Το φαινόμενο της ινκρετίνης

Transcript

1 Το φαινόμενο της ινκρετίνης ΚΥΡΙΑΚΟΣ ΚΑΖΑΚΟΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ-ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΟΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΦΡΟΝΤΙΔΑ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ

2 Παθοφυσιολογία του ΣΔ τύπου 2 3 κύριες διαταραχές Ανεπάρκεια Ινσουλίνης Νησίδια Υπερπαραγωγή γλυκαγόνης Πάγκρεας α-κύτταρα Παράγουν περισσότερη γλυκαγόνη β -κύτταρο Παράγει λιγότερη ινσουλίνη Μείωση ινσουλίνης Μειωμένη ινσουλίνη Υπεργλυκαιμία Μυϊκός ιστός και λίπος Ήπαρ Αυξημένη παραγωγή γλυκόζης Αντίσταση στην ινσουλίνη (μείωση πρόσληψης γλυκόζης) 2

3 HOMA % ευαισθησία Παθοφυσιολογία του ΣΔ τύπου 2 HOMA % βήτα Η λειτουργία των β-κυττάρων μειώθηκε, ενώ η ευαισθησία στην ινσουλίνη παρέμεινε σταθερή 60 Ευαισθησία στην ινσουλίνη 80 Λειτουργία β-κυττάρων Έτη μετά τη διάγνωση ΣΔ Έτη μετά τη διάγνωση ΣΔ Δεδομένα από τα πρώτα 6 χρόνια της δεκαετούς παρακολούθησης από τη Μελέτη Δίαιτας Belfast Diabet Med

4 Παθοφυσιολογία του ΣΔ τύπου 2 Προοδευτική καταστροφή των β-κυττάρων Diabetes

5 Η γλυκόζη διεγείρει την έκκριση της ινσουλίνης Ca 2+ Δίαυλος K/ATP Εξαρτώμενος από το δυναμικό δίαυλος Ca 2+ ATP/ADP Μεταφορέας γλυκόζης Κοκκία ινσουλίνης Υποδοχέας GLP-1 β-κύτταρα παγκρέατος Απελευθέρωση ινσουλίνης Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435: ; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442. 5

6 Μεταβολές γλυκόζης, ινσουλίνης και γλυκαγόνης μετα OGTT Type 2 Diabetics Normal 6

7 Το φαινόμενο της ινκρετίνης Η γλυκόζη είναι ο φυσιολογικός διεγέρτης, ο οποίος διεγείρει το β-κύτταρο για την έκκριση της ινσουλίνης Εκτός όμως από τη γλυκόζη, γαστρεντερικά πεπτίδια, που εκκρίνονται στο έντερο μετά από τη λήψη τροφής,και στη συνέχεια μεταφέρονται στο πάγκρεας, όπου διεγείρουν και αυτά -δρώντας ενισχυτικά μαζί με τη γλυκόζη- και αυξάνουν την έκκριση της ινσουλίνης 7

8 Η ιστορία του φαινομένου της ινκρετίνης 1960 Οι ερευνητές έδειξαν ότι η από του στόματος χορήγηση της γλυκόζης οδήγησε σε μεγαλύτερη διέγερση της απελευθέρωσης της ινσουλίνης σε σύγκριση με την αντίστοιχη δόση της ενδοφλέβιας γλυκόζης Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν την παρουσία γαστρεντερικών παραγόντων, οι οποίοι αυξάνουν την απόκριση της μεταγευματικής ινσουλίνης στην per os χορηγούμενη γλυκόζη Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28: ; Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46: ; Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S288-S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969;123:

9 Η ιστορία του φαινομένου της ινκρετίνης 1969 Οι γαστρεντερικοί παράγοντες που συμβάλλουν στην αύξηση της έκκρισης της ινσουλίνης ονομάστηκαν ινκρετίνες Ως ινκρετίνες αναγνωρίστηκαν το γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο 1 (GLP-1) και το γλυκοζοεξαρτώμενο ινσουλινοτρόπο πολυπεπτίδιο (GIP) 9

10 Οι φυσιολογικές λειτουργίες της ινκρετίνης Οι ινκρετίνες: Είναι εντερικές ορμόνες που αυξάνουν την έκκριση της ινσουλίνης σε απόκριση στα θρεπτικά συστατικά Απελευθερώνονται από τα ενδοκρινικά κύτταρα του λεπτού εντέρου σε απόκριση στην πρόσληψη θρεπτικών συστατικών Βοηθούν το σώμα να αποκριθεί με κατάλληλη απόκριση μεταγευματικής ινσουλίνης μετά από την πέψη φορτίου υδατάνθρακα Οι ινκρετίνες προκαλούν το φαινόμενο της ινκρετίνης το οποίο ευθύνεται για το ~60% της συνολικής απελευθέρωσης ινσουλίνης μετά από το γεύμα Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63: ; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:

11 Γαστρεντερικά πεπτίδια Κινητικότητα του εντέρου Έκκριση γαστρικών παγκρεατικών ενζύμων Απορρόφηση θρεπτικών συστατικών Χρησιμοποίηση διάθεση θρεπτικών συστατικών

12 Εντερο-ινσουλινικός άξονας Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16: Copyright 1979 Springer-Verlag. Reprinted with permission from Springer-Verlag.

13 Οι Ινκρετίνες GLP-1: Πεπτίδιο που ομοιάζει στη γλυκαγόνη -1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A R K L A I F K G G V W E GIP: Εξαρτώμενο από τη γλυκόζη ινσουλινοτρόπο πεπτίδιο Y A E G T F I W D K H N N I K T K Q G S D Y I S K A Q L L A M D K I N W V F D H Q Q Τα αμινοξέα που απεικονίζονται με χρυσό είναι ομόλογα στη δομή με τη γλυκαγόνη.

14 To GLP-1 και το GIP συντίθενται και εκκρίνονται στο έντερο μετά από τη λήψη τροφής L-Cell (ειλεός) ProGIP Proglucagon GLP-1 [7-37] GIP [1-42] GLP-1 [7-36NH 2 ] K-Cell (νήστις) GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic Peptide Adapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 26:

15 Παραγωγή GIP (K-cells) 15 GIP = Glucose-dependent Insulinotropic Peptide or Gastric Inhibitor Peptide N = N-terminal propeptide C = C-terminal propeptide

16 Παραγωγή Γλυκαγόνης και GLP-1 (A-cells & L-cells) 16 GLP-1 = Glucagon like peptide -1 GRPP = Glicetin Related Pancreatic Polypeptide MPFG = Major Proglucagon Fragment IP = Intervening Peptide

17 17

18 Glucose (mg/dl) Αύξηση της έκκρισης της ινσουλίνης μετά τη φόρτιση γλυκόζης από το στόμα Insulin (pmol/l) Oral Glucose Tolerance Test g glucose Time (min) Time (min) Adapted from Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.

19 Glucose (mg/dl) Φαινόμενο ινκρετίνης: Διαφορετική ανταπόκριση του β-κυττάρου μετά τη χορήγηση γλυκόζης (από το στόμα vs. ενδοφλέβια ) Insulin (pmol/l) OGTT and Matched IV Infusion Time (min) Oral Time (min) IV Adapted from Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.

20 Υποδοχείς GLP-1 και GIP -Cell GLP-1 Ac Gs ATP ATP camp camp PKA Ac Gs GIP Ιστική κατανομή α και β κύτταρα Πνεύμονες Εγκέφαλος Ήπαρ Στόμαχος Νεφροί Insulin Ιστική κατανομή β κύτταρα Στόμαχος 12δάκτυλο Λιπώδης ιστός Οστά Εγκέφαλος Υπόφυση Adapted from Fehmann H, et al. Endocr Rev. 1995; 16:

21 21

22 Σύνοψη των Φαρμακολογικών Δράσεων των Ινκρετινών σε Διαφορετικούς Ιστούς Στόχους Εγκέφαλος Νευροπροστασία Όρεξη Καρδιά Στομάχι Γαστρική κένωση Συκώτι Καρδιακή προστασία GLP-1 Καρδιακή παροχή Σωλήνας GI Ευαισθησία στην ινσουλίνη Βιοσύνθεση ινσουλίνης Νεογένεση β-κυττάρων Απόπτωση β-κυττάρων Παραγωγή γλυκόζης Μυς Έκκριση ινσουλίνης Έκκριση γλυκαγόνης GI = γαστρεντερικός Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:

23 Οι δράσεις του GLP-1 προάγουν την αποκατάσταση της φυσιολογικής λειτουργίας των -κυττάρων Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:

24 Δράσεις GLP-1 Διέγερση έκκρισης ινσουλίνης Καταστολή έκκρισης γλυκαγόνης Μείωση γαστρικής κινητικότητας Μειωμένη πρόσληψη τροφής 24 1) Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3: ) Drucker DJ. Curr Pharm Des. 2001;7: ) Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17:

25 Γλυκοζοεξαρτώμενη Ινσουλινοεκκριτική δράση του GLP-1 25 Trends Biochem Science 1992

26 Περιορισμένη ινσουλίνη απελευθερώνεται σε απόκριση στη διέγερση του υποδοχέα του GLP-1 απουσία γλυκόζης Δίαυλος K/ATP Εξαρτώμενος από το δυναμικό δίαυλος Ca 2+ Ca 2+ Μεταφορέας γλυκόζης camp Κοκκία ινσουλίνης Απελευθέρωση ινσουλίνης Υποδοχέας GLP-1 ATP β-κύτταρα παγκρέατος Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435: ; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S

27 Οι ινσουλινοτρόπες δράσεις του GLP-1 είναι γλυκοζοεξαρτώμενες Ca 2+ Δίαυλος K/ATP Εξαρτώμενος από το δυναμικό δίαυλος Ca 2+ ATP/ADP Ca Μεταφορέας γλυκόζης Υποδοχέας GLP-1 camp ATP β-κύτταρα παγκρέατος Κοκκία ινσουλίνης Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435: ; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442. Απελευθέρωση ινσουλίνης

28 Τρόπος δράσης ινκρετινών 28 J.Meier and M. Nauck, DIABETES, 59, , 2010

29 Επίδραση GLP-1 στα επίπεδα ινσουλίνης 29 The Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism, vol. 91, no. 5, pp , 2006.

30 C-peptide (nmol/l) Insulin Secretion (pmol/kg / min) Το GLP-1δεν αυξάνει την έκκριση της ινσουλίνης σε υπογλυκαιμικά επίπεδα γλυκόζης πλάσματος Hypoglycemic Clamp Study C-peptide (n=9) Insulin Plasma Glucose Plateau (mmol/l) (µg/ml) Time (min) Placebo GLP-1 Time (min) P <.05; t test for paired samples Insulin secretion estimated by deconvolution (2-compartment model of C-peptide kinetics) IV GLP-1(7 36 amide) infused at 1.2 pmol/kg/min over 360 min Adapted from Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:

31 Glucagon (ng/l) Το GLP-1 ελαττώνει την έκκριση του γλουκαγόνου σε υγιή άτομα (n=8) 35 Stepwise Hyperglycemic Clamp Study Placebo GLP Glucose (mmol/l) GLP-1(7 36 amide) (0.33 pmol/kg/min) or saline infused for 30-min period per glucose level, with 1 hr "washout" between infusions Adapted from Dunning BE, et al. Diabetologia 2005;48:

32

33 Το GLP-1 διεγείρει τη νεογένεση των β-κυττάρων Διαβητικά ποντίκια χωρίς θεραπεία Διαβητικά ποντίκια με θεραπεία με GLP-1 Insulin Immunohistochemical Staining in 7-day-old Rats Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51: Copyright 2002 American Diabetes Association. From Diabetes, Vol 51, 2002; Reprinted with permission from The American Diabetes Association.

34 FPG [mg/dl] Ο μειωμένος σχετικός όγκος των -κυττάρων σχετίζεται με αυξημένη FPG στους ανθρώπους Υπέρβαροι, μη διαβητικοί Διαταραγμένη γλυκαιμία νηστείας Υπέρβαροι, διαβητικοί r=, Πεδίο -κυττάρων [%] Τροποποίηση από Ritzel RA, et al. Diabetes Care. 2006;29:

35 Σύνοψη των Φαρμακολογικών Δράσεων των Ινκρετινών σε Διαφορετικούς Ιστούς Στόχους Εγκέφαλος Νευροπροστασία Όρεξη Καρδιά Στομάχι Γαστρική κένωση Συκώτι Καρδιακή προστασία Καρδιακή παροχή GLP-1 Βιοσύνθεση ινσουλίνης Σωλήνας GI Νεογένεση -κυττάρων απόπτωση -κυττάρων Ευαισθησία στην ινσουλίνη Παραγωγή γλυκόζης Μυς Έκκριση ινσουλίνης Έκκριση ινσουλίνης Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:

36 Gastric Volume (ml) Δράση του GLP-1 στη γαστρική κένωση 500 SC Injection GLP-1 Liquid Meal Placebo GLP Time (min) Mean ± SEM; N = 7; P < Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: Reprinted with permission from Springer-Verlag.

37 Σύνοψη των Φαρμακολογικών Δράσεων των Ινκρετινών σε Διαφορετικούς Ιστούς Στόχους Εγκέφαλος Νευροπροστασία Όρεξη Καρδιά Στομάχι Γαστρική κένωση Συκώτι Καρδιακή προστασία GLP-1 Καρδιακή παροχή Σωλήνας GI Ευαισθησία στην ινσουλίνη Βιοσύνθεση ινσουλίνης Νεογένεση -κυττάρων Απόπτωση -κυττάρων Παραγωγή γλυκόζης Μυς Έκκριση ινσουλίνης Έκκριση γλυκόζης Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:

38 Πρόσληψη θερμίδων (Kcal) Η εξενατίδη μείωσε την πρόσληψη ενέργειας κατά 19% στα υγιή άτομα Φυσιολογικός ορός Εξενδίνη-4 38 N=8, Μέσο τυπικό σφάλμα (SE), p= Ενδοφλέβια (ΕΦ) έγχυση εξενατίδης (0,05 pmol/kg/λεπτό). Στοιχεία από Edwards CM, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;281:E155-E161.

39 Ενδο-εγκεφαλο-κοιλιακή χορήγηση GLP-1 καταστέλλει την πρόσληψη τροφής σε ποντίκια μετά από 24ωρη νηστεία Turton MD, et al. Nature. 1996;379:69-72.

40 Δράσεις του GLP-1 στο ΚΝΣ Yποδοχείς του GLP-1 στο ΚΝΣ Προάγει τον κορεσμό Ελαττώνει την όρεξη Ελαττώνει την πρόσληψη τροφής Νευροτροφική δράση Ενεργοποίηση αντιαποπτωτικών μηχανισμών τοπικά Μνήμη,μάθηση, επιδεξιότητες

41 Σύνοψη των Φαρμακολογικών Δράσεων των Ινκρετινών σε Διαφορετικούς Ιστούς Στόχους Σύμφωνα με τα νεώτερα προκλινικά δεδομένα, το GLP-1 παρέχει καρδιακή προστασία Νευροπροστασία Όρεξη Εγκέφαλος Καρδιά Στομάχι Γαστρική κένωση Συκώτι Καρδιακή προστασία Καρδιακή παροχή GLP-1 Σωλήνας GI Ευαισθησία στην ινσουλίνη Βιοσύνθεση ινσουλίνης Νεογένεση β-κυττάρων Απόπτωση β-κυττάρων Παραγωγή γλυκόζης Μυς Έκκριση ινσουλίνης Έκκριση γλυκαγόνης Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:

42 Δράσεις του GLP-1 στην καρδιά Σε πειραματόζωα αυξάνεται η καρδιακή συχνότητα και η ΑΠ Σε σκύλους με ΚΑ μειώθηκε η ΔΠ και αυξήθηκε το κλάσμα εξώθησης Κυτταροπροστασία, μείωση της ισχαιμίας και βελτίωση της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας

43 Infarct to risk ratio (%) Το GLP-1 προστατεύει το μυοκάρδιο Risk area Normal area Control Treated Infarcted area Control VP GLP-1 Copyright 2005 American Diabetes Association. From: Bose AK, et al. Diabetes. 2005;54: Reprinted with permission from The American Diabetes Association.

44 LVEF (%) LVEF(%) Το GLP-1 Βελτιώνει τη Λειτουργία της αριστερής κοιλίας (LV) μετά από ΕΜ και PCI 50 p< 0,01 50 GLP-1 Ομάδες ελέγχου προ-pci μετα-pci 0 GLP-1 Ομάδα ελέγχου LV = αριστερή κοιλία, LVEF = κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας, ΕΜ = έμφραγμα του μυοκαρδίου, PCI = διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση Nikolaidis LA, et al. Circulation. 2004;109:

45 Δράσεις GIP και GLP-1 στα οστά Συμμετέχουν στην αναδιαμόρφωση του οστού GIP, GLP-1, GLP-2, PYY Aυξάνουν το c-amp και το Ca των οστών Ιn vitro αύξηση της ALP και του κολλαγόνου Ι Το GIP διαμεσολαβεί την εναπόθεση του Ca της διατροφής στα οστά Γενετική εξάλειψη του GLP-1R προκαλεί οστεοπενία Χορήγηση GLP-1 αυξάνει την οστική πυκνότητα

46 Δράσεις του GIP στο λιπώδη ιστό Υποδοχείς του GIP στο λιπώδη ιστό Γενετική εξάλειψη του GIP-R προκαλεί : Μείωση του σωματικού βάρους Αντίσταση στην ανάπτυξη παχυσαρκίας Μείωση χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων, ΕΛΟ Μείωση του λιπώδους ιστού Μη αύξηση των ΡΑΙ-1, ρεζιστίνης

47 47 GLP-1 και GIP οι Δύο Σημαντικότερες Ινκρετίνες GLP-1 Εκκρίνεται από τα L-κύτταρα του άπω εντέρου (ειλεός και κόλον) Διεγείρει την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης Καταστέλλει την παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ μέσω αναστολής έκκρισης γλυκαγόνης, ανάλογα με τα επίπεδα γλυκόζης Επιβραδύνει την κένωση του στομάχου Αυξάνει το αίσθημα κορεσμού και μειώνει την πρόσληψη τροφής Επαυξάνει τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των β- κυττάρων σε μοντέλα πειραματόζωων και μεμονωμένα ανθρώπινα νησίδια GIP Εκκρίνεται από τα K-κύτταρα του εγγύς λεπτού εντέρου (δωδεκαδάκτυλο) Διεγείρει την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης Επαυξάνει τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των β- κυττάρων σε κυτταρικές σειρές νησιδίων

48 Το GLP-1 διασπάται ταχύτατα από το ένζυμο DPP-4 A E DPP-4 H T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R G G T ½ = 1 2 minutes Amino acids shown in gold are homologous with the structure of glucagon.

49 Διμερής δομή της DPP-4/CD26 Ενδοκυτταρικός Κυτοσόλιο Extracellular N C C N Κυτταρική μεμβράνη Rasmussen HB, et al. Nat Struct Biol. 2003;10:

50 C-πεπτίδιο (nmol/l) C-πεπτίδιο (nmol/l) Γλυκόζη (mg/dl) Γλλυκόζη (mg/dl) Η Δράση των Ινκρετινών στον Τύπου 2 Διαβήτη (T2Δ) Υγιή άτομα Άτομα με T2Δ p< ΕΦ Από το στόμα Χρόνος (λεπτά) Χρόνος (λεπτά) Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29: Copyright 1986 Springer. Reprinted with permission. 50

51 Τα Επίπεδα και η Δράση των GLP-1 και GIP στο ΣΔ2 Ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Επίπεδα Ινκρετινών Δράσεις Ινκρετινών GLP-1 (p<0.05 vs. NGT) Δεν επηρεάζεται GIP Δεν επηρεάζεται (p=0.047 vs. NGT) Αφού διορθωθεί για το φύλο και το ΔΜΣ Προσαρμοσμένο από Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86: ; Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:

52 Γλυκόζη (mmol/l) Η έγχυση του GLP-1 Ομαλοποιεί τη Γλυκόζη αίματος σε διάστημα 24 ωρών σε Διαβητικούς Ασθενείς Ασθενείς με T2Δ φυσιολογικός ορός Ασθενείς με T2Δ GLP-1 Υγιής ομάδα ελέγχου Πρωινό Γεύμα Κολατσιό 00:00 04:00 08:00 12:00 16:00 Ώρα της Ημέρας Η συνεχής φαρμακολογική κάλυψη με GLP-1 είναι βέλτιστη. Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:

53 Το GLP-1 αποκαθιστά την έκκριση της ινσουλίνης και του γλουκαγόνου σε άτομα με ΣΔ2 (n=10) Glucose (mg/dl) C-peptide (nmol/l) Glucagon (pmol/l) 300 GLP-1 infusion 3.0 GLP-1 infusion 30 GLP-1 infusion Time (min) Time (min) Time (min) P <.05 GLP-1(7-36 amide) infused at 1.2 pmol/kg/min for 240 min Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36: GLP-1 Saline

54 HbA 1c (%) Τα επίπεδα της HbA 1c ελαττώνονται κατά τη συνεχή χορήγηση GLP P= Saline (n=9) GLP-1 (n=10) Week 0 Week 6 6 weeks duration GLP-1(7-36 amide) infused at 4.8 pmol/kg/min Adapted from Zander M, et al. Lancet. 2002;359:

55 Τρέχουσες θεραπευτικές προσεγγίσεις που βασίζονται στο GLP-1 για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου Παράγοντες που μιμούνται τις δράσεις του GLP-1 Ανθεκτικά στο DPP-4 παράγωγα του GLP-1 Παράγοντες που επιμηκύνουν τη δράση του ενδογενούς GLP-1 Αναστολείς της DPP-4 Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:

56 Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΟΥ ΒΑΣΙΖΕΤΑΙ ΣΤΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΙΝΚΡΕΤΙΝΗΣ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΙΝΚΡΕΤΙΝΗΣ DPP-4 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ GLP-1 ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ 56

57 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΒΑΣΙΖΟΜΕΝΗ ΣΤΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΙΝΚΡΕΤΙΝΗΣ GLP-1 ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ Πεπτίδια: ενέσιμα Μη φυσιολογική πολύ ισχυρή δραστικότητα GLP-1 Ανεπιθύμητες αντιδράσεις Ναυτία Παγκρεατίτιδα ; Απώλεια σωματικού βάρους 57

58 58

59 Exenatide & liraglutide: ΠΕΠΤΙΔΙΑ 59 GLP-1=glucagon-like peptide 1.

60 Total liraglutide concentration (nmol/l) 1 δόση ή 2 δόσεις ημερησίως Liraglutide 1.8 mg QD Exenatide 10 µg BID Exenatide concentration (pmol/l) 0 Arrows show the timing of injections Time since first dose of the day (h) Time of day=07:00 09:00; Time of day=17:00 19:00. BID=twice daily; QD=once daily. 60 Rosenstock J, et al. Abstract 558-P presented at ADA 2009.

61 Λιραγλουτίδη Improved pharmacokinetics by: Self association Albumin binding Slow absorption from subcutis Metabolic stability Long plasma half-life Stability against DPP-IV

62 Liraglutide Μία φορά την ημέρα, το πρώτο ανάλογο του ανθρώπινου GLP-1 Slide No 62 Φυσικό ανθρώπινο GLP His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Lys Ala Ala Gln Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys T ½ = min 36 Asp Val Gly Glu Leu Tyr Ser Gly Arg Ενζυματική αποδόμηση από το DPP-4 Gly Ser Liraglutide 7 9 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp C-16 λιπαρό οξύ (palmitoyl) Val Glu Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu 36 Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 97% ομολογία αμινοξέων προς το ανθρώπινο GLP-1. Βελτιωμένη ΦK: σύνδεση με αλβουμίνη Αργή απορρόφηση από τον υποδόριο ιστό Ανθεκτικό στη DPP-4 Μακρά ημιπερίοδος ζωής (T ½ =13 h) Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664 9; Degn et al. Diabetes 2004;53:

63 Plasma glucose (mm) Μία εφαπαξ ένεση Λιραγλουτίδης μειώνει την γλυκόζη αίματος για ενα 24h σε άτομα με ΣΔΤ Liraglutide 6 µg/kg Placebo 24 h glucose AUC (mmol/l hr) 232.3± ±14.0 (p<0.01) Time (hours)

64 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΒΑΣΙΖΟΜΕΝΗ ΣΤΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΙΝΚΡΕΤΙΝΗΣ DPP-4 Αναστολείς Sitagliptin (2006) Vildagliptin (2007) Saxagliptin (2009) Linagliptin (201..) 64

65 DPP-4 inhibitors Company Compound Status of development Merck Januvia (sitagliptin MK-0431) Launced 2008 Novartis Galvus (vildagliptin LAF-237) Launced 2008 Takeda Alogliptin (SYR-322) Filed US 2008 Bristol-Myers Squibb Onglyza (saxagliptin) Launced 2010 Boehringer Ingelheim BI-1356 Phase III Glenmark Melogliptin (GRC 8200) Phase IIb Phenomix Dutogliptin (PHX1149) Phase IIb Mitsubishi Tanabe Pharma TA-6666 Phase II Mitsubishi Tanabe Pharma MP-513 Phase II Amgen/Servier AMG 222/ALS Phase II Pfizer PF Phase II Takeda SYR-472 Phase II Abbot Laboratories ABT-279 Phase II 65

66 Η ανάπτυξη της εξενατίδης: ενός μιμητικού ινκρετίνης Εξενατίδη (Exendin-4) Συνθετική εκδοχή της σιαλικής πρωτεΐνης που βρέθηκε στο τέρας του Gila Περίπου 50% ταυτοποίηση με το ανθρώπινο GLP-1 Δεσμεύεται σε γνωστούς ανθρώπινους υποδοχείς του GLP-1 σε β-κύτταρα in vitro Ανθεκτικό στην απενεργοποίηση του DPP-4 εξενατίδη Ανθρώπινο GLP-1 H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH 2 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH 2 Σημείο απενεργοποίησης της DPP-4 Προσαρμογή από Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117: Ανατύπωση από Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, με άδεια του Elsevier για χρήση μόνο στα αγγλικά.

67 LS Mean (SE) Δ in A1C (%) Exenatide Monotherapy: A1C: Change From Baseline Over Time Study Week Exenatide 5 µg (n=77) Exenatide 10 µg (n=76) Placebo (n=76) ITT sample (N=232). Analysis using mixed-models repeated measures. Mean baseline A1C values (%): exenatide 5 μg: 7.9; exenatide 10 μg: 7.8; placebo: 7.8. P vs. placebo. ITT=intent-to-treat. LS=least-squares. SE=standard error. Moretto, TJ, et al. Clin Ther 2008;30(9):

68 Μεγάλες Κλινικές Μελέτες Φάσης 3: Η εξενατίδη μείωσε το σωματικό βάρος στις 30 εβδομάδες Εικονικό φάρμακο BID Εξενατίδη 5 µg BID Εξενατίδη 10 µg BID MET SFU MET + SFU Μεταβολή Βάρους (kg) Χρόνος (εβδομάδα) Χρόνος (εβδομάδα) Χρόνος (εβδομάδα) Πληθυσμός ITT, Μέση τιμή (SE), MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733), p<,05 έναντι του εικονικού φαρμάκου, p<,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου. Το μέσο βάρος στο σημείο έναρξης κυμαινόταν από 95 kg έως 101 kg σε όλες τις ομάδες της μελέτης. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: ; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: ; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28: Reprinted with permission from the American Diabetes Association.

69 Χρονική πορεία της HbA1c Εξενατίδη (N=36) Ινσουλίνη γλαργίνη (N=33) Μεταβολή της HbA1c (%) στις 52 εβδομάδες Εξενατίδη -0,8% Ινσουλίνη -0,7% P=,55 Τα δεδομένα αντιπροσωπεύουν τη μέση τιμή ± SE; Η κάθετη γραμμή υποδηλώνει τη διακοπή του φαρμάκου της μελέτης στις 52 εβδομάδες Bunck et al. Diabetes Care. 2009:DOI: /dc

70 Timmers L, Henriques JPS, de Kleijn DPV, et al. Exenatide reduces infarct size and improves cardiac function in a porcine model of ischemia and reperfusion injury. JACC 2009; 53: Το μέγεθος του εμφράκτου μειώθηκε κατά 53,6% στα ζώα που έλαβαν εξενατίδη, έναντι μείωσης 37% σε εκείνα που έλαβαν φυσιολογικό ορό (p=0,03), μείωση της τάξης του 40%, που οι συγγραφείς αποκαλούν εντυπωσιακή. Η εξενατίδη βελτίωσε επίσης σημαντικά τη συστολική και διαστολική καρδιακή λειτουργία. Τα στοιχεία αυτά σημαίνουν ότι η εξενατίδη είναι ενδεχομένως μια αποτελεσματική ουσία για τη μείωση του μεγέθους του εμφράκτου, χορηγούμενη επιπρόσθετα στη θεραπεία επαναιμάτωσης σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου

71 Ανεπιθύμητες ενέργειες GLP-1 αγωνιστών Ναυτία Ανάπτυξη αντισωμάτων Οξεία παγκρεατίτις Υπερπλασία C κυττάρων θυρεοειδούς 71

72 72 Ναυτία

73 73 GILA MONSTER

74 74

75 Παγκρεατίτιδα Σε μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ,7 περιστατικά, σε ασθενείς που έλαβαν λιραγλουτίδη και 30 περιστατικά σε ασθενείς που έλαβαν εξενατίδη Τριπλάσια συχνότητα παγκρεατίτιδας στο ΣΔ Ύποπτες 200 φαρμακευτικές ουσίες 75

76 Καλσιτονίνη (pg/ml) Μη αυξημένα επίπεδα καλσιτονίνης (104 εβδομάδες) 1, Ανώτερο φυσιολογικό όριο Άνδρες 1 0, Ανώτερο φυσιολογικό όριο Γυναίκες /28 39/ /65 76/78 91/ Λιραγλουτίδη 0.6 mg Λιραγλουτίδη 1.2 mg Λιραγλουτίδη 1.8 mg Συγκριτικό φάρμακο Εικονικό φάρμακο /28 39/ /65 Εβδομάδες 76/78 91/ Γεωμετρικός μέσος όρος. Μελέτες 1572 και 1573

77 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΒΑΣΙΖΟΜΕΝΗ ΣΤΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΙΝΚΡΕΤΙΝΗΣ DPP-4 inhibitors GLP-1 agonists Αύξηση ενδογενούς GLP-1 & GIP Ανεπιθύμητες αντιδράσεις Όχι ναυτία Παγκρεατίτιδα ;; Χωρίς επίδραση στο σωματικό βάρος (;) Συνθετικές ουσίες Ενδιαφέρουσες 77 εξωπαγκρεατικές δράσεις Μη φυσιολογική πολύ ισχυρή δραστικότητα GLP-1 Ανεπιθύμητες δράσεις ναυτία Παγκρεατίτιδα ; Απώλεια σωματικού βάρους