ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Transcript

1 ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

2 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pradaxa 150 mg, capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine dabigatran etexilat (sub formă de mesilat) 150 mg Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine galben amurg (E110) 4 micrograme Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Capsule cu capac opac albastru deschis şi corp opac, crem, de mărimea 0, umplute cu granule gălbui. Capacul este inscripţionat cu simbolul companiei Boehringer Ingelheim, corpul cu R DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Prevenţia accidentelor vasculare cerebrale şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară (FANV) ce prezintă unul sau mai mulţi dintre următorii factori de risc cum sunt: antecedent de accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu (AIT), vârsta 75 ani, insuficienţă cardiacă (NYHA II), diabet zaharat, hipertensiune arterială. Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP) și prevenția recurenţei TVP și a EP la pacienţi adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze ( [FA, TVP/EP) Prevenţia AVC şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu FANV cu unul sau mai mulţi factori de risc (FA) Doza zilnică recomandată pentru Pradaxa este de 300 mg administrată sub forma unei capsule de 150 mg de două ori pe zi. Tratamentul trebuie efectuat pe termen lung. Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP) și prevenția recurenţei TVP și a EP la pacienţi adulţi (TVP/EP) Doza zilnică recomandată de Pradaxa este de 300 mg administrată sub forma unei capsule de 150 mg de două ori pe zi după tratamentul cu un anticoagulant administrat parenteral timp de cel puțin 5 zile. Durata tratamentului trebuie individualizată, după evaluarea atentă a raportului dintre beneficiul terapeutic şi riscul de sângerare (vezi pct. 4.4). Tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) trebuie justificat de factori de risc tranzitorii (de exemplu intervenții chirurgicale recente, traume, imobilizare), iar tratamentul de lungă durată de factori de risc permanenți sau de TVP sau EP idiopatice. 68

3 FA, TVP/EP Pentru următoarele două grupe de pacienţi doza zilnică recomandată de Pradaxa este de 220 mg administrată sub forma unei capsule de 110 mg de două ori pe zi: Pacienţi cu vârsta de 80 de ani sau peste Pacienţi trataţi concomitent cu verapamil Pentru următoarele grupe de pacienţi trebuie aleasă doza zilnică de Pradaxa de 300 mg sau 220 mg pe baza unei evaluări individuale a riscului tromboembolic şi a riscului de sângerare: Pacienţi cu vârsta între 75 şi 80 de ani Pacienţi cu insuficienţă renală moderată Pacienţi cu gastrită, esofagită sau reflux gastroesofagian Alţi pacienţi cu risc crescut de sângerare Pentru TVP/EP recomandarea de utilizare a dozei de Pradaxa 220 mg, administrată sub forma unei capsule de 110 mg de două ori pe zi se bazează pe analize de farmacocinetică şi farmacodinamică şi nu a fost investigată în acest context clinic. A se vedea mai jos şi pct.4.4, 4.5,5.1 şi 5.2. În caz de intoleranţă la dabigatran pacienţii trebuie instruiţi să consulte imediat medicul pentru a li se modifica tratamentul către o optiune terapeutică alternativă acceptabilă pentru prevenţia AVC şi a emboliei sistemice asociată cu fibrilaţia atrială sau pentru TVP/EP. Vârstnici (FA, TVP/EP): Pacienţilor cu vârsta între de ani trebuie să li se administreze o doză zilnică de 300 mg sub forma unei capsule de 150 mg de două ori pe zi. O doză de 220 mg administrată sub forma unei capsule de 110 mg de două ori pe zi trebuie considerată individual, la decizia medicului, în cazul în care riscul tromboembolic este scăzut şi riscul de sângerare este ridicat (vezi pct. 4.4). Pacienţilor cu vârsta de 80 de ani sau mai în vârstă trebuie să li se administreze o doză zilnică de 220 mg administrată sub forma unei capsule de 110 mg de două ori pe zi datorită riscului sporit de sângerare la această categorie de pacienţi. Deoarece insuficienţa renală este mai frecventă la vârstnici (> 75 ani), funcţia renală trebuie evaluată prin calcularea ClCr înainte de iniţierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienţii cu insuficienţă renală severă (adică ClCr <30 ml/min). La pacienţi trataţi cu Pradaxa funcţia renală trebuie, de asemenea, evaluată cel puţin o dată pe an sau chiar mai frecvent, după cum este necesar în anumite situaţii clinice, atunci când se suspectează că funcţia renală ar putea scădea sau s-ar putea deteriora (cum sunt hipovolemie, deshidratare şi în cazul anumitor asocieri de medicamente) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Pacienţi cu risc crescut de sângerare (FA, TVP/EP) Pacienţi cu risc crescut de sângerare (vezi pct. 4.4, 4.5, 5.1 şi 5.2) trebuie atent monitorizaţi clinic (urmărindu-se semne de sângerare sau anemie). Ajustarea dozelor trebuie decisă de către medic, urmărindu-se evaluarea potenţialului beneficiu sau risc individual, de la pacient la pacient. Un test de coagulare (vezi pct. 4.4) poate fi util la indicarea pacienţilor cu risc crescut de sângerare cauzat de expunerea excesivă la dabigatran. Atunci când această expunere este identificată la pacienţi cu risc crescut de sângerare se recomandă o doză de 220 mg administrată sub forma unei capsule de 110 mg de două ori pe zi. În momentul apariţiei unei sângerări relevante din punct de vedere clinic tratamentul trebuie întrerupt. 69

4 La pacienţii cu gastrită, esofagită sau reflux gastroesofagian, datorită riscului major de apariţie a sângerărilor trebuie avută în vedere administrare dozei de 220 mg sub forma unei capsule de 110 mg de două ori pe zi (vezi pct.4.4). Evaluarea funcţiei renale (FA, TVP/EP) La toţi pacienţii: Funcţia renală trebuie evaluată prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) înainte de iniţierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienţii cu insuficienţă renală severă (adică ClCr < 30 ml/min) (vezi pct 4.3, 4.4 şi 5.2). Pradaxa este contraindicată pacienţilor cu insuficienţă renală severă. Funcţia renală trebuie de asemenea evaluată atunci când apare o suspiciune de degradare a funcţiei renale pe parcursul tratamentului (de exemplu: hipovolemie, deshidratare şi în cazul administrării concomitente a anumitor medicamente). Cerinţe suplimentare la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată şi la pacienţi cu vârsta peste 75 ani: Funcţia renală trebuie evaluată pe parcursul tratamentului cu Pradaxa cel puţin o dată pe an sau mai frecvent, aşa cum e necesar în anumite situaţii clinice unde există suspiciunea că funcţia renală ar putea fi afectată sau deteriorată (de exemplu hipovolemie, deshidratare şi în cazul administrării concomitente a anumitor medicamente). Metoda utilizată pentru estimarea funcţiei renale (ClCr în ml/min) pe parcursul dezvoltării clinice a Pradaxa a fost metoda Cockgroft-Gault (vezi pct. 4.2 Pradaxa 75 mg). Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală (FA TVP/EP): La pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei (ClCr < 30 ml/min) tratamentul cu Pradaxa este contraindicat (vezi pct. 4.3). La pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (ClCr ml/min) nu este necesară ajustarea dozei.la pacienţi cu insuficienţă renală moderată (ClCr ml/min) doza recomandată de Pradaxa este de asemenea de 300 mg administrate sub forma unei capsule de de 150 mg de două ori pe zi. Cu toate acestea, la pacienţii cu risc crescut de sângerare trebuie avută în vedere administrarea unei doze micşorate de 220 mg Pradaxa, sub forma unei capsule de 110 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4, şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă monitorizarea clinică cu atenţie. Administrarea concomitentă a Pradaxa cu inhibitori slabi spre moderaţi ai gp-p, adică amiodaronă, chinidină sau verapamil (FA, TVP/EP) Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct 4.4, 4.5 şi 5.2). Doza trebuie redusă la 220 mg administrată sub forma unei capsule de 110 mg de două ori pe zi pacienţilor care sunt trataţi concomitent dabigatran etexilat şi verapamil (vezi pct 4.4 şi 4.5). În această situaţie Pradaxa şi verapamil trebuie luate în acelaşi timp. Greutate (FA, TVP/EP) Având în vedere datele clinice şi farmacocinetice nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2) dar este recomandată monitorizarea clinică atentă a pacienţilor cu greutate corporală < 50 kg (vezi pct. 4.4). 70

5 Sex (FA, TVP/EP) Având în vedere datele clinice şi cinetice nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2). Insuficienţă hepatică (FA, TVP/EP) Pacienţii cu o concentraţie a enzimelor hepatice > 2 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) au fost excluşi din studiile principale. Nu există experienţă terapeutică la această subgrupă de pacienţi şi, de aceea, nu este recomandată administrarea Pradaxa (vezi pct. 4.4 şi 5.2). În insuficienţa hepatică sau boala hepatică la care se aşteaptă un impact asupra supravieţuirii administrarea este contraindicată (vezi pct.4.3). Înlocuirea tratamentului (FA, TVP/EP) De la tratamentul cu Pradaxa la tratamentul cu anticoagulant parenteral: Se recomandă păstrarea unui interval de 12 ore între administrarea ultimei doze şi schimbarea de la tratamentul cu dabigatran exilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5). De la tratamentul cu un anticoagulant parenteral la Pradaxa: Tratamentul cu anticoagulant parenteral trebuie întrerupt și administrarea dabigatran etexilat trebuie incepută cu 0-2 ore anterior momentului administrării următoarei doze de tratament alternativ sau în momentul întreruperii acestuia în cazul tratamentelor continue (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos (HNF) (vezi pct.4.5). De la tratamentul cu Pradaxa la antagonişti ai vitaminei K (AVK) Se ajustează momentul începerii tratamentului cu antagonişti ai vitaminei K pe baza valorilor ClCr, după cum urmează: ClCr 50 ml/min, începeţi administrarea AVK cu 3 zile înainte de întreruperea tratamentului cu dabigatran etexilat ClCr 30-< 50 ml/min, începeţi administrarea AVK cu 2 zile înainte de întreruperea tratamentului cu dabigatran etexilat Deoarece Pradaxa poate creşte valoarea INR, testele INR vor reflecta mai bine efectul AVK numai după oprirea timp de minimum 2 zile a administrării Pradaxa. În această perioadă de timp valorile INR trebuie interpretate cu prudență. De la tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Pradaxa Tratamentul cu AVK trebuie oprit. Dabigatran etexilat poate fi administrat de indată ce INR (International Normalized Ratio) este < 2.0. Cardioversia (FA, TVP/EP) Pacienţii pot fi menţinuţi pe tratamentul cu dabigatran etexilat pe parcursul efectuării procedurii de cardioversie. Copii şi adolescenţi (FA) Indicaţia: prevenţia AVC şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV nu este relevantă la copii şi adolescenţi. 71

6 Copii şi adolescenţi (TVP/EP) Siguranța şi eficacitatea Pradaxa la copii şi adolescenţi cu vârsta între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8 și 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Doze omise (FA,TVP/EP) O doză omisă de dabigatran etexilat poate fi încă administrată într-un interval de până la 6 ore înainte de următoarea doză. Dacă au mai rămas mai puţin de 6 ore înainte de administrarea următoarei doze planificate, doza omisă nu mai trebuie administrată. Nu trebuie administrate doze duble pentru compensarea dozelor individuale uitate. Mod de administrare (FA, TVP/EP) Pradaxa poate fi administrat cu sau fără alimente. Pradaxa trebuie înghiţit întreg cu un pahar cu apă, pentru a uşura transportul/transferul/trecerea către stomac. Pacienţii trebuie instruiţi să nu deschidă capsula deoarece acest lucru poate creşte riscul de sângerare (vezi pct. 5.2 şi 6.6). 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1. Pacienţi cu insuficienţă renală severă (ClCr< 30 ml/min) (vezi pct. 4.2) Sângerări active semnificative din punct de vedere clinic Leziuni sau afecţiuni dacă sunt considerate un factor de risc important pentru sângerări majore. Acestea pot include ulceraţii gastrointestinale curente sau recente, prezenţă a neoplasmului malign cu risc crescut de sângerare, leziuni recente la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţii chirurgicale cerebrale, spinale sau oftalmologice recente, hemoragii intracraniene recente, varice esofagiene prezente sau suspectate, malformaţii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intraspinale sau intracerebrale. Tratament concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante, de exemplu heparine nefracţionate (HNF), heparine cu masă moleculară mică (enoxaparin, dalteparin, etc) derivaţi heparinici (fondaparinux etc), anticoagulante orale (warfarină, rivaroxaban, apixaban, etc) cu excepţia cazului specific în care se modifică tratamentul anticoagulant (vezi pct.4.2) sau atunci când HNF sunt administrate în dozele necesare pentru a menţine funcţional cateterul venos central sau cateterul arterial (vezi 4.5). Insuficienţă hepatică sau boală hepatică la care se aşteaptă un impact asupra supravieţuirii Tratament concomitent cu ketoconazol, ciclosporină, itraconazol şi dronedaronă cu administrare sistemică (vezi pct. 4.5) Proteză valvulară cardiacă mecanică ce necesită tratament cu anticoagulante (vezi pct.5.1) 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Insuficienţă hepatică Pacienţii cu valori serice crescute ale enzimelor hepatice > 2 LSN au fost excluşi din studiile principale. Nu există experienţă clinică disponibilă în ceea ce priveşte tratamentul la această subgrupă de pacienţi şi, prin urmare, administrarea Pradaxa nu este recomandată la această categorie de pacienţi. 72

7 Risc hemoragic Dabigatran etexilat trebuie utilizat cu precauţie în afecţiunile cu risc crescut de sângerare şi în situaţii în care se administrează concomitent medicamente care afectează hemostaza prin inhibarea agregării plachetare. Sângerarea poate apare în locuri diferite pe parcursul tratamentului cu dabigatran etexilat. O scădere inexplicabilă a hemoglobinei şi/sau a hematocritului sau tensiunii arteriale trebuie să determine căutarea sitului la care s-a instalat sângerarea. Factorii de risc, cum sunt scăderea funcţiei renale (30-50 ml/min ClCr), vârsta 75 ani, greutate corporală < 50 kg sau medicaţie concomitentă slab spre moderat inhibitoare a glicoproteinei P (de exemplu amiodaronă, chinidină sau verapamil) sunt asociaţi cu concentraţii plasmatice crescute ale dabigatran. (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2). Administrarea concomitentă de ticagrelor amplifică expunerea la dabigatran şi poate manifesta interacţiuni farmacodinamice, ce pot conduce la un risc crescut de sângerări (vezi pct. 4.5). Într-un studiu de prevenţie a AVC şi a emboliei sistemică la pacienţi adulţi cu FANV, administrarea de dabigatran etexilat a fost asociată cu rate crescute de sângerări gastrointestinale majore (GI) care au fost semnificative statistic pentru doza de 150 mg dabigatran administrat de două ori pe zi. Acest risc crescut a fost observat la vârstnici ( 75 ani). Utilizarea acidului acetilsalicilc (AAS), clopidogrel sau a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) ca şi prezenţa unor afecţiuni ca esofagita, gastrita sau refluxul gastroesofagian creşte riscul de sângerare GI. La aceşti pacienţi cu fibrilaţie atrială trebuie avută în vedere administrarea unei doze de 220 mg dabigatran sub forma unei capsule de 110 mg administrate de două ori pe zi şi trebuie urmate recomandările privind dozele de la pct 4.2.Trebuie luată în considerare administrarea de IPP pentru prevenirea sângerării GI. Riscul de sângerare poate fi crescut la pacientii cărora li s-au administrat concomitent inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) sau inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei şi norepinefrinei (SNRIs) (vezi pct.4.5). Monitorizarea clinică atentă (urmărirea semnelor de sângerare sau anemie) este necesară pe tot parcursul perioadei de tratament, în special dacă factorii de risc sunt combinaţi (vezi pct. 5.1). Tabelul 1 prezintă sumar factorii ce pot creşte riscul de apariţie a hemoragiilor. A se vedea contraindicaţiile de la pct Factori farmacodinamici şi cinetici Vârsta 75 ani Factori care cresc concentraţia plasmatică de Major: dabigatran Insuficienţă renală moderată (30-50 ml/min ClCr) Administrare concomitentă de inhibitor gp- P (unii inhibitori ai gp-p sunt contraindicaţi, vezi pct.4.3 şi 4.5) Minor: Greutate corporală mică (< 50 kg) Interacţiuni farmacodinamice AAS AINS Clopidogrel SSRIs sau SNRIs Alte medicamente care pot afecta hemostaza Afecţiuni/ proceduri care implică un risc hemoragic deosebit Tulburări de coagulare congenitale sau dobândite 73

8 Trombocitopenie sau tulburări ale funcţiei plachetare plachetare Biopsii recente, traumatism major Endocardită bacteriană Esofagită, gastrită şi reflux gastroesofagian Prezenţa leziunilor, afecţiunilor, procedurilor şi /sau tratamentului farmacologic (cum este administrarea de medicamente AINS, SSRI si SNRI, vezi pct. 4.5) cu un risc de sângerare semnificativ crescut necesită o evaluare atentă araportului risc-beneficiu. Pradaxa trebuie administrată numai dacă beneficiile depăşesc riscul de sângerare. În general, administrarea Pradaxa nu necesită monitorizarea de rutină a efectului anticoagulant. Cu toate acestea, măsurarea efectului de anticoagulare legat de administrarea de dabigatran poate fi utilă pentru evitarea expunerii excesive la dabigatran în prezenţa factorilor de risc adiţionali. Testul INR este neconcludent la pacienţii cărora li se administrează Pradaxa şi au fost raportate creşteri fals pozitive ale INR-ului. Din această cauză nu trebuie efectuate teste INR. Teste ca timpul de trombină diluată (dtt), timpul de coagulare ecarin (ECT) şi testul timpului de tromboplastină parţial activată pot furniza informaţii utile dar deoarece aceste teste nu sunt standardizate rezultatele lor trebuie interpretate cu precauţie (vezi pct 5.1). Tabelul 2 indică acele valori de bază ale rezultate lor testelor, care pot fi asociate cu un risc crescut de sângerare (vezi pct. 5.1): Test(valoarea de bază) dtt [ng/ml] > 200 ECT [x-ori limita superioară a normalului] >3 Indicaţie FA și TVP/EP aptt [x-ori limita superioară a normalului] >2 INR Nu trebuie efectuat Pacienţii care dezvoltă insuficienţă renală acută trebuie să întrerupă tratamentul cu Pradaxa (vezi pct. 4.3). Datele referitoare la pacienţi cu greutatea corporală < 50 kg sunt limitate (vezi pct. 5.2). Dacă apar sângerări severe, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie investigată sursa sângerării (vezi pct. 4.9). Medicamentele care pot creşte riscul de hemoragie nu trebuie administrate concomitent cu sau trebuie administrate cu precauţie în asociere cu Pradaxa (vezi pct. 4.5). Utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accientului vascular ischemic Poate fi avută în vedere utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accientului vascular ischemic acut dacă pacientul prezintă un dtt, ECT sau un aptt care nu depăşesc limita superioară a normalului conform limitei de referinţă locale. Interacţiuni cu inductori ai gp-p Este de asteptat ca administrarea concomitentă a unor inductori puternici al glicoproteinei P (precum rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), carbamazepină, sau fenitoină) să producă o scădere a concentraţiei plasmatice adabigatran şi de aceea administrarea acestora trebuie evitată (vezi pct. 4.5 şi 5.2). 74

9 Intervenţii chirurgicale Pacienţii trataţi cu dabigatran etexilat supuşi unor intervenţii chirurgicale sau proceduri invazive prezintă risc crescut de apariţie a sângerărilor. De aceea, efectuarea intervenţiilor chirurgicale poate necesita întreruperea temporară a tratamentului cu dabigatran etexilat. Întreruperea temporară a tratamentului trebuie efectuată cu precauţie şi este necesară monitorizarea terapiei anticoagulante. La pacienţi cu insuficienţă renală clearance-ul dabigatran poate fi mai prelungit (vezi pct. 5.2). Acest aspect trebuie luat în considerare înaintea oricărei proceduri. În astfel de situaţii poate fi utilă efectuarea unui test de coagulare pentru a stabili dacă hemostaza este încă afectată (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Faza pre-operatorie Tabelul 3 prezintă sumar regulile care trebuie aplicate la întreruperea tratamentului cu dabigatran înainte de efectuarea unor proceduri chirurgicale sau invazive. Funcţie renală (ClCr în Timp de înjumătăţire (ore) Întreruperea tratamentului cu dabigatran înainte de intervenţia chirurgicală electivă ml/min) Risc crescut de sângerare sau Risc normal intervenţie chirurgicală 80 ~ 13 2 zile înainte 24 ore înainte 50-< 80 ~ zile înainte 1-2 zile înainte 30-< 50 ~ 18 4 zile înainte 2-3 zile înainte (> 48 ore) În situaţia în care este necesară o intervenţie imediată tratamentul cu dabigatran etexilat trebuie întrerupt temporar. O operaţie /intervenţie trebuie temporizată, dacă este posibil cu cel puţin 12 ore după administrarea ultimei doze. Dacă intervenţia chirurgicală nu poate fi amânată riscul de sângerare poate fi crescut. Riscul apariţiei sângerării trebuie evaluat în comparaţie cu caracterul urgent al intervenţiei (pentru cardioversie vezi pct.4.2). Anestezie rahidiană/anestezie epidurală/puncţie lombară Proceduri precum anestezia rahidiană pot necesita funcţie hemostatică completă. Riscul apariţiei hematoamelor spinale sau epidurale poate fi mai mare în cazul puncţiilor traumatice sau repetate şi prin utilizărea prelungită a cateterelor epidurale. După îndepartarea unui cateter, trebuie să treacă un interval de cel puţin 2 ore înainte de administrarea primei doze de dabigatran etexilat. Aceşti pacienţi necesită monitorizarea frecventă a semnelor şi simptomelor neurologice şi a simptomelor de hematom spinal sau epidural. Faza post-operatorie Administrarea dabigatran etexilat trebuie reluată după o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală imediat ce permite situaţia clinică si este restabilită hemostaza adecvată. Pacienţii cu risc de sângerare sau pacienţii cu risc de supra-expunere, în special cei cu insuficienţă renală moderată (ClCr ml/min) trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct. 4.4 şi 5.1). 75

10 Pacienţi cu risc crescut de mortalitate operatorie şi cu factori de risc intrinseci pentru evenimente tromboembolice. Datele privind siguranţa şi eficacitatea utilizării dabigatran sunt limitate la aceşti pacienţi şi, ca urmare, aceştia trebuie trataţi cu prudenţă. Infarct miocardic (FA) În studiul de fază III RE-LY (vezi pct. 5.1) incidenţa totală a IM a fost de 0,82, 0,81 şi 0,64 % / an pentru dabigatran etexilat 110 mg administrat de două ori pe zi, dabigatran etexilat 150 mg administrat de două ori pe zi şi, respectiv warfarină, o creştere a riscului relativ pentru dabigatran de 29 % şi 27% comparativ cu warfarina. Indiferent de tratament, cel mai mare risc absolut pentru IM a fost observat la următoarele subgrupe de pacienţi, cu risc relativ similar : pacienţi cu IM în antecedente, pacienţi cu vârsta 65 ani şi diabet zaharat sau boală arterială coronariană, pacienţi cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng < 40%, şi pacienţi cu insuficienţă renală moderată. Mai mult, un risc crescut de IM a fost observat la pacienţi cărora li se administrează concomitent AAS şi clopidogrel sau clopidogrel în monoterapie. Infarct miocardic (TVP/EP) În cele trei studii controlate activ, s-a raportat o rată mai mare de infarct miocardic (IM) la pacienți trataţi cu dabigatran etexilat faţă de pacienții cărora li s-a administrat warfarină: 0,4% față de 0,2% în studiile pe termen scurt RE-COVER și RE-COVER II; și 0,8% față de 0,1% în studiul pe termen lung RE-MEDY. Creșterea a fost semnificativă statistic în acest studiu (p=0,022). În studiul RE-SONATE, care a comparat dabigatran etexilat cu placebo, rata de IM a fost de 0,1% la pacienții tratați cu dabigatran etexilat și de 0,2% la cei tratați cu placebo. Pacienți cu neoplasme active (TVP/EP) Eficacitatea și siguranța nu au fost stabilite în cazul utilizării pentru TVP/EP la pacienţii cu neoplasme active. Coloranţi Capsulele de Pradaxa conţin colorantul galben amurg (E110), care poate provoca reacţii alergice. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamente anticoagulante şi antiagregante plachetare: Nu există date sau există experienţă limitată în cazul următoarelor tratamente care pot creşte riscul de apariţie a sângerărilor atunci când sunt administrate concomitent cu Pradaxa: anticoagulante cum sunt heparine nefracţionate (HNF), heparine cu masă moleculară mică (HMMM) şi derivaţi de heparină (fondaparinux, desirudină), medicamente trombolitice, şi antagonişti ai vitaminei K, rivarobaxan sau alte anticoagulante orale (vezi pct 4.3) şi alte medicamete antiagregante plachetare cum sunt antagonişti ai receptorilor GPIIb/IIIa, ticlopidină, prasugrel, ticagrelor, dextran şi sulfinpirazonă (vezi pct. 4.4). Din datele limitate adunate din faza a III-a a studiului RE-LY la pacienţi cu fibrilaţie atraială s-a observat că administrarea concomitentă a altor anticoagulante orale sau parenterale atât cu dabigatran etexilat cât şi cu warfarină cresc rata sângerărilor majore de aproximativ 2,5 ori, mai ales în situaţia în care tratamentul a fost trecut de pe un anticoagulant pe altul (vezi pct. 4.3). 76

11 HNF pot fi administrate în doze necesare pentru menţinerea unui cateter venos central sau arterial neobliterat (vezi pct. 4.3). Din datele rezultate din studiul de fază III RE-LY la pacienţi cu fibrilaţie atrială (vezi pct.5.1) s-a observat că administrarea concomitentă de medicamente antiplachetare, AAS sau clopidogrel atât cu dabigatran cât şi cu warfarină dublează rata sângerărilor majore (vezi pct.4.4) Clopidogrel:Intr-un studiu de fază I având ca voluntari adulţi tineri de sex masculin sănătoşi, administrarea concomitentă de dabigatran etexilat şi clopidogrel nu a condus la prelungirea timpului de sângerare capilară comparativ cu administrarea clopidogrel în monoterapie. În plus, ASCτ,ss şi C max,ss precum şi măsurători ai parametrilor de coagulare referitor la efectul dabigatran sau inhibarea agregării plachetare ca urmare a efectului clopidogrel au rămas nemodificate esenţial comparativ cu tratamentul asociat şi respectiv cu monoterapia.cu o doză de iniţiere de 300 mg sau 600 mg clopidogrel, ASCτ,ss şi C max,ss dabigatran au fost crescute cu aproximativ % (vezi pct. 4.4) (vezi şi subpunctul referitor la AAS de mai jos). AAS:Efectul administrării concomitente a dabigatran etexilat şi AAS asupra riscului de sângerare a fost studiat la pacienţi cu fibrilaţie atrială în cadrul unui studiu de fază II în care a fost aplicată administrarea concomitentă randomizată a AAS. Pe baza analizelor de regresie logistică, administrarea concomitentă de AAS şi 150 mg dabigatran etexilat de două ori pe zi poate creşte riscul de instalare a sângerării de la 12 % la 18 % şi 24 % cu 81 mg şi respectiv 325 mg AAS (vezi pct. 4.4). Din datele strânse din studiul de fază III RE-LY (vezi pct.5.1) a fost observat ca administrarea concomitentă de AAS sau clopidogrel cu dabigatran etexilat la doze de 110 mg sau 150 mg administrate de două ori pe zi pot creşte riscul de apariţie a sângerărilor majore(vezi pct. 4.4). O rată crescută de apariţie a evenimentelor hemoragice la administrarea concomitentă de AAS sau clopidogrel a fost observată de asemenea şi în cazul warfarinei. AINS: AINS administrate pe termen scurt perioperator în scop analgezic nu s-au demonstrat a fi asociate cu un risc hemoragic crescut atunci când au fost administrate concomitent cu dabigatran etexilat. Atunci când au fost utilizate cronic în cadrul studiului RE-LY, AINS au crescut riscul de sângerare cu aproximativ 50% atât în grupul cu dabigatran etexilat, cât şi în grupul cu warfarină. De aceea, datorită riscului crescut de hemoragie, în special la AINS cu timp de înjumătăţire prin eliminare > 12 ore, se recomandă monitorizarea atentă a semnelor de sângerare (vezi pct. 4.4). HMMM: Administrarea concomitentă a HMMM, cum ar fi enoxaparină şi dabigatran etexilat nu a fost investigată în mod specific. După schimbarea de latratamentul de 3 zile cu 40 mg enoxaparină administrată s.c. o dată pe zi, la 24 de ore după ultima doză de enpxaparină, expunerea la dabigatran a fost uşor mai mică decât cea de după administrarea de dabigatran etexilat (doză unică de 220 mg) în monoterapie. O activitate crescută anti-fxa/fiia a fost observată după administrarea concomitentă a dabigatran etexilat cu enoxaparină comparativ cu cea identificată după monoterapia cu dabigatran etexilat. Se consideră că acest lucru s-ar datora efectului de carry-over al tratamentului cu enoxaparină şi este considerat a fi nerelevant din punct de vedere clinic. Alte teste de anticoagulare legate de dabigatran nu au fost modificate substanţial datorită tratamentului anterior cu enoxaparină. Interacţiuni legate de profilul metabolic al dabigatran etexilat şi al dabigatran Dabigatran etexilat şi dabigatran nu sunt metabolizaţi de către sistemul citocrom P450 şi nu au efecte in vitro asupra enzimelor ctocromului P450 la om. De aceea, nu este de asteptat ca dabigatran să manifeste interacţiuni medicamentoase. 77

12 Interacţiuni privind transportorul Inhibitori ai gp P Dabigatran etexilat este un substrat pentru transportorul de eflux gp-p. Se asteaptă ca administrarea concomitentă a unor inhibitori ai gp P (de exemplu amiodaronă, verapamil, chinidină, ketoconazol, dronedaronă,claritromicină şi ticagrelor) să producă o creştere a concentraţiilor plasmatice de dabigatran. În cazul în care nu este menţionat altfel, în cazul administrării concomitente a dabigatran etexilat cu inhibitori puternici ai gp-p este necesară monitorizare clinică atentă (în vedere decelării semnelor de sângerare sau anemie). Efectuarea unui test de coagulare ajută la identificarea pacienţilor cu risc crescut de sângerare ca urmare a expunerii crescute la dabigatran. (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1). Următorii inhibitori puternici ai gp P sunt contraindicaţi : ketoconazol administrat sistemic, ciclosporină, itraconazol şi dronedaronă (vezi pct.4.3). Administrarea concomitentă cu tacrolimus nu este recomandată. Administrarea altor inhibitori slabi spre moderati ai gp P (de exemplu amiodaronă, posaconazol, chinidină, verapamil şi ticagrelor) trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Ketoconazol: Administrarea de ketoconazol creşte valorile totale ale ASC 0- şi C max cu valori până la 138 % şi respectiv 135 % pentru dabigatran după administrarea unei singure doze orale de 400 mg şi, respectiv, 153 % şi 149 %, după multiple administrări de 400 mg in doză orală unică zilnică. Timpul până la concentraţia maximă, timpul de înjumătăţire plasmatică şi timpul mediu de retenţie nu au fost afectate de ketoconazol (vezi pct. 4.4). Tratamentul concomitent cu ketoconazol cu administrare sistemică este contraindicat (vezi pct. 4.3). Dronedaronă: Atunci când dabigatran etexilat şi dronedaronă sunt administrate în acelaşi timp, valorile ASC 0- şi C max ale dabigatranului total cresc de aproximativ 2,4 ori, respectiv de 2,3 ori ori (+136 % şi 125 %), după mai multe administrări de doze de dronedaronă 400 mg de două ori pe zi, şi de 2, 1 ori, respectiv 1,9 ori (+114 % şi 87 %), după administrarea unei doze unice de dronedaronă 400 mg. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi clearance-ul renal al dabigatran nu au fost influenţate de dronedaronă. Atunci când, la 2 ore după dabigatran etexilat au fost administrate o doză unică şi mai multe doze de dronedaronă, valorile ASC 0- ale dabigatran au crescut de 1,3-ori, şi, respectiv de 1,6-ori. Administrarea concomitentă de dronedaronă este contraindicată. Amiodaronă: Când Pradaxa a fost administrat în asociere cu o doză orală unică de amiodaronă 600 mg, procentul şi viteza de absorbţie a amiodaronei şi a metabolitului său activ, DEA nu au fost modificate esenţial. ASC şi C max de dabigatran au fost crescute cu aproximativ 60%, respectiv 50%. Mecanismul acestei interacţiuni nu a fost complet clarificat. Având în vedere timpul lung de înjumătăţire plasmatică al amiodaronei, posibilitatea unei interacţiuni cu alte medicamente poate exista câteva saptămâni după întreruperea administrării amiodaronei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Se recomandă o monitorizare atentă atunci când dabigatran etexilat este administrat concomitant cu amiodaronă şi mai ales în cazul apariţiei hemoragiilor, în special la pacienţii cu afectare renală uşoară până la moderată. Chinidina: Chinidina a fost administrată în doze de 200 mg la două ore până la o doză totală de 1000 mg. Dabigatran etexilat a fost administrat de două ori pe zi timp de trei zile consecutiv, în cea de-a treia zi cu sau fără chinidină. Parametrii ASCτ şi C max au crescut cu o medie de 53 % şi respectiv 56 %, odată cu administrarea concomitentă a chinidinei (vezi pct. 4.2). Se recomandă o monitorizare atentă atunci când dabigatran etexilat este administrat concomitant cu chinidină şi mai ales în cazul apariţiei hemoragiilor, în special la pacienţii cu cu afectare renală uşoară până la moderată. Verapamil: Când dabigatran etexilat (150 mg) a fost administrat concomitent pe cale orală în asociere cu verapamil, C max şi ASC a dabigatran au fost crescute dar amplitudinea acestor modificări diferă în funcţie de momentul administrării şi forma farmaceutică de verapamil.(vezi pct. 4.2 şi 4.4). 78

13 Cea mai mare creştere semnificativă a expunerii la dabigatran a fost observată o dată cu prima doză de verapamil cu eliberare imediată administrată cu o oră înainte de administrarea dabigatran etexilat (creşterea C max cu aproximativ 180 % şi a ASC cu aproximativ 150 %). Efectul a fost progresiv descrescător odată cu administrarea unei forme cu eliberare prelungită (creşterea C max cu aproximativ 90 % şi a ASC cu aproximativ 70 %) sau administrarea mai multor doze de verapamil (creşterea C max cu aproximativ 60 % şi a ASC cu aproximativ 50 %). La pacienţii cărora li se administrează concomitent dabigatran etexilat şi verapamil doza de Pradaxa trebuie redusă la 220 mg administrată sub forma a unei capsule de 110 mg de două ori pe zi (vezi pct.4.2). Se recomandă monitorizarea clinică atentă atunci când dabigatran etexilat este utilizat concomitent cu verapamil și în special în cazul apariției sângerărilor, mai ales la pacienți cu insuficiență renală de la ușoară până la moderată. Nu au fost observate interacţiuni majore atunci când verapamil a fost administrat la 2 ore după administrarea dabigatran etexilat (creşterea C max cu aproximativ 10 % şi a ASC cu aproape 20 %). Acest lucru poate fi explicat prin absorbţia completă a dabigatran etexilat după 2 ore de la administrare(vezi pct.4.4). Claritromicină: La administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) şi dabigatran etexilat la voluntari sănătoşi a fost observată o creştere a ASC de aproximativ 19 % şi a C max cu aproximativ 15 % fără relevanţă din punct de vedere al siguranţei clinice. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu dabigatran administrat concomitant cu claritromicină nu poate fi exclusă existenţa unei interacţiuni relevante clinic. De aceea se recomandă o monitorizare atentă atunci când dabigatran etexilat este administrat concomitant cu claritromicina şi mai ales în cazul apariţiei hemoragiilor, în special la pacienţii cu cu afectare renală uşoară până la moderată. Ticagrelor: La administrarea concomitentă a unei doze unice de 75 mg dabigatran etexilat cu o doză de încărcare de 180 mg ticagrelor, ASC şi C max ale dabigatran au crescut de 1,73 ori şi respectiv 1,95 ori (+73% şi 95%). După administrarea de doze multiple de ticagrelor 90 mg de două ori pe zi expunerea la dabigatran a crescut de 1,56 ori şi respectiv 1,46 ori (+56% şi 46%) pentru C max si ASC. Administrarea concomitentă a unei doze de încărcare de 180 mg ticagrelor și 110 mg dabigatran etexilat (la starea de echilibru) a crescut ASC τ,ss și Cmax,ss a dabigatran etexilat de 1,49-ori și respectiv 1,65-ori (+49% și 65%) comparativ cu administrarea dabigatran etexilat în monoterapie. La administrarea unei doze de încărcare de 180 mg ticagrelor după 2 ore de la administrarea a 110 mg dabigatran etexilat (la starea de echilibru) creșterea ASCτ,ss și Cmax,ss a dabigatran etexilat a fost redusă la 1,27-ori și respectiv 1,23-ori (+27% și 23%) comparativ cu administrarea dabigatran etexilat în monoterapie. Acestă administrare eșalonată este administrarea recomandată pentru inițierea ticagrelor cu o doză de încărcare. Administrarea concomitentă a 90 mg ticagrelor de două ori pe zi (doza de intreținere) cu 110 mg dabigatran etexilat crește AUCτ,ss and Cmax,ss modificate de 1,26-ori și respectiv 1,29-ori, comparativ cu dabigatran etexilat administrat în monoterapie. Următorii inhibitori ai gp P nu au fost studiaţi clinic, dar din studiile in vitro rezultă un efect similar cu al ketoconazol şi de aceea administrarea lor concomitentă cu Pradaxa nu este recomandată: itraconazol şi ciclosporina (vezi pct.4.3). A fost evidenţiat că tacrolimus are in vitro un efect inhibitor asupra gp-p similar cu itraconazolul şi ciclosporina. Dabigatran etexilat nu a fost studiat din punct de vedere clinic împreună cu tacrolimus. Cu toate acestea, datele clinice limitate cu un alt substrat al gp-p (everolimus) sugerează că efectul inhibitor al tacrolimus este mai slab decât acela observat la inhibitorii puternici ai gp-p. Pe baza acestor date administrarea concomitentă cu tacrolimus nu este recomandată. 79

14 Posaconazol are, de asemenea, efect inhibitor asupra gp-p până la un punct dar acest aspect nu a fost studiat clinic. Administrarea concomitentă a Pradaxa cu posaconazol trebuie făcută cu prudenţă. Inductori ai gp-p Se asteaptă ca administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai gp- P (cum sunt rifampicina, sunătoarea (Hypericum perforatum), carbamazepina sau fenitoina) să reducă concentraţia plasmatică a dabigatran, iar iar acest lucru trebuie evitat (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Rifampicina: Dozarea prealabilă a inductorului testat rifampicină la doze de 600 mg o dată pe zi pentru o perioadă de 7 zile a scăzut concentraţia maximă a dabigatran şi expunerea totală cu 65,5 % şi respectiv 67 %. Efectul inductor a fost ascăzut rezultând o expunere la dabigatran apropiată de cea de referinţă după ziua a 7-a de la întreruperea tratamentului cu rifampicină. Nu a fost observată o creştere ulterioară a biodisponibilităţii după încă 7 zile de la întreruperea tratamentului. Alte medicamente care afectează gp-p Inhibitorii de protează incluzând ritonvir şi combinaţiile sale cu alţi inhibitori de protează influenţează gp P (fie efect inhibitor, fie efect inductor). Acţiunea acestora nu a fost studiată şi ca urmare, nu se recomandă administrarea lor concomitent cu Pradaxa. Substratul gp-p Digoxină: Când Pradaxa a fost administrat concomitent cu digoxină, într-un studiu efectuat la 24 de subiecţi sănatoşi, nu s-au observat modificări clinice relevante în expunerea la dabigatran. Administrarea concomitentă de inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) sau inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei şi norepinefrinei (SNRIs) În cadrul studiului RE-LY administrarea concomitentă de inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) şi inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei şi norepinefrinei (SNRIs) creşte riscul de apariţie a sângerărilor la toate grupurile de tratament. ph-ul gastric Pantoprazol: Când Pradaxa a fost administrat concomitent cu pantoprazol, s-a observat o scădere de aproximativ 30% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. În studiile clinice pantoprazol şi alţi inhibitori ai pompei de protoni (IPP) au fost administraţi concomitent cu Pradaxa, iar acest tratament cu IPP nu a părut să reducă eficacitatea Pradaxa Ranitidină: Administrarea ranitidinei concomitent cu Pradaxa nu a avut nici un efect clinic relevant asupra gradului de absorbţie a dabigatran. 4.6 Fertilitate, sarcina şi alăptarea Femei în perioada fertilă/ Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să evite sarcina pe durata tratamentului cu dabigatran etexilat Sarcina Există un volum limitat de date privind utilizarea Pradaxa la femeile gravide. 80

15 Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Pradaxa nu trebuie utilizat întimpul sarcinii decât în cazul în care este absolut necesar. Alăptarea Nu există date clinice privind efectul dabigatran asupra nou născuţilor pe durata alăptării. Pe toată durata tratamentului cu Pradaxa se va întrerupe alăptarea. Fertilitate Nu există date disponibile la om. În studiile efectuate la animale privind efectele asupra fertilităţii la femele a fost observată o scădere a implantărilor şi o creştere a pierderii preimplantate la doze de 70 mg/kg (reprezentând o expunere plasmatică de 5 ori mai mare decât expunerea la pacienţi). Nu au fost observate alte efecte asupra fertilităţii la femele. Nu s-a observat niciun efect asupra fertilităţii la masculi. La doze maternotoxice (reprezentând o expunere plasmatică de 5-10 ori mai mare decât expunerea la pacienţi) a fost observată o scădere a masei corporale fetale şi a viabilităţii embriofetale precum şi o creştere a malformaţiilor fetale la şobolani şi iepuri. În studiile pre- şi postnatale a fost observată o creştere a mortalităţii fetale la doze care au fost toxice pentru femelele gestante (o doză corespunzătoare unui nivel de expunere plasmatică de 4 ori mai mare decât expunerea la pacienţi). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pradaxa nu are efect sau are un efect neglijabil asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Sumarul profilului de siguranţă Într-un studiu pivotal care investiga prevenţia AVC şi embolie sistemică la pacienţi cu fibrilaţie atrială, un total de 12,042 pacienţi au fost trataţi cu dabigatran etexilat. Dintre aceştia 6059 au fost trataţi cu150 mg dabigatran etexilat de două ori pe zi, în timp ce 5983 pacienţi au primit doze de 110 mg de două ori pe zi. În cele două studii privind tratamentul TVP/EP efectuate cu control activ, RE-COVER și RE-COVER II, a fost inclus în analiza de siguranță a tratamentului cu dabigatran etexilat un număr total de 2456 de pacienți. Toți pacienții au fost tratați cu dabigatran etexilat în doză de 150 mg administrată de două ori pe zi. Reacţiile adverse apărute sub tratament în cazul ambelor tratamente, dabigatran etexilat şi warfarină, sunt înregistrate începând cu prima administrare de dabigatran etexilat sau warfarină după întreruperea tratamentului parenteral (perioada în care s-a administrat numai tratament oral). Sunt incluse toate reacţiile adverse apărute pe durata tratamentului cu dabigatran. Sunt incluse toate reacţiile adverse apărute sub tratament cu warfarină, cu excepția celor survenite în perioada în care tratamentul cu warfarină și cel parenteral s-au suprapus. În total, 2114 pacienți au fost tratați în studiul cu control activ RE-MEDY privind prevenția TVP/EP și în studiul placebo-controlat de prevenție a TVP/EP, RE-SONATE. Tuturor pacienților li s-a administrat dabigatran etexilat în doză de 150 mg de două ori pe zi.. 81

16 În total, 22 % dintre pacienţii cu fibrilaţie atrială trataţi pentru prevenţia AVC şi a emboliei sistemice (tratament pe termen lung de până la 3 ani), 14% dintre pacienții tratați pentru TVP/EP și 15% dintre pacienții tratați pentru prevenția TVP/EP au manifestat reacţii adverse. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt sângerările, care au apărut în total la aproximativ 16,5% dintre pacienţii cu fibrilaţie atrială trataţi pentru prevenţia AVC şi emboliei sistemice și la 14,4% dintre pacienții tratați pentru TVP /EP. Mai mult, sângerările au apărut la 19,4% dintre pacienții din studiul de prevenție al TVP/EP RE-MEDY și la 10,5% dintre pacienții din studiul dintre pacienții din studiul RE- SONATE privind prevenția TVP/EP. Deoarece grupurile de pacienţi trataţi pentru cele trei indicaţii nu sunt comparabile, iar evenimentele hemoragice sunt distribuite în clase de aparate, sisteme şi organe (ASO), descrierile sumare ale sângerărilor majore sau de orice tip sunt prezentate în continuare în tabelele 5, 6, 7 şi,8 separat în funcţie de indicaţie. Deşi rare ca frecvenţă în studiile clinice, pot să apară sângerări majore sau grave şi indiferent de locul sângerării, pot avea ca rezultat invaliditate, evenimente care pun viaţa în pericol sau chiar deces. Lista în format tabelar a reacţiilor adverse Tabelul 4 prezintă reacţiile adverse identificate în studiile de prevenţie a AVC troboembolice şi a emboliei sistemice la pacienţi cu fibrilaţie atrială, în studiile de tratament al TVP/EP și de prevenție a TVP/EP. Acestea sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100), rare ( 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). ASO / termen preferat. Prevenţia AVC şi a Tratamentul și prevenția TVP/EP emboliei sistemice la pacienţi cu fibrilaţie atrială Tulburări hematologice şi limfatice Anemie Frecvente Mai puţin frecvente Hemoglobină scăzută Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie Mai puţin frecvente Rare Valoare scăzută a hematocritului Rare Cu frecvenţă necunoscută Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate la medicament Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Prurit Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Reacţii anafilactice Rare Rare Angioedem Rare Rare Urticarie Rare Rare Bronhospasm Cu frecvenţă Cu frecvenţă necunoscută necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Hemoragie intracraniană Mai puţin frecvente Rare Tulburări vasculare Hematom Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Hemoragie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis Frecvente Frecvente 82

17 Hemoptizie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Tulburări gastrointestinale Hemoragie gastrointestinală Frecvente Frecvente Durere abdominală Frecvente Mai puţin frecvente Diaree Frecvente Mai puţin frecvente Dispepsie Frecvente Frecvente Greaţă Frecvente Mai puţin frecvente Rectoragie Mai puţin frecvente Frecvente Hemoragie hemoroidală Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Ulcer gastrointestinal, inclusiv Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente ulcer esofagian Gastroesofagită Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Boală de reflux gastro-esofagian Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Vărsături Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Disfagie Mai puţin frecvente Rare Tulburări hepatobiliare Funcţie hepatică modificată / Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Concentraţii plasmatice crescute Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente ale alaninaminotransferazei Concentraţii plasmatice crescute Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente ale aspartataminotransferazei Concentraţii plasmatice crescute Rare Mai puţin frecvente ale enzimelor hepatice Hiperbilirubinemie Rare Cu frecvenţă necunoscută Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Hemoragie cutanată Frecvente Frecvente Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Hemartroză Rare Mai puţin frecvente Tulburări renale şi ale căilor urinare Hemoragie genito-urologică, inclusiv hematurie Frecvente Frecvente Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Hemoragie la locul injectării Rare Rare Hemoragie la locul inserţiei cateterului Rare Rare Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Hemoragie traumatică Rare Mai puţin frecvente Hemoragie la locul inciziei Rare Rare Sângerări Prevenţia AVC şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială nonvalvulară cu unul sau mai mulţi factori de risc (FA) 83

18 Tabelul 5 prezintă evenimente hemoragice împarţite în sângerări majore şi orice alt tip de sângerări în studiul pivot care a evaluat prevenţia AVC şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială. Dabigatran etexilat 110 mg de două ori/zi 84 Dabigatran etexilat 150 mg de două ori/zi Warfarină Subiecţi randomizaţi Sângerări majore 342 (2,87 %) 399 (3,32 %) 421 (3,57 %) Sângerări intracraniene 27 (0,23 %) 38 (0,32 %) 90 (0,76 %) Sângerări GI 134 (1,14 %) 186 (1,57 %) 125 (1,07 %) Sângerări letale 23 (0,19 %) 28 (0,23 %) 39 (0,33 %) Sângerări minore 1,566 (13,16 %) 1787 (14,85%) 1931 (16,37%) Orice tip de sângerare 1,754 (14,74 %) 1993 (16,56 %) 2166 (18,37 %) Sângerările majore au fost clasificate astfel încât să satisfacă unul sau mai multe dintre următoarele criterii: Sângerări asociate cu o scădere a hemoglobinei de cel puţin 20 g/l sau care conduc la o transfuzie cu cel puţin 2 unităţi masă eritrocitară sau sânge integral. Sângerări simptomatice în zone sau organe critice: intraoculare, intracraniene, intraspinale sau intramusculare cu sindrom de compartiment, sângerări retroperitoneale, sângerări intraarticulare sau sângerări pericardice. Sângerările majore au fost clasificate ca punând în pericol viaţa dacă satisfac unul sau mai multe din următoarele criterii: Sângerări letale: sângerări intracraniene simptomatice, scăderea hemoglobinei cu cel puţin 50 g/l; transfuzii cu cel puţin 4 unităţi de masă eritrocitară sau sânge integral; o sângerare asociată cu hipotensiune arterială ce necesită utilizarea de medicamente inotrope administrate intravenos; o sângerare ce necesită intervenţie chirurgicală. Subiecţii repartizaţi randomizat pentru a li se administra debigatran etexilat 110 mg de două ori pe zi sau 150 mg de două ori pe zi au prezentat un risc semnificativ mai mic de sângerări care pun viaţa în pericol şi sângerări intracraniene comparativ cu warfarina [p < 0,05]. Ambele concentraţii de dabigatran etexilat au avut, de asemenea, o incidenţă a sângerărilor statistic semnificativ mai mică. Subiecţii repartizaţi randomizat pentru a li se administra dabigatran etexilat 110 mg de două ori pe zi au prezentat un risc de sângerări majore semnificativ mai mic comparativ cu pacienţii trataţi cu warfarină (risc relativ 0,80 [p=0,0026]). Subiecţii repartizaţi randomizat pentru a li se administra dabigatran etexilat 150 mg de două ori pe zi au prezentat un risc semnificativ mai mare de sângerări GI majore comparativ cu cei trataţi cu warfarină (risc relativ 1,47 [p=0,0008]. Acest efect a fost observat în special la pacienţii cu vârsta 75 ani. Beneficiul clinic al dabigatran în ceea ce priveşte prevenţia AVC şi a emboliei sistemice şi scăderea riscului de HIC comparativ cu warfarina este menţinut la fiecărei subgrupe de pacienţi, de exemplu insuficienţă renală, vârstă, utilizarea concomitentă de medicamente precum agenţii antiplachetari sau inhibitorii gp-p. În timp ce anumite subgrupe de pacienţi prezintă risc crescut de sângerări majore atunci când li se administrează un medicament anticoagulant, riscul hemoragic suplimentar pentru dabigatran se datorează hemoragiilor GI, care apar de obicei după primele 3-6 luni de la iniţierea tratamentului cu dabigatran etexilat. Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP) și prevenția recurenţei TVP şi EP la pacienţi adulți (tratamentul TVP/EP) Tabelul 6 prezintă evenimentele hemoragice apărute în studiile privotale cumulate RE-COVER şi RE- COVER II care au investigat tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP). În studiile cumulate, criteriile finale principale de evaluare a siguranței reprezentate de sângerare