Διπλωματική Εργασία του φοιτητή του Τμήματος Ηλεκτρολόγων Μηχανικών και Τεχνολογίας Υπολογιστών της Πολυτεχνικής Σχολής του Πανεπιστημίου Πατρών

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΤΜΗΜΑ ΗΛΕΚΤΡΟΛΟΓΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΚΑΙ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ ΤΟΜΕΑΣ: ΣΥΣΤΗΜΑΤΩΝ ΚΑΙ ΑΥΤΟΜΑΤΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ Διπλωματική Εργασία του φοιτητή του Τμήματος Ηλεκτρολόγων Μηχανικών και Τεχνολογίας Υπολογιστών της Πολυτεχνικής Σχολής του Πανεπιστημίου Πατρών ΠΑΥΛΙΔΗ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΥ του ΣΠΥΡΙΔΩΝΟΣ Αριθμός Μητρώου: Θέμα «ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΕΛΕΓΧΟ ΤΗΣ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΣΤΟ ΑΙΜΑ» Επιβλέπων ΚΑΖΑΚΟΣ ΔΗΜΟΣΘΕΝΗΣ Αριθμός Διπλωματικής Εργασίας: Πάτρα, 2/2017

2

3 ΠΙΣΤΟΠΟΙΗΣΗ Πιστοποιείται ότι η Διπλωματική Εργασία με θέμα «ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΕΛΕΓΧΟ ΤΗΣ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΣΤΟ ΑΙΜΑ» Του φοιτητή του Τμήματος Ηλεκτρολόγων Μηχανικών και Τεχνολογίας Υπολογιστών ΠΑΥΛΙΔΗ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΥ του ΣΠΥΡΙΔΩΝΟΣ Αριθμός Μητρώου: Παρουσιάστηκε δημόσια και εξετάστηκε στο Τμήμα Ηλεκτρολόγων Μηχανικών και Τεχνολογίας Υπολογιστών στις.../../ Ο Επιβλέπων ΔΗΜΟΣΘΕΝΗΣ ΚΑΖΑΚΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ο Διευθυντής του Τομέα ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΚΟΥΣΟΥΛΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ

4

5 Αριθμός Διπλωματικής Εργασίας: Θέμα: «Σχεδιασμός Συστήματος Για Τον Έλεγχο Της Συγκέντρωσης Γλυκόζης Στο Αίμα» Φοιτητής: ΠΑΥΛΙΔΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ Επιβλέπων: ΚΑΖΑΚΟΣ ΔΗΜΟΣΘΕΝΗΣ

6

7 ΠΕΡΙΛHΨΗ Στην παρούσα διπλωματική εργασία, αφού παρουσιάστηκαν τα δεδομένα από την ιατρική έρευνα και τις τεχνολογίες αντιμετώπισης του σακχαρώδους διαβήτη, επιχειρήθηκε ο σχεδιασμός συστήματος αυτόματου ελέγχου για την συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα. Επιλέχθηκε ένα απλό γραμμικό μαθηματικό μοντέλο για την περιγραφή της δυναμικής γλυκόζης-ινσουλίνης στον ανθρώπινο οργανισμό και, αφού προσδιορίστηκαν οι παράμετροι του μοντέλου για ένα υγιές και ένα διαβητικό υποκείμενο η μελέτη προχώρησε στην σχεδίαση αναλογικού-ολοκληρωτικού-διαφορικού (PID) ελεγκτή, αναλογικού-διαφορικού (PD) και ελεγκτή ανατροφοδότησης κατάστασης στο λογισμικό Matlab και το εικονικό υπολογιστικό περιβάλλον Simulink. Δημιουργήθηκαν συγκεκριμένα σήματα διαταραχής που αναφέρονται στην κατανάλωση γευμάτων και σε περιόδους έντονου στρες και άθλησης και με τον τρόπο αυτό δοκιμάστηκαν οι ελεγκτές σε συνθήκες καθημερινού βίου. Από τα αποτελέσματα των προσομοιώσεων αξιολογήθηκε και συγκρίθηκε η απόδοση τους ως προς την ρύθμιση του σακχάρου υπό τέτοιες διεγέρσεις, με τον ελεγκτή PID να κρίνεται ως ο καταλληλότερος για τις ανάγκες του προβλήματος, έναντι του ελεγκτή ανατροφοδότησης κατάστασης, που απορρίπτεται λόγω κόστους, πολυπλοκότητας και σφαλμάτων μοντελοποίησης που εντοπίστηκαν κατά την εξέταση του μαθηματικού προτύπου. ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ: διαβήτης, σύστημα ελέγχου, σχεδιασμός, ινσουλίνη, διαταραχή γλυκόζης, συνθήκες καθημερινού βίου, PID, έλεγχος ανατροφοδότησης κατάστασης, γεύμα, άθληση, στρες

8 ABSTRACT The aim of this thesis is to design a control system for the regulation of blood glucose concentration and to compare two kinds of controllers, the state feedback controller and the proportional-integral derivative (PID) controller -along with its alternative version of only proportional-derivative (PD) action-, following an individual s specific lifestyle including meal consumption, excessive stress and sport activity in one-day span. Medical knowledge and technologies concerning diabetes mellitus are first presented. In the next part, Ackerman s linear model for the glucose-insulin kinetics in human body is chosen as the process mathematical description and the related parameters are then defined for two cases of a normal and a diabetic subject. System s disturbance signals are constructed as functions in Matlab software and the control design is attempted in software s Simulink block diagram environment. The results concerning lifestyle s influence in the diabetic case show that PID controller is more suitable for the present process than state feedback controller which is complex to design, expensive to implement and more affected by modeling errors detected during this study. KEY WORDS: diabetes, control system, design, insulin, glucose disturbance, lifestyle, PID, state feedback control, meal, sport activity, stress

9 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Ολοκληρώνοντας αυτή την εργασία θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον επιβλέποντα καθηγητή μου, κ. Καζάκο Δημοσθένη, για την μεταξύ μας άριστη συνεργασία και στήριξη που μου προσέφερε, καθώς και για την ευκαιρία που μου δόθηκε να εργαστώ σ ένα εξαιρετικά ενδιαφέρον θέμα που συνέδεσε τις σπουδές μου στο τμήμα των ηλεκτρολόγων μηχανικών με τις δυνατότητες που παρουσιάζονται στον κλάδο της ιατρικής. Ευχαριστίες θα ήθελα επίσης να δώσω στην οικογένειά μου, που με βοήθησε τόσο ψυχολογικά όσο και υλικά καθ όλη την διάρκεια των σπουδών μου, και στους φίλους Άρη, Αλέξανδρο, Βάιο, Κωνσταντίνο, Παναγιώτη που έκαναν το ταξίδι αυτό ομορφότερο. Παυλίδης Κωνσταντίνος

10 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: Γλυκόζη, Ινσουλίνη και Σακχαρώδης Διαβήτης Σακχαρώδης Διαβήτης Γλυκόζη Ινσουλίνη Επίδραση της ινσουλίνης στον μεταβολισμό των υδατανθράκων Επίδραση της ινσουλίνης στον μεταβολισμό των λιπιδίων Επίδραση της ινσουλίνης στον μεταβολισμό των πρωτεϊνών Γλυκαγόνη Ο μηχανισμός ρύθμισης της γλυκόζης Τύποι σακχαρώδους διαβήτη Σακχαρώδης διαβήτης τύπου Σακχαρώδης διαβήτης τύπου Σακχαρώδης διαβήτης κύησης Στατιστικά Στοιχεία Τεστ Γλυκόζης Φυσιολογική αντιμετώπιση και φαρμακευτική αγωγή ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Τεχνολογίες Αντιμετώπισης και Τεχνητό Πάγκρεας Διατάξεις Μέτρησης Γλυκόζης Διατάξεις τακτικής μέτρησης της γλυκόζης Διατάξεις συνεχούς μέτρησης της γλυκόζης Επεμβατικές Ελάχιστα επεμβατικές Μη επεμβατικές Μέθοδοι Εξωγενούς Χορήγησης Ινσουλίνης Ενέσιμες δόσεις ινσουλίνης Αντλία συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης Σύστημα Αυτομάτου Ελέγχου ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Το Μαθηματικό Μοντέλο Οι Δύο Βασικές Οικογένειες Αλγορίθμων Ελέγχου Μαθηματικά Μοντέλα Για Το Σύστημα Ρύθμισης Της Γλυκόζης Γραμμικά Μοντέλα Το Γραμμικό Μοντέλο Του Ackerman Οι Παράμετροι Του Συστήματος Η απόκριση του συστήματος Οι τιμές των παραμέτρων... 47

11 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Ο Ελεγκτής Οι Πρώτοι Αλγόριθμοι Ελέγχου Biostator Αναλογικός-Ολοκληρωτικός-Διαφορικός Έλεγχος Το πεδίο της συχνότητας Ο ρόλος κάθε όρου στον PID ελεγκτή Συντονισμός των παραμέτρων του PID ελεγκτή Σχεδιασμός PID ελεγκτή για την συγκέντρωση της γλυκόζης Τα μειονεκτήματα του PID ελεγκτή Έλεγχος Ανατροφοδότησης Κατάστασης Το μοντέλο των μεταβλητών κατάστασης Τοποθέτηση πόλων, ελεγξιμότητα, παρατηρησιμότητα Σχεδιασμός ελεγκτή ανατροφοδότησης κατάστασης για την συγκέντρωση της γλυκόζης Η περίπτωση του σταθεροποιήσιμου συστήματος Οι Υπόλοιποι Αλγόριθμοι Ελέγχου Προκλήσεις Στον Αυτόματο Έλεγχο Του Σακχάρου Κεφάλαιο 5: Προσομοιώσεις Ελέγχου Για Συνθήκες Άθλησης, Στρες Και Κατανάλωσης Γευμάτων Τα Σήματα Των Διαταραχών Προσομοιώσεις Προσομοιώσεις ελέγχου για συνθήκες κατανάλωσης γευμάτων Προσομοιώσεις ελέγχου για συνθήκες έντονου στρες Προσομοιώσεις ελέγχου για συνθήκες άθλησης Κεφάλαιο 6: Επίλογος ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Α ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Β

12 ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΙΚΟΝΩΝ Εικόνα 1.1 Μεταφορά γλυκόζης μέσω της κυκλοφορίας του αίματος Εικόνα 1.2 Δράση ινσουλίνης και γλυκαγόνης Εικόνα 1.3 Ανατομία παγκρέατος και νησιδίων του Langerhans Εικόνα 1.4 Δράση της ινσουλίνης στην επιφάνεια των κυττάρων Εικόνα 1.5 Καμπύλη ινσουλίνης μετά την κατανάλωση γλυκόζης Εικόνα 1.6 Συμβολή της ινσουλίνης στην απορρόφηση γλυκόζης Εικόνα 1.7 Επίδραση αφαίρεσης παγκρέατος σε γλυκόζη και οξέα Εικόνα 1.8 Αλληλεπίδραση γλυκόζης και γλυκαγόνης Εικόνα 1.9 Χώρες με τα μεγαλύτερα ποσοστά εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη Εικόνα 1.10 Γεωγραφική επικράτηση του διαβήτη σε ηλικίες 20 ως 79 Εικόνα 1.11 Επικράτηση διαβήτη με βάση το φύλο και την ηλικία Εικόνα 1.12 Ποσοστά διαβητικών που δεν έχουν κάνει σχετική διάγνωση Εικόνα 1.13 Ποσοστά θνησιμότητας από σακχαρώδη διαβήτη Εικόνα 1.14 Επικράτηση σακχαρώδους διαβήτη τύπου 1 σε παιδιά Εικόνα 1.15 Πλήθος παιδιών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 Εικόνα 1.16 Πόσα που δαπανήθηκαν για την αντιμετώπιση του διαβήτη μέσα στο 2015 Εικόνα 1.17 Μέσος όρος δαπανών για την αντιμετώπιση του διαβήτη κατά άτομο Εικόνα 1.18 Καμπύλη σακχάρου διαβητικού και υγιούς άτομου Εικόνα 1.19 Διάγνωση σακχαρώδους διαβήτη και προδιαβήτη Εικόνα 2.1 Συσκευή τακτικής μέτρησης γλυκόζης Accu-Chek Active Εικόνα 2.2 Συσκευή τακτικής μέτρησης γλυκόζης Precision Xtra Εικόνα 2.3 Συσκευή συνεχούς μέτρησης γλυκόζης με αισθητήρα στον υποδόριο ιστό Εικόνα 2.4 Συσκευή συνεχούς μέτρησης γλυκόζης CGMS Guardian Εικόνα 2.5 Συσκευή συνεχούς μέτρησης γλυκόζης Minimed Paradigm Real-Time System Εικόνα 2.6 Συσκευή συνεχούς μέτρησης γλυκόζης GlucoMen Day Εικόνα 2.7 Συσκευή συνεχούς μέτρησης γλυκόζης GlucoWatch G2 Biographer Εικόνα 2.8 Δράση διαφόρων τύπων ινσουλίνης στην αγορά Εικόνα 2.9 Γενική μορφή συστήματος αυτομάτου ελέγχου Εικόνα 2.10 Σύστημα αυτόματου ελέγχου για την συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα Εικόνα 3.1 Ροή υλικού μεταξύ δύο τμημάτων στην διαμερισματική ανάλυση Εικόνα 3.2 Βηματική απόκριση συστήματος ελέγχου Εικόνα 3.3 Τέσσερις μετρήσεις συγκεντρώσεων γλυκόζης και ινσουλίνης για δύο υποκείμενα Εικόνα 3.4 Τιμές παραμέτρων για δύο υποκείμενα από τεστ ανοχής στην γλυκόζη

13 Εικόνα 3.5 Όρια τιμών παραμέτρων για δύο υποκείμενα από τεστ ανοχής στην γλυκόζη Εικόνα 3.6 Σταθερά απόσβεσης και φυσική συχνότητα υποαποσβενύμμενης απόκρισης γλυκόζης Εικόνα 3.7 Τιμές παραμέτρων, σταθεράς απόσβεσης και φυσικής συχνότητας από τεστ έγχυσης ινσουλίνης Εικόνα 3.8 Τιμές παραμέτρων για το υγιές και το διαβητικό υποκείμενο της διπλωματικής Εικόνα 3.9 Απόκριση γλυκόζης υγιούς υποκειμένου για κρουστική διέγερση γλυκόζης Εικόνα 3.10 Απόκριση γλυκόζης διαβητικού υποκειμένου για κρουστική διέγερση γλυκόζης Εικόνα 3.11 Απόκριση ινσουλίνης υγιούς υποκειμένου για κρουστική διέγερση γλυκόζης Εικόνα 3.12 Απόκριση ινσουλίνης διαβητικού υποκειμένου για κρουστική διέγερση γλυκόζης Εικόνα 3.13 Χαρακτηριστικά αποκρίσεων γλυκόζης και ινσουλίνης για το υγιές και το διαβητικό υποκείμενο Εικόνα 4.1 Σιγμοειδής καμπύλη απόκρισης γλυκόζης-ινσουλίνης Εικόνα 4.2 Biostator Εικόνα 4.3 Σχηματικό διάγραμμα συστήματος κλειστού βρόχου με PID ελεγκτή Εικόνα 4.4 Υπολογισμός κερδών PID ελεγκτή με την μέθοδο απόκρισης συχνότητας Ziegler Nichols Εικόνα 4.5 Παράμετροι μεθόδου Ziegler-Nichols ανοικτού βρόχου Εικόνα 4.6 Υπολογισμός κερδών PID ελεγκτή με την μέθοδο βηματικής απόκρισης Ziegler Nichols Εικόνα 4.7 Μοντέλο κλειστού βρόχου με PID ελεγκτή για το διαβητικό υποκείμενο της διπλωματικής Εικόνα 4.8 Κέρδη ελεγκτή PID ελεγκτή για το διαβητικό υποκείμενο της διπλωματικής Εικόνα 4.9 Έλεγχος μέσω ανατροφοδότησης κατάστασης Εικόνα 4.10 Μοντέλο κλειστού βρόχου με ελεγκτή ανατροφοδότησης κατάστασης και κέρδη του ελεγκτή για το διαβητικό υποκείμενο Εικόνα 4.11 Σχηματικό διάγραμμα μοντέλου με προσαρμοστικό έλεγχο Εικόνα 5.1 Συνθήκες κατανάλωσης γεύματος για υγιές υποκείμενο Εικόνα 5.2 Συνθήκες κατανάλωσης γεύματος για διαβητικό υποκείμενο Εικόνα 5.3 Συνθήκες κατανάλωσης γεύματος για διαβητικό υποκείμενο ανατροφοδότησης κατάστασης Εικόνα 5.4 Συνθήκες κατανάλωσης γεύματος για διαβητικό υποκείμενο PID ελεγκτή Εικόνα 5.5 Συνθήκες κατανάλωσης γεύματος για διαβητικό υποκείμενο PD ελεγκτή με ελεγκτή Εικόνα 5.6 Συνθήκες κατανάλωσης γεύματος, σωματικής και ψυχικής διέγερσης για υγιές υποκείμενο Εικόνα 5.7 Συνθήκες κατανάλωσης γεύματος, σωματικής και ψυχικής διέγερσης για διαβητικό Εικόνα 5.8 Συνθήκες κατανάλωσης γεύματος, σωματικής και ψυχικής διέγερσης για διαβητικό με ελεγκτή ανατροφοδότησης κατάστασης Εικόνα 5.9 Συνθήκες κατανάλωσης γεύματος, σωματικής και ψυχικής διέγερσης για διαβητικό με PID ελεγκτή

14 Εικόνα 5.10 Συνθήκες κατανάλωσης γεύματος, σωματικής και ψυχικής διέγερσης για διαβητικό με PD ελεγκτή Εικόνα 5.11 Συνθήκες έντονου στρες για υγιές υποκείμενο Εικόνα 5.12 Συνθήκες έντονου στρες για διαβητικό υποκείμενο Εικόνα 5.13 Συνθήκες έντονου στρες για διαβητικό με ελεγκτή ανατροφοδότησης κατάστασης Εικόνα 5.14 Συνθήκες έντονου στρες για διαβητικό με PID ελεγκτή Εικόνα 5.15 Συνθήκες έντονου στρες για διαβητικό με PD ελεγκτή Εικόνα 5.16 Συνθήκες έντονου στρες και κατανάλωσης γευμάτων για υγιές υποκείμενο Εικόνα 5.17 Συνθήκες έντονου στρες και κατανάλωσης γευμάτων για διαβητικό υποκείμενο Εικόνα 5.18 Συνθήκες έντονου στρες και κατανάλωσης γευμάτων για διαβητικό με ελεγκτή ανατροφοδότησης κατάστασης Εικόνα 5.19 Συνθήκες έντονου στρες και κατανάλωσης γευμάτων για διαβητικό με PID ελεγκτή Εικόνα 5.20 Συνθήκες έντονου στρες και κατανάλωσης γευμάτων για διαβητικό με PD ελεγκτή Εικόνα 5.21 Συνθήκες άθλησης για υγιές υποκείμενο Εικόνα 5.22 Συνθήκες άθλησης για διαβητικό υποκείμενο Εικόνα 5.23 Συνθήκες άθλησης για διαβητικό με ελεγκτή ανατροφοδότησης κατάστασης Εικόνα 5.24 Συνθήκες άθλησης για διαβητικό με PID ελεγκτή Εικόνα 5.25 Συνθήκες άθλησης για διαβητικό με PD ελεγκτή Εικόνα 5.26 Συνθήκες άθλησης και κατανάλωσης γευμάτων για υγιές υποκείμενο Εικόνα 5.27 Συνθήκες άθλησης και κατανάλωσης γευμάτων για διαβητικό υποκείμενο Εικόνα 5.28 Συνθήκες άθλησης και κατανάλωσης γευμάτων για διαβητικό με ελεγκτή ανατροφοδότησης κατάστασης Εικόνα 5.29 Συνθήκες άθλησης και κατανάλωσης γευμάτων για διαβητικό με PID ελεγκτή Εικόνα 5.30 Συνθήκες άθλησης και κατανάλωσης γευμάτων για διαβητικό με PD ελεγκτή

15 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: Γλυκόζη, Ινσουλίνη και Σακχαρώδης Διαβήτης 1.1 Σακχαρώδης Διαβήτης Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι μία χρόνια πάθηση που σχετίζεται με την λειτουργία του παγκρέατος και εμφανίζεται όταν υπάρχει έλλειψη ινσουλίνης στον οργανισμό ή όταν ο ανθρώπινος οργανισμός αδυνατεί να αξιοποιήσει την υπάρχουσα ινσουλίνη, ορμόνη που παράγεται στο συγκεκριμένο όργανο του σώματος που βρίσκεται στον λεγόμενο οπισθοπεριτοναϊκό του χώρο. Διαγιγνώσκεται παρατηρώντας τα υψηλά επίπεδα συγκέντρωσης γλυκόζης στο αίμα και ουσιαστικά χαρακτηρίζεται από την διαταραχή του μεταβολισμού των υδατανθράκων, των λιπιδίων και των πρωτεϊνών, ειδικότερα δε της γλυκόζης, συστατικού απαραίτητου για την θρέψη των κυττάρων και την αποκατάσταση της ενέργειας που αυτά έχουν ανάγκη. Ο οργανισμός, προκειμένου να λειτουργήσει φυσιολογικά, θα πρέπει να καταναλώνει όση ενέργεια προσλαμβάνει, και, δεδομένου ότι η γλυκόζη αποτελεί την σημαντικότερη πηγή ενέργειας του, είναι σημαντικό τα επίπεδα της στο αίμα να διατηρούνται πάντοτε εντός συγκεκριμένων φυσιολογικών ορίων. Η ρύθμιση αυτή εξασφαλίζεται κυρίως από την ινσουλίνη και την γλυκαγόνη, οι οποίες με διάφορες άλλες ορμόνες που εντοπίζονται στο πάγκρεας και το έντερο συνδράμουν στον γενικότερο έλεγχο του σακχάρου του αίματος. Ειδικότερα η ινσουλίνη είναι απαραίτητη για την μεταφορά και την απομάκρυνση της γλυκόζης από το κυκλοφορικό, όταν η συγκέντρωση της υπερβαίνει κάποια επίπεδα. Συνεπώς, στον σακχαρώδη διαβήτη η απουσία ή η αναποτελεσματικότητα της δημιουργούν μία παθολογική κατάσταση όπου η γλυκόζη παραμένει στην κυκλοφορία του αίματος, αντί να απορροφάται, να προσλαμβάνεται και να αξιοποιείται από τα κύτταρα. Με τον καιρό, τα υψηλά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα οδηγούν στην καταστροφή διαφόρων ιστών του ανθρώπινου σώματος, και ακολούθως σε αναπηρίες και επιπλοκές εξαιρετικά επικίνδυνες για την ζωή του διαβητικού. Προτού περιγραφεί εκτενέστερα ο σακχαρώδης διαβήτης, είναι σημαντικό να αναλυθούν με λεπτομέρεια η γλυκόζη ως πρωταρχική πηγή ενέργειας του οργανισμού και οι βασικές ορμόνες που συμβάλλουν στην ομοιόσταση της, πληροφορίες που θα βοηθήσουν στην πληρέστερη κατανόηση της ασθένειας, ενός από τους μεγαλύτερους παγκόσμιους συναγερμούς στον τομέα της υγείας [1,2]. 1.2 Γλυκόζη Η γλυκόζη είναι μία οργανική ένωση του άνθρακα με υδρογόνο και οξυγόνο, ένας μονοσακχαρίτης, που αποτελεί τον σημαντικότερο υδατάνθρακα στην βιολογία αφού τα κύτταρα την χρησιμοποιούν ως πρωταρχική πηγή ενέργειας και μέσο μεταβολισμού. Είναι κατά έναν τρόπο το καύσιμο του ανθρώπινου και όχι μόνο- οργανισμού. Ιδιαίτερα για τα εγκεφαλικά κύτταρα και τα κύτταρα του κεντρικού νευρικού συστήματος αποτελεί το μόνο θρεπτικό συστατικό που μπορεί να χρησιμοποιηθεί υπό φυσιολογικές συνθήκες. Άλλες πηγές ενέργειας για τον ανθρώπινο οργανισμό είναι τα λιπαρά οξέα και σε ορισμένες περιπτώσεις τα αμινοξέα. Η γλυκόζη εμπεριέχεται στους περισσότερους διατροφικούς υδατάνθρακες, είτε ως δομικό τους στοιχείο όπως στο άμυλο στα φυτά και στο γλυκογόνο που εντοπίζεται ως ουσία αποταμίευσης ενέργειας στα ζώα και τους μύκητες -και είναι και τα δύο πολυσακχαρίτες-, είτε μαζί με άλλους μονοσακχαρίτες όπως την σακχαρόζη και την λακτόζη. Παραδείγματα 1

16 τροφίμων πλούσια σε γλυκόζη είναι τα αμυλούχα όπως ψωμί, ρύζι, ζυμαρικά, πατάτες, καθώς και φρούτα, χυμοί, μέλι, μαρμελάδες, και επιτραπέζια ζάχαρη. Κάθε φορά που ο οργανισμός καταναλώνει ένα γεύμα, τα συστατικά των τροφών αντιδρούν χημικά με το οξυγόνο, υπό την επίδραση διαφόρων ενζύμων, διασπώντας τους υδατάνθρακες σε γλυκόζη, η οποία με τη σειρά της μεταφέρεται μέσω της κυκλοφορίας του αίματος στον εγκέφαλο και τα υπόλοιπα όργανα για να τους εξασφαλίσει την απαιτούμενη ενέργεια (Εικόνα 1.1). Ένα ακόμη μέρος της γλυκόζης αποθηκεύεται στο ήπαρ και σε μικρότερο βαθμό τους μύες με την μορφή γλυκογόνου. [3,4] Εικόνα 1.1 Μεταφορά γλυκόζης μέσω της κυκλοφορίας του αίματος Στα ζώα, η γλυκόζη, πέρα από την λήψη και την πέψη των γευμάτων, μπορεί να παραχθεί επίσης με την διαδικασία της γλυκογονολυσης και την διαδικασία της γλυκονεογένεσης. Κατά την γλυκογονόλυση το γλυκογόνο που είναι αποθηκευμένο στα κύτταρα διασπάται για να σχηματίσει γλυκόζη, ενώ κατά την γλυοκονεογένεση σχηματίζεται γλυκόζη από αμινοξέα αλλά και από το τμήμα της γλυκερόλης των λιπιδίων. Γλυκόζη μπορεί επίσης να δημιουργηθεί κατά τον σχηματισμό γλυκογόνου με την διαδικασία της γλυκογένεσης, από πυροσταφυλικό οξύ, λακτόζη και διάφορα άλλα οξέα. Οι διαδικασίες της γλυκογονόλυσης και της γλυκονεογένεσης είναι σημαντικές για τις περιπτώσεις όπου τα αποθέματα υδατανθράκων μειώνονται αρκετά, κάτω του φυσιολογικού ορίου, ενώ και στις δύο περιπτώσεις υπεύθυνο για αυτή την δουλειά είναι κυρίως το ήπαρ και μία ακόμη ορμόνη που παράγεται στο πάγκρεας, η γλυκαγόνη. Ιδιαίτερα η γλυκονεογένεση είναι απαραίτητη ώστε να προλαμβάνει εξαιρετικές μειώσεις στη συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα, σε περιόδους νηστείας, καθώς η γλυκόζη πρέπει να είναι παρούσα στον οργανισμό για μεγάλα χρονικά διαστήματα, μεταξύ των γευμάτων, παρέχοντας ενέργεια σε διάφορα κύτταρα όπως τα εγκεφαλικά και τα ερυθρά αιμοσφαίρια [2]. 2

17 Από τα προηγούμενα συμπεραίνεται ότι η συγκέντρωση της γλυκόζης στο πλάσμα είναι συνάρτηση του ρυθμού εισαγωγής γλυκόζης στο κυκλοφορικό ο οποίος εξισορροπείται από τον ρυθμό απομάκρυνσης της γλυκόζης από το κυκλοφορικό [5]. Γίνεται ακόμη αντιληπτό ότι ακριβώς τα επίπεδα συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βρίσκονται πάνω από ένα επιθυμητό όριο προκειμένου τα κύτταρα και τα βασικά όργανα του σώματος να εξασφαλίζουν τις βασικές τους ανάγκες σε ενέργεια, αλλά ταυτόχρονα πρέπει να παραμένουν κάτω από ένα ανώτερο όριο ώστε να αποφεύγονται διαταραχές του μεταβολισμού, επιπλοκές, και διαφόρων ειδών παθήσεις που θα εξεταστούν παρακάτω. Η ινσουλίνη αναλαμβάνει να απομακρύνει από το πλάσμα την περίσσεια γλυκόζης που εμφανίζεται μετά την κατανάλωση ενός γεύματος και στην συνέχεια να την προωθήσει στα κύτταρα του οργανισμού, ενώ η γλυκαγόνη χαρακτηρίζεται από την αντίθετη δράση, ελέγχοντας τα επίπεδα της γλυκόζης στην κατάσταση της νηστείας ή και σε ορισμένες περιπτώσεις όπου τα επίπεδα της γλυκόζης πέφτουν κατά την έντονη σωματική άσκηση, παράγοντας την ηπατική γλυκόζη. Η ινσουλίνη δηλαδή μειώνει την συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα, ενώ η γλυκαγόνη την αυξάνει (Εικόνα 1.2). Άλλες ορμόνες που σε μικρότερο βαθμό συμβάλλουν στην ομοιόσταση της γλυκόζης, στην διατήρηση δηλαδή των φυσιολογικών επιπέδων της συγκέντρωσης της, είναι η αμυλίνη, η GLP-1, η GIP, η επινεφρίνη, η κορτιζόλη, και η αυξητική ορμόνη 0 [5]. Εικόνα 1.2 Δράση ινσουλίνης και γλυκαγόνης 1.3 Ινσουλίνη Η απομόνωση της ινσουλίνης για πρώτη φορά το 1922 από τους Banting και Best υπήρξε καθοριστική για τον σακχαρώδη διαβήτη, αφού εν μία νυκτί σχεδόν άλλαξε την μέση προοπτική ενός διαβητικού ασθενούς, από αυτήν της ραγδαίας επιδείνωσης και του κινδύνου του θανάτου σε εκείνη του σχεδόν φυσιολογικού ατόμου. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η ινσουλίνη είναι μία ορμόνη, ή διαφορετικά μία μικρή πρωτεΐνη, η οποία παράγεται στο πάγκρεας. Το πάγκρεας είναι ένας αδένας ο οποίος αποτελείται από δύο ξεχωριστούς ιστούς με διαφορετικές λειτουργίες ο κάθε ένας, τον πεπτικό ή εξωκρινή αδένα (acini) και τον ενδοκρινή αδένα, τα λεγόμενα νησίδια του Langerhans (islets of Langerhans). Ο εξωκρινής αδένας παράγει το παγκρεατικό υγρό το οποίο περιλαμβάνει ένζυμα που διασπούν τις πρωτεΐνες, τα λίπη και τους υδατάνθρακες κατά την πέψη. Ο ενδοκρινής αδένας από την άλλη είναι υπεύθυνος για την παραγωγή της ινσουλίνης, της γλυκαγόνης, και μίας ακόμη ορμόνης, της σωματοστατίνης, η οποία μεταξύ άλλων περιορίζει τοπικά την έκκριση των δύο άλλων ορμονών ώστε να μην εξαντλούνται γρήγορα τα θρεπτικά συστατικά των τροφών, καθιστώντας τα διαθέσιμα για μεγαλύτερο χρονικό 3

18 διάστημα. Τα νησίδια του Langerhans διακρίνονται από τρεις βασικές ομάδες κυττάρων, τα β- κύτταρα (beta cells) που αποτελούν την πλειοψηφία με ποσοστό περίπου 60 τοις εκατό και παράγουν την ινσουλίνη, τα α-κύτταρα (alpha cells) με ποσοστό επί του συνόλου 25 τοις εκατό τα οποία παράγουν την γλυκαγόνη, και τέλος τα δ-κύτταρα (delta cells) με ποσοστό περίπου 10 τοις εκατό από τα οποία εκκρίνεται η σωματοστατίνη. Μία ματιά στην φυσιολογική ανατομία του παγκρέατος και των νησιδίων του Langerhans αρκεί για τον εντοπισμό των ιστών που έχουν άμεση σχέση με την δημιουργία των προαναφερθεισών ορμονών (Εικόνα 1.3). Εικόνα 1.3 Ανατομία παγκρέατος και νησιδίων του Langerhans Λίγο πιο συγκεκριμένα, τα β-κύτταρα διαθέτουν έναν αισθητήριο μηχανισμό με τον οποίο γίνονται αντιληπτά τα υψηλά επίπεδα συγκέντρωσης γλυκόζης στο αίμα, έπειτα από ένα γεύμα για παράδειγμα. Προκαλείται μια μικρή εισροή γλυκόζης μέσω των μεταφορέων γλυκόζης (GLUT-2) που διαθέτουν τα β-κύτταρα, γίνονται χημικές διεργασίες και οξειδώσεις, ανοίγουν δίοδοι για την απελευθέρωση της ινσουλίνης και την μεταφορά της στο πλάσμα, και αποφασίζεται το ποσό της που πρέπει να εκκριθεί ανάλογα με τα επίπεδα γλυκόζης που παρατηρούνται. [2,6]. Ο ρόλος που εν συνεχεία διαδραματίζει η ινσουλίνη είναι σημαντικός. Ουσιαστικά αντιδρά με συγκεκριμένους αποδέκτες ινσουλίνης που διαθέτουν στην επιφάνεια τους κύτταρα που έχουν ανάγκη από γλυκόζη, όπως τα λιποκύτταρα και τα κύτταρα των μυών, και ακολούθως διεγείρουν τους δικούς τους μεταφορείς γλυκόζης (GLUT-4) που επιτρέπουν την είσοδο του μονοσακχαρίτη στο κύτταρο (Εικόνα 1.4). Η ινσουλίνη δηλαδή που απελευθερώνεται ενεργοποιεί τους μηχανισμούς μεταφοράς και απορρόφησης της γλυκόζης από τον οργανισμό, οδηγώντας σταδιακά στην μείωση των επιπέδων συγκέντρωσης της στο αίμα [7]. 4

19 Εικόνα 1.4 Δράση της ινσουλίνης στην επιφάνεια των κυττάρων Διαπιστώνεται λοιπόν ότι ο βασικότερος παράγοντας που διεγείρει το πάγκρεας, ώστε να εκκρίνει αυτό την ινσουλίνη, είναι η αυξανόμενη γλυκόζη που εμφανίζεται στο αίμα. Αξιοσημείωτο είναι ότι ξαφνική αύξηση της γλυκόζης οδηγεί αμέσως σε απότομη αύξηση της ινσουλίνης, η οποία μέχρι πρότινος βρισκόταν σε σχετικά χαμηλά επίπεδα συγκέντρωσης. Ακολουθεί μία κορύφωση, στην συνέχεια μια μείωση της ινσουλίνης στο μισό, και τέλος μια σταδιακή άνοδος της που διαρκεί για δύο με τρεις ώρες όπως χαρακτηριστικά απεικονίζεται στο διάγραμμα (Εικόνα 1.5). Θα πρέπει επίσης στο σημείο αυτό να τονιστεί η κομβικής σημασίας σχέση ανάδρασης που υπάρχει ανάμεσα στην εκκρινόμενη ινσουλίνη και την συγκέντρωση γλυκόζης στο αίμα. Η ινσουλίνη αυξάνεται όταν αντιλαμβάνεται ο οργανισμός άνοδο του σακχάρου, με απώτερο σκοπό την επαναφορά της συγκέντρωσης της γλυκόζης στα επιθυμητά επίπεδα μέσα από την μεταφορά της ουσίας στους μύες, το συκώτι και τα υπόλοιπα όργανα. Όταν η συγκέντρωση αυτή επανέρχεται εντός των φυσιολογικών της ορίων, η έκκριση ινσουλίνης με την σειρά της ελαττώνεται και τα επίπεδα της επανέρχονται και αυτά σταδιακά στα αρχικά τους επίπεδα. Άλλοι λιγότερο σημαντικοί παράγοντες που ενεργοποιούν την έκκριση της ινσουλίνης είναι ορισμένα αμινοξέα, ορμόνες του γαστρεντερικού, αλλά και άλλες ορμόνες όπως η αυξητική και η κορτιζόλη. Εικόνα 1.5 Καμπύλη ινσουλίνης μετά την κατανάλωση γλυκόζης 5

20 Η ινσουλίνη έχει αποδειχθεί ότι επιδρά σημαντικά τόσο στον μεταβολισμό των υδατανθράκων όσο και στον μεταβολισμό των πρωτεϊνών και των λιπών Επίδραση της ινσουλίνης στον μεταβολισμό των υδατανθράκων Όπως ειπώθηκε προηγουμένως, η ινσουλίνη διευκολύνει σε δραματικό βαθμό την μεταφορά της γλυκόζης στα κύτταρα των διαφόρων οργάνων, ιδιαίτερα των μυών και του ήπατος. Είναι χαρακτηριστική η συμβολή της ινσουλίνης στην απορρόφηση γλυκόζης από τους μύες, όπως απεικονίζεται στο σχήμα (Εικόνα 1.6), όπου η ενδοκυτταρική συγκέντρωση γλυκόζης παραμένει περίπου στο μηδέν απουσία ινσουλίνης (control), ενώ αυξάνεται ραγδαία με την παρουσία της (insulin). Να τονιστεί ότι στην περίπτωση της έντονης σωματικής άσκησης δεν απαιτούνται μεγάλα ποσά ινσουλίνης για την απορρόφηση της γλυκόζης αφού οι μυϊκές ίνες γίνονται πιο ευαίσθητες στην γλυκόζη και της επιτρέπουν να τις διαπεράσει. Μία από τις σημαντικότερες δράσεις της ινσουλίνης σχετίζεται με την αποθήκευση γλυκόζης στο ήπαρ και την επαναπροώθηση της στο κυκλοφορικό μεταξύ των γευμάτων. Το μεγαλύτερο μέρος της απορροφημένης γλυκόζης έπειτα από ένα γεύμα αποθηκεύεται στο συκώτι με την μορφή γλυκογόνου. Όταν λοιπόν μεταξύ δύο γευμάτων δεν υπάρχει διαθέσιμη τροφή στον οργανισμό και τα επίπεδα συγκέντρωσης γλυκόζης ξεκινούν να πέφτουν, η έκκριση ινσουλίνης μειώνεται και προωθείται η μετατροπή του γλυκογόνου από το συκώτι σε γλυκόζη (γλυκογονόλυση) ώστε αυτή να μεταφερθεί στο πλάσμα και να αποτρέψει έτσι την συγκέντρωση της στο αίμα από το να πέσει σε χαμηλά επίπεδα. Ειδικά για τα κύτταρα του εγκεφάλου, που μόνο γλυκόζη μπορούν να χρησιμοποιήσουν ως θρεπτικό συστατικό, είναι εξαιρετικά σημαντικό να διατηρείται το επίπεδο της γλυκόζης στο αίμα πάνω από ένα κρίσιμο σημείο, για αυτό και ο έλεγχος που έμμεσα επιτυγχάνεται μέσω της ινσουλίνης και άμεσα μέσω της γλυκαγόνης όπως θα εξεταστεί παρακάτω- είναι ιδιαίτερα χρήσιμος. Διαφορετικά, εάν η γλυκόζη πέσει σε χαμηλά επίπεδα δημιουργείται ο κίνδυνος υπογλυκαιμικού σοκ το οποίο συνοδεύεται από λιποθυμία, εγκεφαλικά επεισόδια, ακόμη και κόμμα. Να σημειωθεί όμως ότι η ινσουλίνη δεν έχει άμεση αλληλεπίδραση με τα κύτταρα του εγκεφάλου, αφού αυτά μπορούν να αξιοποιήσουν την γλυκόζη χωρίς την διαμεσολάβηση της. Αντίθετα τα περισσότερα κύτταρα του σώματος είναι άμεσα συνδεδεμένα με την ορμόνη αυτή ως προς τον μεταβολισμό των υδατανθράκων που συντελείται σε αυτά. Εικόνα 1.6 Συμβολή της ινσουλίνης στην απορρόφηση γλυκόζης 6

21 1.3.2 Επίδραση της ινσουλίνης στον μεταβολισμό των λιπιδίων Η επίδραση της ινσουλίνης στον μεταβολισμό των λιπιδίων μπορεί να μην είναι τόσο ορατή όσο η επίδραση της στον μεταβολισμό των υδατανθράκων, είναι όμως εξίσου σημαντική αν εξεταστεί σε βάθος. Κατ αρχάς, η ινσουλίνη δρα προωθητικά στην σύνθεση λιπιδίων και στην μετέπειτα αποθήκευση τους στα λιποκύτταρα. Όπως είναι γνωστό, η ινσουλίνη ευνοεί κατά βάση την χρήση της γλυκόζης από τα περισσότερα κύτταρα του οργανισμού, αντί των λιπιδιών, δημιουργώντας κατά κάποιον τρόπο έναν ανταγωνισμό μεταξύ τους. Όταν ωστόσο καταναλώνεται μεγαλύτερη ποσότητα υδατανθράκων από αυτήν που μπορεί να αξιοποιηθεί άμεσα από τα κύτταρα, δημιουργούνται οι βάσεις για την σύνθεση λιπών. Από τα κύτταρα του ήπατος δημιουργούνται λιπαρά οξέα που στην συνέχεια ενώνονται με μια ακόμη οργανική ένωση την γλυκερόλη, σχηματίζοντας τριγλυκερίδια, τα οποία μέσω των λιποπρωτεϊνών μεταφέρονται στο αίμα και τελικά αποθηκεύονται ως λίπη στα λιποκύτταρα, παρόμοια με τον τρόπο που η γλυκόζη απορροφάται και αποθηκεύεται στα περισσότερα κύτταρα. Στις περιπτώσεις όπου η ινσουλίνη είναι ανεπαρκής, οι επιδράσεις της στον μεταβολισμό των λιπών είναι ακριβώς αντίθετες. Ενεργοποιείται η λιπάση, ένα ένζυμο των λιποκυττάρων που διασπά τα αποθηκευμένα τριγλυκερίδια, απελευθερώνοντας μεγάλες ποσότητες ελεύθερων λιπαρών οξέων και γλυκερόλης στην κυκλοφορία του αίματος, οι οποίες πλέον αποτελούν το ενεργειακό υποκατάστατο για όλα τα κύτταρα του οργανισμού, εκτός των εγκεφαλικών. Παράλληλα, από τα λιπαρά οξέα δημιουργούνται μέσα στο συκώτι και άλλα τριγλυκερίδια μαζί με φωσφολιπίδια και χοληστερόλη, τα οποία επίσης μέσω των λιποπρωτεϊνών μεταφέρονται στο αίμα και σε υψηλές συγκεντρώσεις προκαλούν αθηροσκλήρωση, οδηγώντας συχνά σε καρδιακές προσβολές, εγκεφαλικές συμφορήσεις και αγγειακά ατυχήματα. Μπορούν ακόμη να δημιουργηθούν σε μεγάλες ποσότητες άλλα οξέα με εξίσου σοβαρές συνέπειες για τον οργανισμό, όπως την πρόκληση οξέωσης και κετοξέωσης. Το διάγραμμα που ακολουθεί δείχνει ακριβώς τα αποτελέσματα της αφαίρεσης του παγκρέατος στις καμπύλες των συγκεντρώσεων γλυκόζης, ελεύθερων λιπαρών οξέων και των προαναφερθέντων οξέων (Εικόνα 1.7). Εικόνα 1.7 Επίδραση αφαίρεσης παγκρέατος σε γλυκόζη και οξέα 7

22 1.3.3 Επίδραση της ινσουλίνης στον μεταβολισμό των πρωτεϊνών Είναι διαπιστωμένο ότι η ινσουλίνη ευνοεί επίσης την σύνθεση πρωτεϊνών και την αποθήκευση τους στους ιστούς του σώματος, χωρίς όμως να έχουν κατανοηθεί μέχρι στιγμής πλήρως οι μηχανισμοί με τους οποίους η διαδικασία αυτή πραγματοποιείται. Κάποια δεδομένα είναι τα ακόλουθα. Η ινσουλίνη εγείρει την μεταφορά αμινοξέων στα κύτταρα του οργανισμού, τα οποία είναι βασικά δομικά στοιχεία των πρωτεϊνών καθορίζοντας τις χαρακτηριστικές ιδιότητες τους [8], και επιπλέον διατηρεί την παρουσία τους εμποδίζοντας την γλυκονεογένεση, η οποία οπωσδήποτε χρειάζεται τα αμινοξέα του πλάσματος για την σύνθεση της γλυκόζης. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι η ινσουλίνη αυξάνει τόσο τον ρυθμό μεταγραφής γενετικών ακολουθιών DNA στον πυρήνα των κυττάρων, σχηματίζοντας έτσι μεγάλες ποσότητες RNA γενετικού υλικού, όσο και την ίδια την μετάφραση του γενετικού κώδικα, που φέρει το «αγγελιοφόρο» RNA, από δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ (DNA) σε πρωτεϊνικά προϊόντα [9], παράγοντες που και οι δύο γενικά οδηγούν στον σχηματισμό νέων πρωτεϊνών. Τέλος, με την παρουσία της ινσουλίνης έχει παρατηρηθεί ότι εμποδίζεται η καταστροφή των πρωτεϊνών μέσα από την μείωση του ρυθμού απελευθέρωσης αμινοξέων από τα κύτταρα, όποτε γίνεται κατανοητό ότι οποιαδήποτε έλλειψη ινσουλίνης μπορεί να προκαλέσει την αποδόμηση πρωτεϊνών και κατ επέκταση σοβαρές συνέπειες στον οργανισμό, όπως εξαιρετική αδυναμία και λανθασμένη λειτουργία ορισμένων οργάνων [2]. 1.4 Γλυκαγόνη Το βασικό χαρακτηριστικό της γλυκαγόνης είναι ότι λειτουργεί διαμετρικά αντίθετα από την ινσουλίνη. Είναι και αυτή μία ορμόνη που παράγεται στα α-κύτταρα του ενδοκρινούς αδένα του παγκρέατος και βασική της λειτουργία είναι η αύξηση της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίμα, παίζοντας επίσης σημαντικό ρόλο στο ευρύτερο σύστημα ρύθμισης του σακχάρου. Ο τρόπος με τον οποίο η γλυκαγόνη επιδρά στον μεταβολισμό της γλυκόζης είναι η διάσπαση του γλυκογόνου που βρίσκεται αποθηκευμένο στο ήπαρ και η αύξηση της γλυκονεογένεσης που επίσης συντελείται στο συκώτι, παράγοντες που αμφότεροι βελτιώνουν την διαθεσιμότητα γλυκόζης στα όργανα του σώματος. Στην πρώτη διαδικασία, της γλυκογονόλυσης, αυτό που παρουσιάζει μεγάλο ενδιαφέρον είναι ο μηχανισμός ενίσχυσης που χαρακτηρίζει την σειρά των γεγονότων που λαμβάνουν χώρα, αφού σε κάθε στάδιο παράγεται πολύ μεγαλύτερη ποσότητα προϊόντος από αυτήν του αμέσως προηγούμενου σταδίου -με τελικό προϊόν σε αυτή την περίπτωση την γλυκόζη-, ιδιότητα που γενικότερα διέπει τα περισσότερα συστήματα ενδοκυτταρικού μεταβολισμού. Αυτός είναι και ο λόγος που λίγα μόλις μικρογραμμάρια γλυκαγόνης μπορούν να οδηγήσουν τα επίπεδα γλυκόζης σε διπλασιασμό ή ακόμα και μεγαλύτερη αύξηση της μέσα σε λίγα λεπτά, και που έγχυση γλυκαγόνης για διάστημα περίπου τεσσάρων ωρών μπορεί να προκαλέσει εντατική ηπατική γλυκογονόλυση και ακολούθως εξάντληση των αποθεμάτων ηπατικού γλυκογόνου. Σε περίπτωση που μέσα από αυτήν την διαδικασία εξαντληθεί το γλυκογόνο που βρίσκεται αποθηκευμένο στο συκώτι, η παραμένουσα έγχυση γλυκαγόνης στον οργανισμό διατηρεί την κατάσταση υπεργλυκαιμίας που έχει προκληθεί, αφού ταυτόχρονα αυξάνεται ο ρυθμός απορρόφησης αμινοξέων από τα κύτταρα του ήπατος, ενεργοποιούνται ορισμένα ένζυμα απαραίτητα για την μεταφορά τους και τελικά μετασχηματίζονται πολλά από αυτά σε γλυκόζη με την διαδικασία της γλυκονεογένεσης. Άλλη σημαντική δράση αυτής της ρυθμιστικής ορμόνης είναι η ενεργοποίηση της λιπάσης, η οποία όπως ειπώθηκε οδηγεί στην αύξηση των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο κυκλοφορικό, κατάσταση που σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να φανεί ευεργετική για ιστούς και όργανα που έχουν ανάγκη από ενέργεια. 8

23 Ακόμη σε υψηλές συγκεντρώσεις η γλυκαγόνη ενδυναμώνει την καρδιά, βελτιώνει την κυκλοφορία του αίματος σε ορισμένους ιστούς όπως τα νεφρά, ενισχύει την έκκριση χολής και αντιθέτως εμποδίζει την έκκριση γαστρικών οξέων, με τις δράσεις αυτές ωστόσο να είναι δευτερεύουσας σημασίας. Το σημαντικότερο είναι ότι όπως και με την ινσουλίνη, η γλυκόζη ελέγχει την γλυκαγόνη και συνδέεται μαζί της με μία σχέση ανάδρασης, όπου η αλληλεπίδραση όμως των δύο ουσιών αυτή την φορά είναι αντίστροφη. Όταν η συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα γίνεται χαμηλή ευνοείται η έκκριση γλυκαγόνης ώστε το σύστημα να έρθει στα φυσιολογικά του επίπεδα και το σάκχαρο του να αυξηθεί, ενώ όταν η γλυκόζη του πλάσματος αγγίζει υπεργλυκαιμικά επίπεδα μειώνεται η συγκέντρωση της ορμόνης (Εικόνα 1.8). Άλλοι παράγοντες που διεγείρουν το σύστημα ώστε αυτό να εκκρίνει γλυκαγόνη είναι οι αυξημένες συγκεντρώσεις αμινοξέων στο αίμα αλλά και η έντονη και εξαντλητική σωματική άσκηση, κατά την οποία έχει παρατηρηθεί ότι τα επίπεδα της γλυκαγόνης τετραπλασιάζονται ή και πενταπλασιάζονται. Οι λόγοι για τους οποίους συμβαίνει κάτι τέτοιο δεν έχουν πλήρως εξηγηθεί αφού η συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα δεν ελαττώνεται απαραίτητα κατά την άσκηση, αλλά ενδεχομένως να έχουν σχέση με την αυξημένη κυκλοφορία αμινοξέων που αναφέρθηκε [2]. Εικόνα 1.8 Αλληλεπίδραση γλυκόζης και γλυκαγόνης 1.5 Ο μηχανισμός ρύθμισης της γλυκόζης Γίνεται λοιπόν αντιληπτό ότι η ινσουλίνη και η γλυκαγόνη αποτελούν ίσως την βάση του μηχανισμού ρύθμισης του σακχάρου στον οργανισμό αφού και οι δύο ορμόνες λειτουργούν ως βασικά συστήματα ελέγχου της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίμα, με τον μηχανισμό ανάδρασης της ινσουλίνης να είναι ίσως ο σημαντικότερος για την διατήρηση των επιπέδων γλυκόζης εντός των φυσιολογικών ορίων. Βεβαίως, όπως ήδη σημειώθηκε, σε περιπτώσεις ασιτίας ή σωματικής άσκησης και περιόδων άγχους και στρες όπου παρατηρείται εκτεταμένη χρήση γλυκόζης από τα κύτταρα του οργανισμού, ο μηχανισμός της γλυκαγόνης κρίνεται επίσης πολύτιμος. Σημαντικό κομμάτι του μηχανισμού ρύθμισης της γλυκόζης είναι επιπλέον το συκώτι, το οποίο όπως αναλύθηκε αποτελεί μέσο προσωρινής αποθήκευσης γλυκόζης μετά από ένα γεύμα -όπου τα επίπεδα συγκέντρωσης της στο πλάσμα είναι αυξημένα και ο ρυθμός έκκρισης 9

24 ινσουλίνης είναι μεγάλος- και προωθεί εν συνεχεία την απελευθέρωση της όταν οι τιμές αυτές επανέρχονται κατά τις επόμενες ώρες. Με τον τρόπο αυτό το συκώτι ελαττώνει τις διακυμάνσεις στην συγκέντρωση του σακχάρου περίπου στο ένα τρίτο από αυτό που διαφορετικά θα συνέβαινε και συμβάλλει δραστικά στην ομοιόσταση της γλυκόζης. Ο κυριότερος λόγος για τον οποίο είναι τόσο σημαντικό η συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα να διατηρείται σε ένα συγκεκριμένο και σταθερό επίπεδο είναι το γεγονός ότι απλούστατα ορισμένα όργανα, όπως ο εγκέφαλος και ο αμφιβληστροειδής χιτώνας, μπορούν να χρησιμοποιήσουν μόνο αυτήν για να καλύψουν τις ενεργειακές τους ανάγκες, εν αντιθέσει με άλλα που μπορεί να καλύπτονται από λίπη και πρωτεΐνες. Έτσι πρέπει η συγκέντρωση της γλυκόζης στο πλάσμα να είναι επαρκώς υψηλή ώστε να παρέχει την απαιτούμενη ενέργεια σε αυτά τα όργανα του σώματος και παράλληλα να μην ξεπερνά κάποια συγκεκριμένα επίπεδα. Σε ένα φυσιολογικό άτομο η συγκέντρωση της γλυκόζης στο πλάσμα ελέγχεται στενά συνήθως μεταξύ των 80 mg/100 ml και 90 mg/100 ml αίματος κάθε πρωί πριν από το πρωινό γεύμα για κάποιον που έχει μείνει νηστικός από το προηγούμενο βράδυ. Η συγκέντρωση αυτή αυξάνεται στα 120 mg/100 ml με 140 mg/100 ml κατά την πρώτη ώρα και έπειτα από ένα γεύμα, με τα συστήματα ανάδρασης για τον έλεγχο της γλυκόζης να αναλαμβάνουν αμέσως δράση επαναφέροντας την συγκέντρωση της στο σημείο ισορροπίας συνήθως μέσα σε δύο ώρες από την τελευταία κατανάλωση υδατανθράκων [2]. 1.6 Τύποι σακχαρώδους διαβήτη Οι πιο συνηθισμένες διαταραχές του μηχανισμού ρύθμισης της γλυκόζης στον οργανισμό έχουν να κάνουν γενικότερα με την ινσουλίνη και είναι λογικό ότι δημιουργούν διάφορες παθολογικές καταστάσεις με εξέχουσα αυτή του σακχαρώδους διαβήτη. Οι πιο σημαντικοί τύποι σακχαρώδους διαβήτη είναι ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1, ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 και ο σακχαρώδης διαβήτης κύησης Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 Ο Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 1 (ΣΔΤ1) ή αλλιώς ινσουλινοεξαρτώμενος διαβήτης χαρακτηρίζεται από την καταστροφή των β-κύτταρων του παγκρέατος και συνεπώς από την ανικανότητα του οργανισμού να παράγει ινσουλίνη. Έχει διαπιστωθεί ότι η καταστροφή αυτή προκαλείται από αυτοάνοσες διαταραχές -όπου ο ίδιος ο οργανισμός στρέφεται εναντίον των β-κύτταρων του- και σε μικρότερο βαθμό από ιογενείς λοιμώξεις, ενώ σε κάθε περίπτωση έχει αποδειχθεί ότι η κληρονομικότητα είναι από τους σπουδαιότερους παράγοντες που καθιστούν τα κύτταρα αυτά επιδεκτικά στο να καταστρέφονται από αυτά αλλά και άλλα αίτια που ακόμη δεν έχουν κατανοηθεί πλήρως. Η πάθηση αυτή μπορεί να προσβάλει ανθρώπους κάθε ηλικίας αλλά συνήθως κάνει την εμφάνιση της σε παιδιά και εφήβους για αυτό και συχνά αποκαλείται νεανικός διαβήτης. Σε αυτόν τον τύπο σακχαρώδους διαβήτη η ολική έλλειψη ινσουλίνης ή η ελάχιστη έκκριση της έχουν ως αποτέλεσμα την μη αξιοποίηση της περιφερειακής γλυκόζης από τα κύτταρα του οργανισμού, οδηγώντας σε αυξήσεις της συγκέντρωσης της στο πλάσμα από 300 μέχρι και 1200 mg/100 ml, απειλώντας την ακεραιότητα του ατόμου, και καθιστώντας την καθημερινή χορήγηση ινσουλίνης απαραίτητη για τον έλεγχο των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα του και φυσικά την επιβίωση του. Ο ΣΔΤ1 παρουσιάζει πολλά συμπτώματα. Κατ αρχάς προκαλεί συχνή ούρηση αφού όταν η συγκέντρωση της γλυκόζης ξεπεράσει το λεγόμενο «κατώφλι» της, την τιμή δηλαδή 10

25 των 180 mg/100 ml περίπου, η μεγάλη περίσσεια της γλυκόζης διοχετεύεται στα ούρα. Επιπλέον επειδή στην κατάσταση αυτή η γλυκόζη δεν διαχέεται εύκολα από τους πόρους της κυτταρικής μεμβράνης, η αυξημένη συγκέντρωση της οδηγεί σε πίεση των εξωκυτταρικών υγρών και στην άμεσα συνδεδεμένη με αυτή μεταφορά νερού από το κύτταρο. Έτσι σε συνδυασμό με την συχνή ούρηση οδηγεί σε μαζική απώλεια υγρών μέσα από τα ούρα και ακολούθως σε ενδοκυτταρική και εξωκυτταρική αφυδάτωση, πολυουρία και έντονη δίψα. Ακόμη όταν δεν πραγματοποιείται έλεγχος της γλυκόζης του πλάσματος για μεγάλες περιόδους και εντοπίζεται χρόνια υψηλή συγκέντρωση της στο αίμα τα αιμοφόρα αγγεία σε πολλά κύτταρα αρχίζουν να παρουσιάζουν ανωμαλίες στην λειτουργία τους, υφίστανται δομικές μεταβολές και καταλήγουν μετά από ένα σημείο να μην τροφοδοτούν σωστά τους ιστούς του οργανισμού. Κάτι τέτοιο, πέρα από καρδιακά και εγκεφαλικά ατυχήματα που μπορεί να προκαλέσει, μπορεί να οδηγήσει σε νεφροπάθεια, αμφιβληστροειδοπάθεια, τύφλωση, ακόμη και σε σήψη μελών του ανθρώπινου σώματος με πιο χαρακτηριστική περίπτωση αυτή του διαβητικού ποδιού, όπου η κυκλοφορία στα κάτω άκρα υφίσταται βλάβη και συχνά ως έσχατη λύση συνίσταται ο ακρωτηριασμός. Άλλες παθήσεις που μπορούν να προκύψουν από ανάλογες βλάβες στα κύτταρα του νευρικού συστήματος είναι η περιφερειακή νευροπάθεια και η δυσλειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος, οι οποίες συχνά συνδέονται με μειωμένα καρδιαγγειακά αντανακλαστικά, κακό έλεγχο της ουροδόχου κύστης, μικρή αντιδραστικότητα σε ακραίες συνθήκες κ.α. Τέλος όπως συζητήθηκε και προηγουμένως, η ινσουλίνη επιδρώντας στον μεταβολισμό των λιπιδίων και των πρωτεϊνών, όταν απουσιάζει, μπορεί να προκαλέσει αθηροσκλήρωση, οξέωση και αρτηριοσκλήρωση, ενώ λόγω καταστροφής των πρωτεϊνών συχνά παρουσιάζονται απότομη απώλεια βάρους, αδυναμία και διαρκές αίσθημα πείνας. Ο διαβητικός που πάσχει από ΣΔΤ1 με καθημερινή θεραπεία ινσουλίνης, τακτικές μετρήσεις των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα του, σωστή διατροφή και έναν υγιή τρόπο ζωής μπορεί σε γενικές γραμμές να ζήσει φυσιολογικά, αποφεύγοντας τους περισσότερους κινδύνους [1,2,10] Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Ο Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 2 (ΣΔΤ2) ή μη ινσουλινοεξαρτώμενος διαβήτης είναι με διαφορά η πιο διαδεδομένη μορφή σακχαρώδους διαβήτη αποτελώντας περίπου το 90 με 95 τοις εκατό των περιπτώσεων διάγνωσης αυτής της ασθένειας. Ο ΣΔΤ2 κάνει συνήθως την εμφάνιση του σε μεγαλύτερες ηλικίες, μετά τα τριάντα, συχνά μεταξύ των πενήντα και εξήντα, αλλά τα τελευταία χρόνια έχει επίσης παρατηρηθεί έξαρση του σε παιδιά και εφήβους. Αυτό που τον χαρακτηρίζει είναι η ανικανότητα των κυττάρων του οργανισμού ιδιαίτερα του μυϊκού και λιπώδους ιστού- να χρησιμοποιήσουν την εκκρινόμενη ινσουλίνη για τον μεταβολισμό των υδατανθράκων, δημιουργώντας μία κατάσταση που χαρακτηριστικά αναφέρεται ως αντίσταση στην ινσουλίνη, η οποία είναι υπεύθυνη για τα υψηλά επίπεδα γλυκόζης που παρατηρούνται στο αίμα. Ακόμη και μεγάλες ποσότητες ινσουλίνης τις περισσότερες φορές στέκονται ανίκανες να διατηρήσουν την συγκέντρωση της γλυκόζης σε φυσιολογικά επίπεδα. Επιπλέον το πάγκρεας, προκειμένου να αντιμετωπίσει αυτή την κατάσταση, εκκρίνει συχνά μεγάλες ποσότητες ινσουλίνης με αποτέλεσμα σταδιακά, με την πάροδο αρκετών χρόνων και προς τα τελευταία στάδια της νόσου, το ίδιο το όργανο να εξασθενεί και τα β-κύτταρα να αδυνατούν πλέον να παράγουν ινσουλίνη. Οι λόγοι για τους οποίους σε πολλούς ανθρώπους δημιουργείται αυτή η συνθήκη της αντίστασης στην ινσουλίνη βρίσκονται ακόμη υπό εξέταση. Αυτό που κυρίως φαίνεται να συμβαίνει είναι ότι παρουσιάζονται ανωμαλίες στους μηχανισμούς που δίνουν το σήμα για την ενεργοποίηση των αποδεκτών ινσουλίνης που φέρουν τα κύτταρα στην επιφάνεια τους, 11

26 επιπλοκή που συνδέεται στενά με τις τοξικές επιδράσεις της συσσώρευσης λιπών σε ιστούς, όπως οι σκελετικοί μύες και το συκώτι, όταν το άτομο παίρνει υπερβολικό βάρος. Για το λόγο αυτό η έντονη αύξηση του σωματικού βάρους, η παχυσαρκία, η σωματική αδράνεια και η κακή διατροφή θεωρούνται οι βασικότεροι παράγοντες που προκαλούν τον ΣΔΤ2. Γενικότερα η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι μέρος μίας σειράς διαταραχών η οποία συχνά καλείται μεταβολικό σύνδρομο, και περιλαμβάνει κατά σειρά την παχυσαρκία, την αντίσταση στην ινσουλίνη, την υπεργλυκαιμία σε κατάσταση νηστείας, λιπώδεις ανωμαλίες όπως αυξημένη συγκέντρωση τριγλυκεριδίων στο αίμα και μειωμένη πυκνότητα λιποπρωτεϊνών, και τέλος υπέρταση. Άλλες αιτίες που κρύβονται πίσω από την εμφάνιση της ασθένειας είναι η κληρονομικότητα, το ιστορικό του ατόμου ως προς τον διαβήτη κύησης και η προχωρημένη ηλικία. Ο ΣΔΤ2 συνοδεύεται και αυτός από συχνή ούρηση, έντονη δίψα και αφυδάτωση, από κόπωση διότι τα κύτταρα δεν καταφέρνουν να προσλάβουν την ποσότητα γλυκόζης που έχουν ανάγκη, από θολή όραση, κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών ασθενειών, και συχνές λοιμώξεις που αργούν να θεραπευτούν. Σε αντίθεση με τον ΣΔΤ1 ένας άνθρωπος που πάσχει από ΣΔΤ2 δεν χρειάζεται να λαμβάνει καθημερινά θεραπεία ινσουλίνης για να επιβιώσει. Το άλφα και το ωμέγα της σωστής αντιμετώπισης αυτού του τύπου διαβήτη είναι η υγιεινή διατροφή, η έντονη σωματική δραστηριότητα, η διατήρηση ενός φυσιολογικού σωματικού βάρους, ενώ ενδείκνυται επίσης η χρήση κατάλληλων φαρμάκων διά του στόματος για τον έλεγχο των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα. Φυσικά αν τα επίπεδα αυτά εξακολουθούν να είναι υψηλά σε έναν διαβητικό τότε του συνταγογραφείται ινσουλίνη [1,2,10] Σακχαρώδης διαβήτης κύησης Σε πολλές γυναίκες, κατά την εγκυμοσύνη, αναπτύσσεται μία τάση υπεργλυκαιμίας, με τα επίπεδα συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίμα να είναι ελαφρώς μεγαλύτερα των φυσιολογικών τους τιμών. Η κατάσταση αυτή αναφέρεται ως σακχαρώδης διαβήτης κύησης, συχνά αποτελεί την πρώτη σχετική εμπειρία μιας γυναίκας με αυτή την ασθένεια, συνήθως εξαφανίζεται μετά την γέννηση και κατά κανόνα κάνει την εμφάνιση της την 24 η εβδομάδα της εγκυμοσύνης. Τότε περίπου οι ορμόνες που παράγει ο οργανισμός στον πλακούντα, όργανο απαραίτητο για την θρέψη του εμβρύου, αρχίζουν να προκαλούν αλλαγές σε διάφορες λειτουργίες του σώματος, μπλοκάροντας μεταξύ άλλων την δράση της ινσουλίνης και δημιουργώντας και πάλι μια συνθήκη αντίστασης σε αυτή την ορμόνη. Ιδιαίτερα όταν υπάρχει ιστορικό διαβήτη στην οικογένεια και όταν η γυναίκα χαρακτηρίζεται ως υπέρβαρη οι πιθανότητες ανάπτυξης τέτοιων ανωμαλιών είναι αυξημένες. Να τονιστεί όμως ότι όταν τα επίπεδα του σακχάρου μίας εγκύου γυναίκας είναι υπερβολικά υψηλά τότε είτε πρόκειται για ΣΔΤ2 που πρώτη φορά διαγιγνώσκεται κατά την εγκυμοσύνη είτε πρόκειται για σακχαρώδη διαβήτη που είναι ήδη γνωστός στην ασθενή. Στην περίπτωση του σακχαρώδους διαβήτη κύησης σπάνια παρουσιάζονται φανερά τα κλασσικά συμπτώματα της πάθησης, με την έντονη δίψα και την συχνή ούρηση να αποτελούν τα συνηθέστερα φαινόμενα. Παρ όλα αυτά η υπεργλυκαιμία κατά την κύηση είναι μία κατάσταση που πρέπει οπωσδήποτε να τίθεται υπό επιτήρηση καθώς μπορεί να έχει αρνητικά αποτελέσματα για την εγκυμοσύνη όπως υψηλή αρτηριακή πίεση και εμβρυϊκή μακροσωμία αιτίες που μπορεί να καταστήσουν την κολπική γέννα δύσκολή και ριψοκίνδυνη. Για το λόγο αυτό στις γυναίκες με έντονη αυτή την προδιάθεση συνίσταται η σχετική διάγνωση μέσω διαφόρων τεστ κατά τις πρώτες μόλις εβδομάδες της κύησης, ενώ για τις υπόλοιπες η εξέταση προτείνεται για το χρονικό διάστημα μεταξύ της 24 ης και 28 ης εβδομάδας. Ο σακχαρώδης διαβήτης κύησης αντιμετωπίζεται παρόμοια με τον ΣΔΤ2 μέσω τακτικών μετρήσεων των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα, με υγιεινή διατροφή, προσεκτική σωματική άσκηση, ορισμένες 12

27 φορές χορήγηση ινσουλίνης αλλά και χρήση φαρμάκων. Να σημειωθεί τέλος ότι στα μωρά που γεννιούνται από μητέρες με αυτή την πάθηση η πιθανότητα ανάπτυξης ΣΔΤ2 κατά την παιδική ηλικία ή τα πρώτα χρόνια της εφηβείας είναι μεγαλύτερη [1,10]. 1.6 Στατιστικά Στοιχεία Από τους τύπους σακχαρώδους διαβήτη που αναφέρθηκαν ο ΣΔΤ2 είναι δραματικά ο πιο διαδεδομένος με ποσοστό 87% με 91% περίπου από το σύνολο των διαβητικών στις αναπτυγμένες χώρες, ενώ ακολουθούν ο ΣΔΤ1 στο 7% με 12% και άλλοι τύποι διαβήτη στο 1% με 3%. Η διαφορά αυτή οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στην γήρανση του πληθυσμού, την αυξανόμενη αστικοποίηση, την πλούσια σε ζάχαρη και φτωχή σε φρούτα και λαχανικά διατροφή, την σωματική αδράνεια και την καθιστική ζωή, κοινωνικές και πολιτισμικές αλλαγές που όλο και περισσότερο κάνουν την εμφάνιση τους στις περισσότερες χώρες και συνδέονται με τον ΣΔΤ2. Ενδιαφέρον παρουσιάζει επίσης ο ρυθμός με τον οποίο αυξάνονται τα κρούσματα διαβήτη παγκοσμίως, ο οποίος αντιστοιχεί σε μία αύξηση της πάθησης κατά 3% ετησίως, με τις εκτιμήσεις να δείχνουν ότι το συνολικό πλήθος των διαβητικών από 415 εκατομμύρια το 2015 δηλαδή το 8.8% των ενηλίκων ηλικίας 20 με 79- θα αγγίξει τα 642 εκατομμύρια το Ένας δηλαδή στους δέκα πρόκειται να πάσχει από σακχαρώδη διαβήτη, με τις μεγαλύτερες αυξήσεις να πραγματοποιούνται στις χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος. Ο πίνακας στην Εικόνα 1.9 δείχνει τις χώρες με τα μεγαλύτερα ποσοστά εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη, με την Κίνα, την Ινδία και τις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής (ΗΠΑ) να κυριαρχούν τόσο σήμερα όσο και στις εκτιμήσεις του 2040, ενώ στην Εικόνα 1.10 φαίνεται γεωγραφικά η επικράτηση του διαβήτη για τις ηλικίες 20 ως 79. Εικόνα 1.9 Χώρες με τα μεγαλύτερα ποσοστά εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη Προς το παρόν οι διαβητικοί που ζουν στα μεγάλα αστικά κέντρα ανέρχονται στα εκατομμύρια, ενώ εκείνοι που κατοικούν στις αγροτικές περιοχές αγγίζουν τα Η διαφορά ωστόσο εκτιμάται ότι θα μεγαλώσει σημαντικά γύρω στο 2040, με τους πρώτους να φτάνουν τα και τους δεύτερους τα εκατομμύρια. Ως προς το φύλο, υπάρχουν περίπου 15.6 εκατομμύρια περισσότεροι άνδρες διαβητικοί απ ό,τι γυναίκες, με την εξάπλωση της ασθένειας κάτω των 69 ετών να υπερτερεί στους άνδρες και να είναι ελαφρώς αυξημένη στις γυναίκες πάνω από τα 70 (Εικόνα 1.11), ίσως γιατί ο πληθυσμός των ηλικιωμένων γυναικών 13

28 είναι γενικά μεγαλύτερος σε συνδυασμό με το ότι η πάθηση είναι αρκετά συνηθισμένη στα γηρατειά. Εικόνα 1.10 Γεωγραφική επικράτηση του διαβήτη σε ηλικίες 20 ως 79 Εικόνα 1.11 Επικράτηση διαβήτη με βάση το φύλο και την ηλικία Τα ποσοστά των ανθρώπων που ζουν με διαβήτη αλλά δεν έχουν κάνει σχετική διάγνωση είναι λογικό να είναι αυξημένα στην Αφρική (Εικόνα 1.12) όπου δεν υπάρχουν τα κατάλληλα μέσα, όπως το ίδιο συμβαίνει και στα ποσοστά της θνησιμότητας από τον διαβήτη (Εικόνα 1.13) παρ όλο που αριθμητικά περισσότεροι είναι οι θανόντες στις χώρες με τους μεγαλύτερους πληθυσμούς διαβητικών όπως η Κίνα, οι ΗΠΑ, η Ινδία και η Ρωσία. Είναι χαρακτηριστικό ότι περίπου 5 εκατομμύρια άνθρωποι ηλικίας 20 ως 79 ετών πέθαναν από σακχαρώδη διαβήτη το έτος 2015, αριθμός που ισοδυναμεί με ένα θάνατο κάθε έξι δευτερόλεπτα. Περίπου το μισό αυτών των θανόντων (46.6%) είναι άνθρωποι κάτω των 60 ετών, και είναι σημαντικό να τονιστεί ότι ο διαβήτης αποτελεί γενικά το 14.5% όλων των θανάτων, ανεξαρτήτου αιτίας, στο ηλικιακό εύρος των 20 ως 79 ετών παγκοσμίως, ξεπερνώντας ασθένειες όπως ο ιός του AIDS/HIV, η φυματίωση κ.α. 14

29 Εικόνα 1.12 Ποσοστά διαβητικών που δεν έχουν κάνει σχετική διάγνωση Εικόνα 1.13 Ποσοστά θνησιμότητας από σακχαρώδη διαβήτη Εκτιμάται ότι σε 20.9 εκατομμύρια γέννες, με ποσοστό επί του συνόλου 16.2%, παρατηρήθηκε μια μορφή υπεργλυκαιμίας κατά την κύηση μέσα στο 2015, από όπου το 85,1% οφειλόταν στον σακχαρώδη διαβήτη κύησης, το 7.4% σε άλλους τύπους διαβήτη και το 7.5% σε σακχαρώδη διαβήτη που είχε διαγνωστεί πριν την εγκυμοσύνη. Όσον αφορά στον νεανικό διαβήτη τα περιστατικά εμφάνισης της νόσου πληθαίνουν σε αρκετές χώρες του πλανήτη με μια συνολική ετήσια αύξηση 3%, ιδιαίτερα σε παιδιά κάτω των 15 ετών. Περίπου παιδιά αναπτύσσουν ΣΔΤ1 ετησίως, με τους μεγαλύτερους αριθμούς να σημειώνονται πλέον στην Φινλανδία, την Σουηδία και το Κουβέιτ (Εικόνα 1.14), ενώ πλέον ο συνολικός αριθμός των διαβητικών ανηλίκων έχει ξεπεράσει το μισό εκατομμύριο ( ) με τους περισσότερους να κατοικούν στην περιοχή των ΗΠΑ και της Καραϊβικής (Εικόνα 1.15). Δυστυχώς για τις υποσαχάριες περιοχές τα δεδομένα είναι εξαιρετικά ελλιπή και ιδιαίτερα για τις χώρες όπου η σχετική διάγνωση είναι ανύπαρκτη χρειάζεται να καταβληθεί μεγάλη προσπάθεια για την εξαγωγή τέτοιων αριθμών. Το οικονομικό κόστος που σχετίζεται με τον σακχαρώδη διαβήτη είναι μεγάλο, συνδέεται άμεσα με την αυξημένη χρήση των υπηρεσιών υγείας, την μείωση της παραγωγικότητας του ατόμου αλλά και τις αναπηρίες που μπορεί να προκύψουν σε έναν 15

30 διαβητικό, και πλήττει τόσο τον ατομικό και οικογενειακό προϋπολογισμό όσο και τον εθνικό, αποτελώντας εμπόδιο για μια βιώσιμη οικονομική ανάπτυξη. Οι προσωπικές δαπάνες των ανθρώπων που πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη έχουν βρεθεί να είναι δύο με τρεις φορές υψηλότερες από τις αντίστοιχες ανθρώπων που ζουν χωρίς την πάθηση, με τις πιο συντηρητικές μελέτες να δείχνουν ότι το 2015 από τις συνολικές δαπάνες υγείας σε παγκόσμιο επίπεδο το 11.6% ξοδεύτηκε στον διαβήτη. Σε εθνικό επίπεδο, για τις περισσότερες χώρες, το αντίστοιχο ποσό κυμαίνεται μεταξύ 5% και 20% του συνολικού προϋπολογισμού για την υγεία κάθε χώρας, και μέσα σε αυτό συμπεριλαμβάνονται δημόσιες και ιδιωτικές δαπάνες για την παροχή προληπτικών και θεραπευτικών υπηρεσιών, έκτακτη βοήθεια σε περίπτωση κινδύνου, καθώς και έξοδα σχετικά με την διατροφή και τον τρόπο ζωής του ασθενούς. Εικόνα 1.14 Επικράτηση σακχαρώδους διαβήτη τύπου 1 σε παιδιά Εικόνα 1.15 Πλήθος παιδιών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 16

31 Στην Εικόνα 1.16 φαίνονται τα δέκα μεγαλύτερα ποσά που δαπανήθηκαν μέσα στο 2015 ανά χώρα για την αντιμετώπιση του διαβήτη, μαζί με τις αντίστοιχες εκτιμήσεις για το 2040, εκφρασμένα τόσο σε αμερικάνικο δολάριο (USD) όσο και στο λεγόμενο διεθνές δολάριο (ID) που διορθώνει τις όποιες διαφορές στην αγοραστική δύναμη. Για το 2015 υπολογίζεται ότι δαπανήθηκαν περίπου 673 με δισεκατομμύρια αμερικάνικα δολάρια παγκοσμίως, με την εκτίμηση για το 2040 να φτάνει τα 802 με δισεκατομμύρια. Κατά άτομο, στις υψηλού εισοδήματος χώρες, η δαπάνη υπολογίστηκε στα USD5.374 με USD9.641, ενώ στις χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος ανήλθε στα USD401 με USD688. Αξιοσημείωτο είναι ότι μόλις το 19% της παγκόσμιας δαπάνης υγείας για τον διαβήτη ξοδεύτηκε στις αποκαλούμενες αναπτυσσόμενες χώρες την στιγμή που το 75.4% των ασθενών συνολικά ζει σε αυτές. Η Εικόνα 1.17 απεικονίζει γεωγραφικά τον μέσο όρο δαπανών για την αντιμετώπιση του διαβήτη, κατά άτομο, για το έτος 2015, σε διεθνή δολάρια [1]. Στην Ελλάδα τα τελευταία επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με την συχνότητα εμφάνισης του σακχαρώδους διαβήτη δείχνουν ότι το 7.8% των ανδρών, το 6% των γυναικών και συνολικά το 7.92% του πληθυσμού της χώρας πάσχει από αυτή την ασθένεια, και ότι επιπλέον παρατηρείται μία εξάπλωση της νόσου της τάξης του 10% για τις ηλικίες από 18 έως και 70 ετών [11]. Εικόνα 1.16 Πόσα που δαπανήθηκαν για την αντιμετώπιση του διαβήτη μέσα στο 2015 Εικόνα 1.17 Μέσος όρος δαπανών για την αντιμετώπιση του διαβήτη κατά άτομο 17

32 1.8 Τεστ Γλυκόζης Ο μόνος βέβαιος τρόπος για να ελέγξει κάποιος αν πάσχει από σακχαρώδη διαβήτη, είτε το υποψιάζεται λόγω διαφόρων συμπτωμάτων είτε όχι, είναι να ακολουθήσει κάποια από τα διαθέσιμα τεστ γλυκόζης που κυκλοφορούν. Σύμφωνα με την Αμερικάνικη ένωση για τον διαβήτη (American Diabetes Association - ADA) αυτοί που πρέπει οπωσδήποτε να υποβάλλονται σε αυτόν τον τύπο ελέγχου είναι όσοι ανεξαρτήτου ηλικίας εμφανίζουν Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) υψηλότερο του 25 και μπορούν να χαρακτηριστούν ως υπέρβαροι, αυτοί που εμφανίζουν υψηλή αρτηριακή πίεση και υψηλά επίπεδα χοληστερόλης, αυτοί που ακολουθούν καθιστική ζωή, γυναίκες με ιστορικό συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών - πάθηση που μπορεί να οδηγήσει σε σακχαρώδη διαβήτη-, γυναίκες με νεογέννητα που ζύγισαν πάνω από τέσσερα περίπου κιλά και εμφάνισαν σακχαρώδη διαβήτη κύησης, όσοι έχουν ιστορικό διαβήτη στην οικογένεια αλλά και ιστορικό καρδιοπάθειας. Επίσης σε όσους είναι μεγαλύτεροι των 45 ετών συνίσταται ένας αρχικός έλεγχος για την γλυκόζη στο αίμα τους, και αν τα αποτελέσματα προκύψουν φυσιολογικά, προτείνεται στην συνέχεια μία τακτική εξέταση κάθε τρία χρόνια για το σάκχαρο τους. Σε αυτές τις εξετάσεις συλλέγεται δείγμα αίματος από το άτομο, απομακρύνονται ερυθρά αιμοσφαίρια, αιμοπετάλια και άχρηστα υπολείμματα, απομονώνεται το πλάσμα, μετράται η συγκέντρωση της γλυκόζης σε αυτό, και εξετάζεται εάν τα επίπεδα της είναι τελικά υψηλότερα από τα φυσιολογικά. Από τα διαγνωστικά τεστ που υπάρχουν τα πιο συνηθισμένα και περισσότερο χρησιμοποιούμενα είναι το τεστ γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (A1C), το Τεστ Ανοχής στην Γλυκόζη (ΤΑΓ) ή αλλιώς καμπύλη σακχάρου, το Τεστ Γλυκόζης Νηστείας (ΤΓΝ) και η Εξέταση Τυχαίου Δείγματος Γλυκόζης (ΕΤΔΓ). Τεστ γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης Το τεστ AC1 χρησιμοποιείται κυρίως για να διαγνώσει τον ΣΔΤ2 και μία κατάσταση που μπορεί να χαρακτηριστεί ως προδιαβητική, και δεν ενδείκνυται για την διάγνωση του ΣΔΤ1 και του διαβήτη κύησης. Πρόκειται για μία αιματολογική εξέταση όπου το αίμα συλλέγεται είτε από φλέβα είτε με μια συσκευή μέτρησης σακχάρου του αίματος στο άκρο ενός δακτύλου του χεριού (fingerstick), η οποία υποδεικνύει την μέση τιμή των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα του εξεταζόμενου για τους τελευταίους τρεις μήνες χωρίς να δίνει πληροφορίες για τις καθημερινές της διακυμάνσεις. Έχει το καλό ότι μπορεί να γίνει οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας χωρίς να απαιτεί προηγουμένως νηστεία, αλλά μπορεί να δώσει ανακριβή αποτελέσματα σε περιπτώσεις εγκύων γυναικών και ασυνήθιστων μορφών αιμοσφαιρίνης στον οργανισμό, πρωτεΐνης που μεταφέρει οξυγόνο στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Το αποτέλεσμα εκφράζεται σε ένα ποσοστό που αναφέρεται στην ποσότητα αιμοσφαιρίνης που διαθέτει προσκολλημένη πάνω της γλυκόζη, αριθμός που αυξάνει όσο μεγαλύτερη είναι η συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα. Για τιμές ελέγχου κάτω του 5.7% ο εξεταζόμενος διαγιγνώσκεται ως φυσιολογικός, αλλά αν εμπίπτει στις ομάδες κινδύνου για την ασθένεια οφείλει να επαναλάβει το τεστ εντός ενός χρόνου. Μεταξύ των τιμών 5.7% και 6.4% διαγιγνώσκεται ο προδιαβήτης, πάνω από το 6.0% η πιθανότητα ανάπτυξης της νόσου είναι εξαιρετικά μεγάλη, και πάνω από το 6.5% ο εξεταζόμενος πάσχει από σακχαρώδη διαβήτη. 18

33 Τεστ ανοχής στην γλυκόζη Η δοκιμασία ανοχής σε γλυκόζη χορηγούμενης διά του στόματος (oral glucose tolerance test OGTT) ή πιο χαρακτηριστικά ΤΑΓ είναι από τις πιο διαδεδομένες μεθόδους ελέγχου του σακχάρου και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την διάγνωση του σακχαρώδους διαβήτη, του προδιαβήτη και του σακχαρώδους διαβήτη κύησης. Στην δοκιμασία αυτή ο εξεταζόμενος πρέπει να έχει νηστέψει για τουλάχιστον οκτώ ώρες κατά την διάρκεια της νύκτας, παίρνεται ένα δείγμα από το αίμα του στην αρχή μόλις προσέλθει στο ιατρείο και ένα αφότου καταναλώσει 75 γραμμάρια γλυκόζης διαλυμένης σε νερό, και στην συνέχεια μετράται η συγκέντρωση του σακχάρου -αλλά συχνά και της ινσουλίνης- σε αυτά τα δείγματα. Το άτομο θεωρείται υγιές εάν μετά από δύο ώρες το σάκχαρο του έχει τιμή μικρότερη των 140 mg /100 ml, διαγιγνώσκεται με πρόβλημα ανοχής στην γλυκόζη -κατάσταση δηλαδή προδιαβήτη- εάν η τιμή αυτή κυμαίνεται μεταξύ 140 mg/100 ml και 199 mg/100 ml, και πάσχει από την ασθένεια εάν η τιμή ξεπερνά τα 200 mg/100 ml. Πολύ συχνά συλλέγονται περισσότερα δείγματα αίματος περιοδικά σε διάστημα δύο ή τριών ωρών προκειμένου να σχεδιασθεί η λεγόμενη καμπύλη σακχάρου, γραφική παράσταση που απεικονίζει χαρακτηριστικά ότι σε έναν υγιή άνθρωπο τα επίπεδα συγκέντρωσης γλυκόζης στο πλάσμα επιστρέφουν στα φυσιολογικά τους επίπεδα μέσα σε δύο περίπου ώρες (normal), ενώ σε έναν διαβητικό μπορεί να κάνουν από τέσσερις έως ακόμη και έξι ώρες (diabetes). Ένα τέτοιο παράδειγμα γραφικής φαίνεται στην Εικόνα 1.18 όπου η αργή επιστροφή της καμπύλης του διαβητικού στο σημείο ισορροπίας υποδεικνύει είτε την αδυναμία του οργανισμού να παράγει ινσουλίνη αμέσως μετά από την κατανάλωση γλυκόζης είτε την αναισθησία των κυττάρων του στην εκκρινόμενη ινσουλίνη. Εικόνα 1.18 Καμπύλη σακχάρου διαβητικού και υγιούς άτομου Τεστ γλυκόζης νηστείας Το ΤΓΝ είναι η εξέταση που κυρίως προτιμάται για την διάγνωση του σακχαρώδους διαβήτη και του προδιαβήτη καθώς είναι πιο οικονομικό και πιο πρακτικό, απαιτώντας από το άτομο να μείνει απλά νηστικό για οκτώ ώρες και στην συνέχεια να δώσει κατά προτίμηση το πρωί μετά το ξύπνημα- δείγμα από το αίμα του. Εάν η συγκέντρωση γλυκόζης νηστείας είναι μικρότερη των 100 mg/100 ml ο εξεταζόμενος αξιολογείται ως φυσιολογικός, εάν κυμαίνεται 19

34 μεταξύ των 100 mg/100 ml και 125 mg/ 100 ml διαγιγνώσκεται με πρόβλημα ανοχής στην γλυκόζη, και εάν τα επίπεδα συγκέντρωσης γλυκόζης στο πλάσμα του βρεθούν υψηλότερα των 126 mg/100 ml και επιβεβαιωθούν με μία ακόμη εξέταση κάποια άλλη μέρα τότε το άτομο διαγιγνώσκεται με σακχαρώδη διαβήτη. Η διάγνωση του σακχαρώδους διαβήτη και του προδιαβήτη με βάση τα επίπεδα μετρούμενης συγκέντρωσης γλυκόζης στο αίμα από τις τρεις αυτές μεθόδους συνοψίζεται στην Εικόνα Εικόνα 1.19 Διάγνωση σακχαρώδους διαβήτη και προδιαβήτη Εξέταση τυχαίου δείγματος γλυκόζης Η ΕΤΔΓ είναι η απλούστερη μέθοδος ελέγχου για τον διαβήτη. Πραγματοποιείται με την μέτρηση της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο πλάσμα οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας και δεν προϋποθέτει από το άτομο την νηστεία. Εάν η συγκέντρωση της γλυκόζης βρεθεί υψηλότερη από 200 mg/ 100 ml και συνοδεύεται στον εξεταζόμενο από κλασσικά συμπτώματα όπως η συχνή ούρηση, η έντονη δίψα, η θολή όραση, η ανεξήγητη απώλεια βάρους και η έντονη σωματική εξάντληση τότε το άτομο διαγιγνώσκεται με σακχαρώδη διαβήτη [10,12]. 1.9 Φυσιολογική αντιμετώπιση και φαρμακευτική αγωγή Μόλις ένας άνθρωπος διαγνωσθεί με σακχαρώδη διαβήτη, πρέπει από το σημείο αυτό και για το υπόλοιπο της ζωής του, να παρακολουθεί με συνέπεια αυτή την πάθηση, απευθυνόμενος σε έναν ειδικό που θα προτείνει την κατάλληλη θεραπεία με βάση το προφίλ του εκάστοτε διαβητικού και θα επιτηρεί τακτικά τόσο την εφαρμογή της όσο και την εξέλιξη της νόσου στον ασθενή. Ανεξάρτητα από τον τύπο σακχαρώδους διαβήτη που διαγιγνώσκεται, η θεραπεία αυτή πρέπει οπωσδήποτε να συμπεριλαμβάνει μία σωστή, υγιεινή και ισορροπημένη διατροφή, απαιτεί από το άτομο να είναι δραστήριο σωματικά στον καθημερινό του βίο, και είναι σημαντικό να συνοδεύεται από ένα πρόγραμμα συχνής σωματικής άσκησης, συνήθειες που πλέον εκλείπουν από τον σύγχρονο τρόπο ζωής όπως έχει διαμορφωθεί στα μεγάλα αστικά κέντρα. 20

35 Διατροφή Ως προς την διατροφή του, ένας διαβητικός είναι καλό να επιλέγει το νερό, τον καφέ ή το τσάι έναντι χυμών φρούτων, σόδας ή άλλων ζαχαρούχων αναψυκτικών, και πρέπει να καταναλώνει τουλάχιστον τρεις μερίδες λαχανικών -με έμφαση στα πράσινα φυλλώδη- και μέχρι τρεις μερίδες φρέσκων φρούτων ημερησίως. Για σνακ και ενδιάμεσα γεύματα προτείνονται οι ξηροί καρποί, τα φρέσκα φρούτα ή για παράδειγμα ένα γιαούρτι χωρίς προσθήκη ζάχαρης, ενώ αντί μαρμελάδας και σοκολατούχων αλλειμάτων συνίσταται η χρήση φυστικοβουτύρου. Αντί κόκκινου ή επεξεργασμένου κρέατος συνίσταται η κατανάλωση άπαχων κομματιών λευκού κρέατος όπως πουλερικών και ψαριών, αντί λευκού ψωμιού, ρυζιού και ζυμαρικών προτείνονται τα ολικής άλεσης προϊόντα, και αντί κορεσμένων λιπών όπως βούτυρο, ζωικά λίπη, λάδι καρύδας κ.α. συστήνεται η κατανάλωση ελαιόλαδου, καλαμποκέλαιου, ηλιέλαιου και τροποποιημένου κραμβέλαιου. Τέλος οι διαβητικοί οφείλουν να περιορίζουν την κατανάλωση αλκοόλ στα δύο φυσιολογικά ποτά την ημέρα καθώς τα αλκοολούχα και παρουσιάζουν υψηλή περιεκτικότητα σε θερμίδες και μπορούν σε αρκετές περιπτώσεις να προκαλέσουν υπογλυκαιμία, ιδιαίτερα όταν η κατανάλωση συνδυάζεται με νηστεία και άδειο στομάχι [1]. Άσκηση Σε γενικές γραμμές, η τακτική και προγραμματισμένη σωματική άσκηση βοηθάει έναν διαβητικό κρατώντας τα επίπεδα συγκέντρωσης γλυκόζης στο αίμα του χαμηλά, αφού κατά την άθληση το σώμα χρησιμοποιεί αρχικά την γλυκόζη που βρίσκεται αποθηκευμένη στους μύες και το συκώτι ως καύσιμο, και στην συνέχεια όταν αυτή εξαντληθεί προχωράει για τον ίδιο σκοπό στον μονοσακχαρίτη που κυκλοφορεί στο πλάσμα του αίματος. Ειδικά για την περίπτωση του ΣΔΤ2 η άσκηση συμβάλλει στην διατήρηση ενός φυσιολογικού σωματικού βάρους και στην μείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη που ο ασθενής παρουσιάζει. Εάν ωστόσο στον διαβητικό αυτού του τύπου χορηγείται ινσουλίνη ή αν αυτός πάσχει από ΣΔΤ1 τότε πρέπει οπωσδήποτε να είναι επιπλέον προσεκτικός με το πρόγραμμα άθλησης που ακολουθεί, καθώς τα επίπεδα του σακχάρου του μπορούν να γίνουν εξαιρετικά χαμηλά και να αυξηθεί ακολούθως η πιθανότητα υπογλυκαιμίας. Στις περιπτώσεις αυτές είναι σημαντικό το άτομο να γνωρίζει καλά τον οργανισμό του και τον τρόπο με τον οποίο το σάκχαρο του αντιδρά στους διάφορους τύπους δραστηριοτήτων, να ξέρει την ποσότητα ινσουλίνης που πρέπει να προσλάβει ανάλογα με την περίσταση, να μην υπερβάλλει, να μην αθλείται νηστικός, να έχει πάντοτε μαζί του εύκαιρη ποσότητα γλυκόζης μέσω ενός αναψυκτικού ή χυμού, μιας ταμπλέτας ή ενός γλυκίσματος, και κυρίως να μετράει την συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα του πριν, κατά την διάρκεια και φυσικά μετά από την άσκηση. Ακόμη και 16 με 24 ώρες μετά, το σάκχαρο πρέπει να μετρηθεί αφού το σώμα εξακολουθεί να ανεφοδιάζει τους μύες με γλυκόζη. Να σημειωθεί ότι η μέτρηση αυτή είναι επίσης σημαντική διότι ορισμένες φορές, όταν η ινσουλίνη του οργανισμού είναι πολύ περιορισμένη και το άτομο είναι εξαιρετικά ενεργητικό, το ήπαρ απελευθερώνει μεγάλες ποσότητες αποθηκευμένης γλυκόζης, με αποτέλεσμα να παρατηρούνται υψηλές αυξήσεις της συγκέντρωσης της στο πλάσμα [10]. 21

36 Φαρμακευτική αγωγή Τέλος, συνταγογράφηση ειδικών φαρμάκων είναι κάτι που συνηθίζεται στην θεραπεία του ΣΔΤ2, ιδιαίτερα όταν οι παραπάνω φυσιολογικές μέθοδοι κρίνονται αναποτελεσματικές για το υποκείμενο. Υπάρχουν στην αγορά χάπια που ελαττώνουν την συγκέντρωση της γλυκόζης είτε καθυστερώντας την πέψη των υδατανθράκων μετά από κάθε γεύμα, είτε διεγείροντας την έκκριση ινσουλίνης από το πάγκρεας, είτε εμποδίζοντας την απελευθέρωση της αποθηκευμένης γλυκόζης από το συκώτι μειώνοντας ταυτόχρονα την αντίσταση των μυών στην ινσουλίνη, με πιο χαρακτηριστική περίπτωση την αρκετά διαδεδομένη μετφορμίνη, ουσία με αντι-υπεργλυκαιμικές ιδιότητες που δεν δημιουργεί υπογλυκαιμία. Άλλα φάρμακα με παρόμοιες ιδιότητες μπορούν επίσης να χορηγηθούν ενέσιμα στον ασθενή, με την Αμερικάνικη ένωση για τον διαβήτη να παρουσιάζει μία λεπτομερή λίστα για την δράση των δημοφιλέστερων ουσιών για την θεραπεία του διαβήτη και όλα όσα πρέπει να γνωρίζει κανείς κατά την χρήση τους [10]. 22

37 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Τεχνολογίες Αντιμετώπισης και Τεχνητό Πάγκρεας Η συγκέντρωση της γλυκόζης στο πλάσμα του αίματος είναι μία ποσότητα που είναι απαραίτητο να ελέγχεται διαρκώς σε ένα άτομο που πάσχει από σακχαρώδη διαβήτη, ώστε να βρίσκεται όσο αυτό είναι δυνατό εντός συγκεκριμένων φυσιολογικών ορίων, χωρίς να πέφτει πολύ χαμηλά ή να υπερβαίνει ορισμένες τιμές ανάλογα με την περίσταση. Η διατροφή, η σωματική άσκηση και η φαρμακευτική αγωγή είναι ορισμένες απλές μέθοδοι που βοηθούν τους διαβητικούς στην αποκατάσταση αυτής της ισορροπίας, αλλά εάν αυτές δεν συνοδεύονται από τακτικές μετρήσεις του σακχάρου στο αίμα και αρκετές φορές από πρόσληψη ινσουλίνης οι πιθανότητες να επιδεινωθεί το πρόβλημα και να εμφανιστούν οι σχετικές επιπλοκές είναι μεγάλες. Ιδιαίτερα για τους ανθρώπους που πάσχουν από ΣΔΤ1, περίπτωση κατά την οποία ουσιαστικά δεν υπάρχει τέτοιος μηχανισμός ελέγχου στον οργανισμό, η θεραπεία αυτή είναι η μόνη λύση για την επιβίωση του ασθενούς. Ο διαβητικός αυτού του τύπου οφείλει να μετράει τακτικά περίπου 4 με 8 φορές ημερησίως- τα επίπεδα συγκέντρωσης γλυκόζης στο αίμα του, και με βάση τις μετρούμενες τιμές, την δοσολογία που προτείνεται από τον υπεύθυνο γιατρό αλλά και στοιχεία του καθημερινού του βίου όπως ο προγραμματισμός κάποιας σωματικής δραστηριότητας ή το πρόγραμμα των γευμάτων του, πρέπει να χορηγεί στον εαυτό του - συνήθως ενέσιμα ή μέσω ειδικών αντλιών και με άλλη συχνότητα- την απαιτούμενη ποσότητα ινσουλίνης που θα επαναφέρει τα επίπεδα γλυκόζης στο σημείο ισορροπίας χωρίς όμως να τα επηρεάσει με τρόπο που θα επιφέρει ανεπιθύμητες παρενέργειες στον οργανισμό. Η θεραπεία του ΣΔΤ1 μέσω εξωγενούς χορήγησης ινσουλίνης έχει αναμφίβολα σώσει εκατομμύρια ζωές από την στιγμή που ανακαλύφθηκε η ορμόνη αυτή, και παρ ότι απαιτητική κατέληξε να αποτελεί αναπόσπαστο κομμάτι της καθημερινής ζωής του διαβητικού, προσφέροντάς του την δυνατότητα να ζήσει φυσιολογικά αποφεύγοντας τους περισσότερους κινδύνους. Παρ όλα αυτά η θεραπεία καλείται να αντιμετωπίσει εξαρχής ένα εξαιρετικά πολύπλοκο από την φύση του πρόβλημα, απαιτεί μεγάλη πειθαρχία και πολλές φορές δεν μπορεί να εφαρμοστεί ικανοποιητικά από τον ασθενή. Υπεισέρχεται σε αυτήν η υποκειμενικότητα αφού εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την εμπειρία του γιατρού και την διάθεση, την συνέπεια και την εκπαίδευση του διαβητικού, ο αναγκαστικά περιορισμένος αριθμός δειγμάτων αίματος δεν μπορεί πάντα να φροντίσει για τις αιχμές και τις βυθίσεις που εμφανίζονται στην συγκέντρωση της γλυκόζης, η πρόσληψη ινσουλίνης σε διακριτά χρονικά διαστήματα συχνά δεν αρκεί για να αντιμετωπίσει τις συνεχείς διακυμάνσεις του σακχάρου, ενώ σε καμία περίπτωση η διαδικασία αυτή δεν μπορεί να προσομοιώσει το σύνθετο σύστημα γλυκαιμικού ελέγχου του οργανισμού του οποίου η λειτουργία συνδέεται παράλληλα με την επίδραση πολυάριθμων ακόμη παραμέτρων. Τέτοιες παράμετροι είναι τόσο εξωγενείς όπως στοιχεία του τρόπου ζωής που προαναφέρθηκαν, το άγχος και η εκάστοτε θεραπευτική αγωγή που ακολουθείται, όσο και ενδογενείς όπως άλλες ορμόνες των οποίων η δράση βρίσκεται ακόμα υπό μελέτη, και η λειτουργία του εγκεφάλου, του ήπατος, των μυών, του εντέρου και άλλων οργάνων του ανθρώπινου σώματος που σχετίζονται με τον μεταβολισμό των υδατανθράκων και είναι λογικό να προσδίδουν επιπλέον δυσκολίες στην κατανόηση του πολύτιμου αυτού φυσικού μηχανισμού. Για τον λόγο αυτό, και για αυτές τις ειδικές περιπτώσεις, εδώ και δεκαετίες πραγματοποιούνται προσπάθειες για τον σχεδιασμό ενός εξωτερικού συστήματος ελέγχου ικανού να ρυθμίζει το σάκχαρο του σώματος με τον πιστότερο δυνατό τρόπο ως προς τις φυσιολογικές διεργασίες του οργανισμού, με την τεχνολογία να επικεντρώνεται και να προοδεύει όλο και περισσότερο στην δημιουργία του λεγόμενου τεχνητού παγκρέατος και την αυτοματοποίηση αυτής της διαδικασίας. Παρ ότι για διάφορους λόγους ένα τέτοιο τεχνητό όργανο δεν έχει κυκλοφορήσει ακόμη στην αγορά, τα βήματα που γίνονται προς την 23

38 ολοκλήρωση του είναι γοργά, με τις δοκιμές να λαμβάνουν χώρα καθημερινά στα εργαστήρια και τις μελέτες να προσεγγίζουν το ζήτημα τόσο βιολογικά και γενετικά όσο και καθαρά τεχνολογικά μέσω της κατασκευής των κατάλληλων ιατρικών εξοπλισμών με την ακόλουθη δομή και αλληλεπίδραση τριών πολύ βασικών τμημάτων. Μιας εμφυτεύσιμης συσκευής συνεχούς μέτρησης της γλυκόζης για την διαρκή παρακολούθηση των διακυμάνσεων της στο πλάσμα, μίας αντλίας συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης για την παροχή της ορμόνης τόσο σε κάποια στοιχειώδη επίπεδα που πρέπει πάντοτε να υπάρχουν στον οργανισμό όσο και σε σημαντικές ποσότητες για μεγαλύτερες διαταραχές του σακχάρου όπως αυτές συμβαίνουν στα γεύματα, και ενός αλγορίθμου που αναλαμβάνει τον συντονισμό των δύο αυτών συσκευών αποφασίζοντας την δόση και το ρυθμό έγχυσης της ινσουλίνης που πρέπει να χορηγηθεί στον ασθενή ανάλογα με την μετρούμενη συγκέντρωση γλυκόζης στο αίμα. Ο αλγόριθμος αυτός έχει να αντιμετωπίσει πολλούς περιορισμούς τόσο σε θέματα ελέγχου όσο και σε ζητήματα βιοϊατρικής, είναι ίσως το πιο απαιτητικό κομμάτι στον σχεδιασμό ενός τέτοιου αυτόματου συστήματος συνεχούς ελέγχου, και πρόκειται να αποτελέσει το βασικό αντικείμενο μελέτης της παρούσας διπλωματικής εργασίας. Προτού εξεταστεί ο τρόπος με τον οποίο συγκεκριμένοι ελεγκτές ανταποκρίνονται στο πρόβλημα ρύθμισης της γλυκόζης στον ανθρώπινο οργανισμό και γίνει η μεταξύ τους σύγκριση, είναι σημαντικό να αναφερθούν οι διατάξεις μέτρησης γλυκόζης και έγχυσης ινσουλίνης που χρησιμοποιούνται σήμερα στην θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη και μελετώνται ως προς την ενσωμάτωση τους στους σύγχρονους εξοπλισμούς για την αντιμετώπιση της πάθησης [6,13,14,15]. 2.1 Διατάξεις Μέτρησης Γλυκόζης Οι διατάξεις μέτρησης γλυκόζης διακρίνονται σε δύο βασικές κατηγορίες, τις συμβατικές και ευρέως χρησιμοποιούμενες διατάξεις όπου το σάκχαρο μετράται ανά τακτά χρονικά διαστήματα και τις λεγόμενες διατάξεις συνεχούς μέτρησης της γλυκόζης Διατάξεις τακτικής μέτρησης της γλυκόζης Οι πιο κλασσικές διατάξεις τακτικής μέτρησης της γλυκόζης στηρίζουν την λειτουργία τους στην συλλογή δείγματος αίματος μέσα από το τρύπημα του δέρματος, στην επεξεργασία του με χρήση δοκιμαστικής ταινίας, και στον υπολογισμό της συγκέντρωσης του σακχάρου με μια ηλεκτρονική συσκευή που επιπλέον απεικονίζει το αποτέλεσμα σε οθόνη και αρκετές φορές το αποθηκεύει δημιουργώντας μια μεγάλη βάση δεδομένων για εξαγωγή στατιστικών αποτελεσμάτων και σχηματισμό γραφικών παραστάσεων. Παρ ότι γενικά εξετάζονται διάφορες εναλλακτικές περιοχές του σώματος για την λήψη του αίματος, οι συσκευές αυτές έχει επικρατήσει να λαμβάνουν το αιματολογικό δείγμα από τα ακροδάχτυλα του χεριού με μια βελόνα ή ένα μικρό χειρουργικό νυστέρι διότι στα σημεία αυτά οι αλλαγές στα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα εμφανίζονται ταχύτερα. Στη συνέχεια το δείγμα τοποθετείται επάνω σε μια ειδική δοκιμαστική ταινία επιστρωμένη με χημικές ουσίες, ένζυμα όπως η οξειδάση της γλυκόζης και άλλα συστατικά που αντιδρούν με την γλυκόζη και επιτρέπουν έτσι την μεταφορά ηλεκτρονίων από αυτήν προς την επιφάνεια της ταινίας. Η ηλεκτρονική συσκευή που συμπληρώνει την διάταξη επιβάλλει ένα ηλεκτρικό δυναμικό, και στην συνέχεια, με την τεχνική της αμπερομέτρησης, μετρά το ασθενές ηλεκτρικό ρεύμα που ρέει από την παραπάνω δίοδο ενημερώνοντας τον χρήστη για τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα του. Αυτό το ρεύμα είναι ανάλογο με την συγκέντρωση της γλυκόζης που βρίσκεται συνολικά στο αίμα, η οποία δίνεται από τον μετρητή σε mg/ 100ml ή διαφορετικά milligrams per deciliter (mg/dl) και μέσω ειδικών συναρτήσεων που 24

39 ενσωματώνονται στο λογισμικό της συσκευής αντιστοιχίζεται στην ισοδύναμη συγκέντρωση του σακχάρου στο πλάσμα, ποσότητα που είναι κατά 10% με 15% υψηλότερη από αυτήν που αρχικά μετριέται. Παραδείγματα τέτοιων συσκευών φαίνονται στην Εικόνα 2.1 και στην Εικόνα 2.2, είναι γενικά εύκολες στην χρήση τους και παρέχουν ταχύτατα αποτελέσματα με τις πιο σύγχρονες να πραγματοποιούν τους υπολογισμούς τους εντός μερικών δευτερολέπτων. Το βασικό μειονέκτημα τους ωστόσο είναι ο πόνος, η δυσφορία και οι πληγές που προκαλούνται από τα επαναλαμβανόμενα τρυπήματα στα δάκτυλα του χεριού και την ελάχιστη επέμβαση που επιτυγχάνεται, συνθήκες που πολύ συχνά αποτρέπουν τον ασθενή από την συστηματική τους χρήση περιορίζοντας την μέτρηση στη μία με δύο φορές την ημέρα. Επιπλέον, όπως είναι κατανοητό, τέτοιες διατάξεις αδυνατούν να παρέχουν πληροφορίες για τις συνεχείς διακυμάνσεις του σακχάρου στον ασθενή και δεν μπορούν να αποτελέσουν τμήμα του προς μελέτη εξοπλισμού για τον αυτόματο έλεγχο της γλυκόζης στο αίμα [5,10,15,16]. Εικόνα 2.1 Συσκευή τακτικής μέτρησης γλυκόζης Accu-Chek Active 25

40 Εικόνα 2.2 Συσκευή τακτικής μέτρησης γλυκόζης Precision Xtra Διατάξεις συνεχούς μέτρησης της γλυκόζης Οι Διατάξεις Συνεχούς Μέτρησης της Γλυκόζης (ΔΣΜΓ) χαρακτηρίζονται από τρεις πολύ βασικές τεχνικές προσαρμογής τους στον οργανισμό: τις επεμβατικές, τις ελάχιστα επεμβατικές και τις μη επεμβατικές μεθόδους Επεμβατικές Ιστορικά οι πρώτες τεχνικές μέτρησης των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα ήταν επεμβατικές. Η συνηθέστερη μέθοδος αυτής της κατηγορίας πραγματοποιείται μέσω της λήψης αίματος από την απευθείας πρόσβαση σε κάποια φλέβα, προϋποθέτει την διαρκή παρακολούθηση του ασθενούς περιορίζοντας την εφαρμογή της σε συνθήκες νοσηλείας, και παρότι είναι συνεχής για το διάστημα που λαμβάνει χώρα δεν μπορεί να κρατήσει για πολύ καθώς το αίμα που απομονώνεται δεν επιστρέφεται στον ασθενή. Τα επίπεδα της γλυκόζης προσδιορίζονται εκτός του οργανισμού με διάφορες τεχνικές ανίχνευσης όπως αμπερομετρικές, θερμιδομετρικές, ποτενσιομετρικές ή μεθόδους που βασίζονται στην αλλαγή του ph και του χρώματος, αντιπροσωπεύουν την ουσία όπως αυτή εντοπίζεται συνολικά στο αίμα, και ο υπολογισμός τους γίνεται πλέον σε λιγότερο από ένα λεπτό. Στις μέρες μας, μια άλλη κατηγορία επεμβατικών ΔΣΜΓ που μελετάται είναι οι εξολοκλήρου εμφυτεύσιμες συσκευές -όπου η μέτρηση της γλυκόζης γίνεται με αισθητήρες ενδοφλεβίως- των οποίων οι πρώτες δοκιμές έχουν δείξει καλά αποτελέσματα ως προς τον χρόνο ζωής, την απόδοση τους όταν ενσωματώνονται σε αυτόματα συστήματα έγχυσης ινσουλίνης, και την αποδοχή και σταθερότητα του εμφυτεύματος. Η βαθμονόμηση τους γίνεται σε μικρότερη συχνότητα από αυτήν που απαιτείται για άλλου τύπου συσκευές, αλλά ζητήματα βιοσυμβατότητας που θα εξεταστούν παρακάτω καθώς και το υψηλό τους κόστος καθιστούν ακόμη δύσκολη την χρήση τους σε ευρεία κλίμακα. 26

41 Παρά το γεγονός ότι οι μετρήσεις που προκύπτουν με τις παραπάνω τεχνικές είναι εξαιρετικά ακριβείς, ο κίνδυνος μόλυνσης, λοίμωξης και θρόμβωσης που ενέχει κατά την εφαρμογή τους αποτελεί βασικό μειονέκτημα αυτών των διατάξεων καθώς τίθεται ζήτημα ασφάλειας για τον ασθενή [5,15,17] Ελάχιστα επεμβατικές Οι ΔΣΜΓ που εισάγονται στον διαβητικό με μικροεπέμβαση αποτελούν καλύτερη λύση καθώς δεν εμπλέκονται στο αγγειακό δίκτυο του οργανισμού και απαλλάσσουν τον ασθενή από πόνο, μολύνσεις και τον κίνδυνο της θρόμβωσης. Οι συσκευές αυτές μετρούν έμμεσα την τιμή της γλυκόζης υπολογίζοντας την συγκέντρωση της στο ενδιάμεσο υγρό που περιβάλλει τα κύτταρα κάτω από το δέρμα -στην λεγόμενη υποδόρια περιοχή-, πληροφορία που αρκεί αφού έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται άμεσα με την συγκέντρωση της γλυκόζης στο πλάσμα του αίματος, με τις περισσότερες μελέτες να έχουν δείξει ότι στην ισορροπία οι δύο συγκεντρώσεις είναι αρκετά κοντινές ενώ σε αιχμές ή βυθίσεις παρουσιάζουν μια διαφορά συνήθως δέκα λεπτών με την εκάστοτε μεταβολή να εμφανίζεται αργότερα στον υποδόριο ιστό. Ο λιπώδης ιστός και ο υποδόριος ιστός θεωρούνται οι καταλληλότερες περιοχές για την τοποθέτηση των αισθητήρων αυτών των συσκευών, διότι στα σημεία αυτά υπάρχουν λιγότεροι υποδοχείς πόνου και η πρόσβαση τόσο για την εγκατάσταση όσο και για την αντικατάσταση τους είναι ευκολότερη. Οι σημαντικότερες ΔΣΜΓ αυτού του τύπου είναι οι συσκευές με υποδόριους εμφυτεύσιμους αισθητήρες και οι συσκευές που βασίζονται στην λήψη δειγμάτων από το μεσοκυττάριο υγρό [17]. Διατάξεις με υποδόριους εμφυτεύσιμους αισθητήρες Στις διατάξεις αυτές μικροσκοπικοί φορητοί αισθητήρες εισάγονται στον υποδόριο ιστό του οργανισμού και επί τόπου γίνεται η μέτρηση του σακχάρου είτε με την μέθοδο της αμπερομέτρησης που ήδη αναφέρθηκε είτε με την μέθοδο της ανίχνευσης φθορισμού. Σχετικά με την πρώτη, η λειτουργία των εμφυτεύσιμων αμπερομετρικών αισθητήρων βασίζεται στην ακινητοποίηση με διάφορες τεχνικές της οξειδάσης της γλυκόζης επάνω σε ένα ηλεκτρόδιο και την ενίσχυση της δραστηριότητας της μέσω άλλων πρωτεϊνών, έτσι ώστε να μπορεί το ένζυμο να χρησιμοποιείται επαναλαμβανόμενα και να προκύπτουν μετρήσεις ηλεκτρικού ρεύματος κάθε δέκα δευτερόλεπτα συμβάλλοντας έτσι στην συνεχή εποπτεία της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο πλάσμα. Η πρώτη συσκευή τέτοιου αισθητήρα, με έγκριση της Αμερικάνικης υπηρεσίας φαρμάκων και τροφίμων (Food and Drug Administration FDA), κυκλοφόρησε για πρώτη φορά στην αγορά από την Medtronic MiniMed Inc και ονομάζεται MiniMed CGMS (Continuous Glucose Monitoring System). Μπορεί να μετρήσει την γλυκόζη του αίματος συνεχόμενα για διάστημα έως και τριών ημερών, παίρνοντας δείγματα κάθε δέκα δευτερόλεπτα και εξάγοντας μια μέση τιμή των τιμών κάθε πέντε λεπτά. Ο αισθητήρας της διάταξης είναι ήδη αποστειρωμένος, έτοιμος προς εγκατάσταση, εισάγεται εύκολα στον υποδόριο ιστό, απαιτεί μία περίπου ώρα προετοιμασίας -από τους μικρότερους χρόνους που έχουν επιτευχθεί σε ανάλογες διατάξεις- και υπάρχει πλέον η δυνατότητα να στέλνει ασύρματα τα αποτελέσματα προς την οθόνη απεικόνισης (Εικόνα 2.3). 27

42 Εικόνα 2.3 Συσκευή συνεχούς μέτρησης γλυκόζης με αισθητήρα στον υποδόριο ιστό Νεότερα μοντέλα που αναπτύχθηκαν από την εταιρεία και δουλεύουν πάνω σε αυτή την αρχή λειτουργίας είναι το CGMS Gold, το CGMS Guardian (Εικόνα 2.4) και το Minimed Paradigm Real-Time System (Εικόνα 2.5) το οποίο επιπλέον συνοδεύεται από αντλία έγχυσης ινσουλίνης για χειροκίνητη ενεργοποίηση της από τον χρήστη έπειτα από την ανάγνωση των μετρήσεων. Εικόνα 2.4 Συσκευή συνεχούς μέτρησης γλυκόζης CGMS Guardian 28

43 Εικόνα 2.5 Συσκευή συνεχούς μέτρησης γλυκόζης Minimed Paradigm Real-Time System Οι αισθητήρες που λειτουργούν με βάση το φαινόμενο του φθορισμού μετρούν την συγκέντρωση της γλυκόζης ανιχνεύοντας αλλαγές στην εκπομπή φωτός όταν η γλυκόζη προσκολλάται σε συγκεκριμένα μόρια ή όταν αντιδρά με συγκεκριμένα μόρια που εφάπτονται σε διαπερατές μεμβράνες τοποθετημένες στα άκρα οπτικών ινών ή στην επιφάνεια ειδικών οπτικών φακών που τοποθετούνται εσωτερικά στο μάτι. Και στις δύο περιπτώσεις γίνεται χρήση κατάλληλων φθοριζουσών ουσιών των οποίων η ένταση μεταβάλλεται από τα δύο παραπάνω φαινόμενα με τρόπο ανάλογο προς την ποσότητα της γλυκόζης που εντοπίζεται από τον αισθητήρα. Το βασικότερο πρόβλημα των ΔΣΜΓ που χρησιμοποιούν αυτούς τους υποδόριους εμφυτεύσιμους αισθητήρες είναι η συσσώρευση πρωτεϊνών και λοιπού βιολογικού υλικού στην επιφάνεια και την μεμβράνη των αισθητήρων, η οποία σε αρκετές περιπτώσεις προκαλεί την διάβρωση τους οδηγώντας στην εξασθένιση του λαμβανόμενου σήματος και θέτοντας σημαντικά εμπόδια στην μακροβιότητα και την αξιοπιστία των συσκευών. Το biofouling, όπως χαρακτηριστικά ονομάζεται αυτή η συνθήκη, ξεκινά με το που τοποθετηθεί ο αισθητήρας στον οργανισμό και αποτελεί σημαντικό θέμα έρευνας των επιστημόνων που εργάζονται πάνω στην ανάπτυξη τέτοιων διατάξεων. Επιπλέον προβλήματα που μπορούν να προκύψουν είναι η εισαγωγή θορύβου εξαιτίας διαφόρων κινήσεων του ασθενούς, η δημιουργία φλεγμονών, και η καταστροφή των ηλεκτροδίων μαζί με την αδρανοποίηση των ενζύμων που μπορεί να προκληθούν από το αλατώδες περιβάλλον του οργανισμού, την θερμοκρασία του σώματος και την επίδραση διαφόρων ουσιών όπως βιταμίνες κ.α. [17,18]. Διατάξεις με βάση την λήψη δειγμάτων από το μεσοκυττάριο υγρό Η μέτρηση της συγκέντρωσης της γλυκόζης με αυτές της διατάξεις βασίζεται στην εξαγωγή της ουσίας από το μεσοκυττάριο υγρό και γίνεται κυρίως με τις ακόλουθες δύο τεχνικές: την μικροδιάλυση και τον αντίστροφο ιονισμό. Η μέθοδος της μικροδιάλυσης επιτρέπει την δειγματοληψία αίματος ή μεσοκυττάριου υγρού με καθετήρα τοποθετημένο στον υποδόριο ιστό, ο οποίος φέρει στο εσωτερικό του μία λεπτή νηματώδη μεμβράνη μέσα από την οποία εγχέεται με χαμηλό ρυθμό ισοτονικό υγρό. Αυτό που ουσιαστικά συμβαίνει είναι η συνεχής ανταλλαγή συστατικών μεταξύ του ισοτονικού 29

44 και του μεσοκυττάριου υγρού που περιβάλλει τον καθετήρα μέσα από τους πόρους της εσωτερικής μεμβράνης και η μεταφορά γλυκόζης από το δεύτερο στο πρώτο λόγω των διαφορετικών συγκεντρώσεων της στα δύο υγρά. Το υγρό του καθετήρα, που πλέον είναι εμποτισμένο με την γλυκόζη του οργανισμού, μεταφέρεται σε έναν αισθητήρα που βρίσκεται στην άκρη του καθετήρα και πραγματοποιείται έτσι η συνεχής μέτρηση της συγκέντρωσης του σακχάρου στο σώμα του ασθενούς. Ο τρόπος με τον οποίο γίνεται η μικροδιάλυση εμποδίζει άλλες ουσίες από το να εισέλθουν εντός της μεμβράνης μειώνοντας γενικά τον θόρυβο στις μετρήσεις, αλλά είναι μία διαδικασία που απαιτεί προσοχή γιατί ο καθετήρας είναι εύθραυστος και δύσκολος στην χρήση του και διότι ο κίνδυνος μετάδοσης ασθενειών όπως η ηπατίτιδα και ο ιός του AIDS είναι αυξημένος. Μία συσκευή που βασίζεται στην τεχνική της μικροδιάλυσης και έχει κυκλοφορήσει μέχρι στιγμής σε διάφορες Ευρωπαϊκές χώρες είναι το Glucoday S από την ιταλική εταιρεία A. Menarini Diagnostics, το οποίο διατίθεται σε μέγεθος φορητής συσκευής αναπαραγωγής ήχου και επιτρέπει την συνεχή μέτρηση του σακχάρου για διάστημα 48 ωρών, απαιτώντας μονάχα μία βαθμονόμηση και προειδοποιώντας τον χρήστη για περιστατικά υπογλυκαιμίας ή υπεργλυκαιμίας. Προσαρμόζεται στον ασθενή από ειδικό γιατρό και, χωρίς να μπορεί να λύσει σε μόνιμη βάση το πρόβλημα του διαβητικού, αυτό στο οποίο εξυπηρετεί είναι η παροχή πληροφοριών και διαγραμμάτων για την καθημερινή συμπεριφορά της γλυκόζης στον ασθενή, και ιδιαίτερα για τις ώρες του ύπνου, στοιχεία απαραίτητα για την βελτίωση του επιθυμητού ελέγχου και τον καλύτερο σχεδιασμό της αγωγής που πρέπει να ακολουθηθεί. Η εταιρεία ασχολείται αυτή την στιγμή με την εξέλιξη του προϊόντος, το GlucoMen Day CGMS (Εικόνα 2.6), του οποίου οι πρώτες κλινικές δοκιμές έχουν δείξει εξαιρετική ακρίβεια μετρήσεων σε απότομες αλλαγές του σακχάρου και υπογλυκαιμικά επεισόδια με χρόνο λειτουργίας έως και 100 ώρες. Εικόνα 2.6 Συσκευή συνεχούς μέτρησης γλυκόζης GlucoMen Day Η τεχνική του αντίστροφου ιονισμού αποτελεί μια οριακά μη επεμβατική μέθοδο και έχει να κάνει με την εφαρμογή σταθερού ηλεκτρικού ρεύματος χαμηλής ισχύος, πάνω στο δέρμα, μεταξύ μιας καθόδου και μιας ανόδου. Το εφαρμοζόμενο δυναμικό μεταφέρει ιόντα 30

45 νατρίου και χλωρίου προς την κάθοδο και την άνοδο αντιστοίχως, παρασύροντας ταυτόχρονα προς την πρώτη ποσότητα γλυκόζης του μεσοκυττάριου υγρού, μέχρι έναν αισθητήρα συνήθως αμπερομετρικό- που προσκολλάται στο δέρμα και πραγματοποιεί την μέτρηση της συγκέντρωσης του μονοσακχαρίτη. Συσκευές που λειτουργούν με βάση αυτή την διαδικασία φάνηκε να βολεύουν αρχικά καθώς απαλλάσσουν τον διαβητικό από τον πόνο και την έντονη ενόχληση, γρήγορα όμως αποσύρθηκαν από την αγορά αφού η ιδιαίτερα χαμηλή ένταση του ρεύματος σε συνδυασμό με το ότι το δείγμα λαμβάνεται από τον υποδόριο ιστό δημιουργεί μεγάλη καθυστέρηση στις μετρήσεις, οδηγώντας σε σχετικά αναξιόπιστα αποτελέσματα. Χαρακτηριστική είναι η περίπτωση του GlucoWatch G2 Biographer της Cygnus Inc (Εικόνα 2.7), το οποίο επειδή επιπλέον φοριέται στο χέρι σαν ρολόι δεχούμενο την επίδραση του ιδρώτα προσθέτει ακόμη μεγαλύτερη αβεβαιότητα στις μετρήσεις, απαιτεί προετοιμασία δύο ωρών, χρειάζεται να βαθμονομείται κάθε 13 ώρες, και έχει πέσει γενικότερα σε πωλήσεις. Να σημειωθεί στο σημείο αυτό ότι με την βαθμονόμηση υπολογίζεται μαθηματικά ο συντελεστής αναλογίας μεταξύ του μετρούμενου ηλεκτρικού ρεύματος και της συγκέντρωσης της γλυκόζης για να γίνονται οι τελικοί υπολογισμοί από τις διάφορες συσκευές, διαδικασία που απαιτεί όμως την αρχική λήψη δειγμάτων αίματος με συμβατική συσκευή τακτικής μέτρησης του σακχάρου και είναι καλό να μην επαναλαμβάνεται συχνά. Εικόνα 2.7 Συσκευή συνεχούς μέτρησης γλυκόζης GlucoWatch G2 Biographer Τέλος δύο ελάχιστα επεμβατικές μέθοδοι των οποίων η προσαρμογή σε συσκευές μέτρησης γλυκόζης έχει ξεκινήσει να βρίσκεται υπό μελέτη είναι η υπερηχητική διαδερμική εξαγωγή, και η δημιουργία μικροπόρων στο δέρμα με χρήση ακτίνας laser για την απορρόφηση της γλυκόζης μέσω αυτών των τρυπών και την μέτρηση της με κάποια τυπική αμπερομετρική διαδικασία. Σχετικά με την πρώτη, έχει παρατηρηθεί ότι υπό την επίδραση υπερήχων με συχνότητες πάνω από τα 20kHz το δέρμα γίνεται περισσότερο διαπερατό και η εξαγωγή ουσιών από αυτό, όπως για παράδειγμα η μεταφορά γλυκόζης, καθίσταται σημαντικά ευκολότερη. Έτσι, μία υπερηχητική συσκευή μέτρησης που βρίσκεται ακόμη υπό ανάπτυξη είναι το Symphony Diabetes Management System της Sontra Medical Corporation, το οποίο, παρά τις όποιες επιφυλάξεις σχετικά με ζητήματα ασφαλείας και καθυστερήσεων, σχεδιάζεται για να υπολογίζει την συγκέντρωση της γλυκόζης μέσα απ την διέγερση του δέρματος με μια υπερηχητική συσκευή και την διαρκή παρακολούθηση του σακχάρου με ένα ειδικό έμπλαστροαισθητήρα [5,17,18,19]. 31

46 Μη επεμβατικές Ιδανικά ο προτιμότερος τρόπος για την μέτρηση της γλυκόζης του αίματος είναι η χρήση κάποιας τεχνικής που εξετάζει τους ιστούς του σώματος χωρίς να διαπερνά το δέρμα, επιτρέποντας στον διαβητικό να παρακολουθεί το σάκχαρο του δίχως ερεθισμούς, κινδύνους από μολύνσεις, πόνο και ενοχλήσεις. Σε αυτή την κατεύθυνση, και μετά την σχετική αποτυχία των συσκευών που βασίστηκαν στον αντίστροφο ιονισμό, το ενδιαφέρον των επιστημόνων έχει στραφεί σε δύο πολύ βασικές μη επεμβατικές μεθόδους ανίχνευσης των επιπέδων της γλυκόζης στον οργανισμό, την οπτική φασματοσκοπία και την διηλεκτρική φασματοσκοπία ή φασματοσκοπία της αντίστασης των ιστών, μέθοδοι που υπόσχονται πολλά αλλά ακόμη βρίσκονται σε πειραματικό και όχι τόσο εντατικό- επίπεδο. Οπτική φασματοσκοπία Η οπτική φασματοσκοπία για την μέτρηση της γλυκόζης βασίζεται στις οπτικές ιδιότητες που διαθέτει η γλυκόζη ως ουσία και μελετάται ως προς την εφαρμογή της σε συσκευές που θα μπορούν να επεξεργάζονται συγκεκριμένα οπτικά φαινόμενα και μέσα από τις παρατηρήσεις να πραγματοποιούν τις απαραίτητες μετρήσεις. Οι περισσότερο διαδεδομένες μέθοδοι αυτής της κατηγορίας είναι αυτές της απορρόφησης υπέρυθρης ακτινοβολίας και της σκέδασης του φωτός. Στην πρώτη η συγκέντρωση της γλυκόζης μετράται μέσα από τον καθορισμό της εξασθένισης του φωτός κατά την απορρόφηση υπέρυθρης ακτινοβολίας χαμηλού ή μεσαίου μήκους κύματος από διαλύματα πλούσια σε γλυκόζη εντός των ιστών του σώματος. Η διαδικασία περιλαμβάνει την εκπομπή φωτός από μία πηγή, την προώθηση του επάνω σε ένα συγκεκριμένο δείγμα και μαζί την συλλογή των μεταδιδόμενων και ανακλώμενων ακτινών μέσω κατάλληλης οπτικής συσκευής, και την ανίχνευση της ακτινοβολίας από ειδική μονάδα με φασματόμετρο. Επειδή ιστοί όπως το δακτυλικό αποτύπωμα, ο λοβός του αυτιού, ο πήχης και το υδατοειδές υγρό του οφθαλμού που χρησιμοποιούνται αρκετά σε αυτή την τεχνική είναι πλούσιοι και σε άλλα συστατικά, η συγκέντρωση της γλυκόζης σε αυτούς είναι αρκετά χαμηλή συγκρινόμενη με την συγκέντρωση άλλων ουσιών, με αποτέλεσμα να απαιτείται επιπλέον επεξεργασία των μετρήσεων μέσα από πολύπλοκους μαθηματικούς αλγορίθμους καθιστώντας τον τελικό υπολογισμό του σακχάρου ένα ιδιαίτερα απαιτητικό στάδιο. Αυτός είναι και ο βασικότερος λόγος που τεχνικές όπως αυτή απέχουν ακόμη πολύ από την φάση πλήρους εφαρμογής τους. Μαθηματική επεξεργασία των μετρήσεων της έντασης του φωτός απαιτεί και η μέθοδος της σκέδασης, για τον διαχωρισμό της σκεδαζόμενης και της απορροφημένης ακτινοβολίας από τα λαμβανόμενα δείγματα, κατά την οποία αυτό που βασικά παρατηρείται είναι η σκέδαση του φωτός που λαμβάνει χώρα όταν μεταβάλλονται οι διαθλαστικοί δείκτες ενός μέσου ή όταν μικρά σωματίδια συμπεριφέρονται σαν κέντρα σκέδασης εκτρέποντας τις ακτίνες από μια ευθεία τροχιά. Συγκεκριμένα, όταν η συγκέντρωση της γλυκόζης αυξάνεται μεγαλώνουν οι διαθλαστικοί δείκτες τόσο του πλάσματος όσο και του μεσοκυττάριου υγρού ενώ ο αντίστοιχος δείκτης για τα μικρά κέντρα σκέδασης παραμένει σταθερός, με άμεση συνέπεια η άμβλυνση αυτής της διαφοράς να οδηγεί στην μείωση του συντελεστή σκέδασης του δέρματος. Η μέτρηση αυτού του συντελεστή είναι το ζητούμενο αυτής της μεθόδου και γίνεται μέσω της έκθεσης ενός ιστού του σώματος σε μία λεπτή ακτίνα φωτός. Ένα μέρος αυτής απορροφάται από τον ιστό, ενώ ένα άλλο σκεδάζεται και ανακλάται πίσω στην επιφάνεια του δέρματος, αποτελώντας το δείγμα που πρέπει να μετρηθεί -σε διαφορετικές αποστάσεις από το σημείο επαφής της ακτινοβολίας με το δέρμα- και να υποβληθεί στην μαθηματική επεξεργασία. Στην συνέχεια παρουσιάζονται συνοπτικά μερικές ακόμη τεχνικές της οπτικής φασματοσκοπίας που εξετάζονται ως προς την ενσωμάτωση τους σε συσκευές συνεχούς 32

47 μέτρησης της γλυκόζης σε έναν διαβητικό. Η φασματοσκοπία της εκπομπής υπέρυθρης ακτινοβολίας μεσαίου μήκους κύματος βασίζεται στην αρχή που αναφέρει ότι το ανθρώπινο σώμα από την φύση του εκπέμπει ισχυρή ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία η οποία μεταβάλλεται όταν η συγκέντρωση της γλυκόζης αλλάζει, και προτείνει την μέτρηση της μεταβολής αυτής και την ακόλουθη σύνδεση της με το σάκχαρο. Η φασματοσκοπία Raman έχει να κάνει με την ανελαστική σκέδαση που προκαλείται από μονοχρωματική ακτινοβολία, στηρίζεται στην διαφορά που παρουσιάζει η ενέργεια των σκεδαζόμενων φωτονίων από αυτήν των προσπιπτόντων εξαιτίας των δονήσεων και των περιστροφών των διάφορων μορίων, αλλά η χρήση της δίνει ένα πραγματικά ασθενές σήμα που δεν έχει κατορθώσει μέχρι στιγμής να αξιοποιηθεί ικανοποιητικά στην μέτρηση της γλυκόζης. Στην μέτρηση της γλυκόζης μέσα από τις αλλαγές στην πόλωση του φωτός μετράται η μεταβολή στην ένταση πλάτος και φάσημιας αρχικά γραμμικά πολωμένης ακτινοβολίας η οποία εισέρχεται στο δείγμα και εν συνεχεία υφίσταται την περιστροφή στην γωνία πόλωσης της εξαιτίας του υλικού. Στην ευαίσθητη αλλά παρ όλα αυτά πολλά υποσχόμενη τεχνική της φωτοακουστικής, μια πολύ μικρή περιοχή εκτίθεται σε ακτινοβολία με μήκος κύματος τέτοιο ώστε να μπορεί να απορροφηθεί από το δέρμα και αυτό που μελετάται είναι η αύξηση της θερμοκρασίας και της πίεσης που προκαλείται στον ιστό λόγω της αύξησης της κινητικής ενέργειας των μορίων. Το φαινόμενο αυτό ανιχνεύεται ως ακουστικό κύμα από ειδικό μικρόφωνο ή πιεζοηλεκτρικό μετατροπέα κι από το σήμα αυτό γίνεται έπειτα ο υπολογισμός της συγκέντρωσης του σακχάρου. Η μέθοδος της περίθλασης συμπεριλαμβάνει την χρήση ειδικών υλικών που διογκώνονται και συρρικνώνονται όταν αντιδρούν με την γλυκόζη, με οποιαδήποτε αλλαγή στο μέγεθος τους να μεταβάλλει το χρώμα ή το μήκος κύματος της ακτινοβολίας που αρχικά προσπίπτει στο υλικό και στην συνέχεια περιθλάται. Τέλος, σε αντίθεση με τις προηγούμενες τεχνικές που μπορούν άτυπα να χαρακτηριστούν και ως σταθερής διέγερσης, υπάρχει και μια μέθοδος εναλλασσόμενης που επικεντρώνεται στο αίμα που ρέει στον ιστό, κατά την οποία συλλέγονται διαρκώς δείγματα απορρόφησης του φωτός σε περιόδους συστολής (υψηλής αρτηριακής πίεσης) και συστολής (χαμηλής αρτηριακής πίεσης) του ιστού. Περισσότερα πράγματα για αυτές τις τεχνικές, οι οποίες δυστυχώς παρουσιάζουν ακόμη πολλούς περιορισμούς, αναφέρονται αναλυτικά στην βιβλιογραφία [15,17] μαζί με ένα πολύ σημαντικό εργαλείο, το λεγόμενο πλέγμα του Grid, το οποίο βοηθάει στην αξιολόγηση των διαφόρων αισθητήρων κάθε κατηγορίας- ως προς την ακρίβεια των μετρήσεων της συγκέντρωσης της γλυκόζης που πραγματοποιούν. Διηλεκτρική φασματοσκοπία ή φασματοσκοπία της αντίστασης των ιστών Η φασματοσκοπία της αντίστασης των ιστών είναι και αυτή μία μέθοδος που επιχειρεί να μετρήσει την συγκέντρωση της γλυκόζης με μη επεμβατικό τρόπο. Έχει παρατηρηθεί ότι όταν αυξάνεται η συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα, μεταξύ όλων των άλλων χημικών διεργασιών που σχετίζονται με τον μεταβολισμό των υδατανθράκων και λαμβάνουν χώρα, προκαλείται μία μείωση του νατρίου και μία αύξηση του καλίου εξαιτίας της μετακίνησης νερού από τους ιστούς και τα ερυθρά αιμοσφαίρια στο αγγειακό δίκτυο. Η ισορροπία των ηλεκτρολυτών στο αίμα διαταράσσεται και προκαλούνται έτσι αλλαγές στα δυναμικά των μεμβρανών σε κυτταρικό επίπεδο, οι οποίες μπορούν να μετρηθούν με την διηλεκτρική φασματοσκοπία. Συγκεκριμένα, η διαδικασία που ακολουθείται είναι η εφαρμογή ενός μικρού εναλλασσόμενου ρεύματος και η καταγραφή της αντίστασης του ιστού εν προκειμένω του δέρματος αφού πρόκειται για μη επεμβατική μέτρηση- ως συνάρτησης συχνότητας. Οι πρώτες δοκιμές αυτής της μεθόδου έχουν πραγματοποιηθεί εργαστηριακά με μία συσκευή που μοιάζει με ρολόι χειρός, όπως περίπου και το GlucoWatch, αλλά ζητήματα όπως η επίδραση του ιδρώτα, της θερμοκρασίας και των κινήσεων του σώματος χρήζουν περεταίρω διευθέτησης [17]. 33

48 2.2 Μέθοδοι Εξωγενούς Χορήγησης Ινσουλίνης Οι δύο κυριότερες μέθοδοι εξωγενούς χορήγησης ινσουλίνης σε έναν διαβητικό είναι η λήψη καθημερινών ενέσιμων δόσεων της ορμόνης και η χρήση αντλίας συνεχούς έγχυσης της στον οργανισμό, διαδικασίες που αμφότερες συνηθίζεται να πραγματοποιούνται στον υποδόριο ιστό του ανθρώπινου σώματος. Όταν η εξωγενής ινσουλίνη εγχέεται σε αυτή την περιοχή δημιουργεί μία μικρή αποθήκη στο σημείο εισαγωγής της, από την οποία ξεκινάει ο μετασχηματισμός της σε μία μορφή που να μπορεί να απορροφηθεί από τον οργανισμό, μέσα από τον διαχωρισμό, την διάλυση και την διάσπαση της σε μικρότερα μόρια, τα λεγόμενα μονομερή και διμερή. Βεβαίως υπάρχουν διαθέσιμες στο εμπόριο ινσουλίνες, όπως η ταχείας δράσης Lispro και η μικρής δράσης ουδέτερη ινσουλίνη, που απορροφούνται κατευθείαν και δεν υπόκεινται σε τέτοια επεξεργασία, με την δράση τους να απεικονίζεται παραστατικά στην Εικόνα 2.8 μαζί με τις αντίστοιχες γραφικές για τα υπόλοιπα είδη που κυκλοφορούν στην αγορά. Στην συνέχεια η ελεύθερη πλέον ορμόνη διανέμεται στο πλάσμα και διοχετεύεται στο εξωαγγειακό δίκτυο για να προσεγγίσει τους αποδέκτες της που βρίσκονται στην επιφάνεια των κυττάρων των ιστών που λαμβάνουν μέρος στον μεταβολισμό των υδατανθράκων, με το συκώτι, τους μύες και τα νεφρά να απορροφούν το μεγαλύτερο μέρος της εξωγενούς αυτής ουσίας. Εικόνα 2.8 Δράση διαφόρων τύπων ινσουλίνης στην αγορά 34

49 Ο υποδόριος ιστός είναι γενικά μια πολύ πρακτική και σχετικά ασφαλής επιλογή για την χορήγηση εξωγενούς ινσουλίνης, είναι εύκολα προσβάσιμος στον ασθενή, αλλά καθιστά απρόβλεπτο τον ρυθμό απορρόφησης της ουσίας, καθώς αυτός εξαρτάται από το σημείο και το βάθος της ένεσης, την άσκηση του ασθενούς και την αιμάτωση των ιστών, παράγοντες που οδηγούν σε μεγάλες ταλαντώσεις των επιπέδων του σακχάρου στο αίμα. Παράλληλα ο κίνδυνος υπογλυκαιμικών περιστατικών σε συνδυασμό με το ότι μεσολαβούν τουλάχιστον δέκα λεπτά καθυστέρησης ανάμεσα στην έγχυση και την εμφάνιση της χορηγούμενης ινσουλίνης στο πλάσμα, κατευθύνουν τους επιστήμονες προς την ανάπτυξη και την βελτίωση άλλων τεχνικών με πρόσβαση στην ενδοπεριτοναϊκή και την ενδοφλέβια περιοχή, και σε μικρότερο βαθμό την στοματική κοιλότητα, την ρινική οδό και το δέρμα. Ειδικά για την πρώτη, η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση κατά την οποία ουσιαστικά τοποθετείται χειρουργικά στο περιτόναιο ειδική αντλία έγχυσης- χαρακτηρίζεται από την ταχεία δράση της ινσουλίνης και τον αναμενόμενο ρυθμό απορρόφησης της, ενισχύει τον μεταβολισμό του ήπατος, ενώ έχει αποδειχτεί ότι ακολουθεί σε εξαιρετικά πιστό βαθμό τον αντίστοιχο μηχανισμό ανάδρασης του οργανισμού. Ωστόσο η επέμβαση που απαιτεί τοποθετεί εμπόδια στην εφαρμογή της, όπως αντίστοιχοι περιορισμοί παρουσιάζονται και με την ενδοφλέβια χορήγηση ινσουλίνης, η οποία παρά το ότι προσφέρει ταχεία δράση και απορρόφηση της ορμόνης δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε καθημερινή βάση καθώς ο ασθενής πρέπει να βρίσκεται υπό διαρκή παρακολούθηση [17] Ενέσιμες δόσεις ινσουλίνης Η θεραπεία με καθημερινή λήψη ενέσιμων δόσεων ινσουλίνης ακολουθείται τόσο σε ορισμένες προχωρημένες περιπτώσεις ΣΔΤ2 όσο και στην αντιμετώπιση του ΣΔΤ1 όπου βασικά κρίνεται απαραίτητη. Πραγματοποιείται είτε με την χρήση κλασσικού τύπου σύριγγας είτε με ειδικά στυλό ινσουλίνης -που εμφανισιακά είναι παρόμοια με τα στυλό γραφής- τα οποία συχνά προτιμώνται καθώς εξασφαλίζουν ακριβή χορήγηση και συμπεριλαμβάνουν εντός της διάταξης ένα φυσίγγιο με την ουσία οπότε είναι πρακτικά στην μεταφορά τους. Αυτό που έχει σημασία σε αυτή την θεραπεία είναι ο ασθενής να έχει λάβει την κατάλληλη εκπαίδευση από τους γιατρούς του ώστε να επαναλαμβάνει την διαδικασία μόνος του σε καθημερινή βάση, γνωρίζοντας τα μέτρα ασφαλείας και αποστείρωσης που πρέπει να πάρει, τα κατάλληλα σημεία του σώματος για την πραγματοποίηση της ένεσης, το είδος και την ποσότητα της ουσίας που πρέπει να λάβει, καθώς και το χρονικό πλαίσιο για την λήψη της εκάστοτε δόσης ανάλογα με το πλάνο της ημέρας ως προς τις δραστηριότητες και τα γεύματα. Είναι εξαιρετικά σημαντικό ο διαβητικός, αφού έχει προβεί στις κατάλληλες εξετάσεις για την παρατήρηση της συμπεριφοράς του σακχάρου και της δράσης της εξωγενούς ινσουλίνης στον οργανισμό του, να καταγράφει στο προσωπικό του ημερολόγιο κάθε πληροφορία σχετική με την ασθένεια του όπως περιστατικά υπογλυκαιμίας ή υπεργλυκαιμίας και λεπτομέρειες τις καθημερινότητας του για παράδειγμα διατροφικές συνήθειες, αθλητική δραστηριότητα, άγχος, αρρώστιες κλπ-, και να διαθέτει ένα πλήρως ενημερωμένο ιστορικό με τις μετρούμενες τιμές της γλυκόζης και της λαμβανόμενης ινσουλίνης σε ημερήσια κλίμακα. Με βάση όλα αυτά τα δεδομένα ο γιατρός προχωράει τακτικά στην κατάρτιση του κατάλληλου διαιτολογίου για τον ασθενή και στον προσδιορισμό της δοσολογίας που πρέπει να χρησιμοποιηθεί [5,10] Αντλία συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης Αναμφισβήτητα τα πλεονεκτήματα της χρήσης αντλίας συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης από τον διαβητικό είναι πολλά συγκριτικά με την παραδοσιακή μέθοδο των ενέσεων. Οι συσκευές αυτές εξασφαλίζουν περισσότερη ακρίβεια στην χορήγηση των απαιτούμενων 35

50 δόσεων, είναι εξαιρετικά πρακτικές καθώς απαιτούν το πάτημα ενός πλήκτρου για να ξεκινήσει η έγχυση και δεν διακόπτουν τον ασθενή από αυτό που τον απασχολεί την κάθε στιγμή, ενσωματώνονται εύκολα στον καθημερινό βίο, και κυρίως παραχωρούν διαρκή παρακολούθηση και εικοσιτετράωρη εποπτεία των επιπέδων συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίμα, αποτελώντας ίσως το καταλληλότερο και πιο κοντινό στον φυσικό μηχανισμό- μέσο για την αντιμετώπιση της ασθένειας. Οι πιο συνηθισμένες αντλίες είναι μικρές προγραμματιζόμενες συσκευές που αποτελούνται από τρία μέρη. Έναν μικροϋπολογιστή για την ρύθμιση της έγχυσης, μία κάνουλα που τοποθετείται κάτω από το δέρμα σε μία λιπώδη περιοχή όπως η κοιλιακή χώρα για την εισαγωγή της ινσουλίνης στον οργανισμό, και ένα λεπτό σωληνάκι για την επικοινωνία των δύο παραπάνω τμημάτων σε μήκος που να προσφέρει στον ασθενή άνεση και πληθώρα κινήσεων. Σημαντικό προτέρημα των αντλιών έγχυσης ινσουλίνης είναι η δυνατότητα χορήγησης της ουσίας τόσο σε ένα σταθερό θεμελιώδες επίπεδο που πρέπει πάντοτε να είναι παρόν στον οργανισμό (basal insulin), όσο και σε διάφορες ξεχωριστές δόσεις για την συνθήκη των γευμάτων και την περίοδο του ύπνου (bolus insulin). Αναφορικά με το πρώτο, η βασική ινσουλίνη εγχέεται στο σημείο εισαγωγής αργά και σταθερά, μέρα και νύχτα, με ένα χαμηλό ρυθμό της τάξεως των 0.1 με 10 μονάδες ανά ώρα, ανάλογα φυσικά με το προφίλ του εκάστοτε διαβητικού, διότι έχει υπολογισθεί ότι μία μονάδα της ουσίας μπορεί να χαμηλώσει τα επίπεδα της γλυκόζης από 25 έως και 100 mg/dl, οπότε και κάθε περίπτωση αντιμετωπίζεται ξεχωριστά. Η ποσότητα αυτή αποτελεί το 40% με 50% της συνολικά εγχεόμενης ινσουλίνης ημερησίως. Το υπόλοιπο 50% με 60% διαχωρίζεται στις λεγόμενες προγευματικές δόσεις, με το μεγαλύτερο μέρος να χορηγείται με το πάτημα ενός κουμπιού στο πρωινό και το βραδινό γεύμα, και αυτό που απομένει να πηγαίνει στο μεσημεριανό και την νυχτερινή ανάπαυση. Ουσιαστικά οι δόσεις αυτές αντικαθιστούν την ένεση που παραδοσιακά πρέπει να πραγματοποιηθεί πριν από ένα γεύμα και με βάση την ποσότητα των υδατανθράκων που πρόκειται να καταναλωθεί και τα προσωπικά χαρακτηριστικά του ασθενούς ως προς την συμπεριφορά της γλυκόζης αποφασίζεται το μέγεθος της δόσης που θα κρατήσει την συγκέντρωση της γλυκόζης στα επιθυμητά επίπεδα. Πρέπει να γίνει ξεκάθαρο ότι το πιο σημαντικό βήμα για την σωστή χρήση αυτής της συσκευής είναι η τακτική μέτρηση των επιπέδων του σακχάρου στο αίμα, με κάποια από τις διατάξεις που αναφέρθηκαν στο προηγούμενο υποκεφάλαιο, διαδικασία που παίζει αποφασιστικό ρόλο για τον καθορισμό τόσο του βασικού ρυθμού έγχυσης όσο και των προγευματικών ρυθμών. Φυσικά, και στην περίπτωση αυτή, η καταγραφή σε ημερολόγιο όλων των σχετικών με την πάθηση πληροφοριών είναι απαραίτητη για την αποφυγή ανεπιθύμητων περιστατικών όπως η υπογλυκαιμία αλλά και την επιλογή του κατάλληλου χρονικού πλαισίου για την εκκίνηση και την αλλαγή της χορήγησης. Είναι φανερό ότι για την εξοικείωση του ασθενούς με τέτοια αντλία έγχυσης απαιτείται η κατάλληλη εκπαίδευση από τους ειδικούς, ενώ η συνέπεια, η αυστηρή ενημέρωση του ιστορικού του και η σωστή συντήρηση του εξοπλισμού είναι εξίσου απαραίτητα για μια προσεκτική θεραπεία που θα κάνει την ζωή του διαβητικού ευκολότερη. Στις πιο σύγχρονες αντλίες το λεπτό σωληνάκι απουσιάζει από την διάταξη και πλέον η επικοινωνία μεταξύ του μικρού υπολογιστή και της κάνουλας-που αυτή φέρει τώρα την ποσότητα της ινσουλίνης- γίνεται ασύρματα. Ο μεγάλος όμως στόχος των ερευνητών είναι η ανάπτυξη ενός συστήματος που θα προσομοιάζει εκπληκτικά με τον φυσικό μηχανισμό του σώματος για το καλύτερο δυνατό αποτέλεσμα και θα ελαχιστοποιεί την ανθρώπινη παρέμβαση στην επεξεργασία των μετρήσεων και τον καθορισμό του απαιτούμενου ρυθμού έγχυσης, συνδέοντας αυτόματα την συσκευή μέτρησης της γλυκόζης με την αντλία έγχυσης της ινσουλίνης μέσω ενός μαθηματικού αλγορίθμου. Στο σημείο αυτό λοιπόν είναι σημαντικό να 36

51 εξεταστεί πώς τα τρία αυτά κομμάτια μπορούν να συνεργαστούν σε ένα σύστημα αυτομάτου ελέγχου για την ρύθμιση της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίμα. 2.3 Σύστημα Αυτομάτου Ελέγχου Ο αυτόματος έλεγχος της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίμα ενός διαβητικού μπορεί να επιτευχθεί με την συνεργατική λειτουργία τριών θεμελιωδών τμημάτων σε μία δομή που χαρακτηριστικά αναφέρεται ως Σύστημα Αυτόματου Ελέγχου (ΣΑΕ), με το σύστημα να έχει την ακόλουθη πολύ γενική μορφή της Εικόνας 2.9, όπου ένα σύνολο διαδικασιών (Τ) επεξεργάζεται ένα σήμα εισόδου u(t) και παράλληλα στοχεύει στην παραγωγή μιας επιθυμητής μεταβλητής εξόδου y(t). Όπως ειπώθηκε, τα τρία αυτά τμήματα είναι η ΔΣΜΓ (sensor), η αντλία συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης (pump ή delivery) και ο αλγόριθμος ελέγχου ή ελεγκτής (controller) για την επικοινωνία των δύο συσκευών, ο οποίος επεξεργάζεται τα δεδομένα των μετρήσεων και καθορίζει τον ρυθμό έγχυσης της ινσουλίνης για την απαιτούμενη χορήγηση (Εικόνα 2.10). Το προς έλεγχο σύστημα είναι ο ίδιος ο ασθενής (patient) και συγκεκριμένα η μεταβλητή της οποίας ο έλεγχος επιδιώκεται είναι η συγκέντρωση του σακχάρου στο αίμα του, που δίνεται από την ΔΣΜΓ και ουσιαστικά αποτελεί την έξοδο του εν λόγω ΣΑΕ. Η είσοδος του συστήματος είναι ο ρυθμός έγχυσης της ινσουλίνης από την αντλία, αφού η ινσουλίνη ελαττώνει την συγκέντρωση της γλυκόζης στον οργανισμό και μπορεί να συμβάλλει στην δημιουργία του επιθυμητού σήματος εξόδου, μιας τιμής δηλαδή του σακχάρου που θα βρίσκεται όσο το δυνατόν πιο κοντά σε εκείνα τα όρια του υγιούς ατόμου. Εικόνα 2.9 Γενική δομή συστήματος αυτομάτου ελέγχου Εικόνα 2.10 Σύστημα αυτόματου ελέγχου για την συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα 37

52 Ένα τέτοιο τεχνητό σύστημα γλυκαιμικού ελέγχου, που αναλαμβάνει να αντικαταστήσει μια τόσο ζωτικής σημασίας λειτουργία του ανθρώπινου οργανισμού και έχει συνεπώς ανάγκη από ακρίβεια, ταχύτητα και στιβαρότητα, δεν μπορεί παρά να είναι κλειστού βρόχου ώστε να ανταποκρίνεται στις υψηλές αυτές απαιτήσεις. Σε αντίθεση με τα συστήματα ανοικτού βρόχου, όπου η είσοδος u(t) δεν είναι συνάρτηση της εξόδου y(t) και το σύστημα διεγείρεται αποκλειστικά από κάποιον εξωτερικό παράγοντα, σε ένα σύστημα κλειστού βρόχου υπάρχει μια εξάρτηση μεταξύ της εισόδου και της εξόδου, με την μεταβλητή y(t) να συμμετέχει επίσης στο σήμα εισόδου. Μεταξύ των δύο κατηγοριών δηλαδή υπάρχει μία ουσιαστική διαφορά στην αρχή λειτουργίας των συστημάτων, η οποία οφείλεται στην τροφοδοσία πληροφοριών από την έξοδο προς την είσοδο του συστήματος, διαδικασία που ονομάζεται ανατροφοδότηση ή ανάδραση. Στο κλειστό σύστημα για τον αυτόματο έλεγχο της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίμα (Εικόνα 2.11) τα μετρούμενα επίπεδα του σακχάρου παραχωρούνται κάθε χρονική στιγμή μέσω της ανατροφοδότησης στον αλγόριθμο ελέγχου ή ελεγκτή, για την σύγκριση τους με τις επιθυμητές τιμές της μεταβλητής ελέγχου και την διαμόρφωση της διεργασίας ώστε να προκύψει τελικά ένα αποτέλεσμα ο απαιτούμενος ρυθμός έγχυσης ινσουλίνης- που θα στοχεύει στην ελαχιστοποίηση αυτής της διαφοράς και την σύγκλιση της μετρούμενης με την επιθυμητή τιμή. Να σημειωθεί εδώ ότι διαφορά μπορεί να προκύψει μονάχα με αρνητική ανάδραση. Η ανατροφοδότηση διαδραματίζει λοιπόν βασικότατο ρόλο στον αυτοματισμό καθώς επιπλέον ένα τέτοιο σύστημα κλειστού βρόχου είναι λιγότερο ευαίσθητο στους θορύβους και μπορεί παράλληλα να ενεργήσει με τέτοιο τρόπο ώστε να αντιμετωπίσει τις περισσότερες διαταραχές, μεταβολές είτε του περιβάλλοντος, είτε του ίδιου του συστήματος, είτε άλλων αιτιών που δημιουργούν αποκλίσεις από την κατάσταση της φυσιολογικής ισορροπίας. Στην περίπτωση που εξετάζεται, θόρυβοι (noise) μπορούν να προκύψουν λόγω ατελειών για παράδειγμα στην συσκευή μέτρησης της γλυκόζης, ενώ διαταραχές (disturbance) που είναι δεδομένες είναι τα γεύματα που καταναλώνονται, η σωματική δραστηριότητα, τα έντονα συναισθήματα, παράγοντες που επηρεάζουν το νευρικό σύστημα και άλλοι που θα αναλυθούν περισσότερο στην συνέχεια. Στο επόμενο κεφάλαιο θα γίνει μια εκτενής αναφορά στο μαθηματικό μοντέλο που χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα μελέτη και περιγράφει το φυσικό σύστημα γλυκαιμικού ελέγχου του οργανισμού, προσέγγιση που αποτελεί γενικά την βάση για τον σχεδιασμό αυτού του ΣΑΕ και την ανάπτυξη της πλειοψηφίας των σύγχρονων αλγορίθμων που καλούνται να επιλύσουν το πρόβλημα της ρύθμισης του σακχάρου στον άνθρωπο [15,17,20,21]. Εικόνα 2.11 Κλειστός βρόχος ελέγχου για την συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα 38

53 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Το Μαθηματικό Μοντέλο Υπάρχουν δύο βασικές προσεγγίσεις για την σχεδίαση του κατάλληλου αλγορίθμου ελέγχου που θα ρυθμίζει αυτόματα τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα ενός οργανισμού: η προσέγγιση που δεν απαιτεί κάποιο μαθηματικό πρότυπο και η προσέγγιση που βασίζεται σε ένα μαθηματικό μοντέλο. 3.1 Οι Δύο Βασικές Οικογένειες Αλγορίθμων Ελέγχου Στους αλγόριθμους της πρώτης κατηγορίας η σχέση μεταξύ της εισόδου και της εξόδου του συστήματος δεν εξάγεται θεωρητικά αλλά αντιθέτως προσδιορίζεται βάσει πειραματικών δεδομένων από τα οποία προκύπτει και ο κανόνας ελέγχου που πρόκειται να χρησιμοποιηθεί. Αυτός είναι ο απλούστερος τρόπος για την σχεδίαση ενός ελεγκτή αφού στηρίζεται στην εφαρμογή της μεθόδου αίτιου-αποτελέσματος επάνω στο πραγματικό σύστημα, χορηγώντας συγκεκριμένες δόσεις ινσουλίνης και εξετάζοντας την επακόλουθη απόκριση της γλυκόζης για να διατυπωθεί ο κανόνας από την παρατήρηση της σχέσης των μεταβλητών του ενδιαφέροντος. Μερικά παραδείγματα τέτοιων τεχνικών είναι η παρατήρηση της σχέσης εισόδων-εξόδων μέσα από το ταίριασμα τους σε συγκεκριμένες απλές εξισώσεις καμπυλών που περιγράφουν την απόκριση γλυκόζης-ινσουλίνης, η χρήση κατάλληλου πίνακα όπου για κάθε εύρος συγκέντρωσης γλυκόζης υποδεικνύεται ο αντίστοιχος ρυθμός έγχυσης ινσουλίνης, ο συνδυασμός τέτοιων μεθόδων μαζί με εμπειρικούς κανόνες έλεγχου όπως για παράδειγμα μία συγκεκριμένη τιμή από την οποία έχει αποδειχθεί ότι πρέπει να ξεκινάει η ρύθμιση, και τέλος ο αναλογικός-ολοκληρωτικός-διαφορικός ελεγκτής που θα αναλυθεί σε μετέπειτα κομμάτι της μελέτης. Οι πρώτες τρεις τεχνικές μπορούν να θεωρηθούν αλγόριθμοι ελέγχου ανοικτού βρόχου, ενώ ο τελευταίος ελεγκτής αποτελεί επιπλέον μια κλασσική περίπτωση ελέγχου κλειστού βρόχου του οποίου ωστόσο η διαδικασία σχεδίασης απαιτεί τις περισσότερες φορές μαθηματικό μοντέλο. Η δεύτερη κατηγορία αλγορίθμων ελέγχου για το σάκχαρο βασίζεται στην περιγραφή της αλληλεπίδρασης γλυκόζης-ινσουλίνης στον οργανισμό, ποσοτικά, μέσα από ένα μαθηματικό πρότυπο, και ξεφεύγει από το επίπεδο των απλών παρατηρήσεων και την ποιοτική γνώση γι αυτόν τον μηχανισμό ρύθμισης που παρουσιάστηκε στο πρώτο κεφάλαιο. Από την στιγμή που η πολύπλοκη αυτή σχέση κατορθώσει να αποτυπωθεί και να περιγραφεί με όρους μαθηματικούς, διαδικασία που σε καμία περίπτωση δεν είναι εύκολη, τότε το πρόβλημα του γλυκαιμικού ελέγχου ανάγεται σε πρόβλημα μαθηματικό και ακολούθως η επίλυση του αναζητείται σε συγκεκριμένες μαθηματικές τεχνικές. Τα πλεονεκτήματα της χρήσης μαθηματικού μοντέλου από την μεριά του ελεγκτή είναι πολλά. Κατ αρχάς, οι φυσικές διεργασίες που λαμβάνουν χώρα μπορούν να μελετηθούν σε βάθος, και από παρατηρήσεις προσβάσιμων μεταβλητών π.χ. της γλυκόζης στον ιστό- προκύπτουν λεπτομέρειες για άλλες σημαντικές ποσότητες που δεν μπορούν να μετρηθούν απευθείας στον οργανισμό, όπως για παράδειγμα το σάκχαρο στην ηπατική αρτηρία. Επιπλέον, το μαθηματικό πρότυπο βοηθάει στην πρόβλεψη της συνολικής συμπεριφοράς του συστήματος υπό την επίδραση ποικίλων διαταραχών, διεγέρσεων και αλλαγών, με δοκιμές και προσομοιώσεις σε υπολογιστικό περιβάλλον χωρίς να εμπλέκονται πραγματικοί ασθενείς, και προσφέρει ακόμη την δυνατότητα εφαρμογής διαφόρων μεθόδων θεραπείας με ινσουλίνη χωρίς ρίσκο και κινδύνους για την ασφάλεια των διαβητικών. Βεβαίως, η διαδικασία εύρεσης του κατάλληλου προτύπου για την εκάστοτε ανάγκη μελέτης είναι εξαιρετικά απαιτητική, και ανά τις δεκαετίες έχουν διατυπωθεί δεκάδες μοντέλα που προσπαθούν να προσεγγίσουν πιστά το πραγματικό σύστημα γλυκαιμικού ελέγχου του ανθρώπου. Η αδυναμία να κατανοηθεί πλήρως κάθε πτυχή του φυσικού συστήματος, η 39

54 περιορισμένη ικανότητα πρόβλεψης πολλών προτύπων, καθώς και το γεγονός ότι διάφορες παράμετροι είναι δύσκολο έως και αδύνατο να παρατηρηθούν και να μετρηθούν, θέτουν ακόμη εμπόδια στην μαθηματική προσέγγιση του συστήματος παρά τις μεγάλες προσπάθειες που καταβάλλονται καθημερινά για την τελειοποίηση της [15,17]. 3.2 Μαθηματικά Μοντέλα Για Το Σύστημα Ρύθμισης Της Γλυκόζης Τα μαθηματικά μοντέλα που χρησιμοποιούνται στον σχεδιασμό ενός κλειστού συστήματος για τον αυτόματο έλεγχο της γλυκόζης μπορούν να διακριθούν σε τρεις βασικές κατηγορίες: τα γραμμικά, τα μη γραμμικά και τα πλήρη μοντέλα. Τα μη γραμμικά και τα πλήρη μαθηματικά μοντέλα έχουν αναμφισβήτητα διαδραματίσει πολύ σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη των αλγορίθμων για τον έλεγχο του σακχάρου, καθώς εξομοιώνουν ποικίλες πλευρές των διεργασιών που επιτελούνται στο πραγματικό σύστημα του ανθρώπινου οργανισμού σε διάφορα ικανοποιητικά επίπεδα ακρίβειας και είναι απαλλαγμένα από σφάλματα μοντελοποίησης που μπορεί να προκύψουν από οποιαδήποτε υπεραπλούστευση των προσεγγίσεων. Η πολυπλοκότητα ωστόσο τέτοιων προτύπων, όπως και η έκταση τους, είναι δύο βασικά μειονεκτήματα τους που και θέτουν ζητήματα ως προς την αναγνώριση διαφόρων παραμέτρων, αλλά δημιουργούν και δυσκολίες ως προς την πρακτική εφαρμογή τους. Ειδικά τα πλήρη μοντέλα που ξεφεύγουν από την αλληλεπίδραση γλυκόζης-ινσουλίνης στον οργανισμό και επιχειρούν να συγκεντρώσουν την γνώση που υπάρχει γενικότερα για τον μηχανισμό του μεταβολισμού σε ένα μεγάλο, μη γραμμικό μοντέλο υψηλής τάξεως με πολλές παραμέτρους, το πρόβλημα της αναγνώρισης είναι πρωτοφανές. Για τον λόγο αυτό, αρκετές φορές, ένα απλό γραμμικό μαθηματικό μοντέλο μπορεί να φανεί εξαιρετικά χρήσιμο στην ανάπτυξη και την σύγκριση διαφορετικών αλγορίθμων για τον έλεγχο της ίδιας διαδικασίας, και να διευκολύνει την μελέτη της εφαρμογής διαφόρων διαταραχών στο εξεταζόμενο σύστημα και του τρόπου με τον οποίο οι ελεγκτές δρουν για να αντιμετωπίσουν την εκάστοτε αλλαγή. Άλλωστε γι αυτό και τα μη γραμμικά μοντέλα, κατά την σχεδίαση ενός ΣΑΕ, έχει επικρατήσει να γραμμικοποιούνται με διάφορες τεχνικές όπως η χρήση συνθηκών μικρού σήματος που είναι και η επικρατέστερη. Το Minimal Model των Bergman και Cobelli αποτελεί ίσως το πιο σημαντικό και περιεκτικό μη γραμμικό μοντέλο για την περιγραφή αυτής της αλληλεπίδρασης στον άνθρωπο, οι προοπτικές εφαρμογών πάνω σε αυτό αξίζει να ερευνηθούν, αλλά η μελέτη του δεν θα απασχολήσει το ενδιαφέρον αυτής της έρευνας [15,17,20]. 3.3 Γραμμικά Μοντέλα Αναγκαία συνθήκη για την γραμμικότητα ενός συστήματος είναι να ικανοποιείται η λεγόμενη Αρχή της Υπέρθεσης ή Επαλληλίας, ιδιότητα κατά την οποία εάν στο σύστημα το οποίο αρχικά βρίσκεται σε κατάσταση ηρεμίας- εφαρμόζεται μία διέγερση u1(t) που δημιουργεί την απόκριση y1(t) και μία διέγερση u2(t) με απόκριση y2(t), η είσοδος u1(t) + u2(t) πρέπει να παράγει την έξοδο y1(t) + y2(t). Με άλλα λόγια, σε ένα απλό παράδειγμα, ο συνδυασμός ενός συγκεκριμένου ρυθμού έγχυσης ινσουλίνης και μίας διαταραχής από το εξωτερικό περιβάλλον π.χ. ενός γεύματος- θα πρέπει να δημιουργεί το άθροισμα των αποτελεσμάτων που θα προέκυπταν στα επίπεδα της γλυκόζης αν κάθε είσοδος εφαρμοζόταν ξεχωριστά. Επιπλέον, ένα γραμμικό σύστημα πρέπει να διατηρεί αλώβητο τον παράγοντα της κλιμάκωσης πλάτους, να είναι δηλαδή ομογενές, και για μία είσοδο βu(t) να δίνει απόκριση βy(t), αν υπό κανονικές συνθήκες για την διέγερση u(t) παράγει την έξοδο y(t). Αν λοιπόν, σε μία ποσότητα γεύματος που πρόκειται να καταναλωθεί η περιεχόμενη είσοδος γλυκόζης 40

55 πολλαπλασιαστεί με την μονάδα β θα πρέπει η αντίστοιχη επίδραση αυτής της διαταραχής στο μετρούμενο σάκχαρο να είναι επίσης πολλαπλάσια του ίδιου αριθμού. Η ιδιότητα αυτή αποκαλείται Αρχή της Ομοιογένειας [20]. Τα γραμμικά μοντέλα μπορούν να χρησιμοποιηθούν όταν η εσωτερική δυναμική του μεταβολικού μηχανισμού η σχέση της ινσουλίνης με την προκύπτουσα απόκριση της γλυκόζης- μπορεί να μοντελοποιηθεί ως γραμμικό σύστημα. Η χρονική εξέλιξη των ποσοτικών και ποιοτικών μεταβολών των δύο ουσιών, η κινητική δηλαδή γλυκόζης-ινσουλίνης, περιγράφεται με αυτόν τον τρόπο από το ακόλουθο σύστημα γραμμικών χρονικώς αμετάβλητων εξισώσεων: x = Ax(t) + Bu(t) y(t) = Cx(t) + Du(t), t 0 < t < T (3.1) που ταυτόχρονα αποτελεί και την έκφραση του συστήματος στον χώρο κατάστασης, μία προσέγγιση στο πεδίο του χρόνου που θα αναλυθεί εκτενώς σε επόμενη ενότητα. Το x(t) είναι το διάνυσμα κατάστασης που εμφανίζεται μονάχα σε γραμμικό συνδυασμό με την παράγωγο του, το u(t) είναι ο συνδυασμός των ελέγξιμων εισόδων στο σύστημα και των διαταραχών που επιδρούν σε αυτό, και το y(t) αντιπροσωπεύει τις εξόδους του συστήματος. Η διαμερισματική ανάλυση αποτελεί την απλούστερη μέθοδο για την περιγραφή της μεταφοράς των διαφόρων ουσιών στα βιολογικά συστήματα και είναι η συνηθέστερη τεχνική για την εξαγωγή τέτοιων μοντέλων γλυκόζης-ινσουλίνης, που εύκολα μπορεί να οδηγήσει σε μαθηματικές σχέσεις. Η ανάλυση αυτή συνίσταται στην μελέτη της ανταλλαγής ουσιών ανάμεσα σε διαμερίσματα, εξιδανικευμένους χώρους δηλαδή στους οποίους βρίσκονται αποθηκευμένα τα συστατικά, ως συνάρτηση του χρόνου t. Η ανταλλαγή μεταξύ των διαμερισμάτων πραγματοποιείται είτε μέσω της φυσικής μεταφοράς του υλικού από μία περιοχή σε άλλη είτε μέσω χημικών αντιδράσεων, και το μαθηματικό μοντέλο που την περιγράφει αποτελείται από μία εξίσωση ισορροπίας μάζας για κάθε διαμέρισμα μαζί με τις σχέσεις που εκφράζουν τον ρυθμό της εκάστοτε ανταλλαγής. Έχει δε την γενική μορφή: dq ij dt = R ij R ji (3.2) όπου Q ij είναι η ποσότητα της ουσίας στο διαμέρισμα i που ανταλλάσσει υλικό με τα άλλα τμήματα, R ij είναι το άθροισμα των ρυθμών μεταφοράς μάζας στο διαμέρισμα i από τα υπόλοιπα σχετικά διαμερίσματα και R ji είναι το άθροισμα των ρυθμών για την ακριβώς αντίθετη διεργασία. Θεωρώντας δύο βασικά διαμερίσματα, στην Εικόνα 3.1 απεικονίζεται η ροή του υλικού μεταξύ αυτών των θεμελιωδών τμημάτων. Τα Q1 και Q2 υποδεικνύουν την ποσότητα των ουσιών σε κάθε ένα από αυτά, ο συντελεστής k ij υποδεικνύει τον ρυθμό με τον οποίο τα υλικά μεταφέρονται από το i διαμέρισμα στο j διαμέρισμα, και τα J(t) και K(t) αντιπροσωπεύουν τους ρυθμούς έγχυσης υλικού από εξωτερικές πηγές που μπορεί να συμπληρώνουν το σύστημα. Οι εξισώσεις ισορροπίας μάζας που προκύπτουν είναι: 41

56 dq 1 dt = k 11Q 1 k 12 Q 1 + k 21 Q 2 + J(t) dq 2 dt = k 12Q 1 k 21 Q 2 k 22 Q 2 + K(t) (3.3) οι οποίες απλοποιούνται στην ακόλουθη μορφή: dq 1 dt = m 1Q 1 + k 21 Q 2 + J(t) dq 2 dt = k 12Q 1 m 3 Q 2 + K(t) (3.4) όπου m1 = (k 11 + k 12 ) και m3 = (k 21 + k 22 ). Η τελευταία εκδοχή είναι και η πιο συνηθισμένη μορφή γραμμικών μοντέλων για τον φυσικό μηχανισμό ρύθμισης του σακχάρου στον οργανισμό, με την γλυκόζη και την ινσουλίνη να αποτελούν τα δύο κυρίαρχα διαμερίσματα της ανάλυσης [17, 22]. Εικόνα 3.1 Ροή υλικού μεταξύ δύο τμημάτων στην διαμερισματική ανάλυση 3.4 Το Γραμμικό Μοντέλο Του Ackerman Μέχρι στιγμής έχουν υπάρξει πολλά προτεινόμενα γραμμικά μοντέλα για την κινητική γλυκόζης-ινσουλίνης στην βιβλιογραφία, με το πρότυπο του Ackerman να είναι με διαφορά το πιο διαδεδομένο και αυτό πάνω στο οποίο θα στηριχτεί ο σχεδιασμός του συστήματος ελέγχου της παρούσας μελέτης. Το γραμμικό μοντέλο των Ackerman et al. [15] για πρώτη φορά ξεπέρασε το εμπόδιο των δεκαέξι σταθερών αναλογίας για την πλήρη περιγραφή της απόκρισης της συγκέντρωσης της γλυκόζης σε έναν άνθρωπο ως συνάρτηση του χρόνου, και έδειξε ότι μπορεί να εκφραστεί από ένα ζεύγος διαφορικών εξισώσεων στο οποίο οι παράμετροι έχουν συγκεντρωθεί σε δύο εξαρτημένες μεταβλητές, τις G(t)και H(t), και μόλις τέσσερις σταθερές αναλογίας, όπως φαίνεται παρακάτω: dg dt = m 1g m 2 h + J dh dt = m 3h + m 4 g + K (3.5) 42

57 Σε αυτό το σύστημα, G(t) είναι η προς έλεγχο συγκέντρωση της γλυκόζης, G0 η λεγόμενη συγκέντρωση γλυκόζης νηστείας ή πιο σωστά η συγκέντρωση αναφοράς της γλυκόζης, και g(t) είναι η μεταξύ τους διαφορά G G0. H(t) είναι η συγκέντρωση της δραστικής ορμόνης στο αίμα, ποσότητα που εκτός από την κυρίαρχη ινσουλίνη περιλαμβάνει και κάποιες άλλες ορμόνες των οποίων η δράση λαμβάνεται υπόψιν -όπως η επινεφρίνη- αλλά στο εξής θα αναφέρεται ως συγκέντρωση της ινσουλίνης, Η0 είναι η αντίστοιχη συγκέντρωση αναφοράς, h(t) είναι και πάλι η διαφορά H H0, και J(t) και K(t) είναι οι ρυθμοί έγχυσης γλυκόζης και ινσουλίνης αντιστοίχως από εξωγενείς πηγές. Οι διαφορικοί όροι dg ορίζονται ως η dt dh και dt αλλαγή των διαφορών g(t) και h(t) αντιστοίχως ως προς την μεταβολή του χρόνου, και ο λόγος που το ενδιαφέρον εστιάζεται σε αυτές τις δύο διαφορές είναι διότι γενικότερα οι τιμές αυτές είναι συνήθως πιο χρήσιμες καθώς εκφράζουν διακυμάνσεις της γλυκόζης και της ινσουλίνης ή αλλιώς τις αποκλίσεις τους από συγκεκριμένα επίπεδα ισορροπίας. Ως προς τις σταθερές αναλογίας μεταξύ των συγκεντρώσεων και των ρυθμών μεταβολής τους: m1 είναι ο συντελεστής για την απομάκρυνση της γλυκόζης που ξεπερνά την συγκέντρωση αναφοράς εξαιτίας της δικής της αύξησης από το επίπεδο αυτό, λέγεται αποδοτικότητα της γλυκόζης και σχετίζεται με την απορρόφηση της ουσίας από τους ιστούς του σώματος m2 είναι ο συντελεστής για την απομάκρυνση της γλυκόζης που ξεπερνά την συγκέντρωση νηστείας εξαιτίας της αύξησης της συγκέντρωσης ινσουλίνης από το δικό της σημείο αναφοράς, έχει δηλαδή να κάνει με την επίδραση της ινσουλίνης στην γλυκόζη m3 είναι ο συντελεστής για την απομάκρυνση της ινσουλίνης που ξεπερνά την συγκέντρωση αναφοράς εξαιτίας της δικής της αύξησης από το επίπεδο αυτό και λέγεται διάρκεια δράσης της ινσουλίνης m4 είναι ο συντελεστής για την μεταβολή της ινσουλίνης που ξεπερνά την συγκέντρωση νηστείας εξαιτίας της αύξησης της συγκέντρωσης γλυκόζης από το σημείο αναφοράς της και ουσιαστικά περιγράφει την διέγερση της ορμόνης όταν ανιχνεύεται εισερχόμενη γλυκόζη στον οργανισμό. Στο επόμενο κομμάτι θα αναφερθούν οι τιμές που χρησιμοποιήθηκαν για αυτούς τους συντελεστές στην διπλωματική εργασία, οι παράμετροι δηλαδή του συστήματος, που υπολογίζονται μαθηματικά συνταιριάζοντας το προφίλ των συγκεντρώσεων γλυκόζης και ινσουλίνης στο υπό χρήση γραμμικό μαθηματικό μοντέλο, ακολουθώντας διάφορα τεστ, είτε ΤΑΓ είτε δοκιμές εξωγενούς έγχυσης ινσουλίνης, εφαρμοζόμενα σε διαφορετικά υποκείμενα, τόσο υγιή όσο και διαβητικά [17,22,23,24, 25] 3.5 Οι Παράμετροι Του Συστήματος Σε πολλά συστήματα των οποίων η συμπεριφορά μοντελοποιείται φυσικά από μία ομάδα παραμετρικών κανονικών διαφορικών εξισώσεων (Ordinary Differential Equations ODEs) η δυναμική περιγράφεται ποιοτικά από την σχέση των ρυθμών με τους οποίους μεταβάλλονται οι μεταβλητές ως προς τις παρούσες τιμές τους. Επειδή συχνά τέτοια πρότυπα εξυπηρετούν ως συστήματα υποστήριξης αποφάσεων -οι οποίες βασίζονται σε σχέσεις που εμπεριέχουν τις παραμέτρους-, ο υπολογισμός των άγνωστων σταθερών αναλογίας, σε μία 43

58 τουλάχιστον επαρκή ακρίβεια, είναι σημαντικός ώστε τόσο η συμπεριφορά του συστήματος να μπορέσει να τοποθετηθεί σε μία γνωστή κατηγορία και ακολούθως να μελετηθεί, όσο και οι λαμβανόμενες αποφάσεις να είναι το δυνατότερο ασφαλείς Η απόκριση του συστήματος Με στόχο μία ευρύτερη διερεύνηση επάνω στο πρότυπο, εάν η έκφραση του γραμμικού μοντέλου του Ackerman στηριχθεί αρχικά στην περιγραφή του συστήματος κινητικής γλυκόζης-ινσουλίνης όπως αυτή προσδιορίζεται κατά την εφαρμογή ΤΑΓ σε έναν άνθρωπο [24] τότε λαμβάνει την ακόλουθη μορφή: dg dt = m 1g m 2 h + J dh dt = m 3h + m 4 g (3.6) με τον ρυθμό εξωγενούς έγχυσης της ινσουλίνης να απουσιάζει, συνιστώντας ένα μέσο λήψης αποφάσεων ως προς την διάγνωση του ατόμου, για το αν ουσιαστικά το υποκείμενο πάσχει από σακχαρώδη διαβήτη ή όχι. Κάθε απόφαση που παίρνεται βασίζεται στον καθορισμό των τιμών των σταθερών αναλογίας, γι αυτό και το σκέλος του υπολογισμού τους αποτελεί ένα εξαιρετικά σημαντικό ζήτημα προς εξέταση κατά την σχεδίαση του ΣΑΕ, που δεν επιδέχεται μεγάλα περιθώρια σφάλματος. Έπειτα από μια μακροσκελή παραγώγιση, αποδεικνύεται ότι η απόκλιση g(t) της συγκέντρωσης της γλυκόζης ενός ατόμου από το επίπεδο αναφοράς ικανοποιεί την δεύτερης τάξης διαφορική εξίσωση: d 2 g dt 2 + (m 1 + m 3 ) dg dt + (m 2m 4 + m 1 m 3 )g = m 3 J + dj dt (3.7) η οποία μπορεί να ανασυνταχθεί ως: d 2 g dg + 2a dt 2 dt + ω 0 2 g = Q(t) (3.8) όπου η σταθερά απόσβεσης a = m 1+m 3, (3.9), η φυσική συχνότητα ω = m 2 m 4 + m 1 m 3 (3.10), και o όρος δεξιά της ισότητας Q(t) = m 3 J + dj, (3.11), όπου J(t) είναι μία dt συνάρτηση που αντιπροσωπεύει την μεγάλη ποσότητα διαλυμένης γλυκόζης που δίνεται αρχικά στο υποκείμενο κατά το ΤΑΓ, αφού έχει μείνει νηστικό για το προηγούμενο βράδυ. Να σημειωθεί ότι για ένα πολύ μικρό χρονικό διάστημα, την στιγμή t = 0, το Q(t) μπορεί να εκφραστεί και ως μία κρουστική συνάρτηση δ η οποία μηδενίζεται για t > 0 μετά την εκκίνηση του τεστ. Οι τροχιές των συγκεντρώσεων γλυκόζης και ινσουλίνης σε σχέση με τον χρόνο, ανεξάρτητα από τις σταθερές αναλογίας, είναι γενικά ταλαντώσεις με περίοδο μικρότερη της ημέρας αλλά μεγαλύτερη της ώρας (ultradian oscillations) που συγκλίνουν τελικά στο επίπεδο 44

59 αναφοράς δίνοντας την λεγόμενη απόκριση σταθερής κατάστασης, των οποίων όμως η διαφορετική ανά το υποκείμενο- χρονική εξέλιξη εξαρτάται από τις εκάστοτε τιμές των παραμέτρων. Αυτές χαρακτηρίζουν δηλαδή την βαθμιαία εξασθένιση των δύο εξόδων η οποία αποτελεί την μεταβατική απόκριση του συνολικού συστήματος. Ειδικότερα, η ύπαρξη του συντελεστή απόσβεσης α καθιστά την αρμονική ταλάντωση αποσβενύμενη, και για τιμή μεγαλύτερη του μηδενός η δυναμική του συστήματος φθίνει, με την σχέση μεταξύ της σταθεράς a και της φυσικής συχνότητας ω 0 να καθορίζει το ακριβές μοτίβο της πορείας προς αυτή την κατεύθυνση. Συγκεκριμένα προκύπτουν τρία πιθανά αποτελέσματα για την λύση g(t), ως εξής: 1. Εάν a 2 ω 0 2 < 0 (3.12), η λύση είναι ταλάντωση με εκθετική απόσβεση και χαρακτηρίζεται ως υποαποσβενύμενη (under-damping). 2. Εάν a 2 ω 0 2 > 0 (3.13), η λύση παρουσιάζει γενικά μια εκθετική μείωση ή αύξηση και λέγεται υπεραποσβενύμμενη (over-damping). 3. Εάν a 2 ω 0 2 = 0 (3.14), λαμβάνει χώρα η κρίσιμη απόσβεση (critically damped) και ο ταλαντωτής ταχύτατα προσεγγίζει μία μέγιστη θέση για να πέσει ακολούθως ομαλά στο σημείο ισορροπίας. Από τα παραπάνω, η περίοδος της ταλάντωσης δίνεται τελικά από την σχέση: Τ = 2π 2π =, ω 0 m 2 m 4 + m 1 m 3 (3.15) εξαρτάται από τις τιμές των παραμέτρων και έχει αποδειχθεί, από την επεξεργασία μετρήσεων σε πάνω από 750 άτομα, ότι αποτελεί ένα πολύ αξιόπιστο κριτήριο για την διάγνωση του σακχαρώδους διαβήτη, σύμφωνα με το οποίο εάν ικανοποιείται η σχέση T = 2π ω 0 < 4 hours, (3.16) το άτομο θεωρείται υγιές ενώ για την αντίστροφη συνθήκη κρίνεται ως διαβητικό. Στην πράξη, η συγκέντρωση της γλυκόζης ενός φυσιολογικού ανθρώπου, που μόλις έχει καταναλώσει μία μεγάλη ποσότητα γλυκόζης, επανέρχεται στο επίπεδο αναφοράς σε διάστημα δύο ωρών ή και λιγότερο, όποτε το κριτήριο αυτό μπορεί να κριθεί ως επαρκώς ασφαλές όπως θα φανεί και μέσα από τα αποτελέσματα ήδη δημοσιευμένων εργασιών στην παράγραφο που ακολουθεί. Θα πρέπει να τονιστεί ότι η μεταβατική απόκριση και η απόκριση μόνιμης κατάστασης μιας διεργασίας που περιγράφεται από ένα τέτοιο μαθηματικό μοντέλο αποτελούν εξαιρετικά σημαντικούς δείκτες τόσο για την κατανόηση της συμπεριφοράς του συστήματος όσο και για την διερεύνηση των προδιαγραφών που πρέπει να ισχύουν ανάλογα με τις ανάγκες του εκάστοτε ελέγχου. Η τελευταία εξέταση προϋποθέτει την ευστάθεια της διεργασίας και συνήθως πραγματοποιείται μέσα από την παρατήρηση της απόδοσης της απόκρισης όταν ως είσοδος στον βρόχο τοποθετείται ένα πρότυπο σήμα δοκιμής, προσέγγιση ιδιαίτερα χρήσιμη αφού επιτρέπει την εξαγωγή συμπερασμάτων ως προς την ικανότητα του συστήματος να ανταπεξέρχεται σε κανονικές συνθήκες λειτουργίας. Τα πιο συνηθισμένα σήματα δοκιμής που χρησιμοποιούνται είναι η βηματική είσοδος και η μοναδιαία κρουστική συνάρτηση που δίνουν αντίστοιχα την βηματική και την κρουστική απόκριση. Η πρώτη δίνεται από την σχέση: A, t > 0 r(t) = { 0, t < 0 (3.17) και η δεύτερη βασίζεται σε μία τετραγωνική συνάρτηση 45

60 f ε (t) = { 1 ε, ε 2 t ε 2 0, διαφορετικά (3.18) όπου καθώς το θετικό ε πλησιάζει το μηδέν, η συνάρτηση f ε (t) πλησιάζει την κρουστική συνάρτηση δ(t) που έχει τις παρακάτω ιδιότητες: δ(t)dt = 1 και δ(t a)g(t)dt = g(a) (3.19) Έτσι για παράδειγμα για την βηματική απόκριση ενός απλού βρόχου δεύτερης τάξης, όπως αυτός που μελετάται στην παρούσα εργασία, τα χαρακτηριστικά της επιθυμητής απόδοσης διαφέρουν ανάλογα με το πρόβλημα, συνήθως αφορούν στην μεταβατική συμπεριφορά του συστήματος και είναι η ταχύτητα της απόκρισης, η οποία μετριέται από τον χρόνο ανόδου (rise time) T r και τον χρόνο αιχμής T p, και η εναρμόνιση της πραγματικής απόκρισης σε σχέση με την είσοδο, που δίνεται από τον χρόνο αποκατάστασης (settling time) T s και την ποσοστιαία υπερύψωση (percent overshoot) που ορίζεται από την σχέση: P. O = M Pt fυ 100% fυ (3.20) όπου M pt είναι η μέγιστη τιμή (αιχμή) της χρονικής απόκρισης και fυ η τελική τιμή της, το μέτρο δηλαδή της επιθυμητής εισόδου, η οποία ωστόσο συχνά προκύπτει διαφορετική με σφάλμα στον υπολογισμό της. Οι παράμετροι αυτών των χαρακτηριστικών παρουσιάζονται κατατοπιστικά στην γραφική της Εικόνας 3.2, η οποία παράλληλα φανερώνει ότι ο χρόνος αποκατάστασης είναι στην ουσία ο χρόνος που απαιτείται για να αποκατασταθεί το πλάτος της εξόδου σε μία τιμή η οποία δεν αποκλίνει από το πλάτος της εισόδου περισσότερο από ένα προεπιλεγμένο ποσοστό δ. Ως επακόλουθο το λεγόμενο σφάλμα μόνιμης κατάστασης αποτελεί μία εξίσου σημαντική προδιαγραφή σχεδίασης στον αυτόματο έλεγχο συστημάτων. Ωστόσο, επειδή στην παρούσα μελέτη το μαθηματικό μοντέλο που επιλέγεται είναι εξαιρετικά απλό σε σχέση με την πολυπλοκότητα του πραγματικού συστήματος που καλείται να περιγράψει, επειδή το ζητούμενο του ελέγχου είναι η συμπεριφορά του συστήματος υπό την επίδραση συγκεκριμένων διαταραχών και όχι κλασσικών σημάτων δοκιμής, και επειδή ο μεταβολισμός του ανθρώπου είναι ένας μηχανισμός με μεγάλη ποικιλομορφία ανά διαφορετικούς οργανισμούς, χωρίς αυστηρά σχεδιασμένες προδιαγραφές όπως θα μπορούσε να συναντήσει κανείς για παράδειγμα στην κίνηση ενός ρομποτικού βραχίονα, οι ελεγκτές που θα παρουσιαστούν δεν βασίστηκαν σε ακριβείς πληροφορίες ως προς το σύνολο των προαναφερθέντων χαρακτηριστικών αλλά αντίθετα σχεδιάστηκαν συνδυάζοντας ορισμένα από αυτά με την εμπειρική γνώση που προκύπτει από πειραματικά αποτελέσματα. Στα πλαίσια αυτά, ο χρόνος αποκατάστασης, η περίοδος ταλάντωσης και φυσικά τα πλάτη των διακυμάνσεων στις αποκρίσεις συγκέντρωσης της γλυκόζης αποδείχθηκαν τα κατάλληλα ζητούμενα στην διαδικασία της σχεδίασης. 46

61 Εικόνα 3.2 Βηματική απόκριση συστήματος ελέγχου Οι τιμές των παραμέτρων Οι τιμές των τεσσάρων παραμέτρων του μοντέλου για το σύστημα ρύθμισης του σακχάρου στον οργανισμό προσδιορίζονται γενικά -με υπολογιστικές τεχνικές- από τα αποτελέσματα πειραματικών μετρήσεων που πραγματοποιούνται κατά την υποβολή διαφορετικών ατόμων σε συγκεκριμένα τεστ που περιλαμβάνουν την εξωγενή λήψη καθορισμένης ποσότητας γλυκόζης ή ινσουλίνης. Τα δεδομένα που προκύπτουν από το ΤΑΓ Στα άρθρα των K. Shiang, F. Kandeel [24] και J. Cruz, P. Barahona [26] χρησιμοποιήθηκαν οι μετρήσεις των συγκεντρώσεων γλυκόζης και ινσουλίνης όπως προέκυψαν από τέσσερις εξετάσεις αίματος που πραγματοποιήθηκαν τις πρώτες τρεις ώρες της εφαρμογής του ΤΑΓ σε δύο διαφορετικά υποκείμενα, με τα αποτελέσματα των εξετάσεων να συνοψίζονται στην Εικόνα 3.3 και να εκφράζονται ως προς την απόκλιση των μεταβλητών από τα επίπεδα αναφοράς. Εικόνα 3.3 Τέσσερις μετρήσεις συγκεντρώσεων γλυκόζης και ινσουλίνης για δύο υποκείμενα 47

62 Στην πρώτη εργασία, οι υπολογισμοί έγιναν με βάση την λεγόμενη θεωρία των διαταραχών της κβαντικής μηχανικής, κατά την οποία ένα περίπλοκο σύστημα μελετάται έχοντας ως αφετηρία ένα ακριβώς επιλύσιμο πρόβλημα, εξετάζοντας επιμέρους δυναμικά συστήματα που αποτελούν μικρές διαταραχές του ευρύτερου ολοκληρωμένου. Συγκεκριμένα, χρησιμοποιήθηκε ένας αλγόριθμος ο οποίος, δεδομένης μιας ομάδας αρχικών τιμών για κάθε παράμετρο και μιας αντίστοιχης αρχικής συνάρτησης κόστους, αναζητεί ένα νέο σετ σημείων γύρω από τις παρούσες τιμές της παραμέτρου, ψάχνοντας για εκείνο στο οποίο η συνάρτηση κόστους είναι μικρότερη από ότι προηγουμένως και καταλήγοντας σε μια τελική προσεγγιστική λύση. Αυτός συνδυάζεται με μια απευθείας μέθοδο πολλαπλής σκόπευσης (multiple-shooting method) που χωρίζει το χρονικό διάστημα σε επιμέρους κομμάτια, λύνει από ένα πρόβλημα αρχικής τιμής για κάθε μικρότερο διάστημα και επιβάλλει κάποιες επιπλέον συνθήκες έτσι ώστε να σχηματιστεί μια λύση για ολόκληρο το διάστημα. Η διαδικασία πραγματοποιήθηκε με χρήση ειδικού εργαλείου στον ηλεκτρονικό υπολογιστή, οι λεπτομέρειες της μπορούν να βρεθούν στο αντίστοιχο άρθρο [24] και τα αποτελέσματα που προέκυψαν φαίνονται στην Εικόνα 3.4. m1 m2 m3 m4 subject subject Εικόνα 3.4 Τιμές παραμέτρων για δύο υποκείμενα από τεστ ανοχής στην γλυκόζη Στην έρευνα των J. Cruz και P. Barahona υιοθετήθηκαν τομείς διαστημάτων για κάποιες δεδομένες τυπικές τιμές των παραμέτρων, εφαρμόστηκε η τεχνική της διάδοσης των περιορισμών για τον αποκλεισμό ορισμένων τιμών και το στένεμα του εύρους τους, και χρησιμοποιήθηκε ένας νέος τύπος συνέπειας αρχή που χαρακτηρίζει ένα σύστημα εάν αυτό έχει τουλάχιστον μια λύση-, η συνέπεια ολικής θήκης (global hull-consistency), ένας ενισχυμένος δηλαδή αλγόριθμος που ορίζει κάποιες ιδιότητες που πρέπει να καλύπτονται μετά την διάδοση των περιορισμών, μειώνει την αβεβαιότητα που σχετίζεται με κάθε σταθερά αναλογίας και μετασχηματίζει το πρόβλημα σε μια πιο επιλύσιμη μορφή. Τα όρια που προέκυψαν με αυτό τον τρόπο θεωρώντας ως αρχικά αποδεκτά εύρη το ±50% των τυπικών τιμών m1 = , m2 = 0.04, m3 = , m4 = 0.03 απεικονίζονται στην Εικόνα 3.5, από την οποία προκύπτει ότι κάθε τιμή των K. Shiang, F. Kandeel συμπεριλαμβάνεται στα αντίστοιχα για την παράμετρο υπολογισμένα όρια, οπότε και τα αποτελέσματα τους μπορούν συνεπώς να κριθούν ως ακριβή. Το ίδιο επιβεβαιώνουν και οι περίοδοι ταλάντωσης για τις τροχιές των συγκεντρώσεων των δύο ασθενών, T subject1 = min και T subject2 = min, που προσεγγίζουν εξαιρετικά τα αποτελέσματα των J. Cruz, P. Barahona [24, 26, 27, 28, 29]. Εικόνα 3.5 Όρια τιμών παραμέτρων για δύο υποκείμενα από τεστ ανοχής στην γλυκόζη 48

63 Με δεδομένα λοιπόν αυτά τα δύο ζευγάρια παραμέτρων και με χρήση του εργαλείου Matlab στον ηλεκτρονικό υπολογιστή, πραγματοποιήθηκε προσομοίωση των τροχιών γλυκόζης και ινσουλίνης για τα δύο υποκείμενα των δύο εργασιών (Παράρτημα Β.1, Παράρτημα Β.2, Παράρτημα Β.3, Παράρτημα Β.4), στις οποίες επιπλέον προστέθηκαν τα πειραματικά αποτελέσματα των τεσσάρων μετρήσεων για το κάθε υποκείμενο- που φαίνεται να ταιριάζουν άριστα με τις θεωρητικές καμπύλες που προκύπτουν από το μαθηματικό μοντέλο. Να σημειωθεί βέβαια ότι η επεξεργασία περισσότερων δεδομένων, για παράδειγμα οκτώ ή και παραπάνω μετρήσεων κατά το ΤΑΓ, θα μπορούσε ενδεχομένως να δώσει πληρέστερα αποτελέσματα και καμπύλες που περιγράφουν συνολικά την δυναμική γλυκόζηςινσουλίνης ανταποκρινόμενες σε διάφορες διακυμάνσεις του σακχάρου, με τις παρούσες ωστόσο μετρήσεις να εξυπηρετούν τον σκοπό της προσομοίωσης ικανοποιητικά. Ο τύπος των ταλαντώσεων για τις αποκρίσεις αυτές εμπίπτει στην κατηγορία των υποαποσβενύμενων, αφού η τιμή της σταθεράς απόσβεσης α προκύπτει μικρότερη της συχνότητας ω 0 (Εικόνα 3.6) και για τα δύο άτομα, και η περίοδος της ταλάντωσης αποδεικνύεται πράγματι ως ακριβές κριτήριο για την διάγνωση κάθε υποκειμένου ως διαβητικού ή φυσιολογικού. Ο κώδικας των προσομοιώσεων αυτών -μαζί με τα σχετικά επεξηγηματικά σχόλια- παρατίθεται στο Παράρτημα Α.1. a 2 ω 0 2 subject e subject e e 004 Εικόνα 3.6 Σταθερά απόσβεσης και φυσική συχνότητα υποαποσβενύμμενης απόκρισης γλυκόζης Τα δεδομένα από το τεστ ενδοφλέβιας έγχυσης ινσουλίνης Από την προηγούμενη διερεύνηση και από τις προσομοιώσεις που την συνόδεψαν, και με δεδομένο ότι για την περίπτωση των δύο άρθρων τα στοιχεία των μετρήσεων ήταν γνωστά κάτι που βεβαίως δεν συμβαίνει πάντα-, έγινε σαφέστερο ότι πράγματι υπολογιστικές τεχνικές όπως οι προαναφερθείσες δίνουν εξαιρετικά αποτελέσματα ως προς τον προσδιορισμό των παραμέτρων του υπό χρήση γραμμικού μαθηματικού μοντέλου. Το μειονέκτημα ωστόσο των ερευνών αυτών είναι ότι περισσότερες πληροφορίες για το προφίλ του διαβητικού υποκειμένου παραλείπονται, επειδή ενδεχομένως δεν κρίνονται απαραίτητες για τα συμπεράσματα στα οποία θέλουν οι συγγραφείς να οδηγηθούν, οπότε και είναι άγνωστο αν ο ασθενής πάσχει από ΣΔΤ1 ή ΣΔΤ2. Το στοιχείο αυτό όμως είναι σημαντικό καθώς οι διατάξεις τεχνητού παγκρέατος, ακόμη και προσπάθειες που αποτελούν κάποια πολύ αρχικά στάδια υλοποίησης τους όπως ο σχεδιασμός που επιχειρείται στην παρούσα διπλωματική, προορίζονται γενικά για ασθενείς που πάσχουν από ΣΔΤ1, όπου η συνεχής εποπτεία των επιπέδων του σακχάρου στο αίμα είναι αναμφισβήτητα αναγκαία για μια πιο αξιοπρεπή ποιότητα ζωής. Έτσι παρά το γεγονός ότι τέτοια συστήματα ενδεχομένως να μπορούν να βρουν εφαρμογή και σε πολύ προχωρημένα περιστατικά ΣΔΤ2, το ενδιαφέρον θα επικεντρωθεί συγκεκριμένα σε περιπτώσεις ινσουλινοεξαρτώμενου διαβήτη οπότε και οι παράμετροι του μαθηματικού μοντέλου πρέπει με βεβαιότητα να εκφράζουν το αντίστοιχο προφίλ διαβητικού. Για τον λόγο αυτό αξιοποιήθηκαν τελικά τα δεδομένα του άρθρου των T. Yipintsoi et al. [25] οι οποίοι εργάστηκαν πάνω στα αποτελέσματα της εφαρμογής τεστ έγχυσης ινσουλίνης σε έξι υγιή και επτά διαβητικά υποκείμενα -με ΣΔΤ1- έπειτα από περίοδο ολονύκτιας νηστείας. Το γραμμικό μοντέλο που χρησιμοποιήθηκε ήταν και πάλι η απλοποιημένη εκδοχή του Ackerman που μελετήθηκε συγκρίνοντας τις τιμές που δίνει το πρότυπο με τις παρατηρούμενες 49

64 αποκρίσεις γλυκόζης και ινσουλίνης, αυτή τη φορά μέσα από μία διαφορετική δοκιμασία, με την είσοδο της εξωγενούς γλυκόζης να βρίσκεται στο μηδέν και αντιθέτως εκείνη της χορηγούμενης ινσουλίνης να είναι ενεργή. Με την ίδια ακριβώς διαδικασία μαθηματικών υπολογισμών εξάχθηκαν τα ίδια συμπεράσματα με νωρίτερα ως προς την σημασία που έχουν για το σύστημα η σταθερά απόσβεσης και η φυσική συχνότητα, οι αποκρίσεις προέκυψαν αυτόματα με μορφή που διαφέρει ανάλογα με την σχέση a 2 ω 0 2, ενώ για τον προσδιορισμό των παραμέτρων τέθηκε σε χρήση ένα επαναληπτικό υπολογιστικό πρόγραμμα αναζήτησης για την προσαρμογή του μοντέλου στις πειραματικές καμπύλες, με την μέθοδο των ελάχιστων τετραγώνων, στην λογική των τεχνικών που παρουσιάστηκαν προηγουμένως. Για ένα δοσμένο αρχικό σετ παραμέτρων m1, m2, m3, m4 το πρόγραμμα εξέλεξε αρχικά τιμές για την είσοδο της ινσουλίνης και τις συγκεντρώσεις αναφοράς G0 και H0 τέτοιες ώστε να δίνουν το ελάχιστο δυνατό άθροισμα σταθμισμένων διαφορών μεταξύ των πραγματικών τιμών και των προσεγγίσεων που δίνει το μοντέλο, και στην συνέχεια αναζήτησε επαναληπτικά σε διαστήματα γύρω από την κάθε παράμετρο τις τιμές εκείνες που ελαχιστοποιούν ακόμη περισσότερο αυτό το άθροισμα. Τελικά τα αποτελέσματα της διαδικασίας αυτής, μαζί με τις παραμέτρους α, ω 0 και την περίοδο ταλάντωσης για το κάθε υποκείμενο, συγκεντρώνονται στην Εικόνα 3.7, από όπου γίνεται αυθαίρετα η επιλογή για το υγιές (Ν2) και το διαβητικό (D6) άτομο που θα μελετηθούν στην παρούσα εργασία όπως φαίνεται στην Εικόνα 3.8. Δυστυχώς στο άρθρο αυτό δεν διατίθενται οι λεπτομέρειες των μετρήσεων από τα τεστ έγχυσης ινσουλίνης, οπότε και οι πρώτες προσομοιώσεις σχετικά με τα δύο άτομα θα περιοριστούν σε έναν απλό κώδικα που αποτυπώνει μονάχα την μορφή των αποκρίσεων εάν οι δύο αυτές νέες εξεταζόμενες περιπτώσεις υποβληθούν στο ΤΑΓ της προηγούμενης παραγράφου. (Εικόνα 3.9, Εικόνα 3.10, Εικόνα 3.11, Εικόνα 3.12). Ο σχετικός κώδικας βρίσκεται στο Παράρτημα Α.2 Εικόνα 3.7 Τιμές παραμέτρων, σταθεράς απόσβεσης και φυσικής συχνότητας από τεστ έγχυσης ινσουλίνης 50

65 m1 m2 m3 m4 normal diabetic Εικόνα 3.8 Τιμές παραμέτρων για το υγιές και το διαβητικό υποκείμενο της διπλωματικής Εικόνα 3.9 Απόκριση γλυκόζης υγιούς υποκειμένου για κρουστική διέγερση γλυκόζης Εικόνα 3.10 Απόκριση γλυκόζης διαβητικού υποκειμένου για κρουστική διέγερση γλυκόζης 51

66 Εικόνα 3.11 Απόκριση ινσουλίνης υγιούς υποκειμένου για κρουστική διέγερση γλυκόζης Εικόνα 3.12 Απόκριση ινσουλίνης διαβητικού υποκειμένου για κρουστική διέγερση γλυκόζης Αυτό που παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον είναι η διαφορά μεταξύ των χρόνων αιχμής και των περιόδων ταλάντωσης μεταξύ των δύο υποκειμένων που είναι σημαντικά μεγαλύτεροι στον διαβητικό άνθρωπο- και το εξαιρετικά χαμηλό πλάτος στην απόκριση ινσουλίνης του διαβητικού, σε σχέση με την αντίστοιχη τιμή για τον υγιή, που ουσιαστικά υποδεικνύει χαρακτηριστικά την έλλειψη ινσουλίνης στον ασθενή (συγκεντρωτικός πίνακας Εικόνας 3.13). Τελικά, γίνεται μάλλον φανερό ότι οι πρώτες δύο έρευνες που επεξεργάστηκαν είχαν να κάνουν με περιστατικά ΣΔΤ2 αφού εκεί η ινσουλίνη ακολουθούσε τροχιές με αρκετά υψηλότερες τιμές συγκεντρώσεων. 52

67 υγιές υποκείμενο διαβητικό υποκείμενο χρόνος αποκατάστασης γλυκόζης 117 min 866 min περίοδος ταλάντωσης 97 min 832 min αιχμή ινσουλίνης 28,6 mg/dl 3,1 mg/dl χρόνος αιχμής ινσουλίνης 17,9 min 148 min Εικόνα 3.13 Χαρακτηριστικά αποκρίσεων γλυκόζης και ινσουλίνης για το υγιές και το διαβητικό υποκείμενο Συνοψίζοντας, η εύρεση του κατάλληλου μαθηματικού μοντέλου για την περιγραφή της δυναμικής γλυκόζης-ινσουλίνης και της χρονικής εξέλιξης των μεταβολών των δύο ουσιών στον οργανισμό είναι απαραίτητη για την εφαρμογή αλγορίθμων ελέγχου που αναλαμβάνουν με ακρίβεια την ρύθμιση του σακχάρου σε ένα άτομο που στερείται αυτού του μηχανισμού. Με αυτόν τον τρόπο δημιουργούνται οι βάσεις για την αυτοματοποίηση αυτής της διαδικασίας, και επιπλέον με τον υπολογισμό των παραμέτρων του υπό εξέταση μοντέλου η συμπεριφορά του συστήματος κατανοείται καλύτερα, με την εξαγωγή ασφαλέστερων αποφάσεων και συμπερασμάτων ως προς την διάγνωση του υποκειμένου να ευνοείται περισσότερο. Εν προκειμένω, για τις ανάγκες της διπλωματικής, κρίθηκε σκόπιμο να εκλεγεί ένα αρκετά απλουστευμένο μοντέλο δύο εισόδων, η γραμμική έκφραση που διατυπώθηκε από τον Ackerman (σχέση (3.5)), που στην ουσία αποτελεί μια απλή περιγραφή της κινητικής των δύο ουσιών που έχουν τον κυρίαρχο ρόλο στον μηχανισμό γλυκαιμικού ελέγχου του ανθρώπινου οργανισμού, ένα μόνο δηλαδή κατά τα άλλα βασικό- μέρος των θεμελιωδών διεργασιών που επιτελούνται στον μεταβολισμό της γλυκόζης. Η επιλογή αυτή είναι ιδιαίτερα βοηθητική στην κατανόηση ενός εξαιρετικά πολύπλοκου από την φύση του συστήματος αλλά όπως θα αποδειχθεί και στην συνέχεια τα σφάλματα μοντελοποίησης που συμπεριλαμβάνει είναι αναπόφευκτο να κάνουν την εμφάνιση τους κατά την διαδικασία της σχεδίασης. Οι ελεγκτές που βασίζονται σε τέτοια πρότυπα αποτελούν την καρδιά ενός κλειστού ΣΑΕ για την συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα και η ανάπτυξη ορισμένων σημαντικών σχετικών αλγορίθμων ελέγχου πάνω στο μοντέλο αυτού του κεφαλαίου θα αποτελέσει το επόμενο βασικό κομμάτι της έρευνας. 53

68 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: Ο Ελεγκτής Η ανάπτυξη ΣΑΕ για ιατροφαρμακευτικές εφαρμογές αποτελεί έναν πολλά υποσχόμενο κλάδο στην επιστήμη του ηλεκτρολόγου μηχανικού, με το μεγαλύτερο ενδιαφέρον των μελετητών να συγκεντρώνεται στην εύρεση του κατάλληλου αλγορίθμου για την οργάνωση της επιθυμητής διαδικασίας αυτοματισμού και την επικοινωνία των επιμέρους τμημάτων της. Στην περίπτωση του σακχαρώδους διαβήτη, ο αλγόριθμος ελέγχου αναλαμβάνει στην ουσία να κλείσει τον βρόχο μεταξύ της ΔΣΜΓ και της αντλίας έγχυσης ινσουλίνης και επιτυγχάνει την αυτόματη χορήγηση της ουσίας στον οργανισμό, βασισμένος σε ένα σετ κανόνων που προκύπτει από τις μετρούμενες τιμές των επιπέδων του σακχάρου στον κάθε ασθενή και τα χαρακτηριστικά που εξάγονται από το μαθηματικό μοντέλο για το προφίλ του. Η σχεδίαση αυτού του συστήματος επιχειρεί να αντικαταστήσει την ρύθμιση ανοικτού βρόχου που πραγματοποιείται αυτή τη στιγμή με τον χειροκίνητο χειρισμό των σχετικών συσκευών και την ανθρώπινη διαμεσολάβηση, και αποσκοπεί στην παροχή ασφαλούς και αποτελεσματικού γλυκαιμικού ελέγχου για ανθρώπους που πάσχουν κυρίως από ΣΔΤ1. Βασική επιδίωξη των ελεγκτών που προσαρμόζονται στα συστήματα αυτού του σκοπού είναι η διατήρηση των επιπέδων της συγκέντρωσης της γλυκόζης ενός διαβητικού εντός των φυσιολογικών ορίων -συνήθως μεταξύ των 80 mg/dl και 140 mg/dl- για όσο περισσότερο χρόνο αυτό είναι δυνατό, η μείωση δηλαδή της μέσης τιμής του σακχάρου στον ασθενή σε σχέση με αυτήν που επιτυγχάνεται χειροκίνητα, και η αποφυγή περιστατικών που μπορεί να οδηγήσουν το άτομο στην υπογλυκαιμία, κατάσταση εξαιρετικά κρίσιμη που μπορεί να αποβεί θανατηφόρα. Να σημειωθεί εδώ ότι οι περιορισμοί που τίθενται ως προς το κατώτερο όριο της γλυκόζης είναι σημαντικά αυστηρότεροι συγκριτικά με εκείνους του ανώτερου και μικρά διαστήματα υπεργλυκαιμίας μπορούν γενικά να επιτραπούν εάν το μέσο σάκχαρο διατηρείται σε επαρκώς ασφαλή επίπεδα. Ακόμη να προστεθεί, ότι παρόλο που ήδη πραγματοποιούνται έρευνες που εισάγουν την γλυκαγόνη ως δεύτερη ρυθμιζόμενη είσοδο στο σύστημα του τεχνητού παγκρέατος για επιπλέον επιτήρηση αυτού του περιορισμού μέσω ανατροφοδότησης του οργανισμού με γλυκόζη όταν αυτό κρίνεται αναγκαίο, οι πρακτικές δυσκολίες που συναντώνται είναι πολλές, τα αποτελέσματα της μακροχρόνιας δράσης της ουσίας χορηγούμενης από εξωγενή πηγή είναι άγνωστα, οι κλινικές δοκιμές δεν έχουν μέχρι στιγμής σημειώσει ιδιαίτερη θεραπευτική πρόοδο και για τον λόγο αυτό η παρούσα μελέτη θα ασχοληθεί με τον συνηθέστερο τύπο ελεγκτών, αυτούς της αποκλειστικής χορήγησης ινσουλίνης. Πέρα από τα παραπάνω κρίσιμα ζητούμενα ελέγχου, είναι επιπλέον πολύ σημαντικό ο ρυθμιστής να υπολογίζει με μεγάλη ακρίβεια την απαιτούμενη δόση της ινσουλίνης, καθώς η ουσία άπαξ και χορηγηθεί δεν μπορεί να αφαιρεθεί στην συνέχεια από τον οργανισμό και λανθασμένες ποσότητες μπορούν εύκολα να οδηγήσουν σε ανεπιθύμητα περιστατικά. Τέλος, αυτό για το οποίο κάθε ελεγκτής αυτού του είδους οφείλει να φροντίζει είναι η διαχείριση του συστήματος γλυκόζης-ινσουλίνης σε περιπτώσεις διαταραχών, και η επαναφορά των ελεγχόμενων μεταβλητών στις επιθυμητές τιμές μέσα από την αλγοριθμική διόρθωση τόσο της μεταβατικής όσο και της απόκρισης μόνιμης κατάστασης, κομμάτι που ουσιαστικά θα αποτελέσει τη βάση για τον σχεδιασμό αυτής της έρευνας. Προτού μελετηθεί η εισαγωγή διαταραχών στο σύστημα και εξεταστεί η ρύθμιση που επιχειρείται μέσω συγκεκριμένων ελεγκτών, θα γίνει στο κεφάλαιο αυτό μια σύντομη αναφορά στους πρώτους ιστορικά εφαρμοσμένους αλγόριθμους για τον γλυκαιμικό έλεγχο, μια λεπτομερής ανάλυση και ανάπτυξη αυτών που θα αξιοποιηθούν για τις ανάγκες της διπλωματικής εργασίας, και μια εισαγωγή στους σημαντικότερους ελεγκτές που ερευνούνται σήμερα ως προς την θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη [30,31,32]. 54

69 4.1 Οι Πρώτοι Αλγόριθμοι Ελέγχου Biostator Ο πρώτος που ασχολήθηκε με την ανάπτυξη αλγόριθμου ελέγχου για την συγκέντρωση της γλυκόζης σε έναν διαβητικό ήταν ο Kadish, ο οποίος το 1964 υλοποίησε έναν σερβομηχανισμό για την ρύθμιση του σακχάρου ακολουθώντας την περιοδική μέτρηση των επιπέδων της ουσίας στο αίμα μέσα από δείγματα που συλλέγονταν ενδοφλεβίως με χρήση καθετήρα. Το σύστημα αποτελούνταν από δύο σερβομηχανικές σύριγγες χορήγησης, ινσουλίνης για την μία και γλυκαγόνης ή γλυκογόνου για την άλλη, όπου ο έλεγχος της μηχανικής τους κίνησης και άρα της έγχυσης κάθε ουσίας- πραγματοποιούνταν με έναν απλό αλγόριθμο βασισμένο στο μέσο φυσιολογικό επίπεδο της γλυκόζης που πρέπει να χαρακτηρίζει τον οργανισμό. Πιο συγκεκριμένα, όταν η συγκέντρωση της γλυκόζης κυμαινόταν μεταξύ των 50 mg/dl και 150 mg/dl η παροχή οποιασδήποτε ουσίας διακοπτόταν, ενώ για τιμές εκτός αυτού του εύρους η διαδικασία της χορήγησης εκκινούσε. Για συγκεντρώσεις μεγαλύτερες του ανώτερου ορίου ενεργοποιούνταν ο μηχανισμός της ινσουλίνης, ενώ για τιμές μικρότερες των 50 mg/dl ετίθετο σε λειτουργία ο μηχανισμός αύξησης της γλυκόζης. Με τον τρόπο αυτό επιτεύχθηκε ένας πρώιμος ελεγκτής ανάδρασης για το σάκχαρο του αίματος, με περίοδο δειγματοληψίας τα 15 δευτερόλεπτα, χρησιμοποιώντας πρακτικά μία στρατηγική τύπου διακόπτη on-off. Παρ ότι η έρευνα αυτή αποτέλεσε τομή για τον αυτόματο έλεγχο της γλυκόζης στον ανθρώπινο οργανισμό, η έλλειψη βασικών υπολογισμών για τις μεταβλητές του συστήματος, η δριμεία έγχυση και εναλλαγή των ουσιών και ο περιορισμός του ελέγχου σε ένα μονάχα ζητούμενο οδήγησαν τα επόμενα χρόνια στην επακόλουθη συνεισφορά πολλών επιστημονικών ομάδων για ανάπτυξη και βελτίωση των συσκευών και των αλγορίθμων. Εικόνα 4.1 Σιγμοειδής καμπύλη απόκρισης γλυκόζης-ινσουλίνης Πέντε τέτοιες ομάδες, μεταξύ 1974 και 1978, με επιφανέστερες τους Albisser et al. και Pfeiffer et al. πραγματοποίησαν σημαντικά βήματα στην εξέλιξη των αλγορίθμων ελέγχου, με τους πρώτους να υιοθετούν έναν αλγόριθμο που δεν απαιτεί μαθηματικό πρότυπο και αντί αυτού χρησιμοποιεί μια δεδομένη καμπύλη απόκρισης γλυκόζης-ινσουλίνης για εξέταση των 55

70 υπό έλεγχο μεταβλητών ως προς τις τιμές αυτής της γραφικής. Η εξίσωση πάνω στην οποία βασίστηκαν συνίσταται από μία σιγμοειδή καμπύλη γλυκόζης-ινσουλίνης που προέκυψε από το γεγονός ότι ουσιαστικά η ινσουλίνη δεν αποκρίνεται και πολύ γραμμικά ως συνάρτηση της γλυκόζης (Εικόνα 4.1), και από μία ενσωματωμένη σχέση πρόβλεψης που λαμβάνει υπόψιν την παρατηρούμενη τάση της συγκέντρωσης της γλυκόζης -για άνοδο ή κάθοδο- και την καθυστέρηση ανάμεσα στην εξαγωγή αίματος και την απόλυτη μέτρηση του σακχάρου. Εκ των υστέρων αποδείχθηκε ότι αυτός ο νόμος ελέγχου, που εισήγαγε για πρώτη φορά στις μελέτες τον ρυθμό μεταβολής της γλυκόζης, προσομοιάζει αρκετά τον αναλογικό-διαφορικό ελεγκτή που θα εξεταστεί στην συνέχεια, με την διαφορική δράση να στηρίζεται στην εξίσωση πρόβλεψης του σακχάρου και την καμπύλη δυναμικής να παρέχει τον αναλογικό έλεγχο. Η διαδικασία αυτή υπήρξε αρκετά ακριβής λόγω του επεμβατικού τρόπου λήψης των μετρήσεων και χορήγησης της ινσουλίνης, επέδειξε την δυνατότητα επίτευξης μίας σχεδόν φυσιολογικής ομοιόστασης της γλυκόζης σε άτομα με ΣΔΤ1 και έθεσε τα θεμέλια για την κατασκευή της συσκευής Biostator ή GCIIS - Glucose-controlled Insulin Infusion System. Εικόνα 4.2 Biostator Το Biostator (Εικόνα 4.2) υπήρξε η πρώτη εμπορικά διαθέσιμη συσκευή για τον αυτόματο έλεγχο της συγκέντρωσης της γλυκόζης στον άνθρωπο, κυκλοφόρησε στην παραγωγή το 1977 από τους Pfeiffer et al. και χρησιμοποιείται μέχρι και σήμερα σε κλινικές δοκιμές στα ερευνητικά εργαστήρια. Ο αλγόριθμος ελέγχου της συσκευής παρουσιάστηκε αναβαθμισμένος, αξιοποιώντας τις παρατηρήσεις που έγιναν πάνω στις προηγούμενες εκδοχές, και απαλλάχτηκε από την εξωγενή πηγή γλυκόζης του συστήματος αφού στάθηκε ικανός να αμβλύνει την μεταφορά της ινσουλίνης όταν τα επίπεδα γλυκόζης βρίσκονται σε πτώση. Παρ 56

71 ότι υπήρξε πρωτοποριακός μηχανισμός, το Biostator υπόκειται σε πληθώρα περιορισμών. Απαιτεί διαρκεί επίβλεψη, είναι εξαιρετικά ογκώδες, χρησιμοποιεί επεμβατικές τεχνικές και δεν μεριμνεί ικανοποιητικά για περιστατικά υπογλυκαιμίας και υπεργλυκαιμίας, παράγοντες που δημιούργησαν την ανάγκη εξέλιξης των αλγορίθμων, σμίκρυνσης των διατάξεων και αξιοποίησης του υποδόριου ιστού. Τα συστήματα τεχνητού παγκρέατος που ακολούθησαν, είτε δοκιμάστηκαν στην υποδόρια περιοχή είτε με λιγότερη επιτυχία στον ενδοφλέβιο και ενδοπεριτοναϊκό χώρο, χρησιμοποίησαν έναν από τους ακόλουθους συνηθέστερους αλγορίθμους ελέγχου: τον αναλογικό-ολοκληρωτικό-διαφορικό ελεγκτή και τον ελεγκτή ανατροφοδότησης κατάστασης των οποίων η σχεδίαση θα επιχειρηθεί στο παρόν κεφάλαιο, τον βέλτιστο γραμμικό έλεγχο, τον προσαρμοστικό έλεγχο, τον έλεγχο βασισμένο σε μοντέλο πρόβλεψης, τον έλεγχο Η και τον έλεγχο ασαφούς λογικής [5,17,33,34,35]. 4.2 Αναλογικός-Ολοκληρωτικός-Διαφορικός Έλεγχος Ο δημοφιλέστερος ίσως ελεγκτής στον χώρο της βιομηχανίας είναι ο κλασσικός αναλογικός-ολοκληρωτικός-διαφορικός (Proportional-Integral-Derivative στο εξής PID) ο οποίος ταυτόχρονα έχει αναγνωριστεί σημαντικά στον κλάδο της βιοϊατρικής, κυρίως λόγω της απλής δομής του, της απόδοσης του, της εύκολης πρακτικής εφαρμογής και προσαρμογής του, της πλήρους μαθηματικής τεκμηρίωσης του, αλλά και της ευστάθειας και της προοπτικής σθεναρού ελέγχου που μπορεί να επιτευχθεί με την χρήση του. Είναι ένας γραμμικός ελεγκτής ο οποίος αναζητάει την κατάλληλη είσοδο στο σύστημα ως συνάρτηση της απόκλισης μιας πραγματικής τιμής από την επιθυμητή της, με στόχο την υπό προϋποθέσεις μείωση αυτής της διαφοράς μέσα από την σύγκριση των δύο μεταβλητών, και αναπαρίσταται γενικά στο πεδίο του συνεχούς χρόνου από τις ακόλουθες δύο συνηθισμένες σχέσεις: K p e(t) + K i e(t)dt + K d de(t) dt (4.1) και t K c [e(t) + 1 de(t) e(t)dt + T T D ] I dt 0 (4.2) όπου αμφότερες οι ομάδες των παραμέτρων K p, K i, K d και K c, T I, T D αντιπροσωπεύουν αντίστοιχα το αναλογικό, το ολοκληρωτικό και το διαφορικό κέρδος. Ο πρώτος όρος (αναλογικός) αντιστοιχεί στην διαφορά των δύο τιμών καθεαυτή, ο δεύτερος (ολοκληρωτικός) στο εμβαδό μεταξύ της πραγματικής καμπύλης εξόδου και της επιθυμητής, ο τρίτος (διαφορικός) εκφράζει τον ρυθμό μεταβολής αυτής της απόκλισης και όλοι τους πολλαπλασιάζονται ξεχωριστά με την αντίστοιχη σταθερά τους. Να σημειωθεί ότι η εξίσωση (4.1) αντιστοιχεί στην πιο γενική και ευέλικτη παράλληλη μορφή όπου οι παράμετροι αντιστοιχίζονται σε απλά κέρδη, ενώ η (4.2) αποτελεί την πρότυπη μορφή όπου οι παράμετροι αποκτούν φυσική σημασία και εκφράζουν σταθερές χρόνου. [15,17,31] 57

72 4.2.1 Το πεδίο της συχνότητας Στην περίπτωση της εφαρμογής αυτού του αλγορίθμου για τον γλυκαιμικό έλεγχο στο σώμα ενός διαβητικού, το σήμα που δίνεται ως είσοδος στην διεργασία του κλειστού βρόχου είναι ο προσδιορισμένος από τον νόμο ελέγχου ρυθμός έγχυσης της ινσουλίνης, e(t) είναι το σφάλμα μεταξύ της μετρούμενης (πραγματικής) τιμής της συγκέντρωσης γλυκόζης y(t) και της επιθυμητής τιμής r(t) (δηλαδή e(t) = r(t) y(t)) και συχνά στην εξίσωση περιλαμβάνεται και ένας ακόμη σταθερός όρος u 0 για τον βασικό ρυθμό έγχυσης ινσουλίνης που πρέπει πάντοτε να είναι παρών, ακόμη και για καταστάσεις όπου η γλυκόζη διατηρείται σε φυσιολογικά επίπεδα (σχέση (4.3)). Στην Εικόνα 4.3 το r(t) αναφέρεται ως reference signal, το y(t) ως output signal και το e(t) ως error signal. u(t) = u 0 + K c [e(t) + 1 de(t) e(t)dt + T T D ] I dt 0 t (4.3) Πολύ συχνά χρησιμοποιείται η έκφραση του ρυθμιστή στο λεγόμενο πεδίο συχνότητας, αξιοποιώντας τα πλεονεκτήματα της μαθηματικής τεχνικής του μετασχηματισμού Laplace με την οποία δύσκολες διαφορικές εξισώσεις μετατρέπονται σε απλές αλγεβρικές για την εύκολη λύση τους ως προς την ζητούμενη μετασχηματισμένη μεταβλητή. Ο μετασχηματισμός Laplace, για μία χρονική συνάρτηση f(t), δίνεται από την σχέση: F(s) = f(t)e st (4.4) dt = L{f(t)} 0 και ορίζεται μόνο για γραμμικές διαφορικές εξισώσεις για τις οποίες ισχύει: f(t) e σ1t (4.5) dt < 0 δηλαδή το ολοκλήρωμα μετασχηματισμού συγκλίνει. Αυτό πρακτικά συμβαίνει όταν το μέτρο της συνάρτησης f(t) ικανοποιεί την ανισότητα f(t) < Me at (4.6), με t θετικό αριθμό, για κάθε σ 1 > α, όπου σ 1 και α είναι θετικές σταθερές. Με βάση αυτά, για ένα γραμμικό σύστημα (ή στοιχείο) με μηδενικές αρχικές συνθήκες και σταθερές παραμέτρους ορίζεται η συνάρτηση μεταφοράς ως ο λόγος του μετασχηματισμού Laplace της μεταβλητής εξόδου προς τον μετασχηματισμό Laplace της μεταβλητής εισόδου: H(s) = L{y(t)} L{u(t)} (4.7) περιγράφοντας απλά την δυναμική του συστήματος χωρίς να περιέχει πληροφορίες για την εσωτερική δομή και συμπεριφορά του, πράγμα ιδανικό για τον ελεγκτή PID που όπως έχει ειπωθεί δεν απαιτεί υποχρεωτικά μαθηματικό πρότυπο. Ο τελευταίος προκύπτει ότι περιγράφεται από την ακόλουθη συνάρτηση μεταφοράς: 58

73 G(s) = K P + K I s + K ds (4.8) [15,20,32] Εικόνα 4.3 Σχηματικό διάγραμμα συστήματος κλειστού βρόχου με PID ελεγκτή Ο ρόλος κάθε όρου στον PID ελεγκτή Η ακριβής λειτουργία του PID ελέγχου καθορίζεται αποκλειστικά από την επιλογή των παραμέτρων Κ P, K I και K D, κάθε μία από τις οποίες διαμορφώνει με διαφορετικό τρόπο την απόκριση του συστήματος. Το αναλογικό κέρδος K P ελαττώνει τις σταθερές χρόνου της απόκρισης επηρεάζοντας ειδικά τον χρόνο ανόδου, αυξάνει την ταχύτητα του συστήματος και τείνει γενικά να το σταθεροποιήσει, μειώνοντας το μόνιμο σφάλμα του χωρίς όμως να μπορεί να το εξαλείψει. Η ολοκληρωτική παράμετρος K i εξαλείφει αυτό το σφάλμα αλλά χειροτερεύει την μεταβατική απόκριση προσδίδοντας ταλαντώσεις ενώ το διαφορικό κέρδος K D, που παρουσιάζει γενικά ευαισθησία ως προς δεδομένα με θόρυβο, την βελτιώνει μειώνοντας την υπερύψωση. Από φυσικής άποψης, στο σύστημα γλυκαιμικού ελέγχου, η δράση αυτών των συντελεστών ερμηνεύεται ως ακολούθως. Όταν η συγκέντρωση της γλυκόζης σε έναν διαβητικό αυξάνεται και απομακρύνεται από το επιθυμητό της επίπεδο επιδρά ο αναλογικός όρος του ελεγκτή και αυξάνει άμεσα τον ρυθμό έγχυσης της ινσουλίνης. Για την ερμηνεία του διαφορικού όρου, που βασίζεται στον ρυθμό μεταβολής της γλυκόζης και κατά κάποιον τρόπο στηρίζεται σε μια μελλοντική στιγμή του συστήματος, ας υποτεθεί ότι εξετάζονται δύο διαφορετικά υποκείμενα, τα Ι και ΙΙ, με ίδια στιγμιαία συγκέντρωση σακχάρου αλλά διαφορετικούς ρυθμούς αύξησης το κάθε ένα, 1,5 mg dl min για το πρώτο και 2,5 mg dl min για το δεύτερο. Στην περίπτωση αυτή το αναλογικό σφάλμα είναι το ίδιο και 59

74 για τους δύο ασθενείς αλλά επειδή στον δεύτερο η αύξηση του σακχάρου συντελείται ταχύτερα απαιτείται μεγαλύτερη ποσότητα ινσουλίνης οπότε και επενεργεί το κέρδος K D. Τέλος, για την εξήγηση της δράσης του ολοκληρωτικού όρου, έστω ότι τα δύο υποκείμενα χαρακτηρίζονται από την ίδια συγκέντρωση γλυκόζης, ότι ο ρυθμός μεταβολής και για τα δύο είναι μηδενικός για ένα μικρό χρονικό διάστημα και ότι το πρώτο βρίσκεται σε αυτό το επίπεδο για δυόμιση ώρες ενώ το δεύτερο για τριάντα λεπτά εβρισκόμενο προηγουμένως σε χαμηλότερη τιμή. Εφόσον το άτομο Ι βρίσκεται για περισσότερη ώρα σε αυτό το επίπεδο, δηλαδή το ολοκλήρωμα για την καμπύλη της γλυκόζης του είναι μεγαλύτερο από το αντίστοιχο για το άτομο ΙΙ, είναι φανερό ότι απαιτείται μεγαλύτερος ρυθμός έγχυσης ινσουλίνης για επαναφορά του συστήματος στο σημείο αναφοράς, πράγμα που επιτυγχάνεται μέσω τους κέρδους K I το οποίο λαμβάνει υπόψιν του τις παρελθοντικές μετρήσεις του σακχάρου. Στο σημείο αυτό είναι σημαντικό να τονιστεί ότι ανάλογα με το πρόβλημα και τα ζητούμενα του ελέγχου κάποιος από τους όρους του αλγορίθμου, είτε ο διαφορικός είτε ο ολοκληρωτικός ή ακόμη και οι δύο μαζί, μπορεί να παραλειφθεί από την δομή του ελεγκτή (ο αναλογικός όρος είναι σχεδόν πάντοτε παρών) και η ρύθμιση να εξασφαλίζεται πλέον υπό διαφορετική προσέγγιση. Για παράδειγμα, πολλές ερευνητικές ομάδες έχουν εργαστεί πάνω σε ελεγκτές από τους οποίους απουσιάζει ο ολοκληρωτικός όρος αφού σε πολλές περιπτώσεις έχει φανεί υπεύθυνος για την χορήγηση μεγάλων ποσοτήτων ινσουλίνης και την επακόλουθη πρόκληση υπογλυκαιμικών επεισοδίων. Σε άλλες μελέτες, ο αναλογικός-διαφορικός ελεγκτής (Proportional-Derivative PD), επεξεργασμένος ώστε να επηρεάζεται από τις πολύ πρόσφατες μεταβολές της γλυκόζης, αποδείχθηκε ικανός να αντιμετωπίσει διαταραχές όπως π.χ. ένα προκαθορισμένο γεύμα, αλλά αυτό για συγκεκριμένα είδη ινσουλίνης ενώ για άλλα η χρήση του είχε ως αποτέλεσμα την διαδοχική εμφάνιση υπεργλυκαιμικών και υπογλυκαιμικών επεισοδίων. Πάντως κατά τους Steil et al., ο τυπικός PID ελεγκτής προσομοιάζει αρκετά καλά την φυσιολογική λειτουργία του παγκρέατος. Όπως αναλύθηκε και στο πρώτο κεφάλαιο (Εικόνα 1.5), η πρώτη φάση της απόκρισης του παγκρέατος περιλαμβάνει μία απότομη αύξηση της εκκρινόμενης ινσουλίνης η οποία σχετίζεται με τον διαφορικό όρο αφού οφείλεται στην επίσης ξαφνική αύξηση του ρυθμού μεταβολής του σακχάρου. Μετά από μια μικρή πτώση η ινσουλίνη εκκρίνεται σε χαμηλότερο ρυθμό για όσο χρονικό διάστημα τα επίπεδα της γλυκόζης είναι υψηλά, και σε αυτή την δεύτερη φάση άμεσο ρόλο διαδραματίζει ο αναλογικός όρος και έμμεσο ο ολοκληρωτικός, αφού η έκκριση ινσουλίνης μετά από τρεις ώρες υψηλής συγκέντρωσης γλυκόζης σε ένα σταθερό επίπεδο είναι μεγαλύτερη από ότι έπειτα από μια ώρα [5,17,32] Συντονισμός των παραμέτρων του PID ελεγκτή Η επιλογή των κερδών του PID αλγορίθμου ελέγχου δεν είναι μια απλή διαδικασία κυρίως γιατί μεταξύ των συντελεστών αυτών υπάρχει μεγάλη σχέση αλληλεξάρτησης και αλλαγή στη μία παράμετρο μπορεί να προκαλέσει σημαντικές αλλαγές στην επίδραση των άλλων δύο. Επιπλέον, η κατάσταση καθίσταται πολύπλοκη διότι διαφορετικά συστήματα χαρακτηρίζονται από διαφορετική συμπεριφορά και συνεπώς ικανοποιούνται από διαφορετικό νόμο ελέγχου, και διαφορετικές εφαρμογές παρουσιάζουν ξεχωριστές απαιτήσεις οι οποίες πολύ συχνά είναι αντικρουόμενες παρ ότι σε γενικές γραμμές επιθυμείται η ευστάθεια της διεργασίας ακόμη και αν ορισμένες φορές αυτή επιτυγχάνεται με ταλαντώσεις. Παρά το γεγονός ότι έχουν συνταχθεί εκατοντάδες -ίσως και χιλιάδες- αναφορές σχετικά με το κούρδισμα ή αλλιώς των συντονισμό του PID ελεγκτή, στην πράξη η πλειοψηφία των συνδυασμών που προκύπτουν είναι φτωχοί και απέχουν πολύ από την βέλτιστη επιλογή που θα εξασφαλίσει ικανοποιητική απόκριση στο σύστημα. Επειδή ακριβώς το πλήθος αυτών των τεχνικών είναι σημαντικά μεγάλο, η παρούσα μελέτη θα περιοριστεί στην αναφορά της 60

75 διασημότερης ίσως διά χειρός- τεχνικής συντονισμού, της μεθόδου Ziegler-Nichols, και θα προχωρήσει στην συνέχεια στην χρήση κατάλληλου λογισμικού για τον προσδιορισμό των παραμέτρων του ελεγκτή που θα καλύψει τις ανάγκες της εργασίας. Εν συντομία, η εμπειρική μέθοδος των Ziegler και Nichols εισήχθηκε γύρω στο 1940, στηρίχτηκε πάνω στην μελέτη της δυναμικής διαφόρων διεργασιών μέσα από την επεξεργασία και την μεταβολή πειραματικών δεδομένων και πραγματοποιείται με δύο δυνατούς τρόπους: την τεχνική που βασίζεται στην απόκριση της συχνότητας και την τεχνική που βασίζεται στην βηματική απόκριση. Στην πρώτη, που πρακτικά αποτελεί μια μέθοδο συντονισμού κλειστού βρόχου, τα κέρδη Κ Ι και Κ D τίθενται αρχικά στο μηδέν και στην συνέχεια η ενίσχυση K P του αναλογικού κέρδους αυξάνεται μέχρι να αγγίξει το όριο ευστάθειας του συστήματος και η απόκριση ξεκινήσει να εμφανίζει συνεχόμενες ταλαντώσεις, κατάσταση που αντιστοιχεί σε μία κρίσιμη τιμή κέρδους K u (ultimate gain) και περιόδου ταλάντωσης T u ή συχνότητας (ultimate frequency). Οι τιμές αυτές χρησιμοποιούνται για τον υπολογισμό των παραμέτρων του ελεγκτή ο οποίος γίνεται με βάση τα δεδομένα του πίνακα στην Εικόνα 4.4 για την παράλληλη μορφή του ρυθμιστή. Εικόνα 4.4 Υπολογισμός κερδών PID ελεγκτή με την μέθοδο απόκρισης συχνότητας Ziegler Nichols Στην δεύτερη μέθοδο χρησιμοποιείται η βηματική απόκριση του ανοικτού συστήματος η οποία σε αυτή την διαδικασία εξετάζεται ως προς δύο νέες παραμέτρους, τις L και T, που αντιστοιχούν στο σημείο όπου η εφαπτομένη της καμπύλης παρουσιάζει την μεγαλύτερη κλίση (Εικόνα 4.5). Αφού προσδιοριστούν οι τιμές αυτών των συντελεστών, πράγμα που μπορεί να γίνει και πριν το σύστημα ισορροπήσει, τα κέρδη υπολογίζονται και πάλι από συγκεκριμένες σχέσεις σαν αυτές που φαίνονται στον πίνακα της Εικόνας 4.6. Το ιδιαίτερο αυτής της τεχνικής είναι ότι σε γενικές γραμμές καλύπτει συστήματα που περιγράφονται από το λεγόμενο πρώτης τάξης μοντέλο με καθυστέρηση (First Order Plus Time Delay FOPTD model): G p Ke θs τs + 1 (4.9) (όπου L είναι περίπου ο νεκρός χρόνος θ και Τ η σταθερά χρόνου τ του ανοικτού βρόχου) ή διεργασίες που προσεγγίζονται από αυτό και παρουσιάζουν σιγμοειδή βηματική απόκριση όπως για παράδειγμα ένα υπεραποσβενύμμενο σύστημα δεύτερης τάξης. Αντιθέτως, για υποαποσβενύμμενες διεργασίες, όπως αυτή που εξετάζεται στην παρούσα εργασία, όπου εμφανίζεται υπερύψωση και η απόκριση διαφέρει σαφώς διαθέτοντας ταλαντούμενη μορφή, η τεχνική αυτή δεν δίνει τα καλύτερα αποτελέσματα, χωρίς βέβαια να σημαίνει ότι δεν μπορεί να βρει εφαρμογή. Γενικότερα η μέθοδος Ziegler-Nichols δίνει εξαιρετικά καλή απόκριση για περιπτώσεις διαταραχών αλλά παρέχει δριμύ συντονισμό και όχι τόσο ικανοποιητικό σθεναρό έλεγχο όταν υπόκειται το σύστημα σε καθυστερήσεις [36,37,38,39,40]. 61

76 Εικόνα 4.5 Παράμετροι μεθόδου Ziegler-Nichols ανοικτού βρόχου Εικόνα 4.6 Υπολογισμός κερδών PID ελεγκτή με την μέθοδο βηματικής απόκρισης Ziegler Nichols Σχεδιασμός PID ελεγκτή για την συγκέντρωση της γλυκόζης Οι πιο σύγχρονες εφαρμογές ΣΑΕ είναι απαλλαγμένες από μεθόδους συντονισμού που εμπεριέχουν μαθηματικές πράξεις στο χέρι και αντί αυτού αξιοποιούν επαναληπτικές τεχνικές βέλτιστης εύρεσης των παραμέτρων από εξελιγμένα λογισμικά σε υπολογιστικό περιβάλλον. Αυτά, συλλέγοντας δεδομένα, αποτυπώνουν την δυναμική της υπό έλεγχο διεργασίας συνηθέστερα με είσοδο μία διαταραχή- και χρησιμοποιούν είτε την βηματική απόκριση είτε την απόκριση συχνότητας του ρυθμιζόμενου συστήματος για να υπολογίσουν μαθηματικά τα ζητούμενα κέρδη ελέγχου. Το Matlab αποτελεί ένα τέτοιο λογισμικό, με το εργαλείο του Control System Toolbox να προσφέρεται για την συστηματική ανάλυση και σχεδίαση γραμμικών συστημάτων, την απεικόνιση της συμπεριφοράς τους τόσο στο πεδίο του χρόνου όσο και στο πεδίο της συχνότητας και την αυτόματη ρύθμιση αντισταθμιστών, όπως ο PID, είτε για συστήματα Μίας Εισόδου-Μίας Εξόδου (ΜΕΜΕ) είτε για διαδικασίες Πολλών Εισόδων-Πολλών Εξόδων (ΠΕΠΕ). Επειδή το σύστημα της διπλωματικής χαρακτηρίζεται από δύο εισόδους, η περιγραφή του στο πεδίο της συχνότητας, αν ως έξοδος θεωρηθεί η συγκέντρωση της γλυκόζης, γίνεται μέσω δύο συναρτήσεων μεταφοράς, μία που λαμβάνει ως είσοδο την γλυκόζη και μία που λαμβάνει ως είσοδο την ινσουλίνη που είναι και η μεταβλητή που θα παρέχεται από την έξοδο του ελεγκτή. Ο κλειστός βρόχος ελέγχου στήνεται γύρω από την δεύτερη αυτή συνάρτηση μεταφοράς η οποία εισάγεται αρχικά στο ειδικό εργαλείο SISO Design Tool του Control System Toolbox που επιτρέπει την σχεδίαση αντισταθμιστών ΜΕΜΕ αλληλεπιδρώντας 62

77 γραφικά με χαρακτηριστικές παραστάσεις του ανοιχτού βρόχου όπως ο γεωμετρικός τόπος και τα διαγράμματα bode μέτρου και φάσης. Οι πρώτες πληροφορίες που λαμβάνονται από αυτά τα γραφήματα δείχνουν ότι οι πόλοι του συστήματος βρίσκονται στο αριστερό μιγαδικό ημιεπίπεδο οπότε και το σύστημα είναι εξαρχής ευσταθές- με τις τιμές τους ωστόσο να βρίσκονται εξαιρετικά κοντά στον φανταστικό άξονα. Το εργαλείο παρέχει την δυνατότητα σχεδιασμού PID ελεγκτή με την επιλογή αυτόματου συντονισμού των παραμέτρων του, χρησιμοποιώντας είτε κάποια από τις κλασσικές μεθόδους ρύθμισης (Ziegler-Nichols frequency response, Ziegler-Nichols step response κλπ.) είτε μία ειδική προσαρμοσμένη τεχνική που προσφέρει σθεναρό έλεγχο η οποία θα εξεταστεί παρακάτω. Αυτό που προκύπτει και έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον είναι ότι η μέθοδος απόκρισης συχνότητας δεν μπορεί να εφαρμοστεί για το παρόν σύστημα καθώς για την περίπτωση αυτή αποδεικνύεται ότι δεν ορίζεται κρίσιμο κέρδος και κρίσιμη συχνότητα, πράγμα που ισχύει για μια περιορισμένη κατηγορία απλών διεργασιών πρώτης και δεύτερης τάξης χωρίς νεκρό χρόνο που είναι ευσταθείς για οποιαδήποτε τιμή κέρδους Κ c. Στην πράξη αυτό είναι κάτι το ασυνήθιστο αλλά ενδεχομένως να δικαιολογείται από τα σφάλματα μοντελοποίησης που συνδέονται με το απλό μαθηματικό πρότυπο [41,42]. Έτσι, παρά το γεγονός ότι η μέθοδος της βηματικής απόκρισης δεν είναι η ιδανική για την περίπτωση αυτής της εργασίας, η επιλεγμένη συνάρτηση μεταφοράς του ασθενούς υποκειμένου υποβλήθηκε σε έναν πρώτο έλεγχο, όπου με βάση την απόρριψη ενός μοναδιαίου βηματικού σήματος διαταραχής στην έξοδο αφού η διαταραχή επενεργεί στην γλυκόζη και η επιμέρους συνάρτηση μεταφοράς διαθέτει μονάχα την είσοδο της ινσουλίνης- έγινε ένας βασικός συντονισμός για την κατάλληλη επιλογή των παραμέτρων του ελεγκτή (Παράρτημα Α.3). Στην συνέχεια, χρησιμοποιώντας τις τιμές αυτές ως αρχικές για τα κέρδη του PID, η μελέτη μεταφέρθηκε στο Simulink, ένα γραφικό περιβάλλον λειτουργικών διαγραμμάτων και εντολών που διατυπώνονται με εικονίδια, όπου με την βοήθεια του PID Controller block η διαδικασία αναπτύχθηκε περισσότερο με την ίδια λογική, εξετάζοντας ταυτόχρονα μέσω δοκιμών -και εκ του αποτελέσματος- την επίδραση των διαταραχών του επόμενου κεφαλαίου στον κλειστό αντισταθμισμένο βρόχο ελέγχου (Εικόνα 4.7). Εικόνα 4.7 Μοντέλο κλειστού βρόχου με PID ελεγκτή για το διαβητικό υποκείμενο της διπλωματικής K P K I K D N Εικόνα 4.8 Κέρδη ελεγκτή PID ελεγκτή για το διαβητικό υποκείμενο της διπλωματικής 63

78 Τέλος, ο έλεγχος αναβαθμίστηκε χάρη στην πρόσθετη επιλογή του προγράμματος για διαδραστικό συντονισμό, η οποία προσφέρει στον χρήστη την δυνατότητα να ρυθμίσει περαιτέρω τις παραμέτρους με δύο μπάρες κύλισης που επιδρούν στην ταχύτητα της μεταβατικής απόκρισης μέσω της συχνότητας εύρους ζώνης της διεργασίας- και την σθεναρότητα του ελέγχου μέσω της μεταβολής του περιθωρίου φάσης. Η τελευταία είναι σημαντική, για την ελάττωση της αιχμής της καμπύλης -και ακολούθως της μέσης τιμής για την συγκέντρωση της γλυκόζης- και ιδιαίτερα την άμβλυνση της τροχιάς έτσι ώστε να αποφεύγονται οι μεγάλες βυθίσεις που κανονικά συνδέονται με υπογλυκαιμικά επεισόδια. Στο σημείο αυτό θα πρέπει να τονιστεί ότι, επειδή ένας καθαρά διαφορικός όρος σε ελεγκτή PID δεν είναι φυσικά υλοποιήσιμος και επειδή οποιαδήποτε τέτοια απόπειρα θα έδινε καταστροφικά αποτελέσματα για την ρυθμιζόμενη μεταβλητή σε περιπτώσεις απότομων αλλαγών στο σύστημα, ο αντισταθμιστής συμπληρώνεται από ένα τεχνητό φίλτρο καθυστέρησης Ν [40] με τιμές συνηθέστερα μεταξύ του 10 και του 100, όπως φαίνεται για την παράλληλη φόρμα του PID: G(s) = K p + K I s + K Ns D s + N (4.10) Τελικά, για το πρόβλημα του διαβητικού της διεξαγόμενης έρευνας, οι επικρατέστερες τιμές που προέκυψαν για τις παραμέτρους του PID, αλλά και μιας επιλογής για PD ελεγκτή, συγκεντρώνονται στον πίνακα της Εικόνας 4.8. Να τονιστεί ότι ως επιθυμητή τιμή για την συγκέντρωση της γλυκόζης επιλέχθηκε το μηδέν απ την στιγμή που τόσο η γλυκόζη όσο και η συγκέντρωση της ινσουλίνης εκφράζονται ως αποκλίσεις συγκεντρώσεων από ένα επίπεδο αναφοράς, για το τρέχοντα μοντέλο Τα μειονεκτήματα του PID ελεγκτή Ένα από τα βασικότερα μειονεκτήματα του PID ελεγκτή είναι η ενίσχυση που προκαλεί ο διαφορικός όρος σε σήματα που υπόκεινται σε θόρυβο, κάτι που για τις ανάγκες ενός λεπτού ζητήματος ασφαλείας όπως είναι η ρύθμιση του σακχάρου στον οργανισμό θέτει πολλούς περιορισμούς ως προς την χρήση του, απ τη στιγμή που οι περισσότερες μετρήσεις πραγματοποιούνται γενικά στον υποδόριο ιστό που δίνει τέτοια σήματα μαζί με καθυστερήσεις. Επιπλέον, δεν είναι ιδανικός για συστήματα με μεγάλο νεκρό χρόνο, που ουσιαστικά είναι ο χρόνος που περνάει για να αποκριθεί ένα σύστημα σε μία είσοδο, ούτε όμως για διεργασίες ισχυρά υποαποσβενύμμενες με συζυγείς μιγαδικούς πόλους πολύ κοντά στον φανταστικό άξονα όπως η παρούσα εξεταζόμενη. Για τέτοιες περιπτώσεις ενδείκνυται μια πιο προηγμένη διαδικασία ελέγχου όπως η σχεδίαση ενός αντισταθμιστή νεκρού χρόνου ή ενός ρυθμιστή βασισμένου σε μοντέλο πρόβλεψης. Ακόμη, όταν η διαφορική δράση του ελεγκτή είναι έντονη υπάρχει ο κίνδυνος για εξαιρετικά μεγάλες αιχμές στην είσοδο του, όταν εντοπίζονται απότομες αλλαγές στην έξοδο ή την τιμή αναφοράς, δημιουργώντας την ανάγκη για συγκεκριμένες τεχνικές αντιμετώπισης όπως η διαφόριση της μέτρησης της εξόδου y αντί του σφάλματος, η λεγόμενη εκδοχή anti-derivative kick του ελεγκτή. Ο ολοκληρωτικός όρος έχει επίσης αποδειχθεί ότι σε εφαρμογές γλυκαιμικού έλεγχου προκαλεί έντονη βύθιση μετά από μια μεγάλη διαταραχή όπως για παράδειγμα ένα γεύμα, πράγμα το οποίο είναι ανεπιθύμητο καθώς υποδεικνύει μια υπερπροσφορά ινσουλίνης από την μεριά του ρυθμιστή αυξάνοντας το ρίσκο υπογλυκαιμικού περιστατικού. Το πρόβλημα αυτό, που γενικεύεται φυσικά και για άλλες εφαρμογές, λύνεται σε ικανοποιητικό βαθμό με μία 64

79 τροποποίηση (anti-reset windup) που αλλάζει τον βαθμό της ολοκλήρωσης ανάλογα με τις συνθήκες λειτουργίας και το μέγεθος του σφάλματος στο οποίο βασίζεται ο PID. Το γεγονός ότι οι ελεγκτές αυτού του τύπου αξιοποιούν σχετικά λίγες πληροφορίες για την διεργασία που επιχειρείται να ελεγχθεί, μαζί με το ότι δεν βρίσκουν γενικά εφαρμογή σε μη γραμμικά συστήματα, στρέφει το ενδιαφέρον σε πιο εξελιγμένους αντισταθμιστές, με τον PID ωστόσο να βρίσκεται τις περισσότερες φορές στην βάση της οποιασδήποτε πολυσύνθετης δομής. Η απλότητα, η ευελιξία και η ευκολία που παρέχει ως προς την κατανόηση του καθιστούν τον PID ελεγκτή μια επιλογή που πρέπει ως επί το πλείστον να λαμβάνεται υπόψιν [31,40]. 4.3 Έλεγχος Ανατροφοδότησης Κατάστασης Σε αντίθεση με τον αλγόριθμο PID ελέγχου του οποίου η ανάπτυξη ευνοείται από την έκφραση του συστήματος στο πεδίο της συχνότητας με αναπαράσταση μέσω συνάρτησης μεταφοράς, ο Έλεγχος Ανατροφοδότησης Κατάστασης (ΕΑΚ) αξιοποιεί την μοντελοποίηση των συστημάτων στο πεδίο του χρόνου -την βάση στην οποία στηρίζεται η σύγχρονη θεωρία αυτομάτου ελέγχου και βελτιστοποίησης συστημάτων- αφού πλέον η χρήση ηλεκτρονικών υπολογιστών καθιστά την επίλυση των αντίστοιχων προβλημάτων εύκολη και την προσέγγιση αυτή πολύ πρακτική. Η πιο διαδεδομένη τεχνική επαναπροσδιορισμού μιας διαδικασίας στο πεδίο αυτό είναι το μοντέλο μεταβλητών κατάστασης ή διαφορετικά η κατάστρωση καταστατικών εξισώσεων, με την οποία από την συνήθη διαφορική εξίσωση n-τάξης συνάγεται μία ισοδύναμη περιγραφή διαφορικών εξισώσεων πρώτης τάξης, με κεντρική ιδέα την ιδιαίτερα χρήσιμη για την ανάλυση βιολογικών διεργασιών- έννοια της κατάστασης του συστήματος [15,17,20] Το μοντέλο των μεταβλητών κατάστασης Κατάσταση ενός συστήματος είναι ένα σύνολο μεταβλητών, των λεγόμενων μεταβλητών κατάστασης [x 1 (t), x 2 (t),, x n (t)], των οποίων οι τρέχουσες τιμές μαζί με τα σήματα εισόδου και τις εξισώσεις δυναμικής του συστήματος μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον προσδιορισμό της μελλοντικής κατάστασης και συμπεριφοράς του μαζί με το επίσης μελλοντικό σύνολο των εξόδων του. Για παράδειγμα εάν οι μετρήσεις γλυκόζης και ινσουλίνης είναι γνωστές, τότε με βάση το εκάστοτε σήμα εισόδου είτε αυτό είναι μία διαταραχή είτε έγχυση ποσότητας ινσουλίνης μπορεί να εξακριβωθεί τόσο η επόμενη κατάσταση του οργανισμού όσο και οι έξοδοι που σχετίζονται με τις δύο ουσίες. Το διάνυσμα κατάστασης (state vector) που εμπεριέχει τις μεταβλητές κατάστασης και γράφεται ως: x 1 x 2 x = [ ] x n (4.11) δεν είναι μοναδικό, με την ύπαρξη διαφόρων ακόμη συνόλων να περιγράφουν παράλληλα με επάρκεια την δυναμική συμπεριφορά ενός πραγματικού συστήματος. Αυτό που ωστόσο επιλέγεται είναι εκείνο που περιλαμβάνει τις άμεσα μετρήσιμες καταστάσεις, που μαζί με τα σήματα διέγερσης συνδέονται με τους ρυθμούς μεταβολής τους σύμφωνα με το σύστημα: 65

80 x 1 = a 11 x 1 + a 12 x a 1n x n + b 1 y b 1m u m x 2 = a 21 x 1 + a 22 x a 2n x n + b 21 y b 2m u m x n = a n1 x 1 + a n2 x a nn x n + b n1 y b nm u m (4.12) όπου x = dx, το οποίο αναδιατυπώνεται με συμβολισμούς πινάκων ως: dt x 1 a 11 a 12 a 1n x 1 d dt [ x 2 a 21 a 22 a 2n x b 11 b 1m u 1 2 ] = [ ] [ ] + [ ] [ ] x n a n1 a n2 a nn x b n1 b nm u m n (4.13) Αυτή είναι η διαφορική εξίσωση κατάστασης του συστήματος και στην συμπαγή της μορφή δίνεται από τον τύπο: x = Ax + Bu (4.14) που παρουσιάστηκε και στην τρίτη ενότητα, όπου u είναι το διάνυσμα των μεταβλητών εισόδου, A είναι τετραγωνικός πίνακας n n διαστάσεων και B πίνακας n m. Η αναπαράσταση του χώρου καταστάσεων συμπληρώνεται με την εξίσωση εξόδου: y = Cx + Du (4.15) που πραγματοποιεί την σύνδεση των σημάτων εξόδου με τις μεταβλητές κατάστασης [20] Τοποθέτηση πόλων, ελεγξιμότητα, παρατηρησιμότητα Αυτό το μοντέλο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την σχεδίαση κατάλληλου σχήματος ελέγχου σε ένα σύστημα αυτοματισμού, κάνοντας χρήση ενός διαφορετικού τύπου ελεγκτή ανάδρασης μεταβλητών κατάστασης που χαρακτηριστικά αποκαλείται αντισταθμιστής (Εικόνα 4.9) και μίας ειδικής τεχνικής ανατροφοδότησης των καταστάσεων, την τοποθέτηση πόλων (pole placement). Για να εξαχθεί με τον τρόπο αυτόν ένας κανόνας ελέγχου απαραίτητη προϋπόθεση είναι να ικανοποιούνται δύο σημαντικές συνθήκες για το σύστημα, η ελεγξιμότητα (controllability) και η παρατηρησιμότητα (observability), έννοιες που εισήχθησαν για πρώτη φορά από τον Kalman την δεκαετία του Σύμφωνα με την πρώτη, ένα σύστημα είναι πλήρως ελέγξιμο εάν άνευ περιορισμών υπάρχει σήμα ελέγχου u(t) ικανό να μετασχηματίσει μία αρχική κατάσταση x(t 0 ) σε μια άλλη επιθυμητή κατάσταση x(t) σε πεπερασμένο χρόνο t 0 t T, ενώ είναι πλήρως παρατηρήσιμο εάν και μόνο εάν υπάρχει πεπερασμένο χρονικό διάστημα T εντός του οποίου μια αρχική κατάσταση x(0) μπορεί να προσδιοριστεί ανατρέχοντας στο χρονικό των παρατηρήσεων y(t), δεδομένου του σήματος ελέγχου u(t) στο διάστημα 0 t T. Στην πράξη, για το σύστημα (σχέση (4.14)), η πρώτη συνθήκη 66

81 ικανοποιείται όταν ο βαθμός της μήτρας ελεγξιμότητας C είναι ίσος με την τάξη n του πίνακα A: rank C = rank[b AB A 2 B A n 1 B] = n (4.16) και η δεύτερη όταν ισχύει το ίδιο για τον βαθμό της μήτρας παρατηρησιμότητας O: rank O = rank [ CA ] = n CA n 1 C (4.17) Επειδή οι μήτρες C και O είναι πίνακες διαστάσεων n n τα παραπάνω ικανοποιούνται όταν οι ορίζουσες τους είναι μη μηδενικές. Εικόνα 4.9 Έλεγχος μέσω ανατροφοδότησης κατάστασης Όταν λοιπόν ένα σύστημα αποδεικνύεται πλήρως ελέγξιμο και πλήρως παρατηρήσιμο μπορούν οι πόλοι του κλειστού βρόχου του να τοποθετηθούν αυθαίρετα και με ακρίβεια σε οποιεσδήποτε θέσεις είναι επιθυμητό, προσφέροντας κατά αυτόν τον τρόπο την δυνατότητα βελτίωσης της συμπεριφοράς και των χαρακτηριστικών της απόκρισης του. Οι πόλοι του κλειστού συστήματος είναι ενδεικτικοί της ευστάθειας του και ισοδυναμούν με τις ρίζες της χαρακτηριστικής του εξίσωσης, της εξίσωσης δηλαδή του παρoνομαστή της συνάρτησης μεταφοράς (χαρακτηριστικό πολυώνυμο) με το μηδέν. Αν η συνάρτηση μεταφοράς είναι της μορφής: 67

82 T(s) = P(s) q(s) (4.18) τότε η χαρακτηριστική εξίσωση δίνεται από την σχέση q(s) = 0. Η ίδια σχέση μπορεί επίσης να προκύψει με χρήση μίας άλλης κατηγορίας παραμέτρων, των ιδιοτιμών λ i, εξετάζοντας την διαφορική εξίσωση κατάστασης του συστήματος χωρίς σήματα εισόδου: x = Ax (4.19) Η λύση της διαφορικής είναι εκθετικής μορφής οπότε αν οριστεί ένας αριθμός λ τέτοιος ώστε για μία κατάσταση να ισχύει η σχέση x i (t) = λ i e λ it, (4.20) και θεωρηθεί παράλληλα ότι x = ke λt, (4.21), τότε αντικαθιστώντας στην (4.19) προκύπτει: λke λt = Ake λt λx = Ax (4.22) (4.23) η οποία αναδιατυπώνεται ως (λi A)x = 0 (4.24) όπου I και 0 είναι ο μοναδιαίος και ο μηδενικός πίνακας αντιστοίχως. Τελικά η n-βαθμιαία εξίσωση ως προς λ που προκύπτει από την ανάπτυξη της ορίζουσας: det(λi A) = 0 (4.25) δίνει επίσης την χαρακτηριστική εξίσωση του συστήματος, όπου αν οι πόλοι δηλαδή οι ρίζεςτης βρίσκονται στο αριστερό μιγαδικό ημιεπίπεδο συμπεραίνεται ότι το σύστημα είναι ευσταθές. Πρωταρχικός λοιπόν στόχος για την επιλογή των θέσεων της τοποθέτησης πόλων είναι αυτοί να βρίσκονται σε σημεία τα οποία εξασφαλίζουν ευστάθεια [20] Σχεδιασμός ελεγκτή ανατροφοδότησης κατάστασης για την συγκέντρωση της γλυκόζης Στον ΕΑΚ ως σήμα ελέγχου δίνεται στην διεργασία η είσοδος u = Kx, (4.26), το σύστημα κλειστού βρόχου αποκτά την μορφή: x = Ax + Bu = Ax BKx = (A BK)x (4.27) 68

83 και η διαδικασία της σχεδίασης ανάγεται απλούστατα στην εύρεση του πίνακα των κερδών K του έλεγχου ανάδρασης των καταστάσεων που λύνει τη νέα χαρακτηριστική εξίσωση: det(λi (A BK)) = 0 (4.28) για επιθυμητούς πόλους που καθιστούν το σύστημα ευσταθές και ταυτόχρονα ανταποκρίνονται σε συγκεκριμένα χαρακτηριστικά απόκρισης ανάλογα με τις ανάγκες της ρύθμισης [20]. Στην παρούσα μελέτη, για τον μηχανισμό ελέγχου της συγκέντρωσης γλυκόζης του διαβητικού εκλέχθηκαν ως επιθυμητό ζεύγος συζυγών πόλων του κλειστού συστήματος οι ιδιοτιμές της μήτρας Α του υγιούς ατόμου, οι οποίες ταυτόχρονα χρησιμοποιήθηκαν ως η αφετηρία για περαιτέρω δοκιμές σε διάφορα άλλα ζεύγη του αριστερού μιγαδικού ημιεπίπεδου, τόσο κοντινά όσο και μακρινά, που ωστόσο από την εξέταση των αποκρίσεων στα τυπικά σήματα δοκιμής -και ιδιαίτερα σε είσοδο βηματική- δεν κρίθηκαν ως ιδιαίτερα βοηθητικά. Δεδομένης της γνωστής έλλειψης αυστηρών προδιαγραφών για το εν λόγω σύστημα η επιλογή κάθε ζεύγους φάνηκε να επηρεάζει έντονα αντικρουόμενα μεταξύ τους χαρακτηριστικά, ευεργετώντας ορισμένα από αυτά και ταυτόχρονα επιβαρύνοντας κάποια άλλα. Αντιθέτως με την επιλογή των πόλων του υγιούς η βηματική απόκριση του συστήματος του ασθενούς υποκειμένου αποδείχθηκε ικανοποιητική ως προς τα εξεταζόμενα κριτήρια, την περίοδο ταλάντωσης δηλαδή, τα πλάτη των διακυμάνσεων και τον χρόνο αποκατάστασης. Τα κέρδη της ανάδρασης ελέγχου υπολογίστηκαν με κώδικα Matlab (Παράρτημα Α.4), ενώ με χρήση του Simulink σχεδιάστηκε το κλειστό σύστημα του ατόμου που υποβάλλεται στον ΕΑΚ (Εικόνα 4.10). Εικόνα 4.10 Μοντέλο κλειστού βρόχου με ελεγκτή ανατροφοδότησης κατάστασης και κέρδη του ελεγκτή για το διαβητικό υποκείμενο 69

84 4.3.4 Η περίπτωση του σταθεροποιήσιμου συστήματος Να σημειωθεί ότι στην περίπτωση που ένα σύστημα δεν είναι πλήρως ελέγξιμο, ΕΑΚ μπορεί και πάλι να εφαρμοστεί, με την προϋπόθεση όμως ότι το σύστημα είναι σταθεροποιήσιμο. Εάν ο βαθμός της μήτρας ελεγξιμότητας δεν είναι ίσος με την τάξη n του πίνακα Α του συστήματος, τότε είναι σημαντικό να εξεταστούν οι πληροφορίες που δίνει αυτός ο πίνακας για το ελέγξιμο και το μη ελέγξιμο μέρος της διαδικασίας. Αν λοιπόν οι ιδιοτιμές του μη ελέγξιμου τμήματος χαρακτηρίζονται από ευστάθεια, δηλαδή βρίσκονται στο αριστερό ημιεπίπεδο, το σύστημα είναι σταθεροποιήσιμο και η τοποθέτηση πόλων μπορεί να επιτευχθεί, περιορισμένη όμως για το ελέγξιμο μέρος, για συγκεκριμένα δηλαδή σημεία, χωρίς να μπορεί να πραγματοποιηθεί αυθαίρετα οπουδήποτε στον μιγαδικό χώρο. Έτσι αν για παράδειγμα από τον πίνακα της Εικόνας 3.7 επιλεχθούν οι παράμετροι m1 = , m2 = , m3 = , m4 = 0 για την κινητική γλυκόζης-ινσουλίνης του διαβητικού, επειδή το σύστημα προκύπτει ότι δεν είναι πλήρως ελέγξιμο πρέπει να εξεταστεί αν είναι σταθεροποιήσιμο. Κατά το [43], ορίζοντας του κατάλληλους ομαλούς πίνακες Q, Q 1 μπορεί να προκύψει ο εξαιρετικά χρήσιμος πίνακας: A = [ A 1 A 12 0 A 2 ] (4.29) ο οποίος δίνει το ελέγξιμο A 1 και το μη ελέγξιμο τμήμα A 2 του συστήματος το οποίο για την παρούσα διεργασία προκύπτει ότι χαρακτηρίζεται από μία αρνητική ιδιοτιμή, την (Παράρτημα Α.5). Απ την στιγμή που ικανοποιείται η συνθήκη της σταθεροποιησιμότητας μπορεί να οριστεί μήτρα K τέτοια ώστε στο κλειστό σύστημα της σχέσης (4.28) να επιτυγχάνεται ΕΑΚ και ακολούθως τοποθέτηση πόλων. Αναπτύσσοντας περαιτέρω την παραπάνω σχέση προκύπτει: det (s [ ] [A 1 A 12 0 A 2 ] + [ 1 0 ] [k 1 k 2 ]) = 0 (4.30) όπου για τις παραμέτρους αυτού του διαβητικού γίνεται: s det ([ 0 s ] + [k 1 k ]) = 0 (4.31) και τελικά det ([ s k 1 k s ]) = 0 (4.32) Από την τελευταία σχέση φαίνεται ότι ακριβώς το κέρδος K επεμβαίνει στο ελέγξιμο κομμάτι του συστήματος χωρίς να επενεργεί στο μη ελέγξιμο, καθιστώντας αδύνατο να επιλεγεί ζεύγος συζυγών μιγαδικών για τους επιθυμητούς πόλους του ελέγχου. Ο ΕΑΚ, με την συνθήκη της πλήρους ελεγξιμότητας, παρέχει πλήρη έλεγχο επάνω στους πόλους του κλειστού συστήματος και επομένως τις ιδιοτιμές του που είναι γενικότερα χαρακτηριστικές της 70

85 απόκρισης του, είναι ιδιαίτερα χρήσιμος για διεργασίες ΠΕΠΕ σε αντίθεση μάλιστα με τον PID που συνηθίζεται για διεργασίες ΜΕΜΕ- αλλά απαιτεί ένα ακριβές και ενημερωμένο μαθηματικό μοντέλο για την διαδικασία της σχεδίασης. Οποιαδήποτε σφάλματα μοντελοποίησης μπορούν εύκολα να οδηγήσουν σε αστάθεια, μειώνουν την αξιοπιστία του ρυθμιστή και ελαττώνουν την ικανότητα του να εξασφαλίζει σθεναρό έλεγχο [43] 4.4 Οι Υπόλοιποι Αλγόριθμοι Ελέγχου Βέλτιστος γραμμικός έλεγχος Ο βέλτιστος έλεγχος (optimal control) εφαρμόζεται σε γραμμικά συστήματα όπως αυτό που περιγράφηκε στην προηγούμενη ενότητα λέγεται λοίπον και βέλτιστος γραμμικός έλεγχοςκαι χαρακτηρίζεται γενικά από πολυμεταβλητότητα, καλείται δηλαδή να αντιμετωπίσει ζητήματα ελέγχου σε συστήματα με πολλές μεταβλητές. Στην περίπτωση του, το πρόβλημα της ρύθμισης ανάγεται στην εύρεση του κατάλληλου ελεγκτή που θα δώσει ως λύση ένα σήμα ελέγχου u(t), τέτοιο ώστε το τετραγωνικό κριτήριο κόστους: J(u) = [x(t) x b ] 2 dt 0 (4.33) να ελαχιστοποιείται για το εξεταζόμενο γραμμικό σύστημα. Το πρόβλημα ουσιαστικά περιγράφεται από την σχέση: min u(t) (x(t) x d ) 2 dt 0 (4.34) και ισοδυναμεί με την εύρεση εκείνων των σημάτων που θα μετατοπίζουν τις καταστάσεις του συστήματος όσο το δυνατόν πλησιέστερα στις επιθυμητές. Ιστορικά το συνηθέστερο κριτήριο κόστους που έχει χρησιμοποιηθεί στον γλυκαιμικό έλεγχο έχει την μορφή: J(u) = x 2 1 (t) + Ru 2 (t)dt 0 (4.35) όπου x 1 (t) είναι το επίπεδο της γλυκόζης πάνω από την τιμή αναφοράς x b (t) και R > 0 ένας βαθμωτός συντελεστής βάρους για την διόρθωση της ευαισθησίας του ελέγχου που πρέπει να επιτευχθεί, όπου για μεγάλες τιμές του απαγορεύεται η χρήση υψηλών τιμών στην λύση u(t) = Kx 1 (t). Να σημειωθεί ότι, μ αυτό το κριτήριο, στον δείκτη απόδοσης που επιχειρείται να ελαχιστοποιηθεί συμπεριλαμβάνονται τόσο η γλυκόζη όσο και η χρησιμοποιούμενη ινσουλίνη οι οποίες αμφότερες επηρεάζουν τον εκτιμούμενο ρυθμό έγχυσης-, και ότι από εφαρμογές του ελέγχου στο γραμμικό σύστημα του Ackerman είναι 71

86 πιθανό πολλές φορές να προκύψουν αρνητικές τιμές για το σήμα u(t) και συνεπώς την ινσουλίνη που πρέπει να χορηγηθεί, κάτι που στην πράξη δεν μπορεί να πραγματοποιηθεί. Η έγχυση γλυκόζης ως λύση δεν ενδείκνυται αφού έτσι αλλάζει η δυναμική του συνολικού συστήματος, ούτε όμως και η επανεξέταση της συνάρτησης κόστους με τον περιορισμό u(t) 0, t είναι ιδανική καθώς έτσι μεταβάλλεται το μαθηματικό πρόβλημα και η αναλυτική λύση δεν είναι πλέον διαθέσιμη. Για περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με την εφαρμογή της θεωρίας του βέλτιστου ελέγχου στο ζήτημα της ρύθμισης του σακχάρου και την χρήση ορισμένων τεχνικών για την εκτίμηση δεδομένων που υπόκεινται σε θόρυβο προτείνεται η αντίστοιχη βιβλιογραφία [5,15,17]. Προσαρμοστικός έλεγχος Όπως έχει ήδη αναφερθεί, κάθε υποκείμενο χαρακτηρίζεται από το δικό του προσωπικό- μαθηματικό μοντέλο για την δυναμική γλυκόζης ινσουλίνης στον οργανισμό του, το οποίο προκύπτει από ένα συγκεκριμένο σετ παραμέτρων που χαρακτηρίζει και ξεχωρίζει σημαντικά την συμπεριφορά των δύο ουσιών μεταξύ διαφορετικών ατόμων που πάσχουν από την ίδια ασθένεια. Αυτό που πρέπει επιπλέον να επισημανθεί είναι ότι ακόμη και στο ίδιο το άτομο πολλές φορές είναι δυνατόν ορισμένες παράμετροι να αλλάξουν τιμή από αιτίες οφειλόμενες σε διάφορους παράγοντες όπως ο ύπνος, η άθληση ή άλλα προβλήματα υγείας, γεγονός που επιπρόσθετα δημιούργησε την ανάγκη σχεδιασμού προηγμένων ελεγκτών για ρύθμιση της γλυκόζης με δεδομένη αυτή την μεταβλητότητα ή αβεβαιότητα των σταθερών αναλογίας. Στον προσαρμοστικό γλυκαιμικό έλεγχο (adaptive control) οι άγνωστες παράμετροι του συστήματος εκτιμούνται κάθε χρονική στιγμή από την παρούσα μέτρηση της γλυκόζης με χρήση αναδρομικών μεθόδων ελάχιστων τετραγώνων, ρυθμίζεται σε πραγματικό χρόνο ο νόμος ελέγχου με βάση τις εκτιμούμενες αυτές τιμές και κάποιον τυπικό αλγόριθμο, για παράδειγμα PID ή βέλτιστου ελέγχου, γίνεται ταυτόχρονα μια πρόβλεψη της γλυκόζης για την επόμενη χρονική στιγμή και με τα δεδομένα αυτά αποφασίζεται τελικά ο επόμενος ρυθμός έγχυσης ινσουλίνης. Φυσικά, να τονιστεί πως απαραίτητη προϋπόθεση για την επιτυχημένη λειτουργία του ρυθμιστή είναι οι τυχούσες αλλαγές των παραμέτρων να μην προκαλούν αστάθεια στο σύστημα ελέγχου. Σχηματικά, η αρχιτεκτονική αυτού του ελεγκτή μπορεί να φανεί στην Εικόνα 4.11 [5,15,17]. Εικόνα 4.11 Σχηματικό διάγραμμα μοντέλου με προσαρμοστικό έλεγχο 72

87 Έλεγχος βασισμένος σε μοντέλο πρόβλεψης Ο έλεγχος βασισμένος σε μοντέλο πρόβλεψης (Model Predictive Control στο εξής MPC) εφαρμόστηκε για πρώτη φορά στην βιομηχανία γύρω στο 1980, γνώρισε αμέσως μεγάλη αποδοχή και αποτελεί μία από τις πιο διαδεδομένες τεχνικές ρύθμισης σε αυτό τον κλάδο μαζί με τον ελεγκτή PID. Η μεγάλη αναγνώριση που σημείωσε οφείλεται στο γεγονός ότι στέκεται ικανός να χειριστεί μη γραμμικά συστήματα πολλών μεταβλητών στα οποία υπεισέρχονται προστιθέμενοι θόρυβοι και καθυστερήσεις, όποτε και η χρήση του κρίθηκε ιδανική για διατάξεις τεχνητού παγκρέατος που επεμβαίνουν στον υποδόριο ιστό όπου χρονικές υστερήσεις εμφανίζονται τόσο λόγω της μέτρησης του σακχάρου στον υποδόριο χώρο όσο και της μεταφοράς ινσουλίνης από την περιοχή αυτή στο πλάσμα του αίματος. Σε αυτή την περίπτωση χαρακτηριστικό της στρατηγικής ελέγχου είναι η χρησιμοποίηση ενός μοντέλου πρόβλεψης που επεξεργάζεται το πρότυπο του συστήματος, μαζί με τις ενδεχομένως αβέβαιες παραμέτρους του, την επίδραση διαταραχών και παρελθοντικές τιμές γλυκόζης-ινσουλίνης, και προβλέπει σε ένα προκαθορισμένο χρονικό ορίζοντα μελλοντικές τιμές για την συγκέντρωση του σακχάρου. Στόχος είναι ο προσδιορισμός ενός σήματος εισόδου που θα ελαχιστοποιεί μία συγκεκριμένη συνάρτηση κόστους με τις διαφορές των προβλέψεων από τις επιθυμητές τιμές και των μελλοντικών σημάτων ελέγχου να εμπεριέχονται σε αυτή. Η έξοδος του βελτιστοποιητή δίνει τελικά έναν εκτιμούμενο ρυθμό έγχυσης ινσουλίνης που αποστέλλεται στην αντλία παροχής της ουσίας. Αξίζει να αναφερθεί ότι ως μοντέλα πρόβλεψης μπορούν να χρησιμοποιηθούν είτε μαθηματικά μοντέλα, όπως αυτά που προκύπτουν από την διαμερισματική ανάλυση ή αλγόριθμοι εκτίμησης όπως τα μη αναδρομικά φίλτρα και τα φίλτρα Kalman, είτε τα λεγόμενα τεχνητά νευρωνικά δίκτυα τα οποία προσφέρουν ακριβή και εξατομικευμένη προσομοίωση των μεταβολικών διαδικασιών. Τα τελευταία αποτελούν αφηρημένα αλγοριθμικά κατασκευάσματα των οποίων τα δομικά στοιχεία, οι τεχνητοί νευρώνες, βρίσκονται σε πλήρη αντιστοιχία με τους βιολογικούς, προσομοιώνουν την λειτουργία του νευρικού συστήματος και συνιστούν ένα ισχυρό εργαλείο για τον έλεγχο μη γραμμικών πολυμεταβλητών συστημάτων που είναι δύσκολο να περιγραφούν μαθηματικά. Λαμβάνουν ποικίλες εισόδους, όπως οι μετρήσεις του σακχάρου, η χρονική στιγμή λήψης και ο τύπος της ινσουλίνης, ο χρόνος λήψης των γευμάτων μαζί με την περιεκτικότητα τους σε υδατάνθρακες, η άσκηση, έκτακτα περιστατικά, το στρες κ.α., και δίνουν ως έξοδο την επόμενη συγκέντρωση γλυκόζης στο υποκείμενο. Παρέχουν ακρίβεια σε αυτή την βραχυπρόθεσμη πρόβλεψη και επιπλέον μπορούν να αξιοποιηθούν για την εύρεση του βέλτιστου θεραπευτικού σχήματος αλλά και την ανάπτυξη συστημάτων υποστήριξης αποφάσεων για άτομα με σακχαρώδη διαβήτη [5,31,35,36]. Έλεγχος Η Για συστήματα γραμμικά -ή μη γραμμικά που υποβάλλονται σε διαδικασία γραμμικοποίησης- με πολλές μεταβλητές, ένας ακόμη χρησιμοποιούμενος ελεγκτής είναι ο επονομαζόμενος Η ο οποίος προτείνεται σε περιπτώσεις όπου επενεργούν διαταραχές και οι παράμετροι χαρακτηρίζονται από αβεβαιότητα. Η αναζήτηση του νόμου ελέγχου αποσκοπεί στην εξασφάλιση ευστάθειας για το σύστημα κλειστού βρόχου και βασίζεται και πάλι στην εύρεση μίας εισόδου που θα ελαχιστοποιεί ένα κριτήριο κόστους, αυτή τη φορά όμως στο πεδίο της συχνότητας, δηλαδή σε έκφραση συνάρτησης μεταφοράς. Επειδή δυστυχώς το επίπεδο πολυπλοκότητας που συνοδεύει τους μαθηματικούς υπολογισμούς είναι υψηλό, συχνά το 73

88 πρόβλημα της ελαχιστοποίησης ανάγεται στην δημιουργία των κατάλληλων συνθηκών για τις οποίες η συνάρτηση κόστους είναι μικρότερη ή ίση από μία προκαθορισμένη πεπερασμένη θετική σταθερά γ ή διαφορετικά το ανώτερο όριο της απόλυτης τιμής της συνάρτησης μεταφοράς (Η norm) ελαχιστοποιείται [5,17,44]. Έλεγχος Ασαφούς Λογικής Οι Ελεγκτές Ασαφούς Λογικής (Fuzzy Logic Controllers στο εξής FLC) είναι μια σύγχρονη τεχνική αυτομάτου ελέγχου που επιχειρεί να συμπεριλάβει στην ρύθμιση την ανθρώπινη εμπειρία και σκέψη, εισάγοντας την υποκειμενική γνώση μέσω της θεωρίας των ασαφών συνόλων ταυτόχρονα με την αντικειμενική των μαθηματικών σχέσεων, ακριβώς για να αντιμετωπίσει την ασάφεια και την ανεπάρκεια πληροφοριών που μπορεί να χαρακτηρίζουν το προς εξέταση σύστημα. Προκειμένου να ξεπεραστεί η δυσκαμψία των πολύπλοκων μαθηματικών υπολογισμών, οι αλγόριθμοι ασαφούς λογικής χρησιμοποιούν ασαφείς ή αλλιώς λεκτικές μεταβλητές των οποίων οι τιμές δεν είναι αριθμοί, αλλά αντιθέτως αντιστοιχίζονται με λέξεις ή προτάσεις σε μία τεχνητή γλώσσα. Οι είσοδοι και οι έξοδοι των ΕΑΛ αντιμετωπίζονται ως τέτοιες μεταβλητές, οι οποίες συνδέονται μεταξύ τους από ένα σύνολο κανόνων που υιοθετεί στοιχεία του κλασσικού προγραμματισμού και της άλγεβρας boole. Η γενική μορφή αυτών των κανόνων είναι η ακόλουθη: IF (συνθήκες) THEN (συμπέρασμα) με την σύνδεση μεταξύ των συνθηκών όπως και των συμπερασμάτων να γίνεται με χρήση τυπικών λογικών τελεστών (AND, OR, NOT κλπ.). Αυτό που πρέπει να τονιστεί είναι ότι οι FLC λαμβάνουν τις εισόδους τους ως αριθμητικές τιμές και δίνουν τις εξόδους τους στην ίδια μορφή, οπότε και η λειτουργία τους συνίσταται παράλληλα στην μετατροπή αυτών των τιμών σε ασαφείς και αντίστροφα- καθώς και στην διαδικασία με την οποία ο αλγόριθμος χειρίζεται τις επεξεργαζόμενες μεταβλητές. Η διαδικασία αυτή πραγματοποιείται σε τρία βήματα: την ασαφοποίηση (fuzzyfication), την εφαρμογή του κανόνα και την αποασαφοποίηση (defuzzification). Για παράδειγμα έστω ότι ο ελεγκτής παίρνει ως είσοδο την τιμή συγκέντρωσης γλυκόζης των 100 mg/dl. Αυτό που ακολουθεί είναι η ασαφοποίηση αυτής της τιμής σε μια πρόταση του τύπου χαμηλή συγκέντρωση, υψηλή συγκέντρωση, φυσιολογική συγκέντρωση, δηλαδή κάθε μεταβλητή πλέον εκφράζεται σε αναλογία με αυτές τις εκφράσεις. Ένας κανόνας της μορφής: "ΕΑΝ η συγκέντρωση της γλυκόζης είναι υψηλή ΚΑΙ ο ρυθμός μεταβολής της γλυκόζης ΤΟΤΕ χρειάζεται επιπλέον χορήγηση ινσουλίνης" αποφασίζει για την τιμή της εξόδου, η οποία ακολούθως πρέπει να αποασαφοποιηθεί για να αντιστοιχηθεί σε έναν αριθμό. Οι FLC είναι γενικότερα μη γραμμικοί και παρουσιάζουν ευελιξία παρέχοντας ασθενέστερο ή εντονότερο έλεγχο -ανάλογα με την επιλογή των παραμέτρων τους- για την αντιμετώπιση πολύπλοκων μη γραμμικών συστημάτων και της επίδρασης ισχυρών απρόσμενων διαταραχών σε αυτά. Προσφέρουν την δυνατότητα ενσωμάτωσης της κλινικής εμπειρίας που έχει συλλεχθεί μέχρι σήμερα για την λειτουργία και την συμπεριφορά του 74

89 ρυθμιστικού συστήματος της γλυκόζης στον άνθρωπο, αλλά συχνά η υποκειμενικότητα του ηλεκτρολόγου μηχανικού-σχεδιαστή δυσχεραίνει την τεκμηρίωση της ευστάθειας τους και η συσχέτιση της πληθώρας των παραμέτρων με όρους ασαφούς λογικής καθιστά την μαθηματική αναπαράσταση τους δύσκολη [32,44]. 4.5 Προκλήσεις Στον Αυτόματο Έλεγχο Του Σακχάρου Γίνεται αντιληπτό ότι έχουν πραγματοποιηθεί χιλιάδες προσπάθειες για τον αυτόματο έλεγχο της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίμα ενός διαβητικού, με τις έρευνες να ποικίλλουν τόσο ως προς την επιλογή του κατάλληλου ελεγκτή με τον οποίο επιτυγχάνεται αυτή η τεχνητή ρύθμιση, όσο και στην πολυπλοκότητα του μαθηματικού μοντέλου που αναπαριστά το σύστημα η οποία ακολούθως αυξάνει τις απαιτήσεις του ελέγχου και το επίπεδο δυσκολίας της σχεδίασης. Στο συγκεκριμένο πρόβλημα ένας τέτοιος ελεγκτής έχει να αντιμετωπίσει μία πληθώρα προκλήσεων που εμπεριέχει: ζητήματα ασφαλείας καθώς πρέπει με κάθε τρόπο να ανιχνεύονται και να αποφεύγονται θανάσιμες καταλήξεις όπως ένα υπογλυκαιμικό σοκ, χρονικές καθυστερήσεις και αναξιοπιστία που οφείλονται στον τεχνικό εξοπλισμό για την διενέργεια των μετρήσεων και την έγχυση των απαραίτητων ουσιών, και φυσικά θέματα μοντελοποίησης αφού ο φυσιολογικός ρυθμιστικός μηχανισμός του σακχάρου είναι εξαιρετικά σύνθετος και ταυτόχρονα το αντίστοιχο μαθηματικό πρότυπο περιγραφής του πρέπει να παρουσιάζει μία στοιχειώδη πρακτική ευκολία. Το τελευταίο, σε συνδυασμό με την σύγκρουση και ορισμένες φορές την αδυναμία εξαγωγής- των απαιτούμενων προδιαγραφών για την επιτελούμενη διεργασία, μαζί με το ότι κατά κανόνα τέτοια συστήματα περιγράφονται από τουλάχιστον δύο εισόδους, καθιστά την διαδικασία εύρεσης του κατάλληλου νόμου ελέγχου ένα εξαιρετικά απαιτητικό εγχείρημα που πρέπει να λάβει υπόψιν δεκάδες αλληλεξαρτώμενες μεταξύ τους παραμέτρους και περιορισμούς. Στην παρούσα εργασία, δεδομένης της απλότητας του μαθηματικού μοντέλου, οι ελεγκτές που αποφασίστηκε να αξιοποιηθούν για τον σχεδιασμό του ζητούμενου ΣΑΕ βασίστηκαν σε δύο από τους θεμελιωδέστερους ίσως αλγορίθμους της θεωρίας των αυτοματισμών, τον έλεγχο PID και τον ΕΑΚ -που άλλωστε αποτελούν την βάση για τις περισσότερες τεχνικές προηγμένης ρύθμισης-, με στόχο τόσο την προσαρμογή του συντονισμού των παραμέτρων των δύο ελεγκτών στο επίπεδο της διπλωματικής όσο και την κατανόηση της επίδρασης που έχει η μεταβολή των δύο εισόδων του μοντέλου στην συγκέντρωση της γλυκόζης, την μεταβλητή δηλαδή που επιχειρείται να ελεγχθεί. Στο επόμενο κεφάλαιο εξετάζεται αναλυτικά και μέσα από τις αντίστοιχες γραφικές παραστάσεις η συμπεριφορά των συστημάτων υγιούς και διαβητικού υποκειμένου, παρουσία και απουσία ελέγχου, για συγκεκριμένα σήματα διαταραχών και χορηγούμενης ινσουλίνης [30,32]. 75

90 Κεφάλαιο 5: Προσομοιώσεις Ελέγχου Για Συνθήκες Άθλησης, Στρες Και Κατανάλωσης Γευμάτων Ο βασικός σκοπός της παρούσας διπλωματικής είναι η προσαρμογή των σχεδιασμένων από την προηγούμενη ενότητα συστημάτων ελέγχου για την συγκέντρωση γλυκόζης του διαβητικού ατόμου, σε ορισμένες συνθήκες καθημερινού βίου όπως είναι η κατανάλωση γευμάτων, η έντονη σωματική άσκηση σε περίοδο άθλησης και διαστήματα έντονου στρες, στο χρονικό πλαίσιο ενός εικοσιτετραώρου, με στόχο να εξεταστεί και να συγκριθεί τόσο η αποτελεσματικότητα της δράσης των δύο ελεγκτών υπό τυχαίες μεταβολές της γλυκόζης όσο και γενικότερα η επίδραση των διαταραχών αυτών στην απόκριση σακχάρου του υγιούς και του ασθενούς υποκειμένου. 5.1 Τα Σήματα Των Διαταραχών Οι διαταραχές στις οποίες υποβλήθηκαν τα δύο υποκείμενα της μελέτης μοντελοποιήθηκαν κατά την έρευνα των M. G. Markakis et al. [45,46,47] και βασίστηκαν σε ένα σύνολο συμπερασμάτων από την προσπάθεια της καλύτερης δυνατής κατανόησης των φυσιολογικών παραγόντων που επηρεάζουν την συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα, ανεξάρτητα από τα αποτελέσματα που έχει η έγχυση ινσουλίνης στο σάκχαρο. Αυτό που ουσιαστικά επιχείρησαν οι μελετητές είναι να δώσουν κάποια μοντέλα συνεπή με την συγκεντρωμένη ποιοτική γνώση που υπάρχει μέχρι σήμερα επάνω στο θέμα σε ένα ρεαλιστικό πλαίσιο που να είναι πιστό στις πραγματικές παρατηρήσεις των κλινικών δοκιμών. Τα σήματα αυτά σχετίζονται αποκλειστικά με τον όρο J(t) της εξωγενούς γλυκόζης στο μαθηματικό μοντέλο (σχέση (3.5)) -με τον ρυθμό έγχυσης ινσουλίνης που δίνει ο ελεγκτής να εισάγεται ξεχωριστά στην είσοδο K(t)-, εμπεριέχουν παραμέτρους που προκύπτουν από γεννήτριες τυχαίων αριθμών, ενώ ορισμένα από αυτά χαρακτηρίζονται από στοχαστικά δομικά στοιχεία που αναγκαστικά -για πρακτικούς λόγους- απλοποιήθηκαν στα μέτρα του γραμμικού μαθηματικού προτύπου που χρησιμοποιείται στην εργασία. Κρίθηκε σκόπιμο το ενδιαφέρον να επικεντρωθεί στις τρεις κυρίαρχες και συνηθέστερες αιτίες μεταβολής της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίμα, που είναι η κατανάλωση γευμάτων, η άθληση και το στρες, με τις λεπτομέρειες της μαθηματικής έκφρασης των αντίστοιχων διεγέρσεων να δίνονται παρακάτω: Για την αναπαράσταση του ρυθμού με τον οποίο η γλυκόζη εισέρχεται στο αίμα μετά την εντερική απορρόφηση που ακολουθεί ένα γεύμα χρησιμοποιήθηκε η σχέση γ exp ( 0.05 t) στην οποία κατέληξε o M. Fischer στο [48], σύμφωνα με την οποία, υποθέτοντας ότι η δια του στόματος έγχυση της ουσίας εκκινεί την χρονική στιγμή t=0 ενώ νωρίτερα από αυτήν οι αποκλίσεις γλυκόζης και ινσουλίνης βρίσκονται στο μηδέν, η επίδραση αυτής της διαταραχής στην συγκέντρωση της γλυκόζης έχει την μορφή μίας αρνητικής συνάρτησης γάμμα που αποκτά την αιχμή της σε περίπου 30 λεπτά και οδηγεί σε επιστροφή στα επίπεδα αναφοράς εντός περίπου δύο ή τριών ωρών για ένα φυσιολογικό άτομο. Η παράμετρος γ λαμβάνει τυχαίες τιμές εντός προκαθορισμένων ορίων τα οποία διαφέρουν ανάλογα με τον τύπο του γεύματος και είναι: [0.63, 1.04] αντιστοιχώντας σε 15 με 25 γραμμάρια ΤΑΓ για πρωινό (γεύμα), [1.67, 2.51] αντιστοιχώντας σε 40 με 60 γραμμάρια ΤΑΓ για μεσημεριανό και [1.25, 2.09] αντιστοιχώντας σε 30 με 50 γραμμάρια ΤΑΓ για βραδινό. Η χρονική στιγμή εκκίνησης δράσης της διαταραχής επιλέγεται επίσης τυχαία από συγκεκριμένα 76

91 χρονικά διαστήματα επιλεγμένα για το κάθε γεύμα (7 π.μ. με 9 π.μ. για το πρωινό, 1 μ.μ. με 3 μ.μ. για το μεσημεριανό και 7 μ.μ. με 9 μ.μ. για το βραδινό) και για την εποπτεία συνολικά της επίδρασης όλων των γευμάτων δημιουργείται ένα σήμα από το άθροισμα των επιμέρους τριών. Οι μικρής κλίμακας νευρο-ορμονικές διαταραχές που σχετίζονται με το στρες, την ψυχική κόπωση και άλλους εξωτερικούς παράγοντες που επηρεάζουν το νευρικό σύστημα καθ όλη την διάρκεια της ημέρας συγκεντρώνονται σε ένα σήμα όπου επαναληπτικά εμφανίζεται ο όρος δ exp ( 0.11 t), με την παράμετρο δ να λαμβάνει τυχαίες τιμές στο εύρος [0.07, 0.14] ανά μονάδα επανάληψης. Η επίδραση των επιμέρους αυτών όρων στην απόκριση του σακχάρου έχει και πάλι μορφή συνάρτησης γάμμα με αιχμή περίπου στα 25 λεπτά και πλάτος να κυμαίνεται στα [-5, 10] mg/dl, ενώ για την δημιουργία του σήματος έντονου στρες δημιουργήθηκε μία βασική συνάρτηση που περιορίζει την εν λόγω διαταραχή σε ένα επιλεγμένο για την συνθήκη χρονικό διάστημα (9.30 π.μ. με μ. μ., για παράδειγμα τις πρώτες ώρες εργασίας στο γραφείο ή κατά την διάρκεια ενός διαγωνίσματος στο πανεπιστήμιο) και μία επιπλέον που λειτουργεί πολλαπλασιαστικά για να συνθέσει την ζητούμενη διέγερση. Με παρόμοιο τρόπο μεγαλύτερης κλίμακας τυχαίες διαταραχές, οφειλόμενες σε σωματική άσκηση ή κίνηση αλλά και σε έντονες συναισθηματικές καταστάσεις, μοντελοποιούνται σε ένα σήμα που κατασκευάζεται από την επανάληψη του όρου ε exp ( t) όπου η παράμετρος ε λαμβάνει τυχαία την τιμή της από το διάστημα [-0.06, 0.135] ανά μονάδα επανάληψης, και συνδέονται με μεταβολές της τάξεως [-15, 30] mg/dl στην συγκέντρωση του σακχάρου και χρόνο αιχμής στα 60 λεπτά περίπου. Ομοίως για την δημιουργία μιας διέγερσης σχετικής με την προγραμματισμένη μέσα στην ημέρα άθληση του υποκειμένου αξιοποιήθηκε και στην συνέχεια πολλαπλασιάστηκε μία βάση που περιορίζει την διαταραχή στο αντίστοιχο για την εξάσκηση του σπορ χρονικό διάστημα (6.30 μ.μ. με 8.30 μ.μ.). Τέλος, σε συνδυαστικά σήματα διαταραχής που δοκιμάστηκαν στα δύο υποκείμενα συμπεριλήφθηκε και ένας σταθερός όρος που αναφέρεται σε μία τυχαία προδιάθεση (bias) της συγκεκριμένης για το εκάστοτε υποκείμενο γλυκόζης αναφοράς -σε σχέση με αυτήν που έχει οριστεί ως ονομαστική- και παίρνει τιμή στο εύρος [0.009, 0.036]. Η επίδραση αυτού του όρου μεταφράζεται σε μία τυχαία ομοιόμορφη αύξηση σταθερής κατάστασης στην απόκριση του σακχάρου. Η επεξεργασία των σημάτων πραγματοποιήθηκε στο λογισμικό Matlab όπου για κάθε διαταραχή, όπως και για τους διάφορους συνδυασμούς τους, δημιουργήθηκαν οι αντίστοιχες συναρτήσεις που δίνονται στο Παράρτημα Α.6. Αυτές, έπειτα από μία αρχική δήλωση τους στο παράθυρο εντολών του ίδιου προγράμματος (Παράρτημα Α.7), μεταφέρθηκαν στο εικονικό περιβάλλον του Simulink -με χρήση του χρήσιμου block From Workspace- για να εισαχθούν στην συνέχεια κατά σειρά στο σύστημα του υγιούς υποκειμένου, στο σύστημα του ασθενούς και στα αυτόματα συστήματα με ΕΑΚ, PID και PD ρυθμιστή για τον διαβητικό άνθρωπο. Στις παραγράφους που ακολουθούν παρατίθενται τα αποτελέσματα των γραφικών παραστάσεων αυτών των προσομοιώσεων ανά κατηγορία διαταραχών ώστε να διευκολύνεται μια πρώτη σύγκριση μεταξύ των εξεταζόμενων περιπτώσεων. 77

92 5.2 Προσομοιώσεις Προσομοιώσεις ελέγχου για συνθήκες κατανάλωσης γευμάτων Για την συνθήκη κατανάλωσης γευμάτων δημιουργήθηκε ένα σήμα που περιλαμβάνει και τα τρία γεύματα μαζί (Εικόνα 5.1, Εικόνα 5.2, Εικόνα 5.3, Εικόνα 5.4, Εικόνα 5.5), καθώς επίσης ένα δεύτερο που τα συνδυάζει με την γενικότερη βασική επίδραση της στοιχειώδους σωματικής δραστηριότητας και των παραγόντων που επηρεάζουν το νευρικό σύστημα στην διάρκεια της ημέρας (Εικόνα 5.6, Εικόνα 5.7, Εικόνα 5.8, Εικόνα 5.9, Εικόνα 5.10) Εικόνα 5.1 Συνθήκες κατανάλωσης γεύματος για υγιές υποκείμενο Εικόνα 5.2 Συνθήκες κατανάλωσης γεύματος για διαβητικό υποκείμενο 78

93 Εικόνα 5.3 Συνθήκες κατανάλωσης γεύματος για διαβητικό υποκείμενο με ελεγκτή ανατροφοδότησης κατάστασης Εικόνα 5.4 Συνθήκες κατανάλωσης γεύματος για διαβητικό υποκείμενο PID ελγεκτή 79

94 Εικόνα 5.5 Συνθήκες κατανάλωσης γεύματος για διαβητικό υποκείμενο PD ελγεκτή Εικόνα 5.6 Συνθήκες κατανάλωσης γεύματος, σωματικής και ψυχικής διέγερσης για υγιές υποκείμενο Εικόνα 5.7 Συνθήκες κατανάλωσης γεύματος, σωματικής και ψυχικής διέγερσης για διαβητικό 80

95 Εικόνα 5.8 Συνθήκες κατανάλωσης γεύματος, σωματικής και ψυχικής διέγερσης για διαβητικό με ελεγκτή ανατροφοδότησης κατάστασης Εικόνα 5.9 Συνθήκες κατανάλωσης γεύματος, σωματικής και ψυχικής διέγερσης για διαβητικό με PID ελεγκτή Εικόνα 5.10 Συνθήκες κατανάλωσης γεύματος, σωματικής και ψυχικής διέγερσης για διαβητικό με PD ελεγκτή 81

96 5.2.2 Προσομοιώσεις ελέγχου για συνθήκες έντονου στρες Παρακάτω ακολουθούν οι γραφικές παραστάσεις για συνθήκες έντονου στρες αποκλειστικά (Εικόνα 5.11, Εικόνα 5.12, Εικόνα 5.13, Εικόνα 5.14, Εικόνα 5.15), προκειμένου να γίνει περισσότερο κατανοητή η επίδραση αυτής της διαταραχής στην συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα, όπως και για συνθήκες έντονου στρες μαζί με κατανάλωση γευμάτων στα πλαίσια της προσομοίωσης μιας τυπικής ημέρας για το υποκείμενο (Εικόνα 5.16, Εικόνα 5.17, Εικόνα 5.18, Εικόνα 5.19, Εικόνα 5.20) Εικόνα 5.11 Συνθήκες έντονου στρες για υγιές υποκείμενο Εικόνα 5.12 Συνθήκες έντονου στρες για διαβητικό υποκείμενο 82

97 Εικόνα 5.13 Συνθήκες έντονου στρες για διαβητικό με ελεγκτή ανατροφοδότησης κατάστασης Εικόνα 5.14 Συνθήκες έντονου στρες για διαβητικό με PID ελεγκτή Εικόνα 5.15 Συνθήκες έντονου στρες για διαβητικό με PD ελεγκτή 83

98 Εικόνα 5.16 Συνθήκες έντονου στρες και κατανάλωσης γευμάτων για υγιές υποκείμενο Εικόνα 5.17 Συνθήκες έντονου στρες και κατανάλωσης γευμάτων για διαβητικό υποκείμενο Εικόνα 5.18 Συνθήκες έντονου στρες και κατανάλωσης γευμάτων για διαβητικό με ελεγκτή ανατροφοδότησης κατάστασης 84

99 Εικόνα 5.19 Συνθήκες έντονου στρες και κατανάλωσης γευμάτων για διαβητικό με PID ελεγκτή Εικόνα 5.20 Συνθήκες έντονου στρες και κατανάλωσης γευμάτων για διαβητικό με PD ελεγκτή Προσομοιώσεις ελέγχου για συνθήκες άθλησης Η παράγραφος αυτή παρουσιάζει τα αποτελέσματα των προσομοιώσεων για συνθήκες προγραμματισμένης εξάσκησης ενός αθλήματος αποκλειστικά (Εικόνα 5.21, Εικόνα 5.22, Εικόνα 5.23, Εικόνα 5.24, Εικόνα 5.25), μαζί φυσικά με τις παραστάσεις που προκύπτουν από τον συνδυασμό του σήματος με την διαταραχή που αντιστοιχεί στην κατανάλωση πρωινού, μεσημεριανού και βραδινού γεύματος (Εικόνα 5.26, Εικόνα 5.27, Εικόνα 5.28, Εικόνα 5.29, Εικόνα 5.30). 85