑΣ «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32, άρθρo και νόμος 1268/ 82, άρθρο 50 8)

4

5 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ TOY ΤΟΜΕΑ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΘΩΜΑΣ ΓΕΡΑΣΙΜΙΔΗΣ

6

7 Στην κόρη μου Αθηνά

8

9 9 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Κατάλογος συντομογραφιών Πρόλογος 15 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1 Το ορχικό μικροπεριβάλλον 1.1 Εισαγωγή Εμβρυολογία των όρχεων Σπερματογένεση και σπερματικό επιθήλιο Σπερματογένεση και ορμόνες 23 2 Αίτια ανδρικής υπογονιμότητας 2.1 Εισαγωγή Υπεργοναδοτροπικός υπογοναδισμός Υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός Βλάβη της σπερματογένεσης σε ευγοναδικούς άνδρες Βλάβη των εκφορητικών οδών σε ευγοναδικούς άνδρες 41 3 Διαγνωστική προσέγγιση του υπογόνιμου άνδρα 3.1 Εισαγωγή Ιστορικό Κλινική εξέταση Υπερηχογράφημα Έλεγχος του σπέρματος Γενετικός έλεγχος Προσέγγιση ασθενών με βαρεία ΟΤΑ - αζωοσπερμία 52 4 Ο ρόλος της ανασταλτίνης Β στη διερεύνηση της ανδρικής υπογονιμότητας 4.1 Εισαγωγή Δομή, σύνθεση, απέκκριση και δράση Έλεγχος της έκκρισης Ο ρόλος της ανασταλτίνης Β στην κλινική πράξη 64

10 10 5 Η βιοψία όρχεων με λεπτή βελόνα στη διερεύνηση της ανδρικής υπογονιμότητας 5.1 Εισαγωγή Ιστορία και εξελικτική πορεία της βιοψίας των όρχεων Συσχέτιση μεταξύ ιστολογικής διάγνωσης και ανεύρεσης 73 σπερματοζωαρίων στην TESE 5.4 Διαφορική διάγνωση μεταξύ αποφρακτικής και μη αποφρακτικής αζωοσπερμίας FNA όρχεων 80 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 6 Σκοπός 89 7 Υλικό και Μέθοδος 7.1 Χαρακτηριστικά της μελέτης Άνδρες που μελετήθηκαν Ιστορικό Κλινική εξέταση Σπερμοδιάγραμμα Ορμονικός έλεγχος Μέτρηση της ανασταλτίνης Β Δυναμική δοκιμασία EFSERT FNA όρχεων Στατιστική ανάλυση 98 8 Αποτελέσματα 8.1 Εισαγωγή Αιτιολογική κατάταξη των μελετηθέντων ανδρών Αποτελέσματα από την κλινική εξέταση Αποτελέσματα από τους ορμονικούς προσδιορισμούς Αποτελέσματα από τη μέτρηση της ανασταλτίνης Β Αποτελέσματα από το σπερμοδιάγραμμα Αποτελέσματα από την FNA όρχεων Συσχετίσεις ανασταλτίνης Β με το μέγεθος όρχεων και την FSH Διαγνωστική αξία της ανασταλίνης Β και της FSH EFSERT 129

11 11 9 Συζήτηση Συμπεράσματα Περίληψη Summary Βιβλιογραφία 149

12 12

13 13 Κατάλογος Συντομογραφιών α/α ΑΑ Α/Θ ΘΟΥ ΙΑΣΕ ΚΦ OTA ΣΔ TA ΤΚΕ Υπερ Υ Υπο Υ Χ/Θ ABP AMH ANOVA AR ARIC ASRM AZF ΒΜΙ CBAVD CFTR CRP CS CSF CT DAZ DBY DHT DNA DSS E 2 EDO EFSΕRT EGF ELISA Ελληνικοί όροι απλή ακτινογραφία αποφρακτική αζωοσπερμία ακτινοθεραπεία θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης ιδιοπαθής ανεπάρκεια σπερματικού επιθηλίου κατά φύσιν ολιγο-τερατο-ασθενοσπερμία σακχαρώδης διαβήτης τυπική απόκλιση ταχύτητα καθίζησης ερυθρών υπεργοναδοτροφικός υπογοναδισμός υπογοναδοτροφικός υπογοναδισμός χημειοθεραπεία Ξενόγλωσσοι όροι Androgen Binding Protein Anti-Müllerian Hormone Analysis of the Variance Androgen Receptor Acrosome Reaction following Ionophore Challenge American Society for Reproductive Medicine Azoospermia Factor Body Mass Index Congenital Bilateral Absence of the Vasa Deferentia Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator C-Reactive Protein Conventional Smear Colony Stimulating Factor Computed Tomography Deleted in Azoospermia DEAD box on the Y DihydroTestosterone DeoxyriboNucleic Acid Dosage Sensitive Sex Reversal Estradiol Ejaculatory Duct Obstruction Exogenous FSH Sertoli Reserve Test Epidermal Growth Factor Enzyme Linked Immunoabsorbent Assay

14 14 FNA Fine Needle Aspiration FSH Follicular Stimulating Hormone GABA Gamma Amino-Butyric Acid GCA Germ Cell Arrest GnRH Gonadotropin Releasing Hormone hcg Human Chorionic Gonadotropin HSP Heat Shock Protein IBD Immunobead Test ICSI Intra-Cellular Sperm Injection IGF Insulin Growth Factor ΙΝΟΑ Idiopathic Non Obstructive Azoospermia IU International Units LH Luteinizing Hormone MAR Mixed Antiglobulin Reaction MIS Müllerian Inhibiting Substance MRI Magnetic Resonance Imaging NGF Necrosis Growth Factor PCR Polymerase Chain Reaction PRL Prolactin RBMY RNA binding motif on the Y SCF Stem Cell Factor SCOS Sertoli cell only syndrome SF1 Steroidogenic Factor 1 SHBG Sex Hormone Binding Globulin SRY Sex Determining Region Y USP9Y Ubiqiotin-specific protease 9, Y chromosome Τ Testosterone TDF Testis Determining Factor TESE Testicular Sperm Extraction TGF Tumor Growth Factor TPS ThinPrep Smear TRUS Transurethral Ultrasound TSH Thyroid Stimulating Hormone WT1 Wilms Tumor 1 WHO World Health Organization

15 15 Πρόλογος Η κλινική Ανδρολογία έχει κάνει αλματώδεις προόδους από τις αρχές της δεκαετίας του 90, οπότε και για πρώτη φορά εφαρμόσθηκαν οι τεχνικές της ενδοωριακής έγχυσης σπερματοζωαρίων στα πλαίσια της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Με αυτές τις μεθόδους, το μεγαλύτερο εμπόδιο για την επίτευξη πατρότητας από αζωοσπερμικούς άνδρες ξεπεράσθηκε, αφού ακόμη και μόνον ένα σπερματοζωάριο ήταν αρκετό για το επιθυμητό αποτέλεσμα. Η ανίχνευση σπερματοζωαρίων στη βιοψία όρχεων, πλέον, ήταν το επόμενο στάδιο στην προσπάθεια επίλυσης της υπογονιμότητας και οι παράμετροι που θα προέβλεπαν το εάν ένας άνδρας θα είχε θετική ή αρνητική βιοψία απέκτησαν νέα σημασία. Η ανασταλτίνη Β είναι ένας από τους παράγοντες αυτούς, καθώς αποτελεί μια ορμόνη που εκκρίνεται από τα κύτταρα Sertoli και η παραγωγή της εξαρτάται άμεσα από τα κύτταρα του σπερματικού επιθηλίου και τον τρόπο που αλληλεπιδρούν με τα κύτταρα Sertoli. Πρόκειται για μια ορμόνη της οποίας η ύπαρξη είναι γνωστή εδώ και δεκαετίες, αλλά μόνον πρόσφατα στάθηκε δυνατός ο προσδιορισμός της με ακρίβεια και επαναληψιμότητα. Η FNA όρχεων, από την άλλη, είναι μία μέθοδος που έχει περιγραφεί από τις αρχές της δεκαετίας του 60 με σκοπό να αντικαταστήσει την ανοικτή βιοψία όρχεων. Πρόκειται για μια τεχνική με πολλαπλά πλεονεκτήματα έναντι της ανοικτής βιοψίας όρχεων, καθώς ανιχνεύει με μεγάλη αξιοπιστία την παρουσία σπερματοζωαρίων στον όρχη και ταυτόχρονα καθορίζει την κυτταρολογική διάγνωση. Και οι δύο μέθοδοι αποτελούν νέες και πολλά υποσχόμενες παραμέτρους στην αντιμετώπιση των ανδρολογικών παθήσεων. Οι πληροφορίες που προσφέρουν βοηθούν στην κατάταξη των υπογόνιμων ανδρών αιτιολογικά και επιτρέπουν στον κλινικό ανδρολόγο να εξηγήσει όλες τις εκφάνσεις του προβλήματος στον υπογόνιμο ασθενή, συμπεριλαμβανομένων των θεμάτων της πατρότητας, της σεξουαλικής επιθυμίας, της ψυχολογίας και της εικόνας που έχει για τον εαυτό του. Η παρούσα μελέτη επιχειρεί να προσδιορίσει τη χρησιμότητα της ανασταλτίνης Β και της FNA όρχεων στη διαγνωστική προσπέλαση του υπογόνιμου άνδρα. Θεωρώ υποχρέωσή μου να ευχαριστήσω θερμά τον Καθηγητή Ιωάννη Παπαδήμα για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε να ασχοληθώ με το θέμα αυτό, καθώς και για την πολύπλευρη και ουσιαστική στήριξη, την αμέριστη συμπαράσταση, για την υπομονή, το συνεχές ενδιαφέρον και τις επιστημονικές

16 16 παρεμβάσεις του, που συνέβαλαν καθοριστικά στην ολοκλήρωση της μελέτης αυτής. Θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Καθηγητή Ιωάννη Ν. Μπόντη που τόσο ως διευθυντής της Α Μαιευτικής - Γυναικολογικής Κλινικής, όσο και ως μέλος της τριμελούς επιτροπής της διατριβής αυτής υπήρξε διαρκής αρωγός και υποστηρικτής της εργασίας αυτής, συμβάλλοντας με υποδείξεις και παρατηρήσεις στην εκπόνησή της. Επίσης, θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον Καθηγητή Ουρολογίας Σπύρο Ιωαννίδη για την υπομονή και την αμέριστη συμπαράστασή του στην πορεία ολοκλήρωσης της διατριβής αυτής. Ακόμη, θα ήθελα να εκφράσω την εκτίμησή μου και τις ευχαριστίες μου για την καθοδήγηση, την υποστήριξη, τις συμβουλές και την ουσιαστική συνεισφορά του στην παρακολούθηση όλων των σταδίων της διατριβής στον Λέκτορα Ενδοκρινολογίας Δημήτριο Γ. Γουλή, που χωρίς το συνεχές και αμείωτο ενδιαφέρον του η περάτωση του πονήματος αυτού θα ήταν αδύνατη. Ευχαριστώ, επίσης, τα μέλη της επταμελούς επιτροπής Καθηγητή Ενδοκρινολογίας Δημήτριο Πανίδη και Επίκουρο Καθηγητή Μαιευτικής & Γυναικολογίας Δημήτριο Βαβίλη για τις χρήσιμες παρατηρήσεις τους κατά την προφορική δοκιμασία της διατριβής. Θα ήθελα ακόμη να επισημάνω την πολύτιμη βοήθεια του Επίκουρου Καθηγητή Γρηγόρη Γκριμπίζη που αφιέρωσε μέρος της καθημερινότητας του στη διενέργεια των βιοψιών όρχεων με λεπτή βελόνη αλλά και για την αρωγή του ως μέλος της επταμελούς επιτροπής, τους Παθολογοανατόμους Παναγιώτα Σεβαστιάδου, Ευαγγελία Αθανασίου και Αθανάσιο Παπανικολάου που αφιέρωσαν πολύτιμο χρόνο για την ιστολογική εκτίμηση των παθολογοανατομικών και κυτταρολογικών παρασκευασμάτων από τις βιοψίες όρχεων με λεπτή βελόνα, καθώς και τον συνάδελφο Γυναικολόγο κ. Πάρι Πολυχρόνου για την πολύτιμη συμπαράσταση στη στρατολόγηση ασθενών, τη συλλογή υλικού και την ανταλλαγή επιστημονικών πληροφοριών πάνω στο αντικείμενο της ανδρικής υπογονιμότητας. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω την οικογένειά μου για την κατανόηση, τη συμπαράσταση και την υπομονή τους σε όλο το χρονικό διάστημα της εκπόνησης της διατριβής.

17 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 17

18 18

19 19 Κεφάλαιο 1 Το ορχικό μικροπεριβάλλον 1.1 Εισαγωγή Ως έναρξη της σπερματογένεσης θεωρείται η ολοκλήρωση του πρώτου κύκλου της που γίνεται φυσιολογικά στην εφηβεία. Η διατήρηση της σπερματογένεσης έχει σαν αποτέλεσμα τη συνεχή παραγωγή σπερματοζωαρίων στον ενήλικα. Ποιοτικά φυσιολογική θεωρείται η σπερματογένεση όταν υπάρχει παρουσία όλων των σειρών της αλλά σε χαμηλό αριθμό. Ποσοτικά φυσιολογική θεωρείται η σπερματογένεση όταν υπάρχει ποιοτικά φυσιολογική κατάσταση αλλά και σε φυσιολογικό αριθμό (Νικοπούλου & Αδαμόπουλος, 2004). Προκειμένου να γίνει φυσιολογικά η έναρξη αλλά και η διατήρηση της σπερματογένεσης είναι απαραίτητη η φυσιολογική ανάπτυξη των όρχεων από την εμβρυϊκή ζωή ως την εφηβεία και η αδιατάρακτη λειτουργία όλων των ορχικών αλλά και συστηματικών μηχανισμών ορμονικής και παρακρινικής ρύθμισης της δραστηριότητας των όρχεων. 1.2 Εμβρυολογία των όρχεων Η διαφοροποίηση του φύλου επιτελείται σε δύο στάδια. Το πρώτο πραγματοποιείται με τη δράση διαφόρων γονιδίων [τα κυριότερα από αυτά είναι: το SRY (Sex Determining Region Y / χρωμόσωμα Υ), το TDF (Testis Determining Factor / Υποθετικό γονίδιο, θεωρείται ταυτόσημο με το SRY), τα SOX9 (χρωμόσωμα 17), το SF1 (Steroidogenic Factor 1 / χρωμόσωμα 9p33), το WT1 (Wilms Tumor 1), το LIM1 (χρωμόσωμα 11p12-13), το DAX1, το AMH ή MIS (χρωμόσωμα 19p13.3), και το DSS (Dosage Sensitive Sex Reversal / χρωμόσωμα Χp21)] και συνίσταται στον καθορισμό του φύλου (Josso & Rey, 1996). Στο δεύτερο στάδιο οι εκκρινόμενες ορμόνες θα οδηγήσουν σε διαφοροποίηση των έσω και έξω γεννητικών οργάνων προς άρρεν ή θήλυ. Η διαφοροποίηση του όρχεος αρχίζει μεταξύ 6 ης και 7 ης εβδομάδας της εγκυμοσύνης με πρώτη εκδήλωση την εμφάνιση των κυττάρων Sertoli, τα οποία περιβάλλουν τα πρωτογενή γονοκύτταρα και αρχίζουν την έκκριση της ανασταλτικής ορμόνης των πόρων του

20 20 Müller (anti-müllerian hormone AMH). Στα θήλεα έμβρυα, οι πόροι του Müller προορίζονται να σχηματίσουν τη μήτρα, τις σάλπιγγες και το άνω τριτημόριο του κόλπου. Στα άρρενα έμβρυα, οι πόροι του Müller υποστρέφονται εξαιτίας των υψηλών τοπικών συγκεντρώσεων της ΑΜΗ. Κατά την 8 η εβδομάδα της κύησης εμφανίζονται τα κύτταρα Leydig και ξεκινά η παραγωγή τεστοστερόνης που φθάνει τα μέγιστα επίπεδα στην 13 η εβδομάδα της κύησης. Η τεστοστερόνη είναι απαραίτητη για τη διαφοροποίηση των πόρων του Wolff σε έσω γεννητικά όργανα άρρενος. Με τη δράση της τεστοστερόνης, οι πόροι του Wolff σχηματίζουν τις επιδιδυμίδες, τους σπερματικούς πόρους και τις σπερματοδόχους κύστεις. Η 5ααναγωγάση είναι το ένζυμο που μετατρέπει τη τεστοστερόνη σε διυδροτεστοστερόνη (DHT), που με τη σειρά της προκαλεί την αρρενοποίηση των έξω γεννητικών οργάνων. Μέχρι την 16 η εβδομάδα της εγκυμοσύνης, υπό την επίδραση της DHT το γεννητικό φύμα διαφοροποιείται σε βάλανο του πέους, οι ουρογεννητικές πτυχές σε πεϊκή ουρήθρα και σώμα του πέους και τα χειλεοοσχεϊκά επάρματα σε όσχεο. Η ανάπτυξη του προστάτη εξαρτάται επίσης από την DHT (Josso & Rey, 1996). Η εμβρυϊκή ανάπτυξη του άρρενος ολοκληρώνεται με τη κάθοδο των όρχεων στο όσχεο. Έως την 35 η εβδομάδα της εγκυμοσύνης οι όρχεις σε ποσοστό 97% θα βρίσκονται στο όσχεο (Χιώτης, 2004). 1.3 Σπερματογένεση και σπερματικό επιθήλιο Τα σπερματικά σωληνάρια φέρουν στην εσωτερική επιφάνεια του τοιχώματός τους το σπερματικό επιθήλιο που αποτελείται από τα κύτταρα της γεννητικής σειράς και τα κύτταρα Sertoli. Η βασική μεμβράνη του σπερματικού επιθηλίου αποτελείται κυρίως από κολλαγόνο και άλλες εξωκυττάριες ουσίες, ινοβλάστες και μυοειδή κύτταρα. Τα κύτταρα Sertoli επιτελούν συγκεκριμένες λειτουργίες: (α) στηρίζουν τα γεννητικά κύτταρα, (β) σχηματίζουν τον αιματο-ορχικό φραγμό, (γ) εξασφαλίζουν την ωρίμανση των γεννητικών κυττάρων, και (δ) συνεισφέρουν μέσα από τις μεταβολικές τους δραστηριότητες στην καλή λειτουργία του μηχανισμού της σπερματογένεσης. Ο αιματο-ορχικός φραγμός δημιουργεί ένα προστατευμένο περιβάλλον για το σπερματικό επιθήλιο εξασφαλίζοντας την απρόσκοπτη διαδικασία της σπερματογένεσης και αποκλείοντας την προσβολή του σπερματικού επιθηλίου από το ανοσιακό σύστημα του οργανισμού.

21 21 Εικόνα 1.1. Κύτταρα της σπερματογένεσης Τα κύτταρα της γεννητικής σειράς βρίσκονται σε διάφορα στάδια ωρίμανσης. Η σπερμιογένεση είναι σύνθετη διεργασία κατά την οποία τα ικανά για πολλαπλασιασμό σπερμιογόνια (stem cells) διαιρούνται προς άλλα σπερμιογόνια ανανεώνοντας με τον τρόπο αυτό τον πληθυσμό τους και σε κύτταρα τα οποία ωριμάζουν προς σπερματοκύτταρα. Τα γεννητικά κύτταρα μπαίνουν στον κύκλο της σπερματογένεσης κατά ομάδες που ονομάζονται γενεές. Όλα τα κύτταρα που ανήκουν σε μια γενεά βρίσκονται στο ίδιο στάδιο ωρίμανσης, δηλαδή στο ίδιο στάδιο του κύκλου της σπερματογένεσης. Βεβαίως, η διαίρεση του κύκλου σε στάδια είναι σχηματική και στη φύση η εξέλιξη του επιθηλίου είναι ενιαία από την αρχή έως το τέλος της. Στον άνθρωπο διακρίνονται σχηματικά 6 στάδια σε κάθε κύκλο, το κάθε ένα από τα οποία διαρκεί 16 ημέρες. Απαιτούνται 4-6 κύκλοι σπερματογένεσης για να σχηματισθούν ώριμα γεννητικά κύτταρα από τα σπερμιογόνια. Επομένως, η συνολική διάρκεια του κύκλου της σπερματογένεσης στον άνθρωπο είναι 74 ημέρες. Οι πιο άωρες κυτταρικές μορφές του σπερματικού επιθηλίου (σπερμιογόνια και νεαρά σπερματοκύτταρα) βρίσκονται εγγύτερα στη βασική μεμβράνη. Τα πιο ώριμα σπερματοκύτταρα και οι σπερματίδες βρίσκονται εγγύτερα στον αυλό των σπερματικών σωληναρίων. Υπάρχουν 13 διαφορετικοί τύποι κυττάρων της γεννητικής σειράς που αντιστοιχούν σε διάφορα στάδια ωρίμανσης. Σπερματογένεση ονομάζεται η αλληλουχία των κυτταρικών μεταβολών που οδηγούν από τα άωρα κύτταρα του σπερματικού επιθηλίου στα ώριμα σπερματοζωάρια. Η σπερμιογένεση είναι η μετάπτωση των σπερματίδων σε σπερματοζωάρια και αποτελεί τμήμα της σπερματογένεσης. Κατά τη σπερματογένεση, τα σπερμιογόνια διαιρούνται μιτωτικά, διατηρώντας με τον τρόπο αυτό σταθερό τον αριθμό τους, αλλά εξασφαλίζοντας ταυτόχρονα την πηγή προέλευσης όλων των διαφοροποιημένων κυτταρικών μορφών του επιθηλίου. Τα σπερματοκύτταρα που προέρχονται από τα σπερμιογόνια υφίστανται μείωση, κατά

22 22 την οποία ο διπλοειδής αριθμός των χρωμοσωμάτων ανάγεται σε απλοειδή και το DNA υποδιπλασιάζεται. Η διεργασία της μείωσης απαρτίζεται από δύο κυτταρικές διαιρέσεις. Από την πρώτη προκύπτουν τα δευτερογενή σπερματοκύτταρα με 23 χρωμοσώματα αλλά με DNA που αντιστοιχεί σε εκείνο των σωματικών κυττάρων. Από τη δεύτερη μειωτική διαίρεση (που αντιστοιχεί σε απλή μιτωτική διαίρεση) σχηματίζονται οι σπερματίδες οι οποίες έχουν 23 χρωμοσώματα (απλοειδής αριθμός) αλλά και το μισό DNA σε σχέση με τα σωματικά κύτταρα. Τα σπερματοζωάρια προέρχονται από τις σπερματίδες χωρίς περαιτέρω διαίρεση. Η θέση την οποία κατέχουν τα γεννητικά κύτταρα στο σπερματικό επιθήλιο δεν είναι τυχαία, αλλά υπάρχει ένας υψηλός βαθμός αρχιτεκτονικής οργάνωσης σύμφωνα με την οποία ομάδες λειτουργικά συναφών κυττάρων είναι τοποθετημένες κυκλικά και σταθερά μέσα στο επιθήλιο, ανάλογα με τη φάση και το στάδιο του κύκλου ωρίμανσης του σπερματικού επιθηλίου. Οι επαναλαμβανόμενες με συγκεκριμένο τρόπο ομάδες κυττάρων του γεννητικού επιθηλίου αποτελούν τα λεγόμενα στάδια εξέλιξης και ωρίμανσής του. Ό,τι αποτελεί στο χρόνο ο κύκλος του σπερματικού επιθηλίου, αποτελεί στο χώρο του ορχικού μικροπεριβάλλοντος το σπερματογενετικό κύμα, δηλαδή η κανονική κατανομή κατά μήκος του ορχικού σωληναρίου των σταδίων του κύκλου της σπερματογένεσης (Stathopoulos et al, 2003). Αυτό φαίνεται ότι μάλλον αντιπροσωπεύει το αντίστοιχο σπερμιογονικό κύμα, που έχει στο επίκεντρό του τη σχέση κυττάρων Sertoli και σπερμιογονίων και άλλων ωριμότερων κυτταρικών μορφών του σπερματικού επιθηλίου. Είναι ενδεικτικό πως τα ίδια τα κύτταρα Sertoli υφίστανται κατά τις διάφορες φάσεις του σπερματογενετικού κύματος και του κύκλου του σπερματικού επιθηλίου, κυκλικές μεταβολές που έχουν να κάνουν με την έκφραση γονιδίων, τη μεταβολική και βιοχημική τους δραστηριότητα και τη μορφολογία τους. Διαμέσου των κυττάρων Sertoli η FSH και η τεστοστερόνη ρυθμίζουν τον κύκλο της σπερματογένεσης και το σπερματοκυτταρικό κύμα (Timmons et al, 2002). Δεν είναι ξεκαθαρισμένος ο τρόπος με τον οποίο επιτυγχάνεται ο συγχρονισμός που απαιτείται κατά τον κύκλο της σπερματογένεσης. Φαίνεται πως εξωγενείς επιδράσεις με τα γεννητικά κύτταρα έχουν πρωτεύοντα ρόλο στο φαινόμενο αυτό. Ως ενδεχόμενος ρυθμιστής του κύκλου της σπερματογένεσης έχουν προταθεί τα κύτταρα Sertoli. Από την άλλη, έχει διατυπωθεί η θεωρία του εσωτερικού προγραμματισμού της εξέλιξης και ωρίμανσης του σπερματικού επιθηλίου. Η αποδοχή του εσωτερικού χρονισμού της σπερματογένεσης εξηγεί και την ανά τακτικά χρονικά διαστήματα διαίρεση των σπερμιογονίων (Sharpe et al, 1992).

23 Σπερματογένεση και ορμόνες Η σπερματογένεση ως όρος αναφέρεται στο σύνολο των λειτουργικών σταδίων της διαδικασίας για την παραγωγή των αρρένων γαμετών. Η σπερματογένεση βρίσκεται σε στενή και άμεση σχέση με τη δεύτερη αποστολή της ανδρικής γονάδας, που είναι η παραγωγή ορμονών. Και οι δύο αυτές λειτουργίες βρίσκονται υπό τον έλεγχο του άξονα «υποθάλαμος-υπόφυση-όρχεις». Επιπρόσθετα, ένα ιδιαίτερα πολύπλοκο σύστημα αυτοκρινικών και παρακρινικών παραγόντων είναι απαραίτητο για την πλήρη και επαρκή έκφραση της λειτουργικότητας των σπερματικών σωληναρίων. Η επιδιδυμίδα είναι το επικουρικό όργανο στο οποίο μετά από κατάλληλες παρεμβάσεις ωριμάζουν τα σπερματοζωάρια (Νικοπούλου & Αδαμόπουλος, 2004) Ο άξονας «υποθάλαμος-υπόφυση-όρχεις» H υποθαλαμική εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών (Gonadotropin Releasing Hormone GnRH) είναι ένα δεκαπεπτίδιο που παράγεται από ειδικούς νευρώνες του υποθαλάμου που προέρχονται από τους οσφρητικούς νευρώνες. Κύριο χαρακτηριστικό της έκκρισης της GnRH είναι οι κατά ώσεις απελευθέρωσή της ώστε να απενεργοποιούνται οι υποδοχείς της στα γοναδοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης. Η διαφοροποίηση του ρυθμού και της περιεκτικότητας σε GnRH των ώσεων αυτών καθορίζει την εκλεκτική έκκριση των δύο γοναδοτροπινών [θυλακιοτρόπος ορμόνη (Follicular Stimulating Hormone FSH) και ωχρινοτρόπος ορμόνη (Luteinizing Hormone LH)] και, κατά συνέπεια, τη βιολογική τους παρουσία και δράση. Στο επίπεδο της έκκρισης της GnRH οι διαταραχές που μπορούν να παρατηρηθούν είναι: (α) στην παραγωγή της υποθαλαμικής ορμόνης που μπορεί να οφείλεται σε έλλειψη ή διαταραχή των νευρώνων παραγωγής της και συνδυάζεται με ανοσμία λόγω ατροφίας του οσφρητικού βολβού (σύνδρομο Kallman), (β) στο ρυθμό έκκρισης της GnRH που μπορεί να επηρεαστεί άμεσα από το συνδυασμό δράσης διαφόρων νευροδιαβιβαστών, όπως της νοραδρεναλίνης, του νευροπεπτιδίου Υ (διεγερτική δράση), της ιντερλευκίνης-1, της ντοπαμίνης, της σεροτονίνης, του γ- αμινοβουτυρικού οξέος (GABA), αλλά και των στεροειδών του φύλου (ανασταλτική δράση), και (γ) στον υποδοχέα της ορμόνης στο υποφυσιακό κύτταρο, που μπορεί να δυσλειτουργεί κατά την απουσία συγκεκριμένων παραγόντων που είναι απαραίτητοι για τη σύνδεση της GnRH με τον υποδοχέα της, όπως ο στεροειδογενετικός παράγοντας 1 (Steroidogenic factor 1, SF1) (Νικοπούλου & Αδαμόπουλος, 2004). Οι υποφυσιακές γοναδοτροπίνες FSH και LH είναι γλυκοπρωτεΐνες που διαθέτουν κοινή α-υποομάδα μαζί με τη θυρεοειδοτρόπο ορμόνη (Thyroid Stimulating Hormone TSH) και τη χοριακή γοναδοτροπίνη (human Chorionic Gonadotropin hcg). Η παρουσία των αλύσεων των υδατανθράκων είναι

24 24 απαραίτητη τόσο για τη βιολογική τους δράση, όσο και για τον καθορισμό του χρόνου ημίσειας ζωής τους αλλά και για την έκκρισή τους. Η σύνδεση των γοναδοτροπινών με τον υποδοχέα τους έχει σημασία, καθώς αδρανοποιητικές μεταλλάξεις του υποδοχέα προκαλούν τη μη ενεργοποίησή του με συνέπεια την απουσία βιολογικής δράσης των ορμονών. Από την άλλη, ενεργοποιητικές μεταλλάξεις των υποδοχέων των γοναδοτροπινών έχουν ως αποτέλεσμα την ενεργοποίησή τους παρά τη σχετική ή απόλυτη έλλειψη ορμονών. Η παρουσία και η φυσιολογική δράση και των δύο γοναδοτροπινών είναι απαραίτητη για τη φυσιολογική έκφραση της σπερματογένεσης, πάντοτε όμως σε σύμπραξη με τα στεροειδή του φύλου (Νικοπούλου & Αδαμόπουλος, 2004). Η LH ελέγχει έμμεσα τη σπερματογένεση προκαλώντας την παραγωγή τεστοστερόνης από τα κύτταρα Leydig. Η FSH δρα στα κύτταρα Sertoli και έμμεσα πάλι ελέγχει διαμέσου αυτών την ωρίμανση του σπερματικού επιθηλίου. Τα κύτταρα Sertoli παράγουν την πρωτεΐνη που συνδέεται με τα ανδρογόνα (Androgen Binding Protein ABP). H ABP έχει ως αποστολή τη μεταφορά της τεστοστερόνης στα κύτταρα-στόχους της και αποσυνδέεται από την ορμόνη προκειμένου αυτή να επιτελέσει τη λειτουργία της, όταν η τεστοστερόνη συνδεθεί με τους αντίστοιχους κυτταρικούς υποδοχείς. Δεν είναι γνωστό εάν η ABP χρησιμεύει για την αποθήκευση της τεστοστερόνης στα σπερματικά σωληνάρια, ενώ φαίνεται πως χρησιμεύει για τη μεταφορά της τεστοστερόνης στην επιδιδυμίδα (Σταθόπουλος και συν. 2004) Αυτοκρινική και παρακρινική τοπική ρύθμιση Τόσο στον άνθρωπο, όσο και σε πειραματικά μοντέλα πρωτευόντων θηλαστικών έχει περιγραφεί τοπική ρυθμιστική δράση στο επίπεδο των όρχεων. Οι ρυθμιστές της σπερματογένεσης είναι, μεταξύ άλλων, ποικίλοι αυξητικοί και ανοσολογικοί παράγοντες, οπιοειδή, νευροπεπτίδια, μεταλοπρωτεάσες και το σύμπλεγμα ρενίνης-αγγειοτενσίνης (με αδιευκρίνιστο ακόμη ρόλο στη σπερματογένεση). Οι παράγοντες αυτοί καθορίζουν και ελέγχουν τη λειτουργία και των δύο διαμερισμάτων του ορχικού αδένα σε τοπικό επίπεδο. Ακόμη, ο αιματο-ορχικός φραγμός που διαμορφώνεται κατά την εφηβεία από τα κύτταρα Sertoli πιθανώς οφείλεται σε ειδική ανοσολογική ρύθμιση που ελέγχεται από τους τοπικούς αυτοκρινείς και παρακρινείς παράγοντες. Οι σημαντικότεροι παράγοντες που συμμετέχουν στην τοπική ρύθμιση των όρχεων είναι: Η τεστοστερόνη (Τ), που αποτελεί το βασικότερο τοπικό παράγοντα με σημαντική αυτοκρινική και παρακρινική δράση (Adamopoulos & Nicopoulou, 1998). Οι αυξητικοί παράγοντες, όπως ο αυξητικός παράγοντας των όγκων (Tumor Growth Factor TGF) α και β, η ανασταλτίνη Β (Inhibin B), η ακτιβίνη (Activin), ο αυξητικός νεκρωτικός παράγοντας (Necrosis Growth Factor NGF), ο παρόμοιος με την ινσουλίνη-1 αυξητικός παράγοντας (Insulin Growth Factor-1 TGF-1) και ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας (Epidermal Growth Factor

25 EGF). Από αυτούς η ανασταλτίνη Β έχει συνδεθεί στην κλινική πράξη με τη δυναμική του σπερματικού επιθηλίου και τη σπερματογένεση, αποτελώντας μαζί με την FSH ευαίσθητους δείκτες της επαρκούς ανατομικής και λειτουργικής κατάστασης του σπερματικού επιθηλίου. Οι κυτοκίνες θεωρούνται απαραίτητες για τη ρύθμιση της σχέσης των κυττάρων Sertoli και του σπερματικού επιθηλίου. Το σύμπλεγμα του παράγοντα των αρχέγονων κυττάρων (Stem Cell Factor SCF) και το σύμπλεγμα του υποδοχέα C-kit διαδραματίζουν πρωτεύοντα ρόλο κατά την οντογένεση και τη μετανάστευση των αρχέγονων κυττάρων, καθώς και τη διαφοροποίηση των σπερματογονίων προς ωριμότερες μορφές στον ενήλικα όρχι. Το σημαντικότερο ερώτημα, ενόψει των διαφαινόμενων σύγχρονου τύπου θεραπευτικών παρεμβάσεων στην υπογονιμότητα, είναι σε ποιο ακριβώς σημείο δρουν τα ανδρογόνα στον ορχικό ιστό. Φαίνεται πως τα ανδρογόνα δρουν επιλεκτικά στα γεννητικά κύτταρα σταδίου VII, χωρίς να μπορεί να υποστηριχθεί με βεβαιότητα το εάν η δράση τους είναι άμεση ή έμμεση. Πειράματα σε ώριμους επίμυς δείχνουν πως η υποφυσεκτομή, η αδρανοποίηση της LH, η χορήγηση αντιανδρογόνων ή η πειραματική καταστροφή των κυττάρων Leydig προκαλεί αύξηση των εκφυλιζόμενων κυττάρων στο στάδιο VII, ενώ στη συνέχεια η χορήγηση LH ή τεστοστερόνης σε μεγάλες δόσεις μπορεί να αναστρέψει το φαινόμενο (Sharpe et al, 1992). Όπως στα τρωκτικά, έτσι και στα ανώτερα θηλαστικά, η κατάσταση του σπερματικού επιθηλίου εξαρτάται από τα ενδοορχικά επίπεδα της τεστοστερόνης, τα οποία χρειάζονται να είναι υψηλότερα από ό,τι στο αίμα. Από την άλλη, μικρές δόσεις εξωγενούς τεστοστερόνης φαίνεται να καταστέλλουν τη σπερματογένεση, χωρίς να υπάρχει σημαντικός αριθμός μελετών στον άνθρωπο που να έχουν ιστολογική τεκμηρίωση (Morse et al, 1973). Φαίνεται πως τα πλέον ευαίσθητα από τα γεννητικά κύτταρα είναι αυτά που βρίσκονται στη φάση της μείωσης, ειδικά στην προχωρημένη φάση της παχυταινίας των σταδίων VII-VIII, δηλαδή τα κύτταρα των πλέον εξαρτημένων από τα ανδρογόνα σταδίων του σπερματικού επιθηλίου και τα οποία είναι αυτά που εκφυλίζονται πρώτα σε περίπτωση στέρησης της τεστοστερόνης (Sharpe et al, 1992), αλλά και τα κύτταρα στη φάση της διακίνησης (Johnson et al, 1992). Στον άνθρωπο παρατηρείται πως με την πρόοδο της ηλικίας αυξάνεται ο βαθμός εκφύλισης των πιο πάνω τύπων κυττάρων. Κατά πόσον η εκφύλιση που απαντάται σε συνθήκες έλλειψης τεστοστερόνης αποτελεί μορφή απόπτωσης δεν έχει διευκρινισθεί ακόμη πλήρως. Παρά το ότι υπάρχουν αρκετά αντίθετα ευρήματα, η πλειονότητα των πειραματικών δεδομένων οδηγεί στο συμπέρασμα ότι τα ανδρογόνα δρουν έμμεσα στο σπερματικό επιθήλιο μέσω του υποδοχέα των ανδρογόνων (androgen receptor AR) που φέρουν τα κύτταρα Sertoli. Οι AR ανήκουν στην υποοικογένεια των πυρηνικών υποδοχέων των στεροειδών ορμονών και συμμετέχουν στην παρακρινική ρύθμιση της σπερματογένεσης (Parker, 1990). Αυτοί οι υποδοχείς είναι φωσφοπρωτεΐνες που οι λειτουργίες τους ρυθμίζονται από ουσίες με 25

26 26 δραστηριότητα πρωτεϊνικής κινάσης ή πρωτεϊνικής φωσφατάσης (Blok et al, 1996), αλλά και από πρωτεΐνες-συνενεργοποιητές, όπως η ARA70 και ο BAGIL (Froesch et al, 1998), ο SRAP και ο SRA (Kawashima et al, 2003). Η ενεργοποίηση των AR θετικά ή αρνητικά εξαρτάται από αρκετούς αυξητικούς παράγοντες, όπως οι IGF, EGF, και TGF-β αντίστοιχα. Τόσο η T, όσο και η DHT προσδένονται στον ίδιο πυρηνικό υποδοχέα των ανδρογόνων, διαμέσου του οποίου εξασκούν τη δράση τους. Ο AR κωδικοποιείται από ένα μόνο γονίδιο, το οποίο στον άνθρωπο βρίσκεται στο χρωμόσωμα Χ στη θέση q11-12 (Lubahn et al, 1988). Υπάρχουν δύο μορφές του AR στον άνθρωπο που ενδεχομένως δεν είναι ισόμορφες: η α (ARα) και η β (ARβ). Στον άνθρωπο υπερτερεί η μορφή β που βρίσκεται και στον ορχικό ιστό (Ikeuchi et al, 2001). Ο υποδοχέας των ανδρογόνων έχει τρεις λειτουργικές περιοχές: (α) το μεγάλο αμινοξυτελικό του άκρο (περιέχει τη λειτουργική περιοχή AF-1 που εμπλέκεται αυτόνομα στη μεταγραφή γονιδίων-στόχων του ΑR), (β) την κεντρική του περιοχή (είναι αυτή που συνδέεται με το πυρηνικό DNA του κυττάρου) και (γ) το καρβοξυτελικό του άκρο (περιέχει την περιοχή AF-2 που συνδέεται με τα ανδρογόνα και συμμετέχει και στην ενεργοποίηση των γονιδίων). Ο AR του ανθρώπου έχει ήδη κλωνοποιηθεί, όπως επίσης και οι AR των ινδικών χοιριδίων και άλλων οργανισμών (Σταθόπουλος και συν. 2004). Εάν προκληθούν μεταλλάξεις στον υποδοχέα των ανδρογόνων θα προκύψουν τα διάφορα σύνδρομα αντίστασης στα ανδρογόνα (σύνδρομο θηλεοποιητικών όρχεων, ή ηπιότερες μορφές με ανεπαρκή αρρενοποίηση των έξω γεννητικών οργάνων και κρυψορχία) (Josso & Rey, 1996). Η DHT σχηματίζει πιο σταθερά συμπλέγματα με τους AR, με ενδεχόμενη συνέπεια αυτός να είναι ο λόγος για τον οποίο να απαιτούνται υψηλότερα ενδοορχικά επίπεδα της τεστοστερόνης προκειμένου να ασκήσει τη δράση της (Grino et al, 1990). Παρόλα αυτά, η θεωρία των υποδοχέων δεν μπορεί να ερμηνεύσει το γιατί ο όρχις χρειάζεται υψηλά επίπεδα ανδρογόνων τοπικά. Η ενεργοποίηση του AR γίνεται κατά τη σύνδεσή του με τα ανδρογόνα. Στην ανενεργό μορφή του ο υποδοχέας είναι συνδεδεμένος με το σύμπλεγμα των HSPs (Heat Shock Proteins) μέσα στο κυτταρόπλασμα (Vornberger et al, 1994). Το κύριο στοιχείο του συμπλέγματος των HSPs είναι η HSP 90. Όλες οι HSPs έχουν δραστηριότητα ATPάσης και καταλύουν τις αντιδράσεις των πολυπεπτιδικών αλυσίδων που αναδιπλώνουν πρωτεΐνες σε σταθερές τριτοταγείς δομές. Η προσωρινή σύνδεση των HSPs με τον AR μεταβάλλει τη δομή του υποδοχέα ώστε να εξασφαλισθεί η απαραίτητη προστασία του από τα πρωτεολυτικά ένζυμα της υγρής φάσης του κυτταροπλάσματος. Όταν τα ανδρογόνα συνδεθούν με τον AR προκαλείται αποσύνδεση των HSPs από τον υποδοχέα και εκλύεται σήμα από την περιοχή της σύνδεσης προς τον πυρήνα του κυττάρου. To νέο σύμπλεγμα ανδρογόνο-ar μετατοπίζεται στον πυρήνα του κυττάρου και συνδέεται υπό τη μορφή ομοδιμερούς με τις περιοχές του DNA που απαντούν στο σύμπλεγμα «συνδέτης-υποδοχέας». Ακολουθεί η μεταγραφή και

27 έκφραση των αντίστοιχων γονιδίων, που ακόμη αποτελούν αντικείμενο έρευνας (Turner et al, 2000). Ο AR στον όρχι του ανθρώπου εντοπίζεται μόνον στα σωματικά κύτταρα: στα κύτταρα Sertoli, στα περισωληναριακά μυοειδή κύτταρα, στις λείες μυικές ίνες του τοιχώματος των αγγείων στο διάμεσο χώρο, και στα κύτταρα Leydig (Vornberger et al, 1994; Zhou et al, 2002). Σήμερα πιστεύεται πως τα γεννητικά κύτταρα δεν χρειάζονται AR για να φέρουν σε πέρας τη σπερματογένεση (Johnston et al, 2001). Υπάρχουν μερικά ευρήματα που υποδεικνύουν πως υπάρχει έκφραση των AR σε κάποια κύτταρα της γεννητικής σειράς, όπως τα σπερματογόνια ή τις επιμηκυσμένες σπερματίδες, χωρίς τα σχετικά ευρήματα να είναι αξιόπιστα (Zhou et al, 2002). Σε ό,τι αφορά την έκφραση των AR κατά τις διάφορες φάσεις του κύκλου της σπερματογένεσης, φαίνεται πως η εντονότερη έκφραση των AR παρατηρείται στο στάδιο ΙΙΙ, ενώ η ασθενέστερη στα στάδια Ι, ΙΙ, V και VΙ. Τα ευρήματα αυτά διαπιστώθηκαν με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους, κατά τις οποίες η ένταση ανοσοχρώσης των θετικών για AR κυτταρικών στοιχείων στον όρχι ήταν κατά φθίνουσα σειρά: κύτταρα Sertoli, μυοειδή κύτταρα και κύτταρα Leydig (Zhou et al, 2002). Το εύρημα αυτό συνηγορεί στο συμπέρασμα πως τα κύτταρα Sertoli έχουν μεγαλύτερη εξάρτηση από τα ανδρογόνα σε σχέση με τα υπόλοιπα ορχικά κύτταρα που εκφράζουν AR. Η T μπορεί να διατηρήσει τη σπερματογένεση ακόμη και χωρίς τη συμμετοχή της FSH. Η επανέναρξη της σπερματογένεσης, εάν υποστραφεί για κάποιο λόγο το σπερματικό επιθήλιο, προϋποθέτει την παρουσία τόσο της τεστοστερόνης όσο και της FSH. Η ολοκλήρωση της σπερματογένεσης απαιτεί την παρουσία υψηλών επιπέδων τεστοστερόνης μέσα στον όρχι. Τα ανδρογόνα παράγονται κυρίως από τα κύτταρα Leydig και έχουν ως κύριο στόχο τα κύτταρα Sertoli των οποίων αυξάνουν την απαντητικότητα στην FSH. Τα ανδρογόνα προκαλούν παλίνδρομη ρύθμιση στον υποθάλαμο και στην υπόφυση μέσω της οποίας αναστέλλεται η παραγωγή LH. Η σχέση της τεστοστερόνης με την FSH δεν είναι ακόμη πλήρως διευκρινισμένη. Οι δύο ορμόνες φαίνεται να επηρεάζουν αρκετές παρόμοιες βασικές μεταβολικές λειτουργίες των κυττάρων Sertoli, οι οποίες είναι αποφασιστικής σημασίας για τη σπερματογένεση. Η ανασταλτίνη παράγεται από τα κύτταρα Sertoli και έχει αυτοκρινική, παρακρινική και ενδοκρινική δράση. Η ενδοκρινική της δράση εκδηλώνεται με μονότροπη αναστολή της FSH. Τα οιστρογόνα παράγονται από την τεστοστερόνη και παρουσιάζουν αυτοκρινική, παρακρινική και ενδοκρινική δράση επίσης. Δρουν αρνητικά προς την FSH και θετικά προς την LH (Σταθόπουλος και συν. 2004). 27

28 28

29 29 Κεφάλαιο 2 Αίτια ανδρικής υπογονιμότητας 2.1 Εισαγωγή Υπογονιμότητα ορίζεται ως η αποτυχία σύλληψης μετά 12 μήνες ελεύθερων σεξουαλικών επαφών. Το 17% περίπου των ζευγαριών δεν κατορθώνουν να συλλάβουν μετά από ελεύθερες σεξουαλικές επαφές διάρκειας ενός χρόνου. Ο ανδρικός παράγοντας ευθύνεται αποκλειστικά για την υπογονιμότητα στο 20% των υπογόνιμων ζευγαριών, ενώ θεωρείται συνυπεύθυνος σε ένα ποσοστό 30-40% (AUA, ASRM, 2001). Τα αίτια διαταραχών της σπερματογένεσης και ανδρικής υπογονιμότητας περιγράφονται κατά σειρά συχνότητας στον Πίνακα 2.1. Πίνακας 1. Αίτια ανδρικής υπογονιμότητας (Nieschlag & Behre, 1997). Διάγνωση (%) Ιδιοπαθής υπογονιμότητα 31,7 Κιρσοκήλη 16,6 Λοιμώξεις του γεννητικού συστήματος 9,0 Υπογοναδισμός 8,9 Κρυψορχία 8,5 Διαταραχές στην εναπόθεση του σπέρματος 5,8 (υποσπαδίας, διαταραχές στύσης) Συστηματικά νοσήματα 5,0 Ανοσολογικός παράγοντας 4,2 Όγκοι όρχεων 2,3 Απόφραξη των εκφορητικών οδών του σπέρματος 1,5 Άλλα 6,6

30 30 Τα αίτια αυτά προκαλούν τελικά την υπογονιμότητα με μείωση της ποιότητας του σπέρματος η οποία εκφράζεται είτε ως ολιγοσπερμία (μείωση αριθμού σπερματοζωαρίων), είτε ως ασθενοσπερμία (μείωση κινητικότητας σπερματοζωαρίων), είτε ως τερατοσπερμία (μείωση φυσιολογικών μορφών σπερματοζωαρίων), ή τέλος ως αζωοσπερμία (απουσία σπερματοζωαρίων). Ο κύριος στόχος στη διαγνωστική προσέγγιση των διαταραχών της σπερματογένεσης είναι η εντόπιση του επιπέδου της βλάβης και ο καθορισμός της αιτιοπαθογένειας της (γενετική, αγγειακή, φλεγμονώδης, αυτοάνοση, ενδοκρινική). Τα κλινικά στοιχεία που αξιολογούνται προκειμένου να προσδιορισθούν τα πιθανά αίτια της υπογονιμότητας στην κάθε περίπτωση περιλαμβάνουν την περιγραφή της έκφρασης της ανδρογονικής δραστηριότητας. Με τον όρο αυτό συνοψίζεται η εμφάνιση και η διατήρηση των δευτερευόντων χαρακτήρων του φύλου, δηλαδή η τριχοφυΐα, η φωνή, η σωματική ανάπτυξη και η κατανομή του λίπους, το μέγεθος των όρχεων και του πέους, η ποιότητα των στύσεων και η παρουσία σεξουαλικής επιθυμίας, το αίσθημα ευεξίας, η μυϊκή ισχύς και η επαρκής οστική δομή (Νικοπούλου & Αδαμόπουλος, 2004). Στις περιπτώσεις διαταραχών στη σπερματογένεση, η παρουσία επαρκούς ανδρογονικής δραστηριότητας, δηλαδή η κλινική εκτίμηση του ασθενούς ως ευγοναδικού, αποκλείει έκπτωση στο επίπεδο «υποθάλαμος-υπόφυση» και υποδεικνύει πως υπάρχει βλάβη είτε στους όρχεις είτε στην επιδιδυμίδα. Σύμφωνα με τα κλινικοεργαστηριακά ευρήματα οι υπογόνιμοι άνδρες είναι δυνατόν να ταξινομηθούν σε 4 κύριες ομάδες: (α) τους άνδρες με υπεργοναδοτροπικό υπογοναδισμό (ατελής ανάπτυξη δευτερευόντων χαρακτήρων φύλου και αυξημένα επίπεδα γοναδοτροπινών ορού) (β) τους άνδρες με υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό (ατελής ανάπτυξη δευτερευόντων χαρακτήρων φύλου και μειωμένα επίπεδα γοναδοτροπινών ορού) (γ) τους ευγοναδικούς άνδρες με βλάβη στην παραγωγή του σπέρματος και (δ) τους ευγοναδικούς άνδρες με βλάβη στις εκφορητικές οδούς του σπέρματος. 2.2 Υπεργοναδοτροπικός υπογοναδισμός Ο ανδρικός υπογοναδισμός αναφέρεται σε ελάττωση της παραγωγής τεστοστερόνης. Είναι συνήθως αποτέλεσμα νόσου των όρχεων (πρωτοπαθής υπογοναδισμός) ή νόσου της υπόφυσης ή του υποθαλάμου (δευτεροπαθής υπογοναδισμός). Η διάκριση ανάμεσα στον πρωτοπαθή και δευτεροπαθή υπογοναδισμό γίνεται με τον προσδιορισμό των γοναδοτροπινών στο αίμα. Η ομάδα των ανδρών με πρωτοπαθή υπογοναδισμό έχει αυξημένα επίπεδα γοναδοτροπινών (υπεργοναδοτροπικός υπογοναδισμός) ενώ, αντίθετα, στον

31 31 δευτεροπαθή υπογοναδισμό τα επίπεδα των γοναδοτροπινών είναι φυσιολογικά ή ελαττωμένα (υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός). Και στις δύο περιπτώσεις τα επίπεδα τεστοστερόνης είναι μειωμένα και η ποιότητα του σπέρματος επηρεασμένη (Κουκούλης, 2004). Υπεργοναδοτροπικός υπογοναδισμός χαρακτηρίζεται η αποτυχία έναρξης της ανάπτυξης και της λειτουργίας της γονάδας ή η έκπτωση της κατεστημένης λειτουργίας της για λόγους συνδεόμενους με πρωτοπαθή αδυναμία του όρχεος να ανταποκριθεί στη δράση των φυσικών διεγερτών του, των γοναδοτροπινών FSH και LH (Κούκου & Αδαμόπουλος, 2004). Οι καταστάσεις που καλύπτονται από τον ορισμό αυτόν συνοπτικά είναι οι εξής: Σύνδρομο Klinefelter Το σύνδρομο Klinefelter (Klinefelter s syndrome XXY seminiferous tubule dysgenesis) αποτελεί την πιο συχνή γενετική αιτία ανδρικού υπογοναδισμού με συχνότητα 1:500 γεννήσεις αρρένων. Το σύνδρομο οφείλεται στην παρουσία υπεράριθμου χρωμοσώματος Χ, με τυπικό καρυότυπο 47,ΧΧΥ στο 80% περίπου των περιπτώσεων ή με μωσαϊκισμό δύο (46,ΧΥ / 47,ΧΧΥ) ή περισσότερων κυτταρικών σειρών (Neilen & Wolhert, 1991). Η χρωμοσωμική διαταραχή εκφράζεται κατά την εφηβεία, οπότε παρά το ότι τα επίπεδα των γοναδοτροπινών αυξάνονται, τα σπερματικά σωληνάρια όχι μόνον δεν ανταποκρίνονται, αλλά αντίθετα εμφανίζουν ίνωση και υαλοειδή εκφύλιση που έχει ως αποτέλεσμα την απουσία σπερματογένεσης, την παρουσία μικρών και σκληρών όρχεων και την αζωοσπερμία (Salbenblatt et al, 1985). Η έλλειψη λειτουργικού σπερματικού επιθηλίου και κυττάρων Sertoli έχει ως αποτέλεσμα την έκδηλη ελάττωση της ανασταλτίνης Β, η οποία αποτελεί το φυσικό αναστολέα της FSH (Anawalt et al, 1996). Το σύνδρομο εκδηλώνεται με την έναρξη της ήβης, η οποία είναι δυνατόν να καθυστερήσει ένα ή δύο έτη. Τα σταθερά κλινικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου Klinefelter είναι το μικρό μέγεθος (<3-4 cm 3 ), η σκληρή σύσταση των όρχεων και η απουσία σπερματογένεσης (Kamischke et al, 2003). Το ανάστημα είναι συνήθως υψηλό με ιδιαίτερα υψηλά κάτω άκρα. Οι μικροί όρχεις, τα υψηλά επίπεδα γοναδοτροπινών και η υπογονιμότητα απαντώνται σχεδόν στο 100% των ασθενών με σύνδρομο Klinefelter Σύνδρομο άρρενος με ΧΧ Το σύνδρομο άρρενος με ΧΧ (XX male syndrome) ορίζεται η κατάσταση όπου ο φαινότυπος είναι ανδρικός και ο καρυότυπος 46,ΧΧ. Η συχνότητα του συνδρόμου είναι 1:20000 γεννήσεις. Το σύνδρομο αυτό οφείλεται στην μεταφορά γενετικών πληροφοριών του χρωμοσώματος Υ σε ένα από τα δύο Χ του ατόμου, και μάλιστα σε εκείνο της πατρικής προέλευσης. Σε ποσοστό 80% των ΧΧ ανδρών, στο άπω τμήμα του βραχέος σκέλους του Χ χρωμοσώματος πατρικής προέλευσης

32 32 ανευρίσκεται κομμάτι του άπω τμήματος του βραχέος σκέλους του χρωμοσώματος Υ. Το χρωμοσωμικό κομμάτι είναι άλλοτε άλλου μεγέθους, αλλά πάντοτε περιλαμβάνει το γονίδιο SRY και την ψευδοαυτοσωματική περιοχή του γονιδίου Υ. Οι πάσχοντες από σύνδρομο άρρενος με ΧΧ έχουν κατά κανόνα φυσιολογικό άρρενα φαινότυπο και παρουσιάζουν αμφίβολα γεννητικά όργανα ή υποσπαδία σε ποσοστό 10%. Υπάρχει γυναικομαστία στο ένα τρίτο των περιπτώσεων, οι όρχεις είναι μικροί (1-2 cm 3 ), σκληροί, με ιστολογική εικόνα παρόμοια με εκείνη του συνδρόμου Klinefelter. Τα επίπεδα της τεστοστερόνης είναι χαμηλά ή στα κατώτερα φυσιολογικά όρια, τα επίπεδα των γοναδοτροπινών υψηλά, ενώ η σπερματογένεση υπολείπεται σοβαρά (Bouayed Abdelmoula et al, 2003) Συγγενής ανορχία Η αμφοτερόπλευρη συγγενής ανορχία (vanishing testes syndrome) εμφανίζεται σε 1:20000 άνδρες. Πρόκειται για περιπτώσεις που ο καρυότυπος είναι 46,ΧΥ, αλλά παθολογοανατομικά δεν υπάρχει ορχικός ιστός, οι πόροι του Wolff είναι φυσιολογικοί και οι σπερματικοί πόροι καταλήγουν τυφλά στο βουβωνικό πόρο ή στο όσχεο. Η αιτιολογία της διαταραχής είναι άγνωστη, ενώ θεωρείται πως οφείλεται σε βλάβη ή καταστροφή των εμβρυϊκών όρχεων από συστροφή, αγγειακή ανεπάρκεια ή λοίμωξη. Κατά τη γέννηση υπάρχει φυσιολογικός φαινότυπος άρρενος με αμφοτερόπλευρη κρυψορχία. Η ανάπτυξη είναι φυσιολογική μέχρι την εφηβεία, οπότε εμφανίζονται τα συμπτώματα του υπογοναδισμού: το πέος παραμένει μικρό, το όσχεο δεν αναπτύσσεται και παραμένει κενό, η τρίχωση στις μασχάλες και το εφήβαιο υπολείπεται και οι σωματικές αναλογίες είναι ευνουχοειδικές. Τα επίπεδα FSH και LH είναι υψηλά, ενώ η τεστοστερόνη ορού είναι χαμηλή ακόμη και μετά από διέγερση με hcg (de Rosa et al, 1996) Σύνδρομο Noonan Ως σύνδρομο Noonan (Noonan s syndrome male Turner s syndrome) ορίζεται ο συνδυασμός άρρενος γονότυπου και φαινοτύπου με πολλά από τα σωματικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου Τurner (45,X). Η συχνότητα του συνδρόμου Noonan υπολογίζεται σε 1:1000-1:2500 άρρενες και μεταβιβάζεται με τον αυτοσωματικό κυρίαρχο χαρακτήρα με ποικίλη διεισδυτικότητα. Στο 50% των περιπτώσεων οφείλεται σε μετάλλαξη του γονιδίου PTPN11 που κωδικοποιεί την τυροσινική φωσφατάση SHP-2 στο χρωμόσωμα 12q24 (Kosaki et al, 2002). Ο καρυότυπος είναι 46,ΧΥ, τα επίπεδα της τεστοστερόνης χαμηλά ή στα κατώτερα φυσιολογικά όρια, ενώ τα επίπεδα των γοναδοτροπινών είναι υψηλά (Bertola et al, 2003).

33 Μυοτονική δυστροφία H μυοτονική δυστροφία (myotonic dystrophy) είναι μια οικογενής μορφή μυϊκής δυστροφίας που χαρακτηρίζεται από μυοτονία και πρωτοπαθή ορχική ανεπάρκεια (σε ποσοστό μέχρι 80% των ασθενών). Η νόσος οφείλεται σε πολλαπλή επανάληψη του τρινουκλεοτιδίου CTG στο γονίδιο που κωδικοποιεί τη μυοτονική δυστροφία στο χρωμόσωμα 19. Η πάθηση μεταβιβάζεται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα (Mastrogiacomo et al, 1994) Υποπλασία των κυττάρων Leydig H υποπλασία των κυττάρων Leydig έχει συχνότητα 1: γεννήσεις. Οφείλεται σε αδρανοποητικές μεταλλάξεις του γονιδίου του υποδοχέα της LH και κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Ο καρυότυπος είναι ΧΥ. Ιστολογικά αναγνωρίζονται σπερματικά σωληνάρια με κύτταρα Sertoli και σπερματογόνια καθώς και απουσία κυττάρων Leydig (Martens et al, 2002) Υπεργοναδοτροπικός υπογοναδισμός με παρεγκεφαλιδική αταξία Πρόκειται για σύνδρομο που μεταβιβάζεται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και είναι δυνατόν να συνοδεύεται από κώφωση, διανοητική καθυστέρηση και νευροπάθεια (Amor et al, 2001) Ανδρογονοπενία της τρίτης ηλικίας Σε ένα μεγάλο ποσοστό των ανδρών ύστερα από την ηλικία των 50 ετών υπάρχει σταδιακή ελάττωση των επιπέδων της τεστοστερόνης. Η κατάσταση έχει περιγραφεί ως μερική ανεπάρκεια των ανδρογόνων ή ανδρογονοπενία της τρίτης ηλικίας (aging male hypogonadism andropenia). Περισσότερο από 30-40% των υγιών ανδρών ηλικίας άνω των 65 ετών πληρούν τα κριτήρια της ανδρογονικής ανεπάρκειας. Η ελάττωση της συγκέντρωσης της τεστοστερόνης οφείλεται σε ελάττωση του ρυθμού παραγωγής της από τα κύτταρα Leydig που ελαττώνονται σε αριθμό, και συνοδεύεται από σταδιακή αντιρροπιστική αύξηση της συγκέντρωσης της LH. Ελαττωμένη είναι και η απάντηση των κυττάρων Leydig στη χορήγηση hcg (Lamberts et al, 1997) Ιατρογενής υπεργοναδοτροπικός υπογοναδισμός Οι όρχεις είναι δυνατόν να υποστούν βλάβη από χειρουργική επιπλοκή ή τραυματισμό. Βλάβη στο σπερματικό επιθήλιο και στη σπερματογένεση προκαλείται από τη χρήση αλκυλιούντων παραγόντων (κυκλοφωσφαμίδη, θειοτέπα, χλωραμβουκίλη, μελφαλάνη) στη θεραπευτική του καρκίνου. Μεγάλες

34 34 δόσεις ακτινοβολίας (>30 Gy) προκαλούν μόνιμη σημαντική πτώση των επιπέδων τεστοστερόνης (Shapiro et al, 1985) Επίδραση του περιβάλλοντος Η χρόνια έκθεση σε ορχεοτοξικούς παράγοντες του ευρύτερου περιβάλλοντος προκαλούν χρονοεξαρτώμενη έκπτωση της γοναδικής λειτουργίας. Οι παράγοντες αυτοί προκαλούν ελάττωση της γονιμοποιητικής ικανότητας του άνδρα αλλά και αντιρροπούμενη μερική έκπτωση της έκκρισης τεστοστερόνης (Brinkworth & Handerlsman, 2000) Ιογενείς ορχίτιδες Η προσβολή από τον ιό της παρωτίτιδας προκαλεί ορχίτιδα στο 25% των ανδρών. Η λειτουργία των κυττάρων Leydig είναι δυνατόν να διαταραχθεί προσωρινά κατά την οξεία φάση (παροδικός υπεργοναδοτροπικός υπογοναδισμός), ενώ η διαταραχή της σπερματογένεσης είναι δυνατόν να είναι μόνιμη (Adamopoulos et al, 1978). Άλλοι ιοί που προκαλούν ορχίτιδα είναι ο ιός Coxsackie, ο ιός του έρπητα ζωστήρα και οι ιοί Arbo την ομάδας Β (Baker, 1995) Υπεργοναδοτροπικός υπογοναδισμός σε χρόνια νοσήματα Οι χρόνιες συστηματικές νόσοι (ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια) συνοδεύεται συχνά από διαταραχή της ορχικής λειτουργίας, η οποία έχει χαρακτήρες πρωτοπαθούς ορχικής βλάβης με υψηλές συγκεντρώσεις γοναδοτροπινών, χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης και διαταραχές σπερματογένεσης (Baker, 1998) Σύνδρομα αντίστασης στα ανδρογόνα Το γονίδιο του λειτουργικού υποδοχέα των ανδρογόνων εντοπίζεται στην περιοχή q11-12 του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος Χ. Μετάλλαξη του γονιδίου αυτού έχει ως αποτέλεσμα μερική ή πλήρη απουσία ανδρογονικής βιοδραστηριότητας. Η LH είναι υψηλή και η τεστοστερόνη φυσιολογική ή αυξημένη σε αυτά τα άτομα. Το σύνδρομο Reifenstein αποτελεί τη μερική εκδήλωση της αντίστασης στα ανδρογόνα (Galli-Tsinopoulou et al, 2003) Υπεργοναδοτροπισμός χωρίς υπογοναδισμό Τα αδενώματα της υπόφυσης που εκκρίνουν γοναδοτροπίνες (συνήθως FSH), παρά την αυξημένη έκκριση και τα υψηλά επίπεδα γοναδοτροπινών του πλάσματος, δεν συνοδεύονται από κλινικά συμπτώματα.

35 Υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός Συγγενής υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός Ιδιοπαθής Μεμονωμένη Ανεπάρκεια Γοναδοτροπινών Πρόκειται για συγγενή ανωμαλία που χαρακτηρίζεται από ανεπάρκεια GnRH. Σπανιότερα οφείλεται σε σημειακές μεταλλάξεις του υποδοχέα της GnRH (de Roux et al, 1999). Η διάγνωση της νόσου καθυστερεί μέχρι την ηλικία της εφηβείας οπότε και παρατηρείται καθυστέρηση της έναρξης της ενήβωσης και απουσία των δευτερευόντων χαρακτήρων του φύλου. Η κρυψορχία αποτελεί κλινική εκδήλωση στο 30% των περιπτώσεων (Lee et al, 1980). Το σύνδρομο του γόνιμου ευνούχου θεωρείται μορφή μερικής ανεπάρκειας της GnRH. Αναφέρεται σε άρρενες με ευνουχοειδικά σωματικά χαρακτηριστικά, φυσιολογική ενήβωση, φυσιολογικό όγκο όρχεων και φυσιολογική σπερματογένεση (McCullagh et al, 1953). Πιστεύεται ότι η ελαττωματική έκκριση της GnRH προκαλεί αύξηση της τεστοστερόνης που είναι επαρκής για να προάγει την σπερματογένεση αλλά ανεπαρκής για να ολοκληρώσει την αρρενοποίηση Σύνδρομο Kallman Χαρακτηρίζεται από υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό και μια ή περισσότερες εξωγοναδικές συγγενείς ανωμαλίες όπως ανοσμία, αχρωματοψία στο κόκκινο και στο πράσινο, ανωμαλίες της μέσης γραμμής όπως λαγώχειλος και λυκόστομα, βραχέα μετακάρπια, νεφρική αγενεσία, οφθαλμοκινητικές ανωμαλίες και νευροαισθητική διαταραχή της ακοής. Ο υπογοναδισμός στο σύνδρομο Kallman οφείλεται σε ανεπάρκεια της υποθαλαμικής GnRH και μπορεί να είναι ελαφρύς, βαρύς ή ακόμη και παροδικός. Η κληρονομικότητα είναι συνήθως φυλοσύνδετη, και οι περισσότερες περιπτώσεις αφορούν άρρενες. Η εύρεση σημειακών μεταλλάξεων στο KAL γονίδιο, σε πολύ μικρό ποσοστό (<5%) σποραδικών περιπτώσεων (Georgopoulos et al, 1997), υποδηλώνει πως η διαταραχή στις περισσότερες περιπτώσεις οφείλεται σε αυτοσωματικές μεταλλάξεις άγνωστων γονιδίων. Ακόμη, μελέτες σε άτομα με σύνδρομο Kallman που κληρονομήθηκε με το φυλοσύνδετο χαρακτήρα έχουν δείξει ότι μερικοί άνδρες παρουσιάζουν απώλεια γενετικού υλικού στο βραχύ σκέλος του Χ χρωμοσώματος (Χp22.3) (Prager & Braunstein, 1993) Επίκτητος υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός Οργανικές βλάβες του άξονα «υποθάλαμος-υπόφυση» Ο επίκτητος υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός προκαλείται με έναν ή περισσότερους από τους παρακάτω μηχανισμούς: (α) βλάβη του υποθαλάμου με αποτέλεσμα αδυναμία παραγωγής GnRH, (β) βλάβη του μίσχου της υπόφυσης που προκαλεί διαταραχή της μεταφοράς της GnRH από τον υποθάλαμο στην υπόφυση,

36 36 και (γ) βλάβη της υπόφυσης που προκαλεί αδυναμία παραγωγής των γοναδοτροπινών. Τα υποφυσιακά αδενώματα ή κύστεις μπορούν να ασκήσουν πίεση που προκαλεί έκπτωση της λειτουργίας των γοναδοτρόπων κυττάρων. Η υπερπρολακτιναιμία που προκαλείται από προλακτινώματα αναστέλλει την έκκριση των γοναδοτροπινών (Huang & Boccabella, 1988). Τα πρωτοπαθή (μηνιγγίωμα) ή μεταστατικά (πνεύμονα ή προστάτη) νεοπλάσματα προσβάλλουν συχνότερα τον υποθάλαμο από την υπόφυση. Η σαρκοείδωση, η ιστιοκύττωση, η αιμοχρωμάτωση και άλλα διηθητικά νοσήματα προκαλούν επίσης επίκτητο υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό. Σε γενικές γραμμές, η θεραπεία της υποκείμενης νόσου βελτιώνει την έκκριση των γοναδοτροπινών (Johnsen, 1970). Οι λοιμώξεις του ΚΝΣ και η υποφυσιακή καταπληξία είναι σπάνιες αιτίες επίκτητου υπογοναδοτροπικού υπογοναδισμού Stress Σοβαρά προβλήματα υγείας, όπως οι εγχειρήσεις και το έμφραγμα του μυοκαρδίου, μπορεί να προκαλέσουν υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό. Η βαρύτητα του υπογοναδισμού είναι ανάλογη της βαρύτητας της νόσου και αποκαθίσταται μετά την ανάρρωση του ασθενούς Χρόνια συστηματικά νοσήματα Η κίρρωση του ήπατος, η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, η επίκτητη ανοσοανεπάρκεια και άλλα χρόνια συστηματικά νοσήματα προκαλούν υπογοναδισμό με μηχανισμούς που συνδυάζουν πρωτοπαθή και δευτεροπαθή δράση στους όρχεις Χορήγηση γλυκοκορτικοειδών Η χρόνια υπερκορτιζολαιμία, ενδογενής ή εξωγενής, είναι δυνατόν να προκαλέσει υπογοναδισμό. Τα κορτικοειδή αναστέλλουν την έκκριση της GnRH, την απάντηση της υπόφυσης στην υποθαλαμική ορμόνη και την παραγωγή τεστοστερόνης από τα κύτταρα Leydig. Τα χαμηλά ή φυσιολογικά αλλά απρόσφορα για τις τιμές της τεστοστερόνης επίπεδα των γοναδοτροπινών αντανακλούν την κεντρική δράση. Η χορήγηση κορτιζόνης σε άνδρες με χρόνια πνευμονοπάθεια για τουλάχιστον ένα μήνα προκάλεσε σημαντική ελάττωση των μέσων επιπέδων τεστοστερόνης (Morse et al, 1973) Ιδιοπαθής επίκτητος υπογοναδισμός Σε μερικούς έφηβους ή νεαρούς ενήλικες με υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό δεν ανευρίσκεται αιτία της διαταραχής, ενώ η κλινική εμφάνιση μπορεί να είναι από ελαφριά έως βαριά. Σπανίως, η έντονη συστηματική άσκηση συνοδεύεται από υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό ανάλογο με εκείνον που παρατηρείται στις γυναίκες.

37 Βλάβη της σπερματογένεσης σε ευγοναδικούς άνδρες Ιδιοπαθής ανεπάρκεια σπερματικού επιθηλίου (ΙΑΣΕ) Παρά τον ενδελεχή κλινικό και εργαστηριακό έλεγχο των υπογόνιμων ανδρών σε σημαντικό ποσοστό (20,6-38,8%) δεν γίνεται δυνατή η ανεύρεση κάποιου γνωστού αιτίου. Αυτές οι περιπτώσεις χαρακτηρίζονται ως ιδιοπαθείς και αντιμετωπίζονται εμπειρικά. H ΙΑΣΕ ή ιδιοπαθής ολιγο-τερατο-ασθενοσπερμία (ΟΤΑ) είναι μια διάγνωση «εξ αποκλεισμού» και τίθεται μετά το σχολαστικό αποκλεισμό της παρουσίας γνωστών αιτίων ανδρικής υπογονιμότητας. Τα κριτήρια με βάση τα οποία γίνεται η κατάταξη ενός συγκεκριμένου άτεκνου άνδρα στην ιδιοπαθή ΟΤΑ είναι τα ακόλουθα: 1. Απουσία ενός ή περισσοτέρων από τα γνωστά αίτια ανδρικής υπογονιμότητας. 2. Το μέγεθος των όρχεων είναι φυσιολογικό ή παθολογικά μειωμένο. 3. Τα επίπεδα FSH πλάσματος είναι φυσιολογικά ή παθολογικά υψηλά. 4. Τα επίπεδα LH και Τ πλάσματος καθώς και ο καρυότυπος είναι φυσιολογικά. 5. Στην ιστολογική μελέτη των όρχεων αποδεικνύεται υποσπερματογένεση διαφόρου βαθμού ή διακοπή της σπερματογένεσης σε κάποιο στάδιό της ή και απλασία του σπερματικού επιθηλίου (SCOS). Οι πιθανοί μηχανισμοί που ίσως έχουν κάποια σχέση με το μεγάλο φάσμα διαταραχών της ποιότητας του σπέρματος είναι οι ακόλουθοι: 1. Επίδραση των κάθε μορφής stress. 2. Έκθεση σε υποκλινικές ορχίτιδες ή επιδιδυμίτιδες από συστηματικές λοιμώξεις ή από λοιμώξεις των επικουρικών αδένων που περνούν απαρατήρητες. 3. Παρουσία μικροαγγειακών βλαβών στα ενδοορχικά αρτηριόλια και βαθμιαία ισχαιμική βλάβη του σπερματικού επιθηλίου με την πάροδο του χρόνου. 4. Υποκλινικές μορφές ανεπαρκούς ορμονικής διέγερσης του σπερματικού επιθηλίου, είτε από διαταραχή στην έκκριση ή στη δράση των γοναδοτροπινών ή/και της Τ, είτε από διαταραχή στη λειτουργία των κυττάρων Sertoli (π.χ. παραγωγή ΑΒP) Κιρσοκήλη Κιρσοκήλη είναι η διάταση του φλεβικού πλέγματος του σπερματικού τόνου, του οποίου το αίμα συγκεντρώνεται τελικά στην έσω σπερματική φλέβα. Η κιρσοκήλη δημιουργείται συνήθως αριστερά (σε ποσοστό 80-90% των περιπτώσεων) λόγω της κάθετης εκβολής της αριστερής έσω σπερματικής στη σύστοιχη νεφρική φλέβα, με αποτέλεσμα να δημιουργούνται ευνοϊκές συνθήκες φλεβικής στάσης. Οι ετερόπλευρες δεξιές κιρσοκήλες είναι σπάνιες (κάτω από 2%), οι αμφοτερόπλευρες όμως κιρσοκήλες είναι σαφώς συχνότερες (έως και 20%). Ο μηχανισμός με τον οποίο η κιρσοκήλη επηρεάζει δυσμενώς τη γονιμότητα του σπέρματος δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί. Μια θεωρία υποστηρίζει