ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΑΝΑΛΥΤΙΚΩΝ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΓΙΑ ΠΟΙΟΤΙΚΟ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΟ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟ ΠΟΛΥΜΟΡΦΩΝ ΤΗΣ ΥΔΡΟΧΛΩΡΙΚΗΣ ΔΟΝΕΠΕΖΙΛΗΣ ΣΕ ΔΙΣΚΙΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΑΝΑΛΥΤΙΚΩΝ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΓΙΑ ΠΟΙΟΤΙΚΟ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΟ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟ ΠΟΛΥΜΟΡΦΩΝ ΤΗΣ ΥΔΡΟΧΛΩΡΙΚΗΣ ΔΟΝΕΠΕΖΙΛΗΣ ΣΕ ΔΙΣΚΙΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ"

Transcript

1 ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΑΝΑΛΥΤΙΚΩΝ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΓΙΑ ΠΟΙΟΤΙΚΟ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΟ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟ ΠΟΛΥΜΟΡΦΩΝ ΤΗΣ ΥΔΡΟΧΛΩΡΙΚΗΣ ΔΟΝΕΠΕΖΙΛΗΣ ΣΕ ΔΙΣΚΙΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Υποβληθείσα στο Τμήμα Φαρμακευτικής του Πανεπιστημίου Πατρών από την Γεωργία Δ. Ζήση Χημικό, Δρ. Χημικής Μηχανικής Για την απόκτηση ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟΥ ΔΙΠΛΩΜΑΤΟΣ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ Πάτρα, Ιανουάριος

2 Στα παιδιά μου, Γιάννη, Δήμητρα και Παναγιώτη 1

3 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Περίληψη 5 Abstract 6 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1ο ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1.1.Πολυμορφισμός και φαρμακευτικές ουσίες Μέθοδοι χαρακτηρισμού των πολυμόρφων των φαρμακευτικών ουσιώνποιοτική και ποσοτική ανάλυση Δοκιμές σταθερότητας (stability tests) των φαρμακευτικών σκευασμάτων Περιγραφή του συστήματος μελέτης-σκοπός της εργασίας 13 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2ο ΥΔΡΟΧΛΩΡΙΚΗ ΔΟΝΕΠΕΖΙΛΗ (DONEPEZIL HYDROCHLORIDE) ΚΑΙ ΔΙΣΚΙΑ ARICEPT 2.1. Εισαγωγή. Nόσος Αλτσχάιμερ θεραπευτική αντιμετώπιση Περιγραφή της δραστικής ουσίας: Δονεπεζίλη Υδροχλωρική Φαρμακοκινητικές ιδιότητες της Υδροχλωρικής Δονεπεζίλης Ανάπτυξη και κυκλοφορία των δισκίων Υδροχλωρικής Δονεπεζίλης στην αγορά Πολύμορφα της Υδροχλωρικής Δονεπεζίλης Μέθοδοι χαρακτηρισμού Αναλυτικές μέθοδοι ποσοτικού προσδιορισμού της υδροχλωρικής δονεπεζίλης 25 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3ο ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΥ 3.1 Εισαγωγή. Αλληλεπίδραση ακτινοβολίας και ύλης Φασματοσκοπία υπερύθρου Φασματόμετρα υπερύθρου μετασχηματισμού Fourier (FT-IR) Φάσματα υπερύθρου Εξασθενημένης Ολικής Ανακλαστικότητας (ATR) Φασματοσκοπία Raman Φασματόμετρα FT-Raman Περιθλασιμετρία ακτίνων Χ (XRD) Περιθλασίμετρα ακτίνων Χ 41 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4ο ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 4.1. Εισαγωγή Χρησιμοποιούμενα υλικά Οργανολογία, προετοιμασία δειγμάτων και συνθήκες σάρωσης Περιθλασιμετρία ακτίνων Χ (XRD) 44 2

4 Φασματοσκοπία FT-Raman Φασματοσκοπία υπερύθρου FT-IR, ATR 48 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5ο ΠΟΙΟΤΙΚΟΣ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΠΟΛΥΜΟΡΦΩΝ ΤΗΣ ΥΔΡΟΧΛΩΡΙKHΣ ΔΟΝΕΠΕΖΙΛΗΣ ΣΕ ΔΙΣΚΙΑ 5.1. Εισαγωγή Χαρακτηρισμός της δραστικής ουσίας (API) και διερεύνηση της σταθερότητάς της μετά από θερμική κατεργασία Διαγράμματα περίθλασης ακτίνων Χ των πολυμόρφων Ι και ΙΙΙ του DPZ Φάσματα FT-IR των πολυμόρφων Ι και ΙΙΙ του DPZ Φάσματα FT-Raman των πολυμόρφων Ι και ΙΙΙ του DPZ Χαρακτηρισμός των πολυμόρφων του DPZ σε δισκία και διερεύνηση της σταθερότητάς τους με διαφορετικές συνθήκες παραγωγής και μετά την αποθήκευσή τους για ορισμένο χρόνο σε διάφορες συνθήκες θερμοκρασίας και υγρασίας Προκατακτικά αποτελέσματα περίθλασης ακτίνων Χ Φάσματα FT-IR Δισκία με API προέλευσης DRL Δισκία με API προέλευσης JUB Φασματa FT-Raman Δισκία με API προέλευσης DRL Δισκία με API προέλευσης JUB Συμπεράσματα Υπολογιστική μελέτη της δομής και των φασμάτων δόνησης της Δονεπεζίλης 86 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6ο ΕΥΡΕΣΗ ΤΩΝ ΟΡΙΩΝ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗΣ ΚΑΙ ΠOΣOΤΙΚΟΣ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΠΟΛΥΜΟΡΦΩΝ Ι ΚΑΙ ΙΙΙ ΤΗΣ ΥΔΡΟΧΛΩΡΙΚΗΣ ΔΟΝΕΠΕΖΙΛΗΣ ΣΕ ΔΙΣΚΙΑ ΜΕ ΤΙΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ XRD, IR KAI RAMAN Εισαγωγή Εύρεση των ορίων ανίχνευσης των πολυμόρφων Ι και ΙΙΙ με τις τεχνικές XRD, IR και Raman, σύμφωνα με τις οδηγίες Q2B ICH για οπτική εκτίμηση του ορίου ανίχνευσης Περιθλασιμετρία ακτίνων Χ Φασματοσκοπία IR Φασματοσκοπία Raman 105 3

5 6.3. Ποσοτικός προσδιορισμός των πολυμόρφων Ι και ΙΙΙ του DPZ σε δισκία με χρήση των φασματασκοπικών τεχνικών Raman, XRD και IR και εύρεση των ορίων ανίχνευσης μετά από στατιστική ανάλυση των πειραματικών δεδομένων κάθε τεχνικής Εφαρμογή των τεχνικών Raman, XRD και IR για ποσοτική ανάλυση Επεξεργασία των πειραματικών δεδομένων Φασματοσκοπία Raman Ποσοτικός προσδιορισμός της ένυδρης φάσης Ι Ποσοτικός προσδιορισμός του πολυμόρφου ΙΙΙ Περιθλασιμετρία ακτίνων Χ Ποσοτικός προσδιορισμός της ένυδρης φάσης Ι Ποσοτικός προσδιορισμός του πολυμόρφου ΙΙΙ Φασματοσκοπία IR Ποσοτικός προσδιορισμός της ένυδρης φάσης Ι Ποσοτικός προσδιορισμός του πολυμόρφου ΙΙΙ Σύγκριση αποτελεσμάτων των τεχνικών FT-Raman, XRD και FT-IR Συμπεράσματα 133 Βιβλιογραφικές αναφορές 134 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι 141 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ 142 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ 143 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙV 144 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ V 146 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ VΙ 179 Βιογραφικό σημείωμα 161 4

6 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η υδροχλωρική δονεπεζίλη (Donepezil.HCl, DPZ) είναι ένα φάρμακο που λαμβάνεται για τη θεραπεία της νόσου Altzheimer. Δρα ως ανασολέας της ακετυλοχοληστερινάσης, ενός ενζύμου υπεύθυνου για την καταστροφή του νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη, αυξάνοντας το ποσό της ακετυλοχολίνης στον εγκέφαλο. Παρουσιάζει διάφορες κρυσταλλικές μορφές, συμπεριλαμβανομένων δύο ένυδρων, καθώς και μια άμορφη φάση. Τα δισκία Υδροχλωρικής Δονεπεζίλης λαμβάνονται από το στόμα και μπορεί να αποθηκευθούν για κάποιο χρονικό διάστημα πριν χρησιμοποιηθούν. Τα δισκία DPZ ισχύος 10 mg περιέχουν 3.6 % API, ενώ στις περιπτώσεις όπου λαμβάνει χώρα πολυμορφική μετατροπή, η επιμέρους περιεκτικότητα κάθε πολυμόρφου είναι ακόμα μικρότερη. Η ταυτοποίηση και ποσοτική ανάλυση των πολυμόρφων ή ένυδρων μορφών είναι δυνατή μόνο με τη χρήση περίθλασης ακτίνων Χ και δονητικών φασματοσκοπικών τεχνικών. Λόγω του μικρού ποσοστού της δραστικής ουσίας στα δισκία και της πιθανής παρουσίας περισσοτέρων του ενός πολυμόρφου αλλά και του μεγάλου σχετικά ορίου ανίχνευσης αυτών των τεχνικών η ταυτοποίηση και ποσοτική ανάλυση είναι μια αναλυτική πρόκληση. Στην παρούσα εργασία έγινε προσπάθεια ταυτοποίησης των κρυσταλλικών μορφών του DPZ σε δισκία και έλεγχος της σταθερότητάς τους μετά από διάφορες διαδικασίες παρασκευής των δισκίων, καθώς και μετά από αποθήκευση σε διάφορες συνθήκες υγρασίας και θερμοκρασίας, χρησιμοποιώντας τις πειραματικές τεχνικές XRD, FT-IR και FT-Raman. Παρατηρήθηκε ότι η προέλευση του API, οι συνθήκες αποθήκευσης και κυρίως η μέθοδος παρασκευής των δισκίων επηρεάζουν τη σταθερότητα των φαρμακευτικών σκευασμάτων. Με στόχο τη διερεύνηση της δυνατότητας ανάπτυξης ποσοτικών αναλυτικών μεθόδων προσδιορισμού των πολυμόρφων Ι και ΙΙΙ του DPZ σε δισκία, οι παραπάνω τεχνικές χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό των ορίων ανίχνευσης των δύο πολυμόρφων (0.35% κ.β. για το πολύμορφο Ι και 0.44 % κ.β. για το πολύμορφο ΙΙΙ με την τεχνική Raman, 0.95% κ.β. για το πολύμορφο Ι και 1.3 % κ.β. για το πολύμορφο ΙΙΙ με την τεχνική XRD, 1.2% κ.β. για τη μορφή Ι και 1.0 % κ.β. για τη μορφή ΙΙΙ με την τεχνική IR, όπως προέκυψαν μετά από στατιστική επεξεργασία των πειραματικών δεδομένων των διαφόρων τεχνικών), καθώς και για τον ποσοτικό τους προσδιορισμό. Η τεχνική Raman φαίνεται να μπορεί χρησιμοποιηθεί για ποσοτική ανάλυση των πολυμόρφων Ι και ΙΙΙ του DPZ σε δισκία, ενώ επιπλέον η ποσοτική μέθοδος που παρουσιάσθηκε εδώ είναι απλή και μη καταστροφική για τα δείγματα. Η μέθοδος XRD μπορεί πιθανόν να χρησιμοποιηθεί για την ποσοτική ανάλυση δισκίων DPZ, με μεγαλύτερο όμως σφάλμα σε σύγκριση με την τεχνική Raman, ενώ η μέθοδος FT-IR ATR, παρέχει τα λιγότερο καλά ποσοτικά αποτελέσματα, ακόμα και στην περίπτωση που το δισκίο περιέχει αποκλειστικά το ένα από τα δύο πολύμορφα. Τέλος, με στόχο την ερμηνεία των φασμάτων δόνησης που καταγράφησαν στην παρούσα εργασία, υπολογίστηκαν η σταθερή δομή του μορίου της Δονεπεζίλης και της ένυδρης Δονεπεζίλης (με ένα μόριο νερού ανά μόριο Δονεπεζίλης) και τα φάσματα δόνησης (IR και Raman) με τις μεθόδους Hartree-Fock ab-initio και DFT (Density Functional Theory) και χρήση του υπολογιστικού πακέτου Gaussian09. 5

7 ABSTRACT Donepezil hydrochloride (DPZ) is a medication used to treat Altzheimer s disease. It acts as an inhibitor of acetylcholisterinase, an enzyme responsible for the destruction of the neurotransmitter acetylcholine, thus increasing the level of acetylcholine in the brain. As most of the pharmaceutical solids, DPZ exhibits polymorphism. Donepezil hydrochloride has different crystalline forms, including two hydrates, as well as an amorphous phase. DPZ is available for oral administration in tablets which can be stored for some time before use. In the present study, an effort was made to identify the crystal form of DPZ in tablets, as well as to test its stability against time, temperature and humidity, after various manufacturing processes, using XRD, FT-IR and FT-Raman techniques. The data showed that the origin of the API, the storing conditions and mainly the manufacturing process of the tablets affect the stability of the API. Quantitative determination of polymorphs I and III of DPZ in tablets was also attempted using the above experimental methods. Calibration models were constructed and applied in DPZ tablets. The detection limits of polymorphs I and III of DPZ for each technique, derived after statistical treatment of the experimental data, were calculated. Raman spectroscopy exhibited the lower detection limit (0.35 weigh % for polymorph Ι and 0.44 % weigh % for polymorph ΙΙΙ) compared with XRD (0.95% weigh % for polymorph Ι and 1.3 % weigh % for polymorph ΙΙΙ) and IR spectroscopy (1.2% weigh % for polymorph Ι and 1.0 % weigh % for polymorph ΙΙΙ). The data suggest that Raman spectroscopy could be applied to quantify polymorphs I and III in DPZ tablets; moreover, the Raman quantitative method presented in this work is simple and non-destructive for the tablets. The application of the X ray diffraction method for the quantitative analysis of polymorphs I and III in tablets yielded larger errors compared with Raman spectroscopy, while the FT-IR ATR technique yielded poor quantitative results, even in the case that only one polymorph was present in DPZ tablets. Finaly, in order to facilitate the assignment of the vibrational spectra recorded in this study, the optimized structure and the vibrational spectra (IR and Raman) of Donepezil and Donepezil hydrate (Donepezil:H 2 0 = 1:1) molecules were calculated at the Hartree-Fock and DFT (Density Functional Theory) level of theory using the Gaussian 09 program package. The weigh % of the API in the tablets containing 10 mg of DPZ is 3.6 %. In cases where two or more polymorphs are present, the weigh % of each polymorphic form is lower. The difficulty in the identification and quantification of the crystal phase of DPZ is stemming from the small percentage of the API in the tablets, the considerable overlapping of DPZ XRPD patterns and IR and Raman spectra of the polymorphs and the excipients and the availability of various polymorphs. 6

8 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1.1. Πολυμορφισμός και φαρμακευτικές ουσίες Οι περισσότερες φαρμακευτικές ουσίες είναι στερεές, παρέχοντας ευκολία χειρισμού κατά τη διάρκεια των διαφόρων σταδίων ανάπτυξης ενός φαρμάκου. Η πλειοψηφία αυτών, τόσο τα ενεργά συστατικά όσο και τα έκδοχα, απαντώνται σε διαφορετικές φυσικές μορφές, συμπεριλαμβανομένων των αμόρφων, πολύμορφων κρυσταλλικών ή ένυδρων φάσεων, παρουσιάζοντας το φαινόμενο του πολυμορφισμού (1-12). Πολυμορφισμός ονομάζεται η ικανότητα ενός κρυσταλλικού υλικού να υπάρχει σε δύο ή περισσότερες κρυσταλλικές φάσεις οι οποίες έχουν διαφορετικές διαμορφώσεις δομής ή/και διευθετήσεις των δομικών τους μονάδων (άτομα, μόρια, συμπλέγματα μορίων) στο κρυσταλλικό πλέγμα. Οι διάφορες φάσεις ονομάζονται πολύμορφα και αποτελούν διαφορετικές κρυσταλλικές μορφές της ίδιας καθαρής ουσίας. Υπενθυμίζεται ότι τα κρυσταλλικά στερεά χαρακτηρίζονται από κανονικό, περιοδικό πλέγμα των δομικών τους μονάδων σε άπειρη έκταση και στις τρεις διαστάσεις (12, 13). Ιδιαίτερες περιπτώσεις πολυμορφισμού αποτελούν τα προϊόντα διάλυσης (solvates) ή ενυδάτωσης, γνωστά ως ψευδοπολύμορφα, καθώς και οι άμορφες φάσεις. Τα ψευδοπολύμορφα είναι στερεές κρυσταλλικές ενώσεις προσθήκης (adducts) που αποτελούνται από το ίδιο χημικό είδος αλλά περιέχουν μόρια διαλύτη ενσωματωμένα στην κρυσταλλική τους δομή σε στοιχειομετρικές ή μή στοιχειομετρικές αναλογίες. Στην περίπτωση των ένυδρων φάσεων, διαλύτης είναι το νερό (1, 4). Στις στοιχειομετρικές ένυδρες φάσεις το κρυσταλλικό πλέγμα καταρρέει κατά την αφυδάτωση, ενώ στις μη στοιχειομετρικές βασικά διατηρείται κατά την αφυδάτωση (13). Τα ψευδοπολύμορφα συχνά κρυσταλλώνονται πιο εύκολα από τα υπόλοιπα πολύμορφα. Στα άμορφα στερεά απουσιάζει η τάξη μεγάλης κλίμακας (περιοδική συμμετρία) χαρακτηριστική των κρυστάλλων και οι δομικές μονάδες είναι τυχαία διευθετημένες στο χώρο. Τα τελευταία χρόνια, οι ιδιότητες της στερεάς κατάστασης των φαρμάκων και ιδιαίτερα ο πολυμορφισμός ενδιαφέρουν σε μεγάλο βαθμό τη φαρμακευτική βιομηχανία. Τα πολύμορφα μπορεί να διαφέρουν σημαντικά στις χημικές και φυσικές ιδότητες, όπως είναι το σημείο τήξεως, η χημική ενεργότητα, η διαλυτότητα, ο ρυθμός διάλυσης, οι οπτικές ιδιότητες, η τάση ατμών, η πυκνότητα, η σκληρότητα, η ροή κόνεως, η ικανότητα 7

9 δισκιοποίησης, ο δείκτης διάθλασης, η ενθαλπία τήξης, άλλες θερμοδυναμικές και κινητικές ιδιότητες, ακόμα και το χρώμα (4, 9, 10). Οι διαφορές των φυσικοχημικών ιδιοτήτων που πιθανόν παρουσιάζουν τα πολύμορφα μπορεί να έχουν άμεσο αντίκτυπο στη δυνατότητα επεξεργασίας τους και στις διαδικασίες παραγωγής των εμπορικά διαθέσιμων σκευασμάτων (11). Επιπλέον, στην περίπτωση του ενεργού φαρμακευτικού συστατικού (Active Pharmaceutical Ingredient, API) μπορεί να επηρεάσουν τη σταθερότητα και τις φαρμακευτικές ιδιότητες του φαρμακευτικού προϊόντος, όπως το ρυθμό διάλυσης, τα χαρακτηριστικά μεταφοράς δια μέσου των βιολογικών μεμβρανών (4, 14) και επομένως τη βιοδιαθεσιμότητα, επηρεάζοντας συνεπώς την ποιότητα/απόδοση αυτού (4, 9-11). Η επιλογή του κατάλληλου πολυμόρφου μιας φαρμακευτικής ουσίας στα αρχικά στάδια ανάπτυξής ενός φαρμάκου είναι καθοριστικής σημασίας. Ενώ σε ιδιαίτερες περιπτώσεις οι μετασταθείς μορφές είναι επιθυμητές λόγω φυσικής τάσης π.χ. γρήγορου ρυθμού διάλυσης ή αυξημένης βιοδιαθεσιμότητας, στις περισσότερες περιπτώσεις επιλέγεται η θερμοδυναμικά σταθερότερη μορφή (5, 9). Για πολύμορφα για τα οποία η μεταξύ τους διαφορά σταθερότητας είναι σχετικά μικρή, ακόμα και στις περιπτώσεις όπου η επιθυμητή μορφή μιας φαρμακευτικής ουσίας μπορεί να παρασκευασθεί σε υψηλή καθαρότητα, οι ακραίες συνθήκες των διεργασιών παραγωγής των σκευασμάτων, όπως π.χ. κρυστάλλωση, άλεση, κοκκοποίηση, ξήρανση, δισκιοποίηση και πιο σπάνια κάλυψη με υμένιο, ενδέχεται να αλλάξει αυτή τη μορφή. Για παράδειγμα, η υγρή κοκκοποίηση (wet granulation) μπορεί να οδηγήσει στην κρυστάλλωση μιας άμορφης φάσης ή στο σχηματισμό μιας ένυδρης φάσης (5), ενώ η αφυδάτωση, συμπεριλαμβανομένων της λυοφιλίωσης (lyophilisation) και της ξήρανσης δια ψεκασμού (spray drying) (ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι), μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της κρυσταλλικότητας ή στο σχηματισμό ενός ανυδρίτη. Ένα πολύμορφο μπορεί επίσης να μετατραπεί σε κάποιο άλλο και κατά την περίοδο αποθήκευσης, κυρίως όταν χρησιμοποιείται μια μετασταθής φάση (5, 10). Διαφορετικά πολύμορφα μπορεί να έχουν διαφορετική ταχύτητα απορρόφησης στο σώμα, οδηγώντας σε χαμηλότερη ή υψηλότερη βιολογική δράση από την επιθυμητή. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ένα ανεπιθύμητο πολύμορφο μπορεί να αποδειχθεί ακόμη και τοξικό (1c, 15-18). Επιπλέον, κάποιες από τις κρυσταλλικές φάσεις σε εμπορικά σκευάσματα προστατεύονται από πατέντες. O αμερικάνικος Οργανισμός Φαρμάκων και Τροφίμων (USA Food and Drug Administration, US-FDA) αναγνώρισε τη σημασία των πολυμόρφων και απαιτεί για την αδειοδότηση ενός νέου φαρμάκου τη χρήση κατάλληλων αναλυτικών μεθόδων για την ανίχνευση κρυσταλλικών πολυμόρφων, ένυδρων ή αμόρφων φάσεων της δραστικής φαρμακευτικής ουσίας, ενώ υπογραμμίζει τη σημασία ελέχγου της φυσικής μορφής αυτής κατά τα διάφορα στάδια ανάπτυξης του φαρμάκου (12). Από τα παραπάνω είναι φανερό πως σε περιπτώσεις όπου το API παρουσιάζει πολυμορφισμό, η ταυτοποίηση της κρυσταλλικής φάσης αυτού στα διαθέσιμα εμπορικά 8

10 σκευάσματα και η ανίχνευση των πολυμορφικών μετατροπών του είναι εξαιρετικής σημασίας. Επιπλέον, είναι σημαντικό να διερευνηθεί περαιτέρω ο πολυμορφισμός, με σκοπό τη λήψη νέων πολύμορφων που παρέχουν ευκαιρίες βελτίωσης της απόδοσης ενός φαρμακευτικού προϊόντος, λόγω π.χ. διαφορετικών χαρακτηριστικών διαλυτότητας, ανώτερης βιοδιαθεσιμότητας, σταθερότητας ως προς τη θερμοκρασία και την υγρασία και καλύτερες ιδότητες επεξεργασίας (20, 21) Μέθοδοι χαρακτηρισμού των πολυμόρφων των φαρμακακευτικών ουσιών ποιοτική και ποσοτική ανάλυση Μια ποικιλία αναλυτικών τεχνικών, όπως κρυσταλλογραφία, φασματοσκοπία, θερμική ανάλυση και μικροσκοπία, χρησιμοποιούνται για το χαρακτηρισμό των στερεών μορφών των φαρμακευτικών ουσιών (1, 4, 5, 9, 12, 13, 19). Αυτές οι τεχνικές βασίζονται σε διαφορές στην περιοδικότητα των ατόμων στους κρυστάλλους (περίθλαση ακτίνων X), στις ενέργειες των δονήσεων τάσης/κάμψης και κρυσταλλικού πλέγματος (IR, Raman), στο ηλεκτρονικό περιβάλλον των πυρήνων μέσα σε μαγνητικό πεδίο (NMR), στη ροή θερμότητας ή στη μεταβολή βάρους (θερμική ανάλυση και συγκεκριμένα διαφορική θερμική ανάλυση (DTA), διαφορική θερμιδομετρία σάρωσης (DSC), θερμοσταθμική ανάλυση, (TG)) και στη μορφολογία (οπτική μικροσκοπία) για τον ποιοτικό διαχωρισμό των στερεών μορφών των φαρμάκων (1, 4, 5, 9, 10, 12, 19). Χρησιμοποιούνται επίσης οι μετρήσεις σημείου τήξεως, οι μελέτες διαλυτότητας και η ισόθερμη ανάλυση ρόφησης/εκρόφησης υγρασίας (4, 5, 9). Από τις μεθόδους αυτές, η περίθλαση ακτίνων Χ είναι αυτή που πιστοποιεί την ύπαρξη διακριτών πολυμόρφων, αφού τα αντίστοιχα φάσματα απεικονίζουν την κρυσταλλική δομή των μελετούμενων ενώσεων, ενώ οι υπόλοιπες τεχνικές χρησιμοποιούνται συμπληρωματικά, με σύγκριση των λαμβανόμενων αποτελεσμάτων από τα διάφορα πολύμορφα. Η σύγχρονη έρευνα επικεντρώνεται στην κατανόηση της προέλευσης του πολυμορφισμού σε μοριακό επίπεδο και στην πρόβλεψη και παρασκευή του σταθερότερου πολυμόρφου μιας φαρμακευτικής ουσίας. Η πρόσφατη ανάπτυξη υπολογιστικών εργαλείων επιτρέπει την πρόβλεψη των πιθανών πολυμόρφων μιας ουσίας από τη μοριακή της δομή (22-25). Ευαίσθητες αναλυτικές μέθοδοι έχουν αναπτυχθεί για την κατανόηση της φύσης του πολυμορφισμού και το χαρακτηρισμό των διάφορων πολυμόρφων των φαρμακευτικών ουσιών στα διαθέσιμα φαρμακευτικά σκευάσματα. Συχνά οι μέθοδοι αυτοί στηρίζονται στο συνδιασμό διαφόρων τεχνικών (4). Καθώς η φυσική μορφή μιας φαρμακευτικής ουσίας μπορεί να επηρεάσει την απόδοση του φαρμακευτικού προϊόντος, υπάρχουν περιπτώσεις όπου δεν αρκεί απλώς ο ποιοτικός χαρακτηρισμός των μορφών που υπάρχουν στο API ή στο σκεύασμα, αλλά 9

11 απαιτείται ποσοτικός προσδιορισμός των πολυμόρφων. Η ποσοτική ανάλυση αξιώνει την ανάπτυξη μιας ποσοτικής μεθόδου ελέγχου των διεργασιών παραγωγής και του τελικού προϊόντος, ικανής τόσο να ανιχνεύσει εάν το API παραμένει εντός προκαθορισμένων ορίων ελέγχου που διασφαλίζουν την ποιότητα και ασφάλεια του φαρμακευτικού προϊόντος, όσο και να εγκαθιδρύσει/επικυρώσει τον έλεγχο των διεργασιών παραγωγής του φαρμακευτικού σκευάσματος (5). Υπάρχουν αρκετές τεχνικές που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για ποσοτική ανάλυση της σύστασης της στερεάς φάσης και πολλές διαφορετικές μέθοδοι για κάθε τεχνική. Από τις αναλυτικές μεθόδους που αναφέρθηκαν παραπάνω αυτές που συνήθως χρησιμοποιούνται για την ποσοτική ανάλυση φαρμακευτικών ουσιών είναι η περίθλαση ακτίνων Χ κόνεως (XRPD, X Ray Powder Diffraction), οι θερμικές μέθοδοι ανάλυσης, όπως DSC (Differntial Scanning Calorimetry), IMC (Isothermal Microcalorimetry), SC (Solution Calorimetry), οι φασματοσκοπίες δόνησης IR και Raman και ο πυρηνικός μαγνητικός συντονισμός στερεάς κατάστασης (ss NMR, solid state Nuclear Magnetic Resonance) (5-8 και αναφορές εκεί). Στον Πίνακα 1-1 παρουσιάζονται συνοπτικά οι αναλυτικές τεχνικές που χρησιμοποιούνται για την ποσοτική ανάλυση φαρμακευτικών ουσιών (6). Ως παραδείγματα ποσοτικής ανάλυσης με διάφορες αναλυτικές μεθόδους στερεάς κατάστασης αναφέρονται εδώ οι ποσοτικοί προσδιορισμοί των φαρμακευτικών ουσιών: - Atorvastatin calcium (ασβεστούχος Ατορβαστατίνη) σε δισκία ονομαστικής ισχύος 40 mg με τη μέθοδο και Raman και όριο ανίχνευσης 1 w.t.% και σφάλμα 1.25% (26). - Lovastatin (Λοβαστατίνη) παρουσία του φυσικού αντιοξειδωτικού gallic acid (Γαλλικό οξύ) με φασματοσκοπία Raman και όρια ανίχνευσης 1.86 mol% και 2.2 mol% για τη Λοβαστατίνη και το Γαλλικό οξύ αντίστοιχα (27). - Risperidone (Ρισπεριδόνη) στην περιοχή συγκεντρώσεων από 0.54 έως 4.32 wt% σε δισκία χωρίς φιλμ και 1.08 έως 4.32 wt% σε δισκία με φιλμ, με τη μέθοδο FT-Raman. Υπολογίσθηκαν τα όρια ανίχνευσης 0.33 wt% και 0.61 wt% και τα όρια ποσοτικοποίησης 1.0 wt% και 1.85 wt% για τα δισκία χωρίς φιλμ και με φιλμ αντίστοιχα (28). - Fenoprofen calcium dihydrate (Ασβεστούχος φαινοπροφαίνη, διένυδρο άλας) με χρήση XRPD ακτινοβολίας σύγχροτρου και όριο ανίχνευσης 0.02% (σχετική τυπική απόκλιση, Relative Standard Deviation, RSD 9.4%, n=3) και όριο ποσοτικοποίησης (LOQ) 0.05% (RSD 17.3%, n=3) (29). - Ranitidine hydrochloride (Υδροχλωρική Ρανιτιδίνη) και Carbamazepine (Καρβαμαζεπίνη) με φασματοσκοπία Raman και όριο ανίχνευσης 2% και για τις δύο ουσίες (29 και αναφορές εκεί). - Banbuterol (Βαμβουτερόλη) σε δισκία με χρήση ssnmr και όριο ανίχνευσης 0.5% (29 και αναφορές εκεί). 10

12 Πίνακας 1-1. Συνοπτική παρουσίαση των τεχνικών που χρησιμοποιούνται για την ποσοτική ανάλυση φαρμακευτικών ουσιών (6). PXRD DSC IMC SC IR FT-Raman ss-nmr Χρόνος ανάλυσης (min) Μάζα δείγματος (mg) LOQ/LOD* ~10% ~5% ~0,5% 1% 1-2% <1% 0,5% Εσωτερικό πρότυπο Ναι/Όχι Όχι Όχι Όχι Όχι Όχι Όχι Βαθμονόμηση Όχι Ναι Ναι Ναι Όχι Όχι Ναι Καταστρεπτική για το δείγμα Όχι Ναι Ναι Ναι Όχι Όχι Όχι Ανίχνευση φάσης Κρυσταλλική Κρυσταλλική & άμορφη Άμορφη Κρυσταλλική & άμορφη Κρυσταλλική & άμορφη Κρυσταλλική & άμορφη Κρυσταλλική & άμορφη Ικανότητα διάκρισης άμορφης φάσης στην επιφάνεια /στο bulk Όχι Όχι Ναι Ναι Όχι Όχι Όχι Παρατηρήσεις Η περίθλαση επηρεάζεται από το μέγεθος του δείγματος Πιθανότητα θερμικών αλλαγών στο δείγμα κατά τη διάρκεια της σάρωσης. Η κρυσταλλικότητα μετράται στο σ.τ. Έλειψη εκλεκτικότητας. Προσεχτική επιλογή πειραματικών τεχνικών & μεθοδολογίας Δυσκολία ποσοτικοποίησης αρκετές διεργασίες λαμβάνουν χώρα κατά τη διάλυση Απαιτείται ποσοτική αφαίρεση της αλληλεπικάλυψης που οφείλεται στη μήτρα (matrix) Χρησιμοποιείται ως τεχνική συμπληρωματική της IR Εφαρμογή μόνο σε δείγματα που περιέχουν άνθρακα *LOQ: Όριο ποσοτικοποίησης (Limit of Quantification), LOD: Όριο ανίχνευσης (Limit of Detection) 11

13 - Tων πολυμόρφων του clopidogrel bisulfate (Κλοπιδογρέλη όξινη θειϊκή) και της olanzapine (Ολανζαπίνη) με χρήση XRPD και όρια ανίχνευσης % και 0.40% αντίστοιχα (29 και αναφορές εκεί). Είναι δύσκολο να προβλέψει κανείς από την αρχή ποια μέθοδος είναι καταλληλότερη για συγκεκριμένο τύπο ανάλυσης. Παρουσιάζοντας τα πλεονεκτήματα ότι είναι μέθοδοι μη καταστροφικές, ενώ αρκετές από αυτές απαιτούν ελάχιστη ποσότητα ουσίας για ποσοτικό (και ποιοτικό) προσδιορισμό, οι μέθοδοι ανάλυσης στερεής κατάστασης υστερούν ως προς την ακρίβεια και την επαναλληπτικότητα σε σχέση για παράδειγμα με τις χρωματογραφικές μεθόδους ανάλυσης, ενώ ταυτόχρονα εμφανίζουν δυσκολία επίτευξης ομοιογένειας των δειγμάτων (5) Δοκιμές σταθερότητας (stability tests) των φαρμακευτικών σκευασμάτων Για την αδειοδότηση κυκλοφορίας ενός νέου φαρμάκου στην αγορά των Η.Π.Α., της Ευρωπαϊκής Ένωσης και της Ιαπωνίας, αυτό θα πρέπει επίσης να ελεγθεί με συγκεκριμένες δοκιμές (2). Μία κατηγορία τέτοιων δοκιμών είναι οι δοκιμές σταθερότητας (stability tests). Σύμφωνα με την ελληνική νομοθεσία ο Ε.Ο.Φ. αξιώνει, εκτός απο την αρχική μελέτη μακροπρόθεσμης σταθερότητας, σύμφωνα με τις ICH υποδείξεις (2), που υποβάλλεται απο τις φαρμακευτικές εταιρείες με το φάκελο αίτησης για την άδεια κυκλοφορίας ενός φαρμακευτικού σκευάσματος, μια δεσμευτική δήλωση υποβολής δεδομένων σταθερότητας μετά την έγκριση κυκλοφοριας του προιόντος, έως τη λήξη της διάρκειας ζωής του, σύμφωνα με κατάλληλο πρόγραμμα (πρόγραμμα εξελισσόμενης σταθερότητας) (3). Οι δοκιμές σταθερότητας διερευνούν τη μεταβολή της ποιότητας του φαρμακευτικού σκευάσματος ως προς το χρόνο, υπό την επίδραση μιας ποικιλίας περιβαλλοντικών παραγόντων, όπως η θερμοκρασία, η υγρασία και το φως και καθορίζουν τις προτεινόμενες συνθήκες αποθήκευσης καθώς και την ημερομηνία λήξης του φαρμακευτικού σκευάσματος. Παράλληλα, επιτρέπουν την ανίχνευση διαφόρων παραγόντων σταθερότητας, όπως π.χ. μεταβολές στα επίπεδα προσμείξεων ή στη διαλυτοποίηση συγκεκριμένων συστατικών. Οι δοκιμές σταθερότητας πραγματοποιούνται συνήθως στις εξής συνθήκες θερμοκρασίας και σχετικής υγρασίας (RH, Relative Humidity) : Α. Long term testing: 25 C ± 2 C/ 60% RH ± 5%, τουλάχιστον για 12 μήνες. Β. Accelerated Testing: 40 C ± 2 C/75% RH ± 5%, τουλάχιστον για 6 μήνες. Γ. Intermediate Testing: π.χ. 30 C ± 2 C/60% RH ± 5% (πραγματοποιείται στην περίπτωση που παρατηρούνται σημαντικές μεταβολές κατά το Long term testing). 12

14 1.4. Περιγραφή του συστήματος μελέτης-σκοπός της εργασίας Η υδροχλωρική δονεπεζίλη (Donepezil.HCl, DPZ) είναι ένα φάρμακο που λαμβάνεται για τη θεραπεία της νόσου Altzheimer. Παρουσιάζει διάφορες κρυσταλλικές μορφές, συμπεριλαμβανομένων δύο ένυδρων, καθώς και μια άμορφη φάση, που έχουν χαρακτηρισθεί με διάφορες πειραματικές μεθόδους (12, 13, 19, 20, 30). Το DPZ λαμβάνεται από το στόμα και μπορεί να αποθηκευθεί για κάποιο χρονικό διάστημα πριν χρησιμοποιηθεί. Τα φαρμακευτικά προιόντα DPZ που κυκλοφορούν στην Ελλάδα σύμφωνα με το Εθνικό Συνταγολόγιο ειναι τα δισκία ARICEPT για από του στόματος χορήγηση, ισχύος 5mg και 10mg, επικαλυμένα με λεπτό υμένιο (f.c. tabs) και διασπειρώμενα στο στόμα (or. disp. tabs), της εταιρείας Pfizer. Τα εμπορικά διαθέσιμα δισκία περιέχουν μικρό ποσοστό δραστικής ουσίας τα διασπειρώμενα στο στόμα δισκία Aricept με περιεκτικότητα 10 mg σε DPZ περιέχουν 3.6 % API. Όπως ήδη αναφέρθηκε, η ταυτοποίηση των κρυσταλλικών φάσεων μιας φαρμακευτικής ουσίας στα εμπορικά διαθέσιμα σκευάσματα καθώς και ο ποσοτικός προσδιορισμός τους είναι ιδιαίτερα σημαντικά, στο πλαίσιο της μελέτης της σταθερότητας του φαρμάκου τόσο κατά τη διαδικασία παρασκευής όσο και κατά τη διάρκεια της περιόδου αποθήκευσης. Συχνά όμως είναι μία εξαιρετικά επίπονη διαδικασία, κυρίως όταν η δραστική ουσία (API) είναι σε μικρό ποσοστό, χρησιμοποιoύνται δραστικές ουσίες από διάφορες πηγές, υπάρχουν πολλά πολύμορφα, χρησιμοποιούνται διάφορες μέθοδοι παρασκευής με διαφορετικές συνθήκες π.χ. θερμοκρασίας και υγρασίας, καθώς και όταν το υλικό θα πρέπει να αποθηκευτεί πριν τη χρήση του. Όλα τα παραπάνω λαμβάνουν χώρα ταυτόχρονα στην περίπτωση των δισκίων DPZ. Είναι επομένως επιθυμητή η συσσώρευση όσο το δυνατόν περισσοτέρων πληροφοριών σχετικά με το μελετούμενο σύστημα και ο συγκριτικός συνδυασμός πειραματικών αποτελεσμάτων διαφόρων τεχνικών για τη διευκρίνηση του(ων) πολυμόρφου(ων) του API και τον ποσοτικό προσδιορισμό τους στα εμπορικά σκευάσματα. Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν η ταυτοποίηση της κρυσταλλικής μορφής του DPZ σε δισκία προς ανάπτυξη της εταιρείας Verisfield UK Ltd περιεκτικότητας σε DPZ (ισχύος) 10mg, καθώς και ο έλεγχος της σταθερότητας της κρυσταλλικής κατάστασης της δραστικής ουσίας - για την παρασκευή των δισκίων χρησιμοποιήθηκε ως API το πολύμορφο Ι της υδροχλωρικής δονεπεζίλης - ως προς το χρόνο, την υγρασία και τη θερμοκρασία, καθώς και μετά από διάφορες διαδικασίες παρασκευής των δισκίων. Χρησιμοποιήθηκαν οι πειραματικές τεχνικές XRD, FT-IR και FT-Raman και χαρακτηρίσθηκαν κατά περίπτωση τα υπάρχοντα/λαμβανόμενα πολύμορφα. Οι μέθοδοι που επιλέχθηκαν είναι μη καταστροφικές, ενώ επιπλέον μπορούν να χρησιμοποιηθούν για ποσοτική ανάλυση. Μετά από θερμική κατεργασία των διαθέσιμων API διαφόρων εταιρειών και προμηθευτών, μορφής Ι, λήφθηκε σε καθαρή μορφή το πολυμόρφο ΙΙΙ. Υπολογίσθηκαν επίσης τα όρια ανίχνευσης των 13

15 πολυμόρφων Ι και ΙΙΙ στα δισκία με τις παραπάνω πειραματικές τεχνικές, ενώ πραγματοποιήθηκε προσπάθεια ανάπτυξης μεθόδων ποσοτικής ανάλυσης των πολυμόρφων Ι και ΙΙΙ σε δισκία με χρήση των ανωτέρω φασματοσκοπικών τεχνικών. Τέλος, με στόχο την κατανόηση και ερμηνεία των φασμάτων δόνησης που καταγράφησαν στην παρούσα εργασία, υπολογίστηκαν η σταθερή δομή του μορίου του Donepezil και τα φάσματα δόνησης (IR και Raman) με Hartree-Fock ab-initio μέθοδο και DFT (Density Functional Theory) και με χρήση του υπολογιστικού πακέτου Gaussian09. 14

16 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ΥΔΡΟΧΛΩΡΙΚΗ ΔΟΝΕΠΕΖΙΛΗ (DONEPEZIL HYDROCHLORIDE) ΚΑΙ ΔΙΣΚΙΑ ARICEPT 2.1. Εισαγωγή. Nόσος Αλτσχάιμερ θεραπευτική αντιμετώπιση (31-38) Η νόσος Αλτσχάιμερ (Altzheimer Disease, AD) είναι μια μη αντιστρεπτή διαταραχή του εγκεφάλου που αναπτύσσεται σταδιακά και έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια μνήμης, αλλαγές στην προσωπικότητα και συμπεριφορά ενός ατόμου και μείωση σε γνωστικές ικανότητες, όπως η σκέψη, η λήψη αποφάσεων και γλωσσικές ικανότητες. Εκδηλώνεται αρχικά με συμπτώματα λησμοσύνης και εξελίσσεται προοδευτικά έως την πλήρη απώλεια της νοητικής λειτουργίας, με το ρυθμό εξέλιξης της νόσου να διαφέρει σε κάθε άτομο. Είναι μια ασθένεια μη θεραπεύσιμη, εκφυλιστική και θανατηφόρα, η οποία περιγράφηκε αρχικά από το Γερμανό ψυχίατρο και νευροπαθολόγο Αλοΐσιο Αλτσχάιμερ το Εξελίσσεται στην χειρότερη μάστιγα του αιώνα μας καθώς ο αριθμός των ασθενών που εμφανίζουν τη νόσο παρουσιάζει δραματική αύξηση παγκοσμίως. Είναι η πιο συχνή μορφή άνοιας (έξι στους δέκα ασθενείς με άνοια έχουν Αλτσχάιμερ) και στην Ελλάδα οι ασθενείς έχουν ήδη φτάσει τους Παγκοσμίως οι πάσχοντες με άνοια αγγίζουν τα 35 εκατομμύρια, αλλά αναμένεται να τριπλασιαστούν μέχρι το έτος 2050 λόγω της συνεχούς αύξησης του προσδόκιμου επιβίωσης. Τα αίτια της νόσου Alzheimer δεν έχουν ακόμα διευκρινιστεί. Σχετίζεται με τη διακοπή συνδέσεων μεταξύ συγκεκριμένων νευρικών κυττάρων στον εγκέφαλο και το θάνατο πολλών από αυτών. Οι έρευνες δείχνουν ότι η ασθένεια προκαλεί καθίζηση μέσα στον εγκέφαλο δύο πρωτεϊνών, του β-αμυλοειδούς και της τ-πρωτεΐνης που έχει σαν αποτέλεσμα την καταστροφή των νευρικών κυττάρων, με ρυθμό πολύ μεγαλύτερο απ ότι κατά τη φυσιολογική διαδικασία γήρανσης. Επίσης, καθίζηση μπορεί να παρουσιαστεί και σε μια 3 η πρωτεϊνη, την α-συνουκλεϊνη. Οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση του Αλτσχάιμερ περιλαμβάνουν την ηλικία, το σύνδρομο Down, τη γενετική προδιάθεση, τις κακώσεις κεφαλής (συχνή η εκδήλωσή της στους μποξέρ) και τους αγγειακούς παράγοντες κινδύνου (παχυσαρκία, κάπνισμα, υπέρταση, διαβήτης, υπερχοληστερολαιμία). Επίσης, κινδυνεύουν περισσότερο να πάθουν Αλτσχάιμερ οι γυναίκες και όσοι έχουν χαμηλό επίπεδο εκπαίδευσης. Στους μορφωμένους, λόγω της ύπαρξης περισσότερων νευρικών συνδέσεων 15

17 στον εγκέφαλο, το Αλτσχάιμερ προχωρά πιο αργά. Προστασία από τη νόσο Αλτσχάιμερ προσφέρουν η νοητική άσκηση, το περπάτημα, η μεσογειακή δίαιτα και ο τακτικός έλεγχος των αγγειακών παραγόντων κινδύνου. Για την ώρα υπάρχει μόνο συμπτωματική θεραπεία της νόσου Alzheimer, αποσκοπώντας στη βελτίωση ή την αποκατάσταση των μεταβολών που παρατηρούνται κατά την νόσο. Στρατηγική επιλογή σήμερα αποτελεί η αύξηση των επιπέδων ορισμένων νευρομεταβιβαστικών ουσιών και κυρίως της ακετυλοχολίνης στον εγκεφαλικό ιστό και ιδιαίτερα στις περιοχές τον ιπποκάμπου και του φλοιού. Οι νευροδιαβιβαστές είναι χημικές ενώσεις οι οποίες είναι αποθηκευμένες στα νευρικά κύτταρα και εμπλέκονται στη μεταβίβαση μηνυμάτων μεταξύ των νευρικών κυττάρων. Η συμπτωματική θεραπεία της AD βασίζεται προς το παρόν στη χολινεργική υπόθεση, η οποία υποστηρίζει ότι πολλά από τα γνωστικά, λειτουργικά, και συμπεριφορικά συμπτώματα προέρχονται από τη μειωμένη δραστηριότητα της ακετυλοχολίνης του εγκεφάλου, που είναι δευτερογενές αποτέλεσμα της απώλειας χολινεργικών νευρώνων. Η πιο σημαντική νευροχημική μεταβολή που παρατηρείται σε ασθενείς με τη νόσο Alzheimer είναι η έλλειψη της ακετυλοτρανσφεράσης της χολίνης (choline acetyltransferase), η οποία ευθύνεται για τη σύνθεση του νευροδιαβιβαστή ακετυλχολίνη (Ach): HO Choline N choline acetyltransferase acetyl-s-coa O N O acetylcholine Η νευροδιαβίβαση από Ach είναι ιδιαίτερα σημαντική για την προσοχή, τη μάθηση και τη μνήμη. Η ακετυλχολίνη (Ach) συνδέεται σε μουσκαρινικούς υποδοχείς και νικοτινικά (nachr) κανάλια Na +, όπως φαίνεται στο Σχ Τα φάρμακα που ονομάζονται αναστολείς της ακετυλοχολινεστερινάσης (acetylcholinesterase inhibitors, AChEI ή anti-cholinesterases) είναι χημικές ουσίες που εμποδίζουν το ένζυμο της χοληστερινάσης να διασπάσει την ακετυλοχολίνη, αυξάνοντας τόσο τα επίπεδα όσο και τη διάρκεια δράσης της. Τέσσερις από αυτούς, οι χημικοί τύποι των οποίων παρουσιάζονται στο Σχήμα 2-2, αποδείχθηκαν περισσότερο αποτελεσματικοί στη συμπτωματική θεραπεία της ελαφριάς και μέτριας μορφής AD και έχουν λάβει έγκριση για χρήση ως φάρμακα στη AD: η τακρίνη (Tacrine, σκεύασμα Cognex), η δονεπεζίλη (Donepezil, σκύασμα Aricept), η γαλανθαμίνη (Galantamine, σκευάσματα Razadyne, Reminyl) και η ριβαστιγμίνη (Rivastigmine, σκεύασμα Exelon). Χρησιμοποιούνται ως φάρμακα για να διατηρήσουν την επικοινωνία μεταξύ των νευρικών κυττάρων, ενώ είναι περισσότερο αποτελεσματικά στα πρώτα στάδια της νόσου (3-6 χρόνια μετά τη διάγνωση) 16

18 και λιγότερο αποτελεσματικά σε προχωρημένο στάδιο (όταν πολλά κύτταρα που παράγουν ACh έχουν ήδη νεκρωθεί). Σχήμα 2-1. Νευροδιαβίβαση από Ach (34). Σχήμα 2-2. Χημικοί τύποι των αναστολέων της ακετυλχολινεστερινάσης που έχουν λάβει έγκριση για χρήση ως φάρμακα στην AD. 17

19 2.2. Περιγραφή της δραστικής ουσίας: Δονεπεζίλη Υδροχλωρική (Donepezil Hydrochloride) (31, 32, 34, 36, 40, 41) Η δονεπεζίλη είναι ένας ειδικός και αντιστρεπτός (reversible) αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE), η οποία αποτελεί την προέχουσα χολινεστεράση στον εγκέφαλο. Είναι in vitro περισσότερο από 1000 φορές πιο ισχυρός αναστολέας αυτού του ενζύµου από τη βουτυρυλχολινεστεράση, ένα ένζυµο που υπάρχει κυρίως εκτός του Κ.Ν.Σ. Παρουσιάζει σχετικά υψηλό βαθμό εκλεκτικότητας για την AChE των νευρώνων. Αναστέλει τον ρυθμό προόδου της έκπτωσης των νοητικών λειτουργιών στη νόσο Alzheimer, ιδίως εάν χορηγηθεί στα αρχικά στάδια της νόσου. Η δονεπεζίλη είναι γνωστή χημικά με το όνομα (±)-2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1h-inden-1-one, ενώ η η συστηματική κατά IUPAC ονομασία είναι (RS)-2-[(1-benzyl-4-piperidyl)methyl]- 5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1- one. Όταν λαμβάνεται σε στερεή μορφή, βρίσκεται ως υδροχλωρική δονεπεζίλη (Donepezil Hydrochloride), με ένα μόριο HCl ανά μόριο βάσης Δονεπεζίλης. Έχει χημικό τύπο C 24 H 29 NO 3 HCl, γραμμομοριακή μάζα g/mol και κοινή ονομασία στη φαρμακευτική βιβλιογραφία E2020. Η δομή της παρουσιάζεται στο Σχήμα 2-3. Σχήμα 2-3. Μοριακό μοντέλο της δονεπεζίλης και συντακτικός τύπος της υδροχλωρικής δονεπεζίλης. Το γραμμοσκιασμένο μέρος της βενζυλο πιπεριδίνης είναι αυτό που αλληλεπιδρά με τη θέση πρόσδεσης (binding site) της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE). ενώ, σε αναλογία με παρόμοια συστήματα, το HCl συνδέεται μάλλον στο Ν του μορίου μέσω ιοντικής γέφυρας 18

20 (ιοντικός δεσμός μεταξύ των ατόμων Ν-Η Cl) (25, 42 και αναφορές εκεί). Πρόκειται για μια λευκή σκόνη πλήρως διαλυτή στο χλωροφόρμιο, διαλυτή στο νερό και στο παγόμορφο οξικό οξύ, ελαφρώς διαλυτή στην αιθανόλη και το ακετονιτρίλιο και πρακτικά αδιάλυτη στον οξικό αιθυλεστέρα και στο n-εξάνιο Φαρμακοκινητικές ιδιότητες της Υδροχλωρικής Δονεπεζίλης (31-36, 38-40) Η δοναπεζίλη (Donepezil) ήταν ο δεύτερος αναστολέας της ακετυλχοληστερινάσης που συνταγογραφήθηκε ευρέως και η χρήση της διευκολύνθηκε λόγω του μεγάλου χρόνου ημιζωής που επιτρέπει μία ημερήσια δόση, της καλής ανοχής από το γαστρεντερικό και της απουσίας ηπατοτοξικότητας. Παρουσιάζει επίσης 100% βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα και περνά εύκολα τον εγκφαλοαιματικό φραγμό. Απορρόφηση: Η συγκέντρωση στο πλάσμα αυξάνει ανάλογα με τη δόση, ενώ οι µέγιστες συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται περίπου 3-4 ώρες µετά την από του στόµατος χορήγηση. Ο τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής της κατανοµής του φαρµάκου στον οργανισµό (στο πλάσμα) είναι περίπου 70 ώρες, κατά συνέπεια, η χορήγηση πολλαπλών εφ άπαξ ηµερήσιων δόσεων οδηγεί βαθµιαία σε σταθεροποιηµένη κατάσταση, κατά προσέγγιση εντός 3 εβδοµάδων από την έναρξη της θεραπείας. Μετά την επίτευξη της, οι συγκεντρώσεις της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στο πλάσµα και η σχετική φαρµακοδυναµική της δραστηριότητα παρουσιάζουν πολύ µικρή διαφοροποίηση κατά τη διάρκεια της ηµέρας. Η λήψη τροφής δεν επηρεάζει την απορρόφηση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης. Το φύλο, η φυλή και η ύπαρξη ιστορικού καπνίσµατος δεν έχουν κλινικώς σηµαντική επίδραση επί των συγκεντρώσεων της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στο πλάσµα, ενώ η µέση συγκέντρωση στο πλάσµα των ασθενών ήταν παρόµοια σε µεγάλο βαθµό µε τη µέση συγκέντρωση στο πλάσµα των νεαρών υγειών εθελοντών. Κατανοµή: Η υδροχλωρική δονεπεζίλη δεσµεύεται σε ποσοστό περίπου 95% µε τις πρωτεϊνες του πλάσµατος, ενώ δεν είναι γνωστός ο βαθµός δέσµευσης του ενεργού µεταβολίτη 6-Ο-αποµεθυλιωµένη δονεπεζίλη µε αυτές. Η κατανοµή της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στους διάφορους σωµατικούς ιστούς δεν έχει µελετηθεί επακριβώς, ωστόσο, μεμονωμένες μελέτες υποδεικνύουν ότι αυτή και/ή οι µεταβολίτες της µπορούν να παραµείνουν στον οργανισµό για περισσότερο από 10 ηµέρες. Μεταβολισµός/Απέκκριση: Η υδροχλωρική δονεπεζίλη απεκκρίνεται αφ ενός µεν αναλλοίωτη στα ούρα, αφ ετέρου δε µεταβολίζεται από το σύστηµα του κυτοχρώµατος P450 σε διάφορους µεταβολίτες, εκ των οποίων ορισµένοι δεν έχουν ταυτοποιηθεί. Η 6-Ο- 19

21 αποµεθυλιωµένη δονεπεζίλη είναι ο µόνος µεταβολίτης που επιδεικνύει παρόµοια δράση µε την υδροχλωρική δονεπεζίλη. Ο βιοµεταβολισµός και η απέκκριση δια των ούρων είναι οι κύριες απεκκριτικές οδοί. εν υπάρχουν ενδείξεις εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας της υδροχλωρικής δονεπεζίλης και/ή των µεταβολιτών της Ανάπτυξη και κυκλοφορία των δισκίων Υδροχλωρικής Δονεπεζίλης στην αγορά (31, 32, 41). Η έρευνα για την ανάπτυξη του Donepezil ξεκίνησε το 1983 στην εταιρία Eisai και η Πρώτη Φάση κλινικών δοκιμών ξεκίνησε το Το 1996, η εταιρεία Eisai έλαβε έγκριση από τον Αμερικανικό φορέα ελέγχου Φαρμάκων και Τροφίμων (US-FDA) για την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά υπό το εμπορικό όνομα Aricept, το οποίο κυκλοφόρησε σε συνεργασία με την εταιρία Pfizer. Το 2011, το Aricept ήταν το πιο διαδεδομένο φάρμακο για τη θεραπεία της νόσου Alzheimer. Το πρώτο γενόσημο Donepezil διατέθηκε μετά από έγκριση του US-FDA από την εταιρεία Ranbaxy Labs το Νοέμβριο του 2010, ενώ το δεύτερο τον Απρίλιο του 2011 από την Wockhardt. Η αποτελεσµατικότητα της θεραπείας µε ARICEPT έχει µελετηθεί σε διάφορες κλινικές μελέτες. Δόσεις τόσο των 5 mg όσο και των 10 mg κρίθηκαν αποτελεσματικές στη γνωστική βελτίωση και στη σφαιρική λειτουργικότητα, ενώ στη δόση των 10 mg παρουσιάσθηκε επίσης σημαντική μείωση του ρυθμού απώλειας των καθημερινών δραστηριοτήτων. Τα θεραπευτικά οφέλη ήταν αντιστρεπτά μετά από περίοδο 6 εβδομάδων χωρίς θεραπεία. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι ορισμένοι τύποι ασθενών ωφελούνται λιγότερο από τη Δονεπεζίλη. Το ARICEPT ενδείκνυνται για τη συµπτωµατική θεραπεία ήπιας έως µέτριας βαρύτητας νόσου Alzheimer, είναι πολύ καλά ανεκτό φάρμακο και συμβάλλει σημαντικά στην διατήρηση της ποιότητας ζωής των ασθενών και των οικογενειών τους. Η δυνατότητα της υδροχλωρικής δονεπεζίλης να τροποποιεί την πορεία της υποκείµενης νευροπαθολογίας δεν έχει µελετηθεί. Κατά συνέπεια, το ARICEPT δεν µπορεί να θεωρηθεί ότι έχει κάποιο αποτέλεσµα επί της εξέλιξης της ασθένειας Πολύμορφα της Υδροχλωρικής Δονεπεζίλης Μέθοδοι χαρακτηρισμού Η Υδροχλωρική Δονεπεζίλη (DPZ) παρουσιάζει διάφορες κρυσταλλικές μορφές καθώς και μια άμορφη φάση (12, 13, 19, 20, 30). Τα πολύμορφα έχουν χαρακτηρισθεί με διάφορες πειραματικές μεθόδους, όπως περίθλαση ακτίνων Χ (XRPD), φασματοσκοπία 20

22 απορρόφησης στην περιοχή του υπερύθρου (IR), φασματοσκοπία πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού (NMR) στερεάς κατάστασης, μετρήσεις θερμικής ανάλυσης (θερμοσταθμικής ανάλυσης (TGΑ), διαφορικής θερμικής ανάλυσης, (DTA), διαφορικής θερμιδομετρίας σάρωσης (DSC)) και μετρήσεις διαλυτότητας, ενώ τα χαρακτηριστικά επιφάνειας των διαφόρων πολυμόρφων, τόσο των κρυσταλλικών όσο και της άμορφης φάσης, έχουν εξετασθεί με Ηλεκτρονική Μικροσκοπία Σάρωσης (Scanning Electron Microscopy, SEM) (12,13, 19, 20, 30). Στις αναφορές (12, 13, 20) παρουσιάζεται η σύνθεση και ο χαρακτηρισμός 5 κρυσταλλικών μορφών του DPZ (I-V), καθώς και μιας άμορφης φάσης. Οι μορφές Ι και IV είναι ένυδρες φάσεις και η μορφή ΙΙΙ χαρακτηρίζεται ως εξαιρετικά σταθερή (13, 20). Στην αναφορά (20) παρουσιάζεται η σύνθεση και ο χαρακτηρισμός μιας επιπλέον κρυσταλλικής μορφής, (VI), η οποία είναι άνυδρη, ενώ στην αναφορά (13) αναφέρεται η παρασκευή δύο νέων πολυμόρφων, των VII και VIII, από τη θέρμανση των ένυδρων φάσεων I και IV αντίστοιχα. Τέλος, στην αναφορά (30) παρουσιάζεται η παρασκευή και ο χαρακτηρισμός των νέων πολυμόρφων Η1 και Η2, ενός monohydrate (ένυδρη φάση με ένα μόριο νερού κρυστάλλωσης ανά μόριο DPZ) και ενός sesquihydrate (ένυδρη φάση με τρία μόρια νερού κρυστάλλωσης ανά δύο μόρια DPZ). Μεταξύ των κρυσταλλικών πολυμόρφων ΙΙ, ΙΙΙ και V, οι μορφές ΙΙ, και V είναι μετασταθείς και τείνουν να μετασχηματιστούν, με κινητικές που εξαρτώνται από την υγρασία και τη θερμοκρασία, στη σταθερότερη μορφή ΙΙΙ. Το ότι η μορφή ΙΙΙ είναι θερμοδυναμικά σταθερότερη σε σύγκριση με τα πολύμορφα ΙΙ και V, καθώς και την άμορφη φάση, φαίνεται και από το γεγονός ότι παρουσιάζει το υψηλότερο σ.τ. καθώς και την υψηλότερη τιμή ενθαλπίας τήξεως (Πίνακας 2-1) (13). Πίνακας 2-1. Σημεία τήξεως και ενθαλπίες τήξεως της άμορφης φάσης και των κρυσταλλικών πολυμόρφων II, III και V του DPZ (13). Parameter Amorphous form Form II Form III Form V T melting ( o C) * ΔH melting (J/g) * τήξη της κρυσταλλοποιημένης άμορφης φάσης 21

23 Αναφέρονται εδώ τα κρυσταλλογραφικά δεδομένα για την ελεύθερη βάση της Δονεπεζίλης, μορφής ΙΙΙ (στην Υδροχλωρική Δονεπεζίλη υπάρχει επιπλέον ένα μόριο ΗCl ανά μόριο βάσης Δονεπεζίλης, βλ. Παράγραφο 2.2), η οποία κρυσταλλώνεται στο μονοκλινικό σύστημα, με ομάδα χώρου P2 1 /c: a=16.449(8) A, b=9.355(5) A, c=14.336(7) A, β= (10),v=2037.9(18)a 3,Z=4(43). Όπως φαίνεται στο Σχήμα 2-4 οι διαμοριακές αλληλεπιδράσεις της ελεύθερης βάσης της Δονεπεζίλης, μορφής ΙΙΙ, φαίνεται να είναι p-p (pi stacking, επιστοίβαση κατά την οποία υπάρχουν ελκτικές, μη ομοιοπολοκές αλληλεπιδράσεις μεταξύ αρωματικών δακτυλίων) (FIG.1), ενώ η συσσώρευση των μορίων στον κρύσταλλο φαίνεται να σχηματίζει δομή ψαροκόκκαλου (herring bone pattern) (FIG. 2). Η ένυδρη φάση Ι της Υδροχλωρικής Δονεπεζίλης έχει στοιχειομετρική αναλογία DPZ:H 2 O=1:1, το περιεχόμενό της σε υγρασία είναι θεωρητικά 4.15% ενώ είναι σταθερή μόνο σε χαμηλή σχετική υγρασία, αφού σε υψηλότερη προσροφά επιπλέον νερό. Έχουν συντεθεί και χαρακτηρισθεί τρεις διαφορετικές μορφές της ένυδρης φάσης Ι (ψευδοπολύμορφες). Η κρυσταλλική μορφή I του DPZ, η οποία περιέχει 1.5% νερό (μορφή I- A), απορροφά αργά νερό από την ατμόσφαιρα έως το ποσοστό 5-6% (μορφή I-B). Η μορφή I-C λαμβάνεται με ξήρανση της μορφής I-B για 12 ώρες στους 70 o C υπό κενό οπότε το το περιεχόμενο του εναπομείναντος νερού φτάνει σε < 1% (12). Θερμαίνοντας την ένυδρη φάση Ι σε θερμοκρασία 80 C παρουσιάζεται μια νέα κρυσταλλική φάση (VII) η οποία με επιπλέον θέρμανση μετατρέπεται στη σταθερότερη μορφή ΙΙΙ (13). Στην αναφορά 44 μελετάται ο μετασχηματισμός της ένυδρης φάσης Ι της Υδροχλωρικής Δονεπεζίλης στην άνυδρη μορφή ΙΙΙ πραγματοποιώντας πειράματα DSC, DVS (Dynamic Vapor Sorption) και TG (Thermo-gravity) (Σχήμα 2-5). Σε σχετική υγρασία μικρότερη του 10% η ένυδρη φάση Ι αρχίζει να χάνει το κρυσταλλικό της νερό και παρατηρείται σημαντική μείωση βάρους, ενώ φαίνεται ότι αποτελεί ένυδρη φάση τύπου channel (channel hydrate). Οι ένυδρες φάσεις αυτού του τύπου χαρακτηρίζονται από μια μήτρα που κρυσταλλώνεται σε φύλλα, μεταξύ των οποίων υπάρχουν δίαυλοι όπου είναι τοποθετημένα τα μόρια του νερού, κατά μήκος ενός άξονα του κρυσταλλικού πλέγματος (45). 22

24 Σχήμα 2-4. FIG. 1. Η επιστοίβαση τύπου π-π (pi stacking) των μορίων και FIG. 2. η δομή ψαροκόκκαλου του κρυστάλλου της ελεύθερης βάσης της Δονεπεζίλης, μορφής III (43). 23

25 Σχήμα 2-5. Διάγραμμα TG-DTG για την αφυδάτωση της ένυδρης φάσης Ι (43). Η ένυδρη φάση ΙV έχει στοιχειομετρική αναλογία DPZ:H 2 O=1:3, το περιεχόμενό του σε υγρασία είναι θεωρητικά 11.49%, ενώ έχουν παρασκευασθεί και χαρακτηρισθεί 3 μορφές αυτού, οι ΙV-Ι, ΙV-ΙΙ και ΙV-ΙΙΙ (13). Θερμαίνοντας την ένυδρη φάση ΙV-I σε θερμοκρασία 70 C παρουσιάζεται μια νέα κρυσταλλική φάση (VIII) η οποία με περαιτέρω θέρμανση παρέχει αρχικά μίγμα των μορφών V και II και τελικά (στους 190 C) καθαρή μορφή V. Θα περίμενε κανείς να λάβει τη μορφή ΙΙΙ, αφού οι μορφές ΙΙ, και V είναι μετασταθείς και μετατρέπονται την ΙΙΙ. Παρόλ αυτά, λαμβάνεται η μορφή V, αν και η διεργασία χαρακτηρίζεται ως μη επαναλαμβανόμενη (13). Έκθεση της άμορφης φάσης σε θερμοκρασία 40 C και ελεγχόμενη σχετική υγρασία (Relative Humidity, RH) 60% οδηγεί, μετά από 67 ώρες, στο σχηματισμό της μορφής V (20). Έχει επίσης μελετηθεί ένα άλλο αλογονούχο άλας της δονεπεζίλης, η υδροβρωμική δονεπεζίλη (donepezil hydrobromide), για το οποίο χαρακτηρίσθηκαν με διάφορες μεθόδους ανάλυσης (XRD, DSC, TGA, IR) 6 διαφορετικές μορφές: τέσσερα κρυσταλλικά πoλύμορφα, ένας υδρίτης και μία άμορφη φάση (46). Τέλος, έχουν συντεθεί διάφορα οργανικά άλατα της δονεπεζίλης με χρήση οργανικών οξέων, όπως το βενζοϊκό (benzoic), το σαλικυλικό (salicylic), το τρυγικό (tartaric), το κιτρικό (citric), το τοζυλικό (p-τολουλο-σουλφονικό, tosyllic) και το μεσυλικό (mesyllic). Τα άλατα αυτά χαρακτηρίσθηκαν ως χημικά σταθερότερα τόσο της δονεπεζίλης όσο και της υδροχλωρικής δονεπεζίλης σε διάλυμα μετά από διαδοχική έκθεση στο φως (1000 Lux, 1 μήνας) και στη θερμοκρασία (60 C, 1 μήνας) (47,48). 24

26 2.5. Αναλυτικές μέθοδοι ποσοτικού προσδιορισμού της υδροχλωρικής δονεπεζίλης Οι αναλυτικές μέθοδοι που παρουσιάζονται στη βιβλιογραφία για τον ποσοτικό προσδιορισμό της υδροχλωρικής δονεπεζίλης αφορούν κυρίως στην ανίχνευση της ουσίας και των μεταβολιτών αυτής στο ανθρώπινο πλάσμα, μετά απο χορήγηση φαρμακευτικών σκευασμάτων της σε ασθενείς. Η πλειονότητα αυτών είναι χρωματογραφικές (HPLC) σε συνδυασμό με ανιχνευτή υπεριώδους ή φθορισμού, φασματομετρία μαζας (LC-MS) και tandem MS (LC-MS/MS), ενώ παρουσιάζουν γραμμικές περιοχές συγκεντρώσεων από 0,1 έως και 150 ng/ml και όρια ανίχνευσης από 0.1 εως 1.0 ng/ml (36, 49, 50 και αναφορές εκεί). Έχει επίσης χρησιμοποιηθεί ηλεκτροφόρηση τριχοειδούς με γραμμική περιοχή συγκεντρώσεων από 0.1 έως και 50 ng/ml και όριο ανίχνευσης 0.1 ng/ml, καθώς και φασματοφωτομετρικές και ηλεκτροχημικές μέθοδοι ανάλυσης που παρουσιάζουν γραμμικότητα σε υψηλότερες συγκεντρώσεις και συγκεκριμένα στις περιοχές από 8 έως 56 μg/ml (απορρόφηση), 0.32 έως 32 μg/ml (φθορισμός), 2.5 έως 4000 μg/ml (ποτενσιομετρία) και 1 x 10-6 έως 1 x 10-4 M (βολταμετρία) (36 και αναφορές εκεί). Όσον αφορά τα φαρμακευτικά σκευάσματα, έχει αναφερθεί ο ποσοτικός προσδιορισμός της υδροχλωρικής Δονεπεζίλης σε δισκία ισχύος 5 και 10 mg με HPLC, ηλεκτροφόρεση σε τριχοειδές, ηλεκτροχημικές μεθόδους ανάλυσης, υγρή χρωματογραφία υπερυψηλής απόδοσης αντίστροφης φάσης (RP-UPLC), υγρή χρωματογραφία σε σύζευξη φασματομετρία μάζας (LC-MS) και φασματοφωτομετρικές μεθόδους (36, και αναφορές εκεί). Ο επίσημος τρόπος υπολογισμού της Υδροχλωρικής Δονεπεζίλης σε δισκία σύμφωνα με τη Φαρμακοποία των Η.Π.Α. (US Pharmacopeia) βασίζεται στην τεχνική HPLC (58). Οι παραπάνω μέθοδοι προσδιορίζουν το σύνολο της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στα φαρμακευτικά σκευάσματα, χωρίς να μπορούν να διακρίνουν μεταξύ των διαφόρων πολυμόρφων της ουσίας. 25

27 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΥ Στο κεφάλαιο αυτό θα περιγραφούν οι βασικές θεωρητικές αρχές των φασματοσκοπικών τεχνικών που χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα εργασία, καθώς και η αξιοποίηση των δεδομένων που αυτές παρέχουν για τον ποιοτικό και ποσοτικό προσδιορισμό κρυσταλλικών ουσιών Εισαγωγή. Αλληλεπίδραση ακτινοβολίας και ύλης (59, 60). Η φασματοσκοπία περιλαμβάνει τη μελέτη των διεργασιών μετάπτωσης, αυθόρμητων ή επαγόμενων, οι οποίες συμβαίνουν κατά την αλληλεπίδραση ακτινοβολίας και ύλης, μεταξύ των επιτρεπόμενων ενεργειακών επιπέδων των χημικών συστημάτων. H ενεργειακή κατάσταση ενός μορίου μπορεί να θεωρηθεί ως άθροισμα συνεισφορών διαφορετικών ειδών κίνησης, όπως περιστροφή αυτού γύρω από το κέντρο μάζας του, περιοδικές μετατοπίσεις των ατόμων του γύρω από τις θέσεις ισορροπίας τους (δονήσεις), κίνηση των ηλεκτρονίων στο μόριο και μεταφορική κίνηση του μορίου στο χώρο. Εντός μαγνητικού πεδίου, είναι δυνατός ο διαχωρισμός επιπλέον ενεργειακών επιπέδων, τα οποία αντιστοιχούν στις διαφορετικές καταστάσεις αυτοστροφής (spin) των πυρήνων και των ηλεκτρονίων. Η επιλογή της χρησιμοποιούμενης φασματοσκοπικής μεθόδου καθορίζεται από την ενέργεια (περιοχή ενέργειας) του φαινομένου που μελετάται. Στον Πίνακα 3-1 παρουσιάζονται οι διάφορες φασματικές περιοχές που ενδιαφέρουν στην ατομική και μοριακή φασματοσκοπία, καθώς και τα φαινόμενα που εξετάζονται αντίστοιχα σε κάθε μία από αυτές. Σημειώνεται ότι τα όρια μεταξύ των διαφόρων περιοχών είναι κάπως αυθαίρετα και όχι αυστηρώς καθορισμένα. 26

28 Πίνακας 3-1. Οι περιοχές του ηλεκτρομαγνητικού φάσματος και τα φαινόμενα που εξετάζονται σε αυτές. Είδος Εύρος συχνοτήτων Εύρος μήκους κύματος Είδος μετάπτωσης ακτινοβολίας (Hz) Gamma-rays <10-12 m Nuclear x-rays nm - 1pm inner electron Ultraviolet nm - 1nm outer electron Visible 4 x x nm - 400nm outer electron Near-infrared x μm - 750nm outer electron molecular vibrations Infrared μm - 2.5μm molecular vibrations Microwaves mm - 25μm molecular rotations electron spin * Radio waves >1mm nuclear spin * * προσανατολισμοί spin πυρήνων και ηλεκτρονίων, για άτομα τοποθετημένα μέσα σε μαγνητικό πεδίο Πιο αναλυτικά, κατά την αλληλεπίδραση ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας και ύλης μπορούν να συμβούν τα εξής: 1. Aπορρόφηση ακτινοβολίας, με μεταφορά ενέργειας από το ηλεκτρομαγνητικό πεδίο προς στο σύστημα, όταν η ενέργεια του φωτονίου (hv) αντιστοιχεί στη διαφορά ενέργειας μεταξύ δύο πραγματικών ενεργειακών επιπέδων του μορίου (ΔΕ=hv). Η απορρόφηση ακτινοβολίας στην περιοχή υπεριώδους/ορατού (UV/VIS), υπέρυθρου (ΙR) και μικροκυμάτων, παρέχει λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τα ηλεκτρονιακά, δονητικά και περιστροφικά ενεργειακά επίπεδα των μορίων αντίστοιχα. Εάν η ενέργεια του φωτονίου που απορροφάται από το μόριο είναι στην περιοχή των ακτίνων Χ, παρατηρείται διέγερση εσωτερικών ηλεκτρονίων. Για άτομα/μόρια τοποθετημένα σε μαγνητικό πεδίο, απορρόφηση ακτινoβoλίας στην περιοχή μικροκυμάτων/ραδιοκυμάτων προκαλεί μεταπτώσεις μεταξύ γειτονικών ενεργειακών επιπέδων (φασματοσκοπικές μέθοδοι NMR, ESR αντίστοιχα). 2. Εκπομπή ακτινοβολίας, ή φθορισμός, με μεταφορά ενέργειας από το σύστημα στο πεδίο, κατά τη μετάβαση του συστήματος από διηγερμένη σε χαμηλότερη ενεργειακά στάθμη ή στη θεμελιώδη κατάσταση. Εάν τα μόρια επιστρέφουν σε χαμηλότερη ενεργειακά κατάσταση χωρίς εκπομπή ακτινοβολίας, το φαινόμενο ονομάζεται μη-ακτινοβόλος απόσβεση. 27

29 3. Σκέδαση. Μόνο το 0.1% των φωτονίων της προσπίπτουσας ακτινοβολίας σκεδάζεται. Το μεγαλύτερο μέρος των φωτονίων που σκεδάζονται διατηρούν την ενέργεια της προσπίπτουσας ακτινοβολίας hν 0 (ελαστική σκέδαση Rayleigh). Ένα μικρότερο μέρος της σκεδαζόμενης ακτινοβολίας παρουσιάζει συχνότητες ν 0 ν Β (ν Β =1-100 GHz). Η σκέδαση αυτή ονομάζεται σκέδαση Brillouin και το σκεδαζόμενο φως συνδέεται με μεταφορικούς και περιστροφικούς βαθμούς ελευθερίας του μορίου. Ένα αρκετά μικρό ποσοστό της προσπίπτουσας ακτινοβολίας (~10-7 ) υφίστανται ανελαστική σκέδαση Raman, με συχνότητες ν 0 ν, ν > 1 cm -1 (= 30 GHz). Η σκέδαση Raman παρέχει πληροφορίες σχετικά με τα δονητικά, περιστροφικά, καθώς και τα ηλεκτρονιακά επίπεδα των μορίων. Κυρίως όμως χρησιμοποιείται ως δονητική φασματοσκοπία, συμπληρωματικά με τη φασματοσκοπία απορρόφησης IR, παρέχοντας πολύ σημαντικές πληροφορίες για τη δομή των εξεταζόμενων χημικών ειδών. Φαινόμενα που σχετίζονται με τη σκέδαση της ακτινοβολίας είναι η επίσης η ανάκλαση, η διάθλαση και η περίθλαση. Η περίθλαση ακτίνων Χ θα αναφερθεί αναλυτικά στη συνέχεια. Στα φαινόμενα αλληλεπίδρασης ακτινοβολίας και ύλης, ισχύουν οι αρχές διατήρησης ενέργειας και ορμής. Οι κανόνες επιλογής καθορίζουν τις επιτρεπόμενες μεταπτώσεις και χρησιμοποιούν θεωρήσεις γεωμετρίας των εξεταζόμενων μορίων. Το μέγεθος της πιθανότητας είναι ανάλογο στοιχείων μήτρας της μορφής f H i όπου i και f οι κυματοσυναρτήσεις αρχικής και τελικής ενεργειακής κατάστασης και Η κατάλληλος τελεστής. Στην οπτική απορρόφηση ο τελεστής αυτός έχει τη μορφή της ηλεκτρικής διπολικής ροπής, ενώ στη σκέδαση έχει τη μορφή του τανυστή πολωσιμότητας Φασματοσκοπία Υπερύθρου (59-67) Η υπέρυθρη περιοχή του ηλεκτρομαγνητικού φάσματος καλύπτει την περιοχή μηκών κύματος από λ=0.78 έως 1000μm (όπου 1μm=10-4 cm) και διακρίνεται σε τρεις επιμέρους περιοχές: το εγγύς υπέρυθρο (12500 έως 4000 cm -1 ), το μέσο υπέρυθρο (4000 έως 400 cm -1 ), όπου πραγματοποιήθηκαν όλες οι μετρήσεις IR στην παρούσα εργασία και το άπω υπέρυθρο (400 έως 20 cm -1 ) (61). Η φασματοσκοπία υπερύθρου οφείλεται σε μεταπτώσεις των μορίων από μια δονητική κατάσταση σε μια άλλη. Για να απορροφήσει ένα μόριο υπέρυθρη ακτινοβολία πρέπει η ενέργειά της να είναι ακριβώς τόση ώστε να προκληθεί μια δονητική ή περιστροφική μετάπτωση, ενώ ταυτόχρονα, πρέπει να υποστεί μεταβολή της μόνιμης 28

30 διπολικής ροπής του, στη διεύθυνση του ηλεκτρικού πεδίου της ακτινοβολίας, ως αποτέλεσμα της δονητικής ή της περιστροφικής κίνησής του. Οι συχνότητες απορρόφησης αντιστοιχούν στις ποσότητες ενέργειας που απαιτούνται για να αυξηθεί το πλάτος συγκεκριμένων μοριακών δονήσεων, όπως οι τάσεις (stretching) και οι κάμψεις (bending) των δεσμών. Η δόνηση τάσης χαρακτηρίζεται από μια συνεχή μεταβολή των αποστάσεων μεταξύ των ατόμων κατά μήκος του άξονα του δεσμού τους. Η δόνηση κάμψης χαρακτηρίζεται από αλλαγή στη γωνία μεταξύ δύο δεσμών και μπορεί να είναι τεσσάρων ειδών: ψαλιδοειδής (scissoring), λικνιζόμενη (rocking), παλλόμενη (wagging), ή συστρεφόμενη (twisting) (Σχήμα 3-1). Κάθε κορυφή του υπέρυθρου φάσματος αντιστοιχεί σε μια κανονική μορφή δόνησης του συγκεκριμένου χημικού είδους. Κάθε κανονικός τρόπος δόνησης ο οποίος προκαλεί μεταβολή στη διπολική ροπή του εξεταζόμενου χημικού είδους, είναι ενεργός δόνηση κατά IR. Σύμφωνα με την κλασική θεωρία, αν ένα ετεροπυρηνικό διατομικό μόριο δονείται σε μία συγκεκριμένη συχνότητα, η μοριακή διπολική ροπή επίσης ταλαντώνεται γύρω από την τιμή ισορροπίας της. Το ταλαντούμενο δίπολο απορροφά ενέργεια από το ηλεκτρομαγνητικό πεδίο μόνο αν το τελευταίο ταλαντώνεται με την ίδια συχνότητα του διπόλου. Σχήμα 3-1. Δονήσεις τάσης και κάμψης των μοριακών δονήσεων μιας ομάδας CH 2 και οι περιοχές απορρόφησης στην υπέρυθρη περιοχή (60). Αποδεικνύεται ότι η ένταση της απορρόφησης στο IR είναι ανάλογη του τετραγώνου της μεταβολής της διπολικής ροπής μ ως προς τη μετατόπιση q του πυρήνα, στη διάρκεια της δόνησης: 2 dμ I (3.1) dq 29

31 Η συχνότητα τάσεως ενός δεσμού μεταξύ δύο ατόμων περιγράφεται προσεγγιστικά με το νόμο του Hook. Σύμφωνα με το μοντέλο του αρμονικού ταλαντωτή το σύστημα θεωρείται ότι αποτελείται από δυο σφαίρες μάζας m Α και m Β, συνδεδεμένες μέσω ενός αβαρούς ελατηρίου, του οποίου η τάση δίνεται από μια σταθερά k. Σύμφωνα με το νόμο του Hook, η συχνότητα δόνησης του ελατηρίου δίνεται από την σχέση: v 1 2 k (3.2) όπου μ είναι η ανοιγμένη μάζα που δίνεται από την εξίσωση: m A m B (3.3) Εάν θέλουμε να εκφράσουμε την ακτινοβολία σε κυματαριθμούς ~, η παραπάνω εξίσωση μετατρέπεται στην: ~ 1 2 c k (3.4) όπου ṽ ο κυματάριθμος και c η ταχύτητα του φωτός. Επιπλέον, η ενέργεια του συστήματος, σύμφωνα με την θεωρία του κλασσικού αρμονικού ταλαντωτή δίνεται από την εξίσωση 1 kx 2 E 2 (3.5) όπου x είναι η μετατόπιση του ελατηρίου. Επειδή το x μπορεί να πάρει οποιαδήποτε τιμή, κάθε τιμή ενέργειας κατά την κλασσική άποψη είναι επιτρεπτή. Σύμφωνα όμως με την κβαντομηχανική, η ενέργεια του συστήματος δίνεται από την σχέση: 1 E ( n ) h (3.6) 2 όπου v είναι η συχνότητα δόνησης, h η σταθερά του Plank, και n είναι ο κβαντικός αριθμός που παίρνει τιμές (0,1, 2, ). Η ενέργεια δόνησης είναι επομένως κβαντισμένη και οι επιτρεπτές της τιμές καθορίζονται από την τιμή του κβαντικού αριθμού n (59). Η συχνότητα (ή ο κυματαριθμός) όπου μια λειτουργική ομάδα όπως οι C=O, C=C, C H, C C ή O H, απορροφά υπέρυθρη ακτινοβολία, μπορεί να προσδιορισθεί από τις μάζες των ατόμων και τη σταθερά του δεσμού μεταξύ αυτών (Εξισώσεις 3.2 και 3.4). Οι 30

32 συχνότητες αυτές, στην περιοχή 3600 cm 1 έως 1200 cm 1, καλούνται συχνότητες χαρακτηριστικών ομάδων (group frequencies). Η περιοχή αποτυπωμάτων (fingerprint region) από 1200 έως 600 cm 1 είναι ιδιαίτερα χρήσιμη, επειδή μικρές διαφορές στη δομή και στη σύσταση ενός μορίου έχουν ως αποτέλεσμα σημαντικές αλλαγές στην εμφάνιση και στην κατανομή των κορυφών απορρόφησης (59). Η φασματοσκοπία υπερύθρου βρίσκει σημαντικές εφαρμογές και στην ποσοτική ανάλυση. Ο νόμος Lambert-Beer συνδέει άμεσα την τιμή της απορρόφησης Α με το ποσό της ένωσης που απορροφά και εκφράζεται από τη σχέση: A log P 0 P b C (3.7) όπου P 0 και P η ισχύς της προσπίπτουσας και της εξερχόμενης του δείγματος ακτινοβολίας αντίστοιχα, C η συγκέντρωση των χημικών ειδών που απορροφούν, ε ο συντελεστής μοριακής απορροφητικότητας που εξαρτάται από το χημικό είδος που απορροφά και από το μήκος κύματος, και b το μήκος της οπτικής διαδρομής Φασματόμετρα Υπερύθρου μετασχηματισμού Fourier (FT-IR) Τα όργανα που χρησιμοποιούνταν αρχικά για την καταγραφή φασμάτων απορρόφησης στην περιοχή του υπέρυθρου ήταν φασματοφωτόμετρα διασποράς. Τα τυπικά μέρη τους απαρτίζονται από την πηγή υπέρυθρης ακτινοβολίας, τον θάλαμο υποδοχής του δείγματος, τον μονοχρωμάτορα που αναλύει την ακτινοβολία στα επί μέρους μήκη κύματος και τέλος τον ανιχνευτή. Χαρακτηριστικά της οργανολογίας διασποράς είναι η αργή σάρωση και η περιορισμένη ευαισθησία, κυρίως στην περιοχή cm -1. Σήμερα, η χρησιμοποιείται διάταξη απορρόφησης υπερύθρου μετασχηματισμού Fourier (Fourier Transform IR, FT-IR) (Σχήμα 3-2). Η μέθοδος βασίζεται στην καταγραφή του φάσματος με συμβολομετρικές μετρήσεις (interferometric measurements) που υπερτερούν των κοινών μηχανισμών σάρωσης του φάσματος και την χρήση μαθηματικού μοντέλου μετασχηματισμών Fourier. Ο μετασχηματισμός Fourier αποτελεί ανάλυση μιας μαθηματικής συνάρτησης ή μιας πειραματικά λαμβανομένης καμπύλης με τη μορφή μιας τριγωνομετρικής σειράς (62). Με το συμβολόμετρο Michelson, όλες οι IR συχνότητες καταγράφονται ταυτόχρονα. Μετασχηματισμός Fourier του σήματος που έχει συσσωρευθεί και καταγραφεί σε υπολογιστή, παρέχει φάσμα, παρόμοιο με αυτό που δίνει ένα φασματοφωτόμετρο διασποράς, αλλά με πολύ λιγότερο θόρυβο. Η όλη διαδικασία γίνεται σε 1-2 δευτερόλεπτα, και μετά από σαρώσεις του φάσματος οι εντάσεις των απορροφήσεων βελτιώνονται σε σημαντικό βαθμό. 31

33 1. source 2. Interferometer 3. Sample Sample Interferogram 6. Spectrum 5. Computer, FFT 4. Detector Σχήμα 3-2 : Σχηματική αναπαράσταση ενός συστήματος FT-IR Φάσματα IR Εξασθενημένης Ολικής Ανακλαστικότητας (Attenuated Total Reflectance, ATR) Ο συνηθέστερος τρόπος συλλογής φασμάτων IR είναι με την διάταξη της διαπερατότητας. Ωστόσο μόνο ορισμένα υλικά είναι αρκετά διαφανή και λεπτά ώστε να επιτρέπουν την διέλευση της δέσμης υπερύθρου και την συλλογή αξιόπιστου φάσματος. Εναλλακτικά, προβαίνουμε στην αραίωση του δείγματος με βρωμιούχο κάλιο (KBr) και την παρασκευή δείγματος σε μορφή δισκίου (πελέτας). Η διαδικασία ενέχει σοβαρά μειονεκτήματα όπως το ότι δεν εφαρμόζεται σε υδατογενή δείγματα λόγω της υγροσκοπικότητας του KBr και δεν εφαρμόζεται σε κηρώδεις ουσίες επειδή αυτές δεν μπορούν να λειοτριβηθούν. Επίσης, είναι χρονοβόρα και είναι δυνατόν να προκαλέσει υδρόλυση ή ιονεναλλαγή του δείγματος και δεν είναι επαναλήψιμη καθώς το δείγμα δεν είναι ανακτήσιμο μετά την μέτρηση (65). Η ιδανική μέτρηση του φάσματος υπερύθρου πρέπει να μην απαιτεί προετοιμασία του δείγματος, να εφαρμόζεται εξ ίσου σε στερεά, κόνεις και υγρά, να είναι επαναλήψιμη και μη καταστροφική για το δείγμα. Η κατ εξοχήν μέθοδος συλλογής φασμάτων που συνδυάζει όλα τα παραπάνω πλεονεκτήματα είναι γνωστή ως Εξασθενημένη Ολική Ανακλαστικότητα (Attenuated Total Reflectance, ATR). Συνοπτικά, το δείγμα έρχεται σε επαφή με κρύσταλλο υψηλού δείκτη διάθλασης, περατό στο υπέρυθρο, μέσα από τον οποίο διέρχεται η οπτική δέσμη υπό γωνία ολικής ανάκλασης. Η δέσμη δημιουργεί ένα στάσιμο κύμα στην μεσεπιφάνεια κρυστάλλου δείγματος το οποίο συλλέγει το φάσμα του υλικού από ένα εξαιρετικά μικρό «βάθος 32

34 διείσδυσης» της τάξης των λίγων μικρών (Σχήμα 3-3). Δείγματα σε μορφή σκόνης ή υμένια συγκρατούνται σε επαφή με τον κρύσταλλο με την βοήθεια ειδικής πρέσας (65,66). Σχήμα 3-3: Ενδεικτική τομή διάταξης ΑΤR με κρύσταλλο τεσσάρων ανακλάσεων. Η δέσμη υπερύθρου οδηγείται μέσω ενός στοιχείου εστίασης από ZnSe σε κρύσταλλο από διαμάντι υπό γωνία ολικής ανάκλασης. Σε κάθε ανάκλαση, η ακτινοβολία διεισδύει στο δείγμα σε βάθος λίγων μόνο μικρομέτρων και απορροφάται στις χαρακτηριστικές συχνότητες απορρόφησης. Αποδεικνύεται (67) ότι το βάθος διείσδυσης d p, στο οποίο η ένταση της ακτινοβολίας υπερύθρου ελαττώνεται στο 1/e της αρχικής τιμής, δίνεται από τη σχέση λ ο / d p = 2π n 1 [sin 2 θ-( n 2 /n 1 ) 2 ] ½ (3-8) και αποτελεί συνάρτηση των δεικτών διάθλασης n 1 και n 2 του κρυστάλλου και του δείγματος αντίστοιχα, της γωνίας πρόσπτωσης θ της ακτινοβολίας στον κρύσταλλο και του μήκους κύματος της ακτινοβολίας στον αέρα λ ο. Η ένταση του κύματος μειώνεται εκθετικά με την απόσταση από τη μεσoεπιφάνεια κρυστάλλου-δείγματος. Η ένταση του αποσβούμενου κύματος (evanescent wave) είναι ανάλογη της συγκέντρωσης του δείγματος. Η τεχνική ATR είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για την καταγραφή φασμάτων IR δύσκολων δειγμάτων τα οποία δεν μπορούν εύκολα να εξετασθούν με τη συμβατική μέθοδο. Τα κυριότερα πλεονεκτήματα της τεχνικής ATR που είναι η δυνατότητα μη καταστροφικής ανάλυσης υμενίων με σχετικά μεγάλο πάχος ή με πολύ υψηλούς συντελεστές μοριακής απορροφητικότητας καθώς και η δυνατότητα ανάλυσης πολυστρωματικών δειγμάτων. 33

35 3.3. Φασματοσκοπία Raman (68, 69) Σε ένα τυπικό φάσμα Raman, χημικού είδους (μόριο, πολυατομικό ιόν), το οποίο δονείται σε συχνότητες ν k, παρατηρούνται οι εξής κορυφές: στο κέντρο η κορυφή που προκύπτει λόγω ελαστικής σκέδασης Rayleigh, πολύ υψηλής έντασης, με συχνότητα ίση με ν 0, όπου ν 0 η συχνότητα της προσπίπτουσας ακτινοβολίας, και άλλες κορυφές σε συχνότητες μεγαλύτερες ή μικρότερες της ν 0. Oι διαφορές των συχνοτήτων αυτών από τη ν 0 ισούνται με τις συχνότητες δόνησης/περιστροφής του μορίου. Σύμφωνα με την κλασσική θεώρηση της ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας, η σκέδαση εξηγείται ως εκπομπή ακτινοβολίας από ταλαντούμενα ηλεκτρικά δίπολα. Έστω ένα μοριακό σύστημα το οποίο βρίσκεται μέσα σε ηλεκτρομαγνητικό πεδίο συχνότητας ν 0. Θεωρούμε ότι το σύστημα αποτελείται από μόρια τα οποία δονούνται ελεύθερα, αλλά δεν περιστρέφονται. Το ηλεκτρικό πεδίο ακτινοβολίας συχνότητας ν 0 ταλαντώνεται με πλάτος Ε 0 σύμφωνα με τη σχέση: Ε = Ε 0 cos(2πν 0 t) (3.9) Όταν η ακτινοβολία αλληλεπιδράσει με κάποιο μόριο επάγει σε αυτό διπολική ροπή που επίσης ταλαντώνεται και όταν η ένταση της ακτινοβολίας είναι αρκούντως μικρή, η επαγόμενη διπολική ροπή P, δίνεται από τη σχέση: Ρ = αε = αε 0 cos(2πν 0 t) (3.10) όπου α είναι η πολωσιμότητα του μορίου. Η πολωσιμότητα είναι μέτρο της ευκολίας επαγωγής διπόλου ως αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης του μορίου με το ηλεκτρομαγνητικού πεδίο της ακτινοβολίας και αποτελεί συνάρτηση των συντεταγμένων των πυρήνων των ατόμων που αποτελούν το μόριο, γνωστές ως κανονικές συντεταγμένες δόνησης (normal coordinates). Για μικρά πλάτη ταλάντωσης α μπορεί να θεωρηθεί γραμμική συνάρτηση της συντεταγμένης q: α = α 0 + q 0 q (3.11) όπου q 0 η μεταβολή της πολωσιμότητας του μορίου κατά τη διάρκεια της συγκεκριμένης δόνησης στη γεωμετρία ισορροπίας του χημικού είδους. 34

36 Κατά τη διάρκεια της δόνησης ενός διατομικού μορίου με συχνότητα ν k, η απόσταση των πυρήνων q μεταβάλλεται σύμφωνα με τη σχέση: q = q 0 cos(2πν k t) (3.12) όπου q 0 είναι η απόσταση των πυρήνων στη μοριακή διαμόρφωση ισορροπίας. Σημειώνεται ότι καθώς το μόριο δονείται, η ηλεκτρονιακή πυκνότητα θα ακολουθεί την δόνηση με την ίδια συχνότητα ν k. Αντικαθιστώντας τις εξισώσεις (3.11), (3.12) στην εξίσωση (3.10), προκύπτει: Ρ = αε 0 cos(2πν 0 t) = α 0 Ε 0 cos(2πν 0 t) + q 0 q 0 Ε 0 cos(2πν 0 t) cos(2πν k t) = = α 0 Ε 0 cos(2πν 0 t) + 1/2 q 0 q 0 Ε 0 [cos(2π(ν 0 +ν k )t) + cos(2π(ν 0 -ν k )t)] (3.14) anti-stokes Stokes σκέδαση Rayleigh σκέδαση Raman O πρώτος όρος του αθροίσματος εκφράζει το ταλαντούμενο δίπολο που εκπέμπει φως με συχνότητα ν 0 και αντιστοιχεί στη σκέδαση Rayleigh. Ο δεύτερος όρος περιγράφει σκέδαση με συχνότητες ν 0 +ν k (περιοχής anti-stokes) και ν 0 -ν k (περιοχής Stokes) και αντιστοιχεί στη σκέδαση Raman. Από την τελευταία σχέση εξάγεται ο κανόνας επιλογής για την ενεργότητα μιας δόνησης στο Raman. Ακτινοβολία με συχνότητες ν 0 ν k λαμβάνεται μόνο όταν: i j q 0 0 (3.15), δηλαδή όταν ένας τουλάχιστον από τους όρους του τελεστή πολωσιμότητας του μορίου μεταβάλλεται κατά τη διάρκεια της δόνησης. Στο Σχήμα 3-4 παρουσιάζεται ο μηχανισμός του φαινομένου Raman λαμβάνοντας υπόψιν την κβάντωση των ενεργειακών επιπέδων. Όταν μόριο που αρχικά βρίσκεται στη θεμελιώδη ηλεκτρονιακή κατάσταση, ακτινοβολείται με μονοχρωματικό φως περιοχής ορατού, ενέργειας hν 0, αρκετά χαμηλότερης από αυτή που απαιτείται για ηλεκτρονιακή μετάπτωση, το μόριο διεγείρεται σε μία φαινόμενη ενεργειακή κατάσταση, η οποία δεν αντιστοιχεί σε μία πραγματική ενεργειακή κατάσταση του μορίου, στην οποία το σύστημα μπορεί να μεταβεί με απορρόφηση του φωτός. Οι τυπικοί χρόνοι ζωής της φαινόμενης 35

37 κατάστασης είναι περίπου s και του συνολικού φαινομένου Raman s. Συγκριτικά, ο χρόνος ζωής μιας πραγματικής, ηλεκτρονιακά διηγερμένης κατάστασης, όταν π.χ. παρατηρείται φαινόμενο φθορισμού, είναι της τάξης s, χρόνος αρκετός για να συμβεί ενδομοριακή απενεργοποίηση λόγω συγκρούσεων. Σχήμα 3-4. Ενεργειακές μεταπτώσεις ενός μορίου κατά το φαινόμενο Raman Κατά την ακαριαία αποδιέγερση, το μόριο επιστρέφει στη θεμελιώδη ηλεκτρονιακή κατάσταση, είτε στο δονητικό επίπεδο στο οποίο βρισκόταν πριν τη διέγερση, σκεδάζοντας φωτόνιο ενέργειας hν 0 (σκέδαση Rayleigh), είτε σε διαφορετικό δονητικό επίπεδο, για το οποίο ο κβαντικός αριθμός διαφέρει από τον αρχικό κατά Δν= 1, σκεδάζοντας ανάλογα ένα φωτόνιο ενέργειας h(ν 0 -ν k ) (σκέδαση Raman Stokes) ή h(ν 0 +ν k ) (σκέδαση Raman anti- Stokes). Σύμφωνα με την κατανομή Boltzman, σε θερμοκρασία δωματίου, τα περισσότερα μόρια θα βρίσκονται στη θεμελιώδη δονητική κατάσταση και πολύ λίγα στην πρώτη διεγερμένη. Έτσι, η ένταση των γραμμών Stokes είναι μεγαλύτερη των γραμμών anti-stokes. Η διαφορά αυξάνει με την αύξηση της ενέργειας των δονήσεων, αφού τα υψηλότερα δονητικά επίπεδα είναι πάντα λιγότερο κατειλημμένα σε οποιαδήποτε θερμοκρασία. Για το λόγο αυτό, συνήθως η σκέδαση Raman μελετάται στην περιοχή Stokes. Η ένταση των κορυφών Raman μπορεί να χρησιμοποιηθεί για ποσοτικό προσδιορισμό χημικών ειδών χρησιμοποιώντας π.χ. το ύψος ή το εμβαδόν. Η μετρούμενη ένταση μιας κορυφής Raman είναι συνάρτηση πλήθους παραγόντων και η εξάρτησή της από τη συγκέντρωση δίδεται από την εξίσωση: I( ) I0 ( ) C (3.16) 36

38 όπου I(ν) είναι η μετρούμενη ένταση της κορυφής Raman, I 0 η ένταση της προσπίπτουσας ακτινοβολίας, ν η συχνότητα Raman και K(ν) παράγοντας που περιλαμβάνει όρους που εξαρτώνται από τη συχνότητα, όπως η απόκριση του φασματομετρικού συστήματος που χρησιμοποιείται και οι μοριακές ιδιότητες σκέδασης των σκεδαστών συγκέντρωσης C (69). Ένα σημαντικό πλεονέκτημα των φασμάτων Raman σε σχέση με φάσματα υπερύθρου οφείλεται στο ότι το ύδωρ δεν προκαλεί παρεμπόδιση, ενώ εμπόδιο στη χρήση της φασματοσκοπίας Raman είναι ο φθορισμός, ο οποίος αρκετές φορές προέρχεται από προσμίξεις του δείγματος. Σήμερα, το πρόβλημα αυτό έχει ξεπεραστεί σε σημαντικό βαθμό με τη χρήση πηγών laser εγγύς υπερύθρου. Η φασματοσκοπία Raman βρίσκει εφαρμογή στην ποιοτική και ποσοτική ανάλυση ανόργανων, οργανικών και βιολογικών συστημάτων. Σε γενικές γραμμές, είναι τεχνική κατάλληλη για τη μελέτη της δομής και την διάκριση πολυμορφικών φάσεων καθώς και ένυδρων αλάτων, απαιτεί μικρή ποσότητα και ελάχιστη προεργασία δείγματος, καθώς επίσης είναι μη-καταστροφική για το δείγμα. Οι φασματοσκοπικές τεχνικές δόνησης IR και Raman είναι τεχνικές συμπληρωματικές. Τόσο το φάσμα Raman όσο και το φάσμα IR μπορεί να θωρηθεί ως δακτυλικό αποτύπωμα μιας ένωσης. Οι φασματοσκοπικές τεχικές δόνησης χρησιμοποιούνται ευρέως τόσο για ποιοτικό όσο και για ποσοτικό προσδιορισμό Φασματόμετρα FT-Raman Οι πηγές που χρησιμοποιούνται σύγχρονη φασματοσκοπία Raman είναι σχεδόν πάντοτε laser, επειδή απαιτείται μεγάλη ένταση ακτινοβολίας για να παρατηρηθεί σκέδαση Raman με ένταση αρκετή, ώστε να μπορεί να μετρηθεί με ικανοποιητικό λόγο σήματος προς θόρυβο. Οι πηγές εγγύς υπερύθρου έχουν δύο σημαντικά πλεονεκτήματα σε σχέση με τα laser μικρότερου μήκους κύματος. Το πρώτο είναι ότι μπορούν να λειτουργήσουν σε πολύ μεγαλύτερη ισχύ (μέχρι 50W) χωρίς να προκαλέσουν φωτοδιάσπαση του δείγματος. Το δεύτερο είναι ότι δεν έχουν αρκετή ενέργεια για να διεγείρουν τα μόρια σε ηλεκτρονιακά ενεργειακά επίπεδα, που οδηγούν σε αποδιέγερση με εκπομπή φθορισμού και συχνά καλύπτουν τις κορυφές Raman. Στην περιοχή του υπέρυθρου όμως, η ενέργεια των φωτονίων δεν είναι αρκετά μεγάλη με αποτέλεσμα να αποφεύγεται το φαινόμενο του φθορισμού. Λόγω όμως της μικρής ενέργειας των φωτονίων, η σκεδαζόμενη ακτινοβολία είναι πολύ μικρότερης έντασης από την σκεδαζόμενη ακτινοβολία που προκαλείται από laser που εκπέμπει στην ορατή περιοχή (π.χ. 488nm), με αποτέλεσμα ο λόγος σήματος προς θόρυβο να είναι μικρός. Η λύση σε αυτό το πρόβλημα, δόθηκε με την χρήση του συμβολόμετρου Michelson (αντί του μονοχρωμάτορα) και την συνεπακόλουθη μαθηματική επεξεργασία του φάσματος με χρήση των μετασχηματισμών Fourier. 37

39 3.4. Περιθλασιμετρία ακτίνων Χ (X Ray Powder Diffraction, XRD) (70, 71) Όταν ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία διέρχεται από πλέγμα οπών που έχουν διαστάσεις της ίδιας τάξης μεγέθους προς το μήκος κύματος των διαδιδομένων κυμάτων, παρατηρείται το φαινόμενο της περίθλασης. Οι διατομικές αποστάσεις στους κρυστάλλους και τα μόρια κυμαίνονται μεταξύ nm και αντιστοιχούν στο ηλεκτρομαγνητικό φάσμα στο μήκος κύματος των ακτίνων Χ με ενέργειες μεταξύ 3 και 8 kev. Επομένως, όταν κρυσταλλικές και μοριακές δομές εκτίθενται σε ακτίνες Χ, παρατηρούνται φαινόμενα ενισχυτικής και μη ενισχυτικής συμβολής. Ο Max von Laue το 1912, παρατήρησε για πρώτη φορά ότι ένας κρύσταλλος μπορεί να αποτελέσει ένα είδος τρισδιάστατου φράγματος περίθλασης ακτίνων Χ, δίνοντας ενισχυτική συμβολή σε συγκεκριμένες γωνίες περίθλασης. Για να γίνει κατανοητός ο τρόπος με τον οποίο οι ακτίνες Χ αποτυπώνουν την κρυσταλλική δομή ενός υλικού, ας παρατηρήσουμε το παρακάτω σχήμα (Σχήμα 3-5), το οποίο παρουσιάζει μια δισδιάστατη συστοιχία ατόμων, τα οποία είναι δυνατόν να αποτελούν ένα από τα κρυσταλλικά επίπεδα ενός υλικού, στα οποία προσπίπτουν οι ακτίνες Χ. Σχήμα 3-5: Κατευθύνσεις συμβολής περιθλώμενων ακτίνων Χ. Οι ακτίνες Χ, όπως έχει ήδη αναφερθεί, είναι ηλεκτρομαγνητικά κύματα οπότε όταν προσπίπτουν στα άτομα επάγουν ηλεκτρική διπολική ροπή σε κάθε ένα από αυτά. Στη συνέχεια τα άτομα, τα οποία λειτουργούν ως δίπολα, σκεδάζουν τις ακτίνες Χ προς όλες τις κατευθύνσεις (ελαστική σκέδαση Thomson). Έτσι, αυτές λόγω της σκέδασης διαδίδονται στο χώρο σαν ομόκεντροι κύκλοι. Όμοια είναι η συμπεριφορά των ακτίνων Χ και στις τρεις διαστάσεις, όταν δηλαδή έχουμε να κάνουμε με ένα κρύσταλλο, όπως φαίνεται στο Σχήμα 3-6, όπου όλα τα άτομα τα οποία βρίσκονται στο ίδιο κρυσταλλικό επίπεδο σκεδάζουν προς συγκεκριμένες κατευθύνσεις. 38

40 Σχήμα 3-6: Περίθλαση ακτίνων Χ από τα κρυσταλλικά επίπεδα. Οι σκεδαζόμενες όμως ακτίνες συμβάλλουν ενισχυτικά σε ορισμένες κατευθύνσεις, με αποτέλεσμα σε αυτές να εμφανίζουν μεγαλύτερη ένταση. Οι κατευθύνσεις στις οποίες συμβαίνει ενισχυτική συμβολή δίνονται από τη γνωστή εξίσωση που αναφέρεται και ως νόμος του Bragg και είναι η εξής: n 2 d sin d (3.17) όπου λ το μήκος κύματος της ακτινοβολίας, d η απόσταση μεταξύ διαδοχικών κρυσταλλικών επιπέδων σε συγκεκριμένη κρυσταλλογραφική διεύθυνση, θ d : η γωνία περίθλασης και n: ένας φυσικός αριθμός (n=1, 2, 3.) Ο νόμος του Bragg αποτελεί το σημαντικότερο εργαλείο για τη συσχέτιση των γωνιών περίθλασης των ακτίνων Χ με τη δομή ενός κρυστάλλου. Από τη συγκεκριμένη εξίσωση, εφαρμογή της οποίας γίνεται σε όλα τα περιθλασίμετρα, είναι φανερό ότι η γωνία περίθλασης εξαρτάται από την απόσταση των κρυσταλλικών επιπέδων για την αντίστοιχη κρυσταλλογραφική διεύθυνση. Διαφορετικές ομάδες επιπέδων σε ένα πλέγμα, έχουν διαφορετικές τιμές της μεταξύ τους απόστασης. Η απόσταση d hkl μεταξύ δύο επιπέδων, μετρημένη σε ορθή γωνία με τα επίπεδα, εξαρτάται από τους δείκτες Miller (hkl) του επιπέδου και τις σταθερές πλέγματος (a, b, c, α, β, γ). Η ακριβής σχέση εξαρτάται από το κρυσταλλογραφικό σύστημα. Για το κυβικό σύστημα η σχέση έχει τη μορφή: a d hkl (3.18) h k l Ανάλογες, αλλά πιο περίπλοκες σχέσεις ισχύουν και για τα άλλα κρυσταλλικά συστήματα. Συνδυάζοντας τις δύο παραπάνω εξισώσεις, μπορούμε να υπολογίσουμε τη 39

41 γωνία περίθλασης για τα διάφορα κρυσταλλικά επίπεδα του στερεού. Έτσι για ένα στερεό που κρυσταλλώνεται στο κυβικό σύστημα ισχύει: 2 λ sinθ b (h k l ) (3.19) 2 4α Τα εμφανιζόμενα μέγιστα στην περίπτωση ακτινοβόλησης ενός υλικού με ακτίνες Χ διακρίνονται από τη μορφή τους, τη θέση τους, το εύρος τους και την ένταση τους. Κατά τη διαδικασία ταυτοποίησης φάσεων του υλικού, καταγράφεται αρχικά το φάσμα περίθλασης ακτίνων Χ του δείγματος, μετρούνται κατόπιν οι γωνίες όπου εμφανίσθηκαν μέγιστα και στη συνέχεια με την βοήθεια της εξίσωσης Bragg υπολογίζονται οι τιμές d, των επιπέδων από τα οποία προήλθαν τα αντίστοιχα μέγιστα. Συνήθως οι γωνίες δίνονται σε 2θ, ενώ η σχέση Bragg απαιτεί γωνία θ. Τέλος, συγκρίνονται οι τιμές d που βρέθηκαν από τους υπολογισμούς με γνωστά δεδομένα, τα οποία είναι αποθηκευμένα σε τράπεζες δεδομένων (JCPDS file) και γίνεται ταυτοποίηση του υλικού. Η εξίσωση η οποία συνδέει την ένταση κορυφής του φάσματος περίθλασης κόνεως μιας ουσίας Α, με τη συγκέντρωση της X W A δίνεται από την ακόλουθη εξίσωση: I A ρ Α [X W A Λ (μ Α 1 X μ W A Μ 1 ) μ Μ 1 ] (3.20) όπου Λ Α σταθερά η οποία εξαρτάται από την ένωση και τη συγκεκριμένη κορυφή, ρ Α η πυκνότητα της ουσίας Α, μ M 1 ο συντελεστής απορρόφησης μάζας του υποστρώματος, και μ 1 ο συντελεστής απορρόφησης μάζας της ουσίας Α. Αν οι τιμές των μ 1 και μ M 1 είναι της ίδιας τάξης τότε μ 1 μ M 1 μ M 1, και η παραπάνω σχέση μπορεί να γραφεί ως εξής: I A Λ ρ A A X μ W A M 1 (3.21) Η περίθλαση των ακτίνων Χ θεωρείται ως η πιο σημαντική τεχνική για τη διερεύνηση της κρυσταλλικής δομής στερεών. Παρέχει τη δυνατότητα επακριβούς μέτρησης της αποστάσεως μεταξύ των επιπέδων στο κρυσταλλικό πλέγμα καθώς και τον προσδιορισμό της κρυσταλλικής δομής σύνθετων κρυστάλλων αυξημένης δομικής περιπλοκότητας. Χρησιμοποιείται τόσο για ποιοτική όσο και για ποσοτική ανάλυση (70, 71). 40

42 Περιθλασίμετρα ακτίνων Χ Η αρχή λειτουργίας της διάταξης περίθλασης ακτίνων Χ βασίζεται στην ανάκλαση μιας δέσμης ακτίνων Χ από διάφορα πλεγματικά επίπεδα (hkl) που συμβάλλουν ενισχυτικά για συγκεκριμένη γωνία πρόσπτωσης, θ, σύμφωνα με το νόμο του Bragg. Οι παράμετροι που βρίσκονται στην διάθεση ενός πειραματικού ερευνητή είναι το μήκος κύματος λ της ακτινοβολίας και η γωνία θ. Ζητούμενο είναι οι διαφορετικές αποστάσεις d μεταξύ των κρυσταλλικών επιπέδων. Έτσι τυπικά μπορεί κανείς να μεταβάλλει είτε το μήκος κύματος της ακτινοβολίας με σταθερή γωνία είτε τη γωνία με σταθερό μήκος κύματος μέχρι να πάρει ενισχυτική σκέδαση. Ένα τυπικό περιθλασίμετρο αποτελείται από τα εξής μέρη: Ένα ηλεκτρικό σύστημα υψηλής τάσης για την παραγωγή ακτίνων Χ, μια λυχνία ακτίνων Χ, λεπτής γραμμικής εστίασης, ένα γωνιόμετρο δύο κύκλων θ,2θ με κοινό άξονα περιστροφής, έναν κινητήρα κύκλων, μια μετρητική διάταξη, ένα σύστημα μετατροπής ηλεκτρικού σήματος σε ψηφιακό (interface) και ένα ηλεκτρονικό σύστημα με ηλεκτρονικό υπολογιστή. 41

43 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 4.1 Εισαγωγή Στις ακόλουθες παραγράφους θα περιγραφούν τα χρησιμοποιούμενα υλικά, οι πειραματικές διατάξεις XRD, IR και Raman που χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα μελέτη, ο τρόπος προετοιμασίας των δειγμάτων καθώς και οι συνθήκες καταγραφής των φασμάτων Χρησιμοποιούμενα υλικά Η καθαρή δραστική ουσία Υδροχλωρική Δονεπεζίλη (DPZ) φάσης Ι, προερχόμενη από διάφορες παρασκευάστριες εταιρείες, τα έκδοχα σε μορφή σκόνης, και τα δισκία DPZ προσφέρθηκαν από την εταιρεία και Verisfield UK Ltd. Τα δισκία ήταν επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο ενώ η σύστασή τους και το βάρος τους, σύμφωνα με την παρασκευάστρια εταιρεία, παρουσιάζονται στον Πίνακα 4-1. Από το βάρος του δισκίων υπολογίζεται η περιεκτικότητα της δραστικής ουσίας σε αυτά στο 3.6 %. Η μάζα των δισκίων ισχύος 10 mg σε Υδροχλωρική Δονεπεζίλη υπολογίσθηκε επίσης ζυγίζοντας τυχαία επιλεγμένα δείγματα των μελετούμενων δισκίων και βρέθηκε (ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ) στα ± 8.7 mg*, με % κ.β. περιεκτικότητα της δραστικής ουσίας σε αυτά στο 3.6 ± 0.1 %. Λόγω της μικρής περιεκτικότητας των δισκίων ισχύος 10 mg σε API και της δυσκολίας ανίχνευσής του με τις χρησιμοποιούμενες τεχνικές χαρακτηρισμού, η ίδια εταιρεία παρασκεύασε επίσης δισκία εμπλουτισμένα σε API, 50 mg σε DPZ (5XAPI), με μάζα που υπολογίσθηκε στα ± 11.9 mg** (ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ) και περιεκτικότητα % κ.β. στο 22.7 ± 1.2 %. Με σκοπό τη διερεύνηση της σταθερότητας του API κατά την παραγωγική διαδικασία καθώς και ως προς το χρόνο, μετά από αποθήκευση σε διάφορες συνθήκες, χρησιμοποιήθηκαν δισκία που μετά την παρασκευή τους με τις μεθόδους A (παραγωγή δισκίων με ένα στάδιο υγρής κοκκοποίησης κατά το οποίο η δραστική βρίσκεται στο μείγμα των κόνεων που υφίστανται την κοκκοποίηση), B (παραγωγή δισκίων με ένα στάδιο υγρής (*) Σε δείγμα 37 δισκίων, με μέγιστη και ελάχιστη τιμή μάζας 290,0 mg, και 256,5 mg αντίστοιχα (ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ). (**) Σε δείγμα με 13 δισκίων, με μέγιστη και ελάχιστη τιμή μάζας 236,5 mg, και 207,0 mg αντίστοιχα (ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ). 42

44 κοκκοποίησης κατά το οποίο η δραστική διασπείρεται στο υγρό κοκκοποίησης) ή C (παραγωγή δισκίων με άμεση συμπίεση), αποθηκεύθηκαν για ορισμένο χρονικό διάστημα σε διαφορετικές συνθήκες θερμοκρασίας και σχετικής υγρασίας (Relative Humidity, RH). Τα δισκία που χαρακτηρίζονται ως long term, LT ή normal, N δατηρήθηκαν για 12 ή 6 μήνες σε θερμοκρασία 25 o C με 60 % RH, ενώ εκείνα που χαρακτηρίζονται ως accelerated conditions, ACC διατηρήθηκαν για 6 μήνες στους 40 o C σε 75 % RH. Χρησιμοποιήθηκαν δύο ειδών έκδοχα, ένα για τις διεργασίες Α και Β (placebo AB) και ένα για τη διεργασία C (placebo C). Χρησιμοποιήθηκε επίσης καθαρή δραστική ουσία DPZ κρυσταλλικής μορφής III που παρασκευάσθηκε στο εργαστήριό μας μετά από θερμική κατεργασία της ένυδρης φάσης Ι στους 102 o C για μία εβδομάδα, όπως περιγράφεται στην παράγραφο 5.2, και ακολούθως χαρακτηρίσθηκε με την τεχνική XRD. Πίνακας 4-1. Σύσταση των δισκίων DPZ ισχύος 10 mg ** ΕΝΕΡΓΟ ΣΥΣΤΑΤΙΚΟ Donepezil HCl ΕΚΔΟΧΑ (του κυρίως δισκίου, χωρίς το υμένιο) Lactose Monohydrate (ένυδρη φάση λακτόζης) Maize Starch (άμυλο αραβοσίτου) Microcrystalline Cellulose (μικροκρυσταλλική κυτταρίνη) Hydroxypropyl Cellulose (υδροξυπροπυλο -κυτταρίνη) Magnesium Stearate (στεατικό μαγνήσιο) ΒΑΡΟΣ (του κυρίως δισκίου) ΕΚΔΟΧΑ του υμενίου επικάλυψης Opadry Y White * ΣΥΝΟΛΙΚΟ ΒΑΡΟΣ ΠΟΣΟΤΗΤΑ 10,00 mg ΠΟΣΟΤΗΤΑ 183,50 mg 40,00 mg 30,00 mg 6,00 mg 0,50 mg 270 mg ΠΟΣΟΤΗΤΑ 10,00 mg 280 mg (*) Το Opadry Y White αποτελείται από: Hydroxypropylmethyl-cellulose E5 Premium EP % (υδροξυμεθυλoπροπυλo- κυτταρίνη) Titanium Dioxide E 171 (διοξείδιο του τιτανίου) % Polyethylene Glycol 400 (πολυαιθυλενογλυκόλη) 6.25 % (**) πηγή: Verisfield UK Ltd 43

45 Για την εύρεση του ορίου ανίχνευσης των μορφών Ι και ΙΙΙ του DPZ καθώς και για τον ποσοτικό προσδιορισμό τους στα δισκία με τις τεχνικές XRD, IR και Raman, παρασκευάσθηκαν με ανάμειξη στο εργαστήριό μας μίγματα υδροχλωρικής δονεπεζίλης και εκδόχων ΑΒ σε μορφή σκόνης με τις ακόλουθες περιεκτικότητες: σε πολύμορφο Ι: 0.5 %, 1.3%, 1.8%, 3%, 5% και 6.5% κ.β. και σε πολύμορφο ΙΙΙ: 0.5 %, 1.3%,1.8%, 3%, και 5% κ.β., καθώς επίσης μίγματα πολυμόρφου ΙΙΙ σε πολύμορφο Ι με περιεκτικότητες σε πολύμορφο ΙΙΙ 3% και 10% κ.β., και μίγματα του πολυμόρφου Ι και του πολυμόρφου ΙΙΙ σε έκδοχα ΑΒ με περιεκτικότητες 1.5 % κ.β. σε πολύμορφο Ι και 1.5 % κ.β. σε πολύμορφο ΙΙΙ, 4% κ.β. σε πολύμορφο Ι και 4% κ.β. σε πολύμορφο ΙΙΙ. Για την παρασκευή των παραπάνω μιγμάτων χρησιμοποιήθηκε ένυδρη φάση Ι της παρασκευάστριας εταιρείας Hetero Drugs Limited και πολύμορφο ΙΙΙ που προέκυψε από την ένυδρη φάση Ι, παρασκευαστή Jubilant, μετά από θερμική κατεργασία (102 o C για μία εβδομάδα). Για την επίτευξη ομογενοποίησης των μιγμάτων, κατά την παρασκευή τους προστίθονταν σε βήματα μικρές ποσότητες υδροχλωρικής δονεπεζίλης στα έκδοχα και μετά από κάθε προσθήκη τα συστατικά αναμειγνύονταν επιμελώς σε γουδί απο αχάτη. Στο ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ παρουσιάζονται η περιεκτικότητα, η μάζα των συστατικών και ο αριθμός των μιγμάτων που παρασκευάστηκαν. Η σταθερότητα της δραστικής ουσίας κατά τη διαδικασία παρασκευής των μιγμάτων, ελέχγθηκε με κονιοποίηση/ανάμιξη του ίδιου του API με τρόπο παρόμοιο με αυτόν που περιγράφεται παραπάνω για την παρασκευή των μιγμάτων. Καταγράφησαν και συγκρίθηκαν τα διαγράμματα περίθλασης ακτίνων Χ καθώς και τα φάσματα IR και Raman των πολυμόρφων Ι και ΙΙΙ της υδροχλωρικής δονεπεζίλης πριν και μετά την κονιοποίηση τους (Παράρτημα IV). Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές Οργανολογία, προετοιμασία δειγμάτων και συνθήκες σάρωσης Περιθλασιμετρία Ακτίνων Χ (XRD) Οι μετρήσεις της περίθλασης ακτίνων Χ πραγματοποιήθηκαν στο περιθλασίμετρο Bruker AXS D8 Advance, που εφαρμόζει γεωμετρία Bragg-Brentano και έχει ανιχνευτή LynxEyer. Ως πηγή ακτινοβολίας χρησιμοποιήθηκε η μετάπτωση Κa του Cu που παράγει ακτινοβολία με μήκος κύματος λ=1,54 Å. Σχηματική διάταξη της γεωμετρίας του οργάνου παρουσιάζεται στο Σχήμα 4-1. Οι παραγόμενες από την πηγή (λυχνία) ακτίνες Χ διέρχονται από ένα μονοχρωμάτορα (φίλτρο) ο οποίος απομακρύνει τα μη επιθυμητά μήκη κύματος, παράγοντας μια μονοχρωματική ακτινοβολία. Ακολούθως, κατάλληλες διατάξεις (slits) αποκόβουν τις ακτίνες εκείνες που δεν ακολουθούν παράλληλη πορεία ενώ ταυτόχρονα καθορίζουν και το εύρος της δέσμης. Μετά την αλληλεπίδραση με το δείγμα η δέσμη ευθυγραμμίζεται και συλλέγεται από τον ανιχνευτή. Ιδιαίτερο χαρακτηριστικό της 44

46 συγκεκριμένης γεωμετρίας αποτελεί το γεγονός ότι η βάση της πηγής και ο ανιχνευτής κινούνται σε μια κυκλική τροχιά με αντίθετες κατευθύνσεις και με την ίδια ταχύτητα. Με αυτό τον τρόπο συλλέγεται η ακτινοβολία στις διευθύνσεις της μέγιστης συμβολής, ικανοποιώντας τη σχέση του Bragg. Το ως προς εξέταση δείγμα έχει τη μορφή λεπτόκκοκης κόνεως. Στην περίπτωση των δισκίων, αυτά κονιοποιούνταν μετά την αφαίρεση του υμενίου επικάλυψης. Σχήμα 4-1: Σχηματική αναπαράσταση περιθλασίμετρου Ακτίνων Χ. Πριν τη λήψη του φάσματος, το δείγμα κονιοποιήθηκε σε γουδί από αχάτη έτσι ώστε να προκύψει λεπτόκοκκη σκόνη. Στην κατάσταση αυτή οι απειράριθμοι μικροκρυσταλλίτες προσανατολίζονται προς κάθε δυνατή κατεύθυνση. Έτσι, όταν μια δέσμη ακτίνων Χ διέλθει μέσω του υλικού, αναμένεται ότι ένας σημαντικός αριθμός σωματιδίων θα είναι προσανατολισμένα έτσι, ώστε να ικανοποιούν τη συνθήκη Bragg, για ανάκλαση από κάθε δυνατή διαπλεγματική απόσταση. Μετά την κονιοποίησή της, η προς μελέτη σκόνη τοποθετήθηκε σε δειγματοφορέα από πολυμερές PMMA με χωρητικότητα περίπου 400mg. Η πάκτωση και η ομογενοποίηση της επιφάνειας του δείγματος επιτεύχθηκε με υάλινο αντικειμενοφόρο πλάκα. (Εικόνα 4-1). Ο τρόπος τοποθέτησης του δείγματος στο περιθλασίμετρο ακτίνων Χ παρουσιάζεται στην Εικόνα 4-2. Εικόνα 4-1: Δειγματοφορέας περιθλασίμετρου ακτίνων Χ. 45

47 Εικόνα 4-2: Τοποθέτηση του δείγματος στο Περιθλασίμετρο Ακτίνων Χ. Για την καταγραφή των φασμάτων, η ένταση του ρεύματος λειτουργίας του οργάνου καθορίστηκε στα 40mA ενώ η τάση στα 40 kv. Το βήμα σάρωσης ήταν 0.02 και ο χρόνος παραμονής σε κάθε βήμα ήταν 1 sec. Το εύρος ρυθμίστηκε από 3 έως 30, η σχισμή της πηγής ήταν 0.6mm και η σχισμή του ανιχνευτή ήταν 8mm Φασματοσκοπία FT- Raman Το φασματόμετρο Raman που χρησιμοποιήθηκε ήταν το μοντέλο FRA-106/S με μετασχηματισμό Fourier (Fourier Transformed Raman, FT-Raman) της εταιρείας Bruker. Στο Σχήμα 4-2 παρουσιάζεται σχηματική αναπαράσταση του οργάνου. Ως πηγή ακτινοβολίας χρησιμοποιήθηκε λέιζερ εκπομπής Nd:YAG που εκπέμπει ακτινοβολία στην περιοχή του υπερύθρου και συγκεκριμένα στα 1064 nm. Μετά την αλληλεπίδραση με το δείγμα, η απαλλαγμένη - με τη βοήθεια ολογραφικού φίλτρου (notch filter) - από την γραμμή Rayleigh σκεδαζόμενη ακτινοβολία, διέρχεται από το συμβολόμετρο Michelson και με την βοήθεια του μαθηματικού μετασχηματισμού Fourier βελτιώνεται ο λόγος του σήματος προς το θόρυβο (signal to noise ratio). Ένα δεύτερο laser (He-Ne) χρησιμοποιήθηκε για τον έλεγχο του συμβολόμετρου. Το βελτιωμένο σήμα συλλέγεται από έναν ανιχνευτή γερμανίου Ge (D 418), ο οποίος λειτουργούσε σε θερμοκρασία υγρού αζώτου και ήταν τοποθετημένος 46

48 σε γωνία 180 ο ηλεκτρονικό υπολογιστή (PC). σε σχέση με το λέιζερ εκπομπής και τέλος αποθηκεύεται σαν φάσμα σε Σχήμα 4-2. Σχηματική διάταξη φασματοφωτομέτρου FT-Raman. Εικόνα 4-3. Τοποθέτηση του δείγματος στο φασματοφωτόμετρο FT-Raman. Τα δείγματα για την λήψη των φασμάτων Raman τοποθετούνταν στη θέση του δείγματος (Εικόνα 4-3). Τα δείγματα ήταν είτε τα ίδια τα δισκία μελέτης, με ή χωρίς το λεπτό υμένιο επικάλυψης, είτε σε μορφή κόνεως. Στην περίπτωση καταγραφής φασμάτων κόνεων, χρησιμοποιήθηκε ως δειγματοφορέας ένα κυλινδρικό καψάκι με διάμετρο 10 mm και ύψος 4 47

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΙΣ ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΚΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ (SPECTROMETRIC TECHNIQUES)

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΙΣ ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΚΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ (SPECTROMETRIC TECHNIQUES) ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΙΣ ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΚΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ (SPECTROMETRIC TECHNIQUES) ΑΘΗΝΑ, ΟΚΤΩΒΡΙΟΣ 2014 ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΚΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ Στηρίζονται στις αλληλεπιδράσεις της ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας με την ύλη. Φασματομετρία=

Διαβάστε περισσότερα

Οργανική Χημεία. Κεφάλαια 12 &13: Φασματοσκοπία μαζών και υπερύθρου

Οργανική Χημεία. Κεφάλαια 12 &13: Φασματοσκοπία μαζών και υπερύθρου Οργανική Χημεία Κεφάλαια 12 &13: Φασματοσκοπία μαζών και υπερύθρου 1. Γενικά Δυνατότητα προσδιορισμού δομών με σαφήνεια χρησιμοποιώντας τεχνικές φασματοσκοπίας Φασματοσκοπία μαζών Μέγεθος, μοριακός τύπος

Διαβάστε περισσότερα

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΙΣ ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΚΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΚΥΜΑΤΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΙΣ ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΚΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΚΥΜΑΤΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΙΣ ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΚΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΑ: Μέτρηση της έντασης της (συνήθως) ηλεκτρομαγνητικής ακτινοβολίας με (φωτοηλεκτρικούς ήάλλους κατάλληλους) μεταλλάκτες, μετάτην αλληλεπίδραση της με

Διαβάστε περισσότερα

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΕΝΟΡΓΑΝΗ ΧΗΜΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ (INSTRUMENTAL METHODS OF ANALYSIS)

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΕΝΟΡΓΑΝΗ ΧΗΜΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ (INSTRUMENTAL METHODS OF ANALYSIS) ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΕΝΟΡΓΑΝΗ ΧΗΜΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ (INSTRUMENTAL METHODS OF ANALYSIS) ΑΘΗΝΑ, ΟΚΤΩΒΡΙΟΣ 2014 ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ (Ποιοτική Ανάλυση/ Ποσοτική Ανάλυση) Κλασσική Χημική Ανάλυση Ενόργανη Χημική Ανάλυση Σταθμική

Διαβάστε περισσότερα

ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΑ ΑΚΤΙΝΩΝ Χ

ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΑ ΑΚΤΙΝΩΝ Χ ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΑ ΑΚΤΙΝΩΝ Χ Ορισµός ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΑ ΑΚΤΙΝΩΝ Χ - Οι ακτίνες Χ είναι ηλεκτροµαγνητική ακτινοβολία µικρού µήκους κύµατος (10-5 - 100 Å) - Συνήθως χρησιµοποιούνται ακτίνες Χ µε µήκος κύµατος 0.1-25

Διαβάστε περισσότερα

Κυριακή, 23/2/2014 Mainalon Resort, Τρίπολη ΕΠΙΜΟΡΦΩΤΙΚΗ ΗΜΕΡΙΔΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΣ ΣΥΛΛΟΓΟΣ ΑΡΚΑΔΙΑΣ _

Κυριακή, 23/2/2014 Mainalon Resort, Τρίπολη ΕΠΙΜΟΡΦΩΤΙΚΗ ΗΜΕΡΙΔΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΣ ΣΥΛΛΟΓΟΣ ΑΡΚΑΔΙΑΣ _ Κυριακή, 23/2/2014 Mainalon Resort, Τρίπολη ΕΠΙΜΟΡΦΩΤΙΚΗ ΗΜΕΡΙΔΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΣ ΣΥΛΛΟΓΟΣ ΑΡΚΑΔΙΑΣ _ Σοφία Χατζηαντωνίου Επίκουρη Καθηγήτρια Εργαστήριο Φαρμακευτικής Τεχνολογίας, Τμήμα Φαρμακευτικής Πανεπιστημίου

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ 8 (ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΟ) ΦΑΣΜΑΤΟΦΩΤΟΜΕΤΡΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ 8 (ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΟ) ΦΑΣΜΑΤΟΦΩΤΟΜΕΤΡΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ 8 (ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΟ) ΦΑΣΜΑΤΟΦΩΤΟΜΕΤΡΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Με τον όρο αυτό ονοµάζουµε την τεχνική ποιοτικής και ποσοτικής ανάλυσης ουσιών µε βάση το µήκος κύµατος και το ποσοστό απορρόφησης της ακτινοβολίας

Διαβάστε περισσότερα

ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΑΚΧΑΡΟΥ

ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΑΚΧΑΡΟΥ ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΑΚΧΑΡΟΥ ΧΡΙΣΤΙΝΑ ΚΑΛΟΓΕΡΟΠΟΥΛΟΥ ΑΘΗΝΑ 2010 1 ΣΚΟΠΟΣ Η ανάλυση και μελέτη της μοριακής δομής των καρωτίδων αρτηριών με υπέρυθρη φασματοσκοπία. Η εξαγωγή συμπερασμάτων

Διαβάστε περισσότερα

1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΔΡΑΣΤΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ:

1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΔΡΑΣΤΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ: ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ GLIATILIN (Choline alfoscerate) 1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: GLIATILIN 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΔΡΑΣΤΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ: Μαλακές Κάψουλες:

Διαβάστε περισσότερα

ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER. της Σταυρούλας Β. Α1

ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER. της Σταυρούλας Β. Α1 ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER της Σταυρούλας Β. Α1 Σε αυτήν την εργασία θα μελετήσουμε τη νόσο του Alzheimer απαντώντας στα παρακάτω ερωτήματα: Τι είναι η νόσος του Alzheimer;...3 Ποια είναι τα αίτια εμφάνισής της;...6

Διαβάστε περισσότερα

Πρόλογος της ελληνικής έκδοσης... v Πρόλογος...vii Λίγα λόγια για τον συγγραφέα...ix Ευχαριστίες...ix

Πρόλογος της ελληνικής έκδοσης... v Πρόλογος...vii Λίγα λόγια για τον συγγραφέα...ix Ευχαριστίες...ix Περιεχόμενα Πρόλογος της ελληνικής έκδοσης... v Πρόλογος...vii Λίγα λόγια για τον συγγραφέα...ix Ευχαριστίες...ix Κεφαλαιο 1: Eισαγωγή... 1 1. ΕΠΙΣΤΗΜΗ, ΦΥΣΙΚΗ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΑ... 1 2. ΜΙΑ ΣΥΝΟΠΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ

Διαβάστε περισσότερα

Νέα Οπτικά Μικροσκόπια

Νέα Οπτικά Μικροσκόπια Νέα Οπτικά Μικροσκόπια Αντίθεση εικόνας (contrast) Αντίθεση πλάτους Αντίθεση φάσης Αντίθεση εικόνας =100 x (Ι υποβ -Ι δειγμα )/ Ι υποβ Μικροσκοπία φθορισμού (Χρησιμοποιεί φθορίζουσες χρωστικές για το

Διαβάστε περισσότερα

Ευαισθητοποιημένη χημειοφωταύγεια με νανοδομημένους καταλύτες - Προοπτικές εφαρμογής της μεθόδου στην αναλυτική χημεία

Ευαισθητοποιημένη χημειοφωταύγεια με νανοδομημένους καταλύτες - Προοπτικές εφαρμογής της μεθόδου στην αναλυτική χημεία Ευαισθητοποιημένη χημειοφωταύγεια με νανοδομημένους καταλύτες - Προοπτικές εφαρμογής της μεθόδου στην αναλυτική χημεία Δρ Κυριάκος Παπαδόπουλος Ερευνητής Α Ινστιτούτο Φυσικοχημείας ΕΚΕΦΕ Δημόκριτος Δεκέμβριος

Διαβάστε περισσότερα

Το πιο μικρό και συμπαγές LASER μεγάλης ισχύος για την φυσικοθεραπεία και την φυσική αποκατάσταση

Το πιο μικρό και συμπαγές LASER μεγάλης ισχύος για την φυσικοθεραπεία και την φυσική αποκατάσταση Το πιο μικρό και συμπαγές LASER μεγάλης ισχύος για την φυσικοθεραπεία και την φυσική αποκατάσταση Χημικοί Μηχανισμοί Παραγωγή εξ επαγωγής, φωτο-χημικών φαινομένων φωτο-ευαισθητοποίησης και φωτο-απομάκρυνσης.

Διαβάστε περισσότερα

Έλεγχοι. Τη συγκέντρωση του φαρμάκου σε δείγμα ιστού ή βιολογικού υγρού

Έλεγχοι. Τη συγκέντρωση του φαρμάκου σε δείγμα ιστού ή βιολογικού υγρού Έλεγχοι Τη συγκέντρωση του φαρμάκου σε δείγμα ιστού ή βιολογικού υγρού Το ρυθμό απελευθέρωσης του φαρμάκου από το σκεύασμα Έλεγχο ταυτότητας και καθαρότητας της πρώτης ύλης και των εκδόχων( βάση προδιαγραφών)

Διαβάστε περισσότερα

Το BCS επιδιώκει την ταξινόμηση των δραστικών συστατικών με βάση. τη διαπερατότητα τους διαμέσου της μεμβράνης του ΓΕ σωλήνα.

Το BCS επιδιώκει την ταξινόμηση των δραστικών συστατικών με βάση. τη διαπερατότητα τους διαμέσου της μεμβράνης του ΓΕ σωλήνα. ΕΘΝΙΚΟΣ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Η νέα κατευθυντήρια οδηγία που αφορά σε μελέτες βιοϊσοδυναμίας: Νομικό πλαίσιο Ευρωπαϊκή πραγματικότητα Εξελίξεις BCS B ASED BIOWAIVER Λήδα Καλαντζή, Φαρμακοποιός MSc. PhD ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ

Διαβάστε περισσότερα

2.6.2 Φυσικές σταθερές των χημικών ουσιών

2.6.2 Φυσικές σταθερές των χημικών ουσιών 1 2.6.2 Φυσικές σταθερές των χημικών ουσιών Ερωτήσεις θεωρίας με απαντήσεις 6-2-1. Ποιες χημικές ουσίες λέγονται καθαρές ή καθορισμένες; Τα χημικά στοιχεία και οι χημικές ενώσεις. 6-2-2. Ποια είναι τα

Διαβάστε περισσότερα

Οι ιδιότητες των αερίων και καταστατικές εξισώσεις. Θεόδωρος Λαζαρίδης Σημειώσεις για τις παραδόσεις του μαθήματος Φυσικοχημεία Ι

Οι ιδιότητες των αερίων και καταστατικές εξισώσεις. Θεόδωρος Λαζαρίδης Σημειώσεις για τις παραδόσεις του μαθήματος Φυσικοχημεία Ι Οι ιδιότητες των αερίων και καταστατικές εξισώσεις Θεόδωρος Λαζαρίδης Σημειώσεις για τις παραδόσεις του μαθήματος Φυσικοχημεία Ι Τι είναι αέριο; Λέμε ότι μία ουσία βρίσκεται στην αέρια κατάσταση όταν αυθόρμητα

Διαβάστε περισσότερα

T.E.I. ΣΤΕΡΕΑΣ ΕΛΛΑΔΑΣ

T.E.I. ΣΤΕΡΕΑΣ ΕΛΛΑΔΑΣ T.E.I. ΣΤΕΡΕΑΣ ΕΛΛΑΔΑΣ ΤΜΗΜΑ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΩΝ ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ ΤΕ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ «ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΞΕΙΣ ΦΑΣΜΑΤΟΣΚΟΠΙΑΣ» ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΑΣΚΗΣΗ 4: ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ ΥΛΙΚΩΝ ΜΕ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΔΙΑΤΑΞΗΣ ΘΕΡΜΟΒΑΡΥΤΙΚΗΣ-ΘΕΡΜΙΚΗΣ ΑΝΑΛΥΣΗΣ Α.ΚΑΝΑΠΙΤΣΑΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΑΛΥΤΙΚΟ ΩΡΟΛΟΓΙΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ (κατά εβδομάδα), ΦΑΣΗ Ι, ΧΕΙΜΕΡΙΝΟ ΕΞΑΜΗΝΟ

ΑΝΑΛΥΤΙΚΟ ΩΡΟΛΟΓΙΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ (κατά εβδομάδα), ΦΑΣΗ Ι, ΧΕΙΜΕΡΙΝΟ ΕΞΑΜΗΝΟ ΑΝΑΛΥΤΙΚΟ ΩΡΟΛΟΓΙΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ (κατά εβδομάδα), ΦΑΣΗ Ι, ΧΕΙΜΕΡΙΝΟ ΕΞΑΜΗΝΟ ΑΚΑΔΗΜΑΙΚΟ ΕΤΟΣ 2014-2015 Εβδ. Ημερ. Μέρα Ώρα Μάθημα Είδος Μαθήμ. Τίτλος Μαθήματος 1 15/09/2014 Δευτέρα 9.30-11.30 ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗ ΧΗΜΕΙΑ

Διαβάστε περισσότερα

6. ΘΕΡΜΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ ΤΩΝ ΠΟΛΥΜΕΡΩΝ

6. ΘΕΡΜΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ ΤΩΝ ΠΟΛΥΜΕΡΩΝ 6-1 6. ΘΕΡΜΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ ΤΩΝ ΠΟΛΥΜΕΡΩΝ 6.1. ΙΑ ΟΣΗ ΤΗΣ ΘΕΡΜΟΤΗΤΑΣ Πολλές βιοµηχανικές εφαρµογές των πολυµερών αφορούν τη διάδοση της θερµότητας µέσα από αυτά ή γύρω από αυτά. Πολλά πολυµερή χρησιµοποιούνται

Διαβάστε περισσότερα

Σύναψη µεταξύ της απόληξης του νευράξονα ενός νευρώνα και του δενδρίτη ενός άλλου νευρώνα.

Σύναψη µεταξύ της απόληξης του νευράξονα ενός νευρώνα και του δενδρίτη ενός άλλου νευρώνα. ΟΙ ΝΕΥΡΩΝΕΣ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΟΥΝ ΜΕΣΩ ΤΗΣ ΣΥΝΑΨΗΣ Άντα Μητσάκου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήµιο Πατρών Γνωρίζουµε ότι είµαστε ικανοί να εκτελούµε σύνθετες νοητικές διεργασίες εξαιτίας της

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΞΕΝΟΒΙΟΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΙΓΜΑΤΑ

ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΞΕΝΟΒΙΟΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΙΓΜΑΤΑ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΞΕΝΟΒΙΟΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΙΓΜΑΤΑ ΞΕΝΟΒΙΟΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ χημική ουσία που δεν παράγεται στον οργανισμό και εισαγόμενη στον οργανισμό δεν αξιοποιείται για την εξασφάλιση ενέργειας ή σύνθεση

Διαβάστε περισσότερα

ΤΕΣΤ 30 ΕΡΩΤΗΣΕΩΝ ΓΝΩΣΤΙΚΟΥ ΧΗΜΕΙΑΣ

ΤΕΣΤ 30 ΕΡΩΤΗΣΕΩΝ ΓΝΩΣΤΙΚΟΥ ΧΗΜΕΙΑΣ ΤΕΣΤ 30 ΕΡΩΤΗΣΕΩΝ ΓΝΩΣΤΙΚΟΥ ΧΗΜΕΙΑΣ ο αριθμός Avogadro, N A, L = 6,022 10 23 mol -1 η σταθερά Faraday, F = 96 487 C mol -1 σταθερά αερίων R = 8,314 510 (70) J K -1 mol -1 = 0,082 L atm mol -1 K -1 μοριακός

Διαβάστε περισσότερα

ΜΕΡΟΣ Ι: ΘΕΩΡΗΤΙΚΕΣ ΓΝΩΣΕΙΣ

ΜΕΡΟΣ Ι: ΘΕΩΡΗΤΙΚΕΣ ΓΝΩΣΕΙΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ... 11 ΜΕΡΟΣ Ι: ΘΕΩΡΗΤΙΚΕΣ ΓΝΩΣΕΙΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: ΓΕΝΙΚΑ... 15 1.1. ΠΟΙΟΤΙΚΗ και ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ... 15 1.2. ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ των ΑΝΑΛΥΤΙΚΩΝ ΜΕΘΟΔΩΝ... 16 1.3. ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ ΚΑΙ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΑ

Διαβάστε περισσότερα

Φυσικοί Νόμοι διέπουν Το Περιβάλλον

Φυσικοί Νόμοι διέπουν Το Περιβάλλον Φυσικοί Νόμοι διέπουν Το Περιβάλλον Απαρχές Σύμπαντος Ύλη - Ενέργεια E = mc 2 Θεμελιώδεις καταστάσεις ύλης Στερεά Υγρή Αέριος Χημικές μορφές ύλης Χημικά στοιχεία Χημικές ενώσεις Χημικά στοιχεία 92 στη

Διαβάστε περισσότερα

ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ LASER ΤΜΗΜΑ ΟΠΤΙΚΗΣ & ΟΠΤΟΜΕΤΡΙΑΣ ΑΤΕΙ ΠΑΤΡΑΣ

ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ LASER ΤΜΗΜΑ ΟΠΤΙΚΗΣ & ΟΠΤΟΜΕΤΡΙΑΣ ΑΤΕΙ ΠΑΤΡΑΣ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑ LASER ΤΜΗΜΑ ΟΠΤΙΚΗΣ & ΟΠΤΟΜΕΤΡΙΑΣ ΑΤΕΙ ΠΑΤΡΑΣ «Ίσως το φως θα ναι μια νέα τυραννία. Ποιος ξέρει τι καινούρια πράγματα θα δείξει.» Κ.Π.Καβάφης ΑΡΧΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΤΟΥ LASER Εισαγωγικές Έννοιες

Διαβάστε περισσότερα

Λόγοι έκδοσης γνώμης για τον χαρακτηρισμό φαρμακευτικού προϊόντος ως ορφανού

Λόγοι έκδοσης γνώμης για τον χαρακτηρισμό φαρμακευτικού προϊόντος ως ορφανού Παράρτημα 1 Λόγοι έκδοσης γνώμης για τον χαρακτηρισμό φαρμακευτικού προϊόντος ως ορφανού Η Επιτροπή Ορφανών Φαρμάκων (COMP), έχοντας εξετάσει την αίτηση, κατέληξε στα ακόλουθα: Σύμφωνα με το άρθρο 3 παράγραφος

Διαβάστε περισσότερα

Ατομική μονάδα μάζας (amu) ορίζεται ως το 1/12 της μάζας του ατόμου του άνθρακα 12 6 C.

Ατομική μονάδα μάζας (amu) ορίζεται ως το 1/12 της μάζας του ατόμου του άνθρακα 12 6 C. 4.1 Βασικές έννοιες Ατομική μονάδα μάζας (amu) ορίζεται ως το 1/12 της μάζας του ατόμου του άνθρακα 12 6 C. Σχετική ατομική μάζα ή ατομικό βάρος λέγεται ο αριθμός που δείχνει πόσες φορές είναι μεγαλύτερη

Διαβάστε περισσότερα

Ε. Μαλαμίδου-Ξενικάκη

Ε. Μαλαμίδου-Ξενικάκη Ε. Μαλαμίδου-Ξενικάκη Θεσσαλονίκη 2015 ΑΛΚΥΝΙΑ: C ν H 2ν-2 Ο τριπλός δεσμός άνθρακα άνθρακα Τριπλός δεσμός αλκυνίου ΑΛΚΥΝΙΑ Μόρια πρότυπα για «μοριακούς διακόπτες» Μικροσκοπία σάρωσης σήραγγας (Scanning

Διαβάστε περισσότερα

ΧΗΜΙΚΗ ΑΠΟΣΑΘΡΩΣΗ Σ' όλα τα επίπεδα και σ' όλα τα περιβάλλοντα, η χηµική αποσάθρωση εξαρτάται οπό την παρουσία νερού καθώς και των στερεών και αερίων

ΧΗΜΙΚΗ ΑΠΟΣΑΘΡΩΣΗ Σ' όλα τα επίπεδα και σ' όλα τα περιβάλλοντα, η χηµική αποσάθρωση εξαρτάται οπό την παρουσία νερού καθώς και των στερεών και αερίων ΑΠΟΣΑΘΡΩΣΗ Η αποσάθρωση ορίζεται σαν η διάσπαση και η εξαλλοίωση των υλικών κοντά στην επιφάνεια της Γης, µε τοσχηµατισµό προιόντων που είναι σχεδόν σε ισορροπία µε τηνατµόσφαιρα, την υδρόσφαιρα και τη

Διαβάστε περισσότερα

ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΑ ΑΚΤΙΝΩΝ Χ (X-RAY SPECTROMETRY) ΑΘΗΝΑ, ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ 2014

ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΑ ΑΚΤΙΝΩΝ Χ (X-RAY SPECTROMETRY) ΑΘΗΝΑ, ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ 2014 ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΑ ΑΚΤΙΝΩΝ Χ (X-RAY SPECTROMETRY) ΑΘΗΝΑ, ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ 2014 ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ 1895: Ανακάλυψη ακτίνων Χ (Wilhelm Conrad). 1912: Οι ακτίνες Χ περιθλώνται από τα άτομα ενός κρυστάλλου όπως περιθλάται

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΠΟΡΩΔΟΥΣ ΔΟΜΗΣ ΠΟΛΥΟΛΕΦΙΝΩΝ ΣΤΗΝ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΙΜΩΝ ΜΗ-ΥΦΑΣΜΕΝΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ. ΙΤΕ/ΙΕΧΜΗ, Πάτρα

ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΠΟΡΩΔΟΥΣ ΔΟΜΗΣ ΠΟΛΥΟΛΕΦΙΝΩΝ ΣΤΗΝ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΙΜΩΝ ΜΗ-ΥΦΑΣΜΕΝΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ. ΙΤΕ/ΙΕΧΜΗ, Πάτρα ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΠΟΡΩΔΟΥΣ ΔΟΜΗΣ ΠΟΛΥΟΛΕΦΙΝΩΝ ΣΤΗΝ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΙΜΩΝ ΜΗ-ΥΦΑΣΜΕΝΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ε. Μοσχοπούλου 1,2, Ι. Μπούνος 1, Θ. Ιωαννίδης 1, Γ. Βογιατζής 1 1 ΙΤΕ/ΙΕΧΜΗ, Πάτρα 2 Τμήμα Χημικών

Διαβάστε περισσότερα

Τοπικά παραδοσιακά τρόφιμα : Oίνος OΡΘΕΣ ΠΡΑΚΤΙΚΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΠΟΙΟΤΙΚΩΝ ΟΙΝΩΝ

Τοπικά παραδοσιακά τρόφιμα : Oίνος OΡΘΕΣ ΠΡΑΚΤΙΚΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΠΟΙΟΤΙΚΩΝ ΟΙΝΩΝ Τοπικά παραδοσιακά τρόφιμα : Oίνος OΡΘΕΣ ΠΡΑΚΤΙΚΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΠΟΙΟΤΙΚΩΝ ΟΙΝΩΝ ΓΙΩΡΓΟΣ ΚΟΤΣΕΡΙΔΗΣ Γεωπονικό Πανεπιστήμιο Αθηνών Τμήμα Επιστήμης Τροφίμων και Διατροφής του Ανθρώπου Τοπικά Παραδοσιακά

Διαβάστε περισσότερα

Λουκάς Βλάχος Αν. Καθηγητής. http://www.physics.auth.gr vlahos@astro.auth.gr

Λουκάς Βλάχος Αν. Καθηγητής. http://www.physics.auth.gr vlahos@astro.auth.gr Γιατί να σπουδάσω Φυσική; Λουκάς Βλάχος Αν. Καθηγητής http://www.physics.auth.gr vlahos@astro.auth.gr Θέματα Εισαγωγή Η φυσική και οι άλλες επιστήμες Οι τομείς και οι κατευθύνσεις στο Τμήμα φυσικής Τα

Διαβάστε περισσότερα

Επιστημονικά πορίσματα

Επιστημονικά πορίσματα Παράρτημα II Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι για την ανάκληση ή την τροποποίηση των όρων των αδειών κυκλοφορίας και λεπτομερής αιτιολόγηση των αποκλίσεων από τη σύσταση της PRAC 69 Επιστημονικά πορίσματα

Διαβάστε περισσότερα

Απώλειες των βιταμινών κατά την επεξεργασία των τροφίμων

Απώλειες των βιταμινών κατά την επεξεργασία των τροφίμων Απώλειες των βιταμινών κατά την επεξεργασία των τροφίμων Αποφλοίωση και καθαρισμός Πολλά φυτικά προϊόντα π.χ, μήλα, πατάτες χρειάζονται αποφλοίωση ή καθαρισμό μερικών τμημάτων τους πριν από την κατεργασία.

Διαβάστε περισσότερα

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 13 LASER. Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation Ενίσχυση Φωτός με Επαγόμενη Εκπομπή Ακτινοβολίας

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 13 LASER. Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation Ενίσχυση Φωτός με Επαγόμενη Εκπομπή Ακτινοβολίας ΚΕΦΑΛΑΙΟ 13 Μαρία Κατσικίνη katsiki@auth.gr users.auth.gr/~katsiki Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation Ενίσχυση Φωτός με Επαγόμενη Εκπομπή Ακτινοβολίας wikipedia Το πρώτο κατασκευάστηκε

Διαβάστε περισσότερα

ΝΕΟ ΥΒΡΙΔΙΚΟ ΒΙΟΫΛΙΚΟ ΒΙΟΠΟΛΥΜΕΡΩΝ ΕΝΙΣΧΥΜΕΝΩΝ ΜΕ ΝΑΝΟΣΩΜΑΤΙΔΙΑ ΑΡΓΥΡΟΥ ΚΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΣΤΗΝ ΒΙΟΪΑΤΡΙΚΗ ΜΗΧΑΝΙΚΗ

ΝΕΟ ΥΒΡΙΔΙΚΟ ΒΙΟΫΛΙΚΟ ΒΙΟΠΟΛΥΜΕΡΩΝ ΕΝΙΣΧΥΜΕΝΩΝ ΜΕ ΝΑΝΟΣΩΜΑΤΙΔΙΑ ΑΡΓΥΡΟΥ ΚΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΣΤΗΝ ΒΙΟΪΑΤΡΙΚΗ ΜΗΧΑΝΙΚΗ ο ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΧΗΜΙΚΗΣ ΜΗΧΑΝΙΚΗΣ, ΠΑΤΡΑ, 4-6 ΙΟΥΝΙΟΥ, 5. ΝΕΟ ΥΒΡΙΔΙΚΟ ΒΙΟΫΛΙΚΟ ΒΙΟΠΟΛΥΜΕΡΩΝ ΕΝΙΣΧΥΜΕΝΩΝ ΜΕ ΝΑΝΟΣΩΜΑΤΙΔΙΑ ΑΡΓΥΡΟΥ ΚΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΣΤΗΝ ΒΙΟΪΑΤΡΙΚΗ ΜΗΧΑΝΙΚΗ Σπαθής Ά.,

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΕΣ ΠΑΡΑΓΡΑΦΟΙ ΤΗΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗΣ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΦΥΛΛΟΥ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΕΣ ΠΑΡΑΓΡΑΦΟΙ ΤΗΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗΣ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΦΥΛΛΟΥ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΑΝΤΙΣΤΟΙΧΕΣ ΠΑΡΑΓΡΑΦΟΙ ΤΗΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗΣ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΦΥΛΛΟΥ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ Σημείωση: Οι εν λόγω τροποποιήσεις της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος και

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΑΚΤΗΣΗ ΦΩΣΦΟΡΟΥ ΑΠΟ ΤΑ ΣΤΡΑΓΓΙΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΑΦΥΔΑΤΩΣΗΣ ΙΛΥΟΣ ΜΕΣΩ ΚΑΤΑΚΡΗΜΝΙΣΗΣ ΣΤΡΟΥΒΙΤΗ

ΑΝΑΚΤΗΣΗ ΦΩΣΦΟΡΟΥ ΑΠΟ ΤΑ ΣΤΡΑΓΓΙΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΑΦΥΔΑΤΩΣΗΣ ΙΛΥΟΣ ΜΕΣΩ ΚΑΤΑΚΡΗΜΝΙΣΗΣ ΣΤΡΟΥΒΙΤΗ ΑΝΑΚΤΗΣΗ ΦΩΣΦΟΡΟΥ ΑΠΟ ΤΑ ΣΤΡΑΓΓΙΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΑΦΥΔΑΤΩΣΗΣ ΙΛΥΟΣ ΜΕΣΩ ΚΑΤΑΚΡΗΜΝΙΣΗΣ ΣΤΡΟΥΒΙΤΗ Αλίκη Κόκκα και Ευάγγελος Διαμαντόπουλος Τμήμα Μηχανικών Περιβάλλοντος Πολυτεχνείο Κρήτης PhoReSe: Ανάκτηση Φωσφόρου

Διαβάστε περισσότερα

Δρ. Ιωάννης Καλαμαράς, Διδάκτωρ Χημικός. Όλα τα Σωστό-Λάθος της τράπεζας θεμάτων για τη Χημεία Α Λυκείου

Δρ. Ιωάννης Καλαμαράς, Διδάκτωρ Χημικός. Όλα τα Σωστό-Λάθος της τράπεζας θεμάτων για τη Χημεία Α Λυκείου Όλα τα Σωστό-Λάθος της τράπεζας θεμάτων για τη Χημεία Α Λυκείου 1. Το ιόν του νατρίου, 11Νa +, προκύπτει όταν το άτομο του Na προσλαμβάνει ένα ηλεκτρόνιο. Λ, όταν αποβάλλει ένα ηλεκτρόνιο 2. Σε 2 mol NH3

Διαβάστε περισσότερα

5. Να βρείτε τον ατομικό αριθμό του 2ου μέλους της ομάδας των αλογόνων και να γράψετε την ηλεκτρονιακή δομή του.

5. Να βρείτε τον ατομικό αριθμό του 2ου μέλους της ομάδας των αλογόνων και να γράψετε την ηλεκτρονιακή δομή του. Ερωτήσεις στο 2o κεφάλαιο από τράπεζα θεμάτων 1. α) Ποιος είναι ο μέγιστος αριθμός ηλεκτρονίων που μπορεί να πάρει κάθε μία από τις στιβάδες: K, L, M, N. β) Ποιος είναι ο μέγιστος αριθμός ηλεκτρονίων που

Διαβάστε περισσότερα

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 Ο H XHΜΕΙΑ ΤΗΣ ΖΩΗΣ. Χημεία της ζωής 1

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 Ο H XHΜΕΙΑ ΤΗΣ ΖΩΗΣ. Χημεία της ζωής 1 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 Ο H XHΜΕΙΑ ΤΗΣ ΖΩΗΣ Χημεία της ζωής 1 2.1 ΒΑΣΙΚΕΣ ΧΗΜΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ Η Βιολογία μπορεί να μελετηθεί μέσα από πολλά και διαφορετικά επίπεδα. Οι βιοχημικοί, για παράδειγμα, ενδιαφέρονται περισσότερο

Διαβάστε περισσότερα

ΦΥΤΟΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΠΟΣΙΜΟΥ ΝΕΡΟΥ. Δρ. Γ. Ε. Μηλιάδης. Μπενάκειο Φυτοπαθολογικό Ινστιτούτο Εθνικό Εργαστήριο Αναφοράς g.miliadis@bpi.

ΦΥΤΟΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΠΟΣΙΜΟΥ ΝΕΡΟΥ. Δρ. Γ. Ε. Μηλιάδης. Μπενάκειο Φυτοπαθολογικό Ινστιτούτο Εθνικό Εργαστήριο Αναφοράς g.miliadis@bpi. ΦΥΤΟΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΠΟΣΙΜΟΥ ΝΕΡΟΥ Δρ. Γ. Ε. Μηλιάδης Μπενάκειο Φυτοπαθολογικό Ινστιτούτο Εθνικό Εργαστήριο Αναφοράς g.miliadis@bpi.gr Σχεδιασμός αναλυτικών μεθόδων: Οι παράγοντες που πρέπει να ληφθούν

Διαβάστε περισσότερα

(dietary fiber, nonnutritive fiber)

(dietary fiber, nonnutritive fiber) KΥΤΤΑΡΙΝΗ - ΦΥΤΙΚΕΣ ΙΝΕΣ Στα τρόφιμα, παράλληλα με τους υδατάνθρακες που πέπτονται στον ανθρώπινο οργανισμό (δηλαδή που υδρολύονται, απορροφώνται και μεταβολίζονται κατά τα γνωστά), υπάρχουν και υδατάνθρακες

Διαβάστε περισσότερα

Ε Ν Η Μ Ε Ρ Ω Σ Ο Υ. νεφρά

Ε Ν Η Μ Ε Ρ Ω Σ Ο Υ. νεφρά Ε Ν Η Μ Ε Ρ Ω Σ Ο Υ νεφρά νεφρών Η υψηλή αρτηριακή πίεση (υπέρταση) είναι ένα από τα δύο κύρια αίτια χρόνιας νεφρικής νόσου παγκοσμίως (το άλλο είναι ο διαβήτης). Επίσης, τα νεφρά έχουν βασικό ρόλο στη

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΔΑΚΤΕΑ ΥΛΗ ΧΗΜΕΙΑΣ Β ΓΥΜΝΑΣΙΟΥ 2015-16

ΔΙΔΑΚΤΕΑ ΥΛΗ ΧΗΜΕΙΑΣ Β ΓΥΜΝΑΣΙΟΥ 2015-16 ΔΙΔΑΚΤΕΑ ΥΛΗ ΧΗΜΕΙΑΣ Β ΓΥΜΝΑΣΙΟΥ 205-6 ΔΕΙΚΤΕΣ ΕΠΙΤΥΧΙΑΣ Οι μαθητές και οι μαθήτριες θα πρέπει να είναι σε θέση: ΔΕΙΚΤΕΣ ΕΠΑΡΚΕΙΑΣ Διδ. περ. Σύνολο διδ.περ.. Η συμβολή της Χημείας στην εξέλιξη του πολιτισμού

Διαβάστε περισσότερα

Β. ΚΑΜΙΝΕΛΛΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑ. Είναι η επιστήμη που μελετά τους ζωντανούς οργανισμούς. (Αποτελούνται από ένα ή περισσότερα κύτταρα).

Β. ΚΑΜΙΝΕΛΛΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑ. Είναι η επιστήμη που μελετά τους ζωντανούς οργανισμούς. (Αποτελούνται από ένα ή περισσότερα κύτταρα). ΒΙΟΛΟΓΙΑ Είναι η επιστήμη που μελετά τους ζωντανούς οργανισμούς. (Αποτελούνται από ένα ή περισσότερα κύτταρα). Είδη οργανισμών Υπάρχουν δύο είδη οργανισμών: 1. Οι μονοκύτταροι, που ονομάζονται μικροοργανισμοί

Διαβάστε περισσότερα

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ (SPC)

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ (SPC) ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ (SPC) 1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ONOMAΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ DAFLON 500 mg, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΔΡΑΣΤΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ

Διαβάστε περισσότερα

Α ΤΑΞΗ ΛΥΚΕΙΟΥ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ

Α ΤΑΞΗ ΛΥΚΕΙΟΥ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΑΡΧΗ 1 ΗΣ ΣΕΛΙΔΑΣ Α ΤΑΞΗ ΛΥΚΕΙΟΥ ΤΕΤΑΡΤΗ 23/04/2014 - ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΧΗΜΕΙΑ ΣΥΝΟΛΟ ΣΕΛΙΔΩΝ: ΕΞΙ (6) ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΘΕΜΑ Α Για τις ερωτήσεις Α1 έως Α4 να γράψετε στο τετράδιο σας το γράµµα που αντιστοιχεί

Διαβάστε περισσότερα

Εισαγωγή στην πυρηνοποίηση. http://users.auth.gr/~paloura/ Ομο- & ετερογενής πυρηνοποίηση: αρχικά στάδια ανάπτυξης υλικών ή σχηματισμού νέας φάσης.

Εισαγωγή στην πυρηνοποίηση. http://users.auth.gr/~paloura/ Ομο- & ετερογενής πυρηνοποίηση: αρχικά στάδια ανάπτυξης υλικών ή σχηματισμού νέας φάσης. Εισαγωγή στην πυρηνοποίηση. http://users.auth.gr/~paloura/ Αντικείμενο Ομο- & ετερογενής πυρηνοποίηση: αρχικά στάδια ανάπτυξης υλικών ή σχηματισμού νέας φάσης. Ομογενής πυρηνοποίηση: αυθόρμητος σχηματισμός

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΔΙΑΓΡΑΦΕΣ - ΟΔΗΓΙΕΣ ΔΙΑΜΟΡΦΩΣΗΣ ΘΕΜΑΤΩΝ ΓΙΑ ΤΟ ΜΑΘΗΜΑ

ΠΡΟΔΙΑΓΡΑΦΕΣ - ΟΔΗΓΙΕΣ ΔΙΑΜΟΡΦΩΣΗΣ ΘΕΜΑΤΩΝ ΓΙΑ ΤΟ ΜΑΘΗΜΑ ΠΡΟΔΙΑΓΡΑΦΕΣ - ΟΔΗΓΙΕΣ ΔΙΑΜΟΡΦΩΣΗΣ ΘΕΜΑΤΩΝ ΓΙΑ ΤΟ ΜΑΘΗΜΑ Χημεία Α ΤΑΞΗ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ και Α, Β ΤΑΞΕΙΣ ΕΣΠΕΡΙΝΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ Α ΤΑΞΗ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ και Α ΤΑΞΗ ΕΣΠΕΡΙΝΟΥ ΕΠΑΛ ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΤΡΑΠΕΖΑΣ

Διαβάστε περισσότερα

Ατομικές θεωρίες (πρότυπα)

Ατομικές θεωρίες (πρότυπα) Ατομικές θεωρίες (πρότυπα) 1. Αρχαίοι Έλληνες ατομικοί : η πρώτη θεωρία που διατυπώθηκε παγκοσμίως (καθαρά φιλοσοφική, αφού δεν στηριζόταν σε καμιά πειραματική παρατήρηση). Δημόκριτος (Λεύκιπος, Επίκουρος)

Διαβάστε περισσότερα

Μεταφορά Ενέργειας με Ακτινοβολία

Μεταφορά Ενέργειας με Ακτινοβολία ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΙΚΗ ΕΠΙΣΤΗΜΗ - ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ Εργαστηριακή Άσκηση: Μεταφορά Ενέργειας με Ακτινοβολία Σκοπός της Εργαστηριακής Άσκησης: Να προσδιοριστεί ο τρόπος με τον οποίο μεταλλικά κουτιά με επιφάνειες διαφορετικού

Διαβάστε περισσότερα

Mercury & Cosmetics. PDF created with pdffactory Pro trial version www.pdffactory.com

Mercury & Cosmetics. PDF created with pdffactory Pro trial version www.pdffactory.com Mercury & Cosmetics Προέλευση Ως θειούχοορυκτό (κιννάβαρι) Συχνάσυνοδεύεται από ελεύθερο μέταλλο υπό μορφήσταγονιδίων Με θέρμανση, αποβάλλεταιτο θείο και μετατρέπεταισε μεταλλικό υδράργυρο Φυσικές Ιδιότητες

Διαβάστε περισσότερα

ΕΝΖΥΜΙΚΗ ΑΠΟΙΚΟΔΟΜΗΣΗ ΧΛΩΡΟΠΡΟΠΑΝΟΛΩΝ ΑΠΟ ΤΟ ΒΑΚΤΗΡΙΟ PSEUDOMONAS PUTIDA DSM437

ΕΝΖΥΜΙΚΗ ΑΠΟΙΚΟΔΟΜΗΣΗ ΧΛΩΡΟΠΡΟΠΑΝΟΛΩΝ ΑΠΟ ΤΟ ΒΑΚΤΗΡΙΟ PSEUDOMONAS PUTIDA DSM437 1 ο ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΧΗΜΙΚΗΣ ΜΗΧΑΝΙΚΗΣ, ΠΑΤΡΑ, 4-6 ΙΟΥΝΙΟΥ, 215. ΕΝΖΥΜΙΚΗ ΑΠΟΙΚΟΔΟΜΗΣΗ ΧΛΩΡΟΠΡΟΠΑΝΟΛΩΝ ΑΠΟ ΤΟ ΒΑΚΤΗΡΙΟ PSEUDOMONAS PUTIDA DSM437 Κ. Κόντη, Δ. Μαμμά, Δ. Κέκος Σχολή Χημικών

Διαβάστε περισσότερα

ΓΥΜΝΑΣΙΟ ΑΓΙΑΣ ΦΥΛΑΞΕΩΣ ΣΧΟΛΙΚΗ ΧΡΟΝΙΑ: 2012-2013 ΓΡΑΠΤΕΣ ΠΡΟΑΓΩΓΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΙΟΥΝΙΟΥ ΣΤΗ ΧΗΜΕΙΑ ΤΑΞΗ :Β ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ : 07/06/13 ΒΑΘΜΟΣ:...

ΓΥΜΝΑΣΙΟ ΑΓΙΑΣ ΦΥΛΑΞΕΩΣ ΣΧΟΛΙΚΗ ΧΡΟΝΙΑ: 2012-2013 ΓΡΑΠΤΕΣ ΠΡΟΑΓΩΓΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΙΟΥΝΙΟΥ ΣΤΗ ΧΗΜΕΙΑ ΤΑΞΗ :Β ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ : 07/06/13 ΒΑΘΜΟΣ:... ΓΥΜΝΑΣΙΟ ΑΓΙΑΣ ΦΥΛΑΞΕΩΣ ΣΧΟΛΙΚΗ ΧΡΟΝΙΑ: 2012-2013 ΓΡΑΠΤΕΣ ΠΡΟΑΓΩΓΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΙΟΥΝΙΟΥ ΣΤΗ ΧΗΜΕΙΑ ΤΑΞΗ :Β ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ : 07/06/13 ΒΑΘΜΟΣ:... ΟΝΟΜΑΤΕΠΩΝΥΜΟ :...ΤΜΗΜΑ :...Αρ:... Βαθμολογία εξεταστικού δοκιμίου

Διαβάστε περισσότερα

ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΥΓΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΑΝΤΙΑΝΟΪΚΩΝ ΚΑΙ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΩΝ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ ΠΑΤΕΡΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΑΛΕΞΟΠΟΥΛΟΥ ΕΛΕΝΑ ΣΟΥΛΙΩΤΗΣ ΚΥΡΙΑΚΟΣ

ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΥΓΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΑΝΤΙΑΝΟΪΚΩΝ ΚΑΙ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΩΝ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ ΠΑΤΕΡΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΑΛΕΞΟΠΟΥΛΟΥ ΕΛΕΝΑ ΣΟΥΛΙΩΤΗΣ ΚΥΡΙΑΚΟΣ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΥΓΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΑΝΤΙΑΝΟΪΚΩΝ ΚΑΙ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΑΝΟΙΑ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ ΠΑΤΕΡΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΑΛΕΞΟΠΟΥΛΟΥ ΕΛΕΝΑ ΣΟΥΛΙΩΤΗΣ ΚΥΡΙΑΚΟΣ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΑ ΚΑΙ ΑΝΟΙΑ Οι ασθενείς με άνοια εμφανίζουν

Διαβάστε περισσότερα

διοτι ολος ο νομος εις εναν λογο συμπληρουται εις τον θελεις αγαπα τον πλησιον σου ως σεαυτον Γαλάτας, κεφ. Ε, εδ. 14

διοτι ολος ο νομος εις εναν λογο συμπληρουται εις τον θελεις αγαπα τον πλησιον σου ως σεαυτον Γαλάτας, κεφ. Ε, εδ. 14 διοτι ολος ο νομος εις εναν λογο συμπληρουται εις τον θελεις αγαπα τον πλησιον σου ως σεαυτον Γαλάτας, κεφ. Ε, εδ. 14 το όραμα φιλοδοξούμε σε ένα κόσμο που η ανθρωπότητα πλήγεται καθημερινά από ασθένειες,

Διαβάστε περισσότερα

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΑΚΤΙΝΩΝ Χ ΚΑΙ ΥΛΗΣ

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΑΚΤΙΝΩΝ Χ ΚΑΙ ΥΛΗΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΑΚΤΙΝΩΝ Χ ΚΑΙ ΥΛΗΣ Όταν οι ακτίνες Χ περνούν μέσα από την ύλη (πχ το σώμα του ασθενή) μπορεί να συμβεί οποιοδήποτε από τα 4 φαινόμενα που αναλύονται στις επόμενες σελίδες. Πρέπει να γίνει

Διαβάστε περισσότερα

MANAGING AUTHORITY OF THE OPERATIONAL PROGRAMME EDUCATION AND INITIAL VOCATIONAL TRAINING ΛΙΠΗ. ΘΑΝΑΣΗΣ ΤΖΙΑΜΟΥΡΤΑΣ, Ph.D., C.S.C.

MANAGING AUTHORITY OF THE OPERATIONAL PROGRAMME EDUCATION AND INITIAL VOCATIONAL TRAINING ΛΙΠΗ. ΘΑΝΑΣΗΣ ΤΖΙΑΜΟΥΡΤΑΣ, Ph.D., C.S.C. MANAGING AUTHORITY OF THE OPERATIONAL PROGRAMME EDUCATION AND INITIAL VOCATIONAL TRAINING ΛΙΠΗ ΘΑΝΑΣΗΣ ΤΖΙΑΜΟΥΡΤΑΣ, Ph.D., C.S.C.S Τα λίπη αποτελούν μια συμπυκνωμένη πηγή ενέργειας Ενεργούν σαν διαλύτες

Διαβάστε περισσότερα

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Afluon nasal spray SPC 13 EMA (GR120306) 1 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ AFLUON 0,1% w/v ρινικό εκνέφωμα, διάλυμα 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Διάλυμα

Διαβάστε περισσότερα

Ελεύθερες ρίζες και αντιοξειδωτικά

Ελεύθερες ρίζες και αντιοξειδωτικά Ελεύθερες ρίζες και αντιοξειδωτικά Κατά τη διάρκεια των φυσιολογικών ανθρώπινων διεργασιών παραγωγή ενέργειας, αποτοξίνωση από τοξικές ουσίες και ανοσολογική απόκριση, παράγονται από τον οργανισµό ελεύθερες

Διαβάστε περισσότερα

ΦΩΤΟΚΑΤΑΛΥΤΙΚΗ ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΙΑ ΚΑΥΣΑΕΡΙΩΝ ΑΥΤΟΚΙΝΗΤΩΝ ΣΕ ΘΕΡΜΙΚΑ ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΜΕΝΟ TiO2 ΜΕ ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΠΛΑΤΙΝΑΣ

ΦΩΤΟΚΑΤΑΛΥΤΙΚΗ ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΙΑ ΚΑΥΣΑΕΡΙΩΝ ΑΥΤΟΚΙΝΗΤΩΝ ΣΕ ΘΕΡΜΙΚΑ ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΜΕΝΟ TiO2 ΜΕ ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΠΛΑΤΙΝΑΣ ΦΩΤΟΚΑΤΑΛΥΤΙΚΗ ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΙΑ ΚΑΥΣΑΕΡΙΩΝ ΑΥΤΟΚΙΝΗΤΩΝ ΣΕ ΘΕΡΜΙΚΑ ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΜΕΝΟ Ti ΜΕ ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΠΛΑΤΙΝΑΣ Ε. Πουλάκης, Κ. Φιλιππόπουλος Σχολή Χημικών Μηχανικών, Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο, Ηρώων Πολυτεχνείου

Διαβάστε περισσότερα

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Αναστολή αντλίας πρωτονίων ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ

ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Αναστολή αντλίας πρωτονίων ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Αναστολή αντλίας πρωτονίων ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ Περιγραφή της περίπτωσης Άνδρας 43 ετών εισάγεται σε κλινική λόγω επιγαστραλγίας. Μετά από έλεγχο ετέθη η διάγνωση του πεπτικού

Διαβάστε περισσότερα

ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΑ ΜΑΖΩΝ ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΑ

ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΑ ΜΑΖΩΝ ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΑ ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΑ ΜΑΖΩΝ Ίσως η τεχνική με τη μεγαλύτερη ποικιλία εφαρμογών και την εντυπωσιακότερη ανάπτυξη την τελευταία δεκαετία. Η τεχνική MS παρέχει πληροφορίες σχετικά με: Τη στοιχειακή σύσταση του δείγματος

Διαβάστε περισσότερα

Η νόσος ALZHEIMER: Συμπώματα, κληρονομικότητα, επιβαρυντικοί και προστατευτικοί παράγοντες και μελλοντικές θεραπείες-οκτ 2012

Η νόσος ALZHEIMER: Συμπώματα, κληρονομικότητα, επιβαρυντικοί και προστατευτικοί παράγοντες και μελλοντικές θεραπείες-οκτ 2012 Η νόσος ALZHEIMER: Συμπώματα, κληρονομικότητα, επιβαρυντικοί και προστατευτικοί παράγοντες και μελλοντικές θεραπείες-οκτ 2012 Eυθυμιόπουλος Σπύρος, Αναπληρωτής Καθηγητής Πρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας

Διαβάστε περισσότερα

Παράρτημα ΙΙ. Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι απόρριψης

Παράρτημα ΙΙ. Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι απόρριψης Παράρτημα ΙΙ Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι απόρριψης 4 Επιστημονικά πορίσματα Γενική περίληψη της επιστημονικής αξιολόγησης του Levothyroxine Alapis και των λοιπών εμπορικών ονομασιών του (βλ. Παράρτημα

Διαβάστε περισσότερα

Ηλεκτρομαγνητικά πεδία και δημόσια υγεία: κινητά τηλέφωνα

Ηλεκτρομαγνητικά πεδία και δημόσια υγεία: κινητά τηλέφωνα Ηλεκτρομαγνητικά πεδία και δημόσια υγεία: κινητά τηλέφωνα Ενημερωτικό δελτίο υπ. αρ. 193 Ιούνιος 2011 ΜΕΤΑΦΡΑΣΗ Κύρια στοιχεία Η χρήση κινητών τηλεφώνων είναι ευρύτατα διαδεδομένη, καθώς υπολογίζεται ότι

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑ 1 ο Στις ερωτήσεις 1-4 να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθμό της ερώτησης και δίπλα το γράμμα, που αντιστοιχεί στη σωστή απάντηση.

ΘΕΜΑ 1 ο Στις ερωτήσεις 1-4 να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθμό της ερώτησης και δίπλα το γράμμα, που αντιστοιχεί στη σωστή απάντηση. ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ ΑΠΟΛΥΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΠΕΜΠΤΗ 22 MAΪΟΥ 2008 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΦΥΣΙΚΗ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙ ΕΙΑΣ ΣΥΝΟΛΟ ΣΕΛΙ ΩΝ: ΠΕΝΤΕ (5) ΘΕΜΑ 1 ο Στις ερωτήσεις 1-4 να γράψετε

Διαβάστε περισσότερα

Εργασία Βιολογίας Α' Λυκείου με θέμα: Μάριος Μ., Α'2. Νόσος του Πάρκινσον

Εργασία Βιολογίας Α' Λυκείου με θέμα: Μάριος Μ., Α'2. Νόσος του Πάρκινσον Εργασία Βιολογίας Α' Λυκείου με θέμα: Μάριος Μ., Α'2 Νόσος του Πάρκινσον Τρόπος αντιμετώπισης νόσου Πάρκινσον. Η νόσος του Πάρκινσον (Parkinson) είναι νευροεκφυλιστική ασθένεια της μέλαινας ουσίας με συχνότητα

Διαβάστε περισσότερα

Κλαίρη Μ. Εργασία στη Βιολογία Α'2 Λυκείου

Κλαίρη Μ. Εργασία στη Βιολογία Α'2 Λυκείου Κλαίρη Μ. Εργασία στη Βιολογία Α'2 Λυκείου Διαβήτης. Ακούμε καθημερίνα γύρω μας πως εκατομμύρια άνθρωποι στον κόσμο πάσχουν από διαβήτη ή παχυσαρκία. Όμως, τι πραγματικά είναι αυτό; Τι ειναι ο σακχαρώδης

Διαβάστε περισσότερα

ΗΛΙΚΙΑΚΗ ΕΚΦΥΛΙΣΗ ΩΧΡΑΣ ΚΗΛΙΔΑΣ

ΗΛΙΚΙΑΚΗ ΕΚΦΥΛΙΣΗ ΩΧΡΑΣ ΚΗΛΙΔΑΣ ΗΛΙΚΙΑΚΗ ΕΚΦΥΛΙΣΗ ΩΧΡΑΣ ΚΗΛΙΔΑΣ Πώς να προλάβετε και πώς να αντιμετωπίσετε τη συχνότερη αιτία τύφλωσης στα άτομα άνω των 50 ετών ΣΥΝΤΟΜΟΣ ΟΔΗΓΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Στην Ελλάδα σε περισσότερα από 50.000 άτομα έχει

Διαβάστε περισσότερα

ΧΗΜΕΙΑ-ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ

ΧΗΜΕΙΑ-ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΧΗΜΕΙΑ-ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΘΕΜΑΤΑ ΘΕΜΑ Α Για τις προτάσεις Α1 και Α να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθμό της πρότασης και, δίπλα, το γράμμα που αντιστοιχεί στη σωστή επιλογή. Α1. Ποιο

Διαβάστε περισσότερα

Η νόσος του Parkinson δεν είναι µόνο κινητική διαταραχή. Έχει υπολογισθεί ότι µέχρι και 50% των ασθενών µε νόσο Πάρκινσον, µπορεί να βιώσουν κάποια

Η νόσος του Parkinson δεν είναι µόνο κινητική διαταραχή. Έχει υπολογισθεί ότι µέχρι και 50% των ασθενών µε νόσο Πάρκινσον, µπορεί να βιώσουν κάποια ρ ZΩΗ ΚΑΤΣΑΡΟΥ Νευρολόγος ιευθύντρια ΕΣΥ Η νόσος του Parkinson δεν είναι µόνο κινητική διαταραχή. Έχει υπολογισθεί ότι µέχρι και 50% των ασθενών µε νόσο Πάρκινσον, µπορεί να βιώσουν κάποια µορφή κατάθλιψης,

Διαβάστε περισσότερα

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΔΕΙΓΜΑΤΩΝ ΧΡΩΜΑΤΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΤΑΙΡΕΙΑ SIGMA COATINGS A.E.

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΔΕΙΓΜΑΤΩΝ ΧΡΩΜΑΤΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΤΑΙΡΕΙΑ SIGMA COATINGS A.E. ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΔΕΙΓΜΑΤΩΝ ΧΡΩΜΑΤΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΤΑΙΡΕΙΑ SIGMA COATINGS A.E. Σεπτέμβριος 2012 57/2012 Επιστημονικός Υπεύθυνος: Καθ. Ματθαίος Σανταμούρης Επιστημονικός Συνεργάτης: Αλέξανδρος Πανταζάρας Περιεχόμενα

Διαβάστε περισσότερα

ΦΑΡΜΑΚΩΝ WORKSHOP ΣΧΕ ΙΑΣΜΟΥ

ΦΑΡΜΑΚΩΝ WORKSHOP ΣΧΕ ΙΑΣΜΟΥ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΣΧΕ ΙΑΣΜΟΥ ΣΧΕ ΙΑΣΜΟΥ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΕΘΝΙΚΟ Ι ΡΥΜΑ ΕΡΕΥΝΩΝ ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΟΡΓΑΝΙΚΗΣ & ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΧΗΜΕΙΑΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΑΝΑΛΥΣΗΣ WORKSHOP ΣΧΕ ΙΑΣΜΟΥ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Βασικές στρατηγικές Στο σχεδιασµό νέων

Διαβάστε περισσότερα

Μετρολογικές Διατάξεις Μέτρησης Θερμοκρασίας. 4.1. Μετρολογικός Ενισχυτής τάσεων θερμοζεύγους Κ και η δοκιμή (testing).

Μετρολογικές Διατάξεις Μέτρησης Θερμοκρασίας. 4.1. Μετρολογικός Ενισχυτής τάσεων θερμοζεύγους Κ και η δοκιμή (testing). Κεφάλαιο 4 Μετρολογικές Διατάξεις Μέτρησης Θερμοκρασίας. 4.1. Μετρολογικός Ενισχυτής τάσεων θερμοζεύγους Κ και η δοκιμή (testing). Οι ενδείξεις (τάσεις εξόδου) των θερμοζευγών τύπου Κ είναι δύσκολο να

Διαβάστε περισσότερα

ΟΜΟΣΠΟΝ ΙΑ ΕΚΠΑΙ ΕΥΤΙΚΩΝ ΦΡΟΝΤΙΣΤΩΝ ΕΛΛΑ ΟΣ (Ο.Ε.Φ.Ε.) ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ 2014

ΟΜΟΣΠΟΝ ΙΑ ΕΚΠΑΙ ΕΥΤΙΚΩΝ ΦΡΟΝΤΙΣΤΩΝ ΕΛΛΑ ΟΣ (Ο.Ε.Φ.Ε.) ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ 2014 ΤΑΞΗ: ΜΑΘΗΜΑ: Γ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΦΥΣΙΚΗ / ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙ ΕΙΑΣ ΘΕΜΑ Α Ηµεροµηνία: Κυριακή 13 Απριλίου 2014 ιάρκεια Εξέτασης: 3 ώρες ΕΚΦΩΝΗΣΕΙΣ 1. ύο µονοχρωµατικές ακτινοβολίες Α και Β µε µήκη κύµατος στο κενό

Διαβάστε περισσότερα

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΤΩΝ ΚΑΘΑΡΩΝ ΟΥΣΙΩΝ.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΤΩΝ ΚΑΘΑΡΩΝ ΟΥΣΙΩΝ. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΤΩΝ ΚΑΘΑΡΩΝ ΟΥΣΙΩΝ. 2.1 Η ΕΝΝΟΙΑ ΤΗΣ ΚΑΘΑΡΗΣ ΟΥΣΙΑΣ. Μια ουσία της οποίας η χημική σύσταση παραμένει σταθερή σε όλη της την έκταση ονομάζεται καθαρή ουσία. Δεν είναι υποχρεωτικό να

Διαβάστε περισσότερα

Γάλα ιατηρήστε το στο ψυγείο

Γάλα ιατηρήστε το στο ψυγείο Σηµειώσεις για τον καθηγητή Γάλα ιατηρήστε το στο ψυγείο Βασικές γνώσεις Ο όρος γάλα, ως βασικό τρόφιµο, χωρίς κανένα προστεθειµένο επίθετο, ισχύει συνήθως για το αγελαδινό γάλα που είναι φρέσκο, πλήρες,

Διαβάστε περισσότερα

Φασματοσκοπία SIMS (secondary ion mass spectrometry) Φασματοσκοπία μάζης δευτερογενών ιόντων

Φασματοσκοπία SIMS (secondary ion mass spectrometry) Φασματοσκοπία μάζης δευτερογενών ιόντων Φασματοσκοπία SIMS (secondary ion mass spectrometry) Φασματοσκοπία μάζης δευτερογενών ιόντων Ιόντα με υψηλές ενέργειες (συνήθως Ar +, O ή Cs + ) βομβαρδίζουν την επιφάνεια του δείγματος sputtering ουδετέρων

Διαβάστε περισσότερα

All from a Single Source

All from a Single Source All from a Single Source Το PeKacid TM είναι μια νέα, καινοτόμος λύση για τον φώσφορο σε ασβεστούχα εδάφη και νερά με μεγάλη σκληρότητα. Στερεό φωσφορικό οξύ σε σάκους Μονοκρυσταλλικό, με χαμηλό ph (2.2)

Διαβάστε περισσότερα

Σύντομη περιγραφή του πειράματος

Σύντομη περιγραφή του πειράματος Σύντομη περιγραφή του πειράματος Παρασκευή διαλυμάτων ορισμένης περιεκτικότητας και συγκέντρωσης, καθώς επίσης και παρασκευή διαλυμάτων συγκεκριμένης συγκέντρωσης από διαλύματα μεγαλύτερης συγκέντρωσης

Διαβάστε περισσότερα

Άσκηση 4 η : Χρωματογραφία

Άσκηση 4 η : Χρωματογραφία Άσκηση 4 η : ΑΣΚΗΣΕΙΣ 1. Εκχύλιση - Διήθηση Διαχωρισμός-Απομόνωση 2. Φασματοφωτομετρία Ποσοτικός Προσδιορισμός 3. Ποτενσιομετρία Ηλεκτροχημεία 4. Διαχωρισμός-Απομόνωση 5. Ταυτοποίηση Σακχάρων Χαρακτηριστικές

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΣΥΝΘΕΤΩΝ ΥΛΙΚΩΝ ΕΠΟΞΕΙΔΙΚΗΣ ΡΗΤΙΝΗΣ ΑΝΟΡΓΑΝΩΝ ΔΟΜΙΚΩΝ ΥΛΙΚΩΝ ΠΡΟΕΡΧΟΜΕΝΩΝ ΑΠΟ ΑΝΑΚΥΚΛΩΣΗ

ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΣΥΝΘΕΤΩΝ ΥΛΙΚΩΝ ΕΠΟΞΕΙΔΙΚΗΣ ΡΗΤΙΝΗΣ ΑΝΟΡΓΑΝΩΝ ΔΟΜΙΚΩΝ ΥΛΙΚΩΝ ΠΡΟΕΡΧΟΜΕΝΩΝ ΑΠΟ ΑΝΑΚΥΚΛΩΣΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΣΥΝΘΕΤΩΝ ΥΛΙΚΩΝ ΕΠΟΞΕΙΔΙΚΗΣ ΡΗΤΙΝΗΣ ΑΝΟΡΓΑΝΩΝ ΔΟΜΙΚΩΝ ΥΛΙΚΩΝ ΠΡΟΕΡΧΟΜΕΝΩΝ ΑΠΟ ΑΝΑΚΥΚΛΩΣΗ Ν. Κεφαλά, Α. Βασιλάκης, Λ. Ζουμπουλάκης Εργαστηριακή Μονάδα Προηγμένων και Συνθέτων Υλικών, Σχολή Χημικών

Διαβάστε περισσότερα

dq dt μεταβολή θερμοκρασίας C = C m ΠΑΡΟΝ ΚΑΙ ΜΕΛΛΟΝ J mole Θερμικές ιδιότητες Θερμοχωρητικότητα

dq dt μεταβολή θερμοκρασίας C = C m ΠΑΡΟΝ ΚΑΙ ΜΕΛΛΟΝ J mole Θερμικές ιδιότητες Θερμοχωρητικότητα ΥΛΙΚΑ Ι ΠΑΡΟΝ ΚΑΙ ΜΕΛΛΟΝ 7 κές Ιδιότητες ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΚΡΗΤΗΣ ΤΜΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΗΣ ΚΑΙ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΥΛΙΚΩΝ κές ιδιότητες Θερμοχωρητικότητα κή διαστολή κή αγωγιμότητα γμ κή τάση Θερμοχωρητικότητα Η θερμοχωρητικότητα

Διαβάστε περισσότερα

ΑΞΟΝΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ. Ευάγγελος Παντελής Επ. Καθ. Ιατρικής Φυσικής Εργαστήριο Ιατρικής Φυσικής Ιατρική Σχολή Αθηνών

ΑΞΟΝΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ. Ευάγγελος Παντελής Επ. Καθ. Ιατρικής Φυσικής Εργαστήριο Ιατρικής Φυσικής Ιατρική Σχολή Αθηνών ΑΞΟΝΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ Ευάγγελος Παντελής Επ. Καθ. Ιατρικής Φυσικής Εργαστήριο Ιατρικής Φυσικής Ιατρική Σχολή Αθηνών ΙΑΤΡΙΚΗ ΦΥΣΙΚΗ Διαγνωστικές και θεραπευτικές εφαρμογές ακτινοβολιών : Κεφάλαιο 11 ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Διαβάστε περισσότερα

Μεταπτυχιακή διατριβή

Μεταπτυχιακή διατριβή ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΚΥΠΡΟΥ ΣΧΟΛΗ ΓΕΩΤΕΧΝΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΚΑΙ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗΣ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΟΣ Μεταπτυχιακή διατριβή «100% Α.Π.Ε.» : ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΚΑΙ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΕΣ ΠΡΟΚΛΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΛΗΡΗ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΤΩΝ ΣΥΜΒΑΤΙΚΩΝ

Διαβάστε περισσότερα

Εργαστηριακή Διάγνωση της HIV λοίμωξης. Δρ. Μαρία Κοτσιανοπούλου Βιολόγος Υπεύθυνη Εργαστηριού Κέντρου Αναφοράς AIDS, ΕΣΔΥ

Εργαστηριακή Διάγνωση της HIV λοίμωξης. Δρ. Μαρία Κοτσιανοπούλου Βιολόγος Υπεύθυνη Εργαστηριού Κέντρου Αναφοράς AIDS, ΕΣΔΥ Εργαστηριακή Διάγνωση της HIV λοίμωξης Δρ. Μαρία Κοτσιανοπούλου Βιολόγος Υπεύθυνη Εργαστηριού Κέντρου Αναφοράς AIDS, ΕΣΔΥ Διάγνωση της HIV λοίμωξης Από το 1985 και μέχρι σήμερα η διαγνωστική διαδικασία

Διαβάστε περισσότερα

Μειώστε τον κίνδυνο για πρόωρο θάνατο µε τα Ωµέγα-3

Μειώστε τον κίνδυνο για πρόωρο θάνατο µε τα Ωµέγα-3 Μειώστε τον κίνδυνο για πρόωρο θάνατο µε τα Ωµέγα-3 Για χρόνια, οι καταναλωτές µαθαίνουν για τα οφέλη της µείωσης των καρδιαγγειακών παθήσεων µε τη λήψη ωµέγα-3 λιπαρών οξέων. Αυτή η άποψη έχει επικρατήσει,

Διαβάστε περισσότερα

ΝΕΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΟ ΕΛΑΙΟΛΑΔΟ

ΝΕΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΟ ΕΛΑΙΟΛΑΔΟ ΝΕΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΟ ΕΛΑΙΟΛΑΔΟ Κωνσταντίνα Τζιά Καθηγήτρια ΕΜΠ Εργαστήριο Χημείας και Τεχνολογίας Τροφίμων, Σχολή Χημικών Μηχανικών, ΕΜΠ Νέα προϊόντα - Ελαιόλαδο Αντικατάσταση άλλων λιπαρών σε προϊόντα

Διαβάστε περισσότερα

Course: Renewable Energy Sources

Course: Renewable Energy Sources Course: Renewable Energy Sources Interdisciplinary programme of postgraduate studies Environment & Development, National Technical University of Athens C.J. Koroneos (koroneos@aix.meng.auth.gr) G. Xydis

Διαβάστε περισσότερα

Διόρθωση Περιεχομένου ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ - ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ. Μιχαλέας Σωτήρης, Φαρμακοποιός MSc. PhD

Διόρθωση Περιεχομένου ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ - ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ. Μιχαλέας Σωτήρης, Φαρμακοποιός MSc. PhD ΕΘΝΙΚΟΣ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Η νέα κατευθυντήρια οδηγία που αφορά σε μελέτες βιοϊσοδυναμίας: Νομικό πλαίσιο Ευρωπαϊκή πραγματικότητα Εξελίξεις ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ - ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ Μιχαλέας Σωτήρης, Φαρμακοποιός

Διαβάστε περισσότερα

Μια ενημέρωση για ασθενείς και παρόχους φροντίδας

Μια ενημέρωση για ασθενείς και παρόχους φροντίδας Μια ενημέρωση για ασθενείς και παρόχους φροντίδας Τι είναι το FoundationOne ; Το FoundationOne είναι μια εξέταση που ανιχνεύει γενωμικές μεταβολές (π.χ. μεταλλάξεις) που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με

Διαβάστε περισσότερα

ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η βαθμιαία μείωση της λειτουργικής ικανότητας είναι χαρακτηριστικό της άνοιας τύπου Alzheimer. Κατά την εξέλιξη της νόσου από ήπια έως μετρίου επιπέδου και στη συνέχεια στη σοβαρή

Διαβάστε περισσότερα

Λουκάς Βλάχος Καθηγητής αστροφυσικής. http://www.physics.auth.gr valhos@astro.auth.gr

Λουκάς Βλάχος Καθηγητής αστροφυσικής. http://www.physics.auth.gr valhos@astro.auth.gr Λουκάς Βλάχος Καθηγητής αστροφυσικής http://www.physics.auth.gr valhos@astro.auth.gr Εισαγωγή Δεξιότητες του σύγχρονου φυσικού Οι τομείς και οι κατευθύνσεις στο Τμήμα φυσικής Τα μεταπτυχιακά Γιατί να σπουδάσω

Διαβάστε περισσότερα

ΦΥΛΛΟ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΤΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ

ΦΥΛΛΟ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΤΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΦΥΛΛΟ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΤΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΕΝΟΤΗΤΑ: ΕΝΖΥΜΑ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ: ΠΑΤΗΡ ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΙΣΑΑΚ 1. Να εξηγήσετε γιατί πολλές βιταμίνες, παρά τη μικρή συγκέντρωσή τους στον οργανισμό, είναι πολύ σημαντικές για

Διαβάστε περισσότερα

BITAMINEΣ Ένας σημαντικός σταθμός στη διαιτολογία ήταν η ανακάλυψη, στις πρώτες δεκαετίες του εικοστού αιώνα, των βιταμινών και του σημαντικού ρόλου

BITAMINEΣ Ένας σημαντικός σταθμός στη διαιτολογία ήταν η ανακάλυψη, στις πρώτες δεκαετίες του εικοστού αιώνα, των βιταμινών και του σημαντικού ρόλου BITAMINEΣ Ένας σημαντικός σταθμός στη διαιτολογία ήταν η ανακάλυψη, στις πρώτες δεκαετίες του εικοστού αιώνα, των βιταμινών και του σημαντικού ρόλου αυτών στον οργανισμό. Οι βιταμίνες κατατάσσονται στην

Διαβάστε περισσότερα