ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ Α ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΜΑΡΑΚΗΣ

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ Α ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΜΑΡΑΚΗΣ"

Transcript

1 1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ Α ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΜΑΡΑΚΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ: ΑΡΙΘΜΟΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ: 3357 ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΕΠΙΠΤΩΣΗΣ ΓΟΝΙΔΙΑΚΩΝ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΩΝ ΣΤΗΝ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΚΑΙ ΤΑ ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΑΝΕΥΡΥΣΜΑΤΩΝ ΤΗΣ ΚΟΙΛΙΑΚΗΣ ΑΟΡΤΗΣ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ Ν. ΣΑΡΑΤΖΗΣ ΙΑΤΡΟΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2013

2 2 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ Α ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΜΑΡΑΚΗΣ TΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠH ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΙΣΚΙΝΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΧΡΙΣΤΟΠΟΥΛΟΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΥΡΙΑΚΟΣ ΚΤΕΝΙΔΗΣ ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΙΣΚΙΝΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΧΡΙΣΤΟΠΟΥΛΟΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΥΡΙΑΚΟΣ ΚΤΕΝΙΔΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΜΑΡΙΑ ΑΛΜΠΑΝΗ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ ΛΑΜΠΡΟΠΟΥΛΟΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΛΑΖΑΡΙΔΗΣ ΛΕΚΤΟΡΑΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΠΙΤΟΥΛΙΑΣ

3 3 Μελέτη της επίπτωσης γονιδιακών πολυμορφισμών στην εμφάνιση και τα κλινικά χαρακτηριστικά ανευρυσμάτων της κοιλιακής αορτής Περιεχόμενα Γενικό Μέρος Κεφάλαιο 1 ο - Κοιλιακή Αορτή Α. Σύντομη ανατομική περιγραφή Β. Στοιχεία φυσιολογίας της κοιλιακής αορτής Γ. Στοιχεία ιστολογίας του τοιχώματος της κοιλιακής αορτής Κεφάλαιο 2 ο Ανευρυσματική Νόσος της Κοιλιακής Αορτής Α. Ορισμός και τύποι ανευρυσμάτων της κοιλιακής αορτής Β. Επιδημιολογικά στοιχεία Γ. Παθογένεση της νόσου και γενετικό υπόβαθρο Δ. Κλινική εμφάνιση, ενδείξεις για αποκατάσταση Κεφάλαιο 3 ο Αποκατάσταση Ανευρύσματος Κοιλιακής Αορτής Α. Ανοικτή και ενδαγγειακή αποκατάσταση Β. Φαρμακολογική θεραπεία Γ. Επιπλοκές (μετεγχειρητικά) - Γενικές επιπλοκές - Επιπλοκές σχετικές με το ενδομόσχευμα Δ. Πρόγνωση επιπλοκών Ειδικό Mέρος Κεφάλαιο 1 ο - Σκοπός της Μελέτης Α. Κύρια υπόθεση: γενετικοί παράγοντες ενεχόμενοι στην ανάπτυξη ανευρύσματος της κοιλιακής αορτής (ΑΚΑ) Β. Δευτερεύουσα υπόθεση: συμβολή των γενετικών πολυμορφισμών στα κλινικά χαρακτηριστικά των ΑΚΑ και στην πρόγνωση εγχειρητικού κινδύνου στην ενδαγγειακή αποκατάσταση

4 4 Κεφάλαιο 2 ο Υλικό και Μεθοδολογία Α. Επιλογή των πληθυσμών - Ελληνική ομάδα ασθενών και ελέγχου - Αγγλική ομάδα ασθενών και ελέγχου Β. Συλλογή δειγμάτων και πληροφοριών κατά την έναρξη της μελέτης Γ. Ενδαγγειακή αντιμετώπιση ΑΚΑ (ελληνική ομάδα μελέτης) - Ενδείξεις αντιμετώπισης - Χαρακτηριστικά των ενδομοσχευμάτων που χρησιμοποιήθηκαν Δ. Παρακολούθηση των ασθενών που υποβλήθηκαν σε ενδαγγειακή αντιμετώπιση Ε. Ορισμοί επιπλοκών ΣΤ. Βιοχημική και γενετική ανάλυση των δειγμάτων (εργαστηριακές μέθοδοι) Ζ. Στατιστική ανάλυση Κεφάλαιο 3 ο - Αποτελέσματα Α. Περιγραφή των πληθυσμών B. Κλινικοί και γενετικοί παράγοντες σχετιζόμενοι με την παρουσία ΑΚΑ - Κλινικοί παράγοντες - Γενετικοί παράγοντες Γ. Παράγοντες που επηρεάζουν τη θνητότητα και τις καρδιαγγειακές επιπλοκές σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ενδαγγειακή αντιμετώπιση - Συμβολή κλινικών, δημογραφικών και βιοχημικών παραγόντων - Συμβολή γενετικών παραγόντων Κεφάλαιο 4 ο Συζήτηση Περίληψη στην αγγλική γλώσσα Δημοσιεύσεις από τη διδακτορική διατριβή

5 5 Μέλη τριμελούς επιτροπής διδακτορικής διατριβής Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης 1. Καθηγητής Δημήτριος Κισκίνης, αγγειοχειρουργός (επιβλέπων) 2. Καθηγητής Δημήτριος Χριστόπουλος, αγγειοχειρουργός 3. Αναπληρωτής Καθηγητής Κυριάκος Κτενίδης, αγγειοχειρουργός Τμήματα που μετείχαν στη μελέτη διδακτορική διατριβή 1. Α Χειρουργική Κλινική Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, Νοσοκομείο Παπαγεωργίου, Θεσσαλονίκη, Ελλάδα Διευθυντής: Καθηγητής Γεώργιος Μαράκης Υπεύθυνος Αγγειοχειρουργικού Τμήματος: Νικόλαος Σαρατζής 2. Department of Research and Development, Dudley Group of Hospitals, Dudley, United Kingdom (Ηνωμένο Βασίλειο) Διευθυντής (τμήματος έρευνας): Καθηγητής Γεώργιος Κήτας 3. Department of Cardiovascular Sciences and NIHR Leicester Cardiovascular Biomedical Research Unit, University of Leicester, Leicester, United Kingdom (Ηνωμένο Βασίλειο) Διευθυντής (τμήματος έρευνας): Καθηγητής Robert D. Sayers Υπεύθυνος για τη συνεργασία: Matthew Bown 4. Wolfson Computer Laboratory, University Hospitals Birmingham, Birmingham, United Kingdom (Ηνωμένο Βασίλειο) - από το συγκεκριμένο τμήμα ο Dr. Peter Nightingale παρείχε στατιστικές συμβουλές όπου αυτό ήταν απαραίτητο

6 6 Ρόλος διάφορων συνεργατών και συγγραφέων 1. Α Χειρουργική Κλινική Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, Νοσοκομείο Παπαγεωργίου, Θεσσαλονίκη, Ελλάδα Επιβλέπων: Καθηγητής Δημήτριος Κισκίνης Συλλογή δειγμάτων και συλλογή δεδομένων: Νικόλαος Μελάς Συλλογή δειγμάτων και συλλογή δεδομένων: Ιωάννης Λαζαρίδης Υποστήριξη για τα νεφρολογικά δεδομένα: Παντελής Σαραφίδης 2. Department of Research and Development, Dudley Group of Hospitals, Dudley, United Kingdom (Ηνωμένο Βασίλειο) Διευθυντής (τμήματος έρευνας) διευθυντής του εργαστηρίου όπου έλαβε χώρα η ανάλυση των γενετικών δειγμάτων, επιβλέπων του σχεδιασμού της μελέτης και της χρηματοδότησης: Καθηγητής Γεώργιος Κήτας Ανάλυση γενετικών δειγμάτων: Jacqueline Smith και Christopher Johnson 3. Department of Cardiovascular Sciences and NIHR Leicester Cardiovascular Biomedical Research Unit, University of Leicester, Leicester, United Kingdom (Ηνωμένο Βασίλειο) Διευθυντής (τμήματος έρευνας): Καθηγητής Robert D. Sayers Υπεύθυνος για τη συνεργασία: Matthew Bown Συλλογή και ανάλυση δειγμάτων και δεδομένων: Benjamin Wild 4. Wolfson Computer Laboratory, University Hospitals Birmingham, Birmingham, United Kingdom (Ηνωμένο Βασίλειο) Παροχή στατιστικής υποστήριξης: Peter Nightingale

7 7 Γενικό Μέρος Κεφάλαιο 1 ο Κοιλιακή Αορτή Α. Ανατομική περιγραφή Η σε βάθος κατανόηση της ανευρυσματικής νόσου της αορτής από πλευράς φυσιολογίας και ιστολογίας αλλά και όσον αφορά την αντιμετώπισή της, απαιτεί γνώση ορισμένων ανατομικών στοιχείων του αγγείου. Η αορτή αποτελεί τη μεγαλύτερη σε διάμετρο και μήκος αρτηρία του ανθρώπινου σώματος. Άρχεται στο ανώτατο τμήμα της αριστερής κοιλίας, αμέσως μετά την αορτική βαλβίδα. Χωρίζεται σε δύο τμήματα, τη θωρακική και την κοιλιακή αορτή, με ανατομικές, εμβρυολογικές και ιστολογικές διαφορές. Η κοιλιακή αορτή άρχεται στο αορτικό τρήμα του διαφράγματος, στο κατώτατο όριο του 12 ου θωρακικού σπονδύλου, κατέρχεται μπροστά από τη σπονδυλική στήλη και καταλήγει στο σώμα του 4 ου οσφυϊκού σπονδύλου, όπου και διχάζεται στις δύο κοινές λαγόνιες αρτηρίες. Κατά τη διαδρομή της ελαττώνεται απότομα σε μέγεθος (διάμετρος). Αποτελεί οπισθοπεριτοναϊκό όργανο σε όλο το μήκος της. Η μέση εγκάρσια διάμετρός της στον άρρενα ενήλικα υπερνεφρικά είναι 2.5 cm, υπονεφρικά 2 cm και πριν το διχασμό των λαγονίων αντίστοιχα στην τελική αορτή είναι 1.75 cm (1-4). Στις γυναίκες όλες οι φυσιολογικές διάμετροι υπολείπονται περίπου κατά 2 mm όπως φαίνεται από ανατομικές μελέτες καθώς και αιμοδυναμικές μελέτες σε άτομα με ανευρυσματική νόσο (1, 5). Οι κλάδοι της κοιλιακής αορτής ταξινομούνται ως εξής: ι) Σπλαχνικοί: Κοιλιακή αρτηρία, άνω μεσεντέρια, κάτω μεσεντέρια, μέση επινεφρίδια, νεφρική, έσω σπερματική ή ωοθηκική αρτηρία. ιι) Τοιχωματικοί: Κάτω φρενική αρτηρία, οσφυϊκές αρτηρίες, μέση ιερή αρτηρία. ιιι) Τελικοί: Κοινές λαγόνιες αρτηρίες. Εικόνα 1: Ανατομία της κοιλιακής αορτής. Παρατηρείται η σχέση της με την αριστερή νεφρική φλέβα, το επίπεδο διχασμού και η σχέση του αγγείου με την κάτω κοίλη σε όλο το μήκος του. (Gray s Anatomy).

8 8 Β. Στοιχεία φυσιολογίας της κοιλιακής αορτής σύντομη ανάλυση Η κατανόηση της παθοφυσιολογίας του ΑΚΑ απαιτεί τη γνώση ορισμένων βασικών αρχών της φυσιολογίας του αγγείου. Στη διάρκεια της ζωής ενός μέσου ατόμου, η αορτή πρέπει να απορροφήσει το φορτίο πολλαπλών καρδιακών παλμών. Για το λόγο αυτό, η διάμετρος του αγγείου είναι μεγάλη και η κοιλιακή αορτή χαρακτηρίζεται από μία ιδιαίτερη δυνατότητα διάτασης του τοιχώματός της ανάλογα με τον όγκο παλμού (6-8). Η μεγάλη αυτή δυνατότητα διάτασης της αορτής οφείλεται στον ελαστικό μέσο χιτώνα της (9). Η ελαστικότητα του αγγείου πρακτικά λειτουργεί ως δεξαμενή διάτασης. Κατά τη διάρκεια της πρώιμης συστολής το αγγείο λαμβάνει τη μέγιστη διάμετρό του. Έπειτα υπόκειται σε επαναφορά της διαμέτρου του προωθώντας σταδιακά τη στήλη αίματος προς το περιφερικό αρτηριακό δίκτυο ώστε να ομαλοποιηθεί η παλμική ροή προς την περιφέρεια (10-13). Σε αντίθεση με τα περιφερικά αγγεία, ο αορτικός μέσος χιτώνας περιέχει πολλαπλά στρώματα ελαστικών ινών που εξασφαλίζουν αντοχή στη φόρτιση, αλλά και σημαντική διατατότητα. Στην περίπτωση της ανευρυσματικής νόσου, οι ελαστικές ιδιότητες του αγγείου είναι μειωμένες λόγω της απώλειας μέρους αυτών των ινών (14). Αυτή η σχέση μεταξύ ελαστικότητας του τοιχώματος και ανευρυσματικής νόσου συζητείται περαιτέρω στο κεφάλαιο σχετικά με την ιστολογία του αορτικού τοιχώματος. Η ιδιαίτερη κινητικότητα και ελαστικότητα του αορτικού τοιχώματος σημαίνει πως η αναστόμωση του εκάστοτε μοσχεύματος ή η ζώνη στήριξης του εκάστοτε ενδομοσχεύματος σε περίπτωση αποκατάστασης ενός ΑΚΑ, θα υπόκεινται σε σημαντικές και μεταβαλλόμενες ανά το χρόνο δυνάμεις τόσο στον εγκάρσιο όσο και στον επιμήκη άξονα (15-16). Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα να εμφανίζονται αντίστοιχες επιπλοκές, όπως η ενδοδιαφυγή, η οποία συζητείται σε βάθος παρακάτω (17). Η ελαστικότητα της αορτής μειώνεται με την αύξηση της ηλικίας. Αυτή η μείωση της ελαστικότητας είναι πιθανόν να σχετίζεται σε κάποιο βαθμό με την ανάπτυξη ανευρυσματικής νόσου, η οποία είναι γνωστό από πολλαπλές επιδημιολογικές μελέτες ότι κατεξοχήν παρατηρείται σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών. Ιστολογικά, το γηρασμένο αορτικό τοίχωμα παρουσιάζει εκφύλιση της ελαστίνης με παράλληλη αύξηση του κολλαγόνου, με αποτέλεσμα την αύξηση του λόγου κολλαγόνο προς ελαστίνη (18) σε άτομα προχωρημένης ηλικίας. Οι μεταβολές αυτές εμφανίζονται ακόμα και σε αορτές υγιών ανθρώπων, και για ανεξήγητους λόγους συμβαίνουν νωρίτερα και εξελίσσονται με ταχύτερο ρυθμό στους άνδρες παρά στις γυναίκες (19). Η προοδευτική αυτή μείωση της ελαστικότητας της αορτής επιταχύνεται στους υπερτασικούς σε σχέση με τους νορμοτασικούς μάρτυρες (20). Παρομοίως, σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία ή στεφανιαία νόσο η αορτή εμφανίζει μεγαλύτερη απώλεια ελαστικότητας από ότι στους μάρτυρες (21-22). Γ. Στοιχεία ιστολογίας του τοιχώματος της κοιλιακής αορτής Η αορτή, οι κύριοι κλάδοι της και το στέλεχος της πνευμονικής αρτηρίας ανήκουν στις «ελαστικές» αρτηρίες, καθώς το τοίχωμά τους αποτελείται από σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ελαστικών ινών συγκριτικά με τις υπόλοιπες αρτηρίες. Το τοίχωμα της κοιλιακής αορτής αποτελείται από συνολικά τρεις χιτώνες:

9 9 1) τον έσω χιτώνα (intima), που φέρει το ενδοθήλιο και ένα στρώμα χαλαρού υπενδοθηλιακού συνδετικού ιστού, που επιτρέπει μια σχετική κινητικότητα του ενδοθηλίου κατά τη συστολή και διαστολή ως προς τον επιμήκη άξονα. 2) τον μέσο χιτώνα (media), που περιέχει λεία μυϊκά κύτταρα, λίγες ίνες κολλαγόνου και κυρίως ελαστικό ιστό με τη μορφή ινών ελαστίνης διατασσόμενο συγκεντρικά ως προς τον επιμήκη άξονα. 3) ένα λεπτό εξωτερικό στρώμα, τον έξω χιτώνα (adventitia), που αποτελείται κυρίως από ίνες κολλαγόνου και κύτταρα του συνδετικού ιστού (ινοβλάστες) χωρίς ιδιαίτερες ελαστικές ιδιότητες. Στον έξω χιτώνα περιέχονται τα αγγεία των αγγείων (vasa vasorum) που αιματώνουν το εξωτερικό τμήμα του μέσου χιτώνα και τον έξω χιτώνα. Μεταξύ του έσω και μέσου χιτώνα σχηματίζεται το έσω ελαστικό πέταλο (internal elastic lamina) που είναι ευδιάκριτο κυρίως στις μέσου και μικρού μεγέθους αρτηρίες και δεν είναι ιδιαίτερα αναπτυγμένο στην κοιλιακή αορτή. Επίσης μεταξύ μέσου και έξω χιτώνα σχηματίζεται το έξω ελαστικό πέταλο (external elastic lamina), αποτελούμενο σχεδόν εξ ολοκλήρου από ελαστίνη (ελαστικές ίνες). Το τοίχωμα της αορτής, περιέχει εκτός από λεία μυϊκά κύτταρα, τις σημαντικές πρωτεΐνες του διάμεσου ιστού, ελαστίνη και κολλαγόνο (συγκεκριμένα κολλαγόνο τύπου 1), οι οποίες διατάσσονται σε οργανωμένες συγκεντρικές στιβάδες ως επί το πλείστον στο μέσο χιτώνα του αγγείου. Το γεγονός αυτό προσδίδει στο αγγείο τις ιδιαίτερες ελαστικές του ιδιότητες όπως προαναφέρθηκαν. Οι ίνες ελαστίνης ή ελαστικές ίνες αποτελούνται από την πρωτεΐνη φιμπριλλίνη και την πρωτεΐνη ελαστίνη, οι οποίες δομούνται από τα αμινοξέα γλυκίνη, βαλίνη, αλανίνη και προλίνη (23-24). Τα μακρομόρια της ελαστίνης (η βασική πρώτη ύλη των ελαστικών ινών) δομούνται από πολλά διαλυτά μόρια τροπο-ελαστίνης σε μία χημική αντίδραση που καταλύεται από την λυσυλ-υδροξυλάση, κατά την οποία αντίδραση δημιουργούνται πολλαπλοί ισχυροί δεσμοί μεταξύ των μορίων τροποελαστίνης (23). Η λυσίνη αποτελεί το κύριο αμινοξύ που ενέχεται στη δημιουργία αυτών των δεσμών. Η τροποελαστίνη αποτελεί ένα ιδιαίτερο ελαστικό διαλυτό μόριο βάρους 64 με 66 kda, το οποίο συνολικά αποτελείται από 830 αμινοξέα που δημιουργούν ένα τρισδιάστατο σπιράλ (τριτοταγής δομή). Κωδικοποιείται στο χρωμόσωμα 7, περιοχή Mb (23). Οι ελαστικές ίνες της κοιλιακής αορτής είναι σαφώς περισσότερο διατατές ως μακρομόρια σε σχέση με τις ίνες κολλαγόνου. Το κολλαγόνο του τοιχώματος της κοιλιακής αορτής είναι κολλαγόνο τύπου Ι. Κωδικοποιείται από τα γονίδια COL1A1 (χρωμόσωμα 17 περιοχή 21.3 με 22.1, το γονίδιο αυτό παράγει την κύρια αλυσίδα του κολλαγόνου Ι) και COL1A2 (χρωμόσωμα 7 περιοχή με 94.06, μετάλλαξη του συγκεκριμένου γονιδίου προκαλεί σύνδρομα σχετιζόμενα με παθολογική ελαστικότητα και διάταση των αγγείων Marfan s και Ehlers-Danlos) (25). Η φυσιολογική αορτή εμφανίζει μία σταδιακή αλλά σημαντική ελάττωση του αριθμού των ινών ελαστίνης στο μέσο χιτώνα προχωρώντας από τη θωρακική αορτή (60-80 στιβάδες), στην κοιλιακή αορτή μετά την έκφυση των νεφρικών αρτηριών (28-32 στιβάδες). Η ελάττωση αυτή συνοδεύεται από λέπτυνση του μέσου χιτώνα και πάχυνση του ενδοθηλίου (26). Οι ίνες κολλαγόνου μειώνονται και αυτές αλλά σε μικρότερο βαθμό, από την εγγύς στην περιφερική αορτή (26-27). Από τους ίδιους ερευνητές βρέθηκε ότι το περιεχόμενο της αορτής σε ελαστίνη μειώνεται κατά 58%

10 10 από την υπερνεφρική στην υπονεφρική αορτή. Επιπλέον στην υπονεφρική αορτή μειώνεται σημαντικά η αναλογία ελαστίνης προς κολλαγόνο (26). Η αναλογία αυτή ελαστίνης προς κολλαγόνο είναι πλέον ο ευρύτερα χρησιμοποιούμενος τρόπος μέτρησης της ελαστικότητας της κοιλιακής αορτής στις ιστολογικές μελέτες του αγγείου. Η πλειονότητα των ανευρυσμάτων της κοιλιακής αορτής (ΑΚΑ) εμφανίζεται περιφερικά της έκφυσης των νεφρικών αρτηριών (υπονεφρικά ανευρύσματα). Η μείωση των ελαστικών ιδιοτήτων της κοιλιακής αορτής περιφερικά της έκφυσης των νεφρικών πιθανόν να συνδέεται με αυτό το γεγονός όπως φαίνεται από μελέτες σε πειραματόζωα (28). Η ελαστίνη αποτελεί το κύριο συστατικό του αορτικού τοιχώματος που αντιστέκεται στις ενδοαυλικές τάσεις και αποτρέπει τη διάταση της αρτηρίας και το σχηματισμό ανευρυσμάτων, ενώ το κολλαγόνο δρα ως ένα ισχυρό «δίκτυο προστασίας» που εμποδίζει τη ρήξη μετά τη δημιουργία του ανευρύσματος (28). Οι Abdul-Hussein και συνεργάτες (29) έδειξαν ότι σε ασθενείς με ραγέντα ΑΚΑ το κολλαγόνο υπερέχει της ελαστίνης στο τοίχωμα του αγγείου. Παρόλα αυτά μία πιο πρόσφατη μελέτη έδειξε πως η ποσότητα ελαστίνης και η ποιότητα της ελαστίνης στο αορτικό τοίχωμα δε σχετίζονται με τη ρήξη ή τη διάμετρο του ΑΚΑ (27). Γενικά σε μία πληθώρα ιστολογικών μελετών ΑΚΑ σε ανθρώπους και πειραματόζωα έχει παρατηρηθεί αυξημένη πρωτεόλυση και ελαστόλυση στο μέσο χιτώνα (ως επί το πλείστον) και στον έσω χιτώνα (σε μικρότερο βαθμό) του αγγείου με αύξηση των πρωτεολυτικών μορίων σε αριθμό και σε δραστικότητα (29-35). Συγκεκριμένα έχει παρατηρηθεί σημαντική αύξηση των μεταλλοπρωτεϊνασών 1, 2, 9, 12 και 13 τα κατεξοχήν πρωτεολυτικά ένζυμα στον άνθρωπο (34, 36-39). Επίσης, στα ΑΚΑ έχει παρατηρηθεί απώλεια στον αριθμό και την ποιότητα των λείων μυϊκών κυττάρων του τοιχώματος σε περιοχές με αυξημένο αριθμό Τ-λεμφοκυττάρων (δηλαδή περιοχές με υψηλά επίπεδα φλεγμονής) και στο όριο της μετάπτωσης του έσω χιτώνα σε μέσο χιτώνα (18). Αυτές οι παρατηρήσεις σημαίνουν πως στην παθοφυσιολογία του ΑΚΑ δεν ενέχεται μόνο η απώλεια της ελαστίνης και των ελαστικών ιδιοτήτων του τοιχώματος του αγγείου αλλά και άλλοι παράγοντες, όπως θα συζητηθεί παρακάτω. 1mm Εικόνα 2: Ιστολογικό παρασκεύασμα αορτής άρρενα 80 ετών. Παρατηρούνται οι 3 στιβάδες του αγγείου (έσω, μέσος και έξω χιτώνας). Τα βέλη σημειώνουν αρτηριόλια (vasa vasorum) στον έξω χιτώνα, περιοχές με αυξημένη πρωτεόλυση και φλεγμονή στο μέσο χιτώνα (τα κύρια ευρήματα στην ανευρυσματική νόσο) και περιοχές με εναπόθεση χοληστερόλης στον έσω χιτώνα (αθηροσκλήρωση). (ίδιο παρασκεύασμα φωτογραφία)

11 11 Κεφάλαιο 2 ο Ανευρυσματική Νόσος της Κοιλιακής Αορτής Α. Ορισμός και τύποι ανευρυσμάτων Ως «ανεύρυσμα» χαρακτηρίζεται μια μόνιμη διάταση μιας αρτηρίας που οφείλεται σε δομικές αλλοιώσεις του τοιχώματος της ενώ ταυτόχρονα η εγκάρσια διάμετρός της είναι τουλάχιστον κατά 50% μεγαλύτερη της φυσιολογικής διαμέτρου του αγγείου στο συγκεκριμένο σημείο (40-41). Η μέση εγκάρσια διάμετρος της κοιλιακής αορτής σε άρρενα ενήλικα είναι 2,5 cm υπερνεφρικά (μεταξύ του διαφράγματος και της έκφυσης των νεφρικών αρτηριών), 2 cm υπονεφρικά (μετά την έκφυση των νεφρικών αρτηριών) και 1.75 cm πριν το διχασμό των λαγονίων (40, 42). Στα θήλεα οι παραπάνω διάμετροι υπολείπονται περίπου κατά 2 mm. Συνεπώς, κάθε διάταση της υπονεφρικής αορτής άνω των 3cm θεωρείται στην κλινική πράξη ως ΑΚΑ. Οι Lederle και συνεργάτες έδειξαν ότι η διάμετρος της υπονεφρικής κοιλιακής αορτής αυξάνεται με την ηλικία, την αύξηση του ύψους, τουβάρους, και της επιφάνειας σώματος, αλλά η αύξηση αυτή δεν επηρέαζε σημαντικά τη μέση φυσιολογική διάμετρο των 2 cm (43). Έτσι για λόγους ευκολίας χρησιμοποιείται ευρέως το όριο των 3 cm. Η διάμετρος ενός ΑΚΑ αποτελεί έναν από τους κύριους παράγοντες για την πρόγνωση των μετέπειτα επιπλοκών (44-45). Οι αρχικές εκτιμήσεις για τη φυσιολογική διάμετρο του αγγείου in vivo έλαβαν χώρα με τη χρήση συμβατικής αρτηριακής αγγειογραφίας (46). Καθώς αυξάνεται η διάμετρος των ΑΚΑ, δημιουργείται θρόμβος κατά μήκος της εσωτερικής επιφάνειας του τοιχώματος, διατηρώντας έτσι συχνά φυσιολογικό τον αρτηριακό αυλό παρά την ανευρυσματοειδή διάταση. Με την εισαγωγή νεότερων απεικονιστικών τεχνικών όπως το υπερηχογράφημα και την αξονική τομογραφία υπάρχουν σήμερα λεπτομερέστερες τεχνικές για τη μελέτη της ανατομίας της φυσιολογικής και της ανευρυσματικής αορτής (47). Αυτές οι μέθοδοι έχουν τη δυνατότητα να μετρούν τη διάμετρο τόσο του αυλού όσο και του τοιχώματος του αγγείου, λαμβάνοντας υπόψη την επασβέστωση και τον τοιχωματικό θρόμβο. Το υπερηχογράφημα χρησιμοποιείται κυρίως για την παρακολούθηση (screening) του γενικού πληθυσμού (48). Η αξονική αγγειογραφία αποτελεί τη μέθοδο εκλογής για τον προεγχειρητικό σχεδιασμό και την παρακολούθηση μετά από αποκατάσταση (49). Δυστυχώς δεν υπάρχει συγκεκριμένη οδηγία η οποία να είναι ευρέως αποδεκτή από την επιστημονική κοινότητα για τον τρόπο και το επίπεδο μέτρησης των ΑΚΑ. Μία πρόσφατη ανασκόπηση της βιβλιογραφίας κατέληξε πως η κάθε μελέτη πρέπει να παρουσιάζει τον ακριβή ορισμό και τρόπο μέτρησης των ανατομικών στοιχείων των ΑΚΑ καθώς δεν υπάρχει ακόμη ενδεδειγμένος τρόπος μέτρησης αυτών (44). Στην παρούσα μελέτη όλοι οι ασθενείς με ΑΚΑ έχουν υποβληθεί σε αξονική αγγειογραφία προεγχειρητικά (με ενδοφλέβιο σκιαστικό) και υπάρχουν πλήρη στοιχεία για την ύπαρξη τοιχωματικού θρόμβου, επασβέστωσης καθώς και για την ανατομία του εγγύς και άπω αυχένα της κοιλιακής αορτής και των λαγόνιων αγγείων.

12 12 Τύποι των ανευρυσμάτων της κοιλιακής αορτής (ΑΚΑ) Τα ΑΚΑ ταξινομούνται ανάλογα με τη μορφολογία τους, τη σχέση τους με τις νεφρικές αρτηρίες και την αιτιοπαθογένειά τους. Μορφολογία: τα ατρακτοειδή ΑΚΑ άρχονται λίγο μετά την έκφυση των νεφρικών αρτηριών καταλήγοντας στον αορτικό διχασμό και έχουν χαρακτηριστικό ατρακτοειδές σχήμα. Αποτελούν την πλειονότητα των ΑΚΑ από πλευράς μορφολογίας. Άλλες μορφές ΑΚΑ είναι τα σακοειδή και τα έκκεντρα ανευρύσματα. Το 10-20% των ΑΚΑ έχουν τοπικές προεξοχές της επιφάνειάς τους που μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο ρήξης (50). Τοπογραφία: Τα ανευρύσματα της αορτής ταξινομούνται τοπογραφικά ανάλογα με τη σχέση τους ως προς τις νεφρικές και τις σπλαχνικές αρτηρίες (40). Τοπογραφική ταξινόμηση ανευρυσμάτων κοιλιακής αορτής (40) Υπονεφρικό ΑΚΑ με κατάλληλο υπονεφρικό αυχένα για ενδαγγειακή ή ανοικτή αποκατάσταση (βλέπε εικόνα 2) ΑΚΑ με ακατάλληλο υπονεφρικό αυχένα Διανεφρικό ΑΚΑ (Juxtarenal) Παρανεφρικό ΑΚΑ (Pararenal) Υπερνεφρικό ΑΚΑ (Suprarenal) Παρα-αναστομωτικά Θωρακοκοιλιακό ανεύρυσμα αορτής (51) Ι ΙΙα, ΙΙβ ΙΙΙ ΙV Κοντός, γωνιώδης, φαρδύς αυχένας Ο ανευρυσματικός σάκος αρχίζει χαμηλότερα από τις νεφρικές αλλά πολύ κοντά σε αυτές (μερικά mm περιφερικότερα) Ο ανευρυσματικός σάκος περιλαμβάνει το εκφυτικό στόμιο της μίας ή και των δύο νεφρικών Ο ανευρυσματικός σάκος περιλαμβάνει τα εκφυτικά στόμια των σπλαχνικών αρτηριών και αν εκτείνεται μέχρι τα σκέλη του διαφράγματος ονομάζεται θωρακοκοιλιακό ανεύρυσμα τύπου IV Μετά από προηγούμενη αποκατάσταση αορτικής παθολογίας Ι έως V Πίνακας 1: Τοπογραφική ταξινόμηση ανευρυσμάτων κοιλιακής αορτής

13 13 Εικόνα 3: Ταξινόμηση υπονεφρικού ΑΚΑ (40) ανάλογα με την ύπαρξη κεντρικού και περιφερικού αυχένα που επιτρέπει ή όχι την ανοικτή αποκατάσταση Αιτιοπαθογένεια: Ως προς την αιτιοπαθογένειά τους τα ΑΚΑ ταξινομούνται σε εκφυλιστικά (90 % των ΑΚΑ), σε οφειλόμενα σε σύνδρομα του συνδετικού ιστού (Marfan, Ehlers-Danlos), σε οφειλόμενα σε αγγειίτιδες, σε μυκωτικά, σε φλεγμονώδη, σε παρα-αναστομωτικά και σε μετατραυματικά. Παρακάτω αναλύεται η αιτιοπαθογένεια των εκφυλιστικών ή μη ειδικών ΑΚΑ που είναι και τα συχνότερα. Σήμερα η συνυπάρχουσα αρτηριοσκλήρυνση πιστεύεται ότι δεν είναι αιτιολογικός παράγοντας αλλά μάλλον επακόλουθο. Όλοι οι ασθενείς στις ομάδες με ΑΚΑ στην παρούσα μελέτη έχουν διαγνωστεί με εκφυλιστικό ή μη ειδικό ΑΚΑ. Β. Επιδημιολογικά στοιχεία Η συχνότητα των ΑΚΑ αυξάνεται σημαντικά μετά την ηλικία των 50 ετών. Η πάθηση είναι 2-6 φορές συχνότερη στους άρρενες και 2-3 φορές συχνότερη στους λευκούς (48, 52-62). Η επίπτωση στο γενικό πληθυσμό είναι άτομα ανά γενικού πληθυσμού ανά έτος σήμερα (53) αλλά παλαιότερα ανέρχονταν ακόμη και σε 650 άτομα ανά ανά έτος (43). H ευρεία χρήση υπερηχοτομογραφίας στο γενικό πληθυσμό έχει οδηγήσει σε αύξηση των περιστατικών που διαγιγνώσκονται νωρίτερα και μείωση των θανάτων από ρήξη ΑΚΑ κατά 2.4 % ανά έτος (61) όπως φαίνεται σε μία μελέτη από τη Μεγάλη Βρετανία κατά τα έτη 1952 με Η επίπτωση ραγέντος ΑΚΑ ανέρχεται σε 1-11 περιστατικά ανά πληθυσμού ανά έτος στη Μεγάλη Βρετανία, από την ίδια μελέτη, τη δεκαετία του 90. Παράγοντες κινδύνου Οι εξής παράγοντες κινδύνου σχετίζονται άμεσα με την ύπαρξη ΑΚΑ: ανδρικό φύλο, λευκή φυλή, οικογενειακό ιστορικό ΑΚΑ, κάπνισμα, αρτηριακή υπέρταση, υπερχοληστερολαιμία, περιφερική αρτηριοπάθεια, και στεφανιαία νόσο. Οι παραπάνω παράγοντες είναι παράγοντες κινδύνου και όχι αίτια. Η ηλικία, το φύλο και το κάπνισμα είναι και οι πιο ισχυροί από τους παράγοντες (60, 63-64). Όσον αφορά την υπέρταση, δεν υπάρχει ομοφωνία ότι αυξάνει τη συχνότητα του ΑΚΑ, είναι σίγουρο όμως ότι η υπέρταση αυξάνει τον κίνδυνο ρήξης (65).

14 14 Παράγοντες κινδύνου που συσχετίζονται με ύπαρξη ΑΚΑ >= 4 cm (60, 63-64) Παράγοντας κινδύνου Odds ratio (Αναλογία πιθανοτήτων) Ισχυροί παράγοντες 95% Διάστημα εμπιστοσύνης Κάπνισμα Οικογενειακό ιστορικό ΑΚΑ Ηλικία (ανά 7 έτη) Υπέρταση Χοληστερολαιμία Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια Ύψος (ανά 7-cm αύξησης) Αντίστροφα σχετιζόμενοι παράγοντες Φλεβοθρόμβωση Διαβήτης Μαύρη φυλή Γυναικείο φύλο Πίνακας 2: Παράγοντες κινδύνου που συσχετίζονται με ύπαρξη ΑΚΑ >= 4 cm Οικογενής προδιάθεση Η οικογενής προδιάθεση του ΑΚΑ και η αυξημένη επίπτωση στα μέλη μιας οικογένειας είναι δεδομένη από μια πληθώρα επιδημιολογικών μελετών. Στους ασθενείς που υποβάλλονται σε αποκατάσταση ΑΚΑ, 1 στους 4 έως 1 στους 6 θα έχει κάποιον συγγενή με ΑΚΑ (15-25%) (60, 66-73). Μάλιστα αν ο ασθενής με το ΑΚΑ είναι γυναίκα, τότε οι συγγενείς διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο να έχουν ΑΚΑ (68, 74). Επιπλέον, οι συγγενείς πρώτου βαθμού έχουν 12-πλάσιο κίνδυνο να έχουν ΑΚΑ σε σχέση με το γενικό πληθυσμό και συγκεκριμένα τα αδέρφια φέρουν 18-πλάσιο κίνδυνο (75). Η οικογενής προδιάθεση συζητείται περαιτέρω στην παράγραφο που αναφέρεται στους γενετικούς παράγοντες κινδύνου. Γ. Παθογένεση Η ανάπτυξη του ΑΚΑ οφείλεται σε μία πληθώρα διαφορετικών παραγόντων, όπως φαίνεται από το γεγονός ότι έχουν αναγνωριστεί περισσότεροι από ένας παράγοντες κινδύνου άμεσα σχετιζόμενοι με την ύπαρξη της νόσου (πίνακας 2) και από το γεγονός ότι οι συγγενείς ατόμων με ΑΚΑ έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου (σαφής γενετική προδιάθεση). Δυστυχώς υπάρχουν ακόμη σημαντικές ελλείψεις στη γνώση όσον αφορά τη διαδικασία της ανευρυσματικής εκφύλισης στο ΑΚΑ. Οι παρακάτω μηχανισμοί πιστεύεται ότι εμπλέκονται άμεσα στην ανάπτυξη ΑΚΑ: ανατομία και μικρό-ανατομία της κοιλιακής αορτής, φλεγμονή και πρωτεόλυση του αορτικού τοιχώματος, υπέρταση και γενετικοί παράγοντες. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι ο κύριος περιβαλλοντικός παράγοντας κινδύνου είναι το κάπνισμα (63-64, 76). Μάλιστα υπάρχει ισχυρότερη σχέση ανάμεσα στο κάπνισμα και το ΑΚΑ σε σύγκριση με την αθηρωμάτωση και την καρδιαγγειακή νόσο και το κάπνισμα (63). Μία

15 15 ενδιαφέρουσα παρατήρηση είναι το γεγονός ότι στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη η διάταση των ΑΚΑ είναι πιο αργή σε σχέση με τα φυσιολογικά άτομα και ο βαθμός της φλεγμονής στο αρτηριακό τοίχωμα εμφανίζεται σχετικά μειωμένος (77-80). Ανατομικοί παράγοντες και ασκούμενη τάση στο αορτικό τοίχωμα Σχεδόν όλα τα ανευρύσματα στον ανθρώπινο οργανισμό απαντώνται συχνότερα ακριβώς πριν τη διακλάδωση των αγγείων. Έτσι και στην κοιλιακή αορτή, τα ΑΚΑ απαντώνται κυρίως στην υπονεφρική αορτή, πριν την έκφυση των κοινών λαγόνιων αρτηριών. Έχει βρεθεί πως οι ασθενείς με ΑΚΑ έχουν μεγαλύτερη γωνία ανάμεσα στις κοινές λαγόνιες αρτηρίες συγκριτικά με ασθενείς που πάσχουν μόνο από αθηρωματική νόσο της κοιλιακής αορτής, γεγονός που αυξάνει την τάση στο τοίχωμα του αγγείου ακριβώς πριν τον αορτικό διχασμό και πιθανόν να οδηγεί στην ανάπτυξη ανευρύσματος (81). Επιπρόσθετα, τα ανακλώμενα κύματα από τον αορτικό διχασμό προς τα άνω, αυξάνουν τη σφυγμικότητα και την τάση που υφίσταται το αορτικό τοίχωμα στο υπονεφρικό τμήμα της αορτής. Σε μία μελέτη σε ασθενείς με ακρωτηριασμό των κάτω άκρων πάνω από το επίπεδο του γόνατος, ενοχοποιήθηκε για την αυξημένη συχνότητα δημιουργίας ΑΚΑ στους ασθενείς αυτούς, η αυξημένη αορτική σφυγμικότητα λόγω των διαφορετικών περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων (82). Σε ασθενείς με περιφερική αθηροσκλήρωση, οι περιφερικές αγγειακές αντιστάσεις στα κάτω άκρα είναι σημαντικά αυξημένες. Το γεγονός αυτό αυξάνει την ασκούμενη τάση στο τοίχωμα της κοιλιακής αορτής και πιθανόν αυτός ο μηχανισμός να σχετίζεται με τη συχνότερη ανάπτυξη ΑΚΑ σε αυτόν τον πληθυσμό (81). Όπως προαναφέρθηκε το περιεχόμενο της αορτής σε ελαστίνη μειώνεται κατά 58% μετά το επίπεδο της έκφυσης των νεφρικών αρτηριών (26). Επίσης, ο λόγος κολλαγόνου ελαστίνης είναι αυξημένος και το τοίχωμα του αγγείου έχει μεγαλύτερο πάχος σε σχέση με την υπερνεφρική αορτή. Αυτοί οι παράγοντες έχουν σαν αποτέλεσμα η διατατότητα ελαστικότητα της υπονεφρικής αορτής να είναι σαφώς μειωμένη σε σχέση με την υπερνεφρική αορτή, γεγονός που πιθανόν συνδέεται με την ανάπτυξη ΑΚΑ σε αυτή τη θέση. Πρωτεόλυση και αποδόμηση του εξωκυττάριου σκελετού Η λύση των ινών ελαστίνης και κολλαγόνου, κύρια δομικά συστατικά του σκελετού του αγγείου, είναι τα κύρια ιστολογικά ευρήματα στο αρτηριακό τοίχωμα των ασθενών με ΑΚΑ (34). Μικροσκοπικά, το τοίχωμα του ΑΚΑ παρουσιάζει εκτεταμένη ινώδη αντικατάσταση. Μόνον υπολείμματα του μυϊκού χιτώνα και των ελαστικών πετάλων αναγνωρίζονται. Η έσω μοίρα του τοιχώματος αποτελείται από θρομβωτικό υλικό που οργανώνεται. Το υλικό αυτό πολλές φορές εμφανίζει συγκεντρική στοιβάδωση. Ο θρόμβος αυτός αποτελείται από ερυθροκύτταρα, αιμοπετάλια, πρωτεΐνες του αίματος και κυτταρικά συγκρίματα. Στα ΑΚΑ παρατηρείται σημαντικά αυξημένη τοπική (εντός του αρτηριακού τοιχώματος) παραγωγή ενζύμων τα οποία αποδομούν πρωτεΐνες όπως η ελαστίνη και το κολλαγόνο. Η κύρια κατηγορία αυτών των ενζύμων είναι οι λεγόμενες μεταλλοπρωτεϊνάσες (MMP). Τέσσερις μεταλλοπρωτεϊνάσες της εξωκυττάριας ουσίας διασπούν ελαστικές ίνες (ζελατινάση Α ή MMP-2, ζελατινάση B ή MMP-9, ματριλυσίνη ή MMP-7 και μεταλλοελαστάση ή MMP-12), ενώ τουλάχιστον άλλες τρεις μεταλλοπρωτεϊνάσες είναι ειδικές για την αποδόμηση του κολλαγόνου (κολλαγονάση-

16 16 1 ή MMP-1, κολλαγονάση-2 ή MMP-8 και κολλαγονάση-3 ή MMP-13). Όλα τα παραπάνω μόρια απαντώνται σε δραματικά υψηλότερες συγκεντρώσεις στο τοίχωμα των ΑΚΑ σε σχέση με τις φυσιολογικές αορτές, τόσο σε πειραματόζωα όσο και σε δείγματα από ανθρώπους (34). Άλλες πρωτεϊνάσες, όπως ενεργοποιητές του πλασμινογόνου, ελαστάσες της σερίνης και καθεψίνες βρίσκονται και αυτές σε σημαντικά υψηλότερα επίπεδα στο τοίχωμα των ΑΚΑ (39). Επιπρόσθετα, τα επίπεδα των αναστολέων των ΜΜΡ είναι μειωμένα και ιδιαίτερα τα επίπεδα των ΤΙΜΡ-1 και ΤΙΜΡ-2 (30, 83), με αποτέλεσμα να μην αναστέλλεται η δράση των MMP. Έχει βρεθεί σημαντική συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους του ΑΚΑ και της έκφρασης του mrna της MMP-9 στο αορτικό τοίχωμα, ενώ ασθενείς με ΑΚΑ εμφανίζουν υψηλά επίπεδα MMP- 9 τόσο στην κοιλιακή τους αορτή όσο και στο πλάσμα (84-85). Με βάση τις μελέτες αυτές, πιθανολογείται ότι στους ασθενείς με ΑΚΑ δυσλειτουργούν οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης των βλαβών του αορτικού τοιχώματος, με την υπερέκφραση μεταλλοπρωτεϊνασών να οδηγεί τελικά σε καταστροφή της εξωκυττάριας ουσίας. Πειράματα σε ποντίκια με καταστροφή του γονιδίου της MMP-9, έδειξαν ότι παρεμποδίστηκε η ανευρυσματική εκφύλιση που προκαλείται από την ελαστάση (86-87). Επίσης,σε μικρές μελέτες τόσο σε πειραματόζωα όσο και σε ανθρώπους, χορηγήθηκε δοξυκυκλίνη, (αναστολέας της παραγωγής μεταλλοπρωτεϊνασών από τις λείες μυϊκές ίνες), και παρατηρήθηκε επιβράδυνση του ρυθμού αύξησης του μεγέθους του ΑΚΑ, με παράλληλη μείωση των επιπέδων της MMP-9 (88). Ο πίνακας 3 παρουσιάζει τα κύρια πρωτεολυτικά μόρια που παρατηρούνται στο τοίχωμα της κοιλιακής αορτής ασθενών με ΑΚΑ.

17 17 Πίνακας 3 (34): τα πρωτεολυτικά και φλεγμονώδη μόρια που παρατηρούνται στο τοίχωμα της κοιλιακής αορτής ασθενών με ΑΚΑ. Από: Saratzis A, Kitas G, Melas N. Can Statins Suppress the Development of Abdominal Aortic Aneurysms? A Review of the Current Evidence. Angiology 2009; 61: Μεταλλοπρωτεϊνάσες - Ελαστάσες: ζελατινάση Α ή MMP-2, ζελατινάση B ή MMP-9, ματριλυσίνη ή - MMP-7 και μεταλλοελαστάση ή MMP-12 - Κολλαγονάσες: κολλαγονάση-1 ή MMP- 1, κολλαγονάση-2 ή MMP-8 και κολλαγονάση-3 ή MMP-13 Αυξητικοί παράγοντες β 1 και β 2 (TGF-β 1, 2) Ελαστάση C-jun N-κινάση (JNK) Αγγειοτενσίνη II (AngII) Πρωτεΐνη χημειοταξίας μονοκυττάρων - 1 (MCP-1) Πρωτεΐνη χημειοταξίας και αύξησης της δράσης των Τ λεμφοκυττάρων (RANTES/CCL5) Κύκλο-οξυγενάση - 2 (COX-2) Καθεψίνες Οστεοποντίνη (OPN) Πυρηνικός παράγοντας κάππα - B (NF-kB) Ενδοπεπτιδάσες που εκκρίνονται από λεία μυϊκά κύτταρα του αρτηριακού τοιχώματος και από το ενδοθήλιο. Προκαλούν λύση του κολλαγόνου και της ελαστίνης και αυξάνουν την τοπική παραγωγή και τη χημειοταξία φλεγμονωδών μορίων Προκαλούν χημειοταξία φλεγμονωδών μορίων και ελέγχουν τη φλεγμονώδη αντίδραση στο αορτικό τοίχωμα. Διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στο σύνδρομο Marfan και Loeys-Dietz όπου μεταλλάξεις στο γονίδιο των TGF-β 1 και 2 οδηγούν στην ανάπτυξη πολλαπλών ανευρυσμάτων Λύση της ελαστίνης, κύριου παράγοντα ελαστικότητας του αορτικού τοιχώματος Προκαλεί αύξηση της έκκρισης ΜΜΡ στο αορτικό τοίχωμα Προκαλεί τοπική αύξηση στα επίπεδα TGF και στους προθρομβωτικούς παράγοντες. Χορήγηση (υποδόρια) ΑngII σε ποντίκια οδηγεί σε ανάπτυξη ανευρυσμάτων Αυξάνει σε αριθμό τα φλεγμονώδη κύτταρα και κυρίως τα μακροφάγα στο αορτικά τοίχωμα στα πρώτα στάδια της φλεγμονώδους αντίδρασης Αυξάνει τα φλεγμονώδη κύτταρα τόσο σε αριθμό όσο και σε δραστικότητα στο αορτικά τοίχωμα. Ο κύριος παράγοντας χημειοταξίας λευκοκυττάρων (μακροφάγα) Αυξάνει τη φλεγμονή και την αγγειογένεση στο αορτικό τοίχωμα Λύουν δομικές πρωτεΐνες του αορτικού τοιχώματος, κυρίως κολλαγόνο Αυξάνει τη φλεγμονώδη αντίδραση και τη χημειοταξία λεμφοκυττάρων ιδιαίτερα αντιγονοπαρουσιαστικών Τ λεμφοκυττάρων Αυξάνει τα επίπεδα των μακροφάγων στο αορτικό τοίχωμα

18 18 Η χορήγηση στατινών φαίνεται πως συνδέεται με σημαντικά περιορισμένη διάταση των ΑΚΑ στο χρόνο (πίνακας 4). Οι στατίνες αναστέλλουν την πρωτεόλυση και τη φλεγμονώδη αντίδραση στο τοίχωμα της κοιλιακής αορτής (πίνακας 5). Μελέτη Σχεδιασμός της μελέτης Ν Αποτελέσματα Προοπτική μελέτη - τυχαιοποιήθηκαν 21 Evans et οι ασθενείς να λάβουν 3 εβδομάδες ασθενείς al. (89); στατίνη ή placebo πριν από σε κάθε 2007 χειρουργείο για ΑΚΑ ομάδα Sukhija et al. (90); 2006 Mosorin et al. (91); 2008 Schouten et al. (92); 2006 Αναδρομική μελέτη παρακολούθηση 23 μήνες Αναδρομική μελέτη παρακολούθηση 3 χρόνια Αναδρομική μελέτη παρακολούθηση 3 χρόνια 75 ασθενείς σε στατίνη, 55 χωρίς 34 ασθενείς σε στατίνη, 86 χωρίς 59 ασθενείς σε στατίνη, 91 χωρίς Μικρότερα επίπεδα MMP-9 στους ασθενείς με στατίνη Μικρότερος ρυθμός αύξησης του ΑΚΑ σε ασθενείς με στατίνη μη στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα Μικρότερος ρυθμός αύξησης και ρήξης του ΑΚΑ σε ασθενείς με στατίνη στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα Μικρότερος ρυθμός αύξησης του ΑΚΑ σε ασθενείς με στατίνη στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα Πίνακας 4 (34): Η χορήγηση στατινών οδηγεί σε μείωση του ρυθμού ανάπτυξης Αναστολή έκκρισης προφλεγμονωδών μορίων Μείωση των επιπέδων των μορίων που συνδέουν φλεγμονώδη κύτταρα στο ενδοθήλιο (E-Selectin, ICAM-1) Αύξηση της νιτρικής οξειδάσης Μείωση των επιπέδων: VCAM-1, RANTES, OPN, JNK, NF-kB, Ang-2 Αναστολή της αύξησης της διαμέτρου του ΑΚΑ Αναστολή πρωτεόλυσης και ελαστόλυσης Μείωση των επιπέδων και της δραστικότητας των MMPs και των καθεψινών Μείωση της δραστικότητας των μακροφάγων Αντιφλεγμονώδης δράση στο αορτικό τοίχωμα Αύξηση των αντι-φλεγμονωδών ιντερλευκινών 4 και 10 Μείωση των κυτοκινών Μείωση των επιπέδων COX-2 Πίνακας 5: Επίπεδα δράσης των στατινών στο ΑΚΑ φαίνεται η συμβολή της φλεγμονής και της πρωτεόλυσης στην παθοφυσιολογία του ΑΚΑ.

19 19 Όσον αφορά τα φλεγμονώδη στοιχεία (μόρια και κύτταρα) στο ΑΚΑ, μία πληθώρα ιστολογικών μελετών έχει δείξει πως το φλεγμονώδες διήθημα αποτελείται από Τ- κύτταρα που εκφράζουν το ανθρώπινο λεμφοκυτταρικό αντιγόνο (HLA)-DR, μακροφάγα, ανώριμα Β-λεμφοκύτταρα, πλασματοκύτταρα και ανοσοσφαιρίνη IgG. Δεν είναι σαφές τι ακριβώς πυροδοτεί αυτή την αντίδραση. Ενέχονται ποικίλοι τόσο περιβαλλοντικοί, όσο και γενετικοί παράγοντες (βλέπε πίνακα 6). Υπάρχουν ερευνητές που πιστεύουν ότι η έναρξη της δημιουργίας του ΑΚΑ πυροδοτείται από μία απάντηση των Τ-κυττάρων καθοδηγούμενη από συγκεκριμένα αντιγόνα, (antigendriven Τ-cell response). Κύτταρα των ΑΚΑ, όπως τα μακροφάγα, τα ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά κύτταρα και οι λείες μυϊκές ίνες που εκφράζουν το HLA-DR μπορούν να λειτουργήσουν ως αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα προς τα Τ-λεμφοκύτταρα. Πιθανά αντιγόνα μπορούν να θεωρηθούν η ελαστίνη, το κολλαγόνο, οξειδωμένες λιποπρωτεΐνες, η αντιγονική πρωτεΐνη-40 του αορτικού ανευρύσματος και ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV) (93). Η αντιγονική πρωτεΐνη-40 kd του αορτικού ανευρύσματος (aneurysm-associated antigenic protein-40 kd), ένα από τα αντιγόνα που πιθανόν πυροδοτούν τη φλεγμονώδη αντίδραση στα ΑΚΑ, εντοπίζεται αποκλειστικά στο αρτηριακό δέντρο, ειδικότερα στον έξω χιτώνα της ανθρώπινης αορτής, και αντιδρά ανοσολογικά με ανοσοσφαιρίνη IgG προερχόμενη από το τοίχωμα του ΑΚΑ (94). Τα λεία μυϊκά κύτταρα του τοιχώματος της υπονεφρικής αορτής συνδράμουν και αυτά στην παθογένεση του ΑΚΑ. Τα συγκεκριμένα κύτταρα, προέρχονται από το σπλαγχνικό μεσόδερμα, ενώ αυτά της θωρακικής αορτής από σωμίτες. Πιθανόν αυτό να έχει σαν αποτέλεσμα τη μειωμένη ελαστικότητα οδηγώντας έτσι στην ανάπτυξη ΑΚΑ (95). Επίσης, σε ασθενείς με ΑΚΑ παράγουν πρωτεολυτικά μόρια όπως μεταλλοπρωτεϊνάσες και πρωτεογλυκάνες (96-98) και αποπίπτουν πολύ νωρίτερα (99).

20 20 Πίνακας 6: Μελέτες που έχουν ερευνήσει τη σχέση ανάμεσα σε γονίδια που ελέγχουν την έκκριση φλεγμονωδών παραγόντων και την ανάπτυξη ΑΚΑ. CRP IL-6 IL-6 IL-6 IL-1β IL-6 IL-10 IL-1α IL-1α IL-1β IL-1β Περιοχή του γονιδίου rs rs rs rs IL-1β+3953 IL IL L TNFα C>T 4845G>T 511C>T 31C>T IL-10 TNFα IL-1β +3954C>T IL- RN 2018C>T HLA- A HLA-A*02, *01, *11 HLA- A HLA-A2 HLA- B HLA-B61 HLA- HLA-B*07, *08, *35, B *40, *44 HLA- HLA-DRB1*01, *03, DR *04, *07, *13, *15 HLA- DR HLA-DR B1*15, *0404 HLA- DR HLA-DR B1*02, *04 HLA- DR HLA-DR B1*02, *04 HLA- DR HLA-DR B1*0401 HLA- DR HLA-DRB1, -DRB3-5 HLA- DQ HLA-DQA1, -DQB1 Μελέτη Τύπος μελέτης (ασθενείς/ομάδα ελέγχου) Αποτελέσματα Badger et al (100), 2009 Συγκριτική (248/400) ΜΣ Smallwood et al (101), 2008 Συγκριτική (677/656) ΜΣ Smallwood et al (101), 2008 Συγκριτική (677/656) p=0.031 Smallwood et al (101), 2008 Συγκριτική (677/656) ΜΣ Bown et al (102), 2003 Συγκριτική (100/100) ΜΣ Bown et al (102), 2003 Συγκριτική (100/100) ΜΣ Bown et al (102), p=0.03 (IL Συγκριτική (100/100) 1082 A) Bown et al (102), 2003 Συγκριτική (100/100) ΜΣ Bown et al (102), 2003 Συγκριτική (100/100) ΜΣ Marculescu et al (103), 2005 Συγκριτική (135/270) ΜΣ Marculescu et al (103), 2005 Συγκριτική (135/270) ΜΣ Marculescu et al (103), 2005 Συγκριτική (135/270) ΜΣ Marculescu et al (103), 2005 Συγκριτική (135/270) ΜΣ Marculescu et al (103), 2005 Συγκριτική (135/270) ΜΣ Marculescu et al (103), 2005 Συγκριτική (135/270) ΜΣ Badger et al (104), Συγκριτική (241/1000) ΜΣ 2007 Sugimoto et al (105), 2003 Συγκριτική (49/237) p=0.036 Sugimoto et al (105), 2003 Συγκριτική (49/237) p= Badger et al (104), 2007 Συγκριτική (241/1000) ΜΣ Badger et al (104), 2007 Συγκριτική (241/1000) ΜΣ Rasmussen et al (106), 1997 Συγκριτική (37/90) p<0.05 Rasmussen et al (106), 2001 Συγκριτική (142/118) p=0.03, p=0.08 Rasmussen et al (106), 2002 Συγκριτική (142/118) p=0.007 Monux et al (107), 2003 Συγκριτική (72/380) p=0.02 Ogata et al (108), 2006 Συγκριτική (387/426) ΜΣ Ogata et al (108), p=0.027 (HLA Συγκριτική (387/426) DQA1*0102)

21 21 Πίνακας 7: Πολυμορφισμοί και μεταλλάξεις σε γονίδια που σχετίζονται με πρωτεολυτικά μόρια σε ασθενείς με ΑΚΑ. Περιοχή του γονιδίου Μελέτη Τύπος μελέτης (ασθενείς/ομάδα ελέγχου) MMP1 1607G>GG Ogata et al (109), 2005 Συγκριτική (387/425) ΜΣ MMP C>T Powell et al (33), 2006 Παρατήρησης ΑΚΑ ΜΣ MMP C>T Eriksson et al (110), 2005 Παρατήρησης ΑΚΑ ΜΣ MMP2 955A>C Eriksson et al (110), 2005 Παρατήρησης ΑΚΑ ΜΣ MMP2 955A>C Ogata et al (109), 2005 Συγκριτική (387/425) ΜΣ MMP2 Διάφοροι πολυμορφισμοί Hinterseher et al (111), 2006 Συγκριτική (51/48) ΜΣ MMP A>6A Powell et al (33), 2006 Παρατήρησης ΑΚΑ ΜΣ MMP A/6A Ogata et al (109), 2005 Συγκριτική (387/425) ΜΣ MMP A/6A Yoon et al (112), 1999 Συγκριτική (47/174) ΜΣ MMP A>6A Eriksson et al (110), 2005 Παρατήρησης ΑΚΑ ΜΣ MMP9 1562C>T Eriksson et al (110), 2005 Παρατήρησης ΑΚΑ ΜΣ MMP9 1562C>T Powell et al (33), 2006 Παρατήρησης ΑΚΑ ΜΣ MMP9 1562C>T Jones et al (113), 2003 Συγκριτική (414/203) p=0.03 MMP9 1562C>T Ogata et al (109), 2005 Συγκριτική (387/425) ΜΣ MMP9-562C > T Smallwood et al (33), 2008 Συγκριτική (678/659) ΜΣ MMP9 1811A > T Smallwood et al (33), 2008 Συγκριτική (678/659) ΜΣ MMP9 (CA)n Yoon et al (112), 1999 Συγκριτική (47/174) ΜΣ MMP A>G Ogata et al (109), 2005 Συγκριτική (387/425) ΜΣ MMP12 82A>G Powell et al (33), 2006 Παρατήρησης ΑΚΑ ΜΣ Αποτελέσματα MMP12 82A>G Eriksson et al (110), 2005 Παρατήρησης ΑΚΑ ΜΣ Ogata et al (109), 2005 MMP13 77A>G Συγκριτική (387/425) ΜΣ Ogata et al (109), 2005 TIMP1 +434C>T Συγκριτική (387/425) P= Ogata et al (109), 2005 TIMP1 rs Συγκριτική (387/425) p=0.015 TIMP1-372C>T Powell et al (33), 2006 Παρατήρησης ΑΚΑ ΜΣ TIMP1 323C>T Wang et al (33), 1999 Συγκριτική (84/51) ΜΣ TIMP1 434C>T Wang et al (33), 1999 Συγκριτική (84/51) ΜΣ Ogata et al (109), 2005 TIMP1 434C>T Συγκριτική (387/425) ΜΣ Ogata et al (109), 2005 TIMP1 rs Συγκριτική (387/425) ΜΣ TIMP1 372T>C Hinterseher et al (83), 2008 Συγκριτική (50/44 και 96/89) ΜΣ, p=0.029 στην 1 η ομάδα TIMP2 306C>T Wang et al (33), 1999 Συγκριτική (84/51) ΜΣ TIMP2 573G>A Wang et al (33), 1999 Συγκριτική (84/51) ΜΣ, p=0.0374, για άρρενες Hinterseher et al (83), TIMP2 479C>T 2008 Συγκριτική (50/41) p=0.054 Ogata et al (109), 2005 TIMP2 rs Συγκριτική (387/425) ΜΣ Ogata et al (109), 2005 TIMP3-1296T>C Συγκριτική (387/425) ΜΣ CRP: C αντιδρώσα πρωτεΐνη, HLA: Ανθρώπινος παράγοντας ιστο-συμβατότητας, IL: Ιντερλευκίνη, TNF: Τ παράγοντας νέκρωσης όγκου, ΜΣ: μη σημαντικό

22 22 Γενετικοί παράγοντες και γονιδιακοί πολυμορφισμοί Tο γενετικό υλικό (ή αλλιώς γονότυπος) επηρεάζει ή διαφοροποιεί την πιθανότητα εμφάνισης μίας νόσου στα άτομα ενός πληθυσμού. Καθορίζει δηλαδή το φαινότυπο του συγκεκριμένου πληθυσμού μαζί με διάφορους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η εμφάνιση μερικών νοσημάτων εξαρτάται αποκλειστικά από μεταβολές σε ένα και μόνο γονίδιο, αποτελούν δηλαδή μονογονιδιακές νόσους, και ο κύριος παράγοντας που ελέγχει την εμφάνισή τους είναι το γενετικό υλικό του ατόμου. Σε αυτή την περίπτωση οι περιβαλλοντικοί παράγοντες είναι ήσσονος σημασίας. Άλλα χαρακτηριστικά και νόσοι εξαρτώνται τόσο από περιβαλλοντικούς όσο και από γενετικούς παράγοντες. Σε αυτή την περίπτωση άτομα με ένα συγκεκριμένο γονότυπο είναι περισσότερο επιρρεπή στη νόσο εφόσον επιδράσουν συγκεκριμένοι περιβαλλοντικοί παράγοντες (increased susceptibility), ενώ άτομα με διαφορετικό γονότυπο είναι λιγότερο επιρρεπή (decreased susceptibility). Τα ευρήματα που συνηγορούν υπέρ του ρόλου της κληρονομικότητας στην παθογένεια των ΑΚΑ είναι τα εξής (33, 114): 1) Οι ασθενείς με ιστορικό οικογενούς ΑΚΑ είναι σημαντικά νεότεροι σε ηλικία από αυτούς με σποραδικά ΑΚΑ τη χρονική στιγμή της διάγνωσης και της ρήξης. 2) Η συχνότητα ρήξης είναι υψηλότερη στους ασθενείς με οικογενές ΑΚΑ παρά σε ασθενείς με σποραδικό ΑΚΑ. 3) Ο σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης ΑΚΑ σε μέλη οικογενειών με ιστορικό οικογενούς ΑΚΑ είναι 18 φορές υψηλότερος από τα μέλη οικογενειών με ιστορικό σποραδικού ΑΚΑ. 4) Ο λόγος ανδρών προς γυναικών εμφάνισης σποραδικού ΑΚΑ είναι 6 προς 1, ενώ σε ασθενείς με οικογενές ΑΚΑ είναι μόνο 2 προς 1. 5) Υπάρχουν σημαντικές εθνικές και φυλετικές διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης των ΑΚΑ. Παρόλα αυτά, η ανάπτυξη ΑΚΑ είναι σχεδόν απίθανο να σχετίζεται με μία και μόνη γονιδιακή μετάλλαξη (33). Το πιθανότερο είναι πως αποτελεί αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης διάφορων γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Συνεπώς η αναγνώριση συγκεκριμένων γονιδιακών επιτόπων που σχετίζονται με την ανάπτυξη ΑΚΑ δε μπορεί να βασιστεί σε απλά μοντέλα τα οποία έχουν εφαρμοστεί προηγουμένως σε μονο-γονιδιακές νόσους, καθώς πρέπει να λάβουμε υπόψη την πολύ σημαντική επίδραση διάφορων περιβαλλοντικών παραγόντων (όπως το κάπνισμα) και πολλών επιμέρους γονιδιακών μεταλλάξεων. Το γενετικό υλικό μεταξύ δύο διαφορετικών ατόμων (δύο διαφορετικών ανθρώπινων οργανισμών) είναι σχεδόν πανομοιότυπο κατά το μεγαλύτερο μέρος του. Περίπου 99.9% του γονιδιώματός μας είναι κοινό. Παρόλα αυτά, το 0.1% του γενετικού υλικού είναι διαφορετικό, εμφανίζει δηλαδή πολυμορφία. Αυτές οι περιοχές του γενετικού υλικού που διαφέρουν ανάμεσα σε δύο άτομα ονομάζονται γενετικοί πολυμορφισμοί. Πιο συγκεκριμένα, ως γενετικοί πολυμορφισμοί ορίζονται συγκεκριμένες αλλαγές στην αλληλουχία του DNA (πολλαπλά αλληλόμορφα) που εμφανίζονται στο γενικό

23 23 πληθυσμό με συχνότητα μεγαλύτερη από 1%. Η ανάλυση του ανθρώπινου γονιδιώματος επέτρεψε τον εντοπισμό αυτών των περιοχών στο γενετικό υλικό. Σήμερα έχουν αναγνωριστεί περισσότεροι απο 1.4 εκατομμύρια πολυμορφισμοί, οι περισσότεροι από τους οποίους βρίσκονται σε μη κωδικά τμήματα του γενετικού υλικού (DNA). Υπάρχουν 3 διαφορετικοί τύποι γενετικών πολυμορφισμών: 1) Ενθέσεις (ή insertions) βάσεων στο DNA 2) Ελλείψεις (ή deletions) βάσεων στο DNA 3) Αλλαγές σε μία και μόνη βάση στην αλληλουχία του DNA ή αλλιώς Single Nucleotide Polymorphism (SNP) Οι συγκεκριμένοι γονιδιακοί πολυμορφισμοί (SNPs) αποτελούν μία μικρή διαφοροποίηση στην αλληλουχία του DNA ενός οργανισμού όταν ένα από τα τέσσερα νουκλεοτίδια A, T, C ή G του γονιδιώματος διαφέρει ανάμεσα σε διαφορετικά άτομα ή ανάμεσα σε δύο χρωμοσώματα του ίδιου ατόμου. Για παράδειγμα δύο περιοχές του DNA δύο διαφορετικών ατόμων έχουν την εξής αλληλουχία: AAGCCTA και AAGCTTA όπως φαίνεται περιέχουν ένα και μόνο διαφορετικό νουκλεοτίδιο. Σε αυτή την περίπτωση υπάρχουν δύο αλλήλια: C και T. Οι συγκεκριμένοι πολυμορφισμοί μπορεί να συμβαίνουν σε κωδικές ή μη-κωδικές περιοχές ενός γονιδίου. Η πλειονότητα αυτών των πολυμορφισμών συμβαίνει σε μη κωδικές περιοχές και δεν έχει κάποια επίδραση στο τελικό γονιδιακό προϊόν, δηλαδή στην πρωτεΐνη που κωδικοποιεί το γονίδιο. Ένα SNP το οποίο δεν προκαλεί καμία αλλαγή στο προϊόν του γονιδίου (δηλαδή δεν αλλάζει την αλληλουχία των αμινοξέων στην τελική πρωτεΐνη που κωδικοποιεί το γονίδιο) λέγεται συνώνυμος πολυμορφισμός. Είναι σημαντικό να γνωρίζουμε ότι ακόμη και ένα SNP που δε βρίσκεται σε κωδική περιοχή του γονιδίου μπορεί να έχει επίπτωση σε μία νόσο ή στην έκφραση του γονιδίου, αλλάζοντας τη διαίρεση του γονιδίου και του DNA, μεταβάλλοντας το mrna ή έχοντας επίπτωση στην κωδικοποίηση του μη κωδικού RNA. Διάφοροι γενετικοί πολυμορφισμοί έχουν συσχετισθεί μέχρι στιγμής με την εμφάνιση ΑΚΑ (βλέπε πίνακες 6 και 7), όμως πολλά από τα στοιχεία που έχουν δημοσιευθεί είναι αντιφατικά και δεν υπάρχουν καλοσχεδιασμένες μελέτες με μεγάλο αριθμό ασθενών ώστε να καταλήξουμε σε σαφή και ασφαλή συμπεράσματα. Επίσης, η πλειονότητα των διαθέσιμων μελετών δεν έχει ερευνήσει την ακριβή επίπτωση των γονιδιακών πολυμορφισμών στο μέγεθος και τα ανατομικά χαρακτηριστικά του ΑΚΑ, και όλες τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ περιβαλλοντικών και δημογραφικών παραγόντων κινδύνου. Τέλος, οι έως τώρα μελέτες έχουν εστιαστεί γενικά σε πληθυσμούς με ασθενείς (ΑΚΑ) των οποίων η αορτή ξεπερνούσε σε διάμετρο τα 3cm και όχι σε ασθενείς με ανευρυσματική αορτή η οποία είχε ένδειξη για χειρουργική αποκατάσταση. Συνεπώς ήταν ανέφικτη η μελέτη της επίδρασης των γονιδιακών πολυμορφισμών στη μετεγχειρητική πορεία των ασθενών. Προκειμένου να μελετηθεί περαιτέρω η επίπτωση των γονιδιακών πολυμορφισμών στην ανάπτυξη και τα κλινικά χαρακτηριστικά του ΑΚΑ πρέπει να εφαρμοστούν διαφορετικές προσεγγίσεις (εικόνα 4).

24 24 Η πρώτη βασική προσέγγιση περιλαμβάνει τη σύγκριση της συχνότητας ενός συγκεκριμένου γονιδιακού πολυμορφισμού ανάμεσα σε άτομα που έχουν προσβληθεί από τη νόσο και σε άτομα τα οποία δεν έχουν προσβληθεί (controls), αλλά έχουν κοινά χαρακτηριστικά, χωρίς, ταυτόχρονα, να φέρουν κάποια συγγένεια. Η δεύτερη προσέγγιση για τη μελέτη μίας νόσου με υποτιθέμενη γενετική προδιάθεση περιλαμβάνει τη μελέτη ολόκληρου του γονιδιώματος των ατόμων κάθε ομάδας (ασθενείς και controls) ώστε να διαπιστωθούν συγκεκριμένοι γονιδιακοί επίτοποι οι οποίοι διαφέρουν στατιστικώς σημαντικά ως προς τη συχνότητά τους ανάμεσα στις δύο ομάδες (genome wide association studies). Αυτή η μέθοδος επιτρέπει την αναγνώριση συγκεκριμένων γονιδιακών διαφορών ανάμεσα σε υγιή άτομα και σε άτομα που πάσχουν από τη νόσο χωρίς να είναι απαραίτητη η όποια παθοφυσιολογική υπόθεση πριν τη μελέτη του γονιδιώματος. Παρόλα αυτά η συγκεκριμένη προσέγγιση προϋποθέτει την ύπαρξη μεγάλου αριθμού ασθενών και στις δύο υπό μελέτη ομάδες, ενώ ταυτόχρονα είναι ιδιαίτερα δαπανηρή και χρονοβόρα. Πρόσφατη μελέτη έδειξε πως χρειάζονται περίπου 2000 ασθενείς και 2000 υγιή άτομα (ομάδα ελέγχου) ώστε να καταλήξουμε σε μία στατιστικά σημαντική σχέση (33). Πριν την έναρξη της παρούσας μελέτης, διεξήγαμε μία συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας ώστε να εντοπίσουμε όλους τους γονιδιακούς πολυμορφισμούς που έχουν συσχετιστεί με την εμφάνιση ΑΚΑ. Συγκεκριμένα, κατά το έτος 2009 (η αναζήτηση επαναλήφθηκε τον Αύγουστο του 2012) διεξήγαμε ηλεκτρονική αναζήτηση όλων των σχετικών επιστημονικών άρθρων χρησιμοποιώντας τις βάσεις δεδομένων και αναζήτησης MedLine ( ) και Embase ( ) χρησιμοποιώντας τις εξής φράσεις κλειδιά: abdominal aortic aneurysm AND gene ; abdominal aortic aneurysm AND polymorphism (articles in English and German). Συνολικά αναγνωρίστηκαν 249 μελέτες, 89 από τις οποίες ήταν σχετικές με την παρούσα μελέτη. Οι πίνακες 6 και 7 παρουσιάζουν τα αποτελέσματα της ανασκόπησης της βιβλιογραφίας για τα φλεγμονώδη και πρωτεολυτικά μόρια που σχετίζονται με την ανάπτυξη ΑΚΑ και τα οποία έχουν ερευνηθεί σε ανθρώπους. Οι ερευνητές έχουν επικεντρωθεί κυρίως στα εξής μόρια και γονίδια στο παρελθόν: μεταλλοπρωτεϊνάσες (ΜΜΡ -1, -2, -3, -9, -10, -11, -12, -13), αναστολείς των ΜΜΡ (ΤΙΜΡ-1, ΤΙΜΡ-2, ΤΙΜΡ- 3), σύστημα ΗLA (Human Leykocyte Antigen), ιντερλευκίνες (ΙL-1, IL-6, IL-10), β- υποδοχέας χημοκινών, παράγοντας ανάπτυξης β (TGFβ), ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης (ACE), παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (PAF), παράγοντας απενεργοποίησης του πλασμινογόνου 1 (PAI-1), ενδοθηλιακή νιτρική οξειδάση (ΝΟ), οστεοποντίνη, οστεοπροτεγερίνη και Methylene Tetra Hydro Folate Reductase (MTHFR). Τα συγκεκριμένα γονίδια κωδικοποιούν πρωτεΐνες που ενέχονται στη φλεγμονώδη διαδικασία ή λύουν στοιχεία του εξωκυττάριου σκελετού (κυρίως ελαστίνη και κολλαγόνο), μετέχουν στον έλεγχο της κυτταρικής διαίρεσης και απόπτωσης, δομούν τον εξωκυττάριο σκελετό του αγγείου (ελαστίνη, φιμπριλλίνη, κολλαγόνο), ελέγχουν τον εκκριτικό ρόλο του ενδοθηλίου και μετέχουν στην εμφάνιση αθηρωμάτωσης (πίνακας 8). Ο πίνακας 8 παρουσιάζει τους επιτόπους (πολυμορφισμούς) οι οποίοι έχουν συνδεθεί με την ανάπτυξη ΑΚΑ σε προηγούμενες μελέτες, οι οποίες ερεύνησαν την επίπτωση συγκεκριμένων πολυμορφισμών (SNPs) στην ανάπτυξη ΑΚΑ.

25 25 Γονίδιο Περιγραφή Δραστηριότητα IL-6 rs Ιντερλευκίνη 6 - προφλεγμονώδες μόριο IL-10 IL Ιντερλευκίνη 10 - προφλεγμονώδες μόριο HLA-A HLA-B HLA-DR HLA-DR HLA-DR HLA-DR HLA-DQ HLA-A2 HLA-B61 HLA-DR B1*15, *0404 HLA-DR B1*02, *04 HLA-DR B1*02, *04 HLA-DR B1*0401 HLA-DQA1, - DQB1 Μείζον σύστημα ιστοσυμβατότητας (ρύθμιση ανοσιακής απάντησης) MTHFR rs Ένζυμο κατάλυσης ομοκυστεΐνη μεθειονίνη MTHFD1 rs Ένζυμο κατάλυσης ομοκυστεΐνη μεθειονίνη MMP9 1562C>T Μεταλλοπρωτεϊνάση 9 TIMP1 +434C>T Αναστολέας μεταλλοπρωτεϊνάσης 1 TIMP1 rs Αναστολέας μεταλλοπρωτεϊνάσης 1 TIMP1 372T>C Αναστολέας μεταλλοπρωτεϊνάσης 1 TIMP2 479C>T Αναστολέας μεταλλοπρωτεϊνάσης 2 TGFBR2 rs Γονίδιο αναστολής της ανάπτυξης όγκων TGFBR2 rs Γονίδιο αναστολής της ανάπτυξης όγκων TGFBR1 rs Γονίδιο αναστολής της ανάπτυξης όγκων TGFBR1 rs Γονίδιο αναστολής της ανάπτυξης όγκων ESR A>G Υποδοχέας οιστρογόνων ELN 422 G>A Ελαστίνη FBN 4 αλλήλια Φιμπριλλίνη - δομικό μόριο του αγγείου SERPINE Δομικό μόριο του αγγείου G/5G XYLT1 343 G>T Δομικό μόριο του αγγείου ACE rs Ένζυμο μετατροπής του αγγειοτενσινογόνου AGT rs699 Αγγειοτενσίνη AGTR1 rs5186 Υποδοχέας αγγειοτενσίνης APO E3E3 και Απολιποπρωτεΐνη Ε APOE E3E4 CETP TaqIA RFLP Φορέας λιποπρωτεϊνών NOS 894 G>T Νιτρική συνθετάση του ενδοθηλίου Φλεγμονή Πρωτεόλυση Κυτταρική διαίρεση Δομικά μόρια του σκελετού του αγγείου Ένζυμα σχετιζόμενα με την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου και αθηρωμάτωσης Ρύθμιση λειτουργίας του ενδοθηλίου Πίνακας 8: Πολυμορφισμοί (SNPs) που έχουν ερευνηθεί σε σχέση με την ανάπτυξη ΑΚΑ σε προηγούμενες μελέτες. Από: Saratzis A, Kitas G, Melas N. Can Statins Suppress the Development of Abdominal Aortic Aneurysms? A Review of the Current Evidence. Angiology 2009; 61: Tα δεδομένα ανανεώθηκαν τον Αύγουστο του Όσον αφορά τους πολυμορφισμούς που αναφέρονται στον πίνακα 8, μόνον οι rs (MTHFR), οι πολυμορφισμοί της TGFBR2 και ο πολυμορφισμός

26 26 rs του ACE έχουν ερευνηθεί σε πάνω από έναν πληθυσμό και τα αποτελέσματα έχουν επιβεβαιωθεί σε άτομα με διαφορετική καταγωγή. Επίσης, όλες οι προαναφερόμενες μελέτες χρησιμοποίησαν καυκάσιους λευκούς ως πληθυσμούς μελέτης και ως ΑΚΑ θεώρησαν κάθε διάταση άνω των 3cm. Η πλειονότητα των ομάδων με ΑΚΑ αποτελούνταν από άτομα με διάμετρο κοιλιακής αορτής 3-4.5cm (μικρά ανευρύσματα) λόγω του γεγονότος ότι οι περισσότεροι ασθενείς προέρχονταν από προγράμματα screening του γενικού πληθυσμού. Ορισμένοι ερευνητές έχουν προσπαθήσει στο παρελθόν να διεξάγουν αναλύσεις ολόκληρου του γονιδιώματος των ασθενών ώστε να εντοπίσουν τμήματα του γενετικού υλικού που διαφέρουν σε ασθενείς με ΑΚΑ, χρησιμοποιώντας μία προσέγγιση η οποία ονομάζεται linkage analysis. Η τελευταία επιτρέπει την εύρεση γονιδιακών επιτόπων που σχετίζονται με μία νόσο αναλύοντας ολόκληρο το γενετικό υλικό ατόμων με τη νόσο και συγγενών τους με ή χωρίς τη νόσο. Έτσι χρειάζονται λιγότερα δείγματα σε σχέση με μία κανονική genome-wide association study (GWAS) ώστε να επιτευχθεί στατιστική σημαντικότητα. Οι Shibamura και συνεργάτες (115) μελέτησαν 36 οικογένειες καυκάσιων λευκών με τουλάχιστον 2 μέλη με ΑΚΑ και ανέλυσαν 62 ζεύγη αδερφών που έπασχαν από τη νόσο και ακόμη 13 μελών των οικογενειών που δεν ήταν συγγενείς 1 ου βαθμού. Οι αναλύσεις τους έδειξαν πως οι περιοχές 19q13 και 4q31 (19 ο και 4 ο χρωμόσωμα αντίστοιχα) διέφεραν σημαντικά στα άτομα με ΑΚΑ. Αυτή ήταν η πρώτη σχετική προσπάθεια στη βιβλιογραφία. Μία δεύτερη αντίστοιχη προσπάθεια σε άτομα με οικογενή ανευρύσματα στην Ολλανδία έδειξε πως μία περιοχή κοντά στο 19q13 (116) ήταν όντως διαφορετική στα άτομα με ΑΚΑ και πιθανόν να περιέχει τα ίδια γονίδια με τη μελέτη των Shibamura και συνεργατών. Οι δύο αυτές περιοχές στο 19 ο και 4 ο χρωμόσωμα έχουν χαρτογραφηθεί ως AAA1 και AAA2 loci στην Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) μία βάση δεδομένων με γενετικούς πολυμορφισμούς για διάφορες ασθένειες. Περαιτέρω μελέτες από τους ίδιους ερευνητές στην περιοχή 19q13 είχε σαν αποτέλεσμα την εύρεση δύο πολυμορφισμών που πιθανόν να ενέχονται (από παθοφυσιολογική άποψη) στην ανάπτυξη ΑΚΑ πρόκειται για το γονίδιο της λιποπρωτεΐνης 3 και το γονίδιο της εψίνης (εικόνα 5), δίχως όμως να έχει αποδειχθεί εάν υπάρχουν κάποιοι λειτουργικοί πολυμορφισμοί σε αυτά τα γονίδια. Μόνο μία πρόσφατη μελέτη ανακάλυψε ένα γονίδιο κοντά σε αυτόν τον επίτοπο (PEPD μία πρωτεΐνη που βρίσκεται στο τοίχωμα της αορτής ασθενών με ΑΚΑ και φυσιολογικών ατόμων) με οριακή στατιστική σημαντικότητα (117). Αυτό το εύρημα δεν έχει επιβεβαιωθεί από κάποια άλλη ομάδα. Πιο πρόσφατα, οι Giusti και συνεργάτες (118) ανέλυσαν το RNA 10 ασθενών με AΚA και 10 ατόμων χωρίς ΑΚΑ, με μία μέθοδο που μπορούσε να αναγνωρίσει 14,000 SNPs (micro-arrays), αναγνωρίζοντας τελικά 91 περιοχές που εκφράζονταν διαφορετικά ανάμεσα στους δύο. Χρησιμοποίησαν στη συνέχεια μία ομάδα 36 ασθενών με AΚA και 36 ατόμων ως ομάδα ελέγχου. Οι αναλύσεις έδειξαν διαφορετική έκφραση των εξής 3 γονιδίων: γονίδιο της αιμοσφαιρίνης, γονίδιο της μονογλυκεριδικής λιπάσης, γονίδιο της λιποπρωτεΐνης 5. Τα συγκεκριμένα ευρήματα, από όλες τις προαναφερθείσες μελέτες, δεν έχουν επιβεβαιωθεί σε μεγαλύτερους πληθυσμούς ούτε έχει εξερευνηθεί η παθοφυσιολογική σχέση που μπορεί να έχουν οι αλλαγές σε αυτές τις περιοχές του γενετικού υλικού με την ανάπτυξη ΑΚΑ καθώς δεν έχει βρεθεί κανείς λειτουργικός πολυμορφισμός σε αυτές τις θέσεις μέχρι σήμερα.

27 27 Οι Bown και συνεργάτες (119) πρόσφατα ακολούθησαν μία διαφορετική οδό για την εύρεση ενός γονιδιακού επιτόπου σχετιζόμενου με το ΑΚΑ, διεξάγοντας την πρώτη μελέτη τύπου GWAS η οποία είχε ικανό αριθμό ατόμων με ΑΚΑ. Η συγκεκριμένη ομάδα συνεργάστηκε για τη διεξαγωγή και της παρούσας μελέτης. Διεξήγαγαν μία μελέτη ολόκληρου του γονιδιώματος, αρχικά σε 1866 ασθενείς με ΑΚΑ και 5435 άτομα χωρίς ανεύρυσμα. Στη συνέχεια, όσες περιοχές ήταν διαφορετικές ανάμεσα σε αυτούς τους δύο πληθυσμούς αναλύθηκαν περαιτέρω σε επιπλέον 2871 διαφορετικούς ασθενείς με ΑΚΑ και άτομα από μία ανεξάρτητη 2 η ομάδα ελέγχου. Τέλος, χρησιμοποιήθηκε μία 3 η ομάδα 1491 AΚA και ατόμων ως ομάδα ελέγχου για να επιβεβαιωθούν όλα τα αποτελέσματα. Εννέα περιοχές διέφεραν στην 1 η μελέτη (1 η ομάδα ΑΚΑ και ελέγχου) και τελικά ο πολυμορφισμός rs στο ιντρόνιο 1 του γονιδίου του υποδοχέα της λιποπρωτεΐνης 1 (LRP1) ήταν διαφορετικός και στις 3 ομάδες της μελέτης (p = ). Όταν αναλύθηκαν και οι 3 ομάδες μαζί, βρέθηκε μία αναλογία πιθανότητας (odds ratio) 1.15 (διάστημα εμπιστοσύνης, ) για τον πολυμορφισμό της LRP1 ο οποίος μάλιστα ήταν ανεξάρτητος από την ύπαρξη καρδιαγγειακής νόσου, υπέρτασης, διαβήτη και υπερλιπιδαιμίας. Εικόνα 4: Οι 4 διαφορετικοί τύποι μελετών που μπορούν να εφαρμοστούν για την εύρεση γονιδιακών επιτόπων σχετικών με την ανάπτυξη μιας συγκεκριμένης νόσου. Οι διαφορετικοί αυτοί τύποι μελετών είναι αλληλένδετοι.

28 28 Εικόνα 5: Το χρωμόσωμα 19 και η περιοχή στην οποία (19q13) οι Shibamura και συνεργάτες βρήκαν σημαντικές διαφορές στην έκφραση του γενετικού υλικού ανάμεσα σε συγγενείς με ή χωρίς ΑΚΑ. Το διάγραμμα πάνω από αυτή την περιοχή δείχνει το λογάριθμο της αναλογίας των πιθανοτήτων (LOD) για το κάθε τμήμα του γενετικού υλικού της περιοχής αυτής. Τα 3 γονίδια που πιθανόν, από παθοφυσιολογική άποψη, να ενέχονται στην ανάπτυξη ΑΚΑ είναι τα lipoprotein receptor related protein-3 (LRP- 3), peptidase 3 (PEPD) και hepsin (ΗPN). Μετά τη διεξαγωγή της ανασκόπησης της βιβλιογραφίας αποφασίσαμε να συμπεριληφθούν οι γενετικοί πολυμορφισμοί που περιγράφονται στον πίνακα 9 στην παρούσα μελέτη, λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι αυτοί οι πολυμορφισμοί είναι λειτουργικοί και υπάρχει σαφής παθοφυσιολογική σχέση για τον καθένα αναφορικά με την ανάπτυξη ΑΚΑ.

29 29 Πολυμορφισμός (SNP) Ιδιότητες - περιγραφή 5A, 6Α - MMP-3 Υπάρχουν δύο πολυμορφισμοί στη θέση του προαγωγέα του γονιδίου της μεταλλοπρωτεϊνάσης 3. Ο 1 ος περιέχει 5 βάσεις αδενοσίνης (5Α) και ο 2 ος 6 βάσεις (6Α). Το 5A αλλήλιο οδηγεί σε αυξημένη δραστηριότητα του προαγωγέα και υψηλότερη έκκριση μεταλλοπρωτεϊνάσης 3 (αυξημένη πρωτεόλυση) (120). Το 6Α αλλήλιο οδηγεί σε μείωση της ΜΜΡ-3 (121) MMP C>T Η αλλαγή της κυτοσίνης με θυμίνη στη θέση του προαγωγέα γονιδίου της ΜΜΡ-9 οδηγεί σε αυξημένη έκκρισή της (αυξημένη πρωτεόλυση) (122) MMP12 82 A>G CRP rs ACE I/D (Ιnsertion/Deletion) PAF-ΑΗ-994 Α>C enos G894T MTHFR-677 C>T Η αλλαγή της αδενοσίνης με γουανίνη στη θέση του προαγωγέα του γονιδίου της ΜΜΡ-12 οδηγεί σε αυξημένη έκκρισή της (αυξημένη πρωτεόλυση) (110, 123) Η C αντιδρώσα πρωτεΐνη αποτελεί μία πρωτεΐνη οξείας φάσης η οποία συνδέεται σε διάφορα αντιγόνα (κυρίως βακτήρια) οδηγώντας σε ενεργοποίηση του συμπληρώματος μέσω του C1Q συμπλέγματος. Ο συγκεκριμένος πολυμορφισμός στο γονίδιο της CRP στο χρωμόσωμα 1 (q21-q23) οδηγεί σε σημαντική αύξηση της έκκρισής της, ιδιαίτερα σε καπνιστές, και έχει συνδεθεί με την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου και εμφράγματος του μυοκαρδίου. Οι ασθενείς με ευμεγέθη ΑΚΑ είναι γνωστό ότι έχουν υψηλά επίπεδα CRP στην κυκλοφορία. Παρόλα αυτά μία πρόσφατη μελέτη δεν έδειξε άμεση σχέση ανάμεσα στο συγκεκριμένο πολυμορφισμό και το ΑΚΑ (100) Το ένζυμο μετατροπής του αγγειοτενσινογόνου μετέχει στο σύστημα ρενίνης αγγειοτενσίνης το οποίο ρυθμίζει την αρτηριακή ενδοτικότητα. Ο συγκεκριμένος πολυμορφισμός οδηγεί σε αυξημένη δραστηριότητα του ενζύμου και συνεπώς αυξημένη αρτηριακή πίεση και μειωμένη ελαστικότητα του αρτηριακού τοιχώματος. Μία μελέτη έχει συνδέσει άμεσα την ύπαρξη του συγκεκριμένου πολυμορφισμού με σημαντικά μειωμένη ενδοτικότητα και ελαστικότητα του τοιχώματος της κοιλιακής αορτής (D αλλήλιο) (124). Τέλος, μία μετα-ανάλυση έδειξε πως το D αλλήλιο σχετίζεται με την ύπαρξη ΑΚΑ (125) Ο παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (PAF) αποτελεί ισχυρό ενεργοποιητή της δράσης τόσο των αιμοπεταλίων (προθρομβωτική δράση) όσο και των λευκοκυττάρων. Ένα ένζυμο, η PAF-ακετυλυδρολάση, είναι απαραίτητο για την κατάλυση του PAF. O πολυμορφισμός 994 G>T μειώνει τη δραστικότητα αυτού του ενζύμου με αποτέλεσμα να αυξάνονται τα επίπεδα PAF στην κυκλοφορία (126). Μία μικρή σε μέγεθος μελέτη έχει δείξει σχέση ενός παρόμοιου πολυμορφισμού με την ύπαρξη ΑΚΑ (127) Η ενδοθηλιακή συνθάση του νιτρικού οξειδίου (enos ή NOS3) παράγει νιτρικό οξείδιο και ρυθμίζει την ενδοτικότητα και διατατότητα των αρτηριών σε τοπικό επίπεδο. Το αλλήλιο 894Τ σε αντίθεση με το αλλήλιο 894G οδηγεί σε μείωση των επιπέδων νιτρικού οξειδίου, λόγω αλλαγής της τριτοταγούς δομής της enos. Ο συγκεκριμένος πολυμορφισμός οδηγεί σε υψηλότερα επίπεδα καρδιαγγειακής νόσου και μειωμένη ενδοτικότητα των αρτηριών (128) Το ένζυμο MTHFR καταλύει τη μετατροπή 5,10-methylenetetrahydrofolate 5-methyltetrahydrofolate, μία αντίδραση απαραίτητη για τη μετατροπή της ομοκυστεΐνης σε μεθειονίνη. Η αλλαγή στη θέση -677 του γονιδίου ΜΤΗFR της κυτοσίνης σε θυμίνη οδηγεί στην παραγωγή ενός ενζύμου με μειωμένη δραστικότητα, λόγω της αλλαγής ενός αμινοξέος. Τα φυσιολογικά άτομα φέρουν το γονίδιο 677CC ("normal" ή "wildtype" γονότυπος). Τα άτομα με γονότυπο 677TT έχουν μειωμένη δραστηριότητα του ενζύμου, ενώ τα άτομα 677CT έχουν κι αυτά φυσιολογική ενζυμική δραστηριότητα. Υψηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης οδηγούν σε καρδιαγγειακή νόσο, γενικευμένη αθηρωμάτωση και υπέρταση (33). Πίνακας 9: Οι πολυμορφισμοί που μελετώνται στην παρούσα μελέτη.

30 30 Δ. Επιπλοκές του ΑΚΑ, κλινική εμφάνιση, ενδείξεις αποκατάστασης Η διάγνωση των ΑΚΑ γίνεται είτε τυχαία, λόγω διερεύνησης με απεικονιστικές μεθόδους για διάφορους μη σχετιζόμενους λόγους, είτε λόγω της εμφάνισης επιπλοκών άμεσα σχετιζόμενων με την ύπαρξή του. Οι επιπλοκές αυτές περιλαμβάνουν: 1) περιφερική εμβολή από τμήμα του θρόμβου που σχεδόν πάντοτε εντοπίζεται στον αυλό του ΑΚΑ (λόγω της μεταβαλλόμενης αιμοδυναμικής ροής και της καταστροφής του ενδοθηλίου με αποτέλεσμα την έκθεση κολλαγόνων ινών στην κυκλοφορία και την ενεργοποίηση αιμοπεταλίων τοπικά), με επακόλουθη οξεία ή χρόνια ισχαιμία των κάτω άκρων 2) οξεία θρόμβωση του αυλού που οδηγεί σε οξεία κρίσιμη ισχαιμία των κάτω άκρων ή ακόμη και σε ισχαιμία των σπλάγχνων. 3) πίεση παρακείμενων οργάνων (χρόνιος κοιλιακός πόνος, ναυτία, ανορεξία από πίεση του δωδεκαδακτύλου, μετεωρισμός, δυσκοιλιότητα, αίμα στα κόπρανα από διάβρωση τοιχώματος εντέρου, υδρονέφρωση από πίεση ενός ουρητήρα, οσφυοϊσχιαλγία από χρόνια διάβρωση οσφυϊκών σπονδύλων, εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση) 4) ρήξη του ΑΚΑ, η οποία αποτελεί την πλέον δραματική επιπλοκή του ΑΚΑ, η οποία αν δεν αντιμετωπισθεί έγκαιρα οδηγεί σε θάνατο. Η ρήξη του ΑΚΑ λαμβάνει χώρα όταν οι δυνάμεις που προέρχονται από το εσωτερικό του τοιχώματος της αορτής υπερβούν το όριο αντοχής του τοιχώματος του αγγείου, το οποίο είναι σαφώς εξασθενισμένο λόγω της υπάρχουσας φλεγμονής και πρωτεόλυσης. Με βάση το νόμο του Laplace, η τοιχωματική τάση ενός κυλίνδρου είναι ανάλογη με την ακτίνα του και την ενδαγγειακή πίεση και αντιστρόφως ανάλογη με το πάχος του τοιχώματος του κυλίνδρου. Εικόνα 6: Νόμος του LaPlace για την πίεση εντός ενός κυλίνδρου. W: πάχος τοιχώματος, P: πίεση εντός του κυλίνδρου (αγγείου), R: ακτίνα. Η τάση Τ ισούται με: T = (P*R) / (2W)

31 31 Συνεπώς όσο αυξάνει η διάμετρος του ΑΚΑ και η αρτηριακή πίεση (δηλαδή η πίεση εντός του κυλίνδρου), τόσο αυξάνεται και η τοιχωματική τάση και επομένως ο κίνδυνος ρήξης. Είναι πλέον αποδεκτό ότι ο κίνδυνος ρήξης αυξάνεται με την αύξηση της διαμέτρου και είναι σημαντικά μεγάλος για τα ευμεγέθη ΑΚΑ (διαμέτρου άνω των 6 cm). Φαίνεται μάλιστα πως υπάρχει ένα κριτικό όριο ανάμεσα στα 5 έως 6 cm κάτω από το οποίο η πιθανότητα ρήξης είναι σχετικά μικρή, ενώ πάνω από αυτό αυξάνεται σημαντικά ( ). Δύο διαφορετικές τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτες προσπάθησαν να διερευνήσουν το πότε θα έπρεπε να προσφέρεται στους ασθενείς η προφυλακτική αντιμετώπιση ενός ΑΚΑ σε σχέση με την εγκάρσια διάμετρο του ΑΚΑ. Η «UK Small Aneurysm Trial» ( ), σύγκρινε την προφυλακτική επέμβαση σε σχέση με την παρακολούθηση μικρών ΑΚΑ 4-5,5 cm σε 1090 ασθενείς ετών. Η μέτρηση της διαμέτρου βασιζόταν στη μέγιστη διάμετρο από απλό υπερηχογράφημα κοιλίας. Οι υπό παρακολούθηση ασθενείς υποβάλλονταν σε περιοδικό υπέρηχογράφημα κάθε 6 μήνες για τα ΑΚΑ < 5 cm και κάθε 3 για τα cm. Αν κάποιο ΑΚΑ ξεπερνούσε τα 5.5 cm, ή γινόταν συμπτωματικό, ή αυξανόταν σε διάμετρο περισσότερο από 1 cm ανά έτος, τότε ο ασθενής υποβάλλονταν σε επέμβαση. Έως τα 3 έτη παρακολούθησης, η επιβίωση των δύο υποομάδων ήταν παραπλήσια, αλλά μετά τα 3 έτη όσοι είχαν υποβληθεί σε επέμβαση εμφάνιζαν καλύτερη επιβίωση χωρίς όμως στατιστικά σημαντική διαφορά. Το 60% αυτών που αρχικά ήταν σε παρακολούθηση, τελικά χειρουργήθηκαν μετά από 2.9 έτη κατά μέσο όρο ενώ στα 6 έτη το ποσοστό αυτό έφτασε το 80%. Ο κίνδυνος ρήξης στους υπό παρακολούθηση ασθενείς, ήταν 1% ανά έτος. Η χειρουργική θνητότητα ήταν 5.8% στην ομάδα της προληπτικής αποκατάστασης και 7.2% στους υπό παρακολούθηση (όταν τελικά χειρουργήθηκαν), και αυτό διότι στη δεύτερη υποομάδα πολλοί χειρουργήθηκαν εκτάκτως. Μετά από 8 έτη παρακολούθησης, τα αποτελέσματα ήταν ευνοϊκά για την υποομάδα της πρώιμης επέμβασης (7.2% βελτίωση της επιβίωσης, Ρ=0.03) (131). Το 74 % των υπό παρακολούθηση ΑΚΑ χειρουργήθηκε λόγω αύξησης της διαμέτρου πάνω από 5.5 cm. Στην «Aneurysm Detection And Management (ADAM) study» (43), τυχαιοποιήθηκαν 1163 ασθενείς, ετών, με ΑΚΑ 4-5,4 cm, είτε σε πρώιμη χειρουργική αποκατάσταση, είτε σε παρακολούθηση ανά 6 μήνες. Σε περίπτωση που κάποιο ΑΚΑ ξεπερνούσε τα 5,5 cm, ή γινόταν συμπτωματικό, ή αυξανόταν σε διάμετρο περισσότερο από 1 cm το έτος ή 0,7 cm το εξάμηνο, τότε ο ασθενής υποβάλλονταν σε επέμβαση. Τα αποτελέσματα ήταν παραπλήσια με τη «UK Small Aneurysm Trial». Συνεπώς, είναι ασφαλές να προσφέρουμε προγραμματισμένη χειρουργική αποκατάσταση ενός ΑΚΑ όταν η εγκάρσια διάμετρός του υπερβεί τα 5.5 cm ή αυξάνεται περισσότερο από 1 cm ανά έτος ή 0.6 cm ανά εξάμηνο ή επείγουσα χειρουργική αποκατάσταση όταν συνοδεύεται από σχετική συμπτωματολογία. Οι συγκεκριμένες ενδείξεις χρησιμοποιήθηκαν και στην παρούσα μελέτη όπως φαίνεται αναλυτικά στις μεθόδους

32 32 Κεφάλαιο 3 ο Αποκατάσταση Ανευρύσματος Κοιλιακής Αορτής Α. Ανοικτή και ενδαγγειακή αποκατάσταση Η ανοικτή χειρουργική αποκατάσταση του ΑΚΑ περιλαμβάνει την εκτομή του ανευρύσματος και την παρεμβολή μοσχεύματος. Εφαρμόστηκε για πρώτη φορά από τον Creech το 1966 (133). Η τεχνική αυτή αντικατέστησε τις τεχνικές της απολίνωσης, περιτυλίγματος ή θρόμβωσης σε συνδυασμό με μασχαλομηριαίο by-pass. Η ενδαγγειακή τεχνική περιλαμβάνει την εισαγωγή ενός ενδομοσχεύματος στον αυλό της ανευρυσματικής αορτής χρησιμοποιώντας κάποιο περιφερικό αγγείο (τις μηριαίες αρτηρίες) για προσπέλαση, με σκοπό την απομόνωση του ΑΚΑ από την κυκλοφορία. Η πρώτη σχετική δημοσίευση έγινε από τον Parodi το 1991 (134). Οι πρώτες ενδαγγειακές συσκευές ήταν κατασκευασμένες ειδικά για τον ασθενή για τον οποίο προορίζονταν το μόσχευμα από ένα stent εκπτυσσόμενο με μπαλόνι στο οποίο είχε συρραφτεί ένα μόσχευμα από συνθετικό υλικό. Επίσης, κατά την πρώτη περίοδο εφαρμογής της μεθόδου πολλοί ασθενείς υποβάλλονταν σε αποκατάσταση του ΑΚΑ με αορτο-μονό-λαγόνιο μόσχευμα, το οποίο εκπτύσσεται εντός της σύστοιχης λαγόνιας αρτηρίας και ο αντίθετος λαγόνιος άξονας αποκλείεται από την κυκλοφορία. Ταυτόχρονα, ο ασθενής υποβάλλεται σε μηρο-μηριαίο bypass. Σήμερα χρησιμοποιούνται κυρίως διχαλωτά μοσχεύματα, τα οποία παρέχουν ανατομική αποκατάσταση της κυκλοφορίας, χωρίς να απαιτείται κάποιο bypass. Τα σύγχρονα μοσχεύματα φέρουν διάφορες ευρεσιτεχνίες για την επίτευξη της μέγιστης δυνατής στήριξης στην εγγύς και άπω ζώνη στήριξης. Η επιτυχία της αποκατάστασης εξαρτάται κυρίως από την καλή στήριξη του μοσχεύματος, ώστε να αποφευχθούν επιπλοκές όπως η μετανάστευση και η ενδοδιαφυγή (βλέπε παρακάτω). Επιπρόσθετα οι σύγχρονες συσκευές εκπτύσσονται μέσω θερμικής μνήμης και όχι μέσω χρήσης μπαλονιού, γεγονός που απλοποιεί τη διαδικασία και προλαμβάνει επιπλοκές όπως ο περιφερικός εμβολισμός από τη χρήση μπαλονιού. Οι παρακάτω τυφλές τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν δείξει πως τα πρώιμα και ενδιάμεσα μετεγχειρητικά αποτελέσματα υπερέχουν της χειρουργικής αποκατάστασης. Οι Cuypers και συνεργάτες τυχαιοποίησαν 76 ασθενείες σε ενδαγγειακή (57 ασθενείς, μέση ηλικία 69 έτη) και ανοικτή αποκατάσταση (17 ασθενείς, μέση ηλικία 68 έτη). Η 1 η ομάδα εμφάνισε λιγότερα εμφράγματα του μυοκαρδίου στην περιεγχειρητική περίοδο (P = 0.05) και όλες οι αιμοδυναμικές παράμετροι (υποξία, υπόταση, απώλεια αίματος) ήταν σημαντικά καλύτερες. Η Dutch Randomised Endovascular Aneurysm Management (DREAM) μελέτη περιέλαβε 345 ασθενείς από τους οποίους 174 υποβλήθηκαν σε ανοικτή (μέση ηλικία 69.5 ± 6.8 έτη) και 171 σε ενδαγγειακή αποκατάσταση (μέση ηλικία 70.7 ± 6.6 έτη) ( ). Η ενδαγγειακή αποκατάσταση συνοδεύτηκε από σημαντικά καλύτερα αποτελέσματα σε κάθε τομέα περιεγχειρητικά, όπως παραμονή στην εντατική, παραμονή στο νοσοκομείο, επιμόλυνση τραύματος, ανάγκη για υποστήριξη της καρδιοαναπνευστικής λειτουργίας, πόνος και κινητοποίηση του ασθενή. Οι μελέτες EVAR-1 και EVAR-2 στο Ηνωμένο Βασίλειο σύγκριναν την ανοικτή με την ενδαγγειακή αποκατάσταση (EVAR-1) και την ενδαγγειακή αποκατάσταση με τη συντηρητική αντιμετώπιση ( ). Οι ασθενείς στην 1 η μελέτη ήταν άνω των 60 ετών με ΑΚΑ μεγαλύτερο των 5.5 cm, όχι σε υψηλό χειρουργικό κίνδυνο. Οι ασθενείς σε υψηλό χειρουργικό κίνδυνο συμπεριλήφθησαν στη μελέτη EVAR 2. Συνολικά 1,082 ασθενείς υπεβλήθησαν είτε σε ανοικτή (539) είτε σε ενδαγγειακή αποκατάσταση (543). Η

33 33 ενδαγγειακή αποκατάσταση συνοδεύτηκε από σημαντικά χαμηλότερη θνησιμότητα στις πρώτες 30 ημέρες (P=0.0001) και καλύτερη επιβίωση στα 4 έτη (P = 0.04, αιτία θανάτου μη σχετιζόμενη με το ΑΚΑ). Η μελέτη ACE (140) σύγκρινε την ενδαγγειακή και την ανοικτή αποκατάσταση σε ασθενείς με χαμηλό εγχειρητικό κίνδυνο. Τα περιεγχειρητικά αποτελέσματα ήταν καλύτερα για την ενδαγγειακή αποκατάσταση. Τέλος, η μελέτη OVER σύγκρινε τις δύο μεθόδους σε 881 βετεράνους άνω των 49 ετών (141). Η ενδαγγειακή αποκατάσταση συνοδεύτηκε από συντομότερο χειρουργικό χρόνο, καρδιαγγειακή υποστήριξη και απώλεια αίματος καθώς επίσης και καλύτερη επιβίωση μετά από 1.8 έτη. Β. Φαρμακολογική θεραπεία Παρά το γεγονός ότι οι ασθενείς με ΑΚΑ μικρότερο των 5.5cm διατρέχουν σχετικά μικρό κίνδυνο θανάτου λόγω ρήξης ή άλλων επιπλοκών, η πλειονότητα αυτών θα χρειαστεί χειρουργική αποκατάσταση του ΑΚΑ σε κάποιο στάδιο. Στη μελέτη DREAM (135) οι ασθενείς με ΑΚΑ < 4.0 cm υποβλήθηκαν τελικά σε αποκατάσταση μέσα στα 14 χρόνια της παρακολούθησης. Στις μεγάλες τυφλές μελέτες για το ΑΚΑ περίπου 70% των ασθενών με ΑΚΑ < 5.0 cm τελικά θα χρειαστούν χειρουργική αποκατάσταση μέσα σε 5 με 10 έτη. Συνεπώς, είναι λογικό να προσπαθήσουμε να προσφέρουμε σε αυτόν τον πληθυσμό κάποια φαρμακολογική θεραπεία που θα μειώσει το ρυθμό ανάπτυξης του ΑΚΑ σε διάμετρο και θα μειώσει και το ποσοστό των επιπλοκών. Ο πίνακας 10 παρουσιάζει τους πιθανούς στόχους όπου θα μπορούσαν να δράσουν οι σχετικές θεραπείες. Μηχανισμός - Στόχος Φλεγμονή Δυσλιπιδαιμία Υπέρταση Αντιθρομβωτική δράση Πρωτεόλυση Φάρμακα Στατίνες (βλέπε σχετικό πίνακα) Στατίνες και εζετιμίμπη Αναστολείς του ενζύμου ACE, αναστολείς αντλίας Ca, αναστολείς αγγειοτενσίνης ΙΙ, β-blockers Αντι-αιμοπεταλιακά Στατίνες και Δοξυκυκλίνη Πίνακας 10: Πιθανοί στόχοι φαρμακολογικής θεραπείας στην αντιμετώπιση του ΑΚΑ Διάφορες μελέτες έχουν διερευνήσει τη συμβολή των β-blockers, των αντιαιμοπεταλιακών και των αναστολεών του ενζύμου ΑCE στη μείωση του ρυθμού ανάπτυξης των ΑΚΑ. Τα αποτελέσματα όλων των μελετών παρουσιάζονται στον πίνακα 11. Μόνο λίγες μελέτες απέδειξαν στατιστικά σημαντική σχέση και καμία από αυτές δεν ήταν τυχαιοποιημένη τυφλή μελέτη. Προς το παρόν οι στατίνες (βλέπε παθογένεση ΑΚΑ) είναι η μόνη θεραπεία η οποία έχει αποδειχθεί πως μειώνει τα επίπεδα φλεγμονής στο ΑΚΑ και πιθανόν να συνδέεται με μικρότερο ρυθμό ανάπτυξης και καλύτερη μετεγχειρητική πορεία (34).

34 34 Μελέτη Έτος Ασθενείς Παρακολούθηση (χρόνια) Φάρμακο Αποτέλεσμα PATTI (142) β-blocker ΜΣ Wilmink (143) β-blocker ΜΣ Μείωση στην αύξηση Lindholt (144) β-blocker διαμέτρου Wilmink (143) β-blocker ΜΣ Biancari (145) β-blocker ΜΣ Lindholt (144) β-blocker Μείωση στην αύξηση διαμέτρου Gadowski (146) β-blocker Μείωση στην αύξηση διαμέτρου Leach (147) β-blocker ΜΣ Thompson Μείωση στην αύξηση (148) ARB διαμέτρου Sweeting (149) ARB ΜΣ Ferguson (150) ARB ΜΣ Hackam (151) ,326 ARB ΜΣ Thompson (148) ACEI ΜΣ Sweeting (149) ACEI Αυξημένη διάμετρος Ferguson (150) ACEI ΜΣ Hackam (151) ,326 ACEI Thompson Αντιαιμοπεταλιακά (148) Αντιαιμοπεταλιακά Sweeting (149) Αντιαιμοπεταλιακά Ferguson (150) Αντιαιμοπεταλιακά Lindholt (144) Μείωση κινδύνου ρήξης ΜΣ ΜΣ ΜΣ Μείωση στην αύξηση διαμέτρου Πίνακας 11: Μελέτες που έχουν διερευνήσει τη σχέση ανάμεσα σε συγκεκριμένη φαρμακευτική αγωγή και το ρυθμό ανάπτυξης του ΑΚΑ. ΑRB: Αναστολέας αγγειοτενσίνης ACEI: Αναστολέας ενζύμου ACE

35 35 Γ. Επιπλοκές (μετεγχειρητικά) Οι επιπλοκές τόσο της ανοικτής όσο και της ενδαγγειακής αποκατάστασης χωρίζονται σε γενικές επιπλοκές και επιπλοκές σχετιζόμενες άμεσα με το μόσχευμα. Οι επιπλοκές της ανοικτής αποκατάστασης δεν αναλύονται στην παρούσα μελέτη. Οι γενικές επιπλοκές της ενδαγγειακής αποκατάστασης έχουν ταξινομηθεί από τους Chaikof και συνεργάτες όπως φαίνεται στον παρακάτω πίνακα. Επιπλοκή ανά σύστημα Βαρύτητα Καρδιακές 1 Γρήγορη αποδρομή χωρίς θεραπεία 2 Αντιμετώπιση με ενδοφλέβια αγωγή ή stent 3 Καρδιακή αναζωογόνηση Γρήγορη αποδρομή με αντιβιοτικά από Αναπνευστικές 1 στόματος 2 Χορήγηση ενδοφλέβιων αντιβιοτικών 3 Διασωλήνωση ή αναπνευστική υποστήριξη Νεφρικές 1 Παροδική αύξηση κρεατινίνης > 30% 2 Παροδική νεφρική αιμοκάθαρση 3 Μόνιμη νεφρική αιμοκάθαρση Νευρολογικές 1 Παροδικό επεισόδιο εντός 24 ωρών 2 Έμφρακτο ορατό σε CT με μικρή βλάβη 3 Σημαντική απώλεια λειτουργικότητας Θρομβοεμβολισμός 2 Υποδόρια ηπαρίνη 3 Χειρουργική αποκατάσταση ή θρομβόλυση Ισχαιμία του εντέρου 1 Καμία παρέμβαση - αυτόματη αποδρομή Χορήγηση παρεντερικής διατροφής ή 2 αντιβιοτικών 3 Κολεκτομή ή θάνατος Ισχαιμία του νωτιαίου μυελού 1 Επιστροφή λειτουργίας εντός 24 ωρών 2 Επιστροφή λειτουργίας εντός 1 μηνός 3 Μόνιμη βλάβη Στυτική δυσλειτουργία 1 Επιστροφή λειτουργίας εντός 6 μηνών Χρήση συσκευών ή φαρμάκων με καλή 2 λειτουργία 3 Αδύνατη επάνοδος λειτουργίας Πίνακας 12: Γενικές επιπλοκές της ενδαγγειακής αποκατάστασης. Η συγκεκριμένη ταξινόμηση και ορισμοί έχουν χρησιμοποιηθεί στην παρούσα μελέτη (152). Όσον αφορά τις σχετιζόμενες με το ενδομόσχευμα επιπλοκές, πρέπει να γίνει ιδιαίτερη μνεία στην ενδοδιαφυγή. Σε αντίθεση με την ανοικτή αποκατάσταση, η ενδαγγειακή αποκατάσταση δεν περιλαμβάνει τη διάνοιξη του ανευρυσματικού σάκου, μερική εκτομή του ή αφαίρεση του θρόμβου, συνεπώς υπάρχει πάντοτε ο κίνδυνος μελλοντικής διάτασης ή ακόμη και ρήξης του ΑΚΑ εφόσον δεν έχει επιτευχθεί πλήρης αποκλεισμός του ανευρυσματικού σάκου από την κυκλοφορία. Αυτό το φαινόμενο ονομάζεται ενδοδιαφυγή. Πιο συγκεκριμένα, ως ενδοδιαφυγή ορίζεται η παραμονή ροής αίματος έξω από τον αυλό της ενδαγγειακής συσκευής ή σε αγγείο το οποίο καλύπτεται από την ενδαγγειακή συσκευή (152). Το φαινόμενο της ενδοδιαφυγής

36 36 ταξινομείται σε 5 διαφορετικές κατηγορίες όπως φαίνεται στο παρακάτω σχήμα (εικόνα) Εικόνα 4: Τύποι ενδοδιαφυγής Τύπος 1 Α και 1 Β : Διαφυγή αίματος από την κεντρική ή την περιφερική ζώνη στήριξης Τύπος 2: Παραμονή αιματικής ροής σε παράπλευρα αγγεία (όπως οσφυϊκές αρτηρίες και κάτω μεσεντέριος αρτηρία) που συνδέονται με τον ανευρυσματικό σάκο Τύπος 3: Διαφυγή αίματος από τις συνδέσεις-αρθρώσεις του μοσχεύματος Τύπος 4: Διαφυγή αίματος διά μέσω του υλικού του μοσχεύματος Τύπος 5: Ενδοτάση στο ίδιο το ΑΚΑ 4 5 Οι ενδοδιαφυγές τύπου 1 και 3 εμφανίζονται σε ποσοστό 8.2% - 18% και 0.7% - 3.8% αντίστοιχα και φέρει άμεσο κίνδυνο ρήξης, οπότε είναι η απαραίτητη η άμεση αντιμετώπισή της. Αντίθετα, η ενδοδιαφυγή τύπου 2 εμφανίζεται σε ποσοστό 8% - 25% και συνήθως αντιμετωπίζεται συντηρητικά ενώ σε ορισμένες περιπτώσεις ενδέχεται να οδηγήσει σε αύξηση της διαμέτρου του ανευρυσματικού σάκου. Οι συγκεκριμένοι ορισμοί έχουν χρησιμοποιηθεί και στην παρούσα μελέτη, όπως αναφέρονται από τους Chaikof και συνεργάτες (152).

37 37 Δ. Πρόγνωση μετεγχειρητικών επιπλοκών. Η χειρουργική θνητότητα (30 ημερών) της ανοικτής αποκατάστασης του ΑΚΑ είναι περίπου 8% σε «population-based» προοπτικές μελέτες και 7.4% σε «populationbased» αναδρομικές μελέτες, σύμφωνα με μία εκτενή ανασκόπηση της βιβλιογραφίας (153). Το ποσοστό αυτό ήταν διπλάσιο από το αναφερόμενο σε προοπτικές και αναδρομικές μελέτες ξεχωριστών κέντρων (3.8%) (154). Αντίστοιχα ποσοστά αναφέρονται και στις τυφλές μελέτες που έχουν μελετήσει το ΑΚΑ. Το ποσοστό της θνητότητας μειώνεται σημαντικά σε αναφορές από εξειδικευμένα κέντρα (< 5%) (154). Ο πίνακας 13 αναφέρει τους κύριους προγνωστικούς παράγοντες στην περίπτωση της ανοικτής αποκατάστασης, όπως φαίνονται στην προαναφερθείσα ανασκόπηση της βιβλιογραφίας (153). Παράγοντας κινδύνου Odds ratio (Αναλογία πιθανοτήτων) 95% Διάστημα εμπιστοσύνης Κρεατινίνη >1.8 mg/dl Συμφορητική καρδ. ανεπάρκεια Καρδιαγγειακή νόσος Πνευμονοπάθεια Αυξημένη ηλικία (ανά δεκαετία) Γυναικείο φύλο Πίνακας 13: Παράγοντες κινδύνου που επηρεάζουν τη διεγχειρητική θνητότητα σε ανοικτή αποκατάσταση ασυμπτωματικού ΑΚΑ Στην περίπτωση της ενδαγγειακής αποκατάστασης, που αφορά περισσότερο την παρούσα μελέτη, οι προγνωστικοί παράγοντες της μετεγχειρητικής πορείας είναι πολύ διαφορετικοί. Η ενδαγγειακή αποκατάσταση, όπως φαίνεται από όλες τις σχετικές τυφλές μελέτες, συνοδεύεται από σημαντικά μικρότερο περιεγχειρητικό κίνδυνο όσον αφορά όλα τα συμβάματα. Ο χειρουργικός χρόνος, η απώλεια αίματος, η ανάγκη για καρδιαγγειακή υποστήριξη είναι σαφώς μειωμένες, με αποτέλεσμα να εμφανίζονται πολύ διαφορετικές και πολύ λιγότερες επιπλοκές σε σχέση με την ανοικτή αποκατάσταση, οπότε η πρόγνωση αυτών των επιπλοκών μάλλον δεν είναι εφικτό να γίνει χρησιμοποιώντας τα ίδια κριτήρια. Διάφορες μελέτες έχουν προσπαθήσει να ερευνήσουν παράγοντες που οδηγούν σε αυξημένο χειρουργικό κίνδυνο μετά από ανοικτή αποκατάσταση σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ενδαγγειακή αποκατάσταση. Η πληθώρα των βιοχημικών δεδομένων, όπως η ουρία, η κρεατινίνη, τα λευκά αιμοσφαίρια, δεν είναι σημαντικοί παράγοντες κινδύνου στην ενδαγγειακή αποκατάσταση (155). Εξαίρεση αποτελεί η αναιμία, η οποία συνδέεται με περισσότερους θανάτους σχετιζόμενους με καρδιακά συμβάντα (156). Το γυναικείο φύλο, φαίνεται επίσης πως είναι ένας κοινός παράγοντας κινδύνου και για τις δύο τεχνικές σύμφωνα με μία πρόσφατη μεταανάλυση (157). Πολλές μελέτες έχουν προσπαθήσει να μελετήσουν τη συμβολή προγνωστικών σκορ στη πρόγνωση μετεγχειρητικών επιπλοκών για την ενδαγγειακή αποκατάσταση. Τα συγκεκριμένα σκορ, όπως το Glasgow Aneurysm Score (GAS), Leiden και Modified-Leiden Score, Vascular Biochemical and Haematological Outcome Model (VBHOM), physiological component of the Vascular Physiological and

38 38 Operative Severity Score for enumeration of Mortality (V-POSSUM), Medicare Score και Vascular Governance North West (VGNW) έχουν αναπτυχθεί για την πρόγνωση του μετεγχειρητικού κινδύνου σε διάφορες αγγειοχειρουργικές και καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις (ανοικτή αποκατάσταση). Τα σκορ αυτά είναι πολύ καλοί προγνωστικοί παράγοντες της έκβασης στην ανοικτή αποκατάσταση. Σύμφωνα με μία πρόσφατη μετα-ανάλυση τα Glasgow Aneurysm Score (GAS), Leiden και Modified-Leiden Score, Vascular Biochemical and Haematological Outcome Model (VBHOM), physiological component of the Vascular Physiological and Operative Severity Score for enumeration of Mortality (V-POSSUM) δεν είναι καλοί δείκτες της μετεγχειρητικής θνητότητας στη συγκεκριμένη περίπτωση και δεν πρέπει να εφαρμόζονται στην κλινική πράξη για την ενδαγγειακή αποκατάσταση ( ). Μία εξήγηση όσον αφορά το γιατί τα συγκεκριμένα σκορ δεν είναι καλοί προγνωστικοί παράγοντες στην ενδαγγειακή αποκατάσταση είναι το γεγονός ότι η πλειονότητα των συμβαμάτων σχετίζεται με το ενδομόσχευμα (ενδοδιαφυγή, μετανάστευση, επιμόλυνση) και με την επανεπέμβαση. Συνεπώς, τα συγκεκριμένα σκορ που δε λαμβάνουν την ανατομία του ανευρύσματος υπόψη δεν είναι δυνατό να προβλέψουν αυτού του τύπου τη νοσηρότητα. Ένα πιο πρόσφατο σκορ από τη Νέα Ζηλανδία και την Αυστραλία το οποίο λαμβάνει υπόψη την ανατομία του κεντρικού αυχένα του ΑΚΑ και το μέγεθος αυτού μαζί με τους κλασικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου φαίνεται πως προβλέπει καλύτερα τη νοσηρότητα και θνητότητα μετά από ενδαγγειακή αποκατάσταση (160). Το συγκεκριμένο σκορ είναι σχετικά καινούριο και μέχρι στιγμής έχει ερευνηθεί μόνο σε ένα πληθυσμό 321 ασθενών πέραν του αρχικού πληθυσμού (161), όπου ήταν ακριβές στην πρόγνωση του μετεγχειρητικού θανάτου. Σε κάθε περίπτωση όμως η θνησιμότητα μετά απο ενδαγγειακή αποκατάσταση φαίνεται πως συνδέεται και με καρδιαγγειακά και άλλα συμβάματα και όχι μόνο με επιπλοκές σχετικές με το ενδομόσχευμα. Για αυτόν το λόγο ένας από τους στόχους της παρούσας μελέτης είναι να ερευνήσει τη σχέση των πολυμορφισμών που έχουν αναλυθεί (οι οποίοι συνδέονται με αυξημένα επίπεδα φλεγμονής και καρδιαγγειακής νόσου) με τη νοσηρότητα και τη θνητότητα στην ενδαγγειακή αποκατάσταση.

39 39 Ειδικό Μέρος Κεφάλαιο 1 ο - Σκοπός της Μελέτης Α. Κύρια υπόθεση: γενετικοί παράγοντες ενεχόμενοι στην ανάπτυξη ανευρύσματος της κοιλιακής αορτής (ΑΚΑ) Υποθέτουμε πως συγκεκριμένοι λειτουργικοί γενετικοί πολυμορφισμοί σε γονίδια σχετιζόμενα με τη φλεγμονή και την πρωτεόλυση (πιο συγκεκριμένα οι πολυμορφισμοί που αναλύονται στον πίνακα 9: MMP C>T, 5A, 6Α - MMP-3, MMP C>T, MMP12 82 A>G, CRP rs , ACE I/D (Ιnsertion/Deletion), PAF-ΑΗ-994 C>A, enos G894T, MTHFR-677 C>T) σχετίζονται με την ύπαρξη ΑΚΑ. Ο κύριος σκοπός (main endpoint) της μελέτης είναι να αναλύσει το ρόλο αυτών των διαφορετικών λειτουργικών πολυμορφισμών (SNPs) σε μία ομάδα καυκάσιων λευκών από τη Μεσόγειο. Εν συνεχεία τα αποτελέσματα θα συγκριθούν με μία ομάδα καυκάσιων λευκών από το Ηνωμένο Βασίλειο (διαφορετική γεωγραφική προέλευση) με αντίστοιχα χαρακτηριστικά, ώστε να επιβεβαιωθούν οι όποιοι αρνητικοί ή θετικοί συσχετισμοί. Β. Δευτερεύουσα υπόθεση: συμβολή των γενετικών πολυμορφισμών στα κλινικά χαρακτηριστικά των ΑΚΑ και στην πρόγνωση εγχειρητικού κινδύνου στην ενδαγγειακή αποκατάσταση Υποθέτουμε πως οι παραπάνω λειτουργικοί γενετικοί πολυμορφισμοί σχετίζονται με σημαντικά αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα μετεγχειρητικά (μετά από ενδαγγειακή αποκατάσταση) λόγω της σχέσης τους με καρδιαγγειακά συμβάντα και την αγγειακή φλεγμονή στην έως τώρα διαθέσιμη βιβλιογραφία. Κεφάλαιο 2 ο - Μεθοδολογία Α. Επιλογή των πληθυσμών Ελληνική ομάδα με ανεύρυσμα κοιλιακής αορτής και ομάδα ελέγχου: Η κύρια ομάδα της μελέτης προέρχεται από την Α Χειρουργική Κλινική του Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου της Θεσσαλονίκης, στο Γενικό Περιφερειακό Νοσοκομείο Παπαγεωργίου, που αποτελεί περιφερειακό κέντρο για την ειδικότητα της Αγγειοχειρουργικής. Το συγκεκριμένο κέντρο αντιμετωπίζει περίπου 200 με 250 ΑΚΑ κατά έτος σε προγραμματισμένη βάση και αποτελεί περιφερειακό κέντρο για την αντιμετώπιση επειγόντων αγγειοχειρουργικών περιστατικών, όπως ρήξη ΑΚΑ. Το τμήμα έχει εμπειρία στην ενδαγγειακή αποκατάσταση ΑΚΑ που υπερβαίνει τα 10 έτη και το 80% τουλάχιστον των ΑΚΑ αντιμετωπίζονται ενδαγγειακά κατά την τελευταία

40 40 5ετία (156, ). Στην ομάδα μελέτης (ΑΚΑ) συμπεριλήφθηκαν όλοι οι ασθενείς οι οποίοι είχαν παραπεμφθεί στη συγκεκριμένη κλινική για αντιμετώπιση ΑΚΑ σε επείγουσα ή προγραμματισμένη βάση, οι οποίοι παρείχαν γραπτή συναίνεση για συμμετοχή στην παρούσα μελέτη, κατά τη χρονική περίοδο Ιούλιος 2009 με Μάρτιος Τα εξής κριτήρια ήταν απαραίτητα για συμμετοχή στη μελέτη: 1. Ύπαρξη πλήρους οικογενειακού και ιατρικού ιστορικού 2. Ελληνική καταγωγή (καυκάσιοι λευκοί) Ταυτόχρονα, κατά τη χρονική περίοδο Ιούλιος Μάρτιος 2012 έλαβε χώρα η στρατολόγηση της ομάδας ελέγχου, πάλι από την A Χειρουργική Κλινική του Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου της Θεσσαλονίκης, στο Γενικό Περιφερειακό Νοσοκομείο Παπαγεωργίου. Συγκεκριμένα, ως ομάδα ελέγχου στρατολογήθηκε ομάδα ασθενών με πρόσφατο απεικονιστικό έλεγχο (αξονική τομογραφία ή υπερηχογράφημα κοιλίας εντός των τελευταίων 15 ημερών) με αντίστοιχη ηλικία, φύλο, ιστορικό καπνίσματος και ιστορικό υπέρτασης με την κύρια ομάδα των ΑΚΑ, οι οποίοι παρείχαν συναίνεση για συμμετοχή στη μελέτη. Η διάμετρος της υπονεφρικής αορτής των ασθενών της ομάδας ελέγχου ήταν μικρότερη από 3.0 cm. Επρόκειτο για ασθενείς οι οποίοι είχαν εισαχθεί από τους γενικούς χειρουργούς για διερεύνηση ή αντιμετώπιση κάποιας πάθησης, άσχετης με ΑΚΑ. Αγγλική ομάδα ασθενών (ασθενείς με ΑΚΑ και ομάδα ελέγχου): Το δεύτερο σκέλος των γενετικών αναλύσεων περιλαμβάνει μία ομάδα ασθενών με ΑΚΑ και ατόμων χωρίς ΑΚΑ από το πανεπιστήμιο του Leicester στο Ηνωμένο Βασίλειο. Οι συγκεκριμένοι ασθενείς έχουν στρατολογηθεί κατά τα έτη 2000 με 2008 από το πρόγραμμα ελέγχου του γενικού πληθυσμού για ΑΚΑ στη συγκεκριμένη περιοχή του Ηνωμένου Βασιλείου και η πλειονότητά τους είναι λευκοί Καυκάσιοι. Όλοι οι ασθενείς είχαν γενετικό υλικό ικανής ποσότητας και ποιότητας διαθέσιμο καθώς μετείχαν σε μία αντίστοιχη ξεχωριστή μελέτη στο πανεπιστήμιο του Leicester, με κύριο ερευνητή τον κύριο Matt Bown. Όσον αφορά την αγγλική ομάδα με ΑΚΑ, από αυτή τη δεξαμενή ασθενών επιλέχθηκαν 400 ασθενείς με ΑΚΑ μεγαλύτερο των 4.5 cm σε εγκάρσια διάμετρο, όμοιας ηλικίας και φύλου με την αρχική ομάδα ασθενών από την Ελλάδα (όλοι καυκάσιοι λευκοί) και μία αντίστοιχη ομάδα ελέγχου με εγκάρσια διάμετρο αορτής μικρότερη των 3.0 cm. Οι ασθενείς είχαν παράσχει γραπτή συναίνεση κατά τη στρατολόγησή τους, οπότε και διενεργήθηκε υπερηχογράφημα κοιλίας για την εκτίμηση του μεγέθους της υπονεφρικής τους αορτής. Αυτή η μέτρηση χρησιμοποιείται στην παρούσα μελέτη. Τόσο στην ελληνική όσο και στην αγγλική ομάδα δε συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με νόσο κολλαγόνου, με σύνδρομο Marfan s ή άλλο σύνδρομο σχετιζόμενο με πολλαπλή ανευρυσμάτωση, ούτε ασθενείς με μυκωτικά ή φλεγμονώδη ανευρύσματα.

41 41 Β. Συλλογή δειγμάτων και πληροφοριών κατά την έναρξη της μελέτης (baseline) Ομάδα ΑΚΑ από την Α Χειρουργική Κλινική (Ελλάδα Θεσσαλονίκη): Πλήρες ιατρικό και οικογενειακό ιστορικό λαμβάνονταν από κάθε ασθενή που μετείχε στη μελέτη κατά τη στρατολόγησή του. Επίσης, λαμβάνονταν περιφερικό φλεβικό αίμα (5ml) ώστε να απομονωθεί το γενετικό υλικό του ασθενή και λαμβάνονταν πλήρες βιοχημικό και αιματολογικό προφίλ, συμπεριλαμβανομένων λευκών αιμοσφαιρίων και C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (φλεγμονώδεις παράγοντες). Ακολουθούσε πλήρης κλινική εξέταση και αγγειοχειρουργική εκτίμηση. Η αναισθησιολογική εκτίμηση σημειώνονταν και αυτή (εκτίμηση χειρουργικού κινδύνου κατά Αmerican Society of Anesthesiology ή ASA grade). Επίσης, σημειώνονταν το βάρος και ύψος του ασθενή (μέρος της αναισθησιολογικής εκτίμησης) και υπολογίστηκε το BMI (Body Mass Index Δείκτης Μάζας Σώματος). Όλα τα παραπάνω δεδομένα αποθηκεύονταν σε ηλεκτρονική βάση δεδομένων (registry) η ίδια βάση χρησιμοποιήθηκε καθόλη την περίοδο της παρακολούθησης. Όσον αφορά τους ασθενείς που επρόκειτο να υποβληθούν σε ενδαγγειακή αποκατάσταση, σημειώνονταν τα ανατομικά στοιχεία του ΑΚΑ (χαρακτηριστικά των ζωνών στήριξης) και οι χρησιμοποιούμενες συσκευές (μέγεθος, κωδικός αριθμός και ακριβής διάταξη). Ομάδα ελέγχου από την Α Χειρουργική Κλινική (Ελλάδα Θεσσαλονίκη): Ελήφθησαν 5 ml περιφερικού φλεβικού αίματος για γενετική ανάλυση κατά τη στρατολόγησή τους. Από τους συγκεκριμένους ασθενείς έγινε συλλογή των εξής στοιχείων: φύλο, ηλικία, ιατρικό ιστορικό, οικογενειακό ιστορικό σχετικά με αγγειακές παθήσεις. Ομάδα ΑΚΑ και ομάδα ελέγχου από το Ηνωμένο Βασίλειο: Κατά τη στρατολόγηση των ασθενών και της ομάδας ελέγχου ελήφθησαν 5 ml περιφερικού αίματος για γενετική ανάλυση. Ταυτόχρονα σε ηλεκτρονική βάση δεδομένων έγινε καταγραφή των εξής στοιχείων: φύλο, ηλικία, ιατρικό ιστορικό, οικογενειακό ιστορικό σχετικά με αγγειακές παθήσεις. Το μέγεθος του ΑΚΑ καταγράφηκε την ημερομηνία της στρατολόγησης. Γ. Ενδοαυλική αντιμετώπιση ΑΚΑ (ελληνική ομάδα μελέτης) - Ενδείξεις αντιμετώπισης Οι παρακάτω ενδείξεις ίσχυαν στην ομάδα των ασθενών με ΑΚΑ για αντιμετώπιση είτε με ενδαγγειακή είτε με ανοικτή αποκατάσταση: εγκάρσια διάμετρος (υπονεφρικό ΑΚΑ) μεγαλύτερη από 5.0 cm ή διάμετρος αυξανόμενη παραπάνω από 1 cm ανά έτος ή 0.6 cm ανά εξάμηνο ή συμπτωματικό ΑΚΑ (δηλαδή εμφάνιση πόνου ή επιπλοκών από το ΑΚΑ). Η μέθοδος εκλογής ήταν η ενδαγγειακή αποκατάσταση εκτός κι αν δε συναινούσε ο ασθενής. Σε περίπτωση ύπαρξης τοιχωματικού θρόμβου > 50% ή επασβέστωσης > 50% ή σε περίπτωση κοντού σε μήκος ή εξαιρετικά γωνιωμένου αυχένα εφαρμόζονταν ανοικτή αποκατάσταση. Ακόμη, σε περίπτωση ακραίας

42 42 γωνίωσης ή στένωσης των λαγόνιων ή μηριαίων αρτηριών, εφόσον δεν ήταν δυνατή η ενδαγγειακή προσπέλαση, πάλι προτιμούνταν η ανοικτή αποκατάσταση. Σε κάθε ασθενή ακολουθήθηκαν τα ανατομικά κριτήρια και ενδείξεις του κατασκευαστή της εκάστοτε ενδαγγειακής συσκευής. - Χαρακτηριστικά των ενδομοσχευμάτων που χρησιμοποιήθηκαν Συσκευή Endurant Medtronic, Minneapolis, MN, USA Talent Medtronic, Minneapolis, MN, USA EndoFit AUI LeMaitre Vascular, MA, USA EndoFit Tube LeMaitre Vascular, MA, USA Endologix Powerlink Endologix, Irvine, CA, USA Excluder Gore, Flagstaff, AZ, USA Anaconda Vascutek, Inchinnan, Scotland, UK Τύπος υφάσματος Polyester Polyester PTFE 2 στρώματα PTFE 2 στρώματα PTFE PTFE Polyester Τύπος σκελετού από stent Δύο τμήματα (2) διχαλωτό Δύο τμήματα (2) διχαλωτό Ένα τμήμα αορτο-μονό Κυλινδρικό αορτοαορτικό Ένα τμήμα - διχαλωτό Δύο τμήματα (2) διχαλωτό 3 (3) τμήματα διχαλωτό Εγγύς στήριξη Υπερνεφρική 15mm length Υπερνεφρική 15mm length Υπερνεφρική 17 mm length Υπερνεφρική 17 mm length Υπονεφρική Υπονεφρική Υπονεφρική 1 ο καλυμμένο stent στην εγγύς ζώνη στήριξης 2 SE nitinol M stents 8 mm μήκους με 2mm διάκενα SE nitinol Z stent 15mm+8mm με διάκενο 20mm Ανεξάρτητα SE nitinol Z stents ανάμεσα σε 2 στρώματα PTFE Ανεξάρτητα SE nitinol Z stents ανάμεσα σε 2 στρώματα PTFE Μονήρης σκελετός από κοβάλτιο-χρώμιο Ανεξάρτητα ασύμμετρα nitinol Z και M stents μήκους 15 mm 2 ανεξάρτητα SE nitinol fish mouth ring stents με 8 mm διάκενο Ο παρακάτω πίνακας περιγράφει συνοπτικά τα χαρακτηριστικά των ενδαγγειακών συσκευών που χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα μελέτη. Πίνακας 14: Χαρακτηριστικά των ενδαγγειακών μοσχευμάτων της μελέτης. AUI: aorto-uni-iliac (αορτο-μονό); PTFE: poly-tetra-fluoro-ethylene (πολυ-τετρα-φλουοροαιθυλένιο); SE: self expanding (αυτο-εκπτυσσόμενο); SR: supra renal (υπερ-νεφρικό) Δ. Παρακολούθηση των ασθενών που υποβλήθηκαν σε ενδαγγειακή αντιμετώπιση Μηχανισμοί αύξησης εγγύς στήριξης 5 ζεύγη «άγκιστρων» (2 mm) στο υπερνεφρικό stent Όλοι οι ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ενδαγγειακή αποκατάσταση υποβλήθηκαν σε αξονική αγγειογραφία με ενδοφλέβιο σκιαστικό πριν την αντιμετώπιση του ΑΚΑ (προεγχειρητικά). Μετά την αποκατάσταση η παρακολούθησή τους περιλάμβανε απλή ακτινογραφία της κοιλίας (προσθιοπίσθια και πλάγια) μετά από 30 ημέρες, 6 μήνες, 12 μήνες και στη συνέχεια μία φορά ανά έτος. Επίσης, μετά από τις σχετικές απεικονιστικές μελέτες, λάμβανε χώρα παρακολούθησή τους στα εξωτερικά ιατρεία, όπου και υποβάλλονταν σε πλήρη κλινική εξέταση για την εκτίμηση του αγγειακού συστήματος. Επίσης, κατά τα ίδια χρονικά διαστήματα διενεργούνταν εργαστηριακές Όχι Όχι Όχι Όχι 8 ζεύγη «άγκιστρων» (2 mm) 4 ζεύγη «άγκιστρων» (2 mm)

43 43 εξετάσεις: αιματολογικές και βιοχημικές εξετάσεις ρουτίνας (γενική αίματος, ηλεκτρολύτες, νεφρική λειτουργία ουρία και κρεατινίνη). Σε περίπτωση που ο ασθενής δεν τηρούσε την παρακολούθηση στα χρονικά αυτά διαστήματα επικοινωνούσαμε με τον ίδιο ώστε να γίνει η παρακολούθηση το συντομότερο δυνατό. Όλα τα δεδομένα κατά την παρακολούθηση εισέρχονταν προοπτικά στην ηλεκτρονική βάση δεδομένων που δημιουργήθηκε κατά την έναρξη της μελέτης. Όταν κάποιος ασθενής πέθαινε, η αιτία θανάτου επιβεβαιώνονταν με χρήση των πιο πρόσφατων απεικονιστικών μελετών και τις σημειώσεις του ασθενή. Εφόσον είχε λάβει χώρα νεκροτομική μελέτη, οι σημειώσεις αυτές χρησιμοποιούνταν για την επιβεβαίωση της αιτίας θανάτου. Ε. Ορισμοί επιπλοκών Όλες οι επιπλοκές στην παρούσα μελέτη έχουν οριστεί, σε κάθε στάδιο της μελέτης, σύμφωνα με τους Chaikof και συνεργάτες (152). Πρόκειται για τα κριτήρια ορισμού επιπλοκών που προτείνει η Αμερικανική Ένωση Επεμβατικής Ακτινολογίας. Συγκεκριμένα οι επιπλοκές χωρίζονται σε σχετικές με το ενδομόσχευμα και μη σχετικές με το ενδομόσχευμα. Οι σχετικές με το ενδομόσχευμα επιπλοκές αναφέρονται στον παρακάτω πίνακα (ορισμοί). Επιπλοκές σχετιζόμενες με την έκπτυξη του μοσχεύματος Αποτυχημένη έκπτυξη με ή χωρίς μετατροπή σε ανοικτή επέμβαση Αιμορραγία κατά την επέμβαση με ανάγκη για χορήγηση παραγώγων αίματος Διαχωρισμός της αορτής (μέσα σε 30 ημέρες από την επέμβαση) Ρήξη αγγείου κατά την εισαγωγή των συσκευών Διαχωρισμός αγγείου κατά την εισαγωγή των συσκευών Περιφερικός εμβολισμός Ψευδοανεύρυσμα Αιμάτωμα Λεμφοκήλη, λεμφόρροια, λεμφοίδημα Μόλυνση τραύματος Πυρετός άγνωστης αιτιολογίας Επιπλοκές σχετιζόμενες με το μόσχευμα Ραγέν ανεύρυσμα Μετανάστευση του μοσχεύματος Μόλυνση του μοσχεύματος Διάβρωση του αορτικού τοιχώματος Απόφραξη μοσχεύματος Διαλείπουσα χωλότητα Πίνακας 15: Mείζονες πιπλοκές σχετιζόμενες με το ενδομόσχευμα (ορισμοί) Κάθε επιπλοκή η οποία απαιτούσε την ενδοφλέβια χορήγηση φαρμάκων ή την επιπλέον παραμονή στο νοσοκομείο ή τη μονάδα εντατικής θεραπείας θεωρήθηκε ως μείζονα επιπλοκή. Επιπλοκές οι οποίες απαίτησαν τη χορήγηση φαρμακευτικής θεραπείας από του στόματος χωρίς επιπλέον παραμονή στο νοσοκομείο ή κάποια επιπρόσθετη αλλαγή στη θεραπεία ή την παρακολούθηση, θεωρήθηκαν ως μη μείζονες επιπλοκές. Η ενδοδιαφυγή (endoleak) σε όλες τις περιπτώσεις διερευνήθηκε

44 44 με αξονική τομογραφία με ενδοφλέβια χορήγηση σκιαστικού και ορίστηκε σύμφωνα με τους ορισμούς κατά Chaikof και συνεργάτες που αναφέρονται στο γενικό μέρος της παρούσας μελέτης (152). Η ενδοδιαφυγή τύπου 2 δε θεωρήθηκε ως μείζονα επιπλοκή εφόσον δεν είχε ως συνέπεια την αλλαγή στο πρωτόκολλο παρακολούθησης ή κάποια επιπρόσθετη επιπλοκή. Όσον αφορά τη χρονική διάρκεια, οι επιπλοκές χωρίστηκαν σε διεγχειρητικές (κατά την επέμβαση), περιεγχειρητικές (μέσα σε 30 ημέρες από την επέμβαση) και απώτερες (μετά τις πρώτες 30 ημέρες). ΣΤ. Βιοχημική και γενετική ανάλυση των δειγμάτων (εργαστηριακές μέθοδοι) - Βιοχημικές αναλύσεις δειγμάτων Για τους ασθενείς της κύριας ομάδας (ελληνική ομάδα) της μελέτης, αναλύθηκε το πλήρες βιοχημικό τους προφίλ στο εργαστήριο του Νοσοκομείου Παπαγεωργίου αφότου οι συγκεκριμένοι ασθενείς συναίνεσαν για τη συμμετοχή τους στην παρούσα μελέτη. Οι βιοχημικές εξετάσεις περιελάμβαναν γενική αίματος, ουρία και ηλεκτρολύτες και C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP). Όλοι οι ασθενείς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ενδαγγειακή αποκατάσταση υποβλήθηκαν σε αξονική αγγειογραφία με ενδοφλέβιο σκιαστικό πριν την αντιμετώπιση του ΑΚΑ (προεγχειρητικά). Το φλεβικό αίμα που χρησιμοποιήθηκε για τις βιοχημικές αναλύσεις, λήφθηκε πριν την αξονική τομογραφία ή τουλάχιστον 15 ημέρες μετά. H CRP μετρήθηκε με μέθοδο νεφελομετρίας (Immage 800 analyzer; Beckman Coulter, Brea, California) και η γενική αίματος με αυτόματο αναλυτή (CELL-DYN Sapphire analyzer; Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois). Η κρεατινίνη ορού εκτιμήθηκε με χρήση μεθόδου Jaffe σε αυτόματο αναλυτή Abbott ARCHITECT c16000 (Abbott Diagnostics, Abbott, Park, Ill). Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης των ασθενών που υποβλήθηκαν σε αντιμετώπιση του ΑΚΑ, όπως αναφέρεται στη σχετική παράγραφο, οι βιοχημικές μετρήσεις έγιναν και πάλι στο Νοσοκομείο Παπαγεωργίου με χρήση των ίδιων μεθόδων και του ίδιου πρωτοκόλλου. - Γενετικές αναλύσεις δειγμάτων Όλοι οι ασθενείς και τα μέλη των ομάδων ελέγχου από την ελληνική ομάδα μελέτης παρείχαν τουλάχιστον 5 ml περιφερικού φλεβικού αίματος κατά την έναρξη της μελέτης για ανάλυση του γενετικού τους υλικού, το οποίο και αποθηκεύθηκε στους - 70 βαθμούς Κελσίου σε φιαλίδια επιχρισμένα με τη συντηρητική ουσία Αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ (EDTA). Στη συνέχεια, το φλεβικό αίμα απεστάλη στο Ηνωμένο Βασίλειο για εξαγωγή του γενετικού υλικού στο βιολογικό εργαστήριο του Νοσοκομείου Russells Hall στο Dudley (Russells Hall Hospital, Dudley Group of Hospitals NHS Foundation Trust, Dudley, United Kingdom), όπου και έλαβε χώρα το σύνολο των γενετικών αναλύσεων της παρούσας μελέτης. Σε κάθε περίπτωση η λήψη του γενετικού υλικού (DNA) από το περιφερικό φλεβικό αίμα έγινε με τη χρήση του συστήματος QuickGene-810. Το DNA στη συνέχεια αποθηκεύονταν σε θερμοκρασία 4 C μέχρι να αναλυθεί. Για κάθε ομάδα δειγμάτων από τα οποία λάμβανε χώρα η απομόνωση DNA ο έλεγχος ποιότητας κατά την εξαγωγή του υλικού περιελάμβανε την επανάληψη της διαδικασίας με ένα κενό φιαλίδιο (αντί των φιαλιδίων με φλεβικό αίμα). Σε περίπτωση που ήταν δυνατή η απομόνωση DNA από το κενό φιαλίδιο, η όλη διαδικασία επαναλαμβάνονταν από την αρχή. Η ανάλυση όλων των γονιδιακών

45 45 πολυμορφισμών έγινε με τη χρήση του αυτόματου αναλυτή Roche LightCycler 2.0 system (Roche, Lewes, UK) για όλα τα δείγματα της μελέτης. Όσον αφορά τα δείγματα DNA από την αγγλική ομάδα η απομόνωση DNA είχε γίνει κατά το παρελθόν στο πανεπιστήμιο του Leicester με τον ίδιο τρόπο. Στη συνέχεια ποσότητα του γενετικού αυτού υλικού είχε αποθηκευτεί στους -20 C για χρήση στο μέλλον. Τμήμα αυτού του γενετικού υλικού (DNA) χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση των εν λόγω πολυμορφισμών πάλι με τον αυτόματο αναλυτή Roche LightCycler 2.0 στο βιολογικό εργαστήριο του Νοσοκομείου Russells Hall με τη χρήση των ίδιων ακριβώς μεθόδων. Για κάθε πολυμορφισμό που αναλύθηκε στην παρούσα μελέτη χρησιμοποιήθηκαν τα εξής αντιδραστήρια και μέθοδοι: Σε κάθε περίπτωση χρησιμοποιήθηκε ο αναλυτής Roche LightCycler 480 (Roche Diagnostics Corporation, IN, USA), που βασίζεται σε real-time Polymerase Chain Reaction (PCR) και melting curve analysis. Το μείγμα περιείχε σε κάθε περίπτωση 7.2µl PCR ύδατος και 0.5µl primers και probe καθώς και 1.0µl από FastStart DNA Master και 0.8µl χλωριούχο μαγνήσιο (25mM). Σε κάθε περίπτωση χρησιμοποιήθηκε 1.0µl DNA. Ο αναλυτής LightCycler 480 προγραμματίστηκε με τον τρόπο που αναφέρεται αναλυτικά στον πίνακα 16, σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή και τα αντιδραστήρια που χρησιμοποιήθηκαν. Όλα τα αντιδραστήρια ήταν τύπου LightSNip (TIB MOLBIOL GmbH, Berlin, Germany) όπως αναλύεται λίγο παρακάτω στο σχετικό πίνακα. Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει τα primers που χρησιμοποιήθηκαν για κάθε επιμέρους πολυμορφισμό, καθώς και σημαντικές διαφοροποιήσεις/λεπτομέρειες για κάθε πολυμορφισμό της μελέτης. Οι περιγραφές αναφέρονται στην αγγλική γλώσσα καθώς δεν είναι δυνατή η μετάφραση της πλειονότητας της ορολογίας που χρησιμοποιείται.

46 46 Πολυμορφισμός (SNP) Αντιδραστήριο Επιμέρους λεπτομέρειες για τη μέθοδο 5A, 6Α - MMP-3 Denaturation: 1 cycle at 95 C for 10 minutes, ramp rate ( C/s) 4.4 and acquisition mode none. Cycling: 45 cycles at 95 C for 10 seconds, ramp rate 4.4 and acquisition mode none. 60 C for 10 seconds, ramp rate 2.2 and acquisition mode single. 72 C for 15 seconds, ramp rate 4.4, acquisition mode none. Melting Curve: 1 cycle at 95 C for 30 seconds, ramp rate 4.4, acquisition mode none. 40 C for 2 minutes, ramp rate 1.5, acquisition mode none. 75 C for 0 seconds with continuous acquisition mode and 3 acquisitions per C. Cooling: 40 C for 30 seconds with a ramp rate of 1.5. The melting peaks were 59 C for- (del) allele, 62 C for T allele and heterozygous del/t were 59 and 62 C. MMP C>T Denaturation: 1 cycle at 95 C for 10 minutes, ramp rate ( C/s) 4.4 and acquisition mode none. Cycling: 45 cycles at 95 C for 10 seconds, ramp rate 4.4 and acquisition mode none. 60 C for 10 seconds, ramp rate 2.2 and acquisition mode single. 72 C for 15 seconds, ramp rate 4.4, acquisition mode none. Melting Curve: 1 cycle at 95 C for 30 seconds, ramp rate 4.4, acquisition mode none. 40 C for 2 minutes, ramp rate 1.5, acquisition mode none. 75 C for 0 seconds with continuous acquisition mode and 3 acquisitions per C. Cooling: 40 C for 30 seconds with a ramp rate of 1.5. The melting peaks were 52 C for C allele (CC), 61 C for T allele (TT) and heterozygous CT were 52 and 61 C. MMP12 82 A>G Denaturation: 1 cycle at 95 C for 10 minutes, ramp rate ( C/s) 4.4 and acquisition mode none. Cycling: 45 cycles at 95 C for 10 seconds, ramp rate 4.4 and acquisition mode none. 60 C for 10 seconds, ramp rate 2.2 and acquisition mode single. 72 C for 15 seconds, ramp rate 4.4, acquisition mode none. Melting Curve: 1 cycle at 95 C for 30 seconds, ramp rate 4.4, acquisition mode none. 40 C for 2 minutes, ramp rate 1.5, acquisition mode none. 75 C for 0 seconds with continuous acquisition mode and 3 acquisitions per C. Cooling: 40 C for 30 seconds with a ramp rate of 1.5. The melting peaks were 59 C for A allele (AA), 65 C for G allele (GG) and heterozygous AG were 59 and 65 C. CRP rs Denaturation: 1 cycle at 95 C for 10 minutes, ramp rate ( C/s) 4.4 and acquisition mode none. Cycling: 45 cycles at 95 C for 10 seconds, ramp rate 4.4 and acquisition mode none. 60 C for 10 seconds, ramp rate 2.2 and acquisition mode single. 72 C for 15 seconds, ramp rate 4.4, acquisition mode none. Melting Curve: 1 cycle at 95 C for 30 seconds, ramp rate 4.4, acquisition mode none. 40 C for 2 minutes, ramp rate 1.5, acquisition mode none. 75 C for 0 seconds with continuous acquisition mode and 3 acquisitions per C. Cooling: 40 C for 30 seconds with a ramp rate of 1.5. The melting peaks were 55 C for C allele, 59 C for T allele, and 62 C for A allele.

47 47 ACE I/D (Ιnsertion/Deletion) Denaturation: 1 cycle at 95 C for 10 minutes, ramp rate ( C/s) 4.4 and acquisition mode none. Cycling: 45 cycles at 95 C for 10 seconds, ramp rate 4.4 and acquisition mode none. 60 C for 10 seconds, ramp rate 2.2 and acquisition mode single. 72 C for 15 seconds, ramp rate 4.4, acquisition mode none. Melting Curve: 1 cycle at 95 C for 30 seconds, ramp rate 4.4, acquisition mode none. 40 C for 2 minutes, ramp rate 1.5, acquisition mode none. 75 C for 0 seconds with continuous acquisition mode and 3 acquisitions per C. Cooling: 40 C for 30 seconds with a ramp rate of 1.5. The melting peaks were 59 C for Insertion/Insertion (II), 67 C for deletion/deletion (DD) and heterozygous insertion/deletion (ID) were 59 and 67 C. PAF-ΑΗ-994 C>A Denaturation: 1 cycle at 95 C for 10 minutes, ramp rate ( C/s) 4.4 and acquisition mode none. Cycling: 45 cycles at 95 C for 10 seconds, ramp rate 4.4 and acquisition mode none. 60 C for 10 seconds, ramp rate 2.2 and acquisition mode single. 72 C for 15 seconds, ramp rate 4.4, acquisition mode none. Melting Curve: 1 cycle at 95 C for 30 seconds, ramp rate 4.4, acquisition mode none. 40 C for 2 minutes, ramp rate 1.5, acquisition mode none. 75 C for 0 seconds with continuous acquisition mode and 3 acquisitions per C. Cooling: 40 C for 30 seconds with a ramp rate of 1.5. The melting peaks were 61 C for C allele, 53 C for A allele and heterozygous AC were 61 and 53 C. enos G894T Denaturation: 1 cycle at 95 C for 10 minutes, ramp rate ( C/s) 4.4 and acquisition mode none. Cycling: 45 cycles at 95 C for 10 seconds, ramp rate 4.4 and acquisition mode none. 60 C for 10 seconds, ramp rate 2.2 and acquisition mode single. 72 C for 15 seconds, ramp rate 4.4, acquisition mode none. Melting Curve: 1 cycle at 95 C for 30 seconds, ramp rate 4.4, acquisition mode none. 40 C for 2 minutes, ramp rate 1.5, acquisition mode none. 75 C for 0 seconds with continuous acquisition mode and 3 acquisitions per C. Cooling: 40 C for 30 seconds with a ramp rate of 1.5. The melting peaks were 60 C for G allele (GG), 65 C for Tallele (TT) and heterozygous GT were 60 and 65 C. MTHFR-677 C>T Denaturation: 1 cycle at 95 C for 10 minutes, ramp rate ( C/s) 4.4 and acquisition mode none. Cycling: 45 cycles at 95 C for 10 seconds, ramp rate 4.4 and acquisition mode none. 60 C for 5 seconds, ramp rate 2.2 and acquisition mode single. 72 C for 10 seconds, ramp rate 4.4, acquisition mode none. Melting Curve: 1 cycle at 95 C for 30 seconds, ramp rate 4.4, acquisition mode none. 43 C for 2 minutes, ramp rate 1.5, acquisition mode none. 75 C for 0 seconds with continuous acquisition mode and 3 acquisitions per C. Cooling: 40 C for 30 seconds with a ramp rate of 1.5. The melting peaks were 65 C for C allele wild (CC), 58 C for T allele mutant (TT) and heterozygous CT were 58 and 65 C. Πίνακας 16: Αντιδραστήρια και μέθοδοι για την ανάλυση των γενετικών στοιχείων των ασθενών (τόσο της ελληνικής όσο και της αγγλικής ομάδας)

48 48 Ζ. Στατιστική Ανάλυση Το σύνολο των στατιστικών αναλύσεων πραγματοποιήθηκε με τη χρήση SPSS έκδοση 17.0 για Microsoft Windows (SPSS, Chicago, Ill, USA) με την εξαίρεση των μετα-αναλύσεων για τις οποίες χρησιμοποιήθηκε το πρόγραμμα R έκδοση 2.15 για Microsoft Windows. Οι συνεχείς παραμετρικές μεταβλητές παρουσιάζονται ως μέση τιμή ± τυπική απόκλιση (standard deviation ή SD), ενώ οι μη παραμετρικές μεταβλητές παρουσιάζονται ως διάμεση τιμή (median) και διατεταρτημοριακό εύρος (interquartile range ή IQ). Οι κατηγορικές μεταβλητές παρουσιάζονται ως απόλυτη τιμή και εκατοστιαίο ποσοστό. Οι συγκρίσεις μεταξύ παραμετρικών μεταβλητών έγιναν με χρήση Student s t-test ή One-way Analysis of Variance (ANOVA) και μεταξύ μηπαραμετρικών μεταβλητών με χρήση Kruskal-Wallis test. Οι συγκρίσεις μεταξύ κατηγορικών μεταβλητών έγιναν με χρήση χ 2 τεστ (Pearson) ή Fisher s test, όπου ήταν απαραίτητο. Η εύρεση συσχετισμών ανάμεσα στην ύπαρξη ανευρυσματικής νόσου και δημογραφικών, κλινικών και βιοχημικών παραγόντων έγινε με τη χρήση πολυπαραγοντικής regression ανάλυσης υπό-όρους, κατά την οποία συμπεριλαμβάνονται σε διαφορετικά επί μέρους βήματα μόνον εκείνοι οι παράγοντες οι οποίοι και έχουν σημαντική συμβολή στην εμφάνιση της νόσου. Πριν την ανάλυση των γενετικών πολυμορφισμών ελέγχθηκε το Hardy-Weinberg equilibrium με τη χρήση χ 2 test. Όλοι οι πληθυσμοί ακολουθούσαν το Hardy-Weinberg equilibrium. Οι διαφορές μεταξύ της συχνότητας των επί μέρους γενετικών πολυμορφισμών ανάμεσα στους διάφορους πληθυσμούς έγινε αρχικά με την εφαρμογή μονο-παραγοντικής ανάλυσης και τη χρήση χ 2 test. Για κάθε πολυμορφισμό εφαρμόστηκαν τρία διαφορετικά πιθανά μοντέλα: κυρίαρχο (dominant), υπολειπόμενο (recessive), πρόσθετο (additive) με την εξαίρεση του πολυμορφισμού CRP rs όπου χρησιμοποιήθηκε μόνον το πρόσθετο (additive) μοντέλο, καθώς υπάρχουν πολλαπλές μελέτες που αποδεικνύουν πως το συγκεκριμένο μοντέλο είναι το πλέον πιθανό για το συγκεκριμένο πολυμορφισμό (100, ). Επίσης, όσον αφορά το συγκεκριμένο πολυμορφισμό, επειδή τα αλλήλια Α και Τ έχουν το ίδιο αποτέλεσμα στο τελικό γενετικό προϊόν (δηλαδή αύξηση των επιπέδων CRP), θεωρήθηκαν ως το ίδιο αλλήλιο και αναλύθηκαν μαζί. Από τη μονο-παραγοντική ανάλυση επιλέχθηκε εκείνο το κληρονομικό μοντέλο (από τα 3) που είχε την ισχυρότερη συσχέτιση με την ύπαρξη ΑΚΑ. Στη συνέχεια, εφαρμόστηκε πολυπαραγοντική regression ανάλυση για εκείνους τους πολυμορφισμούς οι οποίοι διέφεραν σημαντικά στη μονο-παραγοντική ανάλυση. Η πολυπαραγοντική ανάλυση περιελάμβανε όλα εκείνα τα στοιχεία που διέφεραν σημαντικά ανάμεσα στον πληθυσμό με ΑΚΑ και στην ομάδα ελέγχου. Μετά το πέρας των επί-μέρους πολυπαραγοντικών αναλύσεων, εφαρμόστηκε μετα-ανάλυση της ελληνικής και της αγγλικής ομάδας με τη χρήση random-effects μοντέλου και την έυρεση random-summary odds ratio με διάστημα εμπιστοσύνης 95% χρησιμοποιώντας inverse-variance μέθοδο. Η ετερογένεια των δύο πληθυσμών εκτιμήθηκε με τη χρήση I 2 και Cochrane s Q test. Σε κάθε περίπτωση, η τιμή p<0.05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική. Πριν την έναρξη και το σχεδιασμό της μελέτης εφαρμόστηκαν power calculations: για καθένα από τους πολυμορφισμούς που αναλύσαμε η δύναμη ήταν τουλάχιστον 90% όταν α=0.05 με το δείγμα των ΑΚΑ και ατόμων στην ομάδα ελέγχου.

49 49 Κεφάλαιο 3ο Αποτελέσματα Α. Περιγραφή των πληθυσμών - Ελληνική ομάδα Συνολικά συναίνεσαν για συμμετοχή στη μελέτη και συμπεριλήφθησαν στις αναλύσεις 397 ασθενείς με ανευρυσματική νόσο και 393 ασθενείς δίχως ανευρυσματική νόσο (ομάδα ελέγχου). Σε όλες τις περιπτώσεις το γενετικό υλικό ήταν αρκετό για τη γενετική ανάλυση των δειγμάτων. Συνολικά 4% των ασθενών υπεβλήθησαν σε ανοικτή προγραμματισμένη αποκατάσταση του ΑΚΑ (14 άτομα) ενώ οι υπόλοιποι υπεβλήθησαν σε ενδοαυλική προγραμματισμένη αντιμετώπιση του ΑΚΑ. Ο πίνακας 17 συνοψίζει τα βασικά κλινικά και δημογραφικά χαρακτηριστικά των δύο πληθυσμών. Ασθενείς (ΑΚΑ) Ομάδα ελέγχου p N Γυναίκες 8% 16% Ηλικία (έτη)* 69±8 72±4 <0.001 Αορτική Διάμετρος (cm)* 6.25 ± ± 0.2 <0.001 Αορτική Διάμετρος > 5.5cm 72% - - Συμπτωματικό ΑΚΑ 4% - - Ιστορικό καπνίσματος 73% 80% 0.08 Υπέρταση 77% 77% 0.9 Υπερχοληστερολαιμία 46% 40% 0.1 Χρήση Στατίνης 59% 55% 0.3 Χρήση β-blocker 44% 43% 0.8 Αντι-αιμοπεταλιακή αγωγή 92% - - Διαβήτης 22% 23% 0.9 ΧΑΠ 9% 11% 0.4 ΠΑΝ 20% 18% 0.4 ΟΕΜ 10% 11% 0.5 Δείκτης Βάρους Σώματος (ΒΜΙ) 29±8 - - ΧΑΠ: Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια ΠΑΝ: Περιφερική αρτηριακή νόσος ΟΕΜ: Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου Πίνακας 17: Κλινικά και δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών με ΑΚΑ και της ομάδας ελέγχου από την ελληνική ομάδα (κύρια ομάδα) της μελέτης.

50 50 - Αγγλική ομάδα Συνολικά περιλήφθησαν στις αναλύσεις 400 ασθενείς με ανευρυσματική νόσο και 400 ασθενείς δίχως ανευρυσματική νόσο (ομάδα ελέγχου). Σε όλες τις περιπτώσεις το γενετικό υλικό ήταν αρκετό για τη γενετική ανάλυση των δειγμάτων. Ο πίνακας 18 συνοψίζει τα βασικά κλινικά και δημογραφικά χαρακτηριστικά των δύο πληθυσμών. Ασθενείς (ΑΚΑ) Ομάδα ελέγχου p N Γυναίκες 7% 5% 0.3 Ηλικία (έτη)* 72 ± 7 71 ± Αορτική Διάμετρος (cm)* 5.4 ± ± 6 <0.001 Αορτική Διάμετρος > 5.5cm 43% - - Ιστορικό καπνίσματος 90% 85% 0.03 Υπέρταση 52% 50% 0.7 Υπερχοληστερολαιμία 63% 53% 0.03 Διαβήτης 16% 15% 0.6 ΟΕΜ 30% 17% <0.001 Πίνακας 18: Κλινικά και δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών με ΑΚΑ και της ομάδας ελέγχου από την αγγλική ομάδα της μελέτης. B. Κλινικοί και γενετικοί παράγοντες σχετιζόμενοι με την παρουσία ΑΚΑ - Κλινικοί παράγοντες σχετιζόμενοι με την παρουσία ΑΚΑ Πριν τη διεξαγωγή των γενετικών αναλύσεων πραγματοποιήσαμε πολυπαραγοντική ανάλυση (όπως παρουσιάζεται στις στατιστικές μεθόδους) για την εύρεση εκείνων των δημογραφικών, κλινικών και βιοχημικών χαρακτηριστικών που σχετίζονται με την ύπαρξη ανευρυσματικής νόσου στους πληθυσμούς της μελέτης. Στόχος ήταν να χρησιμοποιηθούν αυτά τα αποτελέσματα στη συνέχεια σε συνάρτηση με τα γενετικά δεδομένα για την εύρεση αντίστοιχων συσχετισμών. Αποτελέσματα από την ελληνική ομάδα (κλινικοί παράγοντες) Όλα τα κλινικά, βιοχημικά και δημογραφικά χαρακτηριστικά που διέφεραν ανάμεσα στις δύο ομάδες (Πίνακας 17) χρησιμοποιήθηκαν για τη διεξαγωγή πολυπαραγοντικής ανάλυσης (regression) για την εύρεση των χαρακτηριστικών εκείνων που σχετίζονται με την ύπαρξη ανευρυσματικής νόσου. Όπως περιγράφεται στο κεφάλαιο «στατιστική ανάλυση» χρησιμοποιήθηκε conditional (υπό όρους) ανάλυση κατά την οποία το σύνολο των μεταβλητών αναλύεται σε ξεχωριστά βήματα με σκοπό τελικά να

51 51 παραμείνουν μόνον εκείνες οι μεταβλητές που έχουν στατιστικά σημαντική σχέση με την ύπαρξη ΑΚΑ. Ο πίνακας 19 συνοψίζει τα αποτελέσματα της ανάλυσης. Παράγοντας p OR 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης Ηλικία < Φύλο Χρήση Στατίνης ΟR: Odds ratio Πίνακας 19: Αποτελέσματα από την πολυπαραγοντική στατιστική ανάλυση για την εύρεση παραγόντων (πέραν των γενετικών αποτελεσμάτων) που σχετίζονται με την ύπαρξη ανευρύσματος στον ελληνικό πληθυσμό της μελέτης. Αποτελέσματα από την αγγλική ομάδα (κλινικοί παράγοντες) Κατά αντίστοιχο τρόπο με την κύρια (ελληνική) ομάδα της μελέτης, πραγματοποιήθηκε πολυπαραγοντική ανάλυση (conditional regression) για την εύρεση των δημογραφικών και κλινικών παραγόντων που σχετίζονται με την ύπαρξη ανευρύσματος στον αγγλικό πληθυσμό της μελέτης. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον πίνακα 20. Μόνον το ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου είχε σχέση με την ύπαρξη ΑΚΑ στη συγκεκριμένη ομάδα. Παράγοντας p. OR 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης Ιστορικό εμφράγματος < του μυοκαρδίου Πίνακας 20: Αποτελέσματα από την πολυπαραγοντική στατιστική ανάλυση για την εύρεση παραγόντων (πέραν των γενετικών αποτελεσμάτων) που σχετίζονται με την ύπαρξη ανευρύσματος στον αγγλικό πληθυσμό της μελέτης. - Γενετικοί παράγοντες σχετιζόμενοι με την παρουσία ΑΚΑ Η ελληνική ομάδα της μελέτης αποτέλεσε την κύρια ομάδα εύρεσης γενετικών συσχετισμών. Αρχικά αναλύθηκαν οι συχνότητες των επιμέρους πολυμορφισμών στη συγκεκριμένη ομάδα, χρησιμοποιώντας μονο-παραγοντική ανάλυση (χ 2 τεστ). Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, για κάθε πολυμορφισμό εφαρμόστηκαν (αρχικά) και τα τρία διαφορετικά πιθανά μοντέλα κληρονομικότητας: κυρίαρχο (dominant), υπολειπόμενο (recessive),και πρόσθετο (additive). Εξαίρεση αποτέλεσε ο πολυμορφισμός CRP rs όπου χρησιμοποιήθηκε μόνον το πρόσθετο (additive) μοντέλο, καθώς υπάρχουν πολλαπλές μελέτες που αποδεικνύουν πως το συγκεκριμένο μοντέλο είναι το ισχύον για το συγκεκριμένο πολυμορφισμό σε ποικίλους πληθυσμούς από την Ευρώπη, την Ασία, την Αμερική και την Αφρική (100, ). Στη συνέχεια, με βάση την ισχυρότητα των συσχετισμών επιλέχθηκε εκείνο το μοντέλο που ταίριαζε περισσότερο (το μοντέλο με τη μεγαλύτερη στατιστική σχέση). Το ίδιο μοντέλο κληρονομικότητας εφαρμόστηκε και στη δεύτερη ομάδα της μελέτης

52 52 από το Ηνωμένο Βασίλειο. Οι πίνακες 21 και 22 συνοψίζουν τα αποτελέσματα των αναλύσεων για κάθε πολυμορφισμό στις δύο ομάδες με την εξαίρεση του CRP rs enos Ν Ετερόζυγος % Ομόζυγος % Wild % Μοντέλο P (χ 2 ) ΑΚΑ - Ελλάδα Ομάδα Ελέγχου ΑΚΑ - Αγγλία Ομάδα Ελέγχου Additive 0.6 MTHFR TT % CT ή CC % ΑΚΑ - Ελλάδα Ομάδα Ελέγχου ΑΚΑ - Αγγλία Ομάδα Ελέγχου Recessive 0.3 MMP12 AA % AG ή GG % ΑΚΑ - Ελλάδα Ομάδα Ελέγχου ΑΚΑ - Αγγλία Ομάδα Ελέγχου Dominant 0.1 MMP9 CT ή TT % CC % ΑΚΑ - Ελλάδα Ομάδα Ελέγχου ΑΚΑ - Αγγλία Ομάδα Ελέγχου Dominant 0.2 MMP3 TT % DD ή DT % ΑΚΑ - Ελλάδα Ομάδα Ελέγχου ΑΚΑ - Αγγλία Ομάδα Ελέγχου Recessive 0.04 ACE II % ID ή DD % ΑΚΑ - Ελλάδα Ομάδα Ελέγχου ΑΚΑ - Αγγλία Ομάδα Ελέγχου Recessive 0.9 PAF CC % CA % ΑΚΑ - Ελλάδα Ομάδα Ελέγχου ΑΚΑ - Αγγλία Ομάδα Ελέγχου Πίνακας 21: Σύνοψη αποτελεσμάτων για τον κάθε πολυμορφισμό 1 ο στάδιο μονοπαραγοντικών αναλύσεων

53 53 enos Μονοπαραγοντικό OR p Πολυπαραγοντικό OR p Ελληνική Ομάδα ( ) ( ) 0.12 Αγγλική Ομάδα ( ) ( ) MTHFR Ελληνική Ομάδα Αγγλική Ομάδα MMP12 Ελληνική Ομάδα Αγγλική Ομάδα MMP9 Ελληνική Ομάδα Αγγλική Ομάδα MMP3 Ελληνική Ομάδα Αγγλική Ομάδα ACE Ελληνική Ομάδα Αγγλική Ομάδα ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Πίνακας 22: Σύνοψη αποτελεσμάτων για τον κάθε πολυμορφισμό με Odds Ratios (95% Διάστημα Εμπιστοσύνης) για τις μονοπαραγοντικές και πολυπαραγοντικές αναλύσεις. Όσον αφορά τις πολυπαραγοντικές αναλύσεις, χρησιμοποιήθηκαν οι εξής παράγοντες ως επιμέρους μεταβλητές μαζί με τα αποτελέσματα των πολυμορφισμών: ηλικία, φύλο, ιστορικό καπνίσματος, ιστορικό υπέρτασης, ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου, ιστορικό διαβήτη, ιστορικό υπερχοληστερολαιμίας, xρήση στατίνης (όλα εκείνα τα χαρακτηριστικά δηλαδή που πιθανόν σχετίζονται με την εμφάνιση ΑΚΑ, καθώς και τα χαρακτηριστικά που αναφέρθηκαν πιο πάνω στο κεφάλαιο «Κλινικοί παράγοντες σχετιζόμενοι με την παρουσία ΑΚΑ»). Όπως φαίνεται από τα παραπάνω δεδομένα κανείς από τους προ-αναφερόμενους πολυμορφισμούς δε σχετίζονταν με την ύπαρξη ΑΚΑ στους δύο πληθυσμούς της μελέτης. Ιδιαίτερα όσον αφορά τον πολυμορφισμό PAF-AH, πρακτικά η συχνότητα ανάμεσα σε αυτούς με ΑΚΑ και την ομάδα ελέγχου ήταν ίδια.

54 54 Προηγούμενες μελέτες με μικρότερο αριθμό ασθενών είχαν δείξει θετική συσχέτιση με τους εξής πολυμορφισμούς: MMP-3, ACE, MTHFR. Συνεπώς, προβήκαμε σε μεταανάλυση των ευρημάτων τους χρησιμοποιώντας και τα δικά μας δεδομένα, με τις μεθόδους που αναφέρονται στο κεφάλαιο «στατιστική ανάλυση». Όσον αφορά τον πολυμορφισμό της MMP-3, χρησιμοποιώντας όλα τα έως τώρα δεδομένα στη βιβλιογραφία μαζί με τα δικά μας δεδομένα (2.438 ασθενείς με ΑΚΑ και ασθενείς χωρίς) βρήκαμε πως το οdds ratio ήταν (95% CI: ) με p= και Ι 2 =73.4%. Συνεπώς, δεν υπάρχει σημαντική σχέση με το ΑΚΑ και το συγκεκριμένο πολυμορφισμό. Αντίστοιχα, όσον αφορά τον πολυμορφισμό σχετιζόμενο με το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης-1 το odds ratio ήταν (95% CI: ) με p= όταν μετα-αναλύσαμε όλα τα προηγούμενα δεδομένα συγκεντρωτικά με τα παρόντα αποτελέσματα (125). Όσον αφορά τον πολυμορφισμό C677T για την MTHFR το συνολικό odds ratio ήταν (95% CI: ) με p= και για τον enos ήταν αντίστοιχα (95% CI: ) με p= Στην επόμενη σελίδα αναφέρονται αναλυτικά τα αποτελέσματα των μετα-αναλύσεων με όλα τα έως τώρα δεδομενα της βιβλιογραφίας για τους συγκεκριμένους πολυμορφισμούς. Ο πολυμορφισμός CRP rs αναλύεται ξεχωριστά στο αμέσως επόμενο κεφάλαιο λόγω του ιδιαίτερα θετικού συσχετισμού του με την ύπαρξη ΑΚΑ στους 2 πληθυσμούς της μελέτης μας.

55 55 SNP MMP3 ACE enos MTHFR Μελέτη N ΑΚΑ/ομάδα ελέγχου OR (95% CI) W % Συνολικό OR p Saracini(178) 423/ ( ) Deguara(179) 405/ ( ) Yoon(112) 47/ ( ) Ogata(109) 387/ ( ) Saratzis* 400/ ( ) Saratzis** 400/ ( ) Obukofe(180) 1155/ ( ) Fatini(181) 250/ ( ) Korcz(182) 124/ ( ) 9.6 Pola(183) 56/ ( ) Saratzis* 400/ ( ) Saratzis** 400/ ( ) Fatini(128) 250/ ( ) Saratzis* 400/ ( ) Saratzis** 400/ ( ) Brunelli(184) 58/ ( ) Strauss(185) 63/ ( ) Jones(186) 428/ ( ) Sofi(187) 438/ ( ) Ferrara(188) 88/ ( ) 8.74 Giusti(189) 423/ ( ) 3.13 Saratzis* 400/ ( ) 6.75 Saratzis** 400/ ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Πίνακας 23: Αποτελέσματα από τις μετα-αναλύσεις μας για εκείνους τους πολυμορφισμούς για τους οποίους υπήρχαν θετικές συσχετίσεις σε άλλες ομάδες από τη βιβλιογραφία σχετικά με την ύπαρξη ΑΚΑ.

56 56 Πολυμορφισμός CRP rs αναλύεται ξεχωριστά δεδομένης της σημαντικής συσχέτισής του με την εμφάνιση ΑΚΑ Τα αλλήλια Τ και Α αναλύθηκαν μαζί, όπως αναφέρεται στο κεφάλαιο «Στατιστική Ανάλυση», καθώς έχουν τις ίδιες ιδιότητες και οδηγούν και τα δύο σε αύξηση των επιπέδων C-αντιδρώσας πρωτεΐνης τόσο στην κυκλοφορία όσο και στον ανευρυσματικό ιστό (100, ). Για τη διευκόλυνση των αναλύσεων δημιουργήθηκαν 3 διακριτές ομάδες πολυμορφισμών ομάδα Α (γονότυποι TT, AA, TA), ομάδα Β (γονότυποι CT, CA) και ομάδα Γ (γονότυπος CC). Η ύπαρξη αλληλίου Τ ή Α σχετίζονταν με την ύπαρξη ΑΚΑ στην ελληνική ομάδα της μελέτης στην αρχική μονοπαραγοντική ανάλυση [Odds Ratio (OR): 2.15, 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης (CI): , p<0.001), Πίνακας 23]. Η πολυπαραγοντική ανάλυση επίσης κατέδειξε σημαντική σχέση ανάμεσα στην ύπαρξη αλληλίου Α ή Τ και την ύπαρξη ΑΚΑ με odds ratio 4.90 (95% CI: ) για τα άτομα με αλλήλιο Α και Τ (ομάδα Α) και odds ratio 2.37 (95% CI: ) για την ομάδα Β (p<0.001 και στις δύο περιπτώσεις). Eπίσης, οι ασθενείς της ομάδας Α (γονότυποι TT, AA, TA) είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα CRP (ενδιάμεση τιμή: 26, IQ εύρος: mg/l και ενδιάμεση τιμή: 4, IQ εύρος: 4-12 mg/l, p<0.001). Το μέγεθος του ΑΚΑ σχετίζονταν στατιστικά σημαντκά με την ύπαρξη Τ ή Α αλληλίου (Spearman s rho correlation coefficient: 0.317, p<0.001). Τα ΑΚΑ διαμέτρου > 5.5 cm ήταν πιο συχνά ανάμεσα στην ομάδα SNP A - 48% των ασθενών με ΑΚΑ > 6.5cm ανήκαν στην ομάδα Α με μόνο 27% αυτών από την ομάδα Α να έχουν ΑΚΑ < 5.5cm (p<0.001). Αντίστοιχα αποτελέσματα βρέθηκαν και στην ομάδα ασθενών από το Ηνωμένο Βασίλειο. Τα αλλήλια Τ και Α ήταν πιο συχνά ανάμεσα στην ομάδα με ΑΚΑ συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου (OR: 1.47, 95% CI: , p=0.001). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση το ΟR ήταν 2.05 (95% Confidence Interval: ) για την ομάδα SNP A και 1.70 (95% CI: ) για την ομάδα Β (p=0.002 και στις δύο περιπτώσεις). Τα ΑΚΑ > 5.5 cm ήταν πιο συχνά σε ασθενείς της ομάδα SNP A και Β. Η ανάλυση και των δύο πληθυσμών μαζί κατέδειξε ότι τα ΑΚΑ > 5.5 cm ήταν σημαντικά συχνότερα ανάμεσα σε αυτούς με Τ ή Α αλλήλιο (p<0.001). Οι παρακάτω πίνακες συνοψίζουν τα παραπάνω αποτελέσματα για όλες τις ομάδες.

57 57 Ελληνική Ομάδα Αγγλική Ομάδα Ομάδα ελέγχου Ομάδα ελέγχου ΑΚΑ (ΟΕ) Cases (ΟΕ) Συχνότητα αλληλίου Γονότυπος ΑΚΑ % ΟΕ % P ΑΚΑ % ΟΕ % P SNP group A (TT, AA, TA) SNP group B (CT, CA) < SNP group Γ CC Γονότυπος ΑΚΑ % ΟΕ % P ΑΚΑ % ΟΕ % P AC AT TT <0.001 CT CC AA Πίνακας 24: Συχνότητες των διαφορετικών αλληλίων για κάθε ομάδα όσον αφορά τον πολυμορφισμό CRP rs Ελληνική ομάδα Παράμετρος p OR 95% CI για το OR SNP ομάδα Γ - CC γονότυπος reference SNP ομάδα A (TT, AA, TA) < SNP ομάδα B (CT, CA) < Αγγλική ομάδα Parameter p OR 95% CI για το OR SNP ομάδα Γ - CC γονότυπος reference SNP ομάδα A (TT, AA, TA) SNP ομάδα B (CT, CA) Πίνακας 25: Πολυπαραγοντικές αναλύσεις για την εύρεση συσχετισμού ανάμεσα στην ύπαρξη ΑΚΑ και τον πολυμορφισμό CRP rs , με χρήση των μεταβλητών: ηλικία, φύλο, ιστορικό καπνίσματος, ιστορικό υπέρτασης, ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου, ιστορικό διαβήτη, ιστορικό υπερχοληστερολαιμίας, xρήση στατίνης (όλα εκείνα τα χαρακτηριστικά δηλαδή που πιθανόν σχετίζονται με την εμφάνιση ΑΚΑ, καθώς και τα χαρακτηριστικά που αναφέρθηκαν πιο πάνω στο κεφάλαιο «Κλινικοί παράγοντες σχετιζόμενοι με την παρουσία ΑΚΑ»).

58 58 Ελληνική Ομάδα Αγγλική Ομάδα <5.5cm cm >6.5 cm <5.5 cm cm >6.5 cm SNP ομάδα A 27% 25% 48% 66% 19% 15% (TT, AA, TA) SNP ομάδα B 44% 32% 24% 59% 27% 14% (CT, CA) SNP ομάδα Γ 47% 33% 21% 76% 16% 8% CC Χ 2 : p<0.001 και p=0.01 Πίνακας 26: Γονότυποι και αορτικοί διάμετροι για τον πολυμορφισμό CRP rs στην ελληνική και αγγλική ομάδα Ομάδα OR 95% CI P Ελληνική Ομάδα <0.001 Αγγλική Ομάδα Badger και συνεργάτες (100) Συνολική ανάλυση ΟR: Odds Ratio CI: Διάστημα Εμπιστοσύνης I 2 =83.1% Πίνακας 27: Μετα-ανάλυση των αποτελεσμάτων της ελληνικής και της αγγλικής ομάδας για τον πολυμορφισμό CRP rs Εικόνα 6: Forest-plot διάγραμμα για τη μετα-ανάλυση των 3 συνολικά πληθυσμών που έχουν αναλυθεί για τον πολυμορφισμό CRP rs αναφορικά με την εμφάνιση ΑΚΑ. Φαίνεται η θετική συσχέτιση ανάμεσα στην ύπαρξη αλληλίου Τ ή Α και την ύπαρξη ΑΚΑ.

59 59 Γ. Παράγοντες που επηρεάζουν τη θνητότητα και τις καρδιαγγειακές επιπλοκές σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ενδαγγειακή αντιμετώπιση - Συμβολή κλινικών, δημογραφικών και βιοχημικών παραγόντων Πριν την ανάλυση των γενετικών παραγόντων εκτιμήθηκε η συμβολή όλων εκείνων των κλινικών, βιοχημικών και δημογραφικών δεδομένων που πιθανόν συνέβαλαν στη θνησιμότητα και την εμφάνιση επιπλοκών μετά απο την ενδαγγειακή αντιμετώπιση ΑΚΑ. Όλες οι επιπλοκές ορίστηκαν σύμφωνα με τους διεθνώς αποδεκτούς ορισμούς που αναλύθηκαν στο σχετικό κεφάλαιο της παρούσας μελέτης. Επίσης, εκτός από τη θνητότητα αναλύθηκε ξεχωριστά η καρδιαγγειακή νοσηρότητα χρησιμοποιώντας τον εξής σύνθετο ορισμό: θάνατος + μη θανατηφόρο καρδιαγγειακό επεισόδιο + μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο + μη θανατηφόρα περιφερική αγγειακή επιπλοκή μη σχετιζόμενη με το μόσχευμα. Οι συγκεκριμένοι ορισμοί έχουν αναπτυχθεί πλήρως στο σχετικό κεφάλαιο της μελέτης «μεθοδολογία». Επίσης, οι ενδείξεις για ενδαγγειακή αντιμετώπιση αναφέρονται αναλυτικά και αυτές στη μεθοδολογία της μελέτης. Όλοι οι ασθενείς που αναλύονται στο συγκεκριμένο κεφάλαιο υπεβλήθησαν σε προγραμματισμένη αποκατάσταση του ΑΚΑ και όχι επείγουσα αποκατάσταση (ρήξη). Η μέση παρακολούθηση ήταν 3.2 ± 0.9 έτη και όλοι οι ασθενείς ακολούθησαν το ίδιο πρωτόκολλο παρακολούθησης που εφαρμόζεται στην Α Χειρουργική Κλινική. Το πρωτόκολλο παρακολούθησης παρουσιάζεται αναλυτικά στο κεφάλαιο «μεθοδολογία». Για την εκτίμηση της συμβολής των διάφορων (μη γενετικών) παραγόντων στη θνητότητα και την καρδιαγγειακή νοσηρότητα πραγματοποιήθηκε αρχικά «υπό όρους» πολυπαραγοντική ανάλυση (conditional logistic regression), όπως αναφέρθηκε στο κεφάλαιο «στατιστική ανάλυση» προηγουμένως. Οι παρακάτω πίνακες παρουσιάζουν τα σχετικά αποτελέσματα, με πρώτα τα βασικά χαρακτηριστικά της ομάδας των ασθενών και δευτερευόντως τους πίνακες των πολυπαραγοντικών αναλύσεων. Οι πίνακες περιλαμβάνουν μόνον εκείνες τις μεταβλητές που είχαν σημαντική στατιστικά συμβολή στη θνητότητα και τη νοσηρότητα (πολυπαραγοντικές αναλύσεις) όμως τα αρχικά μοντέλα περιέλαβαν όλες τις μεταβλητές για τις οποίες υπήρχαν αρκετά δεδομένα. Επίσης, η εμφάνιση ενδοδιαφυγής λήφθηκε και αυτή υπόψη στις πολυπαραγοντικές αναλύσεις.

60 60 Ασθενείς (ΑΚΑ) Συνολικά 383 Γυναίκες 8% Ηλικία (έτη)* 68±9 Αορτική Διάμετρος (cm)* 6.23 ± 1.42 Αορτική Διάμετρος > 5.5cm 78% Ιστορικό καπνίσματος 73% Υπέρταση 76% Υπερχοληστερολαιμία 46% Χρήση Στατίνης 59% Χρήση β-blocker 44% Αντι-αιμοπεταλιακή αγωγή 92% Διαβήτης 22% ΧΑΠ 9% ΠΑ 20% ΟΕΜ 10% Δείκτης Βάρους Σώματος (ΒΜΙ) 29±8 Συμβάντα κατά την παρακολούθηση 3.2 ± 0.9 έτη Έμφραγμα μυοκαρδίου (μη θανατηφόρο) 15 (3.9%) Εγκεφαλικό (μη θανατηφόρο) 9 (2.3%) Κρίσιμη περιφερική αγγειοπάθεια 7 (1.9%) Διαλείπουσα χωλότητα (μη κρίσιμη) 6 (1.6%) Περιφερικός εμβολισμός 1 Θάνατος 20 (5.2%) Καρδιαγγειακή νοσηρότητα 51 (13.3%) Ενδοδιαφυγή τύπου 1 20 (5.2%) Ενδοδιαφυγή τύπου 2 24 (6.3%) Πίνακας 28: Βασικά κλινικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά κατά τη στρατολόγηση και σύνοψη των επιπλοκών μετά την ενδαγγειακή αντιμετώπιση ΑΚΑ στην ελληνική ομάδα της μελέτης. Η καρδιαγγειακή νοσηρότητα ορίστηκε ως θάνατος + μη θανατηφόρο καρδιαγγειακό επεισόδιο + μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο + μη θανατηφόρα περιφερική αγγειακή επιπλοκή μη σχετιζόμενη με το μόσχευμα. Όλοι οι ορισμοί είναι κατά Chaikof και συνεργάτες (σύμφωνα με την Αμερικανική Εταιρεία Αγγειοχειρουργικής) (152) ΧΑΠ: Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια ΠΑ: Περιφερική αγγειοπάθεια ΟΕΜ: Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου

61 61 Παράγοντας p OR 95% CI Ηλικία Αιμοσφαιρίνη ΧΑΠ GFR Πίνακας 29: Παράγοντες που είχαν σημαντική συμβολή στη θνητότητα μετά από ενδαγγειακή αντιμετώπιση του ΑΚΑ. Παράγοντας p OR 95% CI ΠΑ Κρεατινίνη Αιμοσφαιρίνη < GFR < Πίνακας 30: Παράγοντες που είχαν σημαντική συμβολή στην εμφάνιση καρδιαγγειακών επιπλοκών μετά από ενδαγγειακή αντιμετώπιση του ΑΚΑ. Χρησιμοποιήθηκε ο εξής ορισμός: θάνατος + μη θανατηφόρο καρδιαγγειακό επεισόδιο + μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο + μη θανατηφόρα περιφερική αγγειακή επιπλοκή μη σχετιζόμενη με το μόσχευμα OR: Odds Ratio CI: Διάστημα Εμπιστοσύνης ΧΑΠ: Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια ΠΑ: Περιφερική Αγγειοπάθεια GFR: Ρυθμός Σπειραματικής Διήθησης σύμφωνα με την Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration φόρμουλα (190) Όπως φαίνεται από τους παραπάνω 2 πίνακες, τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και τα επίπεδα GFR ήταν οι δύο κύριοι μεταβλητοί παράγοντες, πέραν της ηλικίας, της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας και της περιφερικής αγγειοπάθειας, που σχετίζονταν με την εμφάνιση επιπλοκών, για αυτό το λόγο αναλύθηκαν ξεχωριστά ως παράγοντες που μπορεί να επηρεάσουν το αποτέλεσμα μετά από τη συγκεκριμένη θεραπευτική παρέμβαση. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στη συνέχεια. Επίπεδα αιμοσφαιρίνης ως δείκτης πρόγνωσης μετά από ενδαγγειακή αντιμετώπιση ΑΚΑ Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης στις γενικές πολυπαραγοντικές αναλύσεις για την εύρεση παραγόντων που σχετίζονται με τη νοσηρότητα και τη θνητότητα, εμφάνισαν ιδιαίτερα ισχυρή συσχέτιση τόσο με τη νοσηρότητα όσο και με τη θνητότητα. Συνεπώς, προβήκαμε σε περαιτέρω διερεύνηση αυτής της συσχέτισης, καθώς πρόκειται για καινούριο εύρημα. Σε κάθε περίπτωση τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης εκτιμήθηκαν στο Νοσοκομείο Παπαγεωργίου με τη χρήση αυτόματου αναλυτή, πριν την προγραμματισμένη επέμβαση (CELL-DYN Sapphire

62 62 analyzer, Abbott Laboratories, Abbott Park, Ill, USA) για όλους τους ασθενείς που υπεβλήθησαν σε ενδαγγειακή αντιμετώπιση του ΑΚΑ. Η μέση διάμετρος ΑΚΑ ήταν 6.07 ± 1.22 cm. Συνολικά 47.6% των ασθενών είχαν αναιμία πριν την επέμβαση (αιμοσφαιρίνη < 11.0 mg/dl για τις γυναίκες και για τους άνδρες < 12.0 mg/dl σύμφωνα με τον παγκόσμια αποδεκτό ορισμό του διεθνούς οργανισμού υγείας). Οι μόνες παράμετροι πέραν της αιμοσφαιρίνης που διέφεραν ανάμεσα στους δύο πληθυσμούς (αναιμικοί και φυσιολογικοί) ήταν τα επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων και C-αντιδρώσας πρωτεΐνης. Οι δύο ομάδες δε διέφεραν ως προς όλους εκείνους τους παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με την εμφάνιση αναιμίας (191). Αναιμία Φυσιολογικοί P Μέση τιμή ± SD Μέση τιμή ± SD t-test Αιμοσφαιρίνη (g/dl) ± ± 1.02 <0.001 Ενδιάμεση τιμή; IQ εύρος Ενδιάμεση τιμή; IQ εύρος Mann Whitney U test Ηλικία (έτη) 72; ; Λευκά αιμοσφαίρια 9.83; ; <0.001 (x 10 9 /L) Μέγεθος αορτής (cm) 5.9; ; Κρεατινίνη (µmol/l) 90.5; ; CRP (nmol/l) 4.5; ; % % Fisher s exact test Θήλεα 3.9% 6.7% 0.55 Υπέρταση 84.3% 80% 0.48 Καπνιστής 22.5% 15% 0.17 Παλαιός καπνιστής 57.8% 57.5% 0.96 Χοληστερολαιμία 47.1% 49.6% 0.79 Χρήση στατίνης 64.7% 65.5% 0.89 Χρήση β-blocker 32.4% 26.7% 0.38 Αποφρακτική 8.8% 5% 0.29 πνευμονοπάθεια Καρδιαγγειακή νόσος 8.8% 10% 0.82 Στηθάγχη 24.5% 23.3% 0.88 CABG 4.9% 5.9% 0.78 Διαβήτης 24.5% 18.3% 0.32 Εγκεφαλικό 7.8% 5% 0.41 Καρκίνος 4.9% 0.8% 0.09 Περιφερική αγγειοπάθεια 22.5% 26.9% 0.53 Πίνακας 31: Βασικά χαρακτηριστικά και συγκρίσεις για την ομάδα των αναιμικών και μη ασθενών που υπεβλήθησαν σε ενδαγγειακή αποκατάσταση ΑΚΑ. Η μέση διάρκεια της επέμβασης ήταν 119 λεπτά (εύρος ). Στο 7.5% των ασθενών έλαβε χώρα μετάγγιση προϊόντων αίματος μετεγχειρητικά ή διεγχειρητικά - σε καμία περίπτωση δε χρειάστηκαν πάνω από 2 μονάδες. Δεν υπήρχε στατιστική διαφορά ανάμεσα στις 2 ομάδες όσον αφορά τη μετάγγιση αίματος [9.8% και 5.74%, p=0.32].

63 63 Τα συμβάντα κατά την παρακολούθηση ασθενών παρουσιάζονται στον πίνακα 27 μαζί με τα βασικά χαρακτηριστικά και των 383 ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα ανάλυση και παρακολουθήθηκαν συνολικά για 3.2±0.9 έτη (μέση παρακολούθηση). Η επιβίωση ήταν στατιστικά μικρότερη σε αναιμικούς ασθενείς σύμφωνα με την ανάλυση Kaplan-Meier (log rank test, p=.01). Η ανάλυση Cox regression έδειξε ότι η αιμοσφαιρίνη και η CRP ήταν οι μόνες 2 μεταβλητές που οδηγούσαν σε μικρότερη επιβίωση [p=0.01, hazard ratio (HR): 0.35, 95% διάστημα εμπιστοσύνης: και p=0.002, HR: 1.18, 95% CI: ]. Σημειωτέον ότι στη συγκεκριμένη πολυπαραγοντική ανάλυση συμπεριλάβαμε όλες εκείνες τις μεταβλητές που είχαν τάση για σημαντικά στατιστική διαφορά ανάμεσα σε αναιμικούς και μη αναιμικούς ασθενείς, δηλαδή p<0.25 στη μονοπαραγοντική ανάλυση (όπως φαίνεται στον πίνακα 30). Η παρακάτω εικόνα παρουσιάζει την επιβίωση για τους αναιμικούς και μη ασθενείς σύμφωνα με την ανάλυση Kaplan-Meier. p Hazard Ratio 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης Ηλικία Λευκά αιμοσφαίρια Διάμετρος αορτής Αιμοσφαιρίνη Κρεατινίνη Ιστορικό καρκίνου Ενδοδιαφυγή τύπου CRP Πίνακας 32: Cox regression για την επιβεβαίωση της σχέσης των επιπέδων αιμοσφαιρίνης με τη θνητότητα μετά απο ενδαγγειακή αντιμετώπιση του ΑΚΑ. Συμπεριλήφθησαν όλες εκείνες οι μεταβλητές που είχαν τάση για σημαντικά στατιστική διαφορά ανάμεσα σε αναιμικούς και μη αναιμικούς ασθενείς, δηλαδή p<0.25 στη μονοπαραγοντική ανάλυση (όπως φαίνεται στον πίνακα 30).

64 64 Φυσιολογικοί Αναιμικοί Μήνες Εικόνα 7: Κaplan-Meier ανάλυση για την επιβίωση αναιμικών και μη ασθενών που υποβλήθηκαν σε ενδαγγειακή αποκατάσταση. Φαίνεται η σημαντικά μικρότερη επιβίωση των ασθενών με αναιμία προεγχειρητικά. Δείκτης Σπειραματικής Διήθησης ως δείκτης πρόγνωσης μετά από ενδαγγειακή αντιμετώπιση ΑΚΑ Για τους ασθενείς που υπεβλήθησαν σε ενδαγγειακή αποκατάσταση υπολογίστηκε προ-εγχειρητικά ο Δείκτης Σπειραματικής Διήθησης (GFR) με την εξίσωση CKD-EPI (190), η οποία και αποτελεί τον καλύτερο δείκτη εκτίμησης της νεφρικής λειτουργίας. Συνολικά ήταν εφικτή η εκτίμηση του GFR με την παραπάνω εξίσωση για 363 ασθενείς. Τα επίπεδα κρεατινίνης ορού εκτιμήθηκαν πριν από την έγχυση σκιαστικού για αξονική τομογραφία ή άλλη απεικονιστική μέθοδο. Αφότου εκτιμήθηκε το GFR οι ασθενείς χωρίστηκαν σε 4 ομάδες: GFR 90 ml/min/1.73 m2, ομάδα 1; 60-89, 2; 30-59, 3; <30, 4 [σύμφωνα με τα διεθνώς αποδεκτά στάδια Χρόνιας Νεφρικής Ανεπάρκειας (CKD) του National Kidney Foundation (NKF), με την εξαίρεση του σταδίου 5 καθώς όλοι οι ασθενείς σταδίου 5 υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση (192)]. Να σημειωθεί ότι οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη συγκεκριμένη υπο-ομάδα ήταν κατά τι λιγότεροι από τους ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στην ομάδα που αναφέρεται παραπάνω (αιμοσφαιρίνη) διότι για ορισμένους ασθενείς δεν ήταν διαθέσιμες οι τιμές κρεατινίνης ορού με την κατάλληλη σύγχρονη μέθοδο (standardized creatinine), ώστε να είναι δυνατή η εκτίμηση του δείκτη σπειραματικής

65 65 διήθησης με τη μέθοδο που χρησιμοποιήθηκε. Γι αυτό το λόγο διαφέρει η περίοδος παρακολούθησης και ορισμένα από τα μετεγχειρητικά συμβάντα. Συνολικά στη συγκεκριμένη υπο-ανάλυση συμπεριλήφθηκαν 363 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ενδαγγειακή αποκατάσταση του ΑΚΑ τα βασικά χαρακτηριστικά των οποίων παρουσιάζονται στον πίνακα 27. Ο επόμενος πίνακας παρουσιάζει τις συγκρίσεις για τα επιμέρους χαρακτηριστικά των 4 ομάδων GFR πριν την επέμβαση. Ομάδα 1 Ομάδα 2 Ομάδα 3 Ομάδα 4 P Ν Ηλικία (έτη) 66±8 70±7 72±8 76±6 <0.001 Θήλεα 10 (7%) 8 (7%) 13 (16%) 1 (5%) 0.04 Διάμετρος αορτής (cm) 5.9± ± ± ± Κάπνισμα 118 (72%) 86 (78%) 58 (73%) 16 (80%) 0.2 Ποσότητα σκιαστικού (ml) 121±24 120±26 122±28 120± Μετάγγιση αίματος Διάρκεια (minutes) 92±11 90±21 94±12 93± Νεφρική λειτουργία egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 126±28 73±8 48±8 21±6 <0.001 Κρεατινίνη (mg/dl) 0.8±.1 1.0±.1 1.3±.2 2.5±1.9 <0.001 Νοσηρότητα Υπέρταση 112 (70%) 90 (81%) 68 (85%) 16 (80%) <0.001 Διαβήτης 19 (12%) 23 (21%) 23 (29%) 7 (35%) Έμφραγμα μυοκαρδίου 10 (7%) 12 (11%) 14 (18%) 1 (5%) 0.03 Εγκεφαλικό επεισόδιο 3 (2%) 12 (11%) 12 (15%) 1 (5%) Περιφερική αγγειοπάθεια 23 (14%) 20 (18%) 20 (25%) 8 (40%) Χρήση στατίνης 82 (49%) 71 (65%) 55 (69%) 14 (70%) Πίνακας 33: Συγκρίσεις των επιμέρους χαρακτηριστικών των 4 ομάδων GFR για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ενδαγγειακή αντιμετώπιση ΑΚΑ. Η ποσότητα σκιαστικού και η διάρκεια της επέμβασης δε διέφερε ανάμεσα στις 4 ομάδες (p=0.54 και p=0.62). Καμία νεφρική αρτηρία δεν καλύφθηκε από το μόσχευμα. Το ίδιο πρωτόκολλο ενυδάτωσης εφαρμόστηκε σε όλους τους ασθενείς και των 4 ομάδων. Συνολικά, 32 ασθενείς (8%) μεταγγίστηκαν το 1 ο 24ωρο μετά την επέμβαση (p=0.2). Κανείς από τους ασθενείς δεν πέθανε κατά τη διάρκεια της επέμβασης και καμία από τις επεμβάσεις δε μετατράπηκε σε ανοικτή αποκατάσταση διεγχειρητικά.

66 66 Περι-εγχειρητικά συμβάντα ( 30 ημέρες) Τέσσερις ασθενείς (1%) πέθαναν κατά τη συγκεκριμένη περίοδο τα σχετικά αίτια αναφέρονται στον παρακάτω πίνακα. Οι 4 αυτοί ασθενείς είχαν GFR < 59 ml/min/1.73 m 2. Τα ποσοστά θνητότητας για τις πρώτες 30 ημέρες ήταν τα εξής:: group 1 0, group 2 0, group % (2 ασθενείς), group 4 10% (2 ασθενείς). Επίσης, όλοι οι ασθενείς οι οποίοι εμφάνισαν καρδιαγγειακή επιπλοκή κατά την περίοδο αυτή είχαν GFR < 59 ml/min/1.73 m 2 προεγχειρητικά. Συμβάντα μετά τις πρώτες 30 ημέρες Η μέση παρακολούθηση για τους συγκεκριμένους 363 ασθενείς ήταν 34±12 μήνες. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα. Συνολικά, σημειώθηκαν 20 θάνατοι (5.5%), 12 λόγω εμφράγματος του μυοκαρδίου, 1 λόγω ισχαιμίας του εντέρου, 1 λόγω εγκεφαλικού και 1 λόγω διάχυτης ενδαγγειακής πήξης. Ακόμη, σημειώθηκαν 15 οξέα εμφράγματα του μυοκαρδίου (3.9%), 9 εγκεφαλικά επεισόδια (2.3%) και 2 περιφερικές αγγειακές επιπλοκές (1.8%). Κανένας από τους ασθενείς που πέθαναν δεν είχε εμφανίσει ενδοδιαφυγή τύπου 1 ή άλλη σημαντική επιπλοκή σχετιζόμενη με το μόσχευμα. Όπως φαίνεται στους παρακάτω πίνακες, η θνητότητα και η καρδιαγγειακή νοσηρότητα σχετίζονταν με χαμηλά επίπεδα GFR προεγχειρητικά. Μάλιστα, όταν συγκρίναμε τις ομάδες 1 και 2 μαζί με τις ομάδες 3 και 4 μαζί, (GFR 60 και GFR<59), παρατηρήσαμε ότι αυτοί με GFR<59 είχαν σημαντικά υψηλότερη καρδιαγγειακή νοσηρότητα (39% και 4%, p<0.001) και θνητότητα (17% και 1%, p<0.001). Η αθροιστική ελευθερία από εμφάνιση επιπλοκών στους 36 μήνες σύμφωνα με την Kaplan-Meier ανάλυση για τις 4 egfr ομάδες ήταν: ομάδα 1, 99%; ομάδα 2, 96%; ομάδα 3, 85%; ομάδα 4, 6% (log-rank, p<0.001). Αντίστοιχα, η αθροιστική επιβίωση ήταν 99% για την ομάδα 1, 98% για την ομάδα 2, 90% για την ομάδα 3 και 25% για την ομάδα 4 (log-rank, p<0.001). Οι ασθενείς με egfr<59 είχαν περισσότερες καρδιαγγειακές επιπλοκές - σύμφωνα με τον ορισμό που χρησιμοποιήθηκε (94% versus 27%, log-rank, p<0.001) και σημαντικά μικρότερη επιβίωση (99% versus 48%, log-rank, p<0.001) συγκριτικά με εκείνους με egfr 60. Η ανάλυση Cox-regression διορθωμένη για όλους εκείνους τους καρδιαγγειακούς δείκτες που διέφεραν ανάμεσα στις 4 ομάδες έδειξε πως η μεταβολή του egfr κατά 1 ml/min/1.73 m 2 οδηγούσε σε μικρότερο ποσοστό επιπλοκών (p<0.001, Hazard Ratio: 0.95, 95% Confidence Interval: ) και μικρότερη θνησιμότητα (p<0.001, HR: 0.94, 95% CI: ).

67 67 Ομάδα 1 Ομάδα 2 Ομάδα 3 Ομάδα 4 P Ασθενείς Μη θανατηφόρο έμφραγμα 1 (0.6%) 3 (3%) 5 (6%) 6 (30%) <.001 Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό (10%) 1 (5%) <.001 Περιφερική αγγειακή επιπλοκή 1 (0.6%) 4 (4%) 0 2 (10%).09 Διαλείπουσα χωλότητα Περιφερική εμβολή Θάνατος 1 (0.6%) 2 (2%) 10 (12%) 7 (35%) <.001 Composite endpoint 3 (3%) 9 (8%) 23 (28%) 16 (80%) <.001 Endoleak τύπου 1 11 (7%) 5 (5%) 3 (4%) 1 (5%).5 Πίνακας 34: Συμβάντα κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης για τις 4 ομάδες ασθενών ανάλογα με το GFR προεγχειρητικά. Παράμετρος Hazard Ratio 95% CI για το HR P Ηλικία κατά 1 έτος Φύλο Διάμετρος ΑΚΑ κατά cm egfr (κατά ml/min/1.73 m 2 ) <.001 Υπέρταση Διαβήτης Έμφραγμα μυοκαρδίου Εγκεφαλικό Περιφερική αγγειοπάθεια Χρήση στατίνης Πίνακας 35: Πολυπαραγοντική ανάλυση (Cox-regression) για την εύρεση της συμβολής του προεγχειρητικού GFR στην πρόγνωση της θνητότητας μετά από ενδαγγειακή αποκατάσταση ΑΚΑ.

68 68 Παράμετρος Hazard 95% CI για το HR p Ratio Ηλικία κατά 1 έτος Φύλο Διάμετρος ΑΚΑ κατά cm egfr (κατά ml/min/1.73 m 2 ) <.001 Υπέρταση Διαβήτης Έμφραγμα μυοκαρδίου Εγκεφαλικό Περιφερική αγγειοπάθεια Χρήση στατίνης Πίνακας 36: Πολυπαραγοντική ανάλυση (Cox-regression) για την εύρεση της συμβολής του προεγχειρητικού GFR στην πρόγνωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας μετά από ενδαγγειακή αποκατάσταση ΑΚΑ. Χρησιμοποιήθηκε ο εξής ορισμός: θάνατος + μη θανατηφόρο καρδιαγγειακό επεισόδιο + μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο + μη θανατηφόρα περιφερική αγγειακή επιπλοκή μη σχετιζόμενη με το μόσχευμα Μήνες Εικόνα 8: Kaplan-Meier ανάλυση όσον αφορά τα καρδιαγγειακά επεισόδια των ασθενών στις 4 διαφορετικές ομάδες egfr καταδεικνύει τη σημαντικά μικρότερη επιβίωση χωρίς καρδιαγγειακά επεισόδια των ασθενών με μικρότερο GFR προεγχειρητικά.

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ ΑΘΗΝΑΣ ΓΙΑΓΚΙΝΗ ΧΗΜΙΚΟΥ Μελέτη των ιστολογικών και βιοχημικών αλλοιώσεων

Διαβάστε περισσότερα

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΦΥΛΛΑΔΙΟ ΑΝΕΥΡΥΣΜΑ ΤΗΣ ΚΟΙΛΙΑΚΗΣ ΑΟΡΤΗΣ

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΦΥΛΛΑΔΙΟ ΑΝΕΥΡΥΣΜΑ ΤΗΣ ΚΟΙΛΙΑΚΗΣ ΑΟΡΤΗΣ ΑΝΕΥΡΥΣΜΑ ΚΟΙΛΙΑΚΗΣ ΑΟΡΤΗΣ Κάθε χρόνο περίπου 200.000 νέοι ασθενείς διαγιγνώσκονται με Ανεύρυσμα Κοιλιακής Αορτής. Είναι γνωστό επίσης, ότι η ρήξη του Ανευρύσματος Κοιλιακής Αορτής οδηγεί σε ποσοστό τουλάχιστον

Διαβάστε περισσότερα

Ν. Κατσίκη[1], Α. Γκοτζαμάνη-Ψαρράκου[2], Φ. Ηλιάδης[1], Τρ. Διδάγγελος[1], Ι. Γιώβος[3], Δ. Καραμήτσος[1]

Ν. Κατσίκη[1], Α. Γκοτζαμάνη-Ψαρράκου[2], Φ. Ηλιάδης[1], Τρ. Διδάγγελος[1], Ι. Γιώβος[3], Δ. Καραμήτσος[1] Ολόγοςλεπτίνης/αδιπονεκτίνης ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας 10ετούς καρδιαγγειακού κινδύνου σε ινσουλινοθεραπευόμενους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 Ν. Κατσίκη[1], Α. Γκοτζαμάνη-Ψαρράκου[2], Φ. Ηλιάδης[1],

Διαβάστε περισσότερα

ΙΑΤΡΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ

ΙΑΤΡΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ ΙΑΤΡΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ Κλινικές εφαρμογές 4 Αιμοδυναμική μελέτη Doppler 1. Αγγεία κοιλιάς 2. Περιφερικά αγγεία Κ. Χατζημιχαήλ Υπερηχοτομογραφία Μορφολογική μελέτη Αιμοδυναμική μελέτη Doppler

Διαβάστε περισσότερα

ΧΡΟΝΙΑ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ/ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΑΠΩΛΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΩΝ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Σ. ΓΟΥΜΕΝΟΣ

ΧΡΟΝΙΑ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ/ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΑΠΩΛΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΩΝ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Σ. ΓΟΥΜΕΝΟΣ ΧΡΟΝΙΑ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ/ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΑΠΩΛΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΩΝ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Σ. ΓΟΥΜΕΝΟΣ Εισαγωγή Η πρόληψη των επεισοδίων οξείας απόρριψης και η μακροχρόνια διατήρηση του νεφρικού μοσχεύματος αποτελούν

Διαβάστε περισσότερα

Αορτίτις Απεικόνιση. Φοινίτσης Στέφανος

Αορτίτις Απεικόνιση. Φοινίτσης Στέφανος Στέφανος Φοινίτσης - Αορτίτις Απεικόνιση 31 Αορτίτις Απεικόνιση. Φοινίτσης Στέφανος Λέκτορας Α.Π.Θ. Η αορτίτιδα ορίζεται ως φλεγμονή του τοιχώματος της αορτής. Αιτιολογικά ταξινομείται σε δύο μεγάλες ομάδες:

Διαβάστε περισσότερα

Λαμβάνετε Plavix ή Sintrom; cardiotest. Πρόληψη Καρδιαγγειακών Νοσημάτων. Ένα δείγμα σιέλου μπορεί να σώσει ζωές

Λαμβάνετε Plavix ή Sintrom; cardiotest. Πρόληψη Καρδιαγγειακών Νοσημάτων. Ένα δείγμα σιέλου μπορεί να σώσει ζωές Πρόληψη Καρδιαγγειακών Νοσημάτων Λαμβάνετε Plavix ή Sintrom; Το FDA προειδοποιεί: ελέγξτε άμεσα τη φαρμακογενετική σας ταυτότητα Ένα δείγμα σιέλου μπορεί να σώσει ζωές cardiotest Αθηρωμάτωση-Θρομβοεμβολισμός

Διαβάστε περισσότερα

Διαχωρισμός κοιλιακής αορτής. Απεικόνιση και κλινική συσχέτιση.

Διαχωρισμός κοιλιακής αορτής. Απεικόνιση και κλινική συσχέτιση. Γεώργιος Ζιμπιλίδης - Διαχωρισμός κοιλιακής αορτής. Απεικόνιση και κλινική συσχέτιση. 25 Διαχωρισμός κοιλιακής αορτής. Απεικόνιση και κλινική συσχέτιση. Ζιμπιλίδης Γεώργιος Τμήμα Αγγειογράφου και Επεμβατικής

Διαβάστε περισσότερα

Κυκλοφορικό Σύστηµα. Σοφία Χαβάκη. Λέκτορας

Κυκλοφορικό Σύστηµα. Σοφία Χαβάκη. Λέκτορας Κυκλοφορικό Σύστηµα Σοφία Χαβάκη Λέκτορας Εργαστήριο Ιστολογίας Εβρυολογίας, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ Κυκλοφορικό Σύστηµα Αιµοφόροκυκλοφορικό σύστηµα Λεµφoφόροκυκλοφορικό σύστηµα Αιµοφόρο Κυκλοφορικό Σύστηµα

Διαβάστε περισσότερα

Βιολογία Α Λυκείου Κεφ. 3. Κυκλοφορικό Σύστημα. Καρδιά Αιμοφόρα αγγεία Η κυκλοφορία του αίματος Αίμα

Βιολογία Α Λυκείου Κεφ. 3. Κυκλοφορικό Σύστημα. Καρδιά Αιμοφόρα αγγεία Η κυκλοφορία του αίματος Αίμα Βιολογία Α Λυκείου Κεφ. 3 Κυκλοφορικό Σύστημα Καρδιά Αιμοφόρα αγγεία Η κυκλοφορία του αίματος Αίμα Η μεταφορά των θρεπτικών ουσιών στα κύτταρα και των ιστών και η απομάκρυνση από αυτά των άχρηστων γίνεται

Διαβάστε περισσότερα

ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ. Σχηµατική απεικόνιση της µεγάλης και της µικρής κυκλοφορίας

ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ. Σχηµατική απεικόνιση της µεγάλης και της µικρής κυκλοφορίας ΤΕΙ ΠΑΤΡΑΣ ΤΜΗΜΑ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΑ Ι ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ : Γεράσιµος Π. Βανδώρος ΑΙΜΟΦΟΡΑ ΑΓΓΕΙΑ ΑΡΤΗΡΙΕΣ - ΦΛΕΒΕΣ - ΤΡΙΧΟΕΙ Η 1 ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ Μεγάλη και µικρή κυκλοφορία Σχηµατική

Διαβάστε περισσότερα

ΟΠΙΣΘΙΟ ΚΟΙΛΙΑΚΟ ΤΟΙΧΩΜΑ ΠΑΥΛΟΣ Γ. ΚΑΤΩΝΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΚΡΗΤΗΣ

ΟΠΙΣΘΙΟ ΚΟΙΛΙΑΚΟ ΤΟΙΧΩΜΑ ΠΑΥΛΟΣ Γ. ΚΑΤΩΝΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΚΡΗΤΗΣ ΟΠΙΣΘΙΟ ΚΟΙΛΙΑΚΟ ΤΟΙΧΩΜΑ ΠΑΥΛΟΣ Γ. ΚΑΤΩΝΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΚΡΗΤΗΣ ΟΣΤΑ (ΟΣΦΥΙΚΟΙ ΣΠΟΝΔΥΛΟΙ ΙΕΡΟ) ΟΣΦΥΙΚΟΙ ΣΠΟΝΔΥΛΟΙ Μεγαλύτεροι σε μέγεθος και όγκο, με κοντούς και παχείς αυχένες, ευρύτερες

Διαβάστε περισσότερα

ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΕΣ ΑΠΟΛΥΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΕΝΙΑΙΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΠΕΜΠΤΗ 1 ΙΟΥΛΙΟΥ 2004 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ

ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΕΣ ΑΠΟΛΥΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΕΝΙΑΙΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΠΕΜΠΤΗ 1 ΙΟΥΛΙΟΥ 2004 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ 1 ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΕΣ ΑΠΟΛΥΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΕΝΙΑΙΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΠΕΜΠΤΗ 1 ΙΟΥΛΙΟΥ 2004 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΘΕΜΑ 1ο 1. β 2. γ 3. α 4. γ 5. δ ΘΕΜΑ 2ο 1. Σχολικό

Διαβάστε περισσότερα

Osteogenesis Imperfecta (Ατελής Οστεογένεση ) Ομάδα: Πατρασκάκη Μυρτώ Τσιτσικλή Μαγδαληνή

Osteogenesis Imperfecta (Ατελής Οστεογένεση ) Ομάδα: Πατρασκάκη Μυρτώ Τσιτσικλή Μαγδαληνή Osteogenesis Imperfecta (Ατελής Οστεογένεση ) Ομάδα: Πατρασκάκη Μυρτώ Τσιτσικλή Μαγδαληνή Osteogenesis imperfecta Μενδελικό Νόσημα Συχνότητα στον πληθυσμό: 1:20.000 80-95% αυτοσωμικό επικρατές 10-15% αυτοσωμικό

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΑ ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΑ ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΑ ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΜΑ 1 Ο Α. Να βάλετε σε κύκλο το γράμμα που αντιστοιχεί στη σωστή απάντηση ή στη φράση που συμπληρώνει σωστά την πρόταση. 1. H β- θαλασσαιμία είναι

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΡΙΝΙΚΗ ΚΟΙΛΟΤΗΤΑ ΣΤΟΜΑΤΙΚΗ ΚΟΙΛΟΤΗΤΑ ΦΑΡΥΓΓΑΣ ΛΑΡΥΓΓΑΣ ΤΡΑΧΕΙΑ ΒΡΟΓΧΟΙ ΠΝΕΥΜΟΝΕΣ ΠΛΕΥΡΑ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Θυρεοειδής χόνδρος Κρικοθυρεοειδής σύνδεσμος ΤΡΑΧΕΙΑ Κρικοειδής χόνδρος

Διαβάστε περισσότερα

ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ. Νικολούδη Μαρία. Ειδικ. Παθολόγος, Γ.Ν.Θ.Π. «Η Παμμακάριστος»

ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ. Νικολούδη Μαρία. Ειδικ. Παθολόγος, Γ.Ν.Θ.Π. «Η Παμμακάριστος» ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ Νικολούδη Μαρία Ειδικ. Παθολόγος, Γ.Ν.Θ.Π. «Η Παμμακάριστος» Ο όρος δυσλιπιδαιμία εκφράζει τις ποσοτικές και ποιοτικές διαταραχές των λιπιδίων του αίματος. Τα λιπίδια όπως η χοληστερόλη και

Διαβάστε περισσότερα

Καρδιά. Καρδιά. Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας Τ.Ε.Φ.Α.Α. Άσκηση και αρτηριακή πίεση. Μεταπτυχιακό πρόγραμμα Άσκηση και Υγεία. Πασχάλης Βασίλης, Ph.D.

Καρδιά. Καρδιά. Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας Τ.Ε.Φ.Α.Α. Άσκηση και αρτηριακή πίεση. Μεταπτυχιακό πρόγραμμα Άσκηση και Υγεία. Πασχάλης Βασίλης, Ph.D. Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας Τ.Ε.Φ.Α.Α. Μεταπτυχιακό πρόγραμμα Άσκηση και Υγεία Μεταβολικές ασθένειες και άσκηση Άσκηση και αρτηριακή πίεση Πασχάλης Βασίλης, Ph.D. Καρδιά Καρδιά Η καρδιά είναι ένα μυϊκό όργανο

Διαβάστε περισσότερα

ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ & ΑΣΚΗΣΗ

ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ & ΑΣΚΗΣΗ Υγεία και Άσκηση Ειδικών Πληθυσμών ΜΚ0958 Υπεύθυνη Μαθήματος: Χ. Καρατζαφέρη Διδάσκοντες: Χ. Καρατζαφέρη, Γ. Σακκάς,Α. Καλτσάτου 2013-2014 Διάλεξη 4 ΤΕΦΑΑ, ΠΘ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ & ΑΣΚΗΣΗ 1 Στις 2 Απριλίου

Διαβάστε περισσότερα

Κακώσεις του Θώρακα ΜΙΧΑΗΛ ISBN 960-372-054-2

Κακώσεις του Θώρακα ΜΙΧΑΗΛ ISBN 960-372-054-2 Κακώσεις του Θώρακα ΜΙΧΑΗΛ ISBN 960-372-054-2 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΘΩΡΑΚΙΚΕΣ ΚΑΚΩΣΕΙΣ - ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ... 1 1.1. Επιδημιολογία... 3 1.2. Μηχανισμοί κάκωσης - Ταξινόμηση... 3 1.3. Διαγνωστική προσέγγιση...

Διαβάστε περισσότερα

Αγγειακές Ημέρες ΑΧΕΠΑ 2014 AXEPA Vascular Days 2014

Αγγειακές Ημέρες ΑΧΕΠΑ 2014 AXEPA Vascular Days 2014 Αγγειακές Ημέρες ΑΧΕΠΑ 2014 AXEPA Vascular Days 2014 12-13 Δεκεμβρίου 2014 Ξεν. PORTO PALACE Συγχρονα Θέματα Αγγειοχειρουργικής Current issues in vascular surgery Πρόεδρος Αντιπρόεδρος Κυριάκος Δ. Κτενίδης,

Διαβάστε περισσότερα

ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ (Α.Π.)

ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ (Α.Π.) ΥΠΕΡΤΑΣΗ Η καρδιά προωθεί το αίμα στον οργανισμό μέσω των αρτηριών, με αποτέλεσμα οι αρτηρίες να βρίσκονται υπό πίεση. Η πίεση αυξάνει όταν είμαστε αναστατωμένοι, όταν τρομάζουμε, όταν καταβάλουμε κάποια

Διαβάστε περισσότερα

Άσκηση και Καρδιοπάθειες

Άσκηση και Καρδιοπάθειες Συμμαχία για την υγεία - Άσκηση Άσκηση και Καρδιοπάθειες Συγγραφική ομάδα: Φλουρής Ανδρέας, Ερευνητής Βογιατζής Ιωάννης, Αναπληρωτής Καθηγητής ΤΕΦΑΑ, ΕΚΠΑ Σταυρόπουλος- Καλίνογλου Αντώνης, Ερευνητής Σύγχρονες

Διαβάστε περισσότερα

Ε Ν Η Μ Ε Ρ Ω Σ Ο Υ. νεφρά

Ε Ν Η Μ Ε Ρ Ω Σ Ο Υ. νεφρά Ε Ν Η Μ Ε Ρ Ω Σ Ο Υ νεφρά νεφρών Η υψηλή αρτηριακή πίεση (υπέρταση) είναι ένα από τα δύο κύρια αίτια χρόνιας νεφρικής νόσου παγκοσμίως (το άλλο είναι ο διαβήτης). Επίσης, τα νεφρά έχουν βασικό ρόλο στη

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ 22 ΜΑΪΟΥ 2015 ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ

ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ 22 ΜΑΪΟΥ 2015 ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ www.romvos.edu.gr ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ 22 ΜΑΪΟΥ 2015 ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΘΕΜΑ Α 1.Β 2.Γ 3.Α 4.Δ 5.Γ ΘΕΜΑ Β Β1) 1.Α 2.Β 3.Β 4.Α 5.Α 6.Α 7.Β 8.Β Β2) Σελ. 40 σχολικού βιβλίου : Κατά την έναρξη

Διαβάστε περισσότερα

Μελέτη της οξείας επίδρασης της κατανάλωσης μπύρας στην ενδοθηλιακή λειτουργία και την αρτηριακή σκληρία

Μελέτη της οξείας επίδρασης της κατανάλωσης μπύρας στην ενδοθηλιακή λειτουργία και την αρτηριακή σκληρία Μελέτη της οξείας επίδρασης της κατανάλωσης μπύρας στην ενδοθηλιακή λειτουργία και την αρτηριακή σκληρία υγιών εθελοντών Κ. Καράτζη, PhD (Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο) Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας-Διατροφής

Διαβάστε περισσότερα

Ο ρόλος της ΕΘΟ. στην αναγέννηση. & την επανόρθωση

Ο ρόλος της ΕΘΟ. στην αναγέννηση. & την επανόρθωση Ο ρόλος της ΕΘΟ στην αναγέννηση & την επανόρθωση Νοvo E & Parola M. Fibrogenesis & Tissue Repair 2008, 1:5 Χρόνια παγκρεατίτιδα Ιστολογία παγκρεατικού καρκινώµατος Αδενοκαρκίνωµα εξ εκφορητικών

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΜΑ 1ο Να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθμό καθεμιάς από τις παρακάτω ημιτελείς προτάσεις 1 έως 5 και δίπλα το γράμμα που αντιστοιχεί στη λέξη ή τη φράση, η οποία

Διαβάστε περισσότερα

ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ

ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ Μεταβολισμός της κορτιζόλης Η κορτιζόλη μεταβολίζεται στο ήπαρ. Στην συνέχεια οι μεταβολίτες συζευγνύνται με γλυκουρονιδικές και θειικές ομάδες, γίνονται υδατοδιαλυτά, εισέρχονται

Διαβάστε περισσότερα

Τετραγλώχινα Πνευμονική Βαλβίδα σε Ενήλικα Ασθενή: Ευρήματα από το. Διαθωρακικό Υπερηχοκαρδιογράφημα και την Πολυτομική Αξονική Τομογραφία

Τετραγλώχινα Πνευμονική Βαλβίδα σε Ενήλικα Ασθενή: Ευρήματα από το. Διαθωρακικό Υπερηχοκαρδιογράφημα και την Πολυτομική Αξονική Τομογραφία Τετραγλώχινα Πνευμονική Βαλβίδα σε Ενήλικα Ασθενή: Ευρήματα από το Διαθωρακικό Υπερηχοκαρδιογράφημα και την Πολυτομική Αξονική Τομογραφία SOO-YEON JUNG, Department of cardiology, St. Vincent s Hospital,

Διαβάστε περισσότερα

Μαρία Μουκταρούδη Παθολογος Επιμελήτρια Β

Μαρία Μουκταρούδη Παθολογος Επιμελήτρια Β Μαρία Μουκταρούδη Παθολογος Επιμελήτρια Β Παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο Δίαιτα Κάπνισμα Οινόπνευμα Ελαττωμένη σωματική δραστηριότητα Υπέρταση Δυσλιπιδαιμία Παχυσαρκία Σακχαρώδης διαβήτης Υπερτροφία

Διαβάστε περισσότερα

Το Ανεύρυσµα της Κοιλιακής Αορτής. Παπάζογλου Κωνσταντίνος. Αγγειοχειρουργός Επικ. Καθηγητής Α.Π.Θ.

Το Ανεύρυσµα της Κοιλιακής Αορτής. Παπάζογλου Κωνσταντίνος. Αγγειοχειρουργός Επικ. Καθηγητής Α.Π.Θ. Το Ανεύρυσµα της Κοιλιακής Αορτής. Παπάζογλου Κωνσταντίνος Αγγειοχειρουργός Επικ. Καθηγητής Α.Π.Θ. Ανεύρυσµα Κοιλιακής Αορτής Παθολογική και µόνιµη, εντοπισµένη διάταση τµήµατος αρτηρίας µε διάµετρο µεγαλύτερη

Διαβάστε περισσότερα

Παράγοντες κινδύνου για τον καρκίνο του Παγκρέατος. Στέργιος Δελακίδης Γαστρεντερολόγος

Παράγοντες κινδύνου για τον καρκίνο του Παγκρέατος. Στέργιος Δελακίδης Γαστρεντερολόγος Παράγοντες κινδύνου για τον καρκίνο του Παγκρέατος Στέργιος Δελακίδης Γαστρεντερολόγος Καρκίνος Παγκρέατος: πρόγνωση Κακή πρόγνωση Συνολική πενταετής επιβίωση 6%.

Διαβάστε περισσότερα

ΕΙΔΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΡΥΘΜΙΣΗΣ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ

ΕΙΔΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΡΥΘΜΙΣΗΣ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΕΙΔΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΡΥΘΜΙΣΗΣ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΚΑΛΛΑΡΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ Είναι ουσιώδες να γνωρίζει κανείς με ποιούς τρόπους η ΑΠ διατηρείται φυσιολογική ώστε να κατανοήσει

Διαβάστε περισσότερα

ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΑΚΧΑΡΟΥ

ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΑΚΧΑΡΟΥ ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΑΚΧΑΡΟΥ ΧΡΙΣΤΙΝΑ ΚΑΛΟΓΕΡΟΠΟΥΛΟΥ ΑΘΗΝΑ 2010 1 ΣΚΟΠΟΣ Η ανάλυση και μελέτη της μοριακής δομής των καρωτίδων αρτηριών με υπέρυθρη φασματοσκοπία. Η εξαγωγή συμπερασμάτων

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΡΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΕΠΕΞΗΓΗΣΗ ΟΡΩΝ ΣΤΗΝ ΚΑΡΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Προς τα εµπρός ανεπάρκεια: αδυναµία προώθησης του αίµατος στη συστηµατική κυκλοφορία Προς τα πίσω ανεπάρκεια: αύξηση του όγκου

Διαβάστε περισσότερα

Α2. Το αντικωδικόνιο είναι τριπλέτα νουκλεοτιδίων του α. mrna β. snrna γ. trna δ. rrna Μονάδες 5

Α2. Το αντικωδικόνιο είναι τριπλέτα νουκλεοτιδίων του α. mrna β. snrna γ. trna δ. rrna Μονάδες 5 ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΘΕΜΑ Α Να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθμό καθεμιάς από τις παρακάτω ημιτελείς προτάσεις Α1 έως Α5 και δίπλα στο γράμμα που αντιστοιχεί στη λέξη ή στη φράση, η οποία συμπληρώνει

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑ 1 Ο Α. Να επιλέξετε τη φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις: 1. Ως φορείς κλωνοποίησης χρησιμοποιούνται:

ΘΕΜΑ 1 Ο Α. Να επιλέξετε τη φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις: 1. Ως φορείς κλωνοποίησης χρησιμοποιούνται: ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ / Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΧΕΙΜΕΡΙΝΑ ΣΕΙΡΑ: ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 04/03/12 ΘΕΜΑ 1 Ο Α. Να επιλέξετε τη φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις: 1. Ως φορείς κλωνοποίησης

Διαβάστε περισσότερα

Υπερηχοτομογραφικη. αρθρο ανασκοπησησ

Υπερηχοτομογραφικη. αρθρο ανασκοπησησ Ανδριανάκη Αικατερίνη Ιατρός Ακτινολόγος Ηράκλειο Κρήτης Υπερηχοτομογραφικη απεικονιση του πεουσ αρθρο ανασκοπησησ MEΡΟΣ Α ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η υπερηχοτομογραφία συμπεριλαμβανομένης και της χρήσης του έγχρωμου Doppler,

Διαβάστε περισσότερα

4. ΛΕΜΦΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ. περιλαμβάνονται ο σπλήνας και ο θύμος αδένας (εικ.4.1). Το λεμφικό σύστημα είναι πολύ σημαντικό γιατί:

4. ΛΕΜΦΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ. περιλαμβάνονται ο σπλήνας και ο θύμος αδένας (εικ.4.1). Το λεμφικό σύστημα είναι πολύ σημαντικό γιατί: ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 4. ΛΕΜΦΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Το λεμφικό σύστημα αποτελείται από τα λεμφαγγεία, τη λέμφο και τους λεμφαδένες. Οι λεμφαδένες είναι δομές που αποτελούνται από εξειδικευμένη μορφή συνδετικού ιστού, το λεμφικό

Διαβάστε περισσότερα

Πανελλήνιες Εξετάσεις Ημερήσιων Γενικών Λυκείων. Εξεταζόμενο Μάθημα: Βιολογία Θετικής Κατεύθυνσης, Ημ/νία: 04 Ιουνίου 2014. Απαντήσεις Θεμάτων

Πανελλήνιες Εξετάσεις Ημερήσιων Γενικών Λυκείων. Εξεταζόμενο Μάθημα: Βιολογία Θετικής Κατεύθυνσης, Ημ/νία: 04 Ιουνίου 2014. Απαντήσεις Θεμάτων Πανελλήνιες Εξετάσεις Ημερήσιων Γενικών Λυκείων Εξεταζόμενο Μάθημα: Βιολογία Θετικής Κατεύθυνσης, Ημ/νία: 04 Ιουνίου 2014 Απαντήσεις Θεμάτων ΘΕΜΑ Α A1. Τα πλασμίδια είναι: δ. κυκλικά δίκλωνα μόρια DNA

Διαβάστε περισσότερα

Αρχικά θα πρέπει να προσδιορίσουμε τι είναι η παχυσαρκία.

Αρχικά θα πρέπει να προσδιορίσουμε τι είναι η παχυσαρκία. Αρχικά θα πρέπει να προσδιορίσουμε τι είναι η παχυσαρκία. Παχυσαρκία είναι η παθολογική αύξηση του βάρους του σώματος, που οφείλεται σε υπερβολική συσσώρευση λίπους στον οργανισμό. Παρατηρείται γενικά

Διαβάστε περισσότερα

της µιτροειδούς βαλβίδος

της µιτροειδούς βαλβίδος Πότε και πως θα αντιµετωπίσω επεµβατικά τον ασθενή µε ασυµπτωµατική ανεπάρκεια της µιτροειδούς βαλβίδος Αθανάσιος Τσούκας,, MD, FESC ιευθυντής Γ. Ν. «Ασκληπιείο Βούλας» ΜΙΤΡΟΕΙ ΗΣ ΒΑΛΒΙ Α Αποτελείται από

Διαβάστε περισσότερα

Επανάληψη πριν τις εξετάσεις Καλό διάβασμα

Επανάληψη πριν τις εξετάσεις Καλό διάβασμα Επανάληψη πριν τις εξετάσεις Καλό διάβασμα 2013-2014 Θέματα πολλαπλής επιλογής Κύτταρα όμοια μορφολογικά και λειτουργικά αποτελούν α. ένα όργανο. β. ένα ιστό. γ. ένα οργανισμό. δ. ένα σύστημα οργάνων.

Διαβάστε περισσότερα

ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΙΔΡΥΜΑ ΚΡΗΤΗΣ ΣΧΟΛΗ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΩΝ ΕΦΑΡΜΟΓΩΝ ΤΜΗΜΑ ΜΗΧΑΝΟΛΟΓΙΑΣ

ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΙΔΡΥΜΑ ΚΡΗΤΗΣ ΣΧΟΛΗ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΩΝ ΕΦΑΡΜΟΓΩΝ ΤΜΗΜΑ ΜΗΧΑΝΟΛΟΓΙΑΣ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΙΔΡΥΜΑ ΚΡΗΤΗΣ ΣΧΟΛΗ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΩΝ ΕΦΑΡΜΟΓΩΝ ΤΜΗΜΑ ΜΗΧΑΝΟΛΟΓΙΑΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΘΕΜΑ: ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΤΑΣΕΩΝ ΣΕ ΑΝΕΥΡΥΣΜΑ ΚΟΙΛΙΑΚΗΣ ΑΟΡΤΗΣ Φοιτήτρια: Περδικάκη Χριστίνα Α.Μ.:

Διαβάστε περισσότερα

ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΟ «ΕΝΑ» ΓΙΟΜΠΛΙΑΚΗΣ ΛΑΖΑΡΟΣ ΠΕΤΡΟΜΕΛΙΔΗΣ ΒΑΣΙΛΗΣ

ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΟ «ΕΝΑ» ΓΙΟΜΠΛΙΑΚΗΣ ΛΑΖΑΡΟΣ ΠΕΤΡΟΜΕΛΙΔΗΣ ΒΑΣΙΛΗΣ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΟ «ΕΝΑ» ΓΙΟΜΠΛΙΑΚΗΣ ΛΑΖΑΡΟΣ ΠΕΤΡΟΜΕΛΙΔΗΣ ΒΑΣΙΛΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΜΑ 1 ο Α. Να βάλετε σε κύκλο το γράµµα που αντιστοιχεί στη σωστή απάντηση. 1. Ο µέγιστος αριθµός διαφορετικών

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ. ΘΕΜΑ Α Α1. β Α2. γ Α3. δ Α4. γ Α5. β

ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ. ΘΕΜΑ Α Α1. β Α2. γ Α3. δ Α4. γ Α5. β ΘΕΜΑ Α Α1. β Α2. γ Α3. δ Α4. γ Α5. β 1 ΕΙΣΑΓΩΓΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΤΕΚΝΩΝ ΕΛΛΗΝΩΝ ΤΟΥ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟΥ ΚΑΙ ΤΕΚΝΩΝ ΕΛΛΗΝΩΝ ΥΠΑΛΛΗΛΩΝ ΣΤΟ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟ ΤΕΤΑΡΤΗ 10 ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΥ 2014 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ:

Διαβάστε περισσότερα

IΣTOΛOΓIA. Tα δείγµατα του βιολογικού υλικού λαµβάνονται µε > βελόνες ενδοσκοπικούς σωλήνες εύκαµπτους καθετήρες

IΣTOΛOΓIA. Tα δείγµατα του βιολογικού υλικού λαµβάνονται µε > βελόνες ενδοσκοπικούς σωλήνες εύκαµπτους καθετήρες IΣTOΛOΓIA H ιστολογία κλάδος της ιατρικής που µελετά > υφή βιολογικού υλικού και τους τρόπους που τα επιµέρους συστατικά στοιχεία σχετίζονται µεταξύ τους δοµικά & λειτουργικά Tα δείγµατα του βιολογικού

Διαβάστε περισσότερα

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) Dr Αφροδίτη Ν. Παντζάκη Αναπληρώτρια διευθύντρια ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) Dr Αφροδίτη Ν. Παντζάκη Αναπληρώτρια διευθύντρια ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ) Dr Αφροδίτη Ν. Παντζάκη Αναπληρώτρια διευθύντρια ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ ΣΕΛ Συστηματική αυτοανοσοποιητική νόσος Προσβολή πολλών οργάνων Νεφρός Δέρμα, αρθρώσεις, ορώδεις μεμβράνες,

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΕΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑ 2

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΕΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑ 2 ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΕΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑ 2 ΘΕΜΑ 1 Ο Α. 1 β, 2 α, 3 δ, 4 δ, 5 γ Β. 1 Λ, 2 Σ, 3 Λ, 4 Λ, 5 Λ ΘΕΜΑ 2 Ο Α. 1) α- θαλασσαιμία Σελ 93 σχολικού βιβλίου: ʽʽΤα γονίδια

Διαβάστε περισσότερα

Το γόνατο ως στόχος ρευματικών νοσημάτων

Το γόνατο ως στόχος ρευματικών νοσημάτων Το γόνατο ως στόχος ρευματικών νοσημάτων Χ. Μ. ΜουτσόπουΛος Αντεπιστέλλον μέλος της Ακαδημίας Αθηνών, Καθηγητής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών α ρευματικά νοσήματα είναι ασθένειες που προσβάλλουν

Διαβάστε περισσότερα

Συχνότητα. Άντρες Γυναίκες 5 1. Νεαρής και μέσης ηλικίας

Συχνότητα. Άντρες Γυναίκες 5 1. Νεαρής και μέσης ηλικίας Η αιτιολογία της πάθησης είναι άγνωστη, αν και έχει μεγάλη σχέση με το κάπνισμα καθώς το 90% των ασθενών είναι ενεργείς καπνιστές Συχνότητα Άντρες Γυναίκες 5 1 Νεαρής και μέσης ηλικίας Στο 60% των περιπτώσεων

Διαβάστε περισσότερα

ΒΟΥΓΙΟΥΚΛΑΚΗ ΧΡΙΣΤΙΝΑ Ειδικευόµενη E Παθολογικής Κλινικής Πράγµατι έγινε βιοψία δέρµατος από βλάβη άκρου ποδός.. ΙΑΧΩΡΙΣΜΟΣ ΜΕΤΑΞΥ ΘΡΟΜΒΟΕΜΒΟΛΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΚΑΙ ΕΜΒΟΛΗΣ ΚΡΥΣΤΑΛΛΩΝ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΕΜΒΟΛΕΣ ΑΠΌ

Διαβάστε περισσότερα

Δεκαπεντάλεπτη προετοιμασία του φοιτητή ιατρικής για το μάθημα του καρκίνου του όρχη βασικές γνώσεις :

Δεκαπεντάλεπτη προετοιμασία του φοιτητή ιατρικής για το μάθημα του καρκίνου του όρχη βασικές γνώσεις : Δεκαπεντάλεπτη προετοιμασία του φοιτητή ιατρικής για το μάθημα του καρκίνου του όρχη βασικές γνώσεις : Οι όρχεις αποτελούν κομμάτι του αναπαραγωγικού συστήματος (παραγωγή σπερματοζωάριων) του άνδρα αλλά

Διαβάστε περισσότερα

ΘΩΡΑΚΑΣ ΠΑΥΛΟΣ Γ. ΚΑΤΩΝΗΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΚΡΗΤΗΣ

ΘΩΡΑΚΑΣ ΠΑΥΛΟΣ Γ. ΚΑΤΩΝΗΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΚΡΗΤΗΣ ΘΩΡΑΚΑΣ ΠΑΥΛΟΣ Γ. ΚΑΤΩΝΗΣ ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΚΡΗΤΗΣ ΜΕΣΟΠΛΕΥΡΙΑ ΔΙΑΣΤΗΜΑΤΑ Σχηματίζονται μεταξύ παρακείμενων πλευρών και καταλαμβάνονται από τους μεσοπλεύριους μύες. Έσω θωρακική

Διαβάστε περισσότερα

Σύμφωνα με τον παγκόσμιο οργανισμό υγείας, κάθε χρόνο υπάρχουν 1.38 εκατομμύρια καινούρια περιστατικά και περίπου 458 000 θάνατοι από τον καρκίνο του

Σύμφωνα με τον παγκόσμιο οργανισμό υγείας, κάθε χρόνο υπάρχουν 1.38 εκατομμύρια καινούρια περιστατικά και περίπου 458 000 θάνατοι από τον καρκίνο του 1 Σύμφωνα με τον παγκόσμιο οργανισμό υγείας, κάθε χρόνο υπάρχουν 1.38 εκατομμύρια καινούρια περιστατικά και περίπου 458 000 θάνατοι από τον καρκίνο του μαστού. Ο καρκίνος του μαστού είναι με μεγάλη διαφορά

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΕΡΕΥΝΑΣ ΜΥΟΚΑΡ ΙΑΚΗ ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΜΕΤΑ ΤΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΟΜΑ Α

ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΕΡΕΥΝΑΣ ΜΥΟΚΑΡ ΙΑΚΗ ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΜΕΤΑ ΤΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΟΜΑ Α ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΕΡΕΥΝΑΣ ΜΥΟΚΑΡ ΙΑΚΗ ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΜΕΤΑ ΤΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΟΜΑ Α ΘΕΟΦΙΛΟΣ ΚΩΛΕΤΤΗΣ ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ ΠΑΠΑΛΟΗΣ ΓΙΑΝΝΗΣ ΜΠΑΛΤΟΓΙΑΝΝΗΣ ΗΜΗΤΡΙΟΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙ ΗΣ ΜΑΡΙΑ ΑΓΓΕΛΑΚΗ ΑΝΤΩΝΙΟΣ ΒΛΑΧΟΣ ΑΓΑΘΟΚΛΕΙΑ ΜΗΤΣΗ

Διαβάστε περισσότερα

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΠΛΟΗΓΗΣΗΣ

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΠΛΟΗΓΗΣΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΠΛΟΗΓΗΣΗΣ Μέχρι πρόσφατα, παρ όλες τις δυνατότητες που έχουμε στο οπλοστάσιο μας για να απεικονίζουμε όγκους στο ήπαρ και στο πάγκρεας, λόγω της έλλειψης λεπτομερούς απεικονίσεως αλλά και ουσιαστικής

Διαβάστε περισσότερα

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΙΑΧΩΡΙΣΜΟΥ ΤΩΝ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ ΚΑΤA ΤΗ ΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΣΤΕΦΑΝΙΟΓΡΑΦΙΑ-ΤΡΟΠΟΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗ

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΙΑΧΩΡΙΣΜΟΥ ΤΩΝ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ ΚΑΤA ΤΗ ΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΣΤΕΦΑΝΙΟΓΡΑΦΙΑ-ΤΡΟΠΟΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΙΑΧΩΡΙΣΜΟΥ ΤΩΝ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ ΚΑΤA ΤΗ ΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΣΤΕΦΑΝΙΟΓΡΑΦΙΑ-ΤΡΟΠΟΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗ Χ.ΓΡΑΙ ΗΣ,Γ.ΦΩΤΟΠΟΥΛΟΣ, Γ.ΜΑΜΑ ΑΣ,. ΗΜΗΤΡΙΑ ΗΣ, Θ.ΠΑΠΑ ΟΠΟΥΛΟΣ,.ΚΟΥΛΑΞΗΣ, Γ.ΚΟΝΤΟΠΟΥΛΟΣ,

Διαβάστε περισσότερα

«ΑΡΤΗΡΙΑΚΑ ΑΝΕΥΡΥΣΜΑΤΑ»

«ΑΡΤΗΡΙΑΚΑ ΑΝΕΥΡΥΣΜΑΤΑ» ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΙΔΡΥΜΑ ΑΘΗΝΑΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΕΠΙΣΚΕΠΤΩΝ/ΤΡΙΩΝ ΥΓΕΙΑΣ «ΑΡΤΗΡΙΑΚΑ ΑΝΕΥΡΥΣΜΑΤΑ» ΣΠΟΥΔΑΣΤΡΙΑ: ΚΑΤΣΙΚΟΠΟΥΛΟΥ ΕΙΡΗΝΗ ΑΘΗΝΑ 2008 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΜΕΡΟΣ ΠΡΩΤΟ

Διαβάστε περισσότερα

Αποκατάσταση Ανευρύσµατος Κοιλιακής Αορτής µε ενδοµόσχευµα Anaconda

Αποκατάσταση Ανευρύσµατος Κοιλιακής Αορτής µε ενδοµόσχευµα Anaconda Αποκατάσταση Ανευρύσµατος Κοιλιακής Αορτής µε ενδοµόσχευµα Anaconda Dr. ΜΕΛΑΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ, PhD ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ - ΑΓΓΕΙΟΛΟΓΟΣ Διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ Στρατιωτικός Ιατρός Επιστηµονικός Συνεργάτης Α' Χ/κής

Διαβάστε περισσότερα

Πανελλήνιες Εξετάσεις Ημερήσιων Γενικών Λυκείων. Εξεταζόμενο Μάθημα: Βιολογία Θετικής Κατεύθυνσης, Ημ/νία: 04 Ιουνίου 2014. Απαντήσεις Θεμάτων

Πανελλήνιες Εξετάσεις Ημερήσιων Γενικών Λυκείων. Εξεταζόμενο Μάθημα: Βιολογία Θετικής Κατεύθυνσης, Ημ/νία: 04 Ιουνίου 2014. Απαντήσεις Θεμάτων Πανελλήνιες Εξετάσεις Ημερήσιων Γενικών Λυκείων Εξεταζόμενο Μάθημα: Βιολογία Θετικής Κατεύθυνσης, Ημ/νία: 04 Ιουνίου 2014 Απαντήσεις Θεμάτων ΘΕΜΑ Α A1. Τα πλασμίδια είναι: δ. κυκλικά δίκλωνα μόρια DNA

Διαβάστε περισσότερα

ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΟΛΙΤΙΣΜΟΥ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΑΝΩΤΕΡΗΣ ΚΑΙ ΑΝΩΤΑΤΗΣ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ ΥΠΗΡΕΣΙΑ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ ΠΑΓΚΥΠΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ 2008

ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΟΛΙΤΙΣΜΟΥ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΑΝΩΤΕΡΗΣ ΚΑΙ ΑΝΩΤΑΤΗΣ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ ΥΠΗΡΕΣΙΑ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ ΠΑΓΚΥΠΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ 2008 ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΟΛΙΤΙΣΜΟΥ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΑΝΩΤΕΡΗΣ ΚΑΙ ΑΝΩΤΑΤΗΣ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ ΥΠΗΡΕΣΙΑ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ ΠΑΓΚΥΠΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ 2008 ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ Ημερομηνία και Ώρα εξέτασης: Πέμπτη, 12 ΙΟΥΝΙΟΥ 2008 07:30 10:30

Διαβάστε περισσότερα

Η εμπειρία μας από τη χρήση ενδοαορτικού ασκού σε ασθενείς υψηλού κινδύνου και σε καρδιογενή καταπληξία.

Η εμπειρία μας από τη χρήση ενδοαορτικού ασκού σε ασθενείς υψηλού κινδύνου και σε καρδιογενή καταπληξία. Η εμπειρία μας από τη χρήση ενδοαορτικού ασκού σε ασθενείς υψηλού κινδύνου και σε καρδιογενή καταπληξία. ΓΡΑΙΔΗΣ Χ., ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΗΣ Δ., ΝΤΑΤΣΙΟΣ Α., ΚΑΡΑΣΑΒΒΙΔΗΣ Β., ΨΗΦΟΣ Β., ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΗΣ Γ., ΓΟΥΡΓΙΩΤΗΣ Κ.,

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΟΣΟΒΙΟΛΟΓΙΑ. Εξεταστική Ιανουαρίου 2010

ΑΝΟΣΟΒΙΟΛΟΓΙΑ. Εξεταστική Ιανουαρίου 2010 Εξεταστική Ιανουαρίου 2010 Ποιες είναι οι διαφορές μιας πρωτογενούς από μια δευτερογενή χυμική ανοσολογική απόκριση; Περιγράψετε τους μηχανισμούς ενεργοποίησης στις δυο περιπτώσεις. ΘΕΜΑ 2 (1 μονάδα) Περιγράψετε

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΕΥΡΥΣΜΑΤΑ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΑΡΤΗΡΙΩΝ

ΑΝΕΥΡΥΣΜΑΤΑ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΑΡΤΗΡΙΩΝ ΑΝΕΥΡΥΣΜΑΤΑ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΑΡΤΗΡΙΩΝ Ν. Σαρατζής Αγγειοχειρουργός, Αναπληρωτής Καθηγητής ΑΠΘ Α Χειρουργική Κλινική, Δ/ντης Καθηγητής Δ. Κισκίνης Νοσοκομείο Παπαγεωργίου Ανευρύσματα νεφρικών αρτηριών συχνότητα

Διαβάστε περισσότερα

94 95 96 97 98 Ο ρόλος της αγγειογένεσης στη μετάσταση Η νεοαγγείωση αποτελεί ένα απαραίτητο τμήμα της ογκογόνου διεργασίας που διασφαλίζει τη γρηγορότερη και ανεμπόδιστη ανάπτυξη του όγκου. Η λειτουργική

Διαβάστε περισσότερα

Μεικτή αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία: βελτιώνοντας το συνολικό λιπιδαιμικό προφίλ

Μεικτή αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία: βελτιώνοντας το συνολικό λιπιδαιμικό προφίλ Μεικτή αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία: βελτιώνοντας το συνολικό λιπιδαιμικό προφίλ Κωνσταντίνος Τζιόμαλος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας ΑΠΘ Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ LDL-C : μείζων

Διαβάστε περισσότερα

Α1. Οι περιοχές του DNA που μεταφράζονται σε αμινοξέα ονομάζονται α. εσώνια β. εξώνια γ. υποκινητές δ. 5 αμετάφραστες περιοχές.

Α1. Οι περιοχές του DNA που μεταφράζονται σε αμινοξέα ονομάζονται α. εσώνια β. εξώνια γ. υποκινητές δ. 5 αμετάφραστες περιοχές. ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΚΑΙ ΕΠΑΛ (ΟΜΑΔΑ Β ) ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ 22 ΜΑΪΟΥ 2015 - ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΘΕΜΑ Α Να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθμό καθεμίας

Διαβάστε περισσότερα

ΒΑΣΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΑΝΘΡΩΠΟΥ Μάθημα 7 Το κυκλοφορικό μας σύστημα

ΒΑΣΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΑΝΘΡΩΠΟΥ Μάθημα 7 Το κυκλοφορικό μας σύστημα jk ΒΑΣΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΑΝΘΡΩΠΟΥ Μάθημα 7 Το κυκλοφορικό μας σύστημα Εισαγωγή στο Κυκλοφορικό μας Σύστημα (ΚΣ) Το ΚΣ αποτελείται από - τα αιμοφόρα αγγεία την καρδιά Αέρας που εισπνέουμε Αέρας που εκπνέουμε

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΚΑΙ ΕΠΑΛ (ΟΜΑΔΑ Β) ΤΕΤΑΡΤΗ 4 ΙΟΥΝΙΟΥ 2014 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ

ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΚΑΙ ΕΠΑΛ (ΟΜΑΔΑ Β) ΤΕΤΑΡΤΗ 4 ΙΟΥΝΙΟΥ 2014 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ 1 ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΚΑΙ ΕΠΑΛ (ΟΜΑΔΑ Β) ΤΕΤΑΡΤΗ 4 ΙΟΥΝΙΟΥ 2014 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΘΕΜΑ Α Α1. δ Α2. γ Α3. β Α4. γ Α5. β ΘΕΜΑ

Διαβάστε περισσότερα

Συστήματα επικοινωνίας Ανθρωπίνου σώματος. ενδοκρινολογικό νευρικό σύστημα

Συστήματα επικοινωνίας Ανθρωπίνου σώματος. ενδοκρινολογικό νευρικό σύστημα Κύτταρο Το κύτταρο αποτελείται από μέρη τα οποία έχουν συγκεκριμένη δομή και επιτελούν μία συγκεκριμένη λειτουργία στην όλη οργάνωση του κυττάρου. Δομή κυτταροπλασματικής μεμβράνης Συστήματα επικοινωνίας

Διαβάστε περισσότερα

Γενετικοί δείκτες χαμηλής οστικής πυκνότητας σε άτομα με κυστική ίνωση

Γενετικοί δείκτες χαμηλής οστικής πυκνότητας σε άτομα με κυστική ίνωση Γενετική Γενετικοί δείκτες χαμηλής οστικής πυκνότητας σε άτομα με κυστική ίνωση Δρ Aleksandra Norek Βοηθός Τμήμα Ιατρικής Γενετικής Ινστιτούτο Υγείας Μητέρας και Παιδιού Βαρσοβία, Πολωνία Το μέσο προσδόκιμο

Διαβάστε περισσότερα

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ. Παρασκευή, 13 Φεβρουαρίου 2015

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ. Παρασκευή, 13 Φεβρουαρίου 2015 2 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ Παρασκευή, 13 Φεβρουαρίου 2015 08:30-08:45 Καλωσόρισμα - Σκοπός του σεμιναρίου Θεωρητικό Mέρος 08:45-10:20 Ενότητα Α Βασικές αρχές υπερηχογραφικής διερεύνησης αγγειακού συστήματος

Διαβάστε περισσότερα

Βιολογία Κατεύθυνσης Γ Λυκείου ΚΥΡΙΑΚΗ 9 ΜΑΡΤΙΟΥ 2014 ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ

Βιολογία Κατεύθυνσης Γ Λυκείου ΚΥΡΙΑΚΗ 9 ΜΑΡΤΙΟΥ 2014 ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ Βιολογία Κατεύθυνσης Γ Λυκείου ΚΥΡΙΑΚΗ 9 ΜΑΡΤΙΟΥ 2014 ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ Επιμέλεια: Δημήτρης Κοτρόπουλος ΘΕΜΑ Α Α1. γ Α2. γ Α3. γ Α4. δ Α5. δ ΘΕΜΑ B B1. Στήλη Ι Στήλη ΙΙ 1. στ 2. ζ 3. ε 4. α 5. δ 6. β 7. γ Β2.

Διαβάστε περισσότερα

11:00-11:30 Χρήση σκιαγραφικών: Ενδείξεις και επιπλοκές Ν. Ρούσας 11:30-12:00 Τρισδιάστατη υπερηχογραφική απεικόνιση Δ. Καρδούλας

11:00-11:30 Χρήση σκιαγραφικών: Ενδείξεις και επιπλοκές Ν. Ρούσας 11:30-12:00 Τρισδιάστατη υπερηχογραφική απεικόνιση Δ. Καρδούλας ΜΑ01: Βασικές αρχές Εισαγωγή στους υπερήχους (10 ώρες) Υπεύθυνος Καθηγητής: Διδάσκοντες:, Α. Κουτσιαρής,, Μ. Ξένος, Παρασκευή, 02/10/2015 16:00 18:00 Εισαγωγή στη ρευστομηχανική Μ. Ξένος 18:00 20:00 Βασικές

Διαβάστε περισσότερα

Εργασία στο μάθημα της βιολογίας υπεύθυνη καθηγήτρια : Ζαρφτσιάν Μαρία Ελένη

Εργασία στο μάθημα της βιολογίας υπεύθυνη καθηγήτρια : Ζαρφτσιάν Μαρία Ελένη Εργασία στο μάθημα της βιολογίας υπεύθυνη καθηγήτρια : Ζαρφτσιάν Μαρία Ελένη Εισαγωγή: Το κυκλοφορικό είναι από τα πιο σημαντικά αλλά και από τα πιο ευαίσθητα συστήματα του οργανισμού μας. Τα προβλήματα

Διαβάστε περισσότερα

Εργαστήριο. Παθολογική Χειρουργική Νοσηλευτική ΙΙ. «Μέτρηση της αιματηρής. Αρτηριακής Πίεσης»

Εργαστήριο. Παθολογική Χειρουργική Νοσηλευτική ΙΙ. «Μέτρηση της αιματηρής. Αρτηριακής Πίεσης» Εργαστήριο Παθολογική Χειρουργική Νοσηλευτική ΙΙ «Μέτρηση της αιματηρής Αρτηριακής Πίεσης» Αιμοδυναμική παρακολούθηση α) Μη επεμβατική Ηλεκτροκαρδιογράφημα Αρτηριακός σφυγμός Αναίμακτη αρτηριακή πίεση

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΘΕΜΑ Α Α1 δ Α2 γ Α3 β Α4 γ Α5 β ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΘΕΜΑ Β Β1. 4 2 1 6 3 5 Β2. α. DNA πολυμεράση β. πριμόσωμα γ. DNA δεσμάση δ. DNA ελκάση ε. RNA πολυμεράση Β3. Σχολικό βιβλίο, Σελ.: 98: «Η διάγνωση των

Διαβάστε περισσότερα

Παχυσαρκία και Σακχαρώδης Διαβήτης

Παχυσαρκία και Σακχαρώδης Διαβήτης Παχυσαρκία και Σακχαρώδης Διαβήτης Τι είναι ο Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 (ΣΔ2) Ο Σακχαρώδης Διαβήτης γενικά είναι μια πάθηση κατά την οποία ο οργανισμός και συγκεκριμένα το πάγκρεας δεν παράγει ή δεν

Διαβάστε περισσότερα

Γυμνάσιο Κερατέας ΚΑΡΚΙΝΟΣ & ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ. Αναστασία Σουλαχάκη Κωνσταντίνα Πρίφτη

Γυμνάσιο Κερατέας ΚΑΡΚΙΝΟΣ & ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ. Αναστασία Σουλαχάκη Κωνσταντίνα Πρίφτη Γυμνάσιο Κερατέας ΚΑΡΚΙΝΟΣ & ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ Αναστασία Σουλαχάκη Κωνσταντίνα Πρίφτη 2013 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ : Ορολογία και λίγα λόγια για τον καρκίνο Χαρακτηριστικά του καρκίνου Μεταλλάξεις Μεταλλάξεις και καρκίνος

Διαβάστε περισσότερα

Στένωση της Νεφρικής Αρτηρίας : Ενδοαγγειακή Αποκατάσταση.

Στένωση της Νεφρικής Αρτηρίας : Ενδοαγγειακή Αποκατάσταση. Bασίλης Παπαγιάννης - Στένωση της Νεφρικής Αρτηρίας : Ενδοαγγειακή Αποκατάσταση 17 Στένωση της Νεφρικής Αρτηρίας : Ενδοαγγειακή Αποκατάσταση. Παπαγιάννης Βασίλης Ακτινολογικό Εργαστήριο Νοσοκομείου Γ.Ν.ΠΑΠΑΓΕΩΡΓΙΟΥ,

Διαβάστε περισσότερα

Ι) ΗΠΑΤΕΚΤΟΜΗ ΓΙΑ ΕΝ ΟΗΠΑΤΙΚΟ ΧΟΛΑΓΓΕΙΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ: ΜΑΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ:

Ι) ΗΠΑΤΕΚΤΟΜΗ ΓΙΑ ΕΝ ΟΗΠΑΤΙΚΟ ΧΟΛΑΓΓΕΙΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ: ΜΑΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ: ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ ΕΚΤΟΜΗΣ ΧΟΛΑΓΓΕΙΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΟΣ Β. Τζιούφα, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Ιατρικής Σχολής Εργαστηρίου Παθολογικής Ανατοµικής, Αριστοτέλειο Πανεπιστήµιο Θεσσαλονίκης Ι) ΗΠΑΤΕΚΤΟΜΗ ΓΙΑ

Διαβάστε περισσότερα

Σοβαρό άσθμα: φλεγμονή

Σοβαρό άσθμα: φλεγμονή Ειδικά Άρθρα για το Άσθμα Σοβαρό άσθμα: φλεγμονή Νικολέττα Ροβίνα 1, Simonetta Baraldo 2, Marina Saetta 2 1 1 η Πανεπιστημιακή Πνευμονολογική Κλινική, ΓΝΝΘΑ «Η Σωτηρία» Ιατρική Σχολή, Εθνικό Καποδιστριακό

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΣΤΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Σ. ΓΟΥΜΕΝΟΣ

ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΣΤΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Σ. ΓΟΥΜΕΝΟΣ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΣΤΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΝΕΦΡΟΥ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Σ. ΓΟΥΜΕΝΟΣ Γενικά Η πρόληψη των επεισοδίων οξείας απόρριψης και η μακροχρόνια διατήρηση του νεφρικού μοσχεύματος αποτελούν τους στόχους της

Διαβάστε περισσότερα

Μήπως έχω Σκληρόδερµα;

Μήπως έχω Σκληρόδερµα; Μήπως έχω Σκληρόδερµα; Για να πληροφορηθώ µýëïò ôçò Σπάνιος ναι... Μόνος όχι Η Πανελλήνια Ένωση Σπανίων Παθήσεων (Π.Ε.Σ.ΠΑ) είναι ο μόνος φορέας, μη κερδοσκοπικό σωματείο, συλλόγων ασθενών σπανίων παθήσεων

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΣΤΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ 24 ΜΑΪΟΥ 2013

ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΣΤΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ 24 ΜΑΪΟΥ 2013 ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΣΤΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ 24 ΜΑΪΟΥ 2013 ΘΕΜΑ Α Α1. γ Α2. β Α3. α Α4. δ Α5. α ΘΕΜΑ Β Β1. Σελ. 123 124 σχολ. βιβλίου: «Η διαδικασία που ακολουθείται παράγουν το ένζυμο ADA». Β2. Σελ. 133 σχολ.

Διαβάστε περισσότερα

Οπισθοπεριτοναϊκή θέση Θ12 - Ο4 Δεξιός νεφρός χαμηλότερα από τον αριστερό ΔΕ νεφρός πίσω και κάτω από το ήπαρ/χοληδόχο κύστη ΑΡ νεφρός κάτω και επί

Οπισθοπεριτοναϊκή θέση Θ12 - Ο4 Δεξιός νεφρός χαμηλότερα από τον αριστερό ΔΕ νεφρός πίσω και κάτω από το ήπαρ/χοληδόχο κύστη ΑΡ νεφρός κάτω και επί Οπισθοπεριτοναϊκή θέση Θ12 - Ο4 Δεξιός νεφρός χαμηλότερα από τον αριστερό ΔΕ νεφρός πίσω και κάτω από το ήπαρ/χοληδόχο κύστη ΑΡ νεφρός κάτω και επί τα έσω του σπλήνα Τα επινεφρίδια είναι άνω, πρόσθια και

Διαβάστε περισσότερα

ANOΣΟΓΗΡΑΝΣΗ. Ιωάννα Οικονοµίδου. Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Ιατρικής Πανεπιστηµίου Αθηνών

ANOΣΟΓΗΡΑΝΣΗ. Ιωάννα Οικονοµίδου. Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Ιατρικής Πανεπιστηµίου Αθηνών ANOΣΟΓΗΡΑΝΣΗ Ιωάννα Οικονοµίδου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Ιατρικής Πανεπιστηµίου Αθηνών Το ανοσιακό σύστηµα θεωρείται αποφασιστικός παράγοντας για την διατήρηση της υγείας και την επιβίωση στους ηλικιωµένους

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΕΛΕΥΘΕΡΩΝ ΕΛΑΦΡΩΝ ΑΛΥΣΕΩΝ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΚΑΙ ΣΤΑ ΟΥΡΑ. Χρυσούλα Νικολάου

ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΕΛΕΥΘΕΡΩΝ ΕΛΑΦΡΩΝ ΑΛΥΣΕΩΝ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΚΑΙ ΣΤΑ ΟΥΡΑ. Χρυσούλα Νικολάου ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΕΛΕΥΘΕΡΩΝ ΕΛΑΦΡΩΝ ΑΛΥΣΕΩΝ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΚΑΙ ΣΤΑ ΟΥΡΑ Χρυσούλα Νικολάου Μονοκλωνικές ελεύθερες ελαφρές αλύσεις Οι μονοκλωνικές ελεύθερες ελαφρές αλύσεις οι οποίες είναι γνωστές ως πρωτεΐνη Bence

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΜΑ 1 ο Α. Να γράψετε τον αριθμό της καθεμιάς από τις παρακάτω προτάσεις 1-5 και δίπλα του τη λέξη Σωστό, αν η πρόταση είναι σωστή, ή Λάθος, αν η πρόταση είναι λανθασμένη.

Διαβάστε περισσότερα

www.epignosi.edu.gr ΘΕΜΑ Α

www.epignosi.edu.gr ΘΕΜΑ Α ΘΕΜΑ Α Να γράψετε στην κόλλα σας τον αριθμό καθεμιάς από τις παρακάτω ημιτελείς προτάσεις 1 έως 5 και δίπλα το γράμμα που αντιστοιχεί στη λέξη ή τη φράση, η οποία συμπληρώνει σωστά την ημιτελή πρόταση.

Διαβάστε περισσότερα

Θέματα Πανελλαδικών 2000-2013

Θέματα Πανελλαδικών 2000-2013 Θέματα Πανελλαδικών 2000-2013 ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ ΛΥΚΕΙΩΝ ΕΣΠΕΡΙΝΩΝ ΛΥΚΕΙΩΝ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΕΣ Κεφάλαιο 8 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ΘΕΜΑ 1 ο Γράψτε τον αριθμό καθεμιάς από τις παρακάτω προτάσεις και δίπλα το γράμμα

Διαβάστε περισσότερα

ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ Γ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ

ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ Γ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ Γ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΚΑΙ ΕΠΑΛ (ΟΜΑΔΑ Β ) TETAPTH 4 IOYNIOY 2014 - ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΣΥΝΟΛΟ ΣΕΛΙΔΩΝ: ΠΕΝΤΕ

Διαβάστε περισσότερα

Κυκλοφορικό σύστημα. Από μαθητές και μαθήτριες του Στ 1

Κυκλοφορικό σύστημα. Από μαθητές και μαθήτριες του Στ 1 Κυκλοφορικό σύστημα Από μαθητές και μαθήτριες του Στ 1 Η καρδία Χτύπα 2 δισεκατομμύρια φορές σε όλη μας τη ζωή. Βρίσκεται στο θώρακα, κέντρο προς αριστερά. Έχει το μέγεθος μιας γροθιάς. Αλεξάνδρα, Αναστασία,

Διαβάστε περισσότερα

Υγεία και Άσκηση Ειδικών Πληθυσμών ΜΚ0958

Υγεία και Άσκηση Ειδικών Πληθυσμών ΜΚ0958 ΣΧΟΛΙΑΣΜΟΣ ΠΡΟΟΔΟΥ ΛΑΝΘΑΣΜΕΝΕΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΜΕΓΑΛΗ ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΣΑΚΧΑΡΩΝ-ΠΡΟΤΕΙΝΕΤΑΙ ΑΣΚΗΣΗ ΣΕ ΑΛΜΥΡΟ ΝΕΡΟ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ΑΣΚΗΣΗ ΣΤΟΝ ΣΔ -ΜΕΙΩΣΗ ΥΠΕΡΒΟΛΙΚΗΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΣΕ. Παρουσίαση περιστατικού. ΑΜΕΘ Γ.Ν.Θ. «Γ. Παπανικολάου»

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΣΕ. Παρουσίαση περιστατικού. ΑΜΕΘ Γ.Ν.Θ. «Γ. Παπανικολάου» ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΣΕ ARDS - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΜΕ ΝΟ Παρουσίαση περιστατικού ΑΜΕΘ Γ.Ν.Θ. «Γ. Παπανικολάου» Παρουσίαση περιστατικού Από τον απεικονιστικό έλεγχο διαπιστώθηκαν: κατάγµατα λεκάνης και δεξιού άνω

Διαβάστε περισσότερα

Ανατομία - Φυσιολογία

Ανατομία - Φυσιολογία ΦΥΣΙΟ ΠΝΕΥΜΩΝ Ανατομία - Φυσιολογία Φυσιολογική α/α Ακτινοανατομία Ακτινοανατομία Αγγειογραφία πνευμονικών αρτηριών Β ρ ο γ χ ο γ ρ α φ ί α Πύκνωση Αντικατάσταση του αέρα των κυψελίδων από υλικό, συνήθως

Διαβάστε περισσότερα

ΟΜΟΣΠΟΝ ΙΑ ΕΚΠΑΙ ΕΥΤΙΚΩΝ ΦΡΟΝΤΙΣΤΩΝ ΕΛΛΑ ΟΣ (Ο.Ε.Φ.Ε.) ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ 2014

ΟΜΟΣΠΟΝ ΙΑ ΕΚΠΑΙ ΕΥΤΙΚΩΝ ΦΡΟΝΤΙΣΤΩΝ ΕΛΛΑ ΟΣ (Ο.Ε.Φ.Ε.) ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ 2014 ΤΑΞΗ: ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ: ΜΑΘΗΜΑ: Γ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΤΙΚΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ Ηµεροµηνία: Παρασκευή 25 Απριλίου 2014 ιάρκεια Εξέτασης: 3 ώρες ΕΚΦΩΝΗΣΕΙΣ ΘΕΜΑ Α Να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθµό καθεµιάς από τις παρακάτω

Διαβάστε περισσότερα

Διαχωριστικό ανεύρυσµα Θωρακικής Αορτής Αντιµετώπιση. Α. Μαδέσης Επιµελητής Α Καρδιοχειρουργική κλινική Γ.Ν.Θ. Γ. Παπανικολάου

Διαχωριστικό ανεύρυσµα Θωρακικής Αορτής Αντιµετώπιση. Α. Μαδέσης Επιµελητής Α Καρδιοχειρουργική κλινική Γ.Ν.Θ. Γ. Παπανικολάου Διαχωριστικό ανεύρυσµα Θωρακικής Αορτής Αντιµετώπιση Α. Μαδέσης Επιµελητής Α Καρδιοχειρουργική κλινική Γ.Ν.Θ. Γ. Παπανικολάου Ο διαχωρισµός της θωρακικής αορτής αποτελεί την πιο επείγουσα και καταστροφική

Διαβάστε περισσότερα