Δυσλιπιδαιμία στο σακχαρώδη διαβήτη και η θεραπεία της

Transcript

1 Δυσλιπιδαιμία στο σακχαρώδη διαβήτη και η θεραπεία της Βασίλειος ΑΘΥΡΟΣ, MD, FESC, FRSPH, FASA, FACS, FASAB Ιατρεία Αθηροσκλήρωσης και Μεταβολικού Συνδρόμου, Β Προπ. Παθολογική Κλινική ΑΠΘ, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη. Θεσσαλονίκη 31 Ιανουαρίου 2017

2 Type 2 Diabetes Prevalence Globally, 387 million people are living with diabetes 1 This will rise to 592 million by Disease status at baseline Diabetes, stroke, and MI Stroke and MI Diabetes and stroke Diabetes and MI MI All-cause mortality by disease status of participants at baseline 2 Stroke Diabetes None Hazard ratio (95% CI) Hazard ratio (95% Cl) a 6.9 (5.7, 8.3) 3.5 (3.1, 4.0) 3.8 (3.5, 4.2) 3.7 (3.3, 4.1) 2.0 (1.9, 2.2) 2.1 (2.0, 2.2) 1.9 (1.8, 2.0) 1.0 (Ref) 1,0 2,0 4,0 8,0 16,0 1. IDF Diabetes Atlas 6th Edition The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA. 2015;314(1):

3 Αθηρογόνος Δυσλιπιδαιμία (=Δυσλιπιδαιμία του διαβήτη και της αντίστασης στην ινσουλίνη) Υπερτριγλυκεριδαιμία (HTG) Χαμηλή HDL-Χ Μικρά πυκνά LDL σωματίδια Αυξηση της VLDL-Χ Αύξηση της Non-HDL-Χ

4 Αναθεωρημένες Κατευθυντήριες Οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης για τη Διάγνωση και Αντιμετώπιση των Δυσλιπιδαιμιών-2014 Μωυσής Ελισάφ, Χρήστος Πίτσαβος, Ευάγγελος Λυμπερόπουλος, Κων/νος Τζιόμαλος, Βασίλειος Άθυρος Updated Guidelines of the Hellenic Society of Atherosclerosis for the diagnosis and treatment of dyslipidemia-2014 Moses Elisaf, Christos Pitsavos, Evangelos Liberopoulos, Kostas Tziomalos, Vasilios Athyros

5 ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ 1.2 Δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμίες Σε ασθενείς με παθολογικές τιμές των λιπιδαιμικών παραμέτρων πρέπει να αποκλεισθούν οι δευτεροπαθείς δυσλιπιδαιμίες, δηλαδή οι διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων που οφείλονται σε άλλα νοσήματα ή φάρμακα: 1. Σακχαρώδης διαβήτης 2. Υποθυρεοειδισμός 3. Χολόσταση 4. Χρόνια νεφρική νόσος-νεφρωσικό σύνδρομο 5. Παχυσαρκία 6. Κατάχρηση οινοπνεύματος 7. Φάρμακα που προκαλούν δυσλιπιδαιμία α. προγεστερινοειδή β. αναβολικά στεροειδή γ. κορτικοστεροειδή δ. θειαζιδικά διουρητικά σε υψηλές δόσεις ε. κλασικοί β-αποκλειστές στ. αντιρετροϊκά φάρμακα ζ. ιντερφερόνη-α η. ρετινοειδή θ. οιστρογόνα-ταμοξιφαίνη ι. κυκλοσπορίνη-everolimus-tacrolimus Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3):

6 Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): Αλγόριθμος φαρμακευτικής θεραπευτικής προσέγγισης ασθενών με δυσλιπιδαιμία ΣΤΑΤΙΝΗ + ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΤΙΤΛΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΔΟΣΗΣ ΤΗΣ ΣΤΑΤΙΝΗΣ*** ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ + ΚΟΛΕΣΕΒΕΛΑΜΗ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ* ΣΤΑΤΙΝΗ** ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ HDL CHOL CHOL ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ + ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ ΥΨΗΛΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΧΑΜΗΛΗ HDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ + ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL, ΤΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΤΗΝ HDL CHOL ΜΕΓΙΣΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΟΦΕΛΟΣ *Αν τριγλυκερίδια νηστείας >500 mg/dl συνιστάται η άμεση χορήγηση μίας φιμπράτης ή/και ω-3 λιπαρών οξέων **Για την επίτευξη του στόχου της αγωγής συνιστάται η χορήγηση μιας στατίνης σε δόση που αναμένεται να επιτύχει το στόχο της θεραπείας ***Κάθε διπλασιασμός της δόσης μίας στατίνης οδηγεί σε 6% περαιτέρω ελάττωση της LDL CHOL

7 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ ΤΗΣ LDL-C ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΣ: ΚΑΝ, ΣΔ2, ΣΔ1 >40 ετών, μέτρια-σοβαρή ΧΝΝ, Hellenic Heart SCORE>10% ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΥΨΗΛΟΣ: SCORE 5-10%, ή 1 πολύ επιβαρυντικός παράγοντα κινδύνου, Οικογ. υπερχοληστερολαιμία, αυτοάνοσα φλεγμονώδη νοσήματα ΜΕΤΡΙΟΣ-ΧΑΜΗΛΟΣ: SCORE <5% LDL-C >50% και LDL-C <70 mg/dl LDL-C <100 mg/dl LDL-C <115 mg/dl Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3):

8 Treating to LDL cholesterol targets is no longer recommended; rather, clinicians should focus on assessing patients risk of ASCVD and whether they fall into one of four high-risk patient groups, for which moderate- or high-intensity statin therapy is recommended: Patients with clinical ASCVD Patients with LDL cholesterol levels 190 mg/dl Older diabetic patients (age range, 40 75) with LDL cholesterol levels οf mg/dl and without clinical ASCVD Patients without clinical ASCVD or diabetes but with LDL cholesterol levels of mg/dl and estimated 10-year ASCVD risk 7.5%

9 Mechanisms Relating Insulin Resistance and Dyslipidemia Fat Cells FFA Liver CE IR X Insulin TG Apo B VLDL CE VLD L (CETP) LDL (CETP) TG TG HDL S-D LDL (hepatic lipase) Apo A- 1 Kidney (lipoprotein or hepatic lipase)

10 Normal LDL-C Levels in People with Diabetes Can Be Misleading... Small, Dense LDL-C Particles Are More Atherogenic No diabetes LDL particles Diabetes LDL particles apob LDL-C Small, dense LDL with more apob Normal LDL-C level, Normal LDL-C level Number however: of LDL particles Concentration of apob Lower Higher CHD risk Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7: ; Austin MA et al JAMA 1988;260: ; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:

11 Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): Study Design Patient population Men and women aged years Type 2 diabetes (defined by 1985 WHO criteria) At least 1 additional risk factor for CVD No history of prior CVD 2838 patients Atorvastatin 10 mg (n=1428) Placebo (n=1410) 5 years Trial stopped at 3.9 years, 2 years earlier than expected Primary efficacy end point Time to first occurrence of acute CHD events, coronary revascularization, or stroke Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:

12 CARDS: 37% ελάττωση πρωτογενούς τελικού σημείου Αθροιστική συχνότητα (%) 5 Ελάττωση σχετικού κινδύνου 37% P = Placebo 127 Ατορβαστατίνη 83 Placebo Ατορβαστατίνη Χρόνια Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:

13 Μελέτη CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study) ΕΜ + θνητότητα -37 ΑΕΕ -48 Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:

14 Τελικά σημεία σε διαβητικούς ασθενείς : 3-ετής ΕΣΚ νοσηρότητας και θνητότητας 0 Total Mortality Coronary Mortality Nonfatal + revascularization Stroke All events P=0.049 P=0.046 P=0.002 P=0.046 P= Athyros VG, et al. Angiology 2003;54:

15 Ασθενείς με ΣΔ : Καμπύλες συμβαμάτων Ποσοστό ασθενών με σύμβαμα 59% Ελάττωση κινδύνου P= Μήνες Athyros VG, et al. Angiology 2003;54:

16 TNT Ασθενείς και Κέντρα Καναδάς 1052 ΗΠΑ 5309 Ιρλανδία 53 Γαλλία 207 Ισπανία 525 Βρετανία 299 Ελβετία 91 Βέλγιο 300 Ιταλία 75 Ολλανδία 788 Γερμανία 144 Αυστρία 29 Ασθενείς: 10,001* Κέντρα: 256 Νότια Αφρική 523 Αυστραλία 608 La Rosa JC, et al. N Engl J Med. 2005:352

17 TNT diabetes analysis: Μείζονα Κ/Α συμβάματα (%) 0.10 N=1.500 Ατορβαστατίνη 10 mg (n= 753) 25% ελάττωση κινδύνου HR = 0.75, P = Ατορβαστατίνη 80 mg (n= 748) Ετη Shepherd J. American Diabetes Association 2005 Scientific Sessions; June 10-14, 2005; San Diego, CA.

18 TNT diabetes analysis: Επίδραση της θεραπείας στο ΑΕΕ (%) N=1.500 Ατορβαστατίνη 10 mg (n= 753) 31% ελάττωση κινδύνου HR = 0.69, P = Ατορβαστατίνη 80 mg (n= 748) Ετη Shepherd J. American Diabetes Association 2005 Scientific Sessions; June 10-14, 2005; San Diego, CA.

19 Residual CVD Risk With Statin Therapy: Standard Doses in Diabetes 30 HPS: Patients With Diabetes 16 CARDS (diabetes) Event Rate, % % Risk Reduction 78% Residual Risk Event Rate, % % Risk Reduction 68% Residual Risk 0 Placebo Simvastatin 0 Placebo Atorvastatin

20 Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): Αλγόριθμος φαρμακευτικής θεραπευτικής προσέγγισης ασθενών με δυσλιπιδαιμία ΣΤΑΤΙΝΗ + ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΤΙΤΛΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΔΟΣΗΣ ΤΗΣ ΣΤΑΤΙΝΗΣ*** ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ + ΚΟΛΕΣΕΒΕΛΑΜΗ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ* ΣΤΑΤΙΝΗ** ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ HDL CHOL CHOL ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ + ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ ΥΨΗΛΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΧΑΜΗΛΗ HDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ + ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL, ΤΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΤΗΝ HDL CHOL ΜΕΓΙΣΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΟΦΕΛΟΣ *Αν τριγλυκερίδια νηστείας >500 mg/dl συνιστάται η άμεση χορήγηση μίας φιμπράτης ή/και ω-3 λιπαρών οξέων **Για την επίτευξη του στόχου της αγωγής συνιστάται η χορήγηση μιας στατίνης σε δόση που αναμένεται να επιτύχει το στόχο της θεραπείας ***Κάθε διπλασιασμός της δόσης μίας στατίνης οδηγεί σε 6% περαιτέρω ελάττωση της LDL CHOL

21 Efficacy and safety of acid in combination with rosuvastatin mixed dyslipidaemia fenofibric in patients with Jones PH, et al. Atherosclerosis 2009 May;204:

22 Efficacy and safety of acid in combination with atorvastatin mixed dyslipidaemia fenofibric in patients with Goldberg AC, et al. Am J Cardiol (4):

23 Atorvastatin and Micronized Fenofibrate Alone and in Combination in Type 2 Diabetes With Combined Hyperlipidemia Athyros VG, et al. Diabetes Care 25: , 2002

24 Statin Fibrate Combination on 10-year CVD risk in T2DM Baseline 10-year CVD risk Intervention % Fenofibrate Atorvastatin Combined p< vs baseline for all -80% Athyros VG, et al. Diabetes Care 25: , 2002

25

26 Ο υπολειπόμενος κίνδυνος οφείλεται στην παρουσία αυξημένων TG και χαμηλής HDL Στη μελέτη ACCORD LIPID, παρά την επίτευξη του στόχου της LDL-C <80mg/dL, οι ασθενείς με αθηρογόνο προφίλ είχαν 70% μεγαλύτερο κίνδυνο σε σχέση με αυτούς χωρίς αθηρογόνο προφίλ ACCORD Study Group. NEJM 2010, 362:

27 Η Φαινοφιβράτη μειώνει τον κίνδυνο σε ασθενείς με αθηρογόνο προφίλ και ρυθμισμένη LDL <80mg/dl Mείωση 31% του σχετικού κινδύνου σε διαβητικούς ασθενείς με την προσθήκη φαινοφιβράτης σε στατίνη ΝΝΤ = 20 ACCORD Study Group. NEJM 2010, 362:

28 Effect of fibrates in subgroups with (A) and without (B) dyslipidemia A total of 2428 fibrate-treated subjects (302 events) and 2298 placebo-treated subjects (408 events) with dyslipidemia were included in the analysis A Subgroups with Dyslipidemia B Complementary Subgroups Study Odds Ratio (95% CI) ACCORD ACCORD FIELD FIELD BIP BIP HHS HHS VA-HIT VA-HIT Summary 0.65 ( ) -35% Summary 0.94 ( ) -6% LIPID CRITERIA FOR DYSLIPIDEMIA Trial Triglycerides cut-off (mg/dl) HDL cholesterol cut-off (mg/dl) FIELD 204 <40 in men; <50 in women BIP 200 <35 Helsinki Heart Study >204 <42 VA-HIT >180 <40 Sacks FM et al. N Engl J Med 2010

29

30

31 Διαβητική νεφροπάθεια Μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (συνήθως σε λιγότερο από 15 χρόνια μετά την έναρξη), στο διαβήτη τύπου 1 (συνήθως σε περίπου 5 χρόνια μετά την έναρξη). Επηρεάζει το 25-35% των ασθενών ηλικίας κάτω των 30 ετών και υψηλότερο ποσοστό (> 40%) ασθενών άνω των 50 ετών. Η διαβητική νεφροπάθεια είναι η πιο κοινή αιτία της χρόνιας νεφρικής νόσου και του τελικού σταδίου χρόνιας νεφρική νόσο στις Ηνωμένες Πολιτείες.

32 Διαβητική νεφροπάθεια Ο κίνδυνος εμφάνισης και ταχύτερης εξέλιξης είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς με μη ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο, με μη ικανοποιητική ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και/ή μη αποτελεσματική ρύθμιση της δυσλιπιδαιμίας. Είναι η κύρια αιτία πρόωρου θανάτου σε νεαρούς ασθενείς με διαβήτη. Η ασθένεια είναι προοδευτική και μπορεί να προκαλέσει το θάνατο δύο ή τρία χρόνια μετά τις αρχικές βλάβες, και είναι πιο συχνή σε άνδρες.

33 Changes in lipid profile in CKD

34 Managing Dyslipidemia in Chronic Kidney Disease Harper CR, Jacobson TA. J Am Coll Cardiol 2008;51:

35 Managing Dyslipidemia in Chronic Kidney Disease 5% sample of the United States Medicare Population in 1998 and 1999 (n = 1,091,201) Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:

36 Relationship Between Estimated GFR (egfr) and Clinical Outcomes Age-standardized event rate (per 100 person-yr) Death from any cause Cardiovascular events Any hospitalization Total events = 51,424 Total events = 139,011 Total events = 554,651 egfr (ml/min/1.73 m 2 ) Kaiser Permanente Renal Registry, n=1,120,295 adults aged 20 years Median follow-up = 2.84 years Go AS, et al. N Engl J Med. 2004;351:

37 K/A ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ Αρρύθμιστη δυσλιπιδαιμία προκαλεί επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας κατ έτος από 1 ml/min/1.73 m 2-12 ml/min/1.73 m 2 ειδικά εάν συνυπάρχει σακχαρώδης διαβήτης Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin 2009

38 Managing Dyslipidemia in Chronic Kidney Disease Υπολιπιδαιμικά Φάρμακα. 1. Στατίνες (πρώτη επιλογή, μεταβολίζονται κυρίως στο ήπαρ. Τροποποίηση δόσης δεν χρειάζεται η ατορβαστατίνη) 2. Φιμπράτες [δεν έδειξαν ευνοϊκή επίδραση στη νεφρική λειτουργία, μεταβολίζονται στο νεφρό, απαιτείται τροποποίηση δόσης ( %) σε ΤΣΧΝΝ]. 3. Νιασίνη [δεν έδειξε ευνοϊκή επίδραση στη νεφρική λειτουργία, μεταβολίζεται στο νεφρό, απαιτείται τροποποίηση δόσης (-50%) σε ΤΣΧΝΝ]. 4. Ρητίνες (αυξάνουν τα τριγλυκερίδια) 5. Εζετιμίμπη (δεν υπάρχουν στοιχεία-sharp) 6. Ω-3 λιπαρά οξέα (επιδρούν μόνο στα τριγλυκερίδια) Harper CR, Jacobson TA. J Am Coll Cardiol 2008;51:

39 Νεφρική Δυσλειτουργία: Δοσολογίες στατινών Στατίνη Μέτριας βαρύτητας ΧΝΝ Κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/λεπτό Βαρεία ΧΝΝ Κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/λεπτό Ατορβαστατίνη 1 Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης Πραβαστατίνη 2 10 mg είναι η συνιστώμενη δόση έναρξης στη μέτρια ή σοβαρή νεφρική βλάβη. Η δοσολογία θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την ανταπόκριση των λιπιδικών παραμέτρων και υπό ιατρική επίβλεψη Ροσουβαστατίνη 3 Σιμβαστατίνη 4 5 mg είναι η συνιστώμενη δόση έναρξης Δόση 40 mg αντενδείκνυται Προσοχή αλλά δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης Όλες οι δόσεις αντενδείκνυνται Οι δόσεις άνω των 10 mg/ημερησίως θα πρέπει να μελετώνται προσεκτικά και αν κρίνεται απαραίτητο να εφαρμόζονται με επιφύλαξη 1 Atorvastatin MRP SPC, 2006; 2 Pravastatin SPC; 3 Rosuvastatin; 4 Simvastatin SPC accessed 13 Dec 2012.

40 GREACE-Diabetes: Time course of change in e-gfr in the two treatment groups Athyros VG, et al; GREACE Study Collaborative Group. Statins and renal function in patients with DM. Curr Med Res Opin 2003;19:

41 GREACE egfr 0 In dyslipidaemic CAD patients, with normal baseline renal function, there is a decline in egfr over time, which further increases of the risk for clinical events related to atherosclerotic cardiovascular disease. Patients on long-term aggressive atorvastatin treatment experience a significantly increase in egfr, which contributes independently to the reduction of risk for clinical events. Renal and coronary artery disease may progress in parallel in DM. Similar treatments such as statins may be beneficial to both the heart and kidneys. Athyros VG, et al; GREACE Study Collaborative Group. The effect of statins versus untreated dyslipidaemia on renal function in patients with coronary heart disease. J Clin Pathol 2004; 57(7)::

42 TNT Ασθενείς και Κέντρα Καναδάς 1052 ΗΠΑ 5309 Ιρλανδία 53 Γαλλία 207 Ισπανία 525 Βρετανία 299 Ελβετία 91 Βέλγιο 300 Ιταλία 75 Ολλανδία 788 Γερμανία 144 Αυστρία 29 Ασθενείς: 10,001* Κέντρα: 256 Νότια Αφρική 523 Αυστραλία 608 La Rosa JC, et al. N Engl J Med. 2005:352

43 TNT Study Design: Treatment Assignment By CKD Status Screening and wash-out Open-label run-in Double-blind period n=9.656* Baseline Patients with CKD at baseline (MDRD egfr <60 ml/min/1.73 m 2 ) Atorvastatin 10 mg (n=1505) Atorvastatin 80 mg (n=1602) Atorvastatin 10 mg Patients with normal egfr at baseline (MDRD egfr 60 ml/min/1.73 m 2 ) Atorvastatin 10 mg (n=3324) Atorvastatin 80 mg (n=3225) *Only patients with complete renal data (baseline and at least one post-baseline serum creatinine measurement) were included. Includes normal and mild renal impairment (Stage 2) patients Shepherd J, et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:

44 Dose-dependent Improvement in egfr in Patients With CKD and Patients With Normal egfr Baseline egfr (ml/min/1.73 m 2 ) Final egfr (ml/min/1.73 m 2 ) % increase from baseline All patients Atorvastatin 10 mg (n=4829) Atorvastatin 80 mg (n=4827) * Patients with CKD Atorvastatin 10 mg (n=1505) Atorvastatin 80 mg (n=1602) * Patients with normal egfr Atorvastatin 10 mg (n=3324) Atorvastatin 80 mg (n=3225) * *P< for all between-treatment comparisons (atorvastatin 80 mg vs atorvastatin 10 mg) Median time from baseline to final serum creatinine measurement = 59.5 months Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V, et al; Treating to New Targets Investigators. Clin J Am Soc Nephrol 2: , 2007.

45 TNT: Time to First Major Cardiovascular Event By Baseline CKD Status Irrespective of Treatment Assignment Proportion of patients with major cardiovascular event* CKD patients (n=3107) Normal egfr patients (n=6549) Relative risk increase = 31.9% (Absolute risk increase = 2.7%) HR = 1.35 (95% CI 1.18, 1.54) P< *CHD death, nonfatal non procedure-related MI, resuscitated cardiac arrest, fatal or nonfatal stroke Time (years) Shepherd J, et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:

46 TNT: Time to First Major Cardiovascular Event By Treatment Proportion of patients with major cardiovascular event* Atorvastatin 10 mg (n=3324) Atorvastatin 80 mg (n=3225) Atorvastatin 10 mg (n=1505) Atorvastatin 80 mg (n=1602) Normal egfr Relative risk reduction = 15% (Absolute risk reduction = 1.4%) HR = 0.85 (95% CI 0.72, 1.00) P = CKD Relative risk reduction = 32% (Absolute risk reduction = 4.1%) HR = 0.68 (95% CI 0.55, 0.84) P = Time (years) Shepherd J, et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:

47 Secondary Event Rates in Patients With Normal egfr and Patients With CKD Any CV event Major coronary Any coronary Cerebrovascular CHF with hosp. PAD All-cause mortality Event rate (CKD) 10 mg 80 mg 38.1% 30.5% 10.4% 6.9% 28.6% 22.2% 6.9% 4.6% 5.6% 3.1% 7.4% 7.6% 7.5% 7.0% Event rate (normal egfr) 10 mg 80 mg 30.9% 26.6% 6.8% 6.1% 24.9% 21.0% 4.2% 3.4% 2.2% 2.2% 4.8% 4.6% 3.7% 4.1% Atorvastatin 80 mg better Atorvastatin 10 mg better Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V, et al; Treating to New Targets Investigators. Clin J Am Soc Nephrol 2: , 2007.

48 Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353:

49 Cumulative incidence (%) Atorvastatin in Type 2 diabetics on dialysis: 4D Study 1255 T2DM patients on dialysis for 8.3 mo; 29% with prior MI or revascularization or CHD; 35% CHF; 45% PAD Baseline lipids: LDL-C 3.2 mmol/l;tg 3.0 mmol/l Atorva 20mg vs Pbo x 4 yrs; Δ LDL-C: 1 mmol/l Primary Endpoint * Relative Risk Reduction 8% (95% CI: , P=0.37) Placebo Atorvastatin Median followup time of 4 years Years from randomization *Primary EP: CV death, non fatal MI, stroke Wanner C et al. N Engl J Med 2005; 353:238-48

50 Cumulative incidence of primary endpoint (%) Rosuvastatin and CV events in haemodialysis patients: AURORA trial 2776 patients on haemodialysis 2 years; 26% with DM; 40% with prior CVD; 15% PAD Baseline lipids: LDL-C 2.6 mmol/l;tg 1.78 mmol/l Rosuva 10mg vs Pbo x 3.8 yrs; Δ LDL-C: 1.05 mmol/l Primary Endpoint * HR=0.96;p=0.59 Placebo Years from randomization Rosuvastatin *Death from CV causes, non-fatal MI, or non-fatal stroke Fellström BC et al. N Engl J Med 2009; 360:

51 Rosuvastatin in Diabetic Hemodialysis Patients with DN Holdaas et al. J Am Soc Nephrol July; 22(7):

52

53 DM - Adiposity in the development of NASH Adipose Insulin Leptin Adiponectin Fatty acids Liver Normal Steatosis (fatty liver) Steatohepatitis (steatosis and inflammation) Fibrosis (collagen deposition) Adapted from Ahima RS. Gastroenterology. 2007;132: Angulo P. N Engl J Med. 2002;346:

54 Epidemiologic Features- Prevalence Steatosis is found in over 66% of the obese population, regardless of diabetic status, and in more than 90 % of morbidly obese persons (ΒΜΙ>40 or > 35 kg/m 2 with comorbidities). Steatohepatitis affects about 3 % of the lean population), 29 % of the obese population (ΒΜΙ>30 kg/m 2 ), and 50% of morbidly obese people. On the basis of U.S. population in year 2010, 40 million adults may have steatosis, and 12 million may have steatohepatitis.

55 NAFLD - Weight Loss/Exercise Palmer et al. Gastroenterology obese patients, no primary liver disease --Retrospective analysis after weight loss --Lower ALT seen in patients with >10% weight loss Anderson et al. Journal Hepatology obese patients with biopsy-proven NAFLD --Low calorie diet (~400 kcal/d) x 8 months then re-biopsied --Most improved, but 24% with worse fibrosis/inflammation --Histological worsening associated with rapid weight loss

56 Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis Athyros V.G, et al. Lancet 2010, December 10; DOI: /S (10)61272-X.

57 Effect of statin treatment on liver function tests 3-ετής παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων σε ασθενείς με αυξημένες τιμές (A) Ασθενείς υπό αγωγή με στατίνη (n=227). (B) Ασθενείς χωρίς στατίνη (n=210). ALT=alanine aminotransferase. AST=aspartate aminotransferase. GGT=γ-glutamyl transferase. Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στα slide 4, 22,23. Για τις ενδείξεις και άλλες συνταγογραφικές πληροφορίες της ατορβαστατίνης, ανατρέξτε στο slide 33 Προσαρμογή από Athyros V, et al. Lancet 2010 ;376(9756):

58 Cardiovascular Relative Risk Reduction within and between the Treatment Groups 0-20 p< statin vs no statin p< statin vs no statin % NAFLD Impaired liver Function p= Normal liver Function Καρδιαγγειακά συμβάματα παρατηρήθηκαν σε 22 (10%) από τους 227 ασθενείς με διαταραγμένες ηπατικές εργαστηριακές εξετάσεις που λάμβαναν στατίνη (3 2 συμβάματα ανά 100 ανθρωπο-έτη) και σε 63 (30%) από τους 210 ασθενείς με διαταραγμένες ηπατικές εργαστηριακές εξετάσεις που δεν λάμβαναν στατίνη (10 0 συμβάματα ανά100 ανθρωπο-έτη; 68% μείωση σχετικού κινδύνου, p<0 0001). Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στα slide 4, 22,23. Για τις ενδείξεις και άλλες συνταγογραφικές πληροφορίες της ατορβαστατίνης, ανατρέξτε στο slide 33 Προσαρμογή από Athyros V, et al. Lancet 2010 ;376(9756):

59 Assessing The Treatment Effect in Metabolic syndrome without Perceptible diabetes (ATTEMPT). A prospective-randomized study in middle aged men and women. Safety and impact on cardiovascular events of long-term multifactorial treatment in patients with metabolic syndrome and abnormal liver function tests: a post hoc analysis of the randomised ATTEMPT study. Athyros VG, Giouleme O, Ganotakis ES, Elisaf M, Tziomalos K, Vassiliadis T, Liberopoulos EN, Theocharidou E, Karagiannis A, Mikhailidis DP.; for the Assessing The Treatment Effect in Metabolic Syndrome Without Perceptible diabetes (ATTEMPT) Collaborative Group* Arch Med Sci 2011 Oct;7(5):

60 ATTEMPT Liver post hoc Analysis Effect of atorvastatin treatment on liver function tests in patients with MetS & NAFLD Time course of AP, GTT, ALT, AST change in the statin treated patients with NAFLD Group A ALT AST GGT AP * IU/L * * * Months Athyros V, et al. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2011 (in Press).

61 ATTEMPT Liver post hoc Analysis Effect of atorvastatin treatment on Event free survival of A2 and B2 Time course of AP, GTT, ALT, AST change in the statin treated patients with NAFLD 100 Group A2 Group B2 % log-rank p= Months Athyros V, et al. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2011 (in Press).

62 IDEAL: Study design Patient population Enrolled at 190 sites History of MI (no restriction on time since MI) Men and women aged 80 years Eligible for statin therapy 9,689 screened Serum ALT levels <2 the upper limit of normal (ULN) 8,888 Patients Randomised Open-label period with blinded endpoint evaluations Atorvastatin 80 mg/day Simvastatin 20 mg/day (titrated to 40 mg/day at week 24)* 4.8 Year Follow-up * Simvastatin dose was increased to 40 mg/day at week 24 in patients whose plasma TC remained >5.0 mmol/l or whose LDL-C remained >3.0 mmol/l Για τις ενδείξεις και άλλες συνταγογραφικές πληροφορίες της ατορβαστατίνης, ανατρέξτε στο slide 33 Προσαρμογή από Pedersen TR et al. Am J Cardiol 2004 ; 94:

63 Μελέτη IDEAL: Post-hoc ανάλυση σε ασθενείς με διαταραχή της ηπατικής βιοχημείας Το πρωταρχικό τελικό σημείο αυτής της post hoc ανάλυσης της μελέτης IDEAL ήταν η εκτίμηση της επίδρασης της εντατικοποιημένης υπολιπιδαιμικής αγωγής με ατορβαστατίνη στα καρδιαγγειακά συμβάματα σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς με ΣΝ και ήπιες-μέτριες αυξήσεις των επιπέδων της ALT (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης) κατά την έναρξη της μελέτης. Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στα slide 22, 26, 27, 33. Για τις ενδείξεις και άλλες συνταγογραφικές πληροφορίες της ατορβαστατίνης, ανατρέξτε στο slide 40

64 Μέσες μεταβολές των επιπέδων της ALT (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης) βάσει των επιπέδων αναφοράς και της θεραπευτικής ομάδας Simva: σιμβαστατίνη, Atorva: ατορβαστατίνη, ULN,: ανώτερο φυσιολογικό όριο Τελική τιμή: Μέση μεταβολή μεταξύ έναρξης της μελέτης και τελευταίας επίσκεψης Προσαρμογή από TikkanenMJ, et al. Int J Cardiol (2013), Για τις ενδείξεις και άλλες συνταγογραφικές πληροφορίες της ατορβαστατίνης, ανατρέξτε στο slide 33 Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στα slide 22, 26, 27,29, 33.

65 Επίδραση της θεραπείας στα Καρδιαγγειακά Συμβάματα σε ασθενείς με φυσιολογικά ή αυξημένα επίπεδα αναφοράς της ALT (αμινοτρανσφεράση της αλανίνης) Προσαρμογή από TikkanenMJ, et al. Int J Cardiol (2013), p value is for difference between treatment groups; heterogeneity p value is for treatment normal or elevated baseline ALT levels interaction. Simva, simvastatin; Atorva, atorvastatin; MCE, major coronary event; ALT, alanine aminotransferase; ULN, upper limit of normal; MI, myocardial infarction; CV, cardiovascular; CHD, coronary heart disease Για τις ενδείξεις και άλλες συνταγογραφικές πληροφορίες της ατορβαστατίνης, ανατρέξτε στο slide 33 Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στα slide 22, 26, 27,29, 33.

66 Effect of rosuvastatin (10 mg) on non-alcoholic steatohepatitis in patients with metabolic syndrome and hypercholesterolaemia. A preliminary report. Konstantinos Kargiotis, Niki Katsiki, Vasilios G. Athyros, Olga Giouleme, Kalliopi Patsiaoura, Evangelia Katsiki, Dimitri P. Mikhailidis, Asterios Karagiannis. Current Vascular Pharmacology 2014 May;12(3):

67 Effect of rosuvastatin on non-alcoholic steatohepatitis in patients with metabolic syndrome and hypercholesterolaemia. A preliminary report. Parameters Baseline 1 month 3 month 6 month 9 month 12 month Mean change from baseline ALT (u/l) 127 ± ± ± ± ± ± 13 * - 76 % AST (u/l) 57 ± ± ± ± ± 6 22 ± 10 * - 61 % γ-gt (u/l) 67 ± ± 9 48 ± 8 45 ± ± ± % AP (u/l) Total Cholesterol(mg/dl) 76 ± ± ± ± ± ± 14-8 % 253 ± ± ± ± ± ± 11* - 30 % LDL-C (mg/dl) 182 ± ± ± ± ± ± 15 * - 42 % Triglycerides (mg/dl) 187 ± ± ± ± ± ± % HDL-C (mg/dl) 43 ± 5 44 ± 6 46 ± 8 43 ± 2 44 ± 3 43 ± 4 0 % Kargiotis K, et al. Current Vascular Pharmacology 2014 May;12(3):

68 Resolution of non-alcoholic steatohepatitis by rosuvastatin monotherapy in patients with metabolic syndrome. A preliminary report. Kargiotis K, et al. World J Gastroenterol 2015 July 7; 21(25):

69 Evaluation of the One-Year Efficacy, Safety and Glycaemic Effects of Evolocumab (AMG 145) in 4,802 Subjects With, at High Risk for, or at Low Risk for, Diabetes Mellitus Naveed Sattar, 1 David Preiss, 1 Dirk Blom, 2 C. Stephen Djedjos, 3 Mary Elliott, 4 Andrea Pellacani, 3 Scott M Wasserman, 3 Michael Koren, 5 Rury Holman 6 1 BHF Cardiovascular Research Centre, University of Glasgow, UK; 2 Division of Lipidology, Department of Medicine, University of Cape Town, South Africa; 3 Amgen Inc., Thousand Oaks, CA, USA; 4 Amgen Limited, Cambridge, UK; 5 Jacksonville Center for Clinical Research, Jacksonville, FL, USA; 6 Diabetes Trials Unit, OCDEM, University of Oxford, UK European Association for the Study of Diabetes Stockholm, Sweden 17 September, 2015 Session OP 27 GRCY-GRC-NP

70 Background: Statin Treatment and Increased Risk of T2DM CI, confidence interval; OR, odds ratio; T2DM, type 2 diabetes mellitus. Case = developed T2DM. Non-case = did not develop T2DM. Swerdlow DI, et al. Lancet. 2015;385:

71 Background: Lipid-Lowering Medications and T2DM Risk Statins LDL-C? CETP inhibitors HDL-C LDL-C PCSK9 inhibitors LDL-C? T2DM risk? Niacin HDL-C LDL-C Ezetimibe LDL-C Adapted from Swerdlow DI and Sattar N. Diabetes. 2015;64: CETP, cholesterylester transfer protein; HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; PCSK9, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9; T2DM, type 2 diabetes mellitus 74

72 Background: PCSK9 Regulates LDL-R Expression Presence of PCSK9 = Less LDL-R / Higher plasma LDL-C LDL particles LDL-R PCSK9 routes LDL-R for lysosomal degradation LDL-R recycling blocked PCSK9 secretion LDL-R, low-density lipoprotein receptor; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; PCSK9, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Chan JC, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:

73 Background: Evolocumab Blocks the PCSK9/LDL-R Interaction Presence of Evolocumab = Absence of PCSK9 More LDL-R / Lower plasma LDL-C PCSK9 Evolocumab Increased LDL-R concentration LDL-R LDL-R recycling LDL-R recycling restored LDL-R, low-density lipoprotein receptor; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; PCSK9, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Chan JC et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106:

74 Methods: Study Design HeFH, heterozygous familial hypercholesterolaemia; SoC, standard of care; T2DM, type 2 diabetes mellitus Patients classed as at risk for T2DM if they meet one of the following criteria at baseline: metabolic syndrome; impaired fasting glucose; HbA 1c >6%; BMI >30kg/m 2 77

75 Results: Mean LDL-C Over One Year* *48 weeks of open-label treatment Error bars represent SE of the mean LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; SE, standard error; SoC, standard of care 78

76 Cardiovascular Outcomes 3 Composite Endpoint: Death, MI, UA hosp, coronary revascularization, stroke, TIA, or CHF hosp Cumulative Incidence (%) 2 1 HR % CI P=0.003 Standard of care alone (N=1,489) 2.18% 0.95% 0 Evolocumab plus standard of care (N=2,976) Days since Randomization Sabatine et al. N Engl J Med Apr 16;372(16): (Suppl.):1-21

77 Post hoc analysis of MACE* Πιθανότητα εκδήλωσης συμβάντος 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,06 0,04 0,02 0,00 Cox model analysis HR= 0,52 (ΔΕ 95%, 0,31-0,90) Ονομαστική p-τιμή = 0, Εικονικό φάρμακο + μέγιστη ανεκτή δόση στατίνης ± άλλη υπολιπιδαιμική αγωγή Alirocumab + μέγιστη ανεκτή δόση στατίνης ± άλλη υπολιπιδαιμική αγωγή 0, Χρόνος (εβδομάδες) Αρ. σε κίνδυνο Εικονικό φάρμακο Alirocumab *Σύμφωνα με το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ODYSSEY OUTCOMES, περιλαμβανομένων θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο ΕΜ, θανατηφόρο και μη θανατηφόρο ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, και, ασταθή στηθάγχη που απαιτεί νοσηλεία. Η ασταθής στηθάγχη που απαιτεί νοσηλεία τεκμηριώθηκε βάσει αυστηρών κριτηρίων/σαφούς εξέλιξης ισχαιμίας. Robinson JG et al. NEJM 2015, 372:

78 Median Fasting Plasma Glucose Over One Year Median Glucose, mmol/l *48 weeks of open-label treatment Error bars represent SE of the median SoC, standard of care; T2DM, type 2 diabetes mellitus 81

79 Median HbA 1c Over One Year Median HbA 1c, % *48 weeks of open-label treatment Error bars represent SE of the median HbA 1c, glycated haemoglobin; SoC, standard of care; T2DM, type 2 diabetes mellitus 82

80 FPG and HbA1c trajectories in those without diabetes at baseline: alirocumab vs placebo Fasting Plasma Glucose Haemoglobin A1c FPG mean (± SE) change from baseline (mg/dl) Mean baseline value (mg/dl) Placebo 98.5 (± 0.49) Alirocumab 98.3 (± 0.31) Placebo Alirocumab HbA1c mean (± SE) change from baseline (%) Mean baseline value (%) Placebo 5.65 (± 0.01) Alirocumab 5.64 (± 0.01) Placebo Alirocumab b ase lin e last b ase lin e last Time (weeks) Time (weeks) Number of individuals Placebo Alirocumab Number of individuals Placebo Alirocumab FPG, fasting plasma glucose; HbA1c, glycosylated hemoglobin A1c; SE, standard error. 83

81 Adverse Events T2DM At High Risk At Low Risk n (%) SoC (n = 289) EvoMab (n = 563) SoC (n = 808) EvoMab (n = 1,624) SoC (n = 505) EvoMab (n = 1,013) Any Adverse Event 182 (63) 358 (64) 521 (65) 1,127 (69) 320 (63) 694 (69) Grade (41) 226 (40) 314 (39) 658 (41) 196 (39) 394 (39) Grade 3 29 (10) 54 (10) 69 (9) 133 (8) 33 (7) 64 (6) Grade 4 1 (0.3) 9 (2) 9 (1) 12 (1) 4 (1) 5 (1) Serious 26 (9) 45 (8) 53 (7) 126 (8) 42 (8) 59 (6) Leading to discontinuation of study drug N/A 15 (3) N/A 38 (2) N/A 19 (2) EvoMab, evolocumab; N/A, not applicable; SoC, standard of care; SD, study drug; T2DM, type 2 diabetes mellitus 84

82 Results: New-Onset Diabetes After 1 Year of Evolocumab in Patients Without Diabetes at Baseline* Double-blind Placebo-controlled Study Open-label SoCcontrolled Extension Studies Total Pbo EvoMab SoC EvoMab Pbo/ SoC EvoMab All patients without diabetes at baseline n = 259 n = 522 n = 1,126 n = 2,241 n = 1,385 n = 2,763 Postbaseline new-onset diabetes, n (%) 17 (7) 29 (6) 34 (3) 72 (3) 51 (4) 101 (4) Baseline normoglycemia (FPG < 100 mg/dl) Postbaseline new-onset diabetes, n (%) Baseline IFG (FPG mg/dl) Postbaselinenew-onset diabetes, n (%) n = 160 n = 328 n = 746 n = 1,473 n = 906 n = 1,801 3 (2) 9 (3) 13 (2) 19 (1) 16 (2) 28 (2) n = 99 n = 194 n = 380 n = 768 n = 479 n = (14) 20 (10) 21 (6) 53 (7) 35 (7) 73 (8) *Postbaseline FPG 126 mg/dl, HbA 1c 6.5%, adverse event of diabetes mellitus, or diabetes medication use EvoMab, evolocumab; FPG, fasting plasma glucose; HbA 1c, glycated haemoglobin; IFG, impaired fasting glucose; Pbo, placebo; SoC, standard of care 85

83 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Συμπερασματικά θα μπορούσαμε να πούμε ότι σε ασθενείς με Σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με ή χωρίς χρόνια νεφρική νόσο και με ή χωρίς μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος, η δυσλιπιδαιμία αποτελεί ένα πολύ σημαντικό παράγοντα κινδύνου της καρδιαγγειακής, της νεφρικής και της ηπατικής νόσου και ότι Οι στατίνες είναι πολύ αποτελεσματικές στην ομαλοποίηση της λειτουργίας των νεφρών και του ήπατος καθώς και στην σημαντική μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων.