H θέση του grazoprevir /elbasvir στην σύγχρονη αντιμετώπιση ασθενών με Χρόνια Ηπατίτιδα C

Transcript

1 Το Σήμερα και το Αύριο στη Θεραπεία της Ηπατίτιδας C H θέση του grazoprevir /elbasvir στην σύγχρονη αντιμετώπιση ασθενών με Χρόνια Ηπατίτιδα C Ιωάννης Γ Γουλής Αναπληρωτής Καθηγητής Γαστρεντερολογίας ΑΠΘ Εκπαιδευτική Διημερίδα ΕΕΜΗ Θεσσαλονίκη, Μάιος 2016

2 Δηλώνω ότι έχω σύγκρουση συμφερόντων (conflict of interest) Σύμβουλος/ Διαλέξεις: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Merck Χορηγίες: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Μerck, Regulus

3 Elbasvir / Grazoprevir Αναστολέας NS3/4A 100 mg μια φορά ημερησίως, από του στόματος Αναστολέας NS5A 50 mg, μια φορά ημερησίως, από του στόματος Grazoprevir (MK-5172) Elbasvir (MK-8742) Ένα χάπι, fixed dose combination

4 Μια γρήγορη ματιά στο κλινικό πρόγραμμα του grazoprevir/elbasvir

5 Κλινικές μελέτες φάσης 3 με EBR/GZR n=~2100 ±κίρρωση Μελέτη Πληθυσμός Αρ. Ασθενών Αγωγή & Διάρκεια C-EDGE TN (double blind) C-EDGE TE (open-label) GT 1,4,6 TN + κίρρωση GT 1,4,6 TE + κίρρωση N= 316 N= 105 N=105 & 105, N= 104 & 106, EBR/GZR : 12 weeks Placebo - 12 wks EBR/GZR : 12 /16 wks EBR/GZR + RBV : 12 /16 wks C-EDGE COINFECTION (open-label) C-EDGE CO-STAR (double-blind) C-SALVAGE~ (open-label) GT 1,4,6 TN + cirrhosis HCV/HIV-1 συλλοίμωξη GT 1, 4, 6 TN + κίρρωση, + HIV-1 /σε υποκατάσταση με αγωνιστές οπιοειδών GT 1 TE επί Pis + κίρρωση N= 218 EBR/GZR :12 wks N=210 σε ITG*, N=100 placebo (DTG) (ITG)EBR + GZR : 12 wks placebo -12 weeks N=79 EBR + GZR + RBV : 12 wks C-EDGE IBLD (double-blind) GT 1,4,6 TN, TE +/-κίρρωση N=107 in ITG N=52 IN DTG ITG = EBR + GZR for 12 weeks C-SURFER (double-blind) GT 1 TN of TE + κίρρωση ΧΝΑ N=122 N=113 EBR + GZR : 12 wks Placebo : 12 wks H-2-H (open-label) GT 1, 4,6 TN, TE + κίρρωση N=129 EBR/GZR N=126 SOF/PR EBR/GZR 12 wks, vs SOF/PR 12wks * ITG= immediate tx group **DTG = deferred tx group,= 12 weeks followed by 12 weeks of open-label EBR + GZR, OPAT= opiate agonist therapy, IBLD=inherited blood disorders MSD data on file

6 C-EDGE Πρωτοθεραπευόμενοι: τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, Γον 1, 4, 6, χωρίς RBV N= 421 N = 316 Grazoprevir (GZR) 100 mg + Elbasvir (EBR) 50 mg Follow-up FUW12 N = 105 Placebo GZR 100 mg + EBR 50 mg D1 TW4 TW8 TW12 FUW4 FUW8 FUW12 FUW16 1 δισκίο / ημέρα, 12 εβδομάδες G1a: 50%, G1b: 41%, G4 6%, G6 3% Κίρρωση 22% Zeuzem S et al, Ann Int Med 2015

7 Patients, % SVR12(Naïve ± κίρρωση): 95% με 12εβδ GRZ/EBR 100% 95% 92% 99% 100% 80% 75% 50% 25% 0% 299/316 Σύνολο ασθενών 144/ /131 18/18 GT1a GT1b GT4 Ιολογική αποτυχία Διαφυγή Υποτροπή /10 GT6 Zeuzem S et al, Ann Int Med 2015

8 C-EDGE TREATMENT EXPERIENCED (PEGIFN/RBV FAILURES)

9 12 ΕΒΔ 16 ΕΒΔ C-EDGE αποτυχόντες σε P/R n= 420, με ή χωρίς RBV GZR + EBR (No RBV), n = 105 GZR + EBR + RBV, n = 104 GZR + EBR (No RBV) n = 105 SVR12* (Πρωτεύον καταληκτικό σημείο) GZR + EBR + RBV n = 106 D1 TW8 TW12 TW16 SVR4 SVR8 SVR12 Κίρρωση 147/420 (35%) N= 182 nulls, 87 partials, 151 relapsers Kwo P et al, ILC 2015 #P0886

10 SVR12 (%, 95% CI) Συνολικά αποτελέσματα γον 1, 4,6 SVR12 : 92-97% (tx exper. ± κίρρωση) Weeks 16 Weeks No 1 RBV +RBV 2 No 3 RBV +RBV 4 Διαφυγή Rebound Υποτροπή LTFU/Early DC* * LTFU/Early DC = Lost to follow up / Early discontinuation due to reasons other than virologic failure Kwo P et al, ILC 2015 #P0886

11 Kwo P et al, ILC 2015 #P0886 GZR/EBR: SVR12 συνολικά ανά προηγούμενο τύπο ανταπόκρισης, ± RBV SVR12: 100% relapsers, 91% null/partial responders: με 12εβδ, ΧΩΡΙΣ RBV

12 GRZ/EBR 12 ΕΒΔ ΧΩΡΙΣ RBV 100% SVR12 ΓΟΝ 1b με προηγούμενη αποτυχία σε PR Kwo EASL 2015

13 C- salvage (αποτυχία σε PI/PR ) genotype 1 PHASE 2

14 C-SALVAGE: προηγούμενη αποτυχία σε PI+PR N =79 GZR 100mg + EBR 50mg + RBV 1 o Endpoint: SVR12 Follow-up D1 TW4 TW8 TW12 FUW4 FUW8 FUW12 FUW16 FUW20 FUW24 ΓΟΝ 1 με αποτυχία σε 4 εβδ με PR + BOC, TPV ή SMV (PI/PR) ~80% είχαν ιολογική διαφυγή κατά τη διάρκεια της τριπλής θεραπείας αντιρροπούμενη κίρρωση: 43% Έλαβαν GZR 100mg + EBR 50mg + RBV x 12 εβδ NS3 & NS5A RAVs ανίχνευση με population sequencing κατά την ένταξη και σε περιπτώσεις ιολογικής διαφυγής BOC = boceprevir; FUW = follow-up week; PR = peginterferon + ribavirin; SMV = simeprevir; TPV = telaprevir; TW = treatment week; VF = virologic failure. *Cirrhosis defined by liver biopsy (METAVIR F4); transient elastography (FibroScan) >12.5 KPa; or FibroTest or FibroSure >0.75 with APRI >2 From: Forns X, ILC 2015: #O001

15 Response rate, % [95% CI] GZR/EBR 12εβδ + RBV SVR12: 96.2% % [95.4, 100] 97.5% [91.2, 99.7] 96.2% [89.3, 99.2] 95.5% [87.3, 99.1] 100% [75.3, 100.0] /79 EOT response 77/79 SVR4 76/79 All patients 63/66 Prior virologic failure 13/13 Prior non-virologic failure SVR From: Forns X, ILC 2015: #O001

16 KΙΡΡΩΣΗ

17 Ledipasvir-Sofosbuvir +/-RΒV Naïve GT 1 IΟΝ-1: Υψηλά % SVR12 σε κίρρωση (μικρός αριθμός ασθενών) Source: AfdhalN, et al. N EnglJ Med. 2014;370:

18 Ledipasvir-Sofosbuvir +/-RBV Tx-experienced GT1 ION-2: με 24εβδ 100% SVR12 Χωρίς δεδομένα ανά υπότυπο Source: AfdhalN, et al. N EnglJ Med. 2014;370:

19 Integrated Analysis: SVR12 κίρρωση, Gen1 {φάσης 2/3 LDV/SOF (+SIRIUS)} Ν-513 Total Treatment Naïve Treatment Experienced Overall SVR12 96% 98% 95% Duration Regimen Duration/± RBV 12 wk 24 wk LDV/SOF LDV/SOF + RBV LDV/SOF 12 wk LDV/SOF + RBV 12 wk LDV/SOF 24 wk LDV/SOF + RBV 24 wk 95% 97% 94% 98% 99% 98% 95% 96% 95% 97% 99% 96% 92% 96% 90% 96% 98% 96% 98% 97% 98% 100% 100% 100% απουσία δεδομένων ανά υπότυπο γον SVR12, % Bourliere M et al, AASLD 2014

20 Patients Achieving SVR, % PTV/r/OBV + DSV σε κιρρωτικούς, Γον 1 1 : SVR12 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% n N 92% % PTV/r/OBV + DSV + RBV 12 wks TURQUOISE-II 1 TURQUOISE-III 3 99% 96% 94% 100% GT1 overall GT1a GT1b PTV/r/OBV + DSV + RBV 24wks 100% PTV/r/OBV + DSV 12 weeks Στην TURQUOISE-II: 58% των ασθενών είχαν λάβει στο παρελθόν Peg-IFN + RBV 1 Στην TURQUOISE-III 3 : 55% των ασθενών είχαν λάβει στο παρελθόν Peg-IFN + RBV 89% SVR σε κιρρωτικούς με ΓΟΝ 1a 1. Poordad F et al. N Engl J Med. 2014;370: ; 2. Supplement to: Poordad F et al. N Engl J Med. 2014;370: ; 3. Feld JJ et al. J Hepatol. 2015; doi: /j.jhep [Epub ahead of print].

21 Integrated analysis στους κιρρωτικούς από όλες τις μελέτες με GRZ/EBR Jacobson et al AASLD 2015

22 Σχεδιασμός για την ανάλυση στη κίρρωση από 6 μελέτες (φαση2/3) (n=402) Treatment naive patients 12 week treatment duration N=169 Treatment experienced patients 12/16/18 week treatment durations N=233 PN 035* C-WORTHY Treatment-naive (n=60) Treatment experienced (n =49) CKD 4/5 (n=4) PN 052 C-SURFER CKD 4/5 (n=3) PN 060 C-EDGE TN Treatment-naive (n=70) PN 061 C-EDGE HIV HCV/HIV coinfected (n=35) PN 048* C-SALVAGE Prior DAA failures (n=34) PN 068 C-EDGE TE Treatment-experienced (n=147) Jacobson et al AASLD 2015

23 Βασικά χαρακτηριστικά All Patients N=402 Male, n (%) 264 (65.7) Age, mean y, (range) 56 (18, 82) Race, n (%) White 324 (80.6) Black 37 (9.2) Asian / other 41 (10.2) HCV genotype or subtype, n (%) G1a 219 (54.5) G1b 152 (37.8) G1 other 5 (1.2) G4 23 (5.7) G6 3 (0.8) HIV co-infection, n (%) 40 (10.0) Treatment-naive, n (%) 169 (42.0) Prior treatment failure, n (%) 233 (58.0) PR nonresponder 150 (37.3) PR relapse 49 (12.1) PI*/PR 34 (8.5) All Patients N=402 Platelet Count, n (%) <100,000 cells/µl 101 (25.1) <75,000 cells/µl 20 (5.0) ALT, Mean (SD) (64.8) Albumin, n (%) <3.5 g/dl 25 (6.2) Cirrhosis method, n (%) Biopsy 115 (28.6) Fibroscan 258 (64.2) APRI + fibrotest 29 (7.2) Fibroscan values, n (%)* (26.4) (28.3) (9.3) > (36.0) *Prior protease inhibitors include simeprevir, telaprevir, and boceprevir

24 Patients, % SVR12: 98% Naïve Kιρρωτικοί γον1 12 εβδ EBR/GZR χωρίς RBV All Patients GT1a GT1b / 1-other GT LTFU/Early Discon. 1 * 1 * 0 0 SVR12 (mfas ) 98.5% 97% 100% 100% (135/137) (73/75) (56/56) (6/6) Διαφυγή Υποτροπή *Death (coronary artery disease) mfas (modified full analysis set) excludes patients who discontinued treatment for reasons unrelated to study medication Jacobson et al AASLD 2015

25 Patients Achieving SVR, % SVR 12 >98% σε ΤΝ και ΤΕ ασθενείς με γον 1a & 1b 100 Oι κιρρωτικοί με γον1α & PR NR φαίνεται να επωφελούνται μιας παράτασης διάρκειας θεραπείας + RBV Treatment Naïve or Peg- IFN Relapser 12 weeks EBR/GZR 98% 100% 86/88 GT1a-4-6 Peg-IFN Nonresponder 16/18 weeks EBR/GZR + RBV 27/27 GT1a % Treatment Naïve and Treatment Experienced PR 12 weeks EBR/GZR 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 100% GT1b 1. Jacobson I et al. AASLD 2015 #42.

26 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ για κίρρωση Η διάρκεια και το σχήμα της θεραπείας του EBR/GZR δεν επηρεάζεται από την παρουσία κίρρωσης ή από προηγούμενη θεραπεία στο γον1 Παράταση θεραπείας με RBV ίσως ωφελεί τους tx-experienced γον 1a Απουσία RBV & 12 εβδομάδες στην πλειοψηφία & των κιρρωτικών 100% SVR στον γον 1b με κίρρωση (naïve/experienced, 98% PI/exp. ), χωρίς RBV 98% SVR σε relapsers/partial responders κιρρωτικούς με γον 1a χωρίς RBV 100% SVR σε γον 1a null responders με κίρρωση, EBR/GZR 16w + RBV

27 ΓΟΝΟΤΥΠΟΣ 4

28 Ledipasvir-Sofosbuvir: ΓΟΝ4 ± κίρρωση PHASE 2 μελέτη, 12 ΕΒΔ KohliA, et al. Lancet Infect Dis. 2015:15: ION μελέτες απέκλειαν το γον 4

29 PEARL-I: OBV/PTV/r +RBV σε γον4 naïve & experienced μη κιρρωτικοί Hezode et al. Lancet 2015

30 SVR12 Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir +RBV σε κιρρωτικούς γον4 (AGATE-I) Asselah et al, AASLD 2015

31 Συνολικά δεδομένα στο GT4 με EBR/GZR (Phase 2/3 μελέτες) EBR/GZR Phase 2/3 clinical program N = 1536 GT4 infection n = 103 Treatment-naive (TN), n = 66 EBR/GZR for 12 weeks, n = 56 EBR/GZR + RBV for 12 weeks, n = 10 Treatment-experienced (TE), n = 37 EBR/GZR for 12 weeks, n = 9 EBR/GZR + RBV for 12 weeks, n = 15 EBR/GZR for 16 weeks, n = 5 EBR/GZR + RBV for 16 weeks, n = 8 1 ος στόχος : SVR12 HCV RNA <assay-specified lower limit of quantitation 12 weeks after completion of study therapy Πληθυσμός ανάλυσης Full analysis set (FAS): all patients who received 1 dose of study medication AASLD2015_Asselah GT4 pooled analysis

32 Συνολικά δεδομένα στο GT4 με EBR/GZR 9% κιρρωτικοί naïve, 45% κιρρωτικοί experienced AASLD2015_Asselah GT4 pooled analysis

33 Γονότυπος 4 - ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Υψηλή αποτελεσματικότητα του EBR/GZR σε naïve ασθενείς (SVR12=96%) με σχήμα 12 w χωρίς RBV. 93% σε naïve ασθενείς με 12 εβδ + RBV, ενώ 100% SVR12 σε experienced ασθενείς με σχήμα 16 w με RBV. Ανάγκη για περισσότερες μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών. Υψηλή αποτελεσματικότητα του OBV/PTV/r σε συνδυασμό με RBV σε όλες τις κατηγορίες ασθενών με γον4

34 Ασφάλεια και DAAs

35 Πολλοί κιρρωτικοί ασθενείς λαμβάνουν φάρμακα που αλληλεπιδρούν με τα DAAs Proportion of Patients Taking at Least One Regular Outpatient Medication that Has a Significant DDI With a DAA Regimen 1 LDV/SOF PTV/r/OBV + DSV Patients taking at least 1 drug that is contraindicated with the HCV regimen Patients taking at least 1 drug that requires dose modification or monitoring with the HCV regimen 0% 8.4% 40.2% 57.9% Αξιολογήθηκαν οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με φάρμακα που λαμβάνονταν συστηματικά από 261 ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C. Το 65.4% και 92.3% των ασθενών με προχωρημένη κίρρωση ελάμβαναν αγωγή που έχρηζε προσαρμογής δοσολογίας κατά τη συγχορήγηση με LDV/SOF και OBV/PTV/r ± DSV, αντίστοιχα Maasoumy et al CID 2016:62

36 Ποσοστό σημαντικών φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ DAAs και κατ οίκον φαρμακευτικής αγωγής Maasoumy et al CID 2016:62

37 Liverpool DDI site: Καμία αλληλεπίδραση του EBR/GRZ με συνήθη χορηγούμενα φάρμακα 38

38 Liverpool DDI site: Καμία αλληλεπίδραση EBR/GZR με PPIs / αντιόξινα

39 EIΔΙΚΟΙ ΠΛΗΘΥΣΜΟΙ

40 % Patients Achieving SVR Θεραπεία με OBV/PTV/r + DSV ± RBV σε ασθενείς με προχωρημένη νεφρική νόσο: RUBY Event Click to edit Master title style GT1a OBV/PTV/r + DSV + RBV N=13 GT1b OBV/PTV/r + DSV N=7 Any AE 13 (100) 6 (86) Any AE assessed as being related to DAAs 8 (62) 2 (29) Serious AE 3 (23) 1 (14) SVR mitt SVR12 AE leading to study drug discontinuation AE leading to RBV dose reduction (69) NA Most common AEs included: Anemia was reported in 69% of patients receiving RBV Diarrhea occurred in 14-31% AEs related to DAAs were reported in 29-62% of patients Death 1 (8) 0 AEs occurring in 15% of patients overall Anemia 9 (69) 0 Fatigue 5 (38) 2 (29) Diarrhea 4 (31) 1 (14) Nausea 5 (38) 0 Headache 3 (23) 0 1. Pockros PJ et al. Presented at: 66 th Annual AASLD Meeting; November 2015; San Francisco, CA.

41 Elbasvir/grazoprevir Μελέτη C-surfer / Ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια

42 C-SURFER: Σχεδιασμός n=111 n=113 R GZR 100 mg / EBR 50 mg Placebo Follow-up *GZR 100 mg / EBR 50 mg n=11 GZR 100mg / EBR 50mg (PK) Follow-up D1 TW4 TW8 TW12 FUW4 FUW8 FUW12 FUW16 Τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, φάσης 3 N=224 naïve & treatment experienced +/- κίρρωση *Deferred open-label treatment arm (all randomized patients remained blinded to treatment until FW4) GZR and EBR were administered as separate entities in the immediate and PK arms, and as a fixed dosecombination in the deferred arm. CKD = chronic kidney disease; GT = genotype; HD = hemodialysis; R = randomized

43 ΔΗΜΟΓΡΑΦΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ C-SURFER Gender, n (%) Male Female Race, n (%) White African-American Asian Other HCV genotype, n (%) G1a G1b G1 other Prior treatment history, n (%) Naive Experienced GZR + EBR (ITG + PK group) 12 weeks (n = 122) 92 (75) 30 (25) 61 (50) 55(45) 5 (4) 1 (<1) 63 (52) (48) 1 (<1) 101 (83) 21 (17) Placebo (DTG) 12 weeks (n = 113) 80 (71) 33(29) 48(43) 53(47) 9 (8) 3 (3) 59 (52) 53 (47) 1 (<1) 88 (78) 25 (22) Cirrhosis, n (%) 7 (6) 7 (6) Diabetes, n (%) 44 (36) 36 (32) Dialysis, n (%) 92 (75) 87 (77) CKD stage, n(%) stage 4 stage 5 22 (18) 100 (82) 22 (19) 91(81) DTG = deferred treatment group; ITG = immediate treatment group; PK = Intensive PK group 1. Roth D et al. Lancet. 2015;386: ; 2. Roth D et al. Poster presented at: Kidney Week 2015; November 2015; San Diego, CA.

44 SVR12: 94.3% Patients, % Full analysis set Modified full analysis set 100% 94,3% 99,1% 95,1% 98,0% 75% 50% 25% 0% 115 / /116 Immediate treatment 97 / /99 Deferred treatment Relapse 1 a 1 2 c 2 D/c unrelated to treatment 6 b 0 3 d 0 1. Roth D et al. Lancet. 2015;386: ; 2. Roth D et al. Poster presented at: Kidney Week 2015; November 2015; San Diego, CA.

45 Υψηλή ασφάλεια ακόμα και σε αιμοκαθαιρόμενους Μικρές διαφορές με ομάδα placebo GZR/EBR (ITG) (n = 111) GZR/EBR (DTG) (n = 102) Placebo (DTG) (n = 113) Difference in % Estimate ITG vs placebo (95% CI) AEs, a n (%) 84 (75.7) 61 (59.8) 95 (84.1) 8.3 ( 18.9, 2.2) Headache 19 (17.1) 7 (6.9) 19 (16.8) 0.3 (-9.6, 10.4) Nausea 17 (15.3) 10 (9.8) 18 (15.9) 0.6 ( 10.3, 9.1) Fatigue 11 (9.9) 9 (8.8) 17 (15.0) 5.1 ( 14.1, 3.7) Insomnia 7 (6.3) 2 (2.0) 12 (10.6) 4.3 ( 12.2, 3.2) Dizziness 6 (5.4) 5 (4.9) 18 (15.9) 10.5 ( 19.1, -2.6) Diarrhea 6 (5.4) 5 (4.9) 15 (13.3) 7.8 ( 16.1, -0.2) Serious AEs, n (%) 16 b (14.4) 13 c (12.7) 19 (16.8) 2.4 ( 12.1, 7.3) Discon due to an AE, n (%) 0 (0) 3 (2.9) 5 (4.4) 4.4 (10.0, -1.0) Deaths, d n (%) 1 (0.9) 0 (0) 3 (2.7) 1.8 ( 6.7, 2.5) SAE = serious adverse event. a Reported in 10% of patients in either treatment group (ASaT). b 1 SAE in the DTG (placebo) was considered drug-related (elevated lipase level). C 1 SAE in the DTG (EBR/GZR) was considered drug-related (interstitial nephritis). d 1 ITG patient died of cardiac arrest and 3 DTG patients died of aortic aneurysm, pneumonia, and unknown cause. 1. Roth D et al. Lancet. 2015;386: ; 2. Roth D et al. Poster presented at: Kidney Week 2015; November 2015; San Diego, CA.

46 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: EBR/GZR ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ C-CURFER: Η πρώτη μελέτη φάσης 3 με μεγάλο αριθμό ασθενών (n=224) συμπεριλαμβανομένων αιμοκαθαιρόμενων και κιρρωτικών. EBR/GZR <1% νεφρική απέκκριση-χωρίς ανάγκη προσαρμογής δοσολογίας Υψηλή αποτελεσματικότητα SVR12=94-95% Μικρό ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών-χαμηλά ποσοστά αναιμίας-απουσία RBV

47 Ασθενείς με κληρονομικές αιματολογικές διαταραχές GRAZOPREVIR/ELBASVIR C-EDGE:IBLD

48 C-EDGE IBLD ΔΗΜΟΓΡΑΦΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑDemographics Gender, n (%) Male Female Race, n (%) White African-American Asian Other HCV genotype, n (%) G1a G1b G1 other G4 G6 Prior treatment history, n (%) Naive Experienced GZR + EBR (Immediate) 12 weeks (n = 107) 80 (74.8) 27 (25.2) 81 (75.7) 19 (17.8) 6 (5.6) 1 (0.9) 47 (43.9) 46 (43.0) 2 (1.9) 12 (11.2) 0 (0) 53 (49.5) 54 (50.5) Placebo (Deferred) 12 weeks (n = 52) 39 (75.0) 13 (25.0) 40 (76.9) 9 (17.3) 3 (5.8) 0 (0) 18 (34.6) 27 (51.9) 0 (0) 6 (11.5) 1 (1.9) 27 (51.9) 25 (48.1) Cirrhosis, n (%) 26 (24.3) 12 (23.1) HIV coinfected, n (%) 6 (5.6) 4 (7.7) IL28B CC, n (%) 27 (25.2) 9 (17.3) Blood disorder, n(%) Sickle Cell Anemia ß Thalassemia von Willebrand / Hemophilia A/B 19 (17.8) 41 (38.3) 47 (43.9) 10 (19.2) 20 (38.5) 22 (42.3) Hezode et al EASL 2016 sat-128

49 SVR12 SVR12: (immediate treatment group) 100% 93.5% 75% 50% 25% 0% 100/107 Full analysis set Breakthrough 0 Relapse 6 LTFU/Early DC 1 Discontinued due to non-compliance and did not continue within the study Full analysis set includes all patients who received 1 dose of study medication Hezode et al EASL 2016 sat-128

50 ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ Immediate treatment EBR/GZR for 12 weeks N = 107 Deferred treatment Placebo for 12 weeks N = 52 Hemoglobin (g/dl) (11.2) 5 (9.6) (17.8) 12 (23.1) (15.9) 7 (13.5) <7.0 5 (4.7) 3 (5.8) Prothrombin INR ULN 25 (23.4) 15 (28.8) ULN 4 (3.7) 2 (3.8) ULN 1 (0.9) 2 (3.8) >3.0 ULN 0 (0) 1 (1.9) Platelets ( 10 3 /µl) (5.7) 2 (3.9) (2.8) 4 (7.8) (0.9) 0 (0) <25 0 (0) 0 (0) Hezode et al EASL 2016 sat-128

51 Ασθενείς υπό αγωγή με αγωνιστές οπιοειδών

52 Co-STAR: Σχεδιασμός Διπλά τυφλή, φάσης 3 Νaïve, γον 1, 4, 6 Σε θεραπεία υποκατάστασης με οπιοειδή τουλάχιστον για 3 μήνες +/- κίρρωση, +/_ συλλοίμωξη με HIV Immediate Treatment Arm EBR / GZR, n = 201 Unblinding Follow-up for 24 weeks Deferred Treatment Arm Placebo, n = 100 Unblinding EBR / GZR Follow-up for 24 weeks D1 W4 W8 W12 W16 W22 W28 W36 W52 Dore GJ. AASLD 2015, #40.

53 Co-STAR: Δημογραφικά στοιχεία Immediate treatment arm (n=201) Deferred treatment arm (n=100) Total (N=301) n (%) n (%) n (%) Male 153 (76.1) 77 (77.0) 230 (76.4) Age [median yrs; (range)] 48 (23-66) 47 (24-64) 48 (23-66) Race White 158 (78.6) 84 (84.0) 242 (80.4) African American 31 (15.4) 7 (7.0) 38 (12.6) Asian/Other 12 (6.0) 9 (9.0) 21 (7.0) Baseline HCV RNA (IU/mL) >2,000,000 IU/mL 114 (56.7) 51 (51.0) 165 (54.8) HCV Genotype 1a 154 (76.6) 75 (75.0) 229 (76.1) 1b 30 (14.9) 15 (15.0) 45 (15.0) 4 12 (6.0) 6 (6.0) 18 (6.0) 6 5 (2.5) 4 (4.0) 9 (3.0) Cirrhosis Yes (F4) 40 (19.9) 22 (22.0) 62 (20.6) HCV/HIV Co-infected 16 (8.0) 5 (5.0) 21 (7.0) Urine drug screen (excluding opiate agonist therapy) positive at Day (60.7) 52 (52.0) 174 (57.8) 1. Dore GJ. AASLD 2015, #40.

54 Subjects Achieving SVR, % EBR/GZR: CO-STAR 1 Treatment Regimen: 12 Weeks of EBR/GZR 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Overall SVR n N 92% SVR by Genotype 94% 93% 92% GT1a GT1b GT4 GT6 Relapse (n) Reinfection (n) n/a Other c (n) a Excludes lost to follow up or discontinued unrelated to virologic failure and reinfection. b Includes one subject with mixed infection (GT1a and GT1b) who achieved SVR12. c Other includes subjects who were lost to follow-up or discontinued 1. Dore GJ et al. AASLD 2015, #40. b 20% A positive drug screen at baseline was not a negative predictor of response mfas a 96 %

55 EBR/GZR CO-STAR Υψηλά ποσοστά SVR 92% Συμμόρφωση με την αγωγή (97% των ασθενών) Χαμηλός αριθμός περιστατικών επαναλοίμωξης (6/296) Μελέτη που διερεύνησε την ποιότητα ζωής των ασθενών υπό θεραπεία με αγωνιστές οπιοειδών Καλύτερα σκορ στα ερωτηματολόγια ποιότητας ζωής των ασθενών που έλαβαν EBR/GZR σε σχέση με την ομάδα placebo.

56 Συμπεράσματα Ο συνδυσμός elbasvir/grazoprevir είναι Αποτελεσματικός

57 SVR12 Γον 1,4,6 : 95% με EBR/GZR 12w (απουσία RBV στη πλειοψηφία) Naïve/experienced ασθενείς (+/- κίρρωση) ΓΟΝΟΤΥΠΟΣ ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ ΣΧΗΜΑ %SVR12 G1b G1a/4/6 Πρωτοθεραπευόμενοι ή προηγούμενα αποτυχόντες σε PR ± κίρρωση Πρωτοθεραπευόμενοι ή προηγούμενα υποτροπιάσαντες σε PR ± κίρρωση EBR/GZR x 12 w 98% EBR/GZR x 12 w 95% G1 Αποτυχόντες σε PR + BOC, TPV, SIM EBR/GZR + RBV x 12 w 96% GT1a/4/6 Αποτυχόντες σε PR: null/partial responders ± κίρρωση EBR/GZR + RBV x 16 w 98% Zeuzem S, C-EDGE TN, ILC 2015: #G07 Kwo P, C-EDGE TE ILC 2015 #P0886 Forns X, C-Salvage ILC 2015: #001 Jacobson Integrated Cirrhosis Analysis AASLD 2015

58 Συμπεράσματα Ο συνδυσμός elbasvir/grazoprevir είναι: Ασφαλής Χαμηλότερος αριθμός φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων συγκριτικά με άλλα σχήματα χωρίς IFN Πολύ καλα μελετημένος σε σημαντικές ομάδες ειδικών πληθυσμών Ασθενείς με ΧΝΑ Ασθενείς υπό αγωγή με αγωνιστές οπιοειδών Aσθενείς με κληρονομικά αιματολογικά νοσήματα