Βασική Ευρωπαϊκή Νομοθεσία για τις κλινικές μελέτες (1,2) Βασική νομοθεσία κλινικών μελετών στην Ελλάδα (3)

Transcript

1 Κλινικές δοκιμές-νομικό πλαίσιο : Σύγχρονο ρυθμιστικό και νομικό πλαίσιο στην Ευρωπαϊκή Ένωση και την Ελλάδα για την κλινική έρευνα και την φαρμακευτική καινοτομία Δρ Βαρβάρα Μπαρούτσου, Παθολόγος,Medical Director Sanofi-aventis Βασική Ευρωπαϊκή Νομοθεσία για τις κλινικές μελέτες (1,2) Ευρωπαϊκές οδηγίες για τις κλινικές μελέτες 2001/20(CT), 2003/94(GMP) 2005/28(GCP) Κανονισμός 1901/2006 Ευρωπαϊκού κοινοβουλίου για τις παιδιατρικές κλινικές μελέτες. Eudralex Volume 10:Εγχειρίδιο για κλινικές μελέτες Κανονισμός 1394/2007 για τις προηγμένες θεραπείες Βασική νομοθεσία κλινικών μελετών στην Ελλάδα (3) Οδηγία 2005/28/ΕΚ GCP Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292,ΦΕΚ Β1973/ Οι μη παρεμβατικές μελέτες διέπονται από το άρθρο 7 της προγενέστερης Υπ. Αποφ. Α6/10983/1/1984,ΦΕΚ Β 886. Για την έγκριση ή τροποποίηση μιας μη παρεμβατικής μελέτης κατατίθενται στον ΕΟΦ αίτηση με όλα τα απαιτούμενα δικαιολογητικά Εγκύκλιοι 1. Oδηγία για την διεξαγωγή μελετών βιοδιαθεσιμότητας/βιοϊσοδυναμίας (τρόπος υποβολής του πρωτοκόλλου και της έκθεσης των αποτελεσμάτων) 2. Εγκύκλιος αρ. πρωτ / Διαδικασία έγκρισης παρεμβατικών κλινικών δοκιμών 3.Εγκύκλιος 9585/ Κλινικές και ερευνητικές μελέτες αρμοδιότητας ΕΟΦ Φάρμακα για ανθρώπινη χρήση 4. Περί τροποποιήσεως του Κεφαλαίου ΙΙΙ της υπ αριθμ. 9585/ εγκυκλίου του ΕΟΦ: ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΚΑΙ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΑΡΜΟΔΙΟΤΗΤΑΣ ΕΟΦ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΑΝΘΡΩΠΙΝΗ ΧΡΗΣΗ Μη Εμπορικές Κλινικές Μελέτες (Παρεμβατικές και Μη Παρεμβατικές) Η Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292,ΦΕΚ Β1973/ και η Directive 2005/28/ΕΚ για την Ορθή Κλινική Πρακτική προβλέπει ειδικές ρυθμίσεις που θα εφαρμόζονται στις «μηεμπορικές κλινικές μελέτες» που διενεργούνται από ερευνητές χωρίς τη συμμετοχή της φαρμακοβιομηχανίας.

2 Η αξιολόγηση της εμπειρίας της εφαρμογής της Ευρωπαϊκής Οδηγίας 2001/20 περί των κλινικών μελετών από 1/5/2004, θα μπορούσε να βοηθήσει στην περαιτέρω εναρμόνιση μεταξύ των μελών της Ευρωπαϊκής Ένωσης(ΕΕ) για περισσότερο ασφαλή και καινοτόμα φάρμακα. Η Ευρωπαϊκή Κοινότητα(ΕΚ) έχει την πρόθεση να μειώσει τα διοικητικά εμπόδια (γραφειοκρατικής φύσης), ώστε να αυξηθεί η ανταγωνιστικότητα της Ε.Ε., έναντι των εταίρων ΗΠΑ Ιαπωνίας - Κίνας και λοιπών αναδυόμενων κρατών (Ινδίας Ρωσίας Βραζιλίας), στη διενέργεια μελετών.(4) Έχει ασκηθεί έντονη κριτική στην οδηγία 2001/20, ως αιτίας αυξημένου κόστους και κανονιστικών ρυθμίσεων με συνέπεια την απομάκρυνση μελετών & έρευνας από την Ε.Ε. όπως προκύπτει από το παρακάτω διάγραμμα σε σχέση με την μεταβολή του αριθμού των ερευνητικών κέντρων μείωση στην Ευρώπη έναντι των ΗΠΑ και της Ασίας.(5,6,7,8,9) 2

3 Βεβαίως στην άποψη αυτή, θα πρέπει να αντιπαρατεθεί η αξία της υψηλότερης διαφάνειας, ηθικής, ποιότητας και ασφάλειας εκβάσεων και δεδομένων που διασφαλίζονται από την εφαρμογή των υψηλών προδιαγραφών που προβλέπει η οδηγία, με ιδιαίτερη έμφαση σε ειδικού πληθυσμούς, όπως για παράδειγμα στα παιδιά, όπου προβλέπει (1,2) : 3

4 Λειτουργία ειδικής Παιδιατρικής Επιτροπής EMEA /CHMP Καταγραφή της τρέχουσας χρήσης όλων των φαρμάκων στην παιδιατρική Καθορισμό των προτεραιοτήτων στην παιδιατρική έρευνα Επιτήρηση της κλινικής παιδιατρικής έρευνας βάσει του κανονισμού αλλά και της οδηγίας 2001/20 ΕC Eιδικές απαιτήσεις ως προς τον σχεδιασμό της έρευνας στα παιδιά (PIP- European Commission guideline for the Pediatric Investigational Plan) και την έγκριση της από την Παιδιατρική Επιτροπή EMEA /CHMP Ειδικές απαιτήσεις ως προς την έγκριση της παιδιατρικής χρήσης(puma: Pediatric Use Marketing Authorization) από την Παιδιατρική Επιτροπή EMEA /CHMP Επιπρόσθετα η συνολική κατόπτευση της ερευνητικής δραστηριότητας στην ΕΕ εξασφαλίζεται από συστήματα που έχουν τεθεί σε εφαρμογή εντός του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων.(1,2) Συστήματα EUDRA CT: Ευρωπαϊκή Βάση Κλινικών Μελετών EUDRAVIGILANCE clinical trials module:eυρωπαϊκή Βάση Ανεπιθυμήτων Ενεργειών κλινικών μελετών RISK MANAGEMENT PLANS:Ευρωπαϊκά Σχέδια διαχείρισης κινδύνων Αναμφίβολα, η πείρα που έχει αποκτηθεί στο διάστημα αυτό στην Ευρώπη αξιοποιείται από ειδικές επιτροπές, που σχεδιάζουν τα επόμενα απαραίτητα επιστημονικά κανονιστικά βήματα, που απεικονίζονται στον παρακάτω πίνακα και επικεντρώνουν τις εργασίες τους σε θέματα αποτελεσματικότητας, ασφάλειας, καλών πρακτικών, δεοντολογικών και άλλων ζητημάτων ηθικής και ποιότητας.(10) 4

5 Συστήματα:Επιτροπές Εμπειρογνωμόνων Clinical trials Facilitation Group EMEA(CTFG) 2004 Ομάδες επιθεωρητών ΕΜΕΑ :GMP and GCP Inspectors CHMP Quality Working party: Requirements for chemical and pharmaceutical quality documentation for investigational products in clinical trials CHMP Efficacy working party and CTFG: Guidelines to identify and mitigate risks for first in human CT with investigational medicinal products EMEA scientific committees (eg SAWP,PDCO) :guidelines and feedback on sponsor clinical trials design issues Είναι σημαντικό η νομοθεσία να παρακολουθεί σε πραγματικό χρόνο και με αποτελεσματικό τρόπο την πρόοδο : αφενός της επιστήμης [βλέπε πεδίο προηγμένων θεραπειών : νανοτεχνολογία, αναγεννητική ιατρική, μηχανικοί ιστοί αλλά και νέες μεθοδολογίες (π.χ. βιοδείκτες & adaptive statistical design)] και αφετέρου της κοινωνίας [λαμβάνοντας υπόψη την γνώμη και εμπειρία των ασθενών στον καθορισμό των καταληκτικών σημείων των πρωτοκόλλων στα πλαίσια του διαλόγου των ενώσεων των ασθενών με τις επιτροπές δεοντολογίας και τις ρυθμιστικές αρχές. H Επιτροπή του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων Clinical trials Facilitation Group(CTFG) σε συνεργασία με τους εκπροσώπους των λοιπών Οργανισμών Φαρμάκων των χωρών μελών (Ηeads of Medicines Agencies-HMA) εξετάζουν τα ενδεχόμενα οφέλη από κεντρικές διαδικασίες εγκρίσεως μελετών ανάλογες με εκείνες της αμοιβαίας εγκρίσεων των φαρμάκων, με στόχο να ενισχύσουν την ερευνητική δραστηριότητα σε ανταγωνιστικό επίπεδο παγκοσμίως. Σε πιλοτική φάση εφαρμογής θα τεθεί η Voluntary Harmonization Process(VHP) for the assessment of multinational Clinical trial application για μελέτες Φάσεως Ι (First in Human clinical 5

6 trials with investigational products) με καινοτόμα, προηγμένης τεχνολογίας ή και ορφανά φάρμακα καθώς και μελετών φάσεως ΙΙΙ μεγάλης κλίμακας μελέτες που θα διεξάγονται σε πολλές Ευρωπαϊκές χώρες.(10,11,12,13) Συμπληρωματικά το ευρωπαϊκό πρόγραμμα ICREL (Impact on Clinical Research of European Legislation) διάρκειας ενός έτους που χρηματοδοτείται από το 7 ο Κοινοτικό πλαίσιο, αναμένεται να δημοσιευθεί στο τέλος του 2008, και συνοψίζεται στον πίνακα που ακολουθεί. (15) Επίδραση εφαρμογής της οδηγίας στην Νομοθεσία Αναλύονται στα πλαίσια του προγράμματος ICREL EC WP 2:CT in large pharmas and SME WP3:Non commercial clinical trials WP4: Clinical research other than CT on medicinal products WP5:Impact on Health Authorities, pharmacovigilance, monitoring, infrastructure and funding of CT WP6:Impact on ethics committees and protection of participants Βάσει της έκβασης των πορισμάτων των CTFG, VHP & ICREL η Ευρωπαϊκή Επιτροπή θα παρουσιάσει τελική έκθεση αξιολόγησης εφαρμογής της οδηγίας των κλινικών μελετών το 2010 και εάν κριθεί απαραίτητο θα προβεί σε τροποποιήσεις ή/και βελτιώσεις βάσει της γνωμοδότησης όλων των ομάδων και επιτροπών εργασίας που προαναφέρθηκαν. (13) 6

7 Είναι γεγονός ότι η θεραπευτική καινοτομία βρίσκεται σε ύφεση στην Ε.Ε. επειδή υφίστανται σημεία συμφόρησης και παρεμπόδισης, που κυρίως δεν επιτρέπουν τη μετάβαση από την προκλινική φάση στην κλινική φάση, αλλά και φυσικά σε επόμενα ενδιάμεσα στάδια μεταξύ (Ι ΙΙ) ή (ΙΙ ΙΙΙ) ή κατά τη διάρκεια των εγκρίσεων. Έτσι, παρά την αύξηση των δαπανών έρευνας & ανάπτυξης (R & D), δεν παρατηρείται αύξηση της διάθεσης νέων φαρμάκων και συνεπακόλουθα, η Ε.Ε. εμφανίζει μείωση της ανταγωνιστικότητάς της έναντι των ΗΠΑ κυρίως.(11) 26/4/2009 7

8 Το μεγαλόπνοο σχέδιο της βελτιστοποίησης της αναπτυξιακής πολιτικής της έρευνας, με επαύξηση των πιθανοτήτων επιτυχίας ανάπτυξης νέων φαρμακευτικών παραγώγων στην Ε.Ε. τέθηκε σε εφαρμογή με το πρόγραμμα Innovative Medicines Initiative(ΙΜΙ), τον Μάρτιο (12) Τώρα, η πρωτοβουλία ΙΜΙ, που εξελίσσεται από κοινού με τη φαρμακοβιομηχανία, την πανεπιστημιακή κοινότητα και την Ευρωπαϊκή Κοινότητα, εξετάζει τον εκσυγχρονισμό της ερευνητικής αναπτυξιακής διεργασίας, τη διείσδυση νέων τεχνολογιών και επιχειρεί να αναστρέψει το ρεύμα για την ενίσχυση της βιοφαρμακευτικής ανταγωνιστικότητας της Ε.Ε.(12,13) Average success rate to reach market for a Phase I molecule 8-9% in Oncology is 3,2% Phase II 21% Phase 34% Registration 83% Τα προγράμματα κάτω από τη συγχρηματοδότηση (ΙΜΙ) από την EFPIA και το 7 ο κοινοτικό πλαίσιο αναπτύσσουν εργαλεία σχετικά με βιοδείκτες, αναπληρωματικά καταληκτικά σημεία και νέους σχεδιασμούς μελετών για να απελευθερωθεί το δυναμικό της ανέγγιχτης καινοτομίας. Η πρωτοβουλία ΙΜΙ είναι τύπος τεχνολογικής συνεργασίας δημοσίου & ιδιωτικού τομέα όπου εμπλέκονται η βιομηχανία, οι ερευνητές και το κράτος με σκοπό την ερευνητική συνεργασία φορέων εντός της Ε.Ε. σε περιοχές υψηλού επιστημονικού, οικονομικού & τεχνολογικού περιεχομένου. 8

9 Η λεγόμενη στρατηγική agenda έρευνας του ΙΜΙ (Strategic Research Agenda SRA) επιλαμβάνεται με τους εξής επιστημονικούς πυλώνες : α) τις δυσκολίες στην πρόβλεψη της ασφάλειας των φαρμάκων, σε επίπεδο προκλινικής έρευνας, β) τις δυσκολίες στην πρόβλεψη της αποτελεσματικότητας, γ) την επιτυχή διαχείριση της γνώσης, δ) τα κενά στην εκπαίδευση και τεχνογνωσία. Επιλύοντας τα ανωτέρω σημεία αιχμής (επιστήμης & τεχνολογίας), θα επιταχυνθεί η ασφαλέστερη πρόσβαση ασθενών σε περισσότερο ποιοτικά φάρμακα με ταυτόχρονη μείωση του κόστους έρευνας και ανάπτυξης (R & D) των νέων φαρμάκων, αλλά και του ρυθμού αστοχιών / αποτυχιών της διαδικασίας ανάπτυξης. Το φιλόδοξο ΙΜΙ βρίσκεται σε εξέλιξη με εξίσου επιχορήγηση κατά 1 δισ. ευρώ από το κοινοτικό πλαίσιο & 1 δισ. ευρώ από την EFPIA. Οι προσδοκίες είναι εύλογες και εντός των συλλογικά υφισταμένων δυνατοτήτων του βιοϊατρικού τομέα της Ε.Ε. Οι συστάσεις / ενέργειες που αναπτύσσονται / εξελίσσονται αφορούν στη βελτίωση της ασφάλειας των νέων ουσιών και περιλαμβάνουν την ίδρυση του European Centre for Drug Safety Research (ECDSR). (12) Το κέντρο θα εποπτεύει : 9

10 * την ανάπτυξη βιοδεικτών, * νέων μεθόδων υπολογισμού του κινδύνου και του λόγου οφέλους / κινδύνου, * τις επιπτώσεις της τοξικότητας σε ζωικά μοντέλα σε σχέση με την επίδραση στον άνθρωπο, * τη δημιουργία in vitro / in vivo μοντέλων προσδιορισμού της κλινικής αποτελεσματικότητας και * την εφαρμογή της διασυνδετικής έρευνας με εναρμονισμένο τρόπο και σε συνεργασία μεταξύ Φαρμακοβιομηχανίας, ακαδημαϊκών και ευρωπαϊκών δικτύων σε επίπεδο bioimaging & omics standards σε 5 θεραπευτικές κατηγορίες όπως ογκολογία, νευρο-εκφυλιστικά νοσήματα, φλεγμονώδεις &μεταβολικές καταστάσεις και λοιμώξεις. Σχετικά με τον 3 ο πυλώνα της SRA διαχείρισης της γνώσης, έχει εγκατασταθεί σύστημα ανταλλαγής, μεταφοράς, συνεργατικής αλλά όμως προστατευόμενης χρήσης βάσεων δεδομένων μεταφραστικής-διασυνδετικής έρευνας.(12) Τέλος, αναφορικά με τον 4 ο πυλώνα της SRA εκπαίδευσης και επιμόρφωσης, έχει ιδρυθεί το European Medicines Research Academy με προγράμματα ανάπτυξης φαρμάκων, επιστημών ασφάλειας, βιοϊατρικής στατιστικής & πληροφορικής και ρυθμιστικών θεμάτων. (12) Η συνολική εμπειρία από την εξέλιξη της πρωτοβουλίας ΙΜΙ, αλλά και από τις επιτροπές αξιολόγησης της εφαρμογής της οδηγίας 2001/20 και των σχετιζομένων με αυτήν λοιπών οδηγιών, θα συνεισφέρει στο φιλόδοξο στόχο της ευρωπαϊκής ερευνητικής αναζωογόνησης και μένει να δειχθεί κατά πόσον αυτό θα επιτευχθεί. Ουσιαστικά, για την Ελλάδα, η εναρμόνιση στο κανονιστικό επίπεδο δεν έχει επιτευχθεί 5 χρόνια σχεδόν μετά την εφαρμογή της οδηγίας, αλλά αποκλίνει σημαντικά λόγω διοικητικών αγκυλώσεων μακράν του στόχου των 60 ημερών ως προς την έγκριση των πρωτοκόλλων, πολύ δε μακρύτερα του στόχου των 35 ημερών ως προς τις εγκρίσεις των τροποποιήσεών τους. Επίσης, υπάρχουν πρόσθετες απαιτήσεις ανά Υγειονομική Περιφέρεια (ΥΠΕ) και ανά νοσοκομείο, ως προς την έγκριση των μελετών καθεαυτών, αλλά και των οικονομικών συμβάσεών τους, σε τέτοιο βαθμό που να καθιστούν την Ελλάδα μη πρόσφορο επιλογή για διενέργεια κλινικών μελετών συγκριτικά με τις υπόλοιπες χώρες της Ε.Ε για καθαρά 10

11 διαχειριστικούς λόγους. Παρατίθενται διαθέσιμα στοιχεία όσον αφορά στους χρόνους έγκρισης μελετών στην ΕΕ και στην Ελλάδα κατά το έτος 2007 από τους Οργανισμούς Φαρμάκων. Να σημειωθεί ότι ο χρόνος έγκρισης των μελετών από τον ΕΟΦ είναι ο υψηλότερος στην Ευρώπη μετά την Νορβηγία.( 14) Στοιχεία για την έγκριση μελετών από την ΕΕΔ στην Ελλάδα δεν έχουν δημοσιοποιηθεί από την Επιτροπή ή το Υπουργείο Υγείας. Λόγω των χρονικών καθυστερήσεων στην έναρξη των μελετών στην Ελλάδα έχει μειωθεί σημαντικά η συμμετοχή της χώρας στην Ευρωπαϊκή κλινική έρευνα όπως αυτά καταγράφονται από τον ΕΜΕΑ στην ενιαία ευρωπαϊκή βάση κλινικών μελετών EUDRACT. 11

12 Η εξέλιξη αυτή αποδυναμώνει κέντρα υψηλής εμπειρίας στην κλινική έρευνα, από συμμετοχή στις διεθνείς επιστημονικές εξελίξεις και στην παραγωγή έρευνας και τεχνογνωσίας στο πεδίο αυτό στη χώρα ενώ συρρικνώνει την κλινική ερευνητική δραστηριότητα στην Ελλάδα στην προτελευταία θέση στην Ευρωπαϊκή ένωση. 12

13 Επιπρόσθετα, δεν επιδιώκεται ή και δεν ενεργοποιείται από τα αρμόδια υπουργεία & φορείς, η συμμετοχή των κέντρων κλινικής & μεταφραστικής έρευνας στο δίκτυο ECRIN, ώστε να παρακολουθούν τα τεκταινόμενα και να επωφελούνται από την επιστημονική και τεχνολογική πρόοδο υποδομής έρευνας που συντελείται στην ΕΕ.(16) 13

14 ECRIN :European Clinical Research Infrastructures Network First step (FP6): ( ) Αναγνώριση δυσκολιών πολυεθνικών μελετών στην ΕΕ Second Step (FP6):Oct 2006-Sept 2008 Διαμόρφωση οδηγιών,διαδικασιών και βοηθημάτων για την κλινική έρευνα στην ΕΕ Third Step (FP7): March 2008-Febr 2011 Δημιουργία ενιαίων λειτουργικών δομών κλινικής έρευνας στην ΕΕ (PPI integrated infrastructure) Οι εταίροι της κλινικής έρευνας στην Ελλάδα θα πρέπει να εντείνουν τις προσπάθειές τους στην επίλυση των διαχειριστικών και οργανωσιακών αδυναμιών των κανονιστικών επιτροπών & ρυθμιστικών οργανισμών (Εθνική Επιτροπή Δεοντολογίας για κλινικές Μελέτες-ΕΕΔ /Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων- ΕΟΦ / Υγειονομικές Περιφέρειες Ελλάδος-ΥΠΕ / Υπουργείο Υγείας και Κοινωνικής 14

15 Αλληλεγγύης- ΥΥΚΑ), ώστε να εναρμονισθούν χρονικά και ουσιαστικά με τις ευρωπαϊκές προδιαγραφές έρευνας και ανάπτυξης για να προβάλουν και να υποστηρίξουν περαιτέρω την εξαιρετική εργασία των Ελλήνων ερευνητών,. Διότι όσο αργούμε να δράσουμε τόσο κινδυνεύουμε να χάσουμε την ευκαιρία να συγχρονίσουμε την κλινική έρευνα στην Ελλάδα με τις απαιτήσεις της εποχής στην ΕΕ. Αυτό προϋποθέτει ότι η κλινική έρευνα θα αναγνωριστεί ως σημαντική προτεραιότητα της πολιτικής υγείας στην Ελλάδα. Βιβλιογραφία 1. Directive 2001/20 /EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 OJEC L 121/ Eudralex Volume 10 Guidelines for Clinical trials 3. Eθνικός Οργανισμός Φαρμάκων 4. Τhiers, Sinskey& Berndt Trends in the globalization of Clinical trials.nature Reviews Drug Discovery 7,13-14, Druml et al.report of the 1 st meeting of the Vienna Initiative to Save European Academic Research (VISEAR) Wien Klin Wochenschr.2006 April:185(5-6) Suppl Berendt et al Effect of European Clinical Trial Directive on academic drug trials in Denmark BMJ 336:33-35, Agenzia Italiana del Farmaco.Bulletin on clinical trials of drugs in Italy 8. Courcier et al La France est un pays attractif pour la recherché clinique:enquete 2006 du LEEM therapie , Editorial Who is afraid of the European Clinical Trials Directive.Lancet 361:2167, Clinical trials Facilitation group EFPIA:European Federation of Pharmaceutical Industry Association 15

16 12. ΙΜΙ 2008 Source, EC Report, November Data on file available upon request by B.Baroutsou 15. ΙCREL Impact on Clinical Research of European Legislation European Clinical Research Infrastructures Network 16