2 η Ψυχιατρική Κλινική Πανεπιστηµίου Αθηνών,

Transcript

1 ΨΥΧΟΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Παναγιώτης Φερεντίνος Επίκουρος Καθηγητής Ψυχιατρικής 2 η Ψυχιατρική Κλινική Πανεπιστηµίου Αθηνών, ΠΓΝ Αττικόν

2 ΙΣΤΟΡΙΑ Ένυδρη χλωράλη 1869 Παραλδεΰδη 1882 Μετωπιαία λοβοτοµή 1936 Σπασµοθεραπεία ΗΣΘ 1938 Λίθιο 1949 Χλωροπροµαζίνη 1952 Ρεζερπίνη 1953 Ιµιπραµίνη 1955 Αλοπεριδόλη 1958 Χλωροδιαζεποξείδη 1960 Κλοζαπίνη α β 1990

3 ΦΑΡΜΑΚΟ ΥΝΑΜΙΚΗ Ισχύς σύνδεσης Κλινική αποτελεσµατικότητα Καµπύλη δόσης ανταπόκρισης Θεραπευτικό παράθυρο ιάµεση θεραπευτική δόση ιάµεση τοξική δόση Θεραπευτικό εύρος/ δείκτης

4 ΝΕΥΡΟΜΕΤΑΒΙΒΑΣΤΙΚΑ Τύποι υποδοχέων: ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ίαυλοι ιόντων (ενεργοποιούµενοι από διαφορά δυναµικού ή από προσδέτη): ταχείες παροδικές δράσεις Υποδοχείς συνδεόµενοι µε G πρωτεΐνες δεύτεροι µηνύτορες (camp, cgmp, Ca, IP3 /DAG): βραδείες και πιο παρατεταµένες δράσεις

5 ΝΕΥΡΟΜΕΤΑΒΙΒΑΣΤΙΚΑ ίαυλοι ιόντων ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ GABA (γ-αµινο-βουτυρικό), γλυκίνη: ανασταλτικά GLU (γλουταµικό), ασπαρτικό: διεγερτικά Υποδοχείς συνδεδεµένοι µε G πρωτεΐνες: : 5-HT (σεροτονίνη) NE (νορεπινεφρίνη) DA (ντοπαµίνη) Ach (ακετυλοχολίνη) Η (ισταµίνη)

6

7

8

9 ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΗ ΥΠΟ ΟΧΕΩΝ Up-regulation, Down-regulation Φαινόµενα ανοχής, στερητικού συνδρόµου, εξάρτησης Καθυστέρηση έναρξης δράσης Όψιµες ανεπιθύµητες ενέργειες (π.χ. όψιµη δυσκινησία)

10 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Απορρόφηση: : λιποδιαλυτά, 75-80% first- pass effect i.m./i.v. i.m./i.v.=5 p.os Βιοδιαθεσιµότητα Μεταβολισµός: : οξείδωση, αναγωγή, υδρόλυση, σύξευξη-γλυκουρονυλίωση στο ήπαρ ενεργοί ή µη µεταβολίτες Απέκκριση: : χολή-κόπρανα, ούρα t ½ηµιπερίοδος ζωής σταθεροποίηση επιπέδων µετά από 5 t ½

11 ΒΑΣΙΚΕΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΨΥΧΟΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΤΙΚΑ ΤΗΣ ΙΑΘΕΣΗΣ (ΘΥΜΟΡΡΥΘΜΙΣΤΙΚΑ) ΑΓΧΟΛΥΤΙΚΑ-ΥΠΝΩΤΙΚΑΥΠΝΩΤΙΚΑ

12 ΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΗΣ DA a. µελαινοραβδωτή οδός b. µεσοµεταιχµιακή οδός c. µεσοφλοιώδης οδός d. φυµατοχοανική οδός

13 ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ: Ψυχωσικές διαταραχές Συναισθηµατικές διαταραχές (µανία, ψυχωσική κατάθλιψη) Θεραπεία ενίσχυσης (Ι Ψ ή ανθεκτ.κατάθλιψη). ) ιέγερση- δ/χές συµπεριφοράς Αντιµετώπιση άγχους, ανησυχίας ή δ/χών ύπνου ιαταραχή Tourette Ναυτία-έµετος, λόξυγγας,, κνησµός Υπερκινησίες (νόσου Huntington, χορείας, βαλλισµού)

14 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΩΝ Πρώτης γενιάς (first generation antipsychotics, FGAs) ή κλασικά ή τυπικά Μείζονα ηρεµιστικά Νευροληπτικά εύτερης γενιάς (second generation antipsychotics, SGAs) ή άτυπα

15 ΙΣΤΟΡΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 1950: χλωροπροµαζίνη (Charpentier, Rhone- Poulenc) Laborit αρχική χρήση στην αναισθησία 1952: Delay-Deniker Deniker χρήση σε Ψ/Χ ασθενείς (St.Anne) 1954: ρεσερπίνη 1958: αλοπεριδόλη (Janssen Janssen) όγµα αντιψυχωσικό = νευροληπτικό (ΕΠΣ αναπόφευκτα, δείκτης αντιψυχωσικής δράσης) 1959: κλοζαπίνη Ελβετία ( άτυπο νευροληπτικό κατά τον Janssen- χωρίς ΕΠΣ) Σταδιακά εγκατάλειψη του δόγµατος αντιψυχωσικό = νευροληπτικό

16 ΙΣΤΟΡΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ : 1975: κλοζαπίνηστην Ευρώπη απόσυρση λόγω θανάτου 8 ασθενών στη Φιλανδία από ακοκκιοκυτταραιµία Συνέχισε να χρησιµοποιείται λόγω καταγεγραµµένης βελτίωσης ανθεκτικών ασθενών 1988: Kane et al. Σύγκριση κλοζαπίνης χλωροπροµαζίνηςστην ανθεκτική σχιζοφρένεια 1990: επανεισαγωγή κλοζαπίνηςστις ΗΠΑ µε εβδοµαδιαίες αιµατολογικές µετρήσεις

17 ΚΛΑΣΣΙΚΑ ΑΨ

18 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΒΑΣΕΙ ΧΗΜΙΚΗΣ ΟΜΗΣ Φαινοθειαζίνες (αλειφατικές,, π.χ. χλωροπροµαζίνη, πιπεριδινικές,, π.χ. θειοριδαζίνη, πιπεραζινικές,, π.χ. περφαιναζίνη), Θειοξανθένια (π.χ.. ζουκλοπενθιξόλη), Βουτυροφαινόνες (π.χ. αλοπεριδόλη), ιβενζοξαπίνες (π.χ. λοξαπίνη), ιφαινυλβουτυλπιπεριδίνες (π.χ. πιµοζίδη), ιυδροϊνδόλες (π.χ. µολινδόνη) Βενζαµίδες (π.χ. σουλπιρίδη)

19 Ισχύς Ισοδύναµη δόση A* B** Υψηλή Πιµοζίδη 1,5 Αλοπεριδόλη 2-3 Φλουφαιναζίνη 2 Θειοθιξένιο 4 Τριφθοριοπεραζίνη 5 Ενδιάµεση Περφαιναζίνη 8 Μολινδόνη 10 Λοξαπίνη 10 Ζουκλοπενθιξόλη 25 Χαµηλή Θειοριδαζίνη 100 Χλωροπροµαζίνη 100 Σουλπιρίδη 200 A*= ΕΠΣ, υπερπρολακτιναιµία, κακόηθες σύνδροµο απόνευροληπτικά Β**= αντιχολινεργικές, καρδιαγγειακές, γνωστικές αν. ενέργειες, ορθοστατική υπόταση, επιληπτογόνος δράση, καταστολή, φωτοευαισθησία, δερµατικές βλάβες, χολοστατικός ίκτερος

20 Η ισχύς (potency) των αντιψυχωσικών ανάλογη της συγγένειας σύνδεσης των D2 (ή η µέση αποτελεσµατική δόση ανάλογη της Kd) *Ισχύει για τα συνήθη λιπόφιλα ΑΨ Seeman et al 1975, 1976, Creese et al 1976

21

22 ΚΛΟΖΑΠΙΝΗ mg/d ΡΙΣΠΕΡΙ ΟΝΗ mg/d ΟΛΑΝΖΑΠΙΝΗ 5-20 mg/d ΚΟΥΕΤΙΑΠΙΝΗ mg/d ΑΜΙΣΟΥΛΠΡΙ Η mg/d ΖΙΠΡΑΣΙ ΟΝΗ mg/d ΑΡΙΠΙΠΡΑΖΟΛΗ mg/d ΣΕΡΤΙΝ ΟΛΗ 4-24 mg/d

23 Συγγένειες σύνδεσης υποδοχέων των ΑΑ Ολανζαπίνη Κλοζαπίνη Αλοπεριδόλη Ρισπεριδόνη Σερτινδόλη Κουετιαπίνη Ζιπρασιδόνη Αµισουλπρίδη

24 Αµισουλπρίδη Κλοζαπίνη Ολανζαπίνη Αλοπεριδόλη Ρισπεριδόνη Κουετιαπίνη

25

26

27 5HT1A 5HT2A M1 1 H1 2 5HT2C 5HT3 5HT6 Κλοζαπίνη D4 D3 D2 D1 N N N- H 5HT7 N CH3 1959, Ελβετία

28 5HT2A 1 2 Ρισπεριδόνη D2 N N O CH3 N N F O 5HT7 1994, ΗΠΑ Παλιπεριδόνη 2006, ΗΠΑ

29 5HT2A M1 1 H1 5HT2C 5HT3 5HT6 Ολανζαπίνη D4 D3 D2 D1 CH3 N N N N -H S CH3 1997, ΗΠΑ

30 5HT2A H HT6 Κουετιαπίνη D2 5HT7 1997, ΗΠΑ

31 5HT1A 5HT2A 1 5HT1D 5HT2C SRI NRI Ζιπρασιδόνη D3 D2 5HT7 2001, ΗΠΑ

32 5HT2A 1 5HT2C 5HT6 Σερτινδόλη D3 D2 5HT , 1998, 2005, Ευρώπη

33 Αριπιπραζόλη 2002, ΗΠΑ

34

35 Αµισουλπρίδη 1986, Γαλλία

36 Άλλα άτυπα αντιψυχωσικάχωρίς χωρίς έγκριση ακόµη στην Ελλάδα Ιλοπεριδόνη Ζοτεπίνη Περοσπιρόνη Λουρασιδόνη Ρεµοξιπρίδη Bifeprunox

37 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Απορροφούνται επαρκώς, αλλά ενίοτε ασταθώς από το έντερο (π.χ. ανάλογα µε την παρουσία ή µη τροφής). Μεταβολίζονται σε σηµαντικό βαθµό κατά την πρώτη διέλευσή τους από το ήπαρ. Υψηλά ποσοστά πρωτεϊνικής δέσµευσης στο αίµα (90%). Είναι λιπόφιλακι έτσι περνούν εύκολα τον αιµατοεγκεφαλικόφραγµό φραγµό και τον πλακούντα.

38 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Ο χυµός του γκρέιπφρουτ και φάρµακα που αναστέλλουντα τα ισοένζυµατου κυτοχρώµατος Ρ450 επιβραδύνουν το µεταβολισµό των ΑΨ και αυξάνουν τα επίπεδά τους στο πλάσµα, οδηγώντας σε ανεπιθύµητες ενέργειες. Αντίθετα, το κάπνισµα και φάρµακα (π.χ. καρβαµαζεπίνη, φαινυτοΐνη) ) που επάγουντο κυτόχρωµα Ρ450 µειώνουν τα επίπεδα των ΑΨ στο πλάσµα.

39 Εξωπυραµιδικέςανεπιθύµητες ανεπιθύµητες ενέργειες (ΕΠΣ) Α. Οξέα εξωπυραµιδικάσύνδροµα: - Οξεία δυστονία - Φαρµακευτικός παρκινσονισµός - Ακαθισία Β. Όψιµα εξωπυραµιδικάσύνδροµα: - Όψιµη δυσκινησία - Όψιµη δυστονία

40 Θεραπευτικό παράθυρο (ραβδωτό) 100 upancy (%) D2 receptor occu EPS threshold Antipsychotic effect threshold Dose/plasma concentration Farde et al., Arch Gen Psych, 1988, 45, 71-6

41 Κατάταξη ΑΨ ως προς την πρόκληση ΕΠΣ Leucht et al 2013

42 Σύγκριση SGAs-FGAs στην πρόκληση ΕΠΣ Leucht et al 2009

43 Επιδράσεις στους ενδοκρινείς αδένες και στη σεξουαλική λειτουργία Υπερπρολακτιναιµία στις γυναίκες: γαλακτόρροια, διαταραχές του κύκλου και αµηνόρροια, υπογονιµότητα, υποοιστρογοναιµία,, µείωση της libido, δυσπαρεύνοιακαι ανοργασµία στους άνδρες: µείωση των επιπέδων τεστοστερόνης, γυναικοµαστία, µείωση libido και στυτική δυσλειτουργία Σεξουαλική δυσλειτουργία (µειωµένη επιθυµία, στυτική δυσλειτουργία, δ/χές εκσπερµάτισης)

44 Κατάταξη ΑΨ ως προς την πρόκληση υπερπρολακτιναιµίας Leucht et al 2013

45 Κατάταξη ΑΨ ως προς την παράταση QTc Leucht et al 2013

46 Κατάταξη ΑΨ ως προς την πρόκληση καταστολής Leucht et al 2013

47 Επιδράσεις στο µεταβολισµό και το σωµατικό βάρος Μη δοσοεξαρτώµενηαύξηση αύξηση βάρους (κυρίως στους πρώτους µήνες της θεραπείας, συχνότερα σε εφήβους, ασθενείς µε 1ο Ψ.Ε., χαµηλότερο αρχικό ΒΜΙ και οικογενειακό ιστορικό παχυσαρκίας) Πρόκληση δυσλιπιδαιµίας,, µεταβολικού συνδρόµου, υπεργλυκαιµίας, αντίστασης στην ινσουλίνη, σακχαρώδη διαβήτη/ διαβητικής κετοξέωσης,, υπέρτασης, στεφανιαίας νόσου, καρδιαγγειακών συµβαµάτωνκαι θνητότητας.

48 Κατάταξη ΑΨ ως προς την πρόκληση αύξησης ΣΒ Leucht et al 2013

49 Σύγκριση SGAs- FGAsστην πρόκληση αύξησης ΣΒ Leucht et al 2009

50 Άλλες ανεπιθύµητες ενέργειες Κακόηθες σύνδροµο από νευροληπτικά Επιληπτογόνος δράση Καταστολή και επιδράσεις στις γνωστικές λειτουργίες Αυτονοµικές δράσεις (ορθοστατική υπόταση, αντανακλαστική ταχυκαρδία, περιφερικές αντιχολινεργικές α.ε.)..). Καρδιοτοξικότητα Ανεπιθύµητες ενέργειες από την ψυχική σφαίρα (κατάθλιψη, µανία, ΙΨ )

51 Άλλες ανεπιθύµητες ενέργειες από το δέρµα: δερµατικά εξανθήµατα, φωτοευαισθησία και αποχρωµατισµός δέρµατος (χλωροπροµαζίνη) από τα µάτια: αναστρέψιµη χρώση του φακού, κερατοειδή, επιπεφυκότα και αµφιβληστροειδή (χλωροπροµαζίνη), µη αναστρέψιµη χρωστική αµφιβληστροειδοπάθειαπου που προκαλεί τύφλωση (θειοριδαζίνησε δόσεις >800 mg/ηµ ηµ.). από το ήπαρ: παροδικές αυξήσεις ηπατικών ενζύµων χωρίς κλινική σηµασία, χολοστατικόςίκτερος (χλωροπροµαζίνη -2 πρώτους µήνες θεραπείας). από το αίµα: παροδική λευκοπενία, θροµβοκυττοπενία, πανκυτταροπενία, ακοκιοκυτταραιµία (0,01% µε χλωροπροµαζίνη), αιµολυτική αναιµία.

52 ΑΤΥΠΑ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ ανεπιθύµητες ενέργειες Ακοκκιοκυτταραιµία (ΚΛΖ) Σιελόρροια (ΚΛΖ) Αύξηση βάρους, Σ.., µεταβολικό σύνδροµο Καταστολή Καρδιολογικές παρενέργειες, υπόταση, QT Αντιχολινεργικές παρενέργειες Επιληπτικές κρίσεις (ιδίως ΚΛΖ) Κακόηθες σύνδροµο από νευροληπτικά, EΠΣ, Prl, Όψιµη δυσκινησία

53 ΑΕ και SGAs Ισοδύναµη ΕΠΣ Υπερπρο- Καταστολή Αντιχολι-νεργικές Υπόταση Αύξηση ΣΒ, δόση λακτιναιµία ΑΕ Μεταβολικό σύνδροµο Αµισουλπρίδη 100 +/++ ++/ /- Αριπιπραζόλη /+ +/- Ζιπρασιδόνη / /- Κουετιαπίνη Κλοζαπίνη Ολανζαπίνη /+ 0/ / Ρισπεριδόνη 1,5-2,5 +/++ ++/ Σερτινδόλη 5 0/

54 Κλοζαπίνη (επιπλέον Α.Ε.) Ακοκιοκυτταραιµία (WBC <1000/mm 3 ή ANC <500/mm 3 ) Αλλες δοσοεξαρτώµενες α.ε.:.: σιελόρροια, επίµονη ταχυκαρδία, συνήθως υπόταση αλλά και παράδοξη υπέρταση, µυοκαρδίτιδα, διατατικήµυοκαρδιοπάθεια, διαβρωτική οισοφαγίτιδα, οξεία παγκρεατίτιδα, γαλακτική οξέωση, νυκτερινή ενούρηση, παροδικές µαζικές αυξήσεις επιπέδων CPKστο πλάσµα.

55 Αντενδείξεις βάσει των Α.Ε. Απόλυτες: Κλοζαπίνη: WBC <3500/mm 3 ή ANC<2000/ <2000/mm 3, ιστορικό νόσου µυελού των οστών, ιστορικό ακοκκιοκυτταραιµίαςµε µε κλοζαπίνη, ανοσοκαταστολή, συγχορήγησηάλλου µυελοτοξικού φαρµάκου Σχετικές: αποφυγή ΑΨ µε αντιχολινεργικήδράση σε γλαύκωµα, υπερτροφία προστάτη,, έντονη δυσκοιλιότητα,, άνοια αποφυγή ΑΨ µε υποτασική και καρδιοτοξικήδράση δράση σε προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο αποφυγή χαµηλής ισχύος FGAsκαι κλοζαπίνης σε επιληπτικούς αποφυγή υψηλής ισχύος ΑΨ σε νόσο Parkinson αποφυγή ΑΨ υψηλής ισχύος, ρισπεριδόνηςκαι αµισουλπρίδηςσε σε γυναίκες που σχεδιάζουν να µείνουν έγκυες (η υπερπρολακτιναιµία µειώνει τις πιθανότητες σύλληψης).

56 ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ (efficacy) Τα FGAs είναι όλα εξίσου αποτελεσµατικά Εξαιρέσεις: προµαζίνη, λεβοµεπροµαζίνη που είναι λιγότερο δραστικά. Μόνο η κλοζαπίνη έχει αποδειχθεί ανώτερη σε αποτελεσµατικότητα των άλλων.

57 ΧΡΗΣΗ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Έναρξη στην οξεία φάση της ψύχωσης µε µονοθεραπεία στην ελάχιστη δυνατή δόση. Η επιλογή του ΑΨ στηρίζεται κυρίως στο προφίλ ΑΕ, το ατοµικό ιστορικό, την προτίµηση του ασθενούς και το ιστορικό προηγούµενης ανταπόκρισης. Πρέπει να αποφεύγεται η ταχεία χορήγηση υψηλών δόσεων για την εξασφάλιση καταστολής (προτιµότερες οι ΒΖ ) Καλό είναι να αποφεύγεται η προληπτική χρήση αντιχολινεργικώνκαι, και, εάν χρησιµοποιηθούν, να επανεξετάζεται διαρκώς η αναγκαιότητά τους.

58 ΧΡΗΣΗ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Η δόση τιτλοποιείται αργά, π.χ. ανά 2-4 εβδοµάδες, µε βάση την αποτελεσµατικότητα και την ανοχή και µε συνεχή έλεγχο της συµµόρφωσης. Στη φάση συντήρησης επιχειρείται σταδιακή µείωση της δόσης εντός του θεραπευτικού εύρους. Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται επί τουλάχιστον 1-2 έτη µετά την ύφεση του πρώτου επεισοδίου και επ αόριστονεάν εάν έχουν προηγηθεί 2 ή περισσότερα επεισόδια εντός 5ετίας. Η αλλαγή σε άλλο ΑΨ γίνεται µόνο µετά από βελτιστοποίηση της δόσης, της διάρκειας και έλεγχο της συµµόρφωσης και γίνεται κατά προτίµηση µε διασταυρούµενη τιτλοποίηση.

59 ΧΡΗΣΗ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ Σε περίπτωση ελλιπούς συµµόρφωσης συστήνονται σκευάσµατα βραδείας αποδέσµευσης (depot). Τα ΑΨ σε υψηλές δόσεις και οι συνδυασµοί ΑΨ πρέπει να χρησιµοποιούνται µόνο αφού εξαντληθούν αρκετές, αλλεπάλληλες δοκιµές ΑΨ σε µονοθεραπείασε επαρκή δόση και διάρκεια, µε τακτικό έλεγχο ανοχής και ασφάλειας και επιτρέπεται να συνεχίζονται µετά το τρίµηνο µόνο όταν υπάρχει εµφανές κλινικό όφελος που αντισταθµίζει πιθανούς κινδύνους.

60 Η έννοια της ατυπίας Στενός ορισµός: Μειωµένος κίνδυνος ΕΠΣ Μειωµένη εµφάνιση υπερπρολακτιναιµίας Ευρύτερος ορισµός: ράση στα αρνητικά συµπτώµατα ράση στα γνωστικά ελλείµµατα ράση στα συναισθηµατικά συµπτώµατα ράση στην ανθεκτική σχιζοφρένεια

61 ΑΤΥΠΑ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ σύγκριση µε κλασσικά Λιγότερα ΕΠΣ Περισσότερες µεταβολικές Α.Ε.-Σ.Β. Μεγαλύτερη δράση στα αρνητικά συµπτώµατα Ασθενέστερη σύνδεση µε τους υποδοχείς ντοπαµίνης Σύνδεση και µε υποδοχείς σεροτονίνης Εκλεκτική δράση στη µεσοµεταιχµιακή οδό Πιθανώς ευόδωση άλλων οδών (µεσοφλοιώδους)

62 Τα άτυπα ΑΨ δεν διαφέρουν ως οµάδα από τα κλασσικά ΑΨ Ούτε τα άτυπα ΑΨ (SGAs) ούτε τα κλασσικά ΑΨ (FGAs) είναι οµοιογενείς οµάδες. Τα άτυπα ΑΨ δεν διακρίνονται συνολικά ως οµάδα από τα κλασσικά ΑΨ ως προς την αποτελεσµατικότητά τους στα θετικά και αρνητικά συµπτώµατα, στην πρόκληση ΕΠΣ, καταστολής ή αύξησης βάρους. Η διάκριση κλασσικών και άτυπων ΑΨ πρέπει να εγκαταλειφθεί. Leucht et al. Lancet 2009, Leucht et al. Psychol Med 2009

63 Προτεινόµενη αναθεώρηση (εγκατάλειψη) της έννοιας της ατυπίας Grunder, Hippius, Carlsson 2009 Nature Rev Drug Discovery

64 ΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΗΣ 5-ΗΤ

65 ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ ΤΗΣ 5-ΗΤ

66 ΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΗΣ ΝΕ

67 ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ ΤΗΣ ΝΕ

68 ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ: Συναισθηµατικές διαταραχές Αγχώδεις διαταραχές Χρόνιος πόνος Ψυχογενής ανορεξία-βουλιµία Ψυχοσωµατικά νοσήµατα ιαταραχές ύπνου (ναρκοληψία, υπνοβασία, νυχτερινοί τρόµοι)

69 Ορισµοί Frank et al AGP 1991

70 Αντικαταθλιπτικά φάρµακα Παλαιότερα: τρικυκλικά: αµιτριπτυλίνη, χλωριµιπραµίνη τετρακυκλικά αναστολείς ΜΑΟ: µοκλοβεµίδη Νεότερα: Οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψηςσεροτονίνης φλουοξετίνη,, παροξετίνη,, σερτραλίνη,, σιταλοπράµη,, (SSRIs): εσιταλοπράµη και φλουβοξαµίνη SNRIs: βενλαφαξίνη, δουλοξετίνη NRIs: (ρεµποξετίνη) NDRIs: βουπροπιόνη NaSSAs: µιρταζαπίνη SARIs: τραζοδόνη, (νεφαζοδόνη) Αγοµελατίνη

71 ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ-ΤΕΤΡΑΚΥΚΛΙΚΑΤΕΤΡΑΚΥΚΛΙΚΑ

72 ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ 2ο αµίνες: : δεσιπραµίνη,νορτριπτυλίνη, προτριπτυλίνη 3ο αµίνες: : ιµιπραµίνη, αµιτριπτυλίνη, τριµιπραµίνη, δοξεπίνη, χλωριµιπραµίνη ΤΕΤΡΑΚΥΚΛΙΚΑ µαπροτιλίνη, αµοξαπίνη, µιανσερίνη

73 SSRIs ΦΛΟΥΟΞΕΤΙΝΗ ΠΑΡΟΞΕΤΙΝΗ ΣΕΡΤΡΑΛΙΝΗ ΣΙΤΑΛΟΠΡΑΜΗ ΕΣΙΤΑΛΟΠΡΑΜΗ ΦΛΟΥΒΟΞΑΜΙΝΗ

74 ΒΕΝΛΑΦΑΞΙΝΗ mg/d ΟΥΛΟΞΕΤΙΝΗ mg/d

75 NaSSAs ΜΙΡΤΑΖΑΠΙΝΗ mg/d

76 SARIs ΝΕΦΑΖΟ ΟΝΗ mg/d ΤΡΑΖΟ ΟΝΗ mg/d NRIs ΡΕΜΠΟΞΕΤΙΝΗ 8 mg/d NDRIs ΒΟΥΠΡΟΠΙΟΝΗ mg/d

77 Αγοµελατίνη: προφίλ υποδοχέων

78 Ερµηνεία µηχανισµού δράσης αντικαταθλιπτικών φαρµάκων 1. Υπόθεση µονοαµινικής ανεπάρκειας Αυξάνουν τη συγκέντρωση στη σύναψη των µονοαµινώνπου όµως δεν συµπίπτει χρονικά µε το αντικ/κό αποτέλεσµα 2. Υπόθεση ρύθµισης των υποδοχέων Η προς τα πάνω ή προς τα κάτω ρύθµιση των µετασυναπτικών υποδοχέων των µονοαµινώνείναι πιο κοντά χρονικά στο αποτέλεσµα 3. Υπόθεση της νευροπλαστικότητας Η προς τα κάτω ρύθµιση των β-αδρκαι 5ΗΤ 2 υποδοχέων σχετίζεται µε διέγερση αντιγραφής/µεταγραφής του DNAκαι νευρογένεση που συµπίπτει χρονικά µε το αντικ/κό αποτέλεσµα

79 Ειδικές προφυλάξεις Ανάγκηαιµατολογικών εξετάσεων: - σε µικρά χρονικά διαστήµατα κατά την αρχή της θεραπείας - τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας - εάν υπάρχει υποψία τοξικότητας Επιπλοκές ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ Τοξίκωση και καρδιοτοξικότητα Ανεπιθύµητες ενέργειες Ξηροστοµία Θάµβος οράσεως υσκοιλιότητα Κατακράτηση ούρων Ζάλη Υπνηλία Αύξηση βάρους Σεξουαλικές διαταραχές Υπόταση

80 ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ Ανεπιθύµητες ενέργειες Ναυτία, Έµετοι Άγχος, Νευρικότητα Αϋπνία, έντονα όνειρα Σεξουαλικές διαταραχές Κεφαλαλγία Εφίδρωση Αιµορραγική διάθεση Σύνδροµο απόσυρσης Seroxat, Efexor

81 Πώς προκαλούνται οι ανεπιθύµητες ενέργειες των αντικαταθλιπτικών; Θολή όραση Ξηροστοµία υσκοιλιότητα Καταστολή/ ζάλη Αύξηση βάρους Κολπική ταχυκαρδία Κατακράτηση ούρων υσλειτουργία µνήµης Ανταγωνιστική δράση ACh Ανταγωνιστική δράση H1 Ανταγωνιστική δράση α 1 Πριαπισµός Ψυχοκινητική διέγερση Ψύχωση - Κατάχρηση Αναστολή επαναπρόσληψης DA Παραδοσιακά αντικαταθλιπτικά Ανταγωνιστική δράση α 2 Υπόταση θέσης Ζάλη Αντανακλαστική ταχυκαρδία Σεξ. δυσλειτουργία αγωνιστική δράση 5-HT 2 Αναστολή επαναπρόσληψης NE Άγχος/διέγερση Αναστολή επαναπρόσληψης 5-HT Ναυτία Γ/Ε διαταραχές Άγχος/διέγερση Ξηροστοµία Κατακράτηση ούρων Άγχος/διέγερση Τρόµος Racagni and Popoli 2010

82 Προβλήµατα από τη χρήση των διαθέσιµων αντικ/κών Αποτελεσµατικότητα Καθυστέρηση στην έναρξη δράσης 1/3 των ασθενών δεν απαντούν 2/3 των ασθενών δεν επιτυγχάνουν ύφεση Η µέση αποτελεσµατικότητα όλων των θεραπειών δεν παρουσιάζει διαφοροποίηση Moncrieff & Kirsch BMJ 2005

83 Προβλήµατα από τη χρήση των διαθέσιµων αντικ/κών Προφίλ ανοχής και ασφάλειας Επιδείνωση άγχους-δ/χών ύπνου και γαστρ/κές ΑΕ στην έναρξη της φ.α. και σε µερικούς ασθενείς και αργότερα Σεξουαλική δυσλειτουργία, αύξηση βάρους, καταστολή, αντιχολινεργικές ΑΕ, υπόταση, αιµορραγική διάθεση, συναισθηµατική άµβλυνση Συµπτώµατα απόσυρσης κατά τη διακοπή της φ.α. Συµµόρφωση 40% διακόπτουν τον 1 ο µήνα και 70% στο πρώτο 3µηνο 45% δεν παίρνουν τη φ.α. όπως έχει συσταθεί Olfson et al Lancet 2006, Sawada et al 2009

84 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΜΑΟ ΚΛΑΣΣΙΚΟΙ: : φαινελζίνη, τρανυλκυπροµίνη, ισοκαρβοξαζίδη αντίδραση τυραµίνης RIMAs-ΑΝΑΣΤΡΕΨΙΜΟΙ ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΙ (ΜΑΟ-Α): Α): µοκλοβεµίδη mg/d

85 Χρήσιµοι ορισµοί Απάντηση (Response) Ύφεση (Remission) Υποτροπή (Relapse) επεισόδιο εντός 8 εβδ. µε την ίδια πολικότητα Ανάρρωση (Recovery) 8 συνεχείς εβδ. χωρίς καταθλιπτικά, µανιακά/ υποµανιακά συµπτώµατα Επανεµφάνιση (Recurrence) Νέο επεισόδιο (οποιασδήποτε πολικότητας) >8 εβδ. µετά την ύφεση Οξεία φάση Φάση συνέχισης (8 εβδ.-6 µήνες) Φάση συντήρησης Switch Επεισόδιο εντός 8 εβδ. αντίθετης πολικότητας Υπο-ουδικές καταστάσεις: Ύφεση (Remission) 85

86 ΛΙΘΙΟ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ: Μανία Κατάθλιψη Προφύλαξη.. Επιθετική και παρορµητική συµπεριφορά Θεραπεία ενίσχυσης

87 ΛΙΘΙΟ mmol/l όση mg/d Τοξικότητα Η απέκκρισή του στην κύηση, στον τοκετό και στη λοχεία Να στην τροφή ή αφυδάτωση µειώνει τα επίπεδα Απαιτείται σταδιακή απόσυρση

88 Προγνωστικοί δείκτες ευνοϊκής ανταπόκρισης Ευφορική µανία Εναλλαγήµανίας, κατάθλιψης και περιόδων νορµοθυµίας Οικογενειακό ιστορικό Απουσία ταχείας εναλλαγής φάσεων Προηγούµενη καλή ανταπόκριση στο λίθιο Περιορισµένος αριθµός προηγούµενων επεισοδίων Λιγότερα υπολειµµατικά συµπτώµατα µεταξύ των επεισοδίων

89 Εξετάσεις αίµατος Πριν την έναρξη της θεραπείας: Έλεγχος λειτουργίας νεφρών και θυρεοειδούς. Κατά την έναρξη της θεραπείας: Μέτρηση του λιθίου µία φορά την εβδοµάδα µέχρις ότου επιτευχθούν θεραπευτικά επίπεδα. Όταν σταθεροποιηθούν τα επίπεδα: Μέτρηση λιθίου κάθε 3 µήνες Έλεγχος της λειτουργίας των νεφρών και του θυρεοειδούς τουλάχιστον κάθε 6 µήνες.

90 ΛΙΘΙΟ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ: Πολυδιψία, πολυουρία Τρόµος, µυική αδυναµία, κόπωση Αύξηση βάρους, οιδήµατα Ήπια προβλήµατα γνωστικών λειτουργιών Υποθυρεοειδισµός Νεφρική ανεπάρκεια (σπάνια) Εξανθήµατα, ακµή, επιδείνωση ψωρίασης Γαστρεντερικές ενοχλήσεις (ναυτία, όρεξη, διάρροια) Κύηση: ανωµαλία Ebstein

91 Τοξίκωση Επικίνδυνες καταστάσεις είναι αυτές που µπορούν να προκαλέσουν µείωση της ικανότητας των νεφρών να αποβάλουν το λίθιο, ή αυτές που αυξάνουν την αποβολή του νατρίου. Τότε το λίθιο συσσωρεύεται στον οργανισµό, εξ ου και ο κίνδυνος τοξίκωσης Καταστάσεις κινδύνου Σηµεία τοξίκωσης Σωµατική νόσος µε πυρετό Βαριά διάρροια ή έµετοι ίαιτα φτωχή σε αλάτι Σηµαντική απώλεια βάρους Αφυδάτωση Χορήγηση διουρητικών, ορισµένων αντιφλεγµονωδών και ορισµένων αντιυπερτασικών φαρµάκων Υπνηλία υσκολία συγκέντρωσης Μυϊκή αδυναµία Βάρος στα άκρα υσαρθρία Ναυτία, διάρροια, έµετος Αστάθεια βάδισης Τρόµος

92 ΒΑΛΠΡΟΪΚΟ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ διαταραχές από το γαστρεντερικό αναστρέψιµη τριχόπτωση καταστολή-υπνηλία ζάλη, αταξία, δυσαρθρία διαταραχές εµµήνου ρύσεως, πολυκυστικέςωοθήκες αύξηση βάρους ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ αιµατολογικές διαταραχές ηπατοτοξικότητα σύγχυση, λήθαργος, κώµα

93 Προγνωστικοί δείκτες ευνοϊκής ανταπόκρισης Μικτή κατάσταση Κατάθλιψη ακολουθούµενη από µανία Μη σηµαντικό οικογενειακό ιστορικό Ταχεία εναλλαγή φάσεων Βαριά µανία µε ψυχωσικά συµπτώµατα Συννοσηρότητα µε κατάχρηση ουσιών και αγχώδη διαταραχή Συµπτώµατα µανίας µετά από νευρολογική νόσο ή εγκεφαλική βλάβη

94 Αποβολή Ηπατική Θεραπευτικά επίπεδα Μεταξύ 50 και 100 µg / ml Αιµατολογικές εξατάσεις Κατά την έναρξη της θεραπείας: µέτρηση των επιπέδωνµια φορά κάθε εβδοµάδα µέχρις ότου επιτευχθούν θεραπευτικά επίπεδα, παρακολούθηση γενικής αίµατος, ηπατικών και παγκρεατικών ενζύµων. Κατόπιν:συνεχίστε µε αυτές τις εξετάσεις κάθε 3-6 µήνες.

95 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ διαταραχές από το γαστρεντερικό ναυτία, ζάλη καρδιαγγειακές διαταραχές αύξηση βάρους αλλεργικές δερµατικές αντιδράσεις ΚΑΡΒΑΜΑΖΕΠΙΝΗ αιµατολογικές διαταραχές απλαστικήαναιµία, λευκοπενία, ηωσινοφιλία, θροµβοκυτοπενία, ακοκκιοκυτταραιµία υπονατριαιµία ηπατικές διαταραχές αταξία, διπλωπία, θάµβος όρασης, παραισθησίες, κεφαλαλγία

96 Προγνωστικοί δείκτες ευνοϊκής ανταπόκρισης Μικτή κατάσταση Κατάθλιψη ακολουθούµενη από µανία Μη σηµαντικό οικογενειακό ιστορικό Ταχεία εναλλαγή φάσεων Βαριά µανία µε ψυχωσικά συµπτώµατα Συννοσηρότητα µε κατάχρηση ουσιών και αγχώδη διαταραχή Συµπτώµατα µανίας µετά από νευρολογική νόσο ή εγκεφαλική βλάβη

97 Αποβολή Ηπατική Θεραπευτικά επίπεδα Μεταξύ 4και 12 µg / ml Αιµατολογικές εξετάσεις Κατά την έναρξη της θεραπείας: µέτρηση των επιπέδωνµια φορά κάθε εβδοµάδα µέχρις ότου επιτευχθούν θεραπευτικά επίπεδα, παρακολούθηση γενικής αίµατος, ηπατικών και παγκρεατικών ενζύµων. Κατόπιν: συνεχίστε µε αυτές τις εξετάσεις κάθε 3 µε 6 µήνες.

98 ΚΑΡΒΑΜΑΖΕΠΙΝΗ Σηµαντικές φαρµακευτικές αλληλεπιδράσεις: Ισχυρός ενζυµικός επαγωγέας αλοπεριδόλη, βαλπροϊκό, βαρφαρίνη, κλοζαπίνη, λαµοτριγίνη, αντισυλληπτικά αυτο-επαγωγή

99 ΛΑΜΟΤΡΙΓΙΝΗ Προγνωστικοί παράγοντες ευνοϊκής ανταπόκρισης πρόληψη των καταθλιπτικών υποτροπών διπολικής δ/χής Αποβολή Ηπατική Ανεπιθύµητες ενέργειες ιαταραχές του συντονισµού των κινήσεων Ζάλη Κεφαλαλγία ιαταραχές όρασης Επιπλοκές ερµατικό εξάνθηµα

100 Πότε ξεκινάµε θεραπεία συντήρησης? Dutch guidelines (Nolen et al. 2008)

101

102 ΑΓΧΟΛΥΤΙΚΑ-ΥΠΝΩΤΙΚΑΥΠΝΩΤΙΚΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ: Αγχώδεις διαταραχές Αγχώδης κατάθλιψη Κατατονία Ακαθισία Αντιεπιληπτικά Μυοχαλαρωτικά Ύπνωση ιαταραχές ύπνου

103 Ο ΥΠΟ ΟΧΕΑΣ ΤΟΥ GABA

104

105 ΑΓΧΟΛΥΤΙΚΑ-ΥΠΝΩΤΙΚΑΥΠΝΩΤΙΚΑ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ: Φαινόµενο ανοχής, εξάρτησης Συµπτώµατα απόσυρσης Γνωστική δυσλειτουργία Αταξία, δυσαρθρία Υπολειµµατική υπνηλία Φαινόµενα εξ υπερακόντισης (rebound)

106 ΒΕΝΖΟ ΙΑΖΕΠΙΝΙΚΩΣ ΡΩΝΤΑ ΜΗ ΒΕΝΖΟ ΙΑΖΕΠΙΝΙΚΑ ΥΠΝΩΤΙΚΑ Ζολπιδέµη Ζαλεπλόνη Ζοπικλόνη Μερικοί και εκλεκτικοί αγωνιστές στον GABA υποδοχέα (µόνο ω1 θέση) Όχι αντι-ε ούτε µυοχαλαρωτική δράση Λιγότερα φαινόµενα ανοχής

107 ΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΗΣ ACH

108 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΧΟΛΙΝΕΣΤΕΡΑΣΗΣ Αναστολή AchE και ΒuchE ενίσχυση χολινεργικής µεταβίβασης στον ιππόκαµπο και στο φλοιό Ριβαστιγµίνη, δονεπεζίλη, γαλανταµίνη, (τακρίνη). Ανεπιθύµητες ενέργειες: κυρίως γαστρεντερικές (διάρροιες)

109 ΟΙ ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ ΤΟΥ ΓΛΟΥΤΑΜΙΚΟΥ

110 ΑΛΛΕΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ Ηλεκτροσπασµοθεραπεία Στέρηση ύπνου Φωτοθεραπεία ιακρανιακός µαγνητικός ερεθισµός Ερεθισµός πνευµονογαστρικού Ψυχοχειρουργική