Διάλεξη 10, Κ. Ψαρροπούλου

Transcript

1 Διάλεξη 10, 2014 Κ. Ψαρροπούλου

2 Ασθένειες των βασικών γαγγλίων Parkinson s Disease (PD)

3 Parkinson s Disease (PD) Το όνομα είναι του γιατρού που πρωτος το περιέγραψε Ποιά είναι τα γνωρίσματα; -Βραδύτητα και απώλεια κινήσεων (bradykinesia, akinesia) -Αυξημένος μυικός τόνος και μυική ακαμψία (muscle stiffness, rigidity) -Μυικός τρόμος (tremor) σε ανάπαυση αλλά οχι στον ύπνο. -μειωμένα αντανακλαστικά Χαρακτηριστικά είναι το συρτό βήμα, σκυφτή στάση, αδυναμία έναρξης κινήσεων (movement initiation) αλλά και τερματισμού, αδυναμία έκφρασης (blank facial expression), μικρογραφία

4 Ορολογία ανωμαλιών στην κίνηση (p. 429 Nestler)

5 [Υπενθύμηση Στον άνθρωπο και τα πρωτεύοντα (primates) τα κύτταρα της μέλαινας ουσίας, όπου βρίσκονται τα σώματα των DA νευρώνων, περιέχουν μιά λιποπρωτείνη την νευρομελανίνη που τους δίνει το σκούρο χρώμα. Επίσης μπορεί να έχουν σχηματισμούς που περιέχουν υαλίνη και λέγονται Lewy bodies, των οποίων ο αριθμός αυξάνεται στην ασθένεια του Parkinson.]

6 Παθολογοανατομικά ευρήματα PD -Απώλεια νευρομελανίνης -Αύξηση των Lewy bodies -Μείωση στην ποσότητα DA* αρχικά και (η απώλεια φτάνει το 80% μετρημένη post mortem, τα συμπτώματα αρχίζουν όταν χαθεί το 50% ) -Καταστροφή DA-εργικών νευρώνων* Μπορεί να καταστραφούν και άλλοι μονοαμινεργικοί (ΝΑ, 5-ΗΤ) νευρώνες αλλά σε μικρότερη κλίμακα. *Η απώλεια DA-εργικών νευρώνων σε μικρό βαθμό όμως είναι χαρακτηριστικό του γήρατος.

7 Πρώτα ερωτήματα Η απώλεια της DA περιορίζεται στο nigrostriatal μονοπάτι ή είναι γενική; Εχει παρατηρηθεί και στον επικλινή πυρήνα, στην καλύπτρα και στο φλοιό αλλά σε μικρότερα ποσοστά από το ραβδωτό-striatum (δεν ξεπερνούν το 40-60%) Επηρεάζονται άλλοι ΝΔ; Ναι, έχει παρατηρηθεί απώλεια ΝΑ, 5-HT, ACh (ChAT), GABA (GAD) CCK αλλά δεν ξεπερνά το 50% και μπορεί να έπεται της απώλειας DΑ Γιατί τα συμπτώματα αρχίζουν όταν χαθεί τόση DA; Πιθανόν, γιατί στην αρχή λόγω την αντανακλαστικής «υπερευαισθησίας Υ» και λόγω αυξημένης παραγωγής DA από τους εναπομέναντες νευρώνες το κενό καλύπτεται, με την πρόοδο της βλάβης όμως η απώλεια γίνεται αισθητή.

8 Ζωικά μοντέλα γιά την διερεύνηση των μηχανισμών της PD -Δημιουργούνται με καταστροφή του nigrostriatal tract με νευροτοξίνες όπως η 6-OHDA και MPTP. Στα τρωκτικά (rodents) προκαλείται έτσι περιστρεψιμότητα αλλά στα ανθρωποειδή προκαλούνται κινητικά συμπτώματα ίδια με την PD. -Επίσης αν αδειάσουν οι αποθήκες της DA με ρεσερπίνη, προκύπτει μοντέλο «έλλειψης DA»

9 Απλοποιημένη αναπαράσταση νευρικών κυκλωμάτων στα βασικά γάγγλια

10 Αλληλεπίδραση ακετυλοχολίνης και ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα Διαφορές μεταξύ PD και Huntington s

11 Νευρωνικά κυκλώματα βασικών γαγγλίων κατά πάσα πιθανότητα... Διαφορά direct - indirect pathway

12 Νευρωνικά κυκλώματα βασικών γαγγλίων κατά πάσα πιθανότητα... Διαφορά direct - indirect pathway Δραστηριότητα μονοπατιού ---- χαμηλή, κανονική, ψηλή,

13 Φυσιολογική κατάσταση PD

14 Σε γενικές γραμμές η απώλεια DA και DA-εργικών νευρώνων επηρεάζει -σε διαφορετικό βαθμό το μονοσυναπτικό από το πολυσυναπτικό μονοπάτι -αυξάνει την αναστολή του θαλάμου από τα βασικά γάγγλια, και μειώνει έτσι την διέγερση του φλοιού από τον θάλαμο.

15 Θεραπευτική αντιμετώπιση Πρέπει να αντιμετωπιστεί η απώλεια DA με χορήγηση εξωγενών ουσιών ή αναστολή του μτβλ της. Συχνά επιλέγεται συνδυασμός των δύο μεθόδων. «Πλεονεκτήματα» που βοηθούν στην θεραπεία -η εκφύλιση γίνεται σε συγκεκριμένο μονοπάτι -η DA έχει μικρή κατανομή στον εγκέφαλο (αλλού) και στην περιφέρεια -η προσυναπτική αναστολή που ασκεί στην ΑΠΕ GABA μπορεί να επιτευχθεί και με την χορήγηση εξωγενών ουσιών Μειονεκτήματα Με την χορήγηση αγωνιστών DA, αυξάνονται όλα τα αποτελέσματα της DA (προκαλεί εμετό, μειώνει την έκκριση προλακτίνης, προκαλεί ψυχώσεις). Με υπερβολική αύξηση προκαλεί δυσκινησία.

16 Huntington s chorea Parkinson s

17 Θεραπευτικές τακτικές (Α) αύξηση της δράσης της DA (B) Τροποποίηση της δράσης άλλων ΝΔ που επηρεάζουν αρνητικά την δράση της DA (Γ) Μοσχεύματα (grafts)

18 Θεραπευτικές τακτικές (Α) αύξηση της δράσης της DA 1 Μείωση του μεταβολισμού της DA 2 Αύξηση της σύνθεσης της ενδογενούς DA μέσω χορήγησης της προδρόμου ουσίας L-DOPA 3 Αύξηση δράσης της DA μέσω χορήγησης εξωγενών αγωνιστών (μίμηση δράσης) (B) Τροποποίηση της δράσης άλλων ΝΔ που επηρεάζουν αρνητικά την δράση της DA (Γ) Μοσχεύματα (grafts)

19 Θεραπευτικές τακτικές (Α) αύξηση της δράσης της DA (B) Τροποποίηση της δράσης άλλων ΝΔ που επηρεάζουν αρνητικά την δράση της DA 4 Αναστολή της δράσης άλλων ΝΔ που κανονικά αναστέλλει η DA (δηλ. ανάληψη του έργου της DA) 5 ενίσχυση της δράσης ΝΔ που ενισχύουν την δράση της DA ή μείωση της δράσης ΝΔ που ανταγωνίζονται την DA) (επίδραση σε ΝΔ που επηρεάζουν το έργο της DA) (Γ) Μοσχεύματα (grafts)

20 Θεραπευτικές τακτικές (Α) αύξηση της δράσης της DA (B) Τροποποίηση της δράσης άλλων ΝΔ που επηρεάζουν αρνητικά την δράση της DA (Γ) Μοσχεύματα (grafts) 6 Μεταμόσχευση νευρικού ιστού στο ραβδωτό 7 Καταστροφή των νευρικών οδών που η DA δεν μπορεί να αναστείλει πλέον ή διέγερση των αντιθέτων (δηλ. ανάληψη του έργου της DA με άλλα μέσα)

21 Τώρα θα εξετάσουμε την κάθε προσέγγιση αναλυτικά (Α, 1) Αύξηση της δράσης της DA μέσω μείωσης του μτβλ της και αύξησης της διαθεσιμότητάς της Χορήγηση αναστολέων των μεταβολικών ενζύμων MAO B ( selegiline) και COMT ( entacapone, tolcapone) Αναστολή του μεταφορέα της πλασματικής μεμβράνης ( nomifensine) γιά να μείνει περισσότερη DA διαθέσιμη στον εξωκυττάριο χώρο Η μείωση της ΑΠΕ DΑ (λόγω καταστροφής νευρώνων) οδηγεί αρχικά σε ανιούσα ρύθμιση ή/και υπερευαισθησία των μετασυναπτικών της Υ, φαινόμενο προσαρμογής, αλλά η αύξηση των εξωκυττάριων επιπέδων της μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει τους προσυναπτικούς Υ που μειώνουν την ΑΠΕ της.

22

23 (Α, 2) Αύξηση της δράσης της DA μέσω μέσω χορήγησης της προδρόμου ουσίας L-DOPA [Χορήγηση DA έτοιμης δεν γίνεται γιατί: Δεν περνάει τον ΑΕΦ και μεγάλο μέρος της θα καταστρεφόταν στο έντερο και το ήπαρ από τις MAO και COMT εκεί] Χορήγηση L-DOPA: Περνάει τον ΑΕΦ και δεν είναι καλό υπόστρωμα γιά την MAO. Χορηγείται με ταυτόχρονη αναστολή των μεταβολικών ενζύμων MAO και COMT στην περιφέρεια από ουσίες που δεν περνάνε επίσης τον ΑΕΦ, έτσι σχηματίζεται DA μόνο στο ΚΝΣ [Χρειάζεται να ανασταλεί η σύνθεση NA από την DA; Αναστολή του ενζύμου σύνθεσης της NA DA-hydroxylase είναι χρήσιμη αλλά όχι απαραίτητη γιατί αυτό βρίσκεται μόνο στα κυστίδια των ΝΑ-εργικών τερματικών]...

24 Αύξηση της ποσότητας της DA που περνάει στο ΚΝΣ μετά από ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων του μτβλ της στην περιφέρεια

25 (Α, 2) Αύξηση της δράσης της DA μέσω χορήγησης της προδρόμου ουσίας L-DOPA Είναι μέχρι σήμερα η καλύτερη διαθέσιμη μέθοδος με 35% των ασθενών να παρουσιάζουν πολύ καλή βελτίωση, 30% καλή, 30% μέτρια, ενώ 5% δεν ανταποκρίνονται, ωστόσο υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω της υπερβολικής αύξησης της DA (πρόκληση εμετού 60%, ψυχώσεις 25%, μείωση στην έκκριση προλακτίνης, επίσης αρρυθμίες και υπόταση 50%) Μειονέκτημα είναι ο μικρός χρόνος ημιζωής (1.5-2h) και το μικρό ποσοστό 3% που περνάει τον ΑΕΦ αν δεν χορηγηθούν ταυτόχρονα αναστολείς μτβλ ενζύμων, οι οποίοι επιτρέπουν έτσι την μείωση της δόσης και την μείωση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Αναστολή του εμέτου... [το κέντρο εμέτου βρίσκεται στην area postrema του προμήκη μυελού. Η περιοχή βρίσκεται κοντά στην 4 η κοιλία και δεν καλύπτεται από τον ΑΕΦραγμό]

26 Αντιμετώπιση της εμετικής δράσης της L-DOPA (α) ή ενός D2 αγωνιστή (β) H DA προκαλεί εμετό δρώντας στο κέντρο εμετού που βρίσκεται εκτός ΑΕΦραγμού H CARBIDOPA, που δρά περιφερικά μόνο, aναστέλλει τον σχηματισμό DA * Xορήγηση D2 ανταγωνιστή που δρά μόνο περιφερικά Στην περίπτωση (α) μπορούν να χορηγηθούν είτε domperidone είτε carbidopa, ενώ στην (β) μόνο domperidone Xορήγηση D2 ανταγωνιστή που δρά μόνο περιφερικά *chemo receptor trigger zone

27 Η μακροχρόνια χορήγηση L-DOPA προκαλεί προβλήματα. -Δυσκινησίες στην μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος -Ακινησία στην ελάχιστη συγκέντρωση πλάσματος -Απότομη εναλλαγή των παραπάνω δύο Γνωρίζουμε γιατί?.

28 Γνωρίζουμε γιατί? -Δεν υπάρχουν στοιχεία για αλλαγή στην φαρμακοκινητική μετά από μακρόχρονη χορήγηση (10 χρόνια), πάντως διαρκής έγχυση φαρμάκου μειώνει τα προβλήματα. -με την πρόοδο της ασθένειας υπάρχουν λιγώτεροι DA-εργικοί νευρώνες, άρα συντίθεται λιγώτερη DA με την βοήθεια της L-DOPA. Ωστόσο η δυσκινησία συνδέεται με υπερβολική DA, άρα η έλλειψη DA δεν μπορεί να αιτιολογήσει τα συμπτώματα. -Πιθανόν από πρόσθετες αλλαγές στην «έξοδο» των βασικών γαγγλίων σε σχέση με την προϊούσα καταστροφή. -Από τον πιθανό μεταβολισμό της L-DOPA σε OMD (ortho-methyl-dopa) με μεγάλο χρόνο ημιζωής (20ω), που υπάρχουν ενδείξεις ότι συναγωνίζεται την DOPA για να περάσει τον ΑΕΦ. -Πιθανόν μέσω της παραγωγής ελευθέρων ριζών κατά την απαμίνωση της DA

29 (Α, 3) μίμηση της δράσης της DA μέσω χορήγησης εξωγενών αγωνιστών Θεωρητικά είναι μιά χρήσιμη πρακτική ιδίως για τα προχωρημένα στάδια όπου θα λείπουν πολλοί DA-εργικοί νευρώνες, αλλά πρακτικά υπάρχουν προβλήματα. Δεν βελτιώνουν την ακινησία που είναι μεγαλύτερο κακό από την δυσκινησία. Οι παρενέργειες (παραισθήσεις, ψύχωση, υπόταση, εμετός) είναι χειρότερες από αυτές της L-DOPA. Γίνεται προσπάθεια γιά συνδυασμένη χρήση D1 και D2 αγωνιστών λόγω της υποτιθέμενης συνέργειας. Θεωρητικά θα μπορούσε έτσι να καθυστερήσει η έναρξη χορήγησης της L- DOPA και να περιοριστούν τα προβλήματα της μακροχρόνιας χορήγησής της.

30 DOPA, DA-αγωνιστές και λειτουργία ραβδωτού Κανονικά η αποκατάσταση των επιπέδων DA, μέσω της DOPA θα έπρεπε να αποκαθιστά την φυσιολογική λειτουργία του συμπλόκου των πυρήνων και να επαναρρυθμίζει την έξοδο προς τον φλοιό. Αν όμως η αύξηση της DA δρώντας σε προσυναπτικους Υ μειώσει την διέγερση του ραβδωτού από το GLU (σχέδιο), τότε μπορεί να αλλάξει η ισορροπία μεταξύ της δράσης των δύο μονοπατιών (μονο- και πολυσυναπτικό) και ίσως αυτός ο μηχανισμός να προκαλεί τις παρενέργειες της χρόνιας χορήγησης φαρμάκου.

31 Φ PD PD+DA

32 Η φαρμακολογική επίδραση στο GABAεργικό δεν είναι εφικτή επειδή οι Υ του βρίσκονται παντού. Πιό εύκολο είναι στοχευτούν οι Υ εγκεφαλίνης και δυνορφίνης (συν-νδ με το GABA). Η πιθανή χρήση τους διερευνάται. T h a l a m o c o r t i c a l

33 (B, 4,5) έλεγχος της δράσης άλλων ΝΔ που κανονικά ελέγχει η DA ACh: Mουσκαρινικοί ανταγωνιστές της ACh μειώνουν τον μυικό τρόμο, την μυική ακαμψία, αλλά όχι την ακινησία. Επιπλέον έχουν παρενέργειες (ξηροστομία, blurred vision, δυσκοιλιότητα κλπ) Γενικά δεν έχουν σημαντική δράση, αναζητώνται όμως Μ1 και Μ4 ανταγωνιστές που θα μπορούσαν να βελτιώσουν την κλινική εικόνα. GLU: Το ραβδωτό δεγείρεται από Υ γλουταμικού του υποτύπου NMDA-2RB. Εχει δειχθεί ότι οι ανταγωνιστές NMDA, με τοπική έγχυση, μειώνουν τα κινητικά προβλήματα, οπότε αν είναι δυνατόν να στοχευτούν οι συγκεκριμένοι Υ ίσως να είχε θεραπευτική δράση. Αδενοσίνη: A 2A Y ελέγχουν την είσοδο στους GABA/ENK νευρώνες και A 1 Υ αδενοσίνης στους GABA/DYN/SP νευρώνες. Ανταγωνιστές Υ αδενοσίνης έχουν δείξει θετικά αποτελέσματα

34 (Γ, 6) Μεταμόσχευση νευρικού ιστού στο ραβδωτό Μεταμόσχευση εμβρυικού ιστού έχει δείξει ότι οι νευρώνες επιζούν, εκτείνονται και απλώνουν δενδρίτες. Μπορεί έτσι να μειωθεί η δόση της DOPA. Αρνητικά: Χρειάζονται 6-7 εμβρυικοί εγκέφαλοι, και επιζεί μικρός αριθμός νευρώνων. Πιθανή χρήση xenotransplants από χοίρους (επιζούν λόγω χαμηλότερης ανοσοποιητικής αντίδρασης του ΚΝΣ). Αλλη εναλλακτική είναι η χρήση κυτταροκαλλιεργειών γιά την ανάπτυξη μεγάλου αριθμού κυττάρων. Θεωρητικά, κύτταρα που εκκρίνουν in vivo DA, όπως του φλοιού των επινεφριδίων, μπορούν να καλλιεργηθούν γιά μεταμόσχευση που θα προσφέρει διαρκή έγχυση DA, αν και σε δοκιμές μέχρι τώρα δεν επιζούν. [Επέμβαση στο γονίδιο παραγωγής του ενζύμου σύνθεσης ώστε να παράγεται περισσότερη DA.]

35 (Γ, 7) Καταστροφή νευρικών οδών Η ιδέα είναι να μπλοκαριστούν νευρωνικά μονοπάτια που υπερδιεγείρονται λόγω της έλλειψης DA (η οποία έχει ανασταλτικό ρόλο). Θεωρητικά μπορεί να έχει θεραπευτική δράση και έχει δοκιμαστεί με μικρή επιτυχία. Παρόμοια επιτυχία είχε υψηλής συχνότητας τοπικός ερεθισμός με εμφυτευμένα ηλεκτρόδια, που ισοδυναμεί με πρόσκαιρη αναστολή νευρωνικών μονοπατιών (μοιάζει με depolarization block)

36 Γιατί όμως δημιουργείται η PD? Μπορεί να ανασταλεί ή να αναστραφεί η πορεία της σε πρώιμα στάδια?

37 Η μέλαινα ουσία χάνει ένα ποσοστό DA νευρώνων με την πάροδο του χρόνου (4-5% ανά 10 έτη) το οποίο είναι όμως μικρό γιά να προκαλέσει συμπτώματα. Τι επιταχύνει ή αυξάνει ποσοτικά αυτή την διαδικασία? Ένα τυχαίο γεγονός, πχ ίωση? (ενδείξεις) Μιά γενετική προδιάθεση (υπάρχουν ενδείξεις αλλά και πολλές αντιρρήσεις). Πρόκειται γιά ένα γονίδιο ή περισσότερα? Τι κωδικοποιεί/ουν? (έχει εντοπιστεί μετάλλαξη στην α-συνουκλείνη (συστατικό των Lewy bodies). Μύγες knock-out για αυτή είχαν κινητικά προβλήματα και συναπτικά μορφώματα - aggregates που παρέπεμπαν σε Lewy bodies...) Μια σημαντική θεωρία αναφέρεται στις ελεύθερες ρίζες...

38 Ελεύθερες ρίζες, υπεροξείδια Υπάρχει ένα φυσιολογικό μονοπάτι μεταβολισμού της DA που περιλαμβάνει και τον σχηματισμό υπεροξείδιου το οποίο όμως εξουδετερώνεται γρήγορα. Η αύξηση του Η 2 Ο 2 και η μετατροπή του σε ελεύθερες ρίζες με την παρουσία του ελεύθερου σιδήρου (η φερριτίνη που τον δεσμεύει έχει χαμηλά επίπεδα στο ΚΝΣ) που επίσης ευνοεί τον σχηματισμό τους μπορεί να έχουν καταστροφική δράση στις μεμβράνες. Η L-DOPA που δίνεται θεραπευτικά, με την αύξηση των επιπέδων της DA μπορεί να επιταχύνει την τοξική αυτή δράση. [Θεωρητικά η αύξηση της γλουταθειόνης θα δρούσε προστατευτικά. Έχει παρατηρηθεί όμως ότι η μείωση της δεν έχει τοξική δράση, που σημαίνει ότι δεν παίζει σημαντικό προστατευτικό ρόλο]

39 Ελεύθερες ρίζες, υπεροξείδια -συνέχεια Εχει δειχθεί ότι η L-DOPA που δίνεται συστεμικά αυτό-οξειδώνεται στο ραβδωτό σε μία semiquinone και αυτή η διαδικασία αναστέλλεται από αντιοξειδωτικά και ενισχύεται από μαγγάνιο (Mn). Το μαγγάνιο προκαλεί συμπτώματα PD (μεταλλωρύχοι Μαγγανίου αναπτύσσουν PD). Θεωρητικά λοιπόν τα αντιοξειδωτικά θα έπρεπε να μειώνουν την πρόοδο της ασθένειας, αλλά κάτι τέτοιο δεν έχει διαπιστωθεί πειραματικά μέχρι σήμερα. Επίσης το ΝΟ φαίνεται να ενέχεται στην PD, πιθανόν μέσω της απελευθέρωσης σιδήρου από την φερριτίνη. [Ενισχυτικό στοιχείο του ρόλου το ΝΟ είναι το εξής εύρημα: Η τοξίνη MPTP πρέπει να μεταβολιστεί MPP+ γιά να έχει τοξική δράση. Σε ποντίκια που είχε αφαιρεθεί η δυνατότητα σύνθεσης ΝΟ, η τοξίνη είχε περιορισμένη τοξική δράση κατά 50%.]

40 Αλλη ασθένεια των βασικών γαγγλίων - Χορεία του Huntington (HC) Είναι γενετική, οφείλεται σε σωματικό κυρίαρχο γονίδιο, εμφανίζεται στα χρόνια (50% πιθανότητα) και προκαλεί κινητικά προβλήματα και σταδιακά και άνοια. Οδηγεί στον θάνατο σε 20 χρόνια από την εμφάνισή της. Δεν υπάρχει θεραπεία προς το παρόν και ελπίζουμε σε προγεννητική διάγνωση (φαίνεται ότι τώρα είναι διαθέσιμη). Το μεταλλαγμένο γονίδιο έχει ταυτοποιηθεί και κλωνοποιηθεί αλλά ο ακριβής ρόλος του αγνοείται. Προκαλεί απώλεια GABA/ENK νευρώνων από το ραβδωτό. Χρησιμοποιούνται στα αρχικά στάδια D2 ανταγωνιστές.

41 Γενικό Συμπέρασμα Οι ασθένειες των βασικών γαγγλίων είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν φαρμακολογικά λόγω των πολύπλοκων νευρωνικών συνδέσεων αλλά γίνεται προσπάθεια γιά θεραπείες με εναλλακτικούς μηχανισμούς, όπως μεταμοσχεύσεις ιστού, γενετική. Ο εκφυλισμός των νευρώνων είναι σταδιακός. Γίνεται προσπάθεια να ανακαλυφθεί ο μηχανισμός έναρξης και προόδου της ασθένειας.

42