ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΑΠΕΙΚOΝΙΣΤΙΚOΥ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡOΛOΓΙΚOΥ ΕΛΕΓΧOΥ ΤOΥ ΕΝΔOΜΗΤΡΙOΥ ΣΤΗΝ ΠΕΡΙΕΜΜΗΝOΠΑΥΣΗ

Transcript

1 APIΣTOTEΛEIO ΠANEΠIΣTHMIO ΘEΣΣAΛONIKHΣ IATPIKH ΣXOΛH TOMEAΣ ΧΕΙΡOΥΡΓΙΚΗΣ Δ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚOΛOΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔIEYΘYNTΗΣ: O KAΘHΓHTΗΣ ΘΕOΔΩΡOΣ ΑΓOΡΑΣΤOΣ ΠANEΠ. ETOΣ Αριθμ ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΑΠΕΙΚOΝΙΣΤΙΚOΥ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡOΛOΓΙΚOΥ ΕΛΕΓΧOΥ ΤOΥ ΕΝΔOΜΗΤΡΙOΥ ΣΤΗΝ ΠΕΡΙΕΜΜΗΝOΠΑΥΣΗ BIOΛΕΤΤΑΣ ΒΑΪΤΣΗ ΧΕΙΡOYΡΓOΥ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑ-ΓΥΝΑΙΚOΛOΓOΥ ΔIΔAKTOPIKH ΔIATPIBH YΠOBΛHΘHKE ΣTHN IATPIKH ΣXOΛH TOY APIΣTOTEΛEIOY ΠANEΠIΣTHMIOY ΘEΣΣAΛONIKHΣ ΘEΣΣAΛONIKH 2013

2 TPIMEΛHΣ ΣΥΜΒOΥΛΕΥΤΙΚΗ EΠITPOΠH ΘΕOΔΩΡOΣ ΑΓOΡΑΣΤOΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙOΣ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΡΙΣΤOΤΕΛΗΣ ΛOΥΦOΠOΥΛOΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ EΠTAMEΛHΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ EΠITPOΠH ΘΕOΔΩΡOΣ ΑΓOΡΑΣΤOΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙOΣ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΡΙΣΤOΤΕΛΗΣ ΛOΥΦOΠOΥΛOΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙOΣ ΒΑΒΙΛΗΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΙΧΑΗΛ ΓΚOΥΤΖΙOΥΛΗΣ, OΜOT. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝOΣ ΔΙΝΑΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΘΕOΧΑΡΗΣ ΤΑΝΤΑΝΑΣΗΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Ἡ ἔγκρισις τῆς Διδακτoρικῆς Διατριβῆς ὑπό τῆς Ἰατρικῆς Σχoλῆς τoῦ Ἀριστoτελείoυ Πανεπιστημίoυ Θεσσαλoνίκης δέν ὑπoδηλoῖ ἀπoδoχήν τῶν γνωμῶν τoῦ συγγραφέως». (Nόμoς 5343/32, ἄρθρ καί ν. 1268/82, ἄρθρ. 50 8)

3 APIΣTOTEΛEIO ΠANEΠIΣTHMIO ΘEΣΣAΛONIKHΣ IATPIKH ΣXOΛH ΠPOEΔPOΣ THΣ ΣXOΛHΣ ΒΑΣΙΛΕΙOΣ Κ. ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ-ΓΥΝΑΙΚOΛOΓΙΑΣ

4

5 Στην οικογένειά μου, στους φίλους και συνεργάτες μου, για την αμέριστη συμπαράσταση στην ταπεινή μου προσπάθεια Oὐκ ἔνι ἰατρικὴν εἰδέναι ὅστις μὴ οἶδεν ὅ,τι ἐστίν ἄνθρωπος Ἱπποκράτης π.x.

6

7 Π Ε Ρ Ι Ε Χ O Μ Ε Ν Α ΠΡOΛOΓOΣ... 9 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ ΓΕΝΙκO MEΡOΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΓΕνΙκA Το γυναικείο γεννητικό σύστημα Η μήτρα Το ενδομήτριο Oρισμοί Μηχανισμός της φυσιολογικής εμμηνορρυσίας Περιεμμηνόπαυση Oρισμοί ΜΗ φυσιoλoγικη ΑΙΜOΡΡOΙΑ ΑΠO ΤΗ ΜΗΤΡΑ (AbnOrmAl uterine bleeding, Aub) Δυσλειτουργική αιμόρροια της μήτρας (dysfunctional uterine bleeding, dub) Γενικά Ανωοθυλακιωορρηκτική δυσλειτουργική αιμόρροια Ωοθυλακιωορρηκτική δυσλειτουργική αιμόρροια Αιμόρροια περί την ωοθυλακιορρηξία (μεσοκυκλικό spotting) Αιμόρροια από διαταραχή της λειτουργίας του ωχρού σωματίου ΔΙΑΓνΩΣΗ Ιστορικό

8 8 3.2 Γυναικολογική εξέταση Αποκλεισμός εγκυμοσύνης καθορισμός του είδους της αιμορραγίας Υπερηχογράφημα έσω γεννητικών οργάνων Υδροϋπερηχογραφία της μήτρας κυτταρολογία υγρής φάσης Απόξεση και βιοψία ενδομητρίου Εργαστηριακές εξετάσεις Θεραπεία ΕΙδΙκO MEΡOΣ 1. ΜΕΘOΔOΛOΓiΑ eρευνασ Σκοπός Ερευνητικά ερωτήματα Υλικό της μελέτης/τύπος της μελέτης ΣΤΑΤΙΣΤΙκH ΑνAΛΥΣΗ ΑΠOΤΕΛeΣΜΑΤΑ ΣΥζΗΤΗΣΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ AbStrACt ΕνΤΥΠΑ ΣΥΓκΑΤΑΘΕΣΗΣ ΒΙΒΛΙOΓΡΑφΙΑ

9 Π Ρ OΛOΓOΣ κατά την περιεμμηνόπαυση αρκετά συχνά συμβαίνουν διαταραχές της εμμηνορρυσίας, οι οποίες και αφορούν το 20-30% των ασθενών που επισκέπτονται τα γυναικολογικά εξωτερικά ιατρεία. Συχνότερη αιτία των διαταραχών αυτών είναι η ορμονική δυσλειτουργία, η οποία προκαλεί τις δυσλειτουργικές αιμόρροιες. Είναι δυνατόν όμως να υπάρχουν ως αιτίες και ανατομικές αλλοιώσεις της μήτρας και του ενδομητρίου όπως τα λειομυώματα και οι πολύποδες του ενδομητρίου, οι υπερπλασίες του ενδομητρίου και σπανιότερα το καρκίνωμα του ενδομητρίου. Oι ασθενείς εξετάζονται κλινικά και υπερηχογραφικά και αφού αποκλεισθεί το ενδεχόμενο της εγκυμοσύνης, με βάση τα διεθνή πρωτόκολλα, υποβάλλονται σε ιστολογική διερεύνηση του ενδομητρίου προκειμένου να καθορισθεί το ακριβές αίτιο και να εφαρμοσθεί η κατάλληλη θεραπευτική αγωγή. Η ιστολογική διερεύνηση του ενδομητρίου εκτελείται συνήθως με διαγνωστική απόξεση του ενδομητρίου ή υστεροσκόπηση, χειρουργικές επεμβάσεις ελάσσονος βαρύτητας οι οποίες απαιτούν γενική αναισθησία και μερικές φορές παρουσιάζουν επιπλοκές και έχουν αρκετά υψηλό κόστος. Με βάση τα παραπάνω, τίθεται το ερώτημα της ασφαλέστερης δυνατής διάγνωσης με την ελάχιστη δυνατή χειρουργική παρέμβαση, τις λιγότερες επιπλοκές και το χαμηλότερο κόστος. Μία απάντηση στο παραπάνω ερώτημα θα μπορούσε να αποτελέσει η χρήση της μεθόδου της υδροϋπερηχογραφίας μετά από διενέργεια απλού διακολπικού υπερηχογραφήματος και τον αποκλεισμό μίας εγκυμοσύνης. Με τη μέθοδο της υδροϋπερηχογραφίας καθίσταται δυνατή η υπερηχογραφική απεικόνιση της ενδομήτριας κοιλότητας, χρησιμοποιώντας φυσιολογικό ορό ως μέσο διάτασης και δημιουργίας αρνητικού απεικονιστικού contrast. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί οποιοδήποτε καθαρό υγρό για να διαχωρίσει το πρόσθιο από το οπίσθιο τοίχωμα της ενδομήτριας κοιλότητας, ο φυσιολογικός ορός όμως είναι ένα μέσο φθηνό, εύ- 9

10 10 κολα διαθέσιμο και ασφαλές όταν περνά από τις σάλπιγγες στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Η υδροϋπερηχογραφία δεν απαιτεί για την εκτέλεσή της γενική αναισθησία ούτε ιδιαίτερα ακριβό εξοπλισμό, δεν είναι επικίνδυνη, περιορίζει την ανάγκη χρήσης της υστεροσκόπησης, ιδιαίτερα στις περιπτώσεις δυσλειτουργικών αιμορραγιών και στην υπογονιμότητα και μπορεί να εφαρμοσθεί σε επίπεδο εξωτερικών ιατρείων. Oι δυσλειτουργικές ανωμαλίες οι οποίες οφείλονται σε ορμονική αποδιοργάνωση υπερηχογραφικά πιστοποιούνται τόσο από την μήτρα όσο και από τις ωοθήκες από την έλλειψη στοιχείων υποκείμενης ωοθυλακιορρηξίας π.χ. έλλειψη τριζωνικού ενδομητρίου, απουσία κυρίαρχου ωοθυλακίου. Παρόλο που για την ασφαλή διάγνωση των ενδομητρίων αλλοιώσεων απαιτείται ιστολογική διερεύνηση, η υδροϋπερηχογραφία επιτρέπει τη διάκριση μεταξύ καθολικών διάχυτων βλαβών και εστιακών βλαβών. Αδυναμία της μεθόδου αποτελεί το γεγονός ότι δεν μπορεί να διαφοροδιαγνώσει το είδος της διάχυτης βλάβης, αν πρόκειται δηλαδή για δυσλειτουργικό ενδομήτριο, υπερπλασία ενδομητρίου ή καρκίνωμα του ενδομητρίου. Η υδροϋπερηχογραφία μπορεί να χρησιμοποιηθεί επίσης ως οδηγός για την υστεροσκοπικώς λαμβανόμενη βιοψία. Η ευαισθησία και η ειδικότητα της μεθόδου σύμφωνα με τα δεδομένα της διεθνούς βιβλιογραφίας μπορεί να φτάσουν 96-97% κατά την διαδικασία της υδροϋπερχογραφίας αποκτούμε σαφή απεικόνιση της ενδομήτριας κοιλότητας και αφού έχει διευκρινισθεί το είδος της βλάβης (διάχυτης ή εστιακής) και τυχόν ύπαρξη πολυπόδων ή υποβλεννογόνιων λειομυωμάτων, μπορούμε στη συνέχεια να συλλέξουμε κύτταρα του ενδομητρίου για κυτταρολογική εξέταση με την μέθοδο της κυτταρολογίας υγρής φάσης, η οποία παρέχει μεγαλύτερο, αντιπροσωπευτικότερο και καλύτερο ποιοτικώς δείγμα σε σχέση με τη παραδοσιακή μεθοδολογία κυτταρολογικής εξέτασης και προσφέρεται ως μία ικανοποιητική μέθοδος εκτίμησης του ενδομητρίου. Παρ όλα αυτά, επειδή η βιοψία του ενδομητρίου αποτελεί έως σήμερα την μέθοδο εκλογής για τη διάγνωσης της νόσου του ενδομητρίου, εκπονήθηκε η παρούσα μελέτη με σκοπό τη σύγκριση των αποτελεσμάτων του συνδυασμού της υδροϋπερηχογραφίας και της κυτταρολογικής εξέτασης με τη μέθοδο της κυτταρολογίας υγρής φάσης, με τα αποτελέσματα της κλασικής βιοψίας του ενδομητρίου. Η μελέτη σχεδιάσθηκε και ξεκίνησε στην Β Μαιευτική-Γυναικολογική κλινική του Α.Π.Θ. με διευθυντή τον καθηγητή Ι. Τζαφέττα συνεχίσθηκε στην Α Μαιευτική Γυναικολογική κλινική αρχικά με τον καθηγητή κο Ιωάννη Μπόντη και στη συνέχεια με τον καθηγητή κο Βασίλειο Ταρλατζή και ολοκληρώθηκε στην Δ Μαιευτική Γυναικολογική κλινική με διευθυντή

11 τον καθηγητή κ. Θεόδωρο Αγοραστό και για την εκπόνησή της χρειάσθηκε η συνεργασία του κυτταρολογικού Εργαστηρίου του Γενικού νοσοκομείου Θεσσαλονίκης Παπαγεωργίου. Η μελέτη χωρίσθηκε στα εξής μέρη: A. ΓΕνΙκO ΜΕΡOΣ: Στο γενικό μέρος γίνεται σύντομη περιγραφή του γυναικείου γεννητικού συστήματος, της μήτρας και του ενδομητρίου και παρατίθενται οι απαραίτητοι ορισμοί. Στη συνέχεια περιγράφεται ο μηχανισμός της φυσιολογικής εμμηνορρυσίας και η περιεμμηνόπαυση, και γίνεται αναλυτική προσέγγιση της μη φυσιολογικής αιμόρροιας (abnormal uterine bleeding) και της δυσλειτουργικής αιμόρροιας (dysfunctional uterine bleeding) από την ενδομήτριο κοιλότητα. Ακολουθεί το κεφάλαιο της διάγνωσης ξεκινώντας από το ιστορικό και τη γυναικολογική εξέταση έως τον απεικονιστικό, τον εργαστηριακό έλεγχο και τη βιοψία, με ιδιαίτερη έμφαση στην υδροϋπερηχογραφία και την κυτταρολογία υγρής φάσης. Το τελευταίο κεφάλαιο αναφέρεται σύντομα στη θεραπεία. Β. ΕΙΔΙκO ΜΕΡOΣ: Στο ειδικό μέρος αναφέρονται κατά σειρά, ο σκοπός της μελέτης, το υλικό και η μεθοδολογία, τα αποτελέσματα της μελέτης και η στατιστική τους ανάλυση, η συζήτηση των αποτελεσμάτων, τα συμπεράσματα, η περίληψη της μελέτης και η βιβλιογραφία που χρησιμοποιήθηκε. 11

12

13 E Y X A Ρ Ι Σ Τ Ι Ε Σ Ευχαριστώ τον ομότιμο καθηγητή της Μαιευτικής-Γυναικολογίας κ. Τζαφέττα Ιωάννη που με εμπιστεύθηκε και μου ανέθεσε την εργασία αυτή. Ευχαριστώ τον ομότιμο καθηγητή της Μαιευτικής-Γυναικολογίας κ. Ιωάννη Μπόντη που με βοήθησε να συνεχίσω αυτή τη μελέτη, όταν ήταν Διευθυντής της Α Μαιευτικής-Γυναικολογικής του Α.Π.Θ, η βοήθεια του οποίου υπήρξε καταλυτική για την εκπόνηση της μελέτης. Επίσης ευχαριστώ θερμά τον καθηγητή και σημερινό Διευθυντή της Α Μαιευτικής-Γυναικολογικής κλινικής κ. Βασίλειο Ταρλατζή, μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, για την αμέριστη συμπαράσταση, την επίβλεψη και την ουσιαστική καθοδήγηση σε όλα τα στάδια της εργασίας μέχρι την ολοκλήρωσή της. Ευχαριστώ επίσης θερμά τον καθηγητή κ. Αριστοτέλη Λουφόπουλο, μέλος της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, για τη συνεχή επίβλεψη και καθοδήγηση της εργασίας μέχρι την ολοκλήρωσή της, καθώς και για τις εύστοχες παρατηρήσεις και υποδείξεις του κατά την εκπόνηση της διατριβής. Τέλος, ολόψυχες ευχαριστίες και βαθιά ευγνωμοσύνη οφείλω στον επιβλέποντα καθηγητή κ. Θεόδωρο Αγοραστό, ο οποίος συνέβαλε ουσιαστικά στο σχεδιασμό, την εκτέλεση και την ολοκλήρωση αυτής της μελέτης. Η συμπαράστασή του και η συνεχής καθοδήγησή του ήταν καθοριστική. Ιδιαίτερα θερμές ευχαριστίες εκφράζω στην Διευθύντρια του κυτταρολογικού Εργαστηρίου του Γενικού νοσοκομείου Παπαγεωργίου κα Παναγιώτα Σεβαστιάδου-κλειτσινίκου, καθώς και στην κυτταρολόγο-επιμελήτρια κα Ευαγγελία Αθανασίου οι οποίες βοήθησαν ουσιαστικά και συνέδραμαν επιστημονικά στη διενέργεια μεγάλου μέρους εργαστηριακών εξετάσεων της μελέτης. Στην αγαπητή κα Ανδρομάχη Βακιάνη παθολογοανατόμο, θα ήθελα να εκφράσω ιδιαίτερα θερμές ευχαριστίες για την μελέτη των ιστολογικών παρασκευασμάτων του ενδομητρίου. 13

14 14 Ευχαριστώ θερμά τους αγαπητούς μου συναδέλφους καθηγητές κκ δημήτριο Βαβίλη, Θεοχάρη Ταντανάση, Μιχαήλ Γκουτζιούλη και κωνσταντίνο δίνα για τις συμβουλές τους και για την υποστήριξή τους καθ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Αισθάνομαι επίσης την υποχρέωση να ευχαριστήσω θερμά τους ιατρούς-συναδέλφους, που με βοήθησαν στη συλλογή των περιστατικών κκ δημήτριο Αθάνατο, Ευστάθιο Ευσταθιάδη και Στέλλα Μακρή. Η ολοκλήρωση της διατριβής και η εξαγωγή των συμπερασμάτων θα ήταν αδύνατη χωρίς την πολύτιμη συνδρομή της στατιστικής ανάλυσης από την μεταπτυχιακή ιατρό και διδάκτορα Ζωή Πανά, την οποία επίσης ευχαριστώ. Τέλος, ευχαριστώ με όλη μου την καρδιά τις γυναίκες ασθενείς μου, που δέχθηκαν με χαμόγελο και ελπίδα να συμμετάσχουν στην ερευνητική αυτή μελέτη και την οικογένειά μου, για την απίστευτη υπομονή και συμπαράσταση που έδειξαν στο διάστημα αυτό.

15 ΓΕνΙκO ΜΕΡOΣ

16

17 1. Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η ΓΕΝΙκΑ 1.1 Το γυναικείο γεννητικό σύστημα Τα όργανα του γυναικείου γεννητικού συστήματος βρίσκονται στην πύελο και συμπεριλαμβάνουν τις ωοθήκες, τις σάλπιγγες, την μήτρα, τον τράχηλο της μήτρας και τον κολεό Η μήτρα Η μήτρα είναι όργανο απιοειδούς σχήματος. Βρίσκεται ανάμεσα στην ουροδόχο κύστη και το απευθυσμένο έντερο. Στην άτοκη γυναίκα έχει μήκος 7 εκατοστά και συνήθως βρίσκεται σε θέση με πρόσθια κλίση. Το επάνω τμήμα της μήτρας ονομάζεται πυθμένας, ενώ το μεγαλύτερο κεντρικό της τμήμα ονομάζεται σώμα της μήτρας. Το κατώτερο στενό τμήμα ονομάζεται τράχηλος μήτρας, ο οποίος οδηγεί στον κολεό. O πυθμένας και το σώμα της μήτρας έχουν παχύ μυϊκό τοίχωμα (το μυομήτριο) το οποίο γίνεται ακόμη παχύτερο στην εγκυμοσύνη και ο βλεννογόνος (το ενδομήτριο) είναι ικανός να υποστηρίξει το αναπτυσσόμενο έμβρυο Το ενδομήτριο Ενδομήτριο ονομάζουμε τον βλεννογόνο που επαλείφει την ενδομήτριο κοιλότητα. Αποτελείται από το καλυπτήριο επιθήλιο, τους αδένες, το στρώμα και αιμοφόρα αγγεία. Το επιθήλιο που καλύπτει την ενδομήτριο κοιλότητα είναι μονόστιβο με υψηλά κυλινδρικά κύτταρα εκ των οποίων μερικά είναι κροσσωτά. Oι αδένες του ενδομητρίου είναι απλοί σωληνώδεις, μερικοί από αυτούς παρουσιάζουν διακλάδωση και το επιθήλιό τους είναι μονόστιβο κυλινδρικό κροσσωτό και σε μερικές θέσεις χωρίς κροσσούς, εκκρίνουν δε 17

18 18 βλέννη και γλυκογόνο. Το στρώμα αποτελεί μια ιδιαίτερη μορφή συνδετικού ιστού ευαίσθητο στην επίδραση των ωοθηκικών ορμονών με σημαντική αναγεννητική ικανότητα. Τα αγγεία διακρίνονται σε αρτηρίδια και φλεβίδια. Τα αρτηρίδια που αιματώνουν το βασικό τμήμα του ενδομητρίου παρουσιάζουν μικρού βαθμού ελίκωση και λέγονται ευθέα, τα δε αρτηρίδια που αιματώνουν το επιπολής τμήμα του ενδομητρίου παρουσιάζουν έντονη ελίκωση και ονομάζονται σπειροειδή. Τα φλεβίδια αντίστοιχα αρχίζουν από τα κολποειδή που βρίσκονται κάτω από την ελεύθερη επιφάνεια του ενδομητρίου και σχηματίζουν πλέγμα 1-2. Το ενδομήτριο αποτελείται από δύο στιβάδες: την βασική στιβάδα που επικάθεται στο μυομήτριο και την λειτουργική στιβάδα που είναι και η παχύτερη και επικάθεται στη βασική και καλύπτει όλη την ενδομήτριο κοιλότητα. Η λειτουργική στιβάδα στο δεύτερο ήμισυ του κύκλου διαφοροποιείται σε μία επιπολής συμπαγή και σε μία υποκείμενη σπογγώδη. Η λειτουργική στιβάδα υφίσταται σημαντικές μεταβολές σε κάθε κύκλο και αποπίπτει με την εμμηνορρυσία ενώ η βασική υπόκειται σε περιορισμένες μεταβολές και δεν αποπίπτει κατά την εμμηνορρυσία και από αυτή αναγεννάται η λειτουργική 3. Η ανάπτυξη του ενδομητρίου ξεκινάει από την παραγωγική φάση, που τη διαδέχεται η εκκριτική φάση και εφόσον δεν υπάρξει εγκυμοσύνη ακολουθεί η έμμηνος ρύση. Η ανάπλαση του ενδομητρίου για το νέο γεννητικό κύκλο ξεκινάει από τις πρώτες ημέρες της περιόδου υπό την επίδραση των οιστρογόνων, που αρχίζουν να παράγονται από τις ωοθήκες, ενώ παράλληλα συνεχίζεται η απόπτωσή του. Τα οιστρογόνα, που παράγονται από την ανάπτυξη των ωοθυλακίων υπό την επίδραση της FSH, έχουν μιτωτική δράση στο ενδομήτριο με αποτέλεσμα να αυξάνεται το μήκος των ενδομητρίων αδένων και να αναπτύσσεται ο βλεννογόνος του ενδομητρίου (η βάση των ενδομητρίων αδένων βρίσκεται στη βασική στιβάδα του ενδομητρίου, η οποία είναι η μόνη που δεν αποπίπτει κατά τη διάρκεια της εμμηνορρυσίας) 4. Παράλληλα με την ανάπτυξη των αδένων, πραγματοποιείται και η αγγειογένεση. Oι αδένες με τα αγγεία τους συμβάλλουν στη στήριξη του ενδομητρίου. κάθε ενδομήτριος αδένας αιματώνεται από δύο αρτηριόλια, ένα επίμηκες σπειροειδές (για το πάνω τμήμα) και ένα βραχύ ευθύ (για την αιμάτωση της βάσης). Η ανάπτυξη του ενδομητρίου σε ύψος σταματά λίγο πριν την ωοθυλακιορρηξία και στο εξής οι αδένες με τα αρτηριόλια και τα φλεβόλιά τους διογκώνονται και αποκτούν ελικοειδή πορεία, γιατί παρά την έκκριση των οιστρογόνων, έχει αρχίσει η έκκριση της προγεστερόνης 4. κατά την εκκριτική φάση, μετά την ωοθυλακιορρηξία, η προγεστερόνη που παράγεται από το ωχρό σωμάτιο υπό την επίδραση της lh ελαττώνει

19 όλο και περισσότερο τις μιτωτικές διεργασίες. Με αυτό τον τρόπο, κατά την 21 η ημέρα του κύκλου 28 ημερών, οι μιτώσεις έχουν σταματήσει. Oι αδένες παρουσιάζουν μεγαλύτερο όγκο, έντονη ελικοειδή πορεία και είναι πλήρεις από το έκκριμα των αδένων. Η ελάττωση της παραγωγής της προγεστερόνης από το ωχρό σωμάτιο, παράλληλα με την αγγειοσύσπαση των αρτηριολίων, προκαλούν την ρήξη της αρχιτεκτονικής του ενδομητρίου και την απόπτωσή του. Το φαινόμενο ονομάζεται εμμηνορρυσία και κατά την διάρκειά της υπάρχει απώλεια 50 περίπου κυβικών εκατοστών αίματος μαζί με κυτταρικά στοιχεία Oρισμοί Πρώιμη παραγωγική φάση (early follicular phase): αρχίζει την πρώτη ημέρα της εμμηνορρυσίας. Χαρακτηρίζεται από αύξηση της FSH και lh και σταθερά χαμηλά επίπεδα οιστραδιόλης 5. Όψιμη παραγωγική φάση (late follicular phase): αρχίζει με την αύξηση της οιστραδιόλης και τελειώνει με την προωθυλακιορρηκτική της αιχμή. Χαρακτηρίζεται από αύξηση της οιστραδιόλης και μικρή μείωση των FSH και lh 5. Πρώιμη εκκριτική φάση (early luteal phase): αρχίζει την ημέρα της ωοθυλακιορρηξίας (την ημέρα μετά την αιχμή της lh) και τελειώνει όταν τα επίπεδα προγεστερόνης σχηματίσουν επίπεδα (plateau). Χαρακτηρίζεται από αύξηση των επιπέδων προγεστερόνης και μείωση των FSH, lh 5. Μέση εκκριτική φάση (mid luteal phase): χαρακτηρίζεται από σταθερά υψηλά επίπεδα προγεστερόνης (plateau προγεστερόνης) και σταθερώς χαμηλά επίπεδα FSH, lh 5. Όψιμη εκκριτική φάση (late luteal phase): αρχίζει με την έναρξη της μείωσης των επιπέδων προγεστερόνης και τελειώνει την ημέρα πριν την έναρξη της εμμηνορρυσίας. Χαρακτηρίζεται από μείωση της προγεστερόνης και αύξηση της FSH, lh Μηχανισμός της φυσιολογικής εμμηνορρυσίας Η εμμηνορρυσία αποτελεί ένα καθολικό γεγονός του ενδομητρίου, το οποίο επέρχεται μετά την απόσυρση των οιστρογόνων και της προγεστερόνης, ύστερα από ένα φυσιολογικό ωοθυλακιορρηκτικό κύκλο στον οποίο δεν επετεύχθη εγκυμοσύνη. Oποιαδήποτε διαταραχή της ακολουθίας μοριακών, κυτ- 19

20 20 ταρικών και αγγειακών φαινομένων, τα οποία συμβαίνουν κατά τη διάρκεια του κύκλου, μπορεί να οδηγήσει σε μη φυσιολογική ανάπτυξη του ενδομητρίου, με αποτέλεσμα την εμφάνιση εμμηνορρυσιακών διαταραχών 6. Η αναγέννηση του επιθηλίου του ενδομητρίου έχει περιγραφεί πολύ καλά από μορφολογικής απόψεως όχι όμως και από πλευράς μοριακής βιολογίας, όπου δεν έχουν αποσαφηνισθεί ακόμη οι ακριβείς μηχανισμοί 6. Από το 1940 ο markee 7 διατύπωσε το μοντέλο της εμμηνορρυσίας σύμφωνα με το οποίο η μείωση των επιπέδων προγεστερόνης και οιστρογόνων, που συμβαίνει λόγω της ωχρινόλυσης του ωχρού σωματίου, προκαλεί αγγειό - σπασμο των σπειροειδών αρτηριδίων του ενδομητρίου. O αγγειόσπασμος αυτός έχει σαν αποτέλεσμα ισχαιμική βλάβη στο τοίχωμα των αγγείων και στο παρακείμενο επιθήλιο του ενδομητρίου 8. Λευκά αιμοσφαίρια μεταναστεύουν από τα τριχοειδή στον διάμεσο ιστό. Ενώ συμβαίνουν αυτές οι αγγειοκινητικές διαφοροποιήσεις και άλλα έμμορφα συστατικά του αίματος αρχίζουν να διαφεύγουν στον διάμεσο ιστό. Αιμοπετάλια προσκολλώνται στα επιφανειακά αγγεία. Τελικά συμβαίνει διάμεση αιμορραγία στη σπογγώδη στιβάδα, οφειλόμενη σε ρήξεις επιφανειακών αγγείων. Ενώ η ισχαιμία επιτείνεται, η συμπαγής στιβάδα εμφανίζει ρήγματα και αίμα διαφεύγει στην ενδομήτριο κοιλότητα. Τμήμα της σπογγώδους στιβάδος αποπίπτει και θρόμβοι από αιμοπετάλια και ινώδες αποφράσσουν τα στόμια των διατμηθέντων αγγείων 4. Τα οιστρογόνα και η προγεστερόνη μειώνονται μερικά 24ωρα πριν την έναρξη της εμμηνορρυσίας. Η μείωση αυτή προκαλεί παραγωγή ισχυρών αγγειοσυσπαστικών παραγόντων και συγκεκριμένα προσταγλανδινών PgF2a και ενδοθηλίνης-1. Η ροή του αίματος κατά συνέπεια μειώνεται, το ενδομήτριο ισχαιμεί και παράγονται κυτταροκίνες, tnfa και άλλα παρεμφερή μόρια. O αγγειόσπασμος διαρκεί περίπου ένα 24ωρο 6. Λίγο πριν και κατά την διάρκεια της εμμηνορρυσίας συμβαίνει απώλεια υαλουρονικού οξέος και αφυδάτωση του ενδομητρίου, η οποία και οδηγεί σε εκτεταμένη αποδόμηση του εξωκυτταρίου υποστρώματος 9. Αγγειόσπασμος από την μία πλευρά και αφυδάτωση από την άλλη προκαλούν την πρώτη μορφολογική μεταβολή, τη ρίκνωση του ενδομητρίου. Σύμφωνα με τα νεότερα δεδομένα, η εμμηνορρυσία είναι αποτέλεσμα της δράσης των μεταλλοπρωτεϊνασών MMPs στο ενδομήτριο, οι οποίες διεγείρονται από τα παραγωγα της φλεγμονώδους διεργασίας 9. Oι μεταλλοπρωτεϊνάσες Matrix Metalo Proteinase, MMP είναι ένζυμα που καταλύουν την διάσπαση πρωτεϊνών, δηλαδή πρόκειται για πρωτεάσες, ενδοπεπτιδάσες (π.χ. η κολλαγενάση προάγει την διάσπαση του κολλαγόνου)

21 και φυσιολογικά βρίσκονται στον εξωκυττάριο χώρο. Για να λειτουργήσουν χρειάζεται να συνδεθούν με άτομα ψευδαργύρου ή ασβεστίου γι αυτό και ονομάζονται μεταλλοπρωτεϊνάσες. Oι μεταλλοπρωτεϊνάσες εμπλέκονται στην επούλωση, στην αγγειογένεση και στη διαδικασία της μετάστασης των όγκων 10. Παράγονται από το ενδομήτριο όταν μειώνονται τα επίπεδα προγεστερόνης, προάγουν την αποδόμηση του εξωκυτταρίου υποστρώματος και οδηγούν στην κατάρρευση της δομής του ενδομητρίου και των βασικών μεμβρανών ανεξάρτητα από τους αγγειοσυσπαστικούς μηχανισμούς 6. Oι μεταλοπρωτεϊνάσες διεγείρονται από τα παράγωγα της φλεγμονώδους διεργασίας 9. Oι mmp-1, mmp-3 και mmp-9 εκφράζονται κυρίως στις περιοχές του ενδομητρίου που υφίστανται την εμμηνορρυσιακή αποδόμηση. Πιθανότατα ο παραπάνω μηχανισμός ευθύνεται για την ιστική καταστροφή 6. Δεν έχει αποσαφηνισθεί αν η ενεργοποίηση προφλεγμονωδών κυτταροκινών και η απελευθέρωση mmps μεταλοπρωτεϊνασών στην ενδομήτριο θεμέλιο ουσία, φαινόμενα που ακολουθούν την πτώση των επιπέδων προγεστερόνης, προηγούνται, συνοδεύουν ή ακολουθούν την αγγειοσύσπαση. Τα λυσοσώματα του ενδομητρίου είναι εξαιρετικά ευαίσθητα στην μείωση των επιπέδων προγεστερόνης και απελευθερώνουν υδρολυτικά ένζυμα πιθανότατα πριν την έναρξη της εμμηνορρυσίας, έτσι προκαλείται ιστική αποδόμηση και περαιτέρω απελευθέρωση Pgs και επακόλουθη αναδόμηση του ιστού 6,9. Η θεωρία ότι η εμμηνορρυσία είναι μία φλεγμονώδης διεργασία προτάθηκε από τον Finn 11 και βασίζεται στην ύπαρξη ιστικού οιδήματος, εισροή μεταναστευτικών λευκοκυττάρων και παρουσία φθαρτοειδών κυττάρων, τα οποία έχουν κάποια χαρακτηριστικά ινοβλαστών κοκκιώδους ιστού. Υπάρχει σημαντική σχέση μεταξύ των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος (μαστοκύτταρα, ηωσινόφιλα, ουδετερόφιλα, μακροφάγα) και της τοπικής παραγωγής και ενεργοποίησης mmps και κατ επέκταση στην απώλεια ακεραιό - τητας των αγγείων και την καταστροφή του ενδομητρίου διάμεσου υποστρώματος 9. Τα μακροφάγα, τα πολυμορφοπύρηνα και τα λεμφοκύτταρα του ενδομητρίου αυξάνονται περιεμμηνορρυσιακά και προκαλούν την απελευθέρωση σειράς ρυθμιστικών μορίων, επηρεάζοντας την αγγειακή διαπερατότητα και την ιστική καταστροφή. Η επακόλουθη της ωχρινόλυσης μείωση των επιπέδων προγεστερόνης συνοδεύεται από αύξηση των ενδομητρίων λεμφοκυττάρων και της συγκέντρωσης των μακροφάγων και άμεσα προεμμηνορρυσιακά από αύξηση των πολυμορφοπυρήνων, μερικά των οποίων φέρουν οιστρογονικούς και προγεστερονικούς υποδοχείς. Τα πολυμορφοπύρηνα εμφανίζονται στη μήτρα μόνο περιεμμηνορρυσιακά και προφανώς μόνο μετά την έναρξη της ιστικής καταστροφής 9. 21

22 22 Παράλληλα με την έναρξη της εμμηνορρυσίας τα μαστοκύτταρα αποκοκκιώνονται και απελευθερώνουν τρυπτάση, χυμάση και άλλα συγγενή ένζυμα τα οποία επιδρούν στην δομή και στην λειτουργία του ενδοθηλίου και του ιστού. Στο ενδομήτριο, κοντά στα αιμοφόρα αγγεία, απελευθερώνονται κυττοκίνες, όπως η ιντερλευκίνη-8, των οποίων η δράση είναι χημειοτακτική για τα λευκοκύτταρα τα οποία είναι ικανά να παράγουν και να απελευθερώσουν πολλά ρυθμιστικά μόρια συμπεριλαμβανομένων και των mmps Η βιοσύνθεση του ινώδους είναι θρομβινοεξαρτώμενη και είναι απαραίτητη διαδικασία για την φυσιολογική αιμόσταση. Το ινώδες παράγεται στο ενδομήτριο δια της εξωγενούς οδού. O ιστικός παράγων αυξάνει στα φθαρτοποιημένα κύτταρα του ενδομητρίου καθώς αυξάνει το επίπεδο της προγεστερόνης και μειώνεται όταν η προγεστερόνη αρχίζει να αποσύρεται (withdrawal). Συμπλέγματα ινώδους αιμοπεταλίων εμφανίζονται εντός των επιφανειακών αγγείων αλλά όχι στον περιβάλλοντα ενδομήτριο ιστό λόγω των ενεργών ινωδολυτικών μηχανισμών του ενδομητρίου. κατά την εκκριτική φάση το ισοζύγιο του πηκτικού μηχανισμού γέρνει προς τον αιμοστατικό πόλο για έλεγχο της αιμορραγίας ενώ κατά την εμμηνορρυσία προς τον ινωδολυτικό πόλο προς αποτροπή δημιουργίας θρόμβων και ως εκ τούτου αποφυγή δημιουργίας ενδομητρίων συμφύσεων Το ενδομήτριο υφίσταται περαιτέρω συρρίκνωση, νέκρωση και απόπτωση της λειτουργικής στιβάδος η οποία και καταρρέει σε θραύσματα εντός της ενδομητρίου κοιλότητος απ όπου και αποβάλλεται. Ποικίλη ποσότητα αίματος και ιστικού υγρού χάνεται σ αυτή τη διαδικασία. Το ενδομήτριο είναι ένας από τους πολύ λίγους ιστούς στους οποίους συμβαίνει κυκλική αγγειογένεση σε φυσιολογική βάση. Η παρατεταμένη αγγειοσύσπαση προκαλεί απελευθέρωση τοπικών αυξητικών παραγόντων και η έναρξη της παραγωγής οιστραδιόλης σταματά την αιμόρροια και οδηγεί στην ανάπλαση του επιθηλίου. Αγγειογενετικοί παράγοντες όπως ο VegF (vascular endothelium growth factor) παράγονται ως απότοκα της υποξίας που προκαλείται από την αγγειοσύσπαση. O VgeF παίζει σημαντικό ρόλο στην αγγειογένεση του αναπλασσόμενου ενδομητρίου όπως επίσης και του παράγοντα αύξησης των ινοβλαστών, FgF (fibroblast growth factor). Είναι πιθανό να υπάρχει ακριβής σειρά αλληλεπιδράσεων μεταξύ των VegFs, των FgFs, των υποδοχέων τους και άλλων μοριακών συστημάτων κατά την διάρκεια της αγγειογένεσης στο φυσιολογικό καταμήνιο κύκλο και ότι οποιαδήποτε διαταραχή της συγκεκριμένης αλληλουχίας να οδηγήσει σε άναρχη αγγειογένεση, ανώμαλα αγγεία και κατά συνέπεια σε κλινικώς ενδιαφέρουσες αιμορραγίες 6,12-13.

23 Περιεμμηνόπαυση O Παγκόσμιος Oργανισμός Υγείας ορίζει την περιεμμηνόπαυση ως την περίοδο των 2 με 8 ετών που προηγούνται της εμμηνόπαυσης και το πρώτο έτος μετά την τελευταία εμμηνορρυσία 14. Αρκετές γυναίκες παρουσιάζουν κατά την περίοδο αυτή της ζωής τους μη φυσιολογική αιμόρροια από τη μήτρα. Στην περιεμμηνόπαυση, ο κύκλος διαφοροποιείται, ξεκινώντας συνήθως με την απώλεια της περιοδικότητάς του 15. Μειώνεται η διάρκεια του κύκλου κατά 3 έως 7 ημέρες, λόγω μείωσης της διάρκειας της παραγωγικής φάσης με ωοθυλακιορρηξία πριν τη 14 η ημέρα. Oι γυναίκες σ αυτή τη φάση της ζωής τους μπορούν να παρουσιάσουν όλες τις μορφές μη φυσιολογικής αιμόρροιας από τη μήτρα, εξαιτίας κυρίως των ανωοθυλακιορρηκτικών κύκλων τους. Ας σημειωθεί επίσης, ότι στις ηλικίες αυτές εμφανίζονται ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας και του ενδομητρίου 15. Σύμφωνα με τον ian Fraser 16 τα προτεινόμενα όρια των εμμηνορρυσιακών παραμέτρων είναι: α) η περιοδικότητα: η διακύμανση από κύκλο σε κύκλο υπολογιζόμενη σε ημέρες στη διάρκεια ενός έτους και πλέον και μπορεί να είναι: απούσα, κανονική (διακύμανση ημέρες) και ακανόνιστη (διακύμανση μεγαλύτερη των 20 ημερών), β) η συχνότητα: συχνή <24 ημέρες, φυσιολογική ημέρες και αραιή >38 ημέρες, γ) η διάρκεια: παρατεταμένη >8 ημέρες, φυσιολογική 4,5-8 ημέρες και μικρής διάρκειας <4,5 ημέρες και δ) ο όγκος: ελαφρά αιμόρροια< 5 ml, φυσιολογική αιμόρροια 5-80 ml και βαριά αιμορραγία >80 ml.

24 Oρισμοί Υπερμηνόρροια: είναι η αύξηση της ποσότητας του αποβαλλόμενου αίματος στην εμμηνορρυσία. Oλιγομηνόρροια: είναι η εμφάνιση μικρής ποσότητας αίματος κατά τις ημέρες της κανονικής εμμηνορρυσίας. Μητρορραγία: είναι η αιμορραγία που εμφανίζεται στο χρονικό διάστημα μεταξύ δύο εμμηνορρυσιών. Εάν η ποσότητα του αίματος είναι πολύ μικρή, τότε ονομάζεται και σταγονοειδής αιμόρροια (spotting). Μηνορραγία: είναι η αύξηση της διάρκειας ή και του όγκου της εμμηνορρυσίας. Πολλοί συγγραφείς εντάσσουν στη μηνορραγία και την υπερμηνόρροια, την αύξηση δηλαδή της ποσότητας του αποβαλλόμενου αίματος στην εμμηνορρυσία. Μηνομητρορραγία: είναι ο συνδυασμός μηνορραγίας και εμφάνισης εκ νέου αιμορραγίας μετά το τέλος της περιόδου, δηλαδή μητρορραγίας. Συχνομηνόρροια: είναι η εμφάνιση περιόδου σε χρονικά διαστήματα μικρότερα των 18 ημερών. Αραιομηνόρροια: εμφάνιση εμμηνορρυσίας σε διαστήματα μεγαλύτερα των 38 ημερών. Αμηνόρροια: είναι η έλλειψη εμμηνορρυσίας για τουλάχιστον 6 μήνες (εφόσον δεν υπάρχει εγκυμοσύνη).

25 2. Μ Η φ Υ Σ Ι OΛOΓ Ι κ H Α Ι Μ O Ρ Ρ O Ι Α Α Π O Τ Η Ν Μ H Τ Ρ Α ( A b n O r M A l u t E r i n E b l E E d i n g, A u b ) O όρος μη φυσιολογική αιμόρροια από την μήτρα (abnormal uterine bleeding, Aub) περιγράφει ορισμένες παθολογικές καταστάσεις ή εκτροπές από τα φυσιολογικά πρότυπα εμμηνορρυσίας 17. Σύμφωνα με την Am gaunt 19, μη φυσιολογική αιμόρροια από την μήτρα είναι οποιαδήποτε αιμόρροια, η οποία διαφέρει ως προς την περιοδικότητα, τη συχνότητα, τη διάρκεια και τον όγκο του αποβαλλομένου αίματος από την συνήθη εμμηνορρυσιακή ροή. Η αιτιολογία της περιλαμβάνει ευρύ φάσμα παθολογικών καταστάσεων όπως την ανωοθυλακιορρηξία, τις επιπλοκές της κύησης, το τραύμα, τις ανατομικές ανωμαλίες του γεννητικού συστήματος, τις φλεγμονές, τις ενδοκρινολογικές παθήσεις, τους κακοήθεις όγκους και τις συστηματικές νόσους. Σύμφωνα με τον JW ely 20 ο όρος μη φυσιολογική αιμόρροια της μήτρας συμπεριλαμβάνει και τις δυσλειτουργικές αιμόρροιες της μήτρας (dysfunctional uterine bleeding, dub) και τις αιμόρροιες από ανατομικά αίτια όπως οι πολύποδες, ο καρκίνος του ενδομητρίου και οι επιπλοκές της κύησης. Oι μη φυσιολογικές αιμόρροιες από την μήτρα μπορεί να οφείλονται και σε επιπλοκές των αντισυλληπτικών μεθόδων. Oι αιμόρροιες αυτές επηρεάζουν την ποιότητα ζωής των ασθενών, περιορίζοντας τις καθημερινές δραστηριότητες και την σεξουαλική ζωή τους 19. Oι μη φυσιολογικές αιμόρροιες εμφανίζονται στο 1/3 περίπου των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας 6,19 ενώ σύμφωνα με τους S goldstein 21 και Jb Alberts 20 το 20% των επισκέψεων στον γυναικολόγο και το 25% των γυναικολογικών χειρουργείων οφείλονται στις αιμορραγίες αυτές

26 26 Πίνακας 1. Αιτιολογία μη φυσιολογικής αιμόρροιας από τη μήτρα. (E.Telner, Canadian Family Physician 24 ) Ι. Δυσλειτουργικές αιμόρροιες: Ωοθυλακιορρηκτική Ανωοθυλακιορρηκτική ΙΙ. κύηση: ΙΙΙ. Δομικές ανατομικές: καλοήθεις παθήσεις της μήτρας: 1. Λειομυώματα (μηνορραγία μηνομητρορραγία) 2. Πολύποδες (σταγονοείδης αιμόρροια μητρορραγία μηνομητρορραγία) 3. Αδενομύωση (μηνορραγία μηνομητρορραγία) κακοήθεις παθήσεις της μήτρας: 1. Τραχήλου (σταγονοείδης αιμόρροια συνήθως μετά επαφή στην αρχή της νόσου, έντονη αιμορραγία σε προχωρημένα στάδια) 2. Μήτρας (μητρορραγία μηνομητρορραγία) 3. Τροφοβλαστική νόσος (μητρορραγία) ΙV.Συστηματικές νόσοι: Θυρεοειδοπάθεια (υπο-, υπερ-θυρεοειδισμός) PCOS Διαταραχές της αιμόστασης Λευχαιμία Αδένωμα υπόφυσης (Υπερπρολακτιναιμία) καταστολή υποθαλάμου (stress, απώλεια βάρους, βαριά άσκηση) Ηπατική νόσος, νεφρική νόσος Υπερπλασία επινεφριδίων νόσος Cushing V. Ιατρογενή αίτια/φάρμακα: Αντιπηκτικά Ακετυλοσαλυκιλικό οξύ Αντικαταθλιπτικά τρικυκλικά, αναστολείς σεροτονίνης, Ταμοξιφαίνη φαινοθειαζίδες Θυροξίνη κορτικοστεροειδή Αντισυλληπτικά Συμπληρώματα διατροφής (ginseng, gingko, προϊόντα σόγιας)

27 δυσλειτουργική αιμόρροια της μήτρας (dysfunctional uterine bleeding, dub) Γενικά Ως δυσλειτουργική αιμόρροια της μήτρας ορίζεται η αιμόρροια η οποία σχετίζεται με λειτουργικές διαταραχές του άξονα υποθαλάμου υπόφυσης ωοθηκών, όταν δεν υπάρχει σαφής συστηματική νόσος, ανατομική διαταραχή ή φλεγμονή. Δηλαδή, είναι η διάγνωση που τίθεται όταν αποκλεισθούν καταστάσεις όπως η εγκυμοσύνη, οι δομικές/ανατομικές ανωμαλίες, ο καρκίνος και οι συστηματικές νόσοι. Oι αιμόρροιες αυτές συμβαίνουν χωρίς να υπάρχει ιστοπαθολογική βλάβη του ενδομητρίου και αφορούν το 5-10% των γυναικών σε οριακή αναπαραγωγική ηλικία 4. O όρος δυσλειτουργικές αιμόρροιες χρησιμοποιείται για να διακρίνει τις μη φυσιολογικές αιμόρροιες της μήτρα στις οποίες δεν αναγνωρίζεται πυελική νόσος 16. Πρόκειται για αιμόρροιες που οφείλονται σε ορμονικές διαταραχές που συνοδεύουν κυρίως ανωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους λόγω: Α. υπεροιστρογονισμού (αιμόρροια από διαφυγή οιστρογόνων) Β. υποοιστρογονισμού (αιμόρροια από διακοπή οιστρογόνων) Γ. προγεστερονισμού (αιμορραγίες από διαφυγή προγεστερόνης αντισύλληψη με μονοθεραπεία προγεστερόνης). Oι δυσλειτουργικές αιμόρροιες δεν οφείλονται σε δομικές βλάβες του γεννητικού συστήματος (πολύποδες, λειομυώματα κλπ), είναι δυνατόν όμως να συνυπάρχουν με τέτοιου τύπου βλάβες. Παρατηρούνται κατά την αναπαραγωγική ηλικία και χαρακτηρίζουν συνήθως ανωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους με ενδεχόμενη εκδήλωσή τους και σε ωοθυλακιορρηκτικούς. Αφορούν το 50% των αιμόρροιων της αναπαραγωγικής ηλικίας, συνήθως δεν αφορούν όλο το ενδομήτριο και συχνά είναι μεγάλης έντασης, ενώ σπανιότερα παραμένουν σταγονοειδείς για αρκετές ημέρες 25. Α. Αιμόρροια εκ διαφυγής οιστρογόνων (Estrogen Breakthrough Bleeding) Oι ανωοθυλακιορρηκτικοί κύκλοι χαρακτηρίζονται από την απουσία ωχρού σωματίου, συνεπώς δεν παράγεται προγεστερόνη. Όταν η ποσότητα των εκκρινομένων οιστρογόνων είναι σταθερή για μεγάλα χρονικά διαστήματα το ενδομήτριο υφίσταται συνεχή οιστρογονική επίδραση και συνεχίζει την μιτωτική του δραστηριότητα, βρίσκεται δηλαδή σε διαρκή παραγωγική φάση. Το πάχος του ενδομητρίου αυξάνεται συνεχώς και παραλλήλως αυξάνει και η αιμάτωσή του. κάποια στιγμή όμως τα οιστρογόνα δεν είναι δυ-

28 28 νατόν να διατηρήσουν την αρχιτεκτονική του υπερβολικώς ανεπτυγμένου ενδομητρίου και έτσι συμβαίνει η ανώμαλη απόπτωση του ενδομητρίου, η οποία και προκαλεί παρατεταμένη ή και έντονη αιμόρροια του τύπου της μηνομητρορραγίας. Η αιμόρροια αυτού του τύπου ονομάζεται αιμόρροια εκ διαφυγής και συμβαίνει παρότι δεν υπάρχει μείωση του επιπέδου των οιστρογόνων. Συχνές αιμορραγίες αυτού του τύπου προκαλούν σιδηροπενική αναιμία, σπανιότατα μπορεί να χρειασθεί νοσηλεία για μετάγγιση αίματος ή για ενδοφλέβια ορμονική θεραπεία 4,25. Β. Αιμόρροια εκ διακοπής των οιστρογόνων (Estrogen withdrawal bleeding) Στην προεμμηνοπαυσιακή περίοδο η διάρκεια του καταμήνιου κύκλου ελαττώνεται σημαντικά. Η παραγωγική φάση γίνεται μικρότερη, δεν επιλέγεται και δεν αναπτύσσεται κυρίαρχο ωοθυλάκιο και παρατηρείται αυξομείωση του επιπέδου των εκκρινομένων οιστρογόνων. κατά τη χρονική αυτή περίοδο παρατηρείται διαταραχή της αναλογίας των εκκρινόμενων FSH και lh. Oι γοναδοτροπίνες προκαλούν ενός βαθμού ωρίμανση των ωοθυλακίων, επειδή όμως δεν εμφανίζουν μεσοκυκλική αιχμή δεν προκαλείται ωοθυλακιορρηξία. Τα αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων που παράγονται μ αυτό τον τρόπο λόγω του αρνητικού feed back προκαλούν καταστολή της έκκρισης των FSH, lh με αποτέλεσμα την μείωση των εκκρινόμενων οιστρογόνων από τα ατελώς αναπτυσσόμενα ωοθυλάκια. Το επακόλουθο αυτής της ορμονικής διαταραχής είναι η αιμόρροια εξ αποσύρσεως λόγω υποοιστρογονισμού, είναι δε μικρή, ή εκδηλώνεται ως σταγονοειδής αιμόρροια 4, Ανωοθυλακιορρηκτικές δυσλειτουργικές αιμόρροιες (DUB) Συνήθως η δυσλειτουργική αιμόρροια είναι ανωοθυλακιορρηκτική οπότε και η αιμορραγία συμβαίνει σε ακανόνιστα χρονικά διαστήματα, η ποσότητα δε του αποβαλλομένου αίματος ποικίλλει. Το 70% των δυσλειτουργικών αιμορροιών οφείλονται σε ανωοθυλακιορρηξία και προκαλούνται από μη αντιρροπούμενη έκθεση του ενδομητρίου στα οιστρογόνα 18. Είναι αποτέλεσμα διαταραχής της κυκλικής έκκρισης των ωοθηκικών ορμονών και της επακόλουθης συνεχούς διέγερσης του ενδομητρίου. Μπορεί να είναι βαριές ή ελαφρές, συχνές ή σποραδικές. Χαρακτηριστικό αυτού του τύπου της δυσλειτουργικής αιμόρροιας είναι ότι το χρονικό μήκος του κύκλου και το πρότυπο αιμόρροιας δεν είναι προβλέψιμο 26. Σε ορισμένες περιπτώσεις είναι δυνατή η συνύπαρξη ασυμπτωματικών δομικών ανωμαλιών όπως πολυπόδων, λειομυωμάτων (υποβλεννογονίων ή ενδοτοιχωματικών). Στην περιεμμηνόπαυση σε ασθενείς με μη φυσιολογική αιμόρροια και

29 φυσιολογικά ευρήματα στην κλινικοεργαστηριακή εξέταση η συχνότερη διάγνωση είναι δυσλειτουργική αιμόρροια (dub) 26. Oι ανωοθυλακιορρηκτικοί κύκλοι λόγω υπεροιστρογονισμού ιστολογικά χαρακτηρίζονται συνήθως από την παραμονή παραγωγικού ενδομητρίου 25. Το χαρακτηριστικό ιστοπαθολογικό εύρημα των δυσλειτουργικών αιμορροιών είναι η απουσία εκκριτικού ενδομητρίου. O ακριβής παθοφυσιολογικός μηχανισμός που ευθύνεται για την ιστική απόπτωση και την ανωοθυλακιορρηκτική αιμορραγία δεν είναι απολύτως σαφής. Πιθανολογείται η συμμετοχή: α) διαταραχών της δομής του επιθηλίου και του στρώματος: είναι γνωστό ότι η μονομερής παραγωγή οιστρογόνων, χωρίς παραγωγή προγεστερόνης προκαλεί εκσεσημασμένη πάχυνση του ενδομητρίου και υπερπλασία του επιθηλίου και του στρώματος 6. β) διαταραχών της αγγειογένεσης: υπό τη συνεχή και μονομερή επίδραση των οιστρογόνων διεγείρεται η έκκριση του αγγειακού αυξητικού παράγοντα του ενδοθηλίου (vascular endothelial growth factor, VegF) στο στρώμα και κατά συνέπεια αυξάνεται ο αριθμός και το εύρος των φλεβιδίων, τα οποία σχηματίζουν ανώμαλα φλεβικά δίκτυα. Τα σπειροειδή αρτηρίδια συμπιέζονται, ενώ τα επιφανειακά φλεβίδια γίνονται μεγάλα, διατείνονται, το τοίχωμα τους λεπτύνεται, περιελίσσονται και καθίστανται ιδιαίτερα εύθραυστα 6,25. γ) διαταραχών της αιμόστασης: οι διαταραχές της αιμόστασης είναι δυνατόν να οφείλονται: 1) στη δομή των αγγείων, 2) στη μειωμένη παραγωγή ενδοθηλίνης-1 (ΕΤ-1) και προσταγλανδινών (Pg), λόγω της μειωμένης παραγωγής προγεστερόνης και αυξημένης παραγωγής οιστρογόνων, με άμεσο αποτέλεσμα την αγγειοδιαστολή 20,25, 3) στη μείωση του τόνου των αγγείων λόγω άμεσης δράσης των οιστρογόνων στο τοίχωμα των αγγείων και έμμεσης δράσης, δεδομένου ότι η αύξηση του επιπέδου των οιστρογόνων προκαλεί μείωση της έκκρισης βασοπρεσίνης με αποτέλεσμα την αγγειοδιαστολή 6,25 και 4) στην αυξημένη παραγωγή από το ενδομήτριο μονοξειδίου του αζώτου (endothelium-derived relaxing factor, νo) 6. Η αιμόρροια και η ιστική απόπτωση συνοδεύονται από την απελευθέρωση λυσοσωμιακών πρωτεολυτικών ενζύμων από τα επιθηλιακά, στρωματικά και μεταναστευτικά λευκοκύτταρα και μακροφάγα. Παράλληλα εμφανίζονται κοκκιώδη κύτταρα του ενδομητρίου και κύτταρα-φυσικοί φονείς (natural killer cells, νκ), τα οποία εκκρίνουν περφορίνες 25. Με βάση τα παραπάνω επί δυσλειτουργικής αιμόρροιας της μήτρας η καλύτερη θεραπευτική 29

30 30 προσέγγιση γίνεται με την απόξεση του ενδομητρίου, γιατί έτσι δημιουργείται εκτεταμένη απογύμνωση της βασικής στιβάδας. κατ αυτό τον τρόπο προκαλείται αγγειοσύσπαση κυρίως των αρτηριολίων και ιστική αναδόμηση 25. δ) Άλλες αιτίες δυσλειτουργικής αιμορραγίας από τη μήτρα με ανωοθυλακιορρηξία: δυσλειτουργία του υποθαλάμου: άγχος, καταπόνηση, απώλεια βάρους. Υπερπρολακτιναιμία: αδένωμα υπόφυσης, φαρμακευτική αγωγή. Πρόωρη απώλεια ωοθηκικής λειτουργίας (premature ovarian failure) Υπερανδρογοναιμία: σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, έλλειψη ενζύμου 21-υδροξυλάσης με εμφάνιση σε μεγάλη ηλικία. Υπο- ή υπερθυρεοειδισμός Επιπτώσεις χρόνιας ανωοθυλακιορρηξίας: υπερπλασία ενδομητρίου, καρκίνος ενδομητρίου. Η χρόνια οιστρογονική διέγερση του ενδομητρίου αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης υπερπλασίας του ενδομητρίου, καθώς επίσης και καρκινώματος του ενδομητρίου σε ποσοστό 1-2%. Γι αυτό καθίσταται αναγκαία η διερεύνηση κάθε αιμορραγίας που παρουσιάζεται εκτός του αναμενόμενου για την εμμηνορρυσία χρόνου με βιοψία του ενδομητρίου, ιδιαίτερα στην προεμμηνοπαυσιακή περίοδο Ωοθυλακιωορρηκτική δυσλειτουργική αιμόρροια (DUB) Δυσλειτουργική αιμόρροια από τη μήτρα συμβαίνει σπάνια σε ωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους. Χαρακτηρίζεται από τακτές εμμηνορρυσίες, οι οποίες έχουν μεγάλη απώλεια αίματος και μάλιστα το 90% της απώλειας συμβαίνει τις τρεις πρώτες ημέρες, όπως ακριβώς και στη φυσιολογική εμμηνορρυσία. Δεν υπάρχει διαταραχή του άξονα υποθάλαμος υπόφυση ωοθήκες και τα επίπεδα τόσο των γοναδοτροπινών όσο και των οιστρογόνων δεν παρουσιάζουν παθολογικές διακυμάνσεις. Αποτελεί το 10% των δυσλειτουργικών αιμορροιών 4. Στις περιπτώσεις αυτές κατά την εμμηνορρυσία έχουμε μεγάλη απώλεια αίματος ή μεγαλύτερη διάρκεια εμμηνορρυσίας, ο χρόνος όμως έλευσης είναι κανονικός 6. Στις ασθενείς με ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργική αιμόρροια, δεν έχει αποδειχθεί ύπαρξη διαταραχής του μηχανισμού αποδόμησης, απόπτωσης και αναγέννησης του ενδομητρίου. κύρια παθοφυσιολογική διαταραχή φαίνεται να είναι η κακή ρύθμιση του όγκου του αποβαλλομένου αίματος κατά την διεργασία αποδόμησης του ενδομητρίου, η οποία οφείλεται κυρίως σε διαταραχή του μηχανισμού αγγειοσύσπασης και αιμόστασης. Στο παραγω-

31 γικό ενδομήτριο ασθενών με ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργική αιμόρροια έχουν ανιχνευθεί διαταραχές της αιματικής ροής, οι οποίες αντανακλούν ή επηρεάζουν λειτουργικές διαταραχές που συμβαίνουν μέσα στον ιστό. Σε ορισμένες μελέτες βρέθηκαν αυξημένα επίπεδα υποδοχέων των οιστρογόνων και της προγεστερόνης στο ενδομήτριο (και στους αδένες και στο στρώμα) ασθενών με ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργική αιμόρροια. Συνεπώς η δράση των αυξημένων οιστρογόνων ευοδώνεται α Διαταραχές της αγγειοσύσπασης Σειρά μοριακών συστημάτων έχει μελετηθεί στο ενδομήτριο ασθενών με ωοθυλακιορρηκτική dub και αποδείχθηκε η ύπαρξη κάποιων λειτουργικών διαταραχών που αφορούσαν το σύστημα της ενδοθηλίνης και των προσταγλανδινών. Ενδοθηλίνες Ενδοθηλίνη-1 (ΕΤ-1) Oι ενδοθηλίνες είναι πεπτίδια με ισχυρή βιολογική δράση 27. Από τα γονίδια των ισοτύπων τους παράγονται αρχικά οι προ-προενδοθηλίνες, από τις οποίες μέσω πρωτεολυτικής διάσπασης προέρχονται οι προενδοθηλίνες ή μεγαλο-ενδοθηλίνες. Υπάρχουν τρείς ισότυποι των ενδοθηλινών, η ΕΤ-1, η ΕΤ-2 και η ΕΤ-3, από τους οποίους ο ισότυπος ΕΤ-1 είναι ο σημαντικότερος και έχει μελετηθεί περισσότερο 27. κάθε ισότυπος της ΕΤ κωδικοποιείται από διαφορετικό γονίδιο. Το γονίδιο της ΕΤ-1 εδράζεται στο χρωμόσωμα 6, της ΕΤ-2 στο 1 και της ΕΤ-3 στο Η αναγνώριση της αλληλουχίας των αμινοξέων της ΕΤ-1 και η κλωνοποίηση του γονιδίου της έγινε από τους Yanagisava και συν το Oι ισότυποι της ΕΤ-2 και της ΕΤ-3 αναγνωρίσθηκαν από τους inove και συν το Τα επίπεδα της ΕΤ-1 στο πλάσμα υγιών ατόμων, σύμφωνα με μεγάλο αριθμό μελετών, ποικίλλει ευρέως. Το μεγάλο αυτό εύρος των τιμών αποδίδεται κυρίως στις διαφορετικές μεθόδους προσδιορισμού της. φαίνεται ότι, ακόμη και οι μέθοδοι που υποστηρίζεται ότι προσδιορίζουν ειδικά την ΕΤ-1 εμφανίζουν διασταυρούμενες αντιδράσεις με τις ΕΤ-2 και ΕΤ Η ΕΤ-1 προκαλεί αγγειοδιαστολή σε χαμηλές συγκεντρώσεις, και αγγειοσύσπαση σε υψηλότερες 32. Θεωρείται ότι είναι από τις ισχυρότερες αγγειοσυσπαστικές ουσίες που γνωρίζουμε με δράση στις αρτηρίες αλλά κυρίως στις φλέβες. Παράλληλα έχει μιτωγόνο δράση επί των Λείων Μυϊκών κυττάρων των αγγείων που ευννοεί τον πολ/σμό και την υπερτροφία τους 32. Μετά την έκκρισή της η ΕΤ-1 δεσμεύεται από δύο διαφορετικά είδη υποδοχέων, τους ΕΤΑ- και τους ΕΤΒ-. Τα Εκ διαθέτουν ΕΤΒ- υποδοχείς, ενώ στα Λεία Μυϊκά κύτταρα των αγγείων επικρατούν κυρίως οι ΕΤΑ- 31

32 32 υποδοχείς 32. Η ενδοθηλίνη-1 (ΕΤ-1) είναι ένας ισχυρός αγγειοσυσπαστικός παράγοντας. Oι ενδοθηλίνες δρούνε δια των υποδοχέων τους τόσο στο ενδομήτριο όσο και στο μυομήτριο. κατά την εμμηνορρυσία αυτοί οι υποδοχείς αυξάνονται. Μειωμένα επίπεδα ενδοθηλινών οδηγούν σε μεγάλη απώλεια αίματος. Στο ενδομήτριο ασθενών με ωοθυλακιορρηκτική dub βρέθηκε ασθενέστερη ανοσοαντιδραστικότητα σαν της ενδοθηλίνης. Έτσι δημιουργείται μειωμένη δραστικότητα της ενδοθηλίνης και συνεπώς μεγαλύτερη απώλεια αίματος 33. Προσταγλανδίνες (Pg s) Oι προσταγλανδίνες έχουν διπλή δράση στην ρύθμιση της ποσότητας του αποβαλλομένου αίματος και αυτό γιατί συμμετέχουν τόσο στον αιμοστατικό μηχανισμό όσο και στην αγγειοσύσπαση. Είναι γνωστό ότι η παραγωγή προσταγλανδινών επηρεάζεται από το επίπεδο των κυκλοφορούντων στεροειδών. Η PgF2a προκαλεί αγγειόσπασμο, ενώ η Pge2 και η προστακυκλίνη Pgi2 προκαλούν αγγειοδιαστολή. Η προστακυκλίνη Pgi2 αναστέλλει την συσσώρευση των αιμοπεταλίων και τη δημιουργία θρόμβων. Στο ενδομήτριο ασθενών με ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργική αιμόρροια βρέθηκε αύξηση του συνολικού επιπέδου των προσταγλανδινών με δυσανάλογη αύξηση της Pge2 34. Βρέθηκε επίσης αύξηση των υποδοχέων τόσο της Pge2 όσο και της Pgi2. Το μυομήτριο σε αιμορραγίες αυτού του τύπου παράγει αυξημένη ποσότητα Pgi2. Όπως είναι κατανοητό υπερτερούν οι αγγειοδιασταλτικοί παράγοντες με άμεσο αποτέλεσμα την αυξημένη ροή-αιμορραγία λόγω αγγειοδιαστολής 34. Τα αντιπροσταγλανδινικά φάρμακα είναι αποτελεσματικά στη θεραπεία ωοθυλακιορρηκτικής δυσλειτουργική αιμόρροια πιθανότατα επειδή μειώνουν την σύνθεση όλων των προσταγλανδινών στο ενδομήτριο και επειδή αναστέλλουν την σύνδεση των προσταγλανδινών με τους υποδοχείς τους 4, β Aιμοστατικοί μηχανισμοί Η φυσιολογική λειτουργία των αιμοστατικών μηχανισμών είναι σημαντική για τον έλεγχο της απώλειας αίματος στην εμμηνορρυσία. Η ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργική αιμόρροια, όπως προαναφέρθηκε οφείλεται στην αυξημένη παραγωγή Pgi2, ενώ είναι γνωστό ότι τα αυξημένα επίπεδα Pgi2 προκαλούν αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Στο ενδομήτριο έχουν βρεθεί επίσης αυξημένα επίπεδα ιστικού ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (t-pa), αυξημένη τοπική ινωδολυτική δραστηριότητα και πολύ αυξημένη δραστηριότητα τύπου ηπαρίνης. O συνδυασμός αυξημένης

33 Pgi2 και αυξημένης ινωδόλυσης και δράστηριότητας τύπου ηπαρίνης πιθανότατα οδηγεί στο σχηματισμό περιορισμένου και ανεπαρκούς αιμοστατικού θρόμβου 4. Τα μαστοκύτταρα κατά την εμμηνορρυσία αποκοκκιώνονται και απελευθερώνουν έτσι σημαντικό αριθμό ουσιών μεταξύ των οποίων και η ηπαρίνη, η οποία ελαττώνει τον σχηματισμό ινικής και η ισταμίνη, που προκαλεί σύσπαση των ενδοθηλιακών κυττάρων με αποτέλεσμα την δημιουργία χασμάτων μεταξύ αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων και την εξαγγείωση ερυθρών και απώλεια αίματος. Σε ασθενείς με ωοθυλακιορρηκτική dub υπάρχει αυξημένη ενζυμική δραστηριότητα των λυσοσωμάτων. Αυτό μπορεί να προκαλέσει διαταραχή στο μηχανισμό απόπτωσης και ανάπλασης του ενδομητρίου. Oι mmps μπορεί να είναι πιο σημαντικές συμβάλλοντας στην ανώμαλη αποδόμηση του ενδομητρίου και στις επαγόμενες διαταραχές της εμμηνορρυσίας 4,6,10. Η έρευνα των τελευταίων ετών έχει εστιάσει στην μοριακή βιολογία. O παράγοντας που σχετίζεται με την ενδομήτρια αιμορραγία EbAF, Endometrial bleeding Associated Factor ανιχνεύθηκε πολύ ενεργοποιημένος στο ενδομήτριο επί φυσιολογικής εμμηνορρυσίας, στο δε ενδομήτριο των ασθενών με δυσλειτουργική αιμόρροια η έκφρασή του ήταν πολλαπλάσια. Το γονίδιο που σχετίζεται με την ενεργοποίηση του παράγοντα αυτού ανιχνεύθηκε στο χρωμόσωμα 1 και η ακριβής δράση του δεν είναι γνωστή. Τα τελευταία χρόνια επίσης ερευνάται η πιθανότητα πολυγονιδιακής ενεργοποίησης σαν πιθανή αιτία των σύνθετων λειτουργικών διαταραχών στις ωοθυλακιορρηκτικές dub Αιμόρροια περί την ωοθυλακιορρηξία (μεσοκυκλικό spotting) Σταγονοειδής αιμόρροια στο μέσο φυσιολογικών ωοθυλακιορρηκτικών κύκλων εμφανίζεται συχνότατα. Το 60% των γυναικών εμφανίζει τέτοιου τύπου αιμόρροια. Το 20% εμφανίζει σταγονοειδή αιμόρροια που γίνεται ιδιαίτερα ενοχλητική επειδή επηρεάζει την σεξουαλική τους ζωή. Αυτή η αιμόρροια οφείλεται στην απότομη πτώση των οιστρογόνων που παρατηρείται κατά και αμέσως μετά την ωοθυλακιορρηξία. Συνήθως οι ασθενείς την αντιλαμβάνονται σαν εμμηνορρυσία. Πρόκειται δηλαδή για αιμόρροια εκ διακοπής (αποσύρσεως) Αιμόρροια από διαταραχή της λειτουργίας του ωχρού σωματίου Η βράχυνση ή η επιμήκυνση του βιολογικού χρόνου δράσης του ωχρού σωματίου είναι δυνατόν να προκαλέσουν δυσλειτουργική αιμορραγία. Η 33

34 34 ιστολογική διαταραχή σ αυτή την περίπτωση είναι η ακανόνιστη απόπτωση του ενδομητρίου. Ανεπάρκεια ωχρού σωματίου: παρατηρείται σταγονοειδής αιμόρροια λίγες ημέρες πριν την έναρξη της εμμηνορρυσίας. Η πρόωρη ελάττωση της παραγωγής προγεστερόνης από το ωχρό σωμάτιο έχει σαν αποτέλεσμα την αιμόρροια εκ διακοπής προγεστερόνης. Παρατεταμένη βιολογική δραστηριότητα του ωχρού σωματίου: η δυσλειτουργική αιμόρροια οφείλεται σε διαταραχή της απόπτωσης του ενδομητρίου λόγω παρατεταμένης δράσης προγεστερόνης. Η αιμορραγία αυτή συχνά έχει την μορφή μικρής αιμορραγίας μετά το τέλος κανονικής εμμηνορρυσίας, αλλά δεν είναι σπάνια η εμφάνιση μεγάλης αιμορραγίας με την μορφή μηνορραγίας. Η αιμορραγία αυτού του τύπου οφείλεται σε διαφυγή προγεστερόνης 4.

35 3. δ Ι A Γ Ν Ω Σ Η Η χαρακτηριστική συμπτωματολογία της μη φυσιολογικής αιμόρροιας από τη μήτρα, γίνεται γρήγορα αντιληπτή από την περιεμμηνοπαυσιακή γυναίκα, γι αυτό και συμβουλεύεται σχετικά γρήγορα το γυναικολόγο της. Η διερεύνηση της αιτίας ξεκινάει με τη λήψη ιστορικού, τη γυναικολογική εξέταση, το υπερηχογράφημα έσω γεννητικών οργάνων και τον εργαστηριακό έλεγχο. 3.1 Ιστορικό κατά τη λήψη του ιατρικού ιστορικού της γυναίκας 20, διερευνώνται προηγούμενα γενικά νοσήματα και διαταραχές, καθώς και τυχόν συνύπαρξη παθήσεων ή διαταραχών που σχετίζονται με την παρούσα ανωμαλία. καλό είναι να προσδιοριστεί η ηλικία έναρξης της εμμηνορρυσίας, η διάρκεια του κύκλου, η διάρκεια της εμμηνορρυσίας, καθώς και οι διακυμάνσεις της. Θα πρέπει να γίνει λεπτομερής περιγραφή των 4 χαρακτηριστικών της ανώμαλης αιμόρροιας από τη μήτρα, δηλαδή της περιοδικότητας, της συχνότητας, της διάρκειας και της ποσότητας. Θα πρέπει να προσδιοριστεί επίσης και η μέθοδος αντισύλληψης (προφυλακτικό, ενδομήτριο σπείραμα, αντισυλληπτικό χάπι). 3.2 Γυναικολογική εξέταση Πολύ ουσιώδης είναι επίσης η διενέργεια γυναικολογικής εξέτασης προκειμένου να εντοπισθούν παθήσεις του αιδοίου, του κόλπου, της μήτρας και των ωοθηκών Αποκλεισμός εγκυμοσύνης κλινικά και εργαστηριακά

36 καθορισμός του είδους της αιμόρροιας 20 α) φυσιολογική (normal): θεωρείται φυσιολογική όταν εμφανίζεται μεταξύ 21 ης και 35 ης ημέρας, διαρκεί από 1-7 ημέρες και η ποσότητα του αίματος αναλογεί σε μία σερβιέτα υγιεινής/ tampon ανά τρίωρο. β) Σοβαρή οξεία αιμόρροια (severe acute bleeding): είναι η αιμορραγία που απαιτεί περισσότερες από μία σερβιέτα υγιεινής/tampon ανά ώρα, ή οδηγεί σε διαταραχή των ζωτικών σημείων, υπόταση-υποογκαιμία. γ) Ακανόνιστη αιμόρροια (irregular bleeding): περιλαμβάνει τη μητρορραγία, τη μηνομητρορραγία, την ολιγομηνόρροια, την παρατεταμένη αιμόρροια, την αιμορραγία στο μέσο του κύκλου, καθώς και άλλες διαταραχές. δ) Μηνορραγία (menorrhagia): κανονική κυκλική, αλλά βαριά αιμορραγία με διάρκεια >7 ημέρες ή παρουσία πηγμάτων ή σιδηροπενική αναιμία. Παράταση της αιμορραγίας >12 ημέρες θεωρείται ακανόνιστη. 3.5 Υπερηχογράφημα έσω γεννητικών οργάνων Το απλό ενδοκολπικό υπερηχογράφημα αποτελεί το πιο διαδεδομένο μη επεμβατικό διαγνωστικό εργαλείο για την παθολογία της μήτρας και των εξαρτημάτων της. Πραγματοποιείται μια επισκόπηση του σχήματος, του μεγέθους και των τυχόν ανωμαλιών της μήτρας, καθώς και των ωοθηκών. Ανιχνεύονται με αυτό τον τρόπο ο αριθμός, το μέγεθος και η τοποθεσία των ινομυωμάτων. Επίσης είναι δυνατόν να ανιχνευτούν εστίες αδενομύωσης. Το σημαντικότερο όμως σχετικά με την ανώμαλη αιμόρροια από τη μήτρα είναι η απεικόνιση του ενδομητρίου, η μέτρηση του πάχους του, η αγγείωσή του, και η τυχόν ύπαρξη ενδομήτριων πολύποδων. Σε μία μετα-ανάλυση 35 σε γυναίκες με μετεμμηνοπαυσιακή αιμόρροια, η μέτρηση του πάχους του ενδομητρίου > 5 χιλιοστά, μπορεί να ανιχνεύσει τον καρκίνο του ενδομητρίου με 96% ευαισθησία. Ενώ το ίδιο υπερηχογραφικό όριο για το πάχος του ενδομητρίου (>5 χιλ.) δύναται να ανιχνεύσει τις ανωμαλίες του ενδομητρίου (άτυπη υπερπλασία, πολύποδας, καρκίνος) με ευαισθησία 92%, και με ειδικότητα 92% σε γυναίκες χωρίς ορμονική υποκατάσταση, και 77 % σε γυναίκες υπό θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης. Έχουν δημοσιευθεί 36 υπερηχογραφικά κριτήρια όπως το πάχος του ενδομητρίου, η ηχοδομή του (ομοιογενής ή ανομοιογενής), το όριο μεταξύ ενδομητρίου-μυομητρίου, σε συνδυασμό με την ηλικία της γυναίκας με μετεμμηνοπαυσιακή αιμορραγία, προκειμένου να ανιχνεύεται καλύτερα ο καρκίνος του ενδομητρίου. Η ροομετρία doppler που πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια του ενδοκολπικού υπερηχογραφήματος συνεισφέρει στη διερεύνηση της παθολογίας

37 του ενδομητρίου. Έχει περιγραφεί 37 το υπερηχογραφικό σημείο της αρτηρίας του μίσχου της εστιακής ανωμαλίας του ενδομητρίου (pedicle artery sign). Η παρουσία αυτού του σημείου στη ροομετρία doppler του ενδομητρίου, ανιχνεύει τους ενδομήτριους πολύποδες με ευαισθησία 76%, ενώ η θετική προγνωστική αξία για εστιακή ανωμαλία του ενδομητρίου είναι 94%. Σε μία άλλη προοπτική μελέτη 38 σε μετεμμηνοπαυσικές γυναίκες με αιμορραγία και πεπαχυσμένο ενδομήτριο, κατηγοριοποιήθηκε η αγγείωση του ενδομητρίου σύμφωνα με τη ροομετρία doppler. Με αυτό τον τρόπο κάθε κατηγορία φανερώνει μία πιθανή παθολογία του ενδομητρίου. Συγκεκριμένα, η doppler απεικόνιση πολλαπλών και πυκνών αγγείων στο ενδομήτριο, παραπέμπει σε καρκίνο του ενδομητρίου, η απεικόνιση μικρών και αραιών αγγείων παραπέμπει σε υπερπλασία, ενώ η απεικόνιση ενός μόνο αγγείου παραπέμπει σε ενδομήτριο πολύποδα. 3.6 Υδροϋπερηχογραφία της μήτρας (Saline infusion Sonohysterography, SHg-SiS) Η υδροϋπερηχογραφία της μήτρας είναι μία μέθοδος κατά την οποία θερμός φυσιολογικός ορός εγχύεται εντός της ενδομητρίου κοιλότητος για να βελτιωθεί η απεικονιστική ακρίβεια του κλασικού διακολπικού υπερηχοτομογραφήματος. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί οποιοδήποτε καθαρό υγρό για να διατείνει την ενδομήτριο κοιλότητα και να διαχωρίσει το πρόσθιο από το οπίσθιο τοίχωμα, ο φυσιολογικός ορός όμως είναι ένα μέσο φθηνό, είναι εύκολα διαθέσιμος και ασφαλής όταν περνά στην περιτοναϊκή κοιλότητα από τις σάλπιγγες. Η τεχνική εφαρμόσθηκε για πρώτη φορά από τον deichert 39 και στη συνέχεια πολλές επιστημονικές ομάδες τη χρησιμοποίησαν για να διαγνώσουν αλλοιώσεις της ενδομητρίου κοιλότητος και την βατότητα των σαλπίγγων σε ασθενείς με υπογονιμότητα 40. Η υδροϋπερηχογραφία δεν απαιτεί για την εκτέλεσή της ιδιαίτερα ακριβό εξοπλισμό, στερείται δε επιπλοκών και περιορίζει την χρήση της υστεροσκόπησης, ιδιαίτερα στις περιπτώσεις δυσλειτουργικών αιμορροιών και στην υπογονιμότητα και μπορεί να εφαρμοσθεί σε επίπεδο εξωτερικών ιατρείων. eπίσης, φαίνεται ότι βοηθά στην αποφυγή μειζόνων χειρουργικών παρεμβάσεων 41. Είναι ιδιαίτερα χρήσιμη στη διάγνωση εστιακών βλαβών του ενδομητρίου και στον περαιτέρω προσδιορισμό του είδους της βλάβης η οποία έχει διαπιστωθεί στο κλασικό διακολπικό υπερηχοτομογράφημα. Η υδροϋπερη- 37

38 38 χογραφία έχει απόλυτη ένδειξη στην διερεύνηση των περιεμμηνοπαυσιακών μη φυσιολογικών αιμόρροιων από την μήτρα γιατί μπορεί να διακρίνει την ανωοθυλακιορρηκτική αιμόρροια από άλλες ανατομικές αιτίες οι οποίες για την αντιμετώπισή τους χρειάζονται επεμβατική υστεροσκόπηση Η υδροϋπερηχογραφία ενδείκνυται για την διερεύνηση της μετεμμηνοπαυσιακής αιμόρροιας, διότι μπορεί να διακρίνει το ατροφικό ενδομήτριο από ανατομικές βλάβες οι οποίες χρειάζονται οπωσδήποτε αφαίρεση καθώς επίσης και στις ασθενείς που λαμβάνουν ταμοξιφένη γιατί καθιστά δυνατή την απεικόνιση της υποενδομήτριας υπερπλασίας Επίσης είναι εξαιρετικά χρήσιμη στη διερεύνηση της υπογονιμότητας καθώς μπορεί να διαγνώσει με ασφάλεια υποβλεννογόνια λειομυώματα, πολύποδες ενδομητρίου, συγγενείς ανωμαλίες και ενδομήτριες συμφύσεις. Τυπικά διενεργείται στην πρώιμη παραγωγική φάση, αμέσως μετά την λήξη της εμμηνορρυσίας και πριν την 10 η ημέρα καθώς το ενδομήτριο είναι εξαιρετικά λεπτό σ αυτή τη φάση του κύκλου Σε μεταγενέστερη φάση λόγω του αυξημένου πάχους του ενδομητρίου η πιθανότητες για ψευδώς θετικά αποτελέσματα αυξάνονται. Η απεικόνιση της βλάβης γίνεται σε πολλαπλές τομές 42. Χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το κλασικό διακολπικό υπερηχογράφημα για να διαγνωσθούν παθήσεις της μήτρας ή του ενδομητρίου, ενώ επίσης είναι δυνατό να συνδυαστεί και με κυτταρολογική εξέταση του εγχυμένου υγρού, στο τέλος της απεικονιστικής εξέτασης. Η υδροϋπερηχογραφία μπορεί να εφαρμοσθεί είτε χρησιμοποιώντας την διακολπική είτε την διακοιλιακή κεφαλή, προτιμάται όμως η διακολπική. Με την βοήθεια κολποδιαστολέα επισκοπείται ο τράχηλος και μετά καθαρισμό αντισηψία εισάγεται ένας καθετήρας δια του τραχηλικού στομίου (εικόνα 1) 49. Για την υδροϋπερηχογραφία χρησιμοποιούνται ειδικοί καθετήρες για την είσοδο στην ενδομήτριο κοιλότητα, ενώ χρησιμοποιώντας σύριγγα, εγχύονται 20 ml φυσιολογικού ορού εντός της. Η ενδομήτρια κοιλότητα εξετάζεται και στην οβελιαία και στην εγκάρσια διατομή. Η όλη εξέταση διαρκεί περίπου 30 min και δεν απαιτείται η χορήγηση αντιβιοτικών ως χημειοπροφύλαξη. Αναισθησία ή αναλγησία δεν χρειάζονται, ωστόσο επειδή μερικές φορές εμφανίζεται δυσανεξία ή ήπιο άλγος μπορεί να χορηγηθεί μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες 30 λεπτά πριν την διενέργεια της εξέτασης. Με τη μέθοδο αυτή δημιουργείται μία επιπλέον απεικονιστική αντίθεση (contrast) στο εσωτερικό της μήτρας. Έτσι διαγιγνώσκει πολύποδες ακόμη και πολύ μικρούς, οι οποίοι ενδεχομένως διαλάθουν στην κοινή διακολπική υπερηχογραφία και καθορίζει την ακριβή θέση τους 39. Oι πολύποδες του ενδομητρίου είναι μια ογκόμορφη ανάπτυξη των ενδομητρίων αδένων και του

39 39 Εικόνα 1. Υδροϋπερηχογραφία της μήτρας. στρώματος που προβάλλουν από την επιφάνεια του ενδομητρίου και είναι δυνατόν να είναι μονήρεις ή πολλαπλοί, με ευρεία βάση ή μίσχο. Η τυπική εμφάνιση του πολύποδα στην υδροϋπερηχογραφία είναι σαφώς αφοριζόμενη, ομοιογενής κυκλική βλάβη ισοηχοϊκή του ενδομητρίου η οποία δεν διαταράσσει την ενδομητριομυομητρική επιφάνεια 46. Άτυπα ευρήματα όπως κυστικές βλάβες, πολύ ευρεία βάση, πολλαπλοί πολύποδες και υποηχοϊκότητα ή ανομοιογενής ηχογένεια με πολλαπλές μικρές κύστεις ενδεχομένως υποδηλώνουν φλεγμονή, έμφρακτο ή αιμορραγία μέσα στον πολύποδα. Σε μικρό ποσοστό μπορεί να υπάρχουν εστίες καρκινώματος ή υπερπλασίας 44,46. Oι πολύποδες σε ασθενείς με μη φυσιολογική αιμόρροια από τη μήτρα είναι μεγαλύτεροι απ εκείνους των ασυμπτωματικών ασθενών (μέση διάμετρος 13,9mm έναντι 8,5mm), ενώ εμφανίζονται συχνότερα σε ασθενείς με λειομυώματα (36% έναντι 13% χωρίς λειομύωμα) 42.

40 40 Τα υποβλεννογόνια λειομυώματα, συχνή αιτία μη φυσιολογικής αιμόρροιας από το ενδομήτριο, σχετίζονται συχνά με αίτια υπογονιμότητας όπως υποτροπιάζουσες αποβολές, πρόωρο τοκετό, ανώμαλες εμβρυικές θέσεις, αποφρακτικό τοκετό. Επίσης στην περιεμμηνόπαυση συχνά ευθύνονται για μή φυσιολογικές αιμόρροιες από τη μήτρα (10%). Η υδροϋπερηχογραφία βοηθά στον προσδιορισμό της ακριβούς θέσης, μεγέθους και το βαθμό της διείσδυσης στο μυομήτριο. Τα υποβλεννογόνια λειομυώματα συχνά απεικονίζονται σαν σαφώς αφοριζόμενες μάζες, οι οποίες έχουν ευρεία βάση και επίσης σκιάζουν την επιφάνεια επαφής ενδομητρίου-μυομητρίου με ακουστική σκιά η οποία ξεκινά μέσα από την μάζα. Το λειομύωμα επαλείφεται από υπερηχοϊκό στρώμα ενδομητρίου. Με την υδροϋπερηχογραφία καθορίζεται το ποσοστό της προβολής του λειομυώματος εντός της ενδομητρίου κοιλότητος, έτσι αν προβάλλει περισσότερο του 50% στην ενδομήτριο κοιλότητα προτιμάται η υστεροσκοπική αφαίρεση, Μισχωτά ή πολυλοβωτά λειομυώματα μπορεί να διαγνωσθούν λανθασμένα ως πολύποδες 43,50. Η υπερπλασία του ενδομητρίου οφείλεται στην μονομερή επίδραση των οιστρογόνων στο ενδομήτριο και συμβαίνει συχνά στην περιεμμηνόπαυση λόγω των ανωοθυλακιορρηκτικών κύκλων, της χρήσης ταμοξιφένης, της παχυσαρκίας, της ατοκίας, της υπέρτασης και του σακχαρώδη διαβήτη. Στην υδροϋπερηχογραφία συνήθως απεικονίζεται σαν διάχυτη υπερηχοϊκή πάχυνση του ενδομητρίου χωρίς να γίνονται εμφανείς εστιακές βλάβες. Λιγότερο συχνά εμφανίζονται εστιακές υπερπλαστικές βλάβες οι οποίες ενδεχομένως να διαγνωσθούν εσφαλμένα ως πολύποδες 49. Η υδροϋπερηχογραφική εικόνα δεν είναι παθογνωμονική και συνεπώς η βιοψία του ενδομητρίου είναι επιβεβλημένη 43. Το καρκίνωμα του ενδομητρίου απεικονίζεται με την υδροϋπερηχογραφία συνήθως σαν διάχυτη ανομοιογενούς ηχογένειας βλάβη, ενώ συχνά εμφανίζεται και σαν εστιακή βλάβη. Oι εστιακές βλάβες ενδεχομένως να έχουν πολυποειδή μορφή με πολύ ευρεία βάση ή ασαφή όρια. Oι βλάβες από καρκίνωμα συνήθως αλλοιώνουν ή διακόπτουν την ενδομητριομυομητρική επιφάνεια. Συνήθως το πάχος της μονής στιβάδος είναι μεγαλύτερο των 8 mm 50. Πρέπει να τονισθεί ότι δεν υπάρχει παθογνωμονική εμφάνιση του καρκινώματος του ενδομητρίου στη Υδροϋπερηχογραφία. Συχνά άτυπες μάζες δεν είναι καρκίνωμα και εστιακά καρκινώματα μπορεί να βρίσκονται σε πολύποδες του ενδομητρίου. Η βιοψία είναι απαραίτητη για την ασφαλή διάγνωση της βλάβης 43. Η ευαισθησία της μεθόδου για τη διάγνωση υπερπλασιών ή καρκινώματος του ενδομητρίου ποικίλλει ευρέως (29%-80%) και η ειδικότητα κυμαίνεται από % 41.

41 Η αδενομύωση, συχνή αιτία μη φυσιολογικής αιμόρροιας από την μήτρα, χαρακτηρίζεται από την μετανάστευση των ενδομητρικών αδένων από την βασική στιβάδα του ενδομητρίου στο μυομήτριο, όπου προκαλείται υπερπλασία των λείων μυικών Ινών της μήτρας. Oι έκτοποι αδένες εντοπίζονται 2-3 mm κάτω από την ενδομητριομυομητρική συμβολή (junctional zone). Η υπερπλασία των λείων μυικών ινών του μυομητρίου προκαλεί ασύμμετρη διάχυτη διόγκωση της μήτρας, σπάνια όμως δίνει εικόνα εστιακής βλάβης προσομοιάζουσας με λειομύωμα. Η αδενομύωση συχνά εμφανίζεται σαν μικρή κυστική βλάβη στην υποενδομητρική περιοχή του μυομητρίου, αλλά η υπερηχογραφική διάγνωση δεν είναι απολύτως ασφαλής 43. Η μέθοδος της υδροϋπερηχογραφίας εμφανίζει ελάχιστες επιπλοκές 51, αφού σε μία προοπτική μελέτη 1153 γυναικών, η εξέταση διακόπηκε στο 7% των περιπτώσεων, ενώ το 3,8 % των γυναικών παραπονέθηκε για πυελικό άλγος, 3,5 % παρουσίασε συμπτωματολογία του πνευμονογαστρικού, 1% παρουσίασε ναυτία, και 0,8% εμπύρετο μετά την εξέταση. Τα ψευδώς θετικά αποτελέσματα οφείλονται κυρίως σε πήγματα, βλέννη, ιστοτεμάχια ενδομητρίου, ή σε πεπαχυμένες ενδομήτριες πτυχές. Η μετακίνηση του καθετήρα σε απευθείας απεικόνιση (real time) βοηθάει στη μετατόπιση των ψευδώς θετικών εστιών 52. Η τεχνολογία της τρισδιάστατης υδρο-υπερηχοτομογραφίας (3d), που επιτρέπει την απεικόνιση πολλαπλών τομών πάχους 0,5 χιλιοστών μετά από σάρωση της μήτρας, δε δείχνει να προσφέρει κάτι επιπλέον στη διάγνωση, σύμφωνα με μια πρόσφατη δημοσίευση 53. Η ευαισθησία της μεθόδου είναι 96%, η ειδικότητα της 97%, η αρνητική προγνωστική της αξία (npv) 96% και η θετική προγνωστική της αξία (PPV) 98%. Ανατομικές ανωμαλίες του ενδομητρίου, όπως πάχυνσή του οφειλόμενη σε ορμονικές διαταραχές μπορούν να απεικονισθούν αρκετά καλά με την κλασική διακολπική υπερηχογραφία αρκεί να μην συνυπάρχουν ενδομήτριοι πολύποδες και υποβλεννογόνια λειομυώματα τα οποία αφενός παραμορφώνουν την ενδομήτριο κοιλότητα αφετέρου με την ακουστική σκιά που αφήνουν, ενδεχομένως κρύψουν την υποκείμενη διαταραχή του ενδομητρίου. Η υδροϋπερηχογραφία συνδυάζει τις δυνατότητες του διακολπικού υπερηχογραφήματος και της υστεροσαλπιγγογραφίας με σκιαστικό, καθώς ταυτόχρονα γίνεται διάταση της ενδομητρίου κοιλότητας. H μέθοδος της υδροϋπερηχογραφίας τυπικά συστήνεται σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με μη φυσιολογική αιμόρροια από τη μήτρα γιατί μπορεί να διακρίνει την ανωοθυλακιορρηκτική αιμόρροια, η οποία αντιμετωπίζεται με ορμονοθεραπεία, από μία ανατομική βλάβη για την οποία απαιτείται 41

42 42 βιοψία ή εξαίρεση. Επίσης συστήνεται σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με μη φυσιολογική αιμόρροια από τη μήτρα γιατί μπορεί να διακρίνει την ατροφία (πιο συχνή αιτία αιμορραγίας στην ηλικία αυτή) από ανατομικές βλάβες που απαιτούν βιοψία ή εκτομή. Τέλος, η υδροϋπερηχογραφία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση ανατομικών αιτίων υπογονιμότητας. Η υδροϋπερηχογραφία μπορεί να χρησιμοποιηθεί επίσης ως οδηγός για την υστεροσκοπικώς λαμβανόμενη βιοψία. Παρόλο που για την ασφαλή διάγνωση των ενδομητρίων μαζών απαιτείται ιστολογική διερεύνηση, η υδροϋπερηχογραφία επιτρέπει τη διάκριση μεταξύ καθολικών διάχυτων βλαβών και εστιακών βλαβών. Το μόνο μειονέκτημά της είναι ότι δεν μπορεί να διαφοροδιαγνώσει το είδος της διάχυτης βλάβης, αν πρόκειται δηλαδή για δυσλειτουργικό ενδομήτριο, υπερπλασία ενδομητρίου ή καρκίνωμα του ενδομητρίου 44. Το φάσμα των ενδείξεων και των αντενδείξεων της υδροϋπερηχογραφίας συνοπτικά περιγράφεται στον πίνακα 2 που ακολουθεί. Συμπερασματικά, η υδροϋπερηχογραφία κατέχει σημαντική θέση στην κλινικοαπεικονιστική εκτίμηση των γυναικών που προσέρχονται λόγω μη φυσιολογικής αιμόρροιας, ή λόγω τυχαίων ευρημάτων από το απλό υπερηχογράφημα, το οποίο από μόνο του παρέχει λιγοστές πληροφορίες για το ενδομήτριο. Πίνακας 2. Ενδείξεις και αντενδείξεις υδροϋπερηχογραφίας 43. κυριεσ ΕΝδΕΙΞΕΙΣ ΥδΡOΫΠΕΡΗΧOΓΡΑφΙΑΣ Μη φυσιολογική αιμόρροια από τη μήτρα Υπογονιμότητα και καθ έξιν αποβολές Συγγενείς ανωμαλίες της μήτρας Προεγχειρητική ή μετεγχειρητική εκτίμηση λειομυωμάτων, πολυπόδων Υποψία ενδομητρίων συμφύσεων Περαιτέρω εκτίμηση επί υποψίας ενδομήτριων ανωμαλιών από το διακολπικό υπερηχογράφημα Μη ικανοποιητική απεικόνιση του ενδομητρίου με το διακολπικό υπερηχογράφημα κυριεσ ΑΝΤΕΝδΕΙΞΕΙΣ ΥδΡOΫΠΕΡΗΧOΓΡΑφΙΑΣ Εγκυμοσύνη Πυελική φλεγμονώδης νόσος Σοβαρή αιμορραγία

43 3.7 κυτταρολογία υγρής φάσης (liquid based thin layer cytology) Η κυτταρολογία υγρής φάσης είναι μία λιγότερο επεμβατική μέθοδος και λόγω του ότι παρέχει περισσότερο, αντιπροσωπευτικότερο και καλύτερο ποιοτικώς δείγμα σε σχέση με την κλασική κυτταρολογική εξέταση και προσφέρεται σαν μία μέθοδος εκτίμησης του ενδομητρίου. Η μέθοδος αυτή έχει χρησιμοποιηθεί στην κυτταρολογική εκτίμηση κολποτραχηλικών επιχρισμάτων και σε αρκετές πολυκεντρικές μελέτες βρέθηκε να υπερτερεί σε σχέση με την κλασική. Τα κύτταρα τα οποία συλλέγονται τοποθετούνται, ξεπλένονται, μέσα σε μονιμοποιητικό υγρό, το οποίο συγχρόνως αδρανοποιεί την μικροβιακή χλωρίδα και λύει τα ερυθρά αιμοσφαίρια και τη βλέννη, τα νεκρωμένα κύτταρα, ενώ το ph του υγρού συμβάλλει στη διατήρηση των μορφολογικών χαρακτηριστικών των κυττάρων. Τα κύτταρα μονιμοποιούνται άμεσα και αποφεύγεται η οξείδωσή τους από τον αέρα και η απότομη κατακρήμνιση πρωτεϊνών. Συγχρόνως δε η διαδικασία παρασκευής απομακρύνει το νεκρωμένο ή φλεγμονώδες υπόστρωμα και αναμιγνύει ομοιό - μορφα τον κυτταρικό πληθυσμό του δείγματος. Η εφαρμογή ήπιας αρνητικής πίεσης και η ροή του εναιωρήματος μέσω φίλτρου καθιστά δυνατή τη λεπτή μονοστρωματική επίστρωση των κυττάρων με αντιπροσωπευτικό κυτταρικό πληθυσμό, έτσι η ποιότητα του επιχρίσματος γίνεται καλύτερη και αποφεύγονται τα artefacts. Σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία η κυτταρολογική μελέτη του ενδομητρίου με την παραπάνω μέθοδο εμφανίζει ευαισθησία 78%, ειδικότητα 96% θετική προγνωστική αξία 78% και αρνητική προγνωστική αξία 96%. κάποιοι συγγραφείς προτείνουν την εφαρμογή της μεθόδου για τον έλεγχο υποομάδων ασυμπτωματικών μετεμηνοπαυσιακών γυναικών 54. Όπως έχει προαναφερθεί στην υδροϋπερηχογραφία, η λήψη του εγχυμένου υγρού για κυτταρολογική εξέταση είναι εφικτή, όμως η λήψη κυττάρων με ειδική ψήκτρα (π.χ. taο brush) δείχνει να προσφέρει περισσότερο υλικό προς εξέταση. Σε μελέτες του buccoliero και συν σε 162 και 293 γυναίκες αντίστοιχα διαπιστώθηκε ότι η μέθοδος αυτή παρείχε ικανοποιητικό υλικό συχνότερα από την κλασική βιοψία Η κυτταρολογική εξέταση του ενδομητρίου πραγματοποιείται πάντοτε σε συνδυασμό με την υπερηχογραφία. Σε μία μελέτη 56 σε γυναίκες με υπερηχογραφικό πάχος ενδομητρίου >5 χιλιοστών, η λήψη κυτταρολογικής εξέτασης του ενδομητρίου είχε ειδικότητα 96,3% με 2,5% ποσοστό ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων. O συνδυασμός επίσης, υπερηχογραφήματος με κυτταρολογική εξέταση, μείωσε το ποσοστό των ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων της υπερηχογραφίας από 56.9% σε 43,2%. Σε μία άλλη μελέτη 57, ο συνδυασμός υπερηχογραφήματος και κυττα- 43

44 44 ρολογικής εξέτασης βρέθηκε ότι είχε 100% ευαισθησία, 99,1% ειδικότητα, 92,9% θετική προγνωστική αξία και 100% αρνητική προγνωστική αξία για τον καρκίνο του ενδομητρίου. Αντίστοιχα, για την υπερπλασία του ενδομητρίου, η συνδυαστική μέθοδος είχε 100% ευαισθησία, 89,6% ειδικότητα, 40% θετική προγνωστική αξία και 100% αρνητική προγνωστική αξία. Στην μελέτη των Kipp και συν, η λήψη κυτταρολογικού υλικού με tao brush και η συντήρησή του σε υγρή φάση, είχε μία συνολική ευαισθησία 95% και ειδικότητα 66% για τον καρκίνο του ενδομητρίου και τις άτυπες υπερπλασίες, εφ όσον τα άτυπα κυτταρολογικά δείγματα θεωρούνται θετικά 58. Η μέθοδος της κυτταρολογίας υγρής φάσης μέχρι σήμερα είχε σαν αποτέλεσμα τη σημαντική βελτίωση στην ανίχνευση και διάγνωση των άτυπων υπερπλασιών του ενδομητρίο και είναι αποτελεσματική στην ανίχνευση άτυπων αδενικών κυττάρων σε ασθενείς που έχουν κακοήθη αδενικό νεόπλασμα Απόξεση και βιοψία ενδομητρίου Η έδρα των μη φυσιολογικών αιμορροιών είναι η επιφάνεια του ενδομητρίου. Παρατηρούνται ρήξεις των τριχοειδικών πλεγμάτων οι οποίες οφείλονται σε διαταραχές της αγγειογένεσης, της δομής και της λειτουργικότητας των αγγείων. O ιστολογικός έλεγχος του ενδομητρίου αποτελεί πολύτιμο εργαλείο για τον ακριβή προσδιορισμό της αιτιολογίας τους 26. Επίσης και άλλες αιτίες μη φυσιολογικής αιμόρροιας από την μήτρα όπως η υπερπλασία και ο καρκίνος του ενδομητρίου απαιτούν βιοψία προκειμένου να υπάρξει ακριβής διάγνωση και επιλογή της θεραπείας. Η απόξεση του ενδομητρίου είναι η παλαιότερη μέθοδος συλλογής του ενδομητρίου. Περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1843 και από τότε έχει γίνει η πιο συχνή επέμβαση που πραγματοποιείται σε γυναίκες 60. Θεωρείται επέμβαση ελάσσονος βαρύτητας και γίνεται συνήθως με γενική αναισθησία, είναι δυνατό όμως να πραγματοποιηθεί και με τοπική αναισθησία. Αρχικά πραγματοποιείται διαστολή του τραχήλου, ακολουθεί δε απόξεση του ενδομητρίου με ειδικά ξέστρα και συλλογή του ιστού προς ιστολογική εξέταση. Oι επιπλοκές είναι σπάνιες (1,9%) και διακρίνονται σε άμεσες: διάτρηση της μήτρας, τραυματισμός του τραχήλου, εκσεσημασμένη αιμορραγία, συσπάσεις της μήτρας και άλγος, αντίδραση στην αναισθησία ή απώτερες: δημιουργία ενδομητρίων συμφύσεων (σύνδρομο Asherman), πυελική φλεγμονή, απόφραξη σαλπίγγων, τραχηλική ανεπάρκεια λόγω τραυματισμού του τραχήλου 61. Η επέμβαση συχνά εκτελείται και για θεραπευτικούς σκοπούς αφού σε

45 μη φυσιολογική αιμόρροια εκ του ενδομητρίου, όταν το ενδομήτριο είναι πεπαχυσμένο, για τη διακοπή της αιμορραγίας θεωρείται απαραίτητη η εξαίρεση του ενδομητρίου 25. Η ανίχνευση εστιακών βλαβών του ενδομητρίου (πολύποδας, εστιακή υπερπλασία ή καρκίνος) με την απόξεση είναι δυσκολότερη από ότι με την υστεροσκόπηση. Σε μία μελέτη 62 αποξέσεων πριν από υστερεκτομή, βρέθηκε ότι στο 16% των περιπτώσεων, η απόξεση έγινε σε επιφάνεια λιγότερη του ¼ του ενδομητρίου, στο 60% των γυναικών αποξέθηκε επιφάνεια λιγότερη της μισής κοιλότητας, και στο 84% των περιστατικών αποξέθηκε επιφάνεια λιγότερη των ¾ της ενδομήτριας επιφάνειας. Συστήνεται κυρίως σε γυναίκες άνω των 35 ετών με διαταραχή της εμμηνορρυσίας (βαριά, παρατεταμένη ή ακανόνιστη αιμόρροια), αιμόρροια μετά την εμμηνόπαυση, σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, σε ασθενείς που λαμβάνουν ταμοξιφένη και σε ανεύρεση αυξημένου πάχους ενδομήτριου σε ασυμπτωματικές εμμηνοπαυσιακές ασθενείς (στον προσυμπτωματικό υπερηχογραφικό έλεγχο το πάχος του ενδομήτριου είναι μεγαλύτερο από 5 χιλ.). Αντενδείξεις για τη διενέργεια βιοψίας αποτελούν η εγκυμοσύνη, η φλεγμονώδης νόσος της περιοχής και οι παθήσεις του πηκτικού μηχανισμού. Η μέθοδος θεωρείται ασφαλής και οι επιπλοκές (πόνος, κράμπες, αιμορραγία) είναι ήπιες. Πολύ σπάνια έχουν παρατηρηθεί σοβαρές επιπλοκές, όπως διάτρηση της μήτρας και λοιμώξεις. Η μέθοδος της ενδομήτριας βιοψίας μπορεί να χρησιμοποιηθεί και για τη διερεύνηση της υπογονιμότητας, όπως επίσης και σε γυναίκες που παρουσιάζουν αιμόρροια υπό θεραπεία με ταμοξιφένη, ή σε γυναίκες με ανωοθυλακιωορρηκτική αιμόρροια. 3.9 Εργαστηριακές εξετάσεις Oι αιματολογικές εξετάσεις είναι πολύ σημαντικές στη διερεύνηση των μη φυσιολογικών αιμορροιών από τη μήτρα στην περιεμμηνόπαυση. Πολλές από τις αιτιολογίες που αναφέρονται, μπορούν να διαγνωσθούν με τον εργαστηριακό έλεγχο. Συγκεκριμένα ο έλεγχος περιλαμβάνει: Α. τη γενική αίματος (αιματοκρίτης, αριθμός αιμοπεταλίων) Β. τη β-χοριακή γοναδοτροπίνη, για τον αποκλεισμό τυχόν εγκυμοσύνης Γ. τον έλεγχο του πηκτικού μηχανισμού (χρόνος ροής και πήξης, παράγοντες πήξης, λειτουργία αιμοπεταλίων) και δ. τον ορμονολογικό έλεγχο (lh, FSH, οιστραδιόλη, προγεστερόνη, τεστοστερόνη,17-oη προγεστερόνη, dhea-s, προλακτίνη, tsh, t3, t4). 45

46 Θεραπεία Η θεραπεία είναι άμεσα συνδεδεμένη με την αιτιολογία της μη φυσιολογικής αιμόρροιας από τη μήτρα. Στις περιπτώσεις που το αίτιο είναι κάποιο ανατομικό πρόβλημα όπως η παρουσία κάποιου λειομυώματος, πολύποδα ή υπερπλασίας του ενδομητρίου, ενδείκνυται η υστεροσκοπική αφαίρεση. Η υστερεκτομή είναι η πιο αποτελεσματική χειρουργική μέθοδος, αλλά ταυτόχρονα και η πιο επεμβατική. Εκτός του ότι δεν υπάρχει δυνατότητα εγκυμοσύνης μετά την υστερεκτομή, αυξάνονται και οι πιθανότητες για πρώιμη παύση της λειτουργίας των ωοθηκών 63. Σε περιπτώσεις υπερπρολακτιναιμίας, υπερανδρογοναιμίας ή δυσθυρεοειδισμού, η ανάλογη θεραπεία θα επαναφέρει την εμμηνορρυσία στα κανονικά επίπεδα. Εφ οσον διαγνωσθεί αιματολογική νόσος διαταραχή πηκτικότητας, η γνώμη του ειδικού αιματολόγου θα προσδιορίσει και την ανάλογη θεραπεία. Στις υπόλοιπες μη φυσιολογικές αιμόρροιες από τη μήτρα, όπου δεν έχει ανιχνευθεί κάποιο ενδομητρικό, ορμονολογικό, ή αιματολογικό πρόβλημα, η φαρμακευτική αγωγή περιλαμβάνει τη χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών (μεφεναμικό οξύ, ιμπουπροφένη, κλπ), αντι-ινωδολυτικών (τρανεξαμικό οξύ), προγεσταγόνων και αντισυλληπτικών φαρμάκων, κυρίως για τη μείωση της ροής του αίματος από τη μήτρα. Στη μετα-ανάλυση Cochrane 64 το ενδομήτριο σπείραμα που απελευθερώνει λεβονοργεστρέλη είχε καλύτερη αποτελεσματικότητα, έγινε ευκολότερα αποδεκτό και εμφάνισε λιγότερες παρενέργειες. Η χειρουργική αντιμετώπιση της μη φυσιολογικής αιμόρροιας (υστεροσκοπική αφαίρεση ή καυτηριασμός του ενδομητρίου, υστερεκτομή) είναι πιο αποτελεσματική στη μείωση της αιμόρροιας και στη βελτίωση της ποιότητας ζωής της γυναίκας, σε σύγκριση με τη φαρμακευτική αγωγή 65. Η σύγκριση της συντηρητικής χειρουργικής θεραπείας με το ενδομήτριο σπείραμα με λεβονοργεστρέλη, έδειξε μία μικρή διαφορά στην αποτελεσματικότητα ως προς τη μείωση των μη φυσιολογικών αιμορροιών από την μήτρα το πρώτο χρόνο σε βάρος του σπειράματος, που όμως γίνεται μη στατιστικώς σημαντική το 2 ο και 3 ο έτος παρακολούθησης. Επίσης πρέπει να τονίσουμε ότι δεν σημειώθηκε διαφορά μεταξύ των δύο θεραπειών ως προς την ποιότητα ζωής και την ικανοποίηση από τη θεραπεία

47 ΕΙΔΙκO ΜΕΡOΣ

48

49 1. Μ Ε Θ OδOΛOΓiΑ E Ρ Ε Υ Ν Α Σ 1.1 Σκοπός της μελέτης Σκοπός της παρούσας προοπτικής έρευνας ήταν πρώτον να συγκριθεί η διακριτική ικανότητα της υδροϋπερηχογραφίας σε συνδυασμό με την κυτταρολογική εξέταση ενδομητρικών κυττάρων με την μέθοδο της κυτταρολογίας υγρής φάσης, συγκριτικά με την ιστολογική εξέταση του ενδομητρίου, στην διάγνωση εντοπισμένων και εκτεταμένων βλαβών του ενδομητρίου σε περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με μη φυσιολογική αιμόρροια από την μήτρα. Δεύτερον να προσδιοριστεί και να μελετηθεί η διακριτική ικανότητα και αξιοπιστία (ευαισθησία, ειδικότητα) της απλής υπερηχογραφίας και της υδροϋπερηχογραφίας στη διάγνωση συγκρεκριμένων βλαβών, όπως των πολυπόδων, των υποβλεννογόνιων λειομυωμάτων, των υπερπλασιών του ενδομητρίου και του καρκίνου του ενδομητρίου και να συγκριθούν τα αποτελέσματα των δύο μεθόδων Ερευνητικά ερωτήματα (ΥΠOΘΕΣΗ Η 0 ) 1. Δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά στη διακριτική ικανότητα του συνδυασμού των μεθόδων υδροϋπερηχογραφίας και κυτταρολογικής εξέτασης ενδομητρικών κυττάρων με την μέθοδο της κυτταρολογίας υγρής φάσης, συγκριτικά με την μέθοδο της διαγνωστικής απόξεσης του ενδομητρίου και βιοψίας του ενδομητρικού ιστού, για τη διάγνωση εστιακών ή διάχυτων βλαβών του ενδομητρίου σε περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, με μη φυσιολογική αιμόρροια από την μήτρα, σε σχέση με την μέθοδο της διαγνωστικής απόξεσης του ενδομητρίου και βιοψίας του ενδομητρικού ιστού. 2. Δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά στη διακριτική ακρίβεια και αξιοπιστία (ευαισθησία, ειδικότητα) των πορισμάτων της απλής υπερηχογραφίας σε σύγκριση με τα πορίσματα της υδροϋπερηχογραφίας στη διάγνωση πολυπόδων, υποβλεννογόνιων λειομυωμάτων, υπερπλασιών και καρκίνου του ενδομητρίου. 49

50 50 Συνεπώς με το πρώτο ερώτημα θέλουμε να μελετήσουμε, εάν τα πορίσματα των μεθόδων της υδροϋπερηχογραφίας σε συνδυασμό με την κυτταρολογική εξέταση ενδομητρικών κυττάρων αποκλίνουν σημαντικά από τα πορίσματα της βιοψίας του ενδομητρίου που αποτελεί και την gold standard μέθοδο ανίχνευσης τόσο της ανώμαλης ωρίμανσης του ενδομητρίου όσο και παθολογοανατομικών βλαβών του ενδομητρίου, όπως πολυπόδων, υπερπλασιών και καρκίνου του ενδομητρίου, ενώ με το δεύτερο ερευνητικό ερώτημα θέλουμε να συγκρίνουμε την ακρίβεια και αξιοπιστία των δύο μεθόδων (απλής υπερηχογραφίας και υδροϋπερηχογραφίας) μεταξύ τους Υλικό της μελέτης/τύπος της μελέτης Πρόκειται για μία προοπτική ερευνητική μελέτη που έλαβε χώρα στη Μαιευτική κλινική του Γενικού νοσοκομείου Παπαγεωργίου. Το υλικό των ασθενών της μελέτης αποτέλεσαν γυναίκες κατά την περιεμμηνοπαυσιακή περίοδο, οι οποίες προσήλθαν στην κλινική για διερεύνηση μη φυσιολογικής αιμόρροιας από την μήτρα. Το ερευνητικό πρωτόκολλο ήταν σύμφωνο με την τελευταία αναθεώρηση της Διακήρυξης του Ελσίνκι σε ότι αφορά τις κλινικές μελέτες σε ανθρώπους. O σκοπός της έρευνας εξηγήθηκε σε όλες τις γυναίκες προ της συμμετοχής τους. Όλες οι συμμετέχουσες έδωσαν τη συγκατάθεσή τους για τη διενέργεια των παρακάτω εξετάσεων. Oι ασθενείς που συμμετείχαν σ αυτή τη μελέτη υποβλήθηκαν σε προσεκτική καταγραφή του ιστορικού, κλινική εξέταση και υπερηχογραφικό έλεγχο της ελάσσονος πυέλου. Αφού αποκλείσθηκε το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε υδροϋπερηχογραφικό έλεγχο και ακολούθησε ενδομήτριο brushing και επεξεργασία του υλικού με κυτταρολογία υγρής φάσης. Ακολούθησε βιοψία του ενδομητρίου, η οποία εκτελέσθηκε με απόξεση του ενδομητρίου προκειμένου να διαγνωσθεί η αιτία της μη φυσιολογικής αιμόρροιας και επιβεβαιωθεί ή όχι η διάγνωση που έχει τεθεί με τον συνδυασμό της υδροϋπερηχογραφίας και κυτταρολογίας υγρής φάσης των ενδομητρικών κυττάρων Κριτήρια συμμετοχής στη μελέτη Ηλικία ετών καλή γενική κατάσταση καμία χρήση ορμονικής αγωγής το προηγούμενο εξάμηνο φυσιολογικός πηκτικός μηχανισμός (Pt, APtt, ινωδογόνο σε φυσιολογικά επίπεδα) κολποτραχηλικά επιχρίσματα χωρίς εμφανή παθολογία

51 Η ομάδα μελέτης αποτελούνταν από γυναίκες ινδοευρωπαϊκής καταγωγής κατά την περιεμμηνοπαπαυσιακή περίοδο, οι οποίες παρουσίασαν μη φυσιολογική αιμόρροια από την μήτρα, δηλαδή συχνομηνόρροια, μηνορραγία, μηνομητρορραγία, μη φυσιολογική αιμόρροια μετά διάστημα αμηνόρροιας και προσήλθαν στην κλινική που έλαβε χώρα η μελέτη Κριτήρια αποκλεισμού από τη μελέτη κύηση φλεγμονή ή πόνος (πυελική φλεγμονώδης νόσος) Ανθεκτική τραχηλική στένωση Συσκευές εξοπλισμός Για τη διεξαγωγή της παρούσας μελέτης χρησιμοποιήθηκε ο παρακάτω εξοπλισμός: Γυναικολογική εξεταστική κλίνη Πλάγιος φωτισμός Υπερηχογράφος με κολπική και κοιλιακή κεφαλή κολποδιαστολείς Προϊόντα καθαρισμού του τραχήλου Θυριδωτή λαβίδα καθετήρας υδροϋπερηχογραφίας COOK silicone ballon (COOK Ob/gYn 1100 West morgan Street, Spencer, in usa) tao brush ειδική ψήκτρα συλλογής ενδομητρικών κυττάρων με το ειδικό υγρό μεταφοράς (COOK medical Ob/gYn, indiana, usa) Σύριγγες Συλλογή δεδομένων Για τη διεξαγωγή της μελέτης συλλέχθηκαν καταρχήν δημογραφικά και κλινικά δεδομένα από τους φακέλους των ασθενών και έγινε καταγραφή των παρακάτω μεταβλητών (το σχετικό έντυπο επισυνάπτεται στο τέλος της παρούσας διδακτορικής διατριβής): Α. δημογραφικά δεδομένα η ηλικία των γυναικών Β. Παρούσα κλινική κατάσταση συμπτώματα από το γεννητικό σύστημα α) μη φυσιολογική αιμόρροια από τη μήτρα (διαλείπουσα, συνεχόμενη) β) διαταραχές διάρκειας, συχνότητας εμμηνορρυσιακού κύκλου 51

52 52 Γ. Λεπτομερές γυναικολογικό ιστορικό α) Παρουσία Υπερπλασίας του ενδομητρίου στο ατομικό αναμνηστικό β) Διαταραχές έμμηνου ρύσεως γ) Πολύποδες ενδομητρίου δ) Λειομυωματώδης μήτρα ε) Ελεύθερο γυναικολογικό Ιστορικό δ. Ατομικό Αναμνηστικό Yπερηχογραφικός έλεγχος Σε όλες τις γυναίκες διενεργήθηκε απλός υπερηχογραφικός έλεγχος. κάθε υποψία για διάχυτη ή και για εντοπισμένη βλάβη τόσο από το μυομήτριο όσο και από το ενδομήτριο καθώς επίσης και η συνοδός υπερηχογραφική εικόνα των ωοθηκών σημειώθηκε όπως επίσης και το είδος της μορφολογικής ανατομικής παθολογικής απεικόνισης (ομότιμη ή μη πάχυνση του ενδομητρίου, πολύποδας ενδομητρίου, λειομυομύωμα, υπερ-ή υπο-ηχοϊκός σχηματισμός, κυστικός σχηματισμός ωοθήκης, ωοθυλακικός σχηματισμός κ.α.). Εν συνέχεια, διενεργήθηκε η τεχνική της υδροϋπερηχογραφίας στις γυναίκες που έδωσαν την έγγραφη συγκατάθεσή τους. Α. Τεχνική απλής υπερηχογραφίας Χρησιμοποιήθηκε ένα σύγχρονο υπερηχογραφικό μηχάνημα general electric Pro200 με κεφαλή 7,5 mhz. Επιλέχθηκε ο αλγόριθμος gyne co - logy/fertility/pelvis των επιλογών των προγραμμάτων. Oρισμένες ρυθμίσεις όπως το Δυναμικό Εύρος (dynamic range) και ο Ρυθμός των Πλαισίων (Frame rate) προκαθορίζονταν από το λογισμικό του μηχανήματος, ενώ η ενίσχυση, η αντίθεση, το βάθος και η εστίαση ρυθμίζονταν κατά την εξέταση ώστε να εξατομικευθούν στην κάθε ασθενή (διαφορές σε ανατομία, ποσότητα λιπώδους ιστού, τυχούσα πρόπτωση πυελικού εδάφους). Όταν το ενδομήτριο γινόταν ικανοποιητικά και επαρκώς ορατό, χρησιμοποιούταν η λειτουργία εστίασης (zoom), ώστε να ληφθεί μια κατάλληλη μεγέθυνση της εικόνας. Αναφορικά με την τεχνική της εξέτασης, αρχικά πραγματοποιούταν αποτίμηση ολόκληρου του ενδομητρίου, τόσο στην προσθιοπίσθια (επιμήκη) τομή, όσο και σε εγκαρσία (στεφανιαία). κατόπιν, υπολογιζόταν το ενδομητρικό πάχος, μετρούμενο στο παχύτερο τμήμα του ενδομητρίου. Το πάχος ενδομητρίου μετρήθηκε σαν το μέγιστο πάχος της διπλής στιβάδας στην μέση οβελιαία τομή, και όταν τυχόν το ενδομήτριο περιβαλλόταν από υποηχογενή άλω, αυτή δεν περιλαμβανόταν στις μετρήσεις. Τουλάχιστον

53 τρεις μετρήσεις ενδομητρικού πάχους πραγματοποιήθηκαν, και υπολογιζόταν η μέση τιμή. Ακολουθούσε επιπρόσθετη εκτίμηση της μήτρας από κέρας σε κέρας, από τον πυθμένα προς τον τράχηλο, και από την πρόσθια στην οπίσθια κατεύθυνση ώστε να εντοπισθούν πιθανές εστιακές ή διάχυτες μεταβολές στην ενδομητρική υφή. κάθε εικόνα εκτιμήθηκε: α) ως προς την σαφή απεικόνιση της ανατομικής της ενδομήτριας κοιλότητας για τυχόν στρέβλωσή της από παρουσία υποβλενογονίων λειομυωμάτων. β) ως προς το πάχος του ενδομητρίου σε σχέση με το αναφερόμενο ιστορικό. γ) ως προς την ηχογένεια (υπερηχοϊκό - ισοηχοϊκό - υποηχοϊκό) και ως προς την ομοιογένεια της ηχογένειας. δ) ως προς την ύπαρξη εστιακών αλλοιώσεων (π.χ. πολυπόδων) ε) ως προς την ηχογένεια του ενδομητρικού περιγράμματος στο όριο ενδομητρίου - μυομητρίου. Oι υπερηχογραφικές εικόνες, σε μορφή (format) αρχείου dicom καταγράφηκαν ψηφιακά σε βάθος εικονοστοιχείου (pixel depth) 8 bits και σε μέγεθος εικονοστοιχείου (pixel size) 768x576, και αποθηκεύτηκαν σε μαγνητικό οπτικό δίσκο (magneto optical disk) ώστε να αναλυθούν στην συνέχεια. Β. Τεχνική υδροϋπερηχογραφίας Για τη διενέργεια της υδροϋπερηχογραφίας χρησιμοποιήθηκε ειδικός καθετήρας COOK silicone balloon catheter (COOK Ob/gYn 1100 West morgan Street, Spencer, in usa). O καθετήρας είναι δίαυλος κατασκευασμένος από πολυουραιθάνη. O ένας αυλός καταλήγει σε ανοικτό άκρο απ όπου μπορεί να εγχυθεί εντός της ενδομήτριας κοιλότητος υγρό, φυσιολογικός ορός, προς διάταση της ενδομητρίου κοιλότητας και διενέργεια υδροϋπερηχογραφίας. O έτερος αυλός είναι κλειστός και φέρει στην άκρη μικρό ασκό (balloon) από σιλικόνη. O μικρός ασκός-balloon- έχει χωρητικότητα 1ml, και γεμίζει με ειδική σύριγγα που συμπεριλαμβάνεται στη συσκευασία του καθετήρα. Η πλήρωση του ασκού (balloon) γίνεται πάντα με στείρο υγρό και ποτέ με αέρα ή οποιοδήποτε άλλο αέριο. Το στόμιο του αυλού του ασκού (balloon) στο οποίο προσαρμόζεται η σύριγγα φέρει ειδική βαλβίδα ώστε να μην υπάρξει διαφυγή του υγρού με το οποίο γεμίζει ο ασκός. O καθετήρας δε δύναται να χρησιμοποιηθεί επί ενεργού λοιμώξεως της πυέλου, σεξουαλικώς μεταδιδόμενων νοσημάτων, εκσεσημασμένης αιμορραγίας και κύησης. O καθετήρας είναι μιας χρήσεως και απαγορεύεται η επαναποστείρωση και 53

54 54 επαναχρησιμοποίησή του. Η διάμετρός του είναι μικρή, μόλις 5.0 Fr και μήκος 30 cm γεγονός που επιτρέπει την ευχερή δίοδο δια του ενδοτραχήλου. Αρχικά έγινε ενημέρωση της ασθενούς σχετικά με τη διαδικασία. Ακολούθησε η κένωση της ουροδόχου κύστεως. Έπειτα πραγματοποιήθηκε διασταύρωση του ιστορικού για τυχόν αλλεργίες (π.χ. latex) και επιβεβαιώθηκε η λήψη αναλγητικού - αντιφλεφμονώδους σκευάσματος πριν τη διαδικασία. Ακολούθησε το κλασικό διακολπικό υπερηχογράφημα. Για τη διενέργεια της υδροϋπερηχογραφίας του χρειάστηκαν αποστειρωμένο πεδίο που περιελάμβανε τον καθετήρα υδροϋπερηχογραφίας, τολυπολαβίδα, μονοοδοντωτή λαβίδα, τολύπια σύριγγες 1 ml και 20 ml, αντισηπτικό, κολποδιαστολέα, αποστειρωμένα γάντια και χρήση πλάγιου φωτισμού. Η ασθενής τοποθετούνταν σε θέση λιθοτομής ώστε να πραγματοποιηθεί επισκόπηση του τραχήλου με χρήση κολποδιαστολέα και να γίνει επιμελής καθαρισμός, με αντισηπτικό, του κόλπου και του τραχήλου. Στη συνέχεια πραγματοποιούνταν είσοδος δια του τραχήλου του COOK silicone balloon catheter εντός της ενδομητρίου κοιλότητας, πλήρωση του ασκού balloon και έλξη του καθετήρα ώστε να προκληθεί απόφραξη του έσω τραχηλικού στομίου. Ακολούθησε αφαίρεση του κολποδιαστολέα. Αν η αλλοίωση που έπρεπε να ελεγχθεί βρίσκονταν πλησίον του έσω τραχηλικού στομίου ο ασκός πληρούνταν εντός του ενδοτραχήλου. Αυτή η παραλλαγή της τεχνικής συνήθως δημιουργούσε άλγος ή δυσανεξία στην ασθενή γι αυτό σ αυτές τις περιπτώσεις χορηγήθηκε αναλγητικό λίγο πριν την εκτέλεση της υδροϋπερηχογραφίας. Τεχνική δυσχέρεια υπήρξε επί οπισθίας υπερκάμψεως της μήτρας και σε αυτές τις περιπτώσεις έγινε κατάλληλη έλξη του τραχήλου με μονοοδοντωτή λαβίδα. Εν συνεχεία, τοποθετούνταν η κολπική κεφαλή του ηχοβολέα για την διενέργεια του υπερηχογραφήματος, όπου χρησιμοποιήθηκε υπερηχοτομογράφος general electric logic P5 με κολπική κεφαλή 6-10 mhz, δηλαδή συχνότητα μεταβαλλόμενη από 6-10 mhz. Oρισμένες ρυθμίσεις όπως το Δυναμικό Εύρος (dynamic range) και ο Ρυθμός των Πλαισίων (Frame rate) προκαθορίζονταν από το λογισμικό του μηχανήματος, ενώ η ενίσχυση, η αντίθεση, το βάθος και η εστίαση ρυθμίζονταν κατά την εξέταση ώστε να εξατομικευθούν στην κάθε ασθενή (διαφορές σε ανατομία, ποσότητα λιπώδους ιστού, τυχούσα πρόπτωση πυελικού εδάφους). Όταν το ενδομήτριο γινόταν ικανοποιητικά και επαρκώς ορατό, χρησιμοποιούταν η λειτουργία εστίασης (zoom), ώστε να ληφθεί μια κατάλληλη μεγέθυνση της εικόνας. Μαζί με την κολπική κεφαλή του ηχοβολέα, προσαρμόζονταν σύριγγα των 20 ml στο ελεύθερο στόμιο του καθετήρα. Η σύριγγα ήταν γεμισμένη με προθερμασμένο

55 στη θερμοκρασία του σώματος φυσιολογικό ορό. Για την εξάλειψη των artifact ήταν αναγκαίο να προγεμιστεί ο καθετήρα με φυσιολογικό ορό. Ακολουθούσε η έγχυση ορού (15-20 ml) εντός της ενδομητρίου κοιλότητος και τοιουτοτρόπως επιτυγχάνονταν η διάταση της κοιλότητας. Τέλος, η σάρωση πραγματοποιούνταν τόσο κατά την οβελιαία όσο και κατά την εγκάρσια διατομή της μήτρας. Λόγω της απεικονιστικής αντίθεσης (contrast) που επιτυγχάνετο, ήταν δυνατή η ενδελεχής εκτίμηση του ενδομητρίου. Μελετήθηκε έτσι το πάχος του ενδομητρίου, δηλαδή εάν το ενδομήτριο ήταν πεπαχυσμένο κ αν ήταν μελετήθηκε αν η πάχυνση ήταν ομότιμη ή εστιακή. Μελετέθηκε επίσης το είδος της ηχογένειας, δηλαδή αν το ενδομήτριο ήταν υποηχοϊκό ή υπερηχοϊκό και επίσης αν η ηχογένεια ήταν ομοιογενής ή ανομοιογενής (αν υπήρχαν υπερηχοϊκές μαζί με υποηχοϊκές περιοχές). Επίσης καταγράφηκε η παρουσία ανατομικών αλλοιώσεων που γινόταν ορατές σαν εικόνα προσθήκης στην ενδομήτρια κοιλότητα καθώς επίσης και η ηχογένειά τους. και επίσης αν αυτές αφορούσαν μόνο το ενδομήτριο ή αν επρόκειτο για ογκόμορφες αλλοιώσεις του μυομητρίου οι οποίες πρόβαλλαν στην ενδομήτριο κοιλότητα. Γινόταν έτσι εφικτή η διάκριση πολυπόδων και υποβλεννογονίων λειομυωμάτων. Εάν επρόκειτο για υποβλεννογόνιο λειομύωματα μελετήθηκε το είδος της στιβάδας του ενδομητρίου που το κάλυπτε. Τέλος μελετήθηκε η ενδομητριομυομητρική συμβολής (junctional zone). Επιπλέον, έγινε χρήση power doppler υπερηχογραφίας και μελετήθηκε η αγγείωση των παραπάνω βλαβών, επί πολύποδος απεικονίσθηκε η ύπαρξη ενός τροφοφόρου αγγείου, επί υποβλεννογόνιων λειομυωμάτων η ύπαρξη πολλαπλών τροφοφόρων αγγείων επί πεπαχυσμένου ενδομητρίου συχνά απεικονίσθηκε αυξημένη αγγείωση. κάθε υποψία για διάχυτη, εντοπισμένη βλάβη σημειώθηκε, όπως επίσης και το είδος της βλάβης (πολύποδας, λειομυομύωμα, υπερ-ή υπο-ηχοϊκός σχηματισμός, κ.α.). Γ. Κυτταρολογική εξέταση υγρής φάσης Σε όλες τις γυναίκες διενεργήθηκε έπειτα, λήψη υλικού από το ενδομητρίου. Για τη διενέργεια της κυτταρολογικής εξέτασης χρησιμοποιήθηκε ειδικός ενδομητρικός δειγματολήπτης i.u.m.c, η ψήκτρα ΤΑO brush (COOK urological inc. COOK Ob/gYn, indiana, usa) (Εικόνα 2). Η ψήκτρα taobrush αποτελείται από στέλεχος κατασκευασμένο από ανοξείδωτο χάλυβα μήκους 20 cm, με νάυλον ψήκτρα και πλαστική λαβή με δείκτη αναφοράς και έχει ένα κάλυμα των 9,0Fr από βινύλιο μήκους 16 cm. Είναι εγκεκριμένη συσκευή για λήψη κυττάρων εκ του ενδομητρίου και γνωρίζει αποδοχής στον προσυμπτωματικό έλεγχο για καρκίνο του ενδομητρίου. Δεν έχει χρησιμο- 55

56 56 Εικόνα 02. Η ψήκτρα TAObrush αποτελείται από στέλεχος κατασκευασμένο από ανοξείδωτο χάλυβα, μήκους 20cm με νάυλον ψήκτρα και πλαστική λαβή με δείκτη αναφοράς και έχει ένα κάλυμα των 9,0Fr από βινύλιο, μήκους 16 cm (COOK Medical OB/GYN, Indiana, USA). ποιηθεί για τον προσδιορισμό αιτίων μη φυσιολογικών αιμορροιών εκ του ενδομητρίου. Δεν χρησιμοποιείται επί κυήσεως ή επί πρόσφατου διατρήσεως της μήτρας. Η διαδικασία ξεκινά με έλξη και τοποθέτηση της ψήκτρας εντός του καλύμματος βινυλίου (Εικόνα 3). Ακολούθησε εισαγωγή της συσκευής εντός της ενδομητρίου κοιλότητας με ήπιες κινήσεις έως το ύψος του πυθμένα της μήτρας (Εικόνα 4 b). Έπειτα έγινε έλξη εντελώς του καλύμματος βινυλίου έως την λαβή και έτσι απελευθερώνονταν η ψήκτρα. Έπειτα ακολουθούσε περιστροφή της ψήκτρα εντός της ενδομητρίου κοιλότητας (Εικόνα 4 C). Έγιναν 4 πλήρεις περιστροφές προς την ίδια κατεύθυνση. Προκειμένου να παραμείνουν τα ενδομητρικά κύτταρα επάνω στην ψήκτρα και να μην αποσπασθούν κύτταρα από τον ενδοτράχηλο, προωθήθηκε το κάλυμμα του βινυλίου ώστε να καλυφθεί εντελώς η ψήκτρα (Εικόνα 4 d) Εικόνα 3. Η έλξη και τοποθέτηση της ψήκτρας Tao Brush εντός του καλύμματος βινυλίου (COOK Medical OB/ GYN, Indiana, USA).

57 57 Εικόνα 4. Η διαδικασία της δειγματοληψίας με τη ψήκτρα Tao Brush (COOK Medical OB/GYN, Indiana, USA). και έπειτα πραγματοποιήθηκε αφαίρεση της συσκευής από την ενδομήτριο κοιλότητα. Η φυσιολογική ενδομητρική κοιλότητα βρίσκονταν σε κατάσταση σύμπτυξης των τοιχωμάτων, οπότε η ψήκτρα έρχονταν σε άμεση επαφή με ολόκληρη σχεδόν την επιφάνεια του ενδομητρίου (Εικόνα 5). Η ασθενής κατά τη διάρκεια της διαδικασίας αισθάνονταν μια ήπια ενόχληση και καθόλου ή ελάχιστο πόνο. Μετά τη δειγματοληψία η ψήκτρα τοποθετείται και καθαρίζεται από τα κύτταρα ή ιστό σε ειδικό συντηρητικό κυτταρολογικού δείγματος (Cytorich, COOK Ob gyν). Στο εργαστήριο τα κύτταρα και τα συσσωματώματά τους εναιωρούνται ομοιογενώς με περιδίνιση (Vortex) στο διάλυμα συλλογής. Στη συνέχεια γίνεται μεταφορά του δείγματος σε καθαρό σωληνάριο φυγοκέντρησης και προσθήκη επιπλέον μονιμοποιητικού υγρού cytorich. κατόπιν φυγοκεντρήσεως σε ειδική κυτταροφυγόκεντρο το δείγμα τοποθετείται στο PrepStain trypath,στο οποίο πραγματοποείται αυτόματη μονοστρωματική επίστρωση σε γυάλινες πλάκες προεπικαλυμμένες με πολύ-l-λυσίνη. Η κυτταρολογική εκτίμηση των παρασκευασμάτων πραγματοποιήθηκε στο Γενικό νοσοκομείο Παπαγεωργίου.

58 58 Εικόνα 5. Η φυσιολογική ενδομητρική κοιλότητα βρίσκονταν σε κατάσταση σύμπτυξης των τοιχωμάτων, οπότε η ψήκτρα έρχονταν σε άμεση επαφή με ολόκληρη σχεδόν την επιφάνεια του ενδομητρίου (COOK Medical OB/GYN, Indiana, USA). Δ. Βιοψία ενδομητρίου Η οριστική διάγνωση του αιτίου της μη φυσιολογικής αιμόρροιας από το ενδομήτριο έγινε με βιοψία του ενδομητρίου. Για την λήψη ενδομητρικού ιστού χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος της αποξέσεως ενδομητρίου με ειδικά ξέστρα κατόπιν διαστολής του τραχήλου υπό γενική αναισθησία. O ενδομητρικός ιστός τοποθετήθηκε σε διάλυμα φορμαλδεϋδης και απεστάλη προς ιστολογική εκτίμηση.

59 2. Σ Τ Α Τ Ι Σ Τ Ι κ Η Α Ν Α Λ Υ Σ Η Για τους σκοπούς της μελέτης πραγματοποιήθηκε αρχικά ανάλυση των δεδομένων με μεθόδους περιγραφικής στατιστικής. Για τις ποσοτικές μεταβλητές υπολογίστηκαν μέτρα κεντρικής τάσης (μέση τιμή, διάμεσος) και μέτρα διασποράς (τυπική απόκλιση Sd, εύρος τιμών, ενδοτεταρτημοριακό διάστημα iqr), ενώ για τις ποιοτικές μεταβλητές υπολογίστηκαν οι συχνότητες εκφρασμένες σε απόλυτη τιμή και ποσοστό %. Για τον έλεγχο του κριτηρίου της κανονικότητας της κατανομής των ποσοτικών μεταβλητών χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία Kolmogorov-Smirnov, διότι ο αριθμός των παρατηρήσεων ήταν πάνω από 50. Oι ποσοτικές μεταβλητές οι οποίες ακολούθησαν την κανονική κατανομή περιγράφηκαν από τη μέση τιμή και την τυπική απόκλιση, ενώ αυτές που δεν την ακολούθησαν, περιγράφηκαν από τη διάμεση τιμή, το εύρος διακύμανσης και το ενδοτεταρτημοριακό διάστημα. Για τη σύγκριση των ποσοτικών μεταβλητών μεταξύ δύο διαφορετικών ομάδων ατόμων χρησιμοποιήθηκε το Student s t-test για τις μεταβλητές που κατανέμονταν κανονικά και το mann-whitney test, ως μη παραμετρική μέθοδος ανάλυσης, για τις μεταβλητές που δεν πληρούσαν το κριτήριο της κανονικότητας. Προκειμένου να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ των ποιοτικών μεταβλητών εφαρμόστηκε η δοκιμασία ανεξαρτησίας των δειγμάτων χ 2. Το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας p<0,05 θεωρήθηκε ως στατιστικώς σημαντικό. Επίσης με τη βοήθεια της μεθόδου χ 2 εκτιμήθηκαν οι παρακάτω παράμετροι που ορίζονται ως εξής: 1. Eυαισθησία (sensitivity, Sn): ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ= ΑΡΙΘΜOΣ ΑΛΗΘΩΣ ΘΕΤΙΚΩΝ ΑΡΙΘΜOΣ ΑΛΗΘΩΣ ΘΕΤΙΚΩΝ + ΨΕΥ ΩΣ ΑΡΝΗΤΙΚΩΝ 59

60 60 2. Eιδικότητα (specificity, SP): ΕΙ ΙΚOTHTA= ΑΡΙΘΜOΣ ΑΛΗΘΩΣ AΡΝΗΤΙΚΩΝ ΑΡΙΘΜOΣ ΑΛΗΘΩΣ AΡΝΗΤΙΚΩΝ + ΨΕΥ ΩΣ ΘΕΤΙΚΩΝ 3. Θετική προγνωστική αξία (positive prognostic value, PPV): ΘΕΤΙΚΗ ΠΡOΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΞΙΑ= ΑΡΙΘΜOΣ ΑΛΗΘΩΣ ΘΕΤΙΚΩΝ ΑΡΙΘΜOΣ ΑΛΗΘΩΣ ΘΕΤΙΚΩΝ + ΨΕΥ ΩΣ ΘΕΤΙΚΩΝ 4. Αρνητική προγνωστική αξία (negative prognostic value, npv): ΑΡΙΘΜOΣ ΑΛΗΘΩΣ AΡΝΗΤΙΚΩΝ ΑΡΝΗΤΙΚΗ ΠΡOΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΞΙΑ= ΑΡΙΘΜOΣ ΑΛΗΘΩΣ AΡΝΗΤΙΚΩΝ + ΨΕΥ ΩΣ AΡΝΗΤΙΚΩΝ 5. Βαθμός συμφωνίας Kappa (Kappa coefficient): Όταν ο βαθμός συμφωνίας Kappa k=1 τότε πρόκειται για πλήρη συμφωνία μεταξύ των δύο μεθόδων. Αντίθετα όταν κ=0 δεν υπάρχει καμία συμφωνία μεταξύ των δύο μεθόδων. Υψηλή συμφωνία ορίζεται ως κ=1-0.8, καλή συμφωνία κ= , ικανοποιητική κ= , χαμηλή κ=<0.4. O ορισμός των μεταβλητών για την περιγραφή των βλαβών στην απλή και στην υδροϋπερηχογραφία ήταν ο ακόλουθος: 1. Απλή υπερηχογραφία: A) Τύπος Βλαβών Oμότιμη πάχυνση του ενδομητρίου χωρίς λοιπές βλάβες Ανώμαλη πάχυνση του ενδομητρίου χωρίς λοιπές βλάβες Εντοπισμένες ενδομήτριες βλάβες Εντοπισμένες υπενδομήτριες βλάβες κακή απεικόνιση της ενδομήτριου κοιλότητας Εξεσημασμένη πάχυνση του ενδομητρίου με διάσπαρτες βλάβες Β) διαχωρισμός βλαβών βάσει της ηχογένειάς τους Βλάβες ομοιογενούς ηχογένειας Βλάβες ανομοιογενούς ηχογένειας Γ) Έκταση των βλαβών εντοπισμένες βλάβες εξεσημασμένη πάχυνση του ενδομητρίου με διάσπαρτες βλάβες απουσία βλαβών

61 2. Υδροϋπερηχογραφία: A) Τύπος Βλαβών Oμότιμη πάχυνση του ενδομητρίου χωρίς λοιπές βλάβες Ανώμαλη πάχυνση του ενδομητρίου χωρίς λοιπές βλάβες Εντοπισμένες ενδομήτριες βλάβες eντοπισμένες υπενδομήτριες βλάβες κακή απεικόνιση της ενδομήτριου κοιλότητας Εξεσημασμένη πάχυνση του ενδομητρίου με διάσπαρτες βλάβες Β) διαχωρισμός βλαβών βάσει της ηχογένειάς τους Βλάβες ομοιογενούς ηχογένειας Βλάβες ανομοιογενεούς ηχογένειας Γ) Έκταση των βλαβών εντοπισμένες βλάβες εξεσημασμένη πάχυνση του ενδομητρίου με διάσπαρτες βλάβες απουσία βλαβών O ορισμός των μεταβλητών για την περιγραφή των βλαβών στη βιοψία ήταν ο ακόλουθος: Βιοψία: A) Τύπος βλαβών Ανώμαλη ωρίμανση ενδομητρίου Απλή υπερπλασία ενδομητρίου Άτυπη ή σύνθετη υπερπλασία του ενδομητρίου Ca ενδομητρίου Ανώμαλη ωρίμανση με πολύποδα Ανώμαλη ωρίμανση με λειομύωμα Υπερπλασία ενδομητρίου με πολύποδα Β) κακοήθεια: Παρουσία κακοήθειας απουσία κακοήθειας Γ) Είδος κακοήθειας: Ενδομητριοειδές αδενοκαρκίνωμα Διηθητικό αδενοκαρκίνωμα Θηλώδες καρκίνωμα Αδενοκαρκίνωμα υψηλής διαφοροποίησης Αδενοκαρκίνωμα μέσης διαφοροποίησης 61

62 62 δ) Υπερπλασίες: Απλή Υπερπλασία Σύνθετη Υπερπλασία Άτυπη Υπερπλασία O ορισμός των μεταβλητών για την περιγραφή των βλαβών στην κυτταρολογική εξέταση υγρής φάσης ήταν ο ακόλουθος: κυτταρολογική εξέταση υγρής φάσης: A) Περιγραφή του υλικού Ενδομητρικά κύτταρα με διαταραχές προσανατολισμού. Ύποπτο για κακοήθεια (C4) Μικρή κυτταροβρίθεια Μέτρια κυτταροβρίθεια Μεγάλη κυτταροβρίθεια και ατυπία κυττάρων Ανεπαρκές υλικό δείγματος Η στατιστική επεξεργασία των δεδομένων έγινε με τη βοήθεια Η/Υ χρησιμοποιώντας το στατιστικό πακέτο Statistical Package for the Social Science SPSS for Windows (έκδοση 15.0, Chicago, il).

63 3. A ΠOΤ Ε Λ Ε Σ Μ Α Τ Α Υλικό της μελέτης Υλικό της παρούσας μελέτης αποτέλεσαν 81 ενήλικες γυναίκες, οι οποίες βρίσκονταν στην περιεμμηνοπαυσιακή περίοδο με συμπτώματα μη φυσιολογικής αιμόρροια από την ενδομήτριο κοιλότητας και διαταραχών έμμηνου ρύσεως. Η διάμεση ηλικία του δείγματος ήταν 44 έτη (εύρος διακύμανσης έτη). Η μη φυσιολογική αιμόρροια ως προεξάρχον σύμπτωμα προσέλευσης στα ιατρεία παρατηρήθηκε σε 70 γυναίκες (86.4%). Συνεχόμενη αιμορραγία παρατηρήθηκε σε 62 γυναίκες (76.5%), ενώ διαλείπουσα σε 19 (23.5%) (Εικόνα 06). Συνεχόµενη αιµορραγία ιαλείπουσα αιµορραγία Εικόνα 6. Στο διάγραμμα φαίνονται τα συμπτώματα προσέλευσης. Όσον αφορά τη διάρκεια της μη φυσιολογικής αιμόρροιας, παρατηρήθηκε ότι η διάμεση διάρκειά της στο δείγμα ήταν 10 ημέρες (1-31 ημέρες). Από το γυναικολογικό ιστορικό του δείγματος παρατηρήθηκε ότι 7 γυναίκες (8.6%) είχαν ελεύθερο γυναικολογικό ιστορικό, 66 γυναίκες ανέφεραν διαταραχές της έμμηνου ρύσεως τα τελευταία δύο χρόνια (81.5%), 3 γυναίκες παρουσίαζαν πολύποδες (3.7%), 2 γυναίκες υπερπλασία του ενδομητρίου (2.5%) και 3 γυναίκες (3.7%) λειομυωματώδη μήτρα (Εικόνα 7). 63

64 ιαταραχές εµµήνου ρύσης 81.5% 66 Πολύποδες 3.7% Υπερπλασία ενδοµητρίου 2.5% Λειοµυωµατώδης µήτρα 3.7% Αρνητικό 8.6% Εικόνα 7. Στο διάγραμμα φαίνονται τα ποσοστά του γυναικολογικού ιστορικού του δείγματος. Από τις συνοδές λοιπές παθολογικές καταστάσεις/νοσήματα του δείγματος αναφέρεται ότι 64 γυναίκες παρουσίαζαν αρνητικό ατομικό ιστορικό (79%), 9 γυναίκες (11.1%) έπασχαν από υποθυρεοειδισμό, 3 γυναίκες από θυρεοειδίτιδα Hashimoto (3.7%), 2 γυναίκες από ρευματοειδή αρθρίτιδα και οστεοπόρωση (2.5%), 2 γυναίκες από παχυσαρκία και υπέρταση (μεταβολικό σύνδρομο) (2.5%) και 1 γυναίκα από υδρονέφρωση (1.2%) (Εικόνα 8). Yποθυρεοειδισµός 11% Θυρεοειδίτιδα Hashimoto 3.7% P. A. και οστεοπόρωση 2.5% Υδρονέφρωση 1.2% Παχυσαρκία και υπέρταση 2.5% Αρνητικό 79% Εικόνα 8. Στο διάγραμμα φαίνονται τα ποσοστά των συνοδών παθολογικών καταστάσεων/νοσημάτων του δείγματος της μελέτης. Για τον αποκλεισμό τυχόν εγκυμοσύνης, από τη μέτρηση της β-χοριακής γοναδοτροπίνης παρατηρήθηκε ότι όλες οι γυναίκες του δείγματος (100%) είχαν αρνητικές τιμές. Από το σύνολο των 81 γυναικών, όλες οι γυναίκες έδωσαν τη συγκατάθεσή τους για τη διενέργεια της απλής υπερηχογραφίας, για τη διενέργεια της υδροϋπερηχογραφίας, για κυτταρολογική εκτίμηση και τέλος για βιοψία (100%). Στο παρακάτω πίνακα (πίνακας 1) φαίνονται τα δημογραφικά και τα λοιπά στοιχεία του δείγματος.

65 65 Πίνακας 1. Τα χαρακτηριστικά του δείγματος μελέτης Χαρακτηριστικά δείγματος Σύνολο n=81 (%) Διάμεση ηλικία Συμπτώματα 44 έτη (ΕΤ έτη) Συνεχόμενη αιμορραγία 62 (76.5%) Διαλείπουσα αιμορραγία 19 (23.5%) Διάμεση διάρκεια αιμορραγίας 10 ημέρες (ΕΤ ημέρες) Γυναικολογικό ιστορικό Υπερπλασία του ενδομητρίου 2 (2.5%) Διαταραχές έμμηνου ρύσεως 66 (81.5%) Πολύποδες 3 (3.7%) Λειομυωματώδη μήτρα 3 (3.7%) Ελεύθερο γυν. ιστορικό 7 (8.6%) Λοιπές παθολογικές καταστάσεις/νοσήματα Υποθυρεοειδισμός 9 (11.1%) Θυρεοειδίτιδα Hashimoto 3 (3.7%) Ρευματοειδής αρθρίτιδα και οστεοπόρωση 2 (2.5%) Μεταβολικό σύνδρομο 2 (2.5%) Υδρονέφρωση 1 (1.2%) Αρνητικό ιστορικό 64 (79%) Ι. Πορίσματα των μεθόδων Ια. Απλό Υπερηχογράφημα Από τα πορίσματα της απλής υπερηχογραφικής εκτίμησης διαπιστώθηκε ότι 58 γυναίκες (71.6%) παρουσίαζαν ομότιμη και ομαλή πάχυνση του ενδομητρίου χωρίς εμφανείς βλάβες εντός της πάχυνσης, 16 γυναίκες (19.7%) παρουσίαζαν εντοπισμένες βλάβες (ενδομήτριες, υπενδομήτριες ή ελλιπής απεικόνιση της ενδομήτριας κοιλότητας) και 5 γυναίκες (6.2%) διάχυτες (ή εξεσημασμένη πάχυνση του ενδομητρίου με διάσπαρτες βλάβες) στο ενδομήτριο (Πίνακας 02). Επιπρόσθετα, σημαντική πάχυνση του ενδομητρίου (>10mm) χωρίς εντοπισμένες ανωμαλίες παρατηρήθηκε σε 34 γυναίκες (42%). Ανώμαλη πάχυνση του ενδομητρίου παρατηρήθηκε σε 2 γυναίκες (2.5%). Όσον αφορά την ανίχνευση εντοπισμένων βλαβών, σε ένα ποσοστό 8.6% (7 γυναίκες) ανιχνεύτηκαν υπενδομήτριες βλάβες που προέβαλαν στην ενδομήτρια

66 66 Πίνακας 2. O τύπος των βλαβών στην απλή υπερηχογραφία Τύπος βλαβών (απλή υπερηχογραφία) nr. γυναικών Ποσοστό % Υπενδομήτρια βλάβη (λειομύωμα) 7 8,6 Ενδομήτρια βλάβη 7 8,6 Ελλιπής απεικόνιση της ενδομήτριας κοιλότητας 2 2,5 eξεσημασμένη πάχυνση του ενδομητρίου 5 6,2 με διάσπαρτες βλάβες Oμότιμη και ομαλή πάχυνση με απουσία βλαβών 58 71,6 Ανώμαλη πάχυνση ενδομητρίου με απουσία βλαβών 2 2,5 Σύνολο κοιλότητα (πιθανά λειομυώματα). Η ύπαρξη εντοπισμένων ενδομήτριων βλαβών (πιθανοί πολύποδες) ανιχνεύτηκε υπερηχογραφικά σε 7 γυναίκες (8.6%). Τέλος ελλιπής απεικόνιση της ενδομητρίου κοιλότητας λόγω ύπαρξης λειομυωμάτων, τα οποία προκαλούσαν στρέβλωσή της παρατηρήθηκαν σε 2 γυναίκες (2.5%). Όσον αφορά την ηχογένεια των ανιχνευθέντων βλαβών παρατηρήθηκε ότι 71 (87.7%) γυναίκες παρουσίαζαν βλάβες ομοιογενούς ηχογένειας κα 10 (12.3%) γυναίκες βλάβες ανομοιογενούς ηχογένειας. Ιβ. Υδροϋπερηχογραφία Από την υδροϋπερηχογραφική εξέταση περιγράφεται απουσία βλαβών εκ της ενδομητρίου κοιλότητας με ομότιμη πάχυνση του ενδομητρίου σε 44 γυναίκες (54.3%), εντοπισμένες βλάβες σε 24 (29.5%) και εξεσημασμένη πάχυνση του ενδομητρίου με διάσπαρτες βλάβες σε 8 γυναίκες (9.9%) αντίστοιχα. Oμότιμη ομαλή σημαντική πάχυνση του ενδομητρίου (>10mm) αναφέρεται σε 24 γυναίκες (38.7%). Ανώμαλη πάχυνση του ενδομητρίου παρατηρήθηκε σε 3 γυναίκες (3.7%) (πίνακας 03). Από τις ανιχνεύσιμες εντοπισμένες βλάβες αναφέρονται: σε ένα ποσοστό 9.9% (8 γυναίκες) ανιχνεύτηκαν υπενδομήτριες βλάβες που προέβαλαν στην ενδομήτρια κοιλότητα (πιθανά λειομυώματα). Η ύπαρξη εντοπισμένων ενδομήτριων βλαβών (πιθανοί πολύποδες) παρατηρήθηκε υδροϋπερηχογραφικά σε 16 γυναίκες (19.8%). Τέλος, κακή απεικόνιση της ενδομητρίου κοιλότητας παρατηρήθηκε σε 2 γυναίκες (2.5%). Όσον αφορά την ηχογένεια των ανιχνευθέντων βλαβών παρατηρήθηκε ότι 67 (82.7%) γυναίκες παρουσίαζαν βλάβες ομοιογενούς ηχογένειας κα 14 (17.3%) γυναίκες βλάβες ανομοιογενούς ηχογένειας.

67 67 Πίνακας 3. O τύπος των βλαβών στην υδροϋπερηχογραφία Τύπος βλαβών (υδροϋπερηχογραφία) nr. γυναικών Ποσοστό % Υπενδομήτρια βλάβη Ενδομήτρια βλάβη κακή απεικόνιση της ενδομήτριας κοιλότητας 2 2,5 Εξεσημασμένη πάχυνση του ενδομητρίου με διάσπαρτες βλάβες ενδομητρίου Oμότιμη πάχυνση με απουσία βλαβών Ανώμαλη πάχυνση ενδομητρίου με απουσία βλαβών Σύνολο Απλή υπερηχογραφία Ποσοστά υδροϋπερηχογραφίας 71.6% 2.5% 8.6% 8.6% 2.5% 54.3% 3.7% 9.9% 19.8% 6.2% 2.5% 9.9% Εντοπισµένη υπενδοµήτρια βλάβη Εντοπισµένη ενδοµήτρια βλάβη Κακή απεικόνιση της ενδοµήτριας κοιλότητας ιάσπαρτες βλάβες ενδοµητρίου Oµότιµη πάχυνση απουσία βλαβών Ανώµαλη πάχυνση ενδοµητρίου Απλή Υπερηχογραφία ηχογένεια Υδροϋπερηχογραφία ηχογένεια Βλάβες οµοιογενούς ηχογένειας στο ενδοµήτριο Βλάβες ανοµοιογενούς ηχογένειας στο ενδοµήτριο Εικόνα 9. Στα παραπάνω διαγράμματα φαίνονται τα ποσοστά των ανιχνεύσιμων βλαβών και της ηχογένειάς τους στην απλή και στην υδροϋπερηχογραφία, στο δείγμα μελέτης.

68 68 Εικόνες υδροϋπερηχογραφίας και σύγκριση με απλό διακολπικό υπερηχογράφημα Εικόνα 10. Α. Απλό διακολπικό υπερηχογράφημα σε ασθενή με μη φυσιολογική αιμόρροια από την μήτρα. Β. Υδροϋπερηχογραφία στην ίδια ασθενή. Απεικονίζεται ενδομήτριο με ομότιμο πάχος ομαλής ηχογένειας. Στη συγκεκριμένη ασθενή, η κυτταρολογική εξέταση απέκλεισε την κακοήθεια και η ιστολογική διέγνωσε ανώμαλη ωρίμανση του ενδομητρίου. Εικόνα 11. Α. Απλή κολπική υπερηχογραφία σε ασθενή με υπερμηνόρροια. Απεικονίζεται πεπαχυσμένο ενδομήτριο με ανομοιογενή ηχογένεια. Β. Υδροϋπερηχογραφία στην ίδια ασθενή, κατά την οποία γίνεται σαφώς διακριτή η ύπαρξη υπερηχοϊκού μορφώματος, που προβάλει στην ενδομήτριο κοιλότητα. Από την ιστολογική εξέταση φάνηκε ότι πρόκειται για αδενωματώδη πολύποδα του ενδομητρίου.

69 69 Εικόνα 12. Α. Απλό διακολπικό υπερηχογράφημα σε ασθενή με ΑUB. Εκ του ενδομητρίου διακρίνεται υπερηχοϊκός σχηματισμός 18 mm. Β. Στην ίδια ασθενή με SHG απεικονίζεται σαφώς υποβλεννογόνιος σχηματισμός εκ του προσθίου τοιχώματος (διαφοροδιαγνωστικά πολύποδας του ενδομητρίου ή λειομύωμα). Εικόνα 13. Α. & Β. Στην ίδια ασθενή φαίνεται ένα λειομύωμα, το οποίο και επιβεβαιώθηκε υστεροσκοπικά και ιστολογικά.

70 70 Εικόνα 14. Α. Ασθενής με μη φυσιολογική αιμόρροια από την μήτρα με κλασικό διακολπικό υπερηχογράφημα χωρίς ιδιαίτερα εμφανή παθολογία. Β. Στην ίδια ασθενή με υδροϋπερηχογραφία γίνεται εύκολα ορατή η ύπαρξη πολλαπλών ενδομήτριων μορφωμάτων (πολυπόδων). Εικόνα 15. Α. & Β. Ίδια περίπτωση πολλαπλοί πολύποδες που επιβεβαιώθηκαν και ιστολογικά.

71 71 Εικόνα 16. Η υδροϋπερηχογραφία ασθενούς με ανώμαλη ωρίμανση του ενδομητρίου με ορατή πάχυνση του ενδομητρίου η οποία σε μία θέση γίνεται μεγαλύτερη. Εικόνα 17. Υδροϋπερηχογραφία ασθενούς με σύνθετη υπερπλασία του ενδομητρίου. Γίνεται ορατή ανώμαλη πάχυνση του ενδομητρίου, η οποία αφορά όλη την επιφάνεια του ενδομητρίου, η οποία κατά θέσεις προσλαμβάνει χαρακτήρα εστιακής περαιτέρω πάχυνσης. Εικόνα 18. Ανώμαλη ωρίμανση του ενδομητρίου, με διαφορετικό πάχος ενδομητρίου. Σύγκριση πρόσθιου με οπίσθιο τοίχωμα.

72 72 Εικόνα 19. Υπερπλασία ενδομητρίου. Στην υδροϋπερηχογραφία αναδεικνύεται διάχυτη ομότιμη πάχυνση του ενδομητρίου (calipers). Η ενδομήτριο-μυομήτριο επιφάνεια (βέλη), δεν διαταράσσεται (Bhaduri M et al. AJR 2012, 198:W83-W88). Εικόνα 20. Κυστικός πολύποδας ενδομητρίου.

73 73 Εικόνα 21. Λειομύωμα: υπενδομήτριος υπερηχοϊκός σχηματισμός 8.13 mm ο οποίος επαλείφεται από φυσιολογικό ενδομήτριο και πολύποδας πλατιάς βάσης mm. Εικόνα 22. Καρκίνος ενδομητρίου. Υδροϋπερηχογραφία σε εγκάρσια διατομή με color doppler, οπού αποκαλύπτεται διάχυτη πάχυνση του ενδομητρίου με πρόσθετη ογκόμορφη διόγκωση και διάχυτη αυξημένη αγγείωση. Η ενδομήτριο-μυομήτριο επιφάνεια έχει διαβρωθεί, μάλλον υπάρχει διήθηση του μυομητρίου. (Bhaduri M et al. AJR 2012, 198:W83-W88).