ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ

Transcript

1 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ

2 The thyroid gland is located at the base of your neck, just below your Adam's apple

3 two parathyroid glands behind each side of the thyroid

4 Ο θυρεοειδής αδένας εκκρίνει: α) από τα θυλακιώδη κύτταρα τις ορμόνες θυροξίνη (Τ4) τρι-ιωδο-θυρονίνη (Τ3) που ρυθμίζουν τα επίπεδα μεταβολισμού στους ιστούς, απαραίτητα για τη φυσιολογική λειτουργία τους β) από τα παραθυλακιώδη κύτταρα την ορμόνη καλσιτονίνη

5 PTH (την οποία εκκρίνουν οι παραθυρεοειδείς αδένες) Teriparatide [rhpth(1-34)] FORSTEO ρυθμίζουν τα επίπεδα του ασβεστίου στο αίμα καλσιτονίνη Οστεοπόρωση υψηλές τιμές στον ορό Η βιταμίνη D επιδρά σε ανθρώπινα γονίδια 25/4/ ng/ml στο αιμα μυελοειδές καρκίνωμα στο θυρεοειδή?

6 Ο θυρεοειδής διαφέρει από τους άλλους ενδοκρινείς αδένες, επειδή απαιτεί την πρόσληψη εξωγενούς ιωδίου για τη σύνθεση των ορμονών Τ3 και Τ4

7 Η έκκριση των ορμονών Τ3 και Τ4 από το θυρεοειδή ελέγχεται μέσω μηχανισμού αρνητικής ανάδρασης (endocrine feedback system) που περιλαμβάνει τον υποθάλαμο και την υπόφυση.

8 Lullmann H, Mohr K, Ziegler A, Bieger D. Color Atlas of Pharmacology (1993). thyrotropin-releasing hormone TSH, simplest of the hypothalamic neurohormones, consisting of 3 amino acids in the sequence glutamic acid histidine proline follicle-stimulating / luteinizing hormone/ chorio-gonadotropin receptor Adreno corticotropic hecked/topic/594705/thyrotropi n-releasing-hormone

9 Επομένως, για την καλή λειτουργία του θυρεοειδούς απαιτείται α) φυσιολογική λειτουργία υποθαλάμου - υπόφυσης β) μικρή αλλά σταθερή πρόσληψη ιωδίου καθημερινά και γ) διατήρηση των μηχανισμών σύνθεσης των ορμονών

10 Υπερπαραγωγή των ορμονών Τ3 και Τ4 επιταχύνει το μεταβολισμό Μείωση της παραγωγής των ορμονών Τ3 και Τ4 επιβραδύνει το μεταβολισμό Και στις δύο περιπτώσεις έχουμε διόγκωση του θυρεοειδούς αδένα και την εμφάνιση βρογχοκήλης (goiter)

11 Lullmann H, Mohr K, Ziegler A, Bieger D. Color Atlas of Pharmacology (1993). Ιωδιο διατροφής 150 μg/day stomach I I mu/lt GI absorption Extracellular fluids * * T1/2 =3-4 d Υπερθυρεοειδισμός Μυξοίδημα T1/2 =9-10 d T1/2 =1,5 d T1/2 =7 d*

12 Ο θυρεοειδής αδένας δεν είναι μεν ουσιώδης για την ύπαρξη της ζωής, ασκεί όμως ουσιώδη ρόλο στην ανάπτυξη - αύξηση του οργανισμού και στο μεταβολισμό, με συνέπεια υπολειτουργία του (υποθυρεοειδισμός) οδηγεί σε βραδυκαρδία και πνευματική καθυστέρηση (κρετινισμό στα βρέφη), ενώ υπερλειτουργία του (υπερθυρεοειδισμός) οδηγεί σε ταχυκαρδία, αρρυθμίες, απώλεια βάρους και υπερπαραγωγή θερμότητας.

13 Ο θυρεοειδής αδένας είναι μοναδικός ανάμεσα στα ενδοκρινή όργανα εξωκυττάριο τμήμα, ο θυλακώδης αυλός (follicular lumen), όπου αποθηκεύεται η θυρεοσφαιρίνη. πολλαπλά θυλάκια (multiple follicles), τα οποία συνιστούν ένα μονό στρώμα ενδοθηλιακών κυττάρων που περιβάλλει τον αυλό.

14 Brondy TM, Larner J, Minneman KP, Neu HC, Human Pharmacology (2 nd ed.1994). Iωδιούχα (θυρεοειδή) Ιωδιούχα (πλάσμα) > 100 διέγερση του θυρεοειδούς

15 Θυρεοειδική υπεροξειδάση Οξείδωση ιωδιούχων Ιωδίωση μορίων τυροσίνης Rang and Dale s Pharmacology, 6 th Ed., 2007 πλεόνασμα Ιωδίου (Wolff-Chaikoff effect)

16 Στο αίμα, οι ορμόνες Τ3 και Τ4 συνδέονται με πρωτεϊνες του πλάσματος με την TBG (Τhyroxine-Βinding Globulin) (~60-70%) με μεγάλη χημική συγγένεια και ασθενέστερα με την τρανσθυρετίνη (Τ Β P A) (Thyroxine-Binding PreAlbumin) και την αλβουμίνη.

17 Πρωτεϊνη πλάσματος Ποσοστά σύνδεσης της Τ4 Ποσοστά σύνδεσης της Τ3 ΤΒG Τhyroxine-Βinding Globulin 55% 65% αλβουμίνη 10% 35% TBPA Thyroxine-Binding PreAlbumin 35% - The study centers on transthyretin (TTR), a protein that is known to function as a transporter, carrying the thyroid hormone thyroxine and vitamin A through the bloodstream and cerebrospinal fluid. To do this job, it must come together in a four subunit structure called a tetramer. Certain factors such as old age and TTR gene mutations can make these tetramers prone to fall apart and misfold into tough aggregates called amyloids. TTR amyloids accumulate in the heart, kidneys, peripheral nerves and other tissues and cause life-shortening diseases including familial amyloid polyneuropathy and senile systemic (cardiac) amyloidosis Unlikely Stress Responder May Protect Against Alzheimer's

18 H σύνδεση με τις πρωτεϊνες του πλάσματος προστατεύει τις ορμόνες από το μεταβολισμό και την απέκκριση και αυξάνει το χρόνο ημιζωής τους στην κυκλοφορία του αίματος.

19 Λίγο πριν την είσοδο στα κύτταρα-στόχους, οι ορμόνες απελευθερώνονται από τις πρωτεϊνες του πλάσματος και εκεί, στους περιφερειακούς ιστούς, γίνεται η αποϊωδίωση της Τ4 σε Τ3. Ο θυρεοειδής απελευθερώνει κυρίως Τ4. Η ενεργή μορφή όμως είναι η Τ3.

20

21

22 Ανδρογόνα μειώνουν ΤΒG που παράγεται στο ήπαρ Οιστρογόνα αυξάνουν Αύξηση συνδεδεμένης Τ4 Μείωση της ελεύθερης Τ4 ΤSH Έκκριση Τ4 Ψευδής υπερ-θυρεοειδισμός (επίπεδα ελεύθερης Τ4: σταθερά) Αύξηση της ολικής Τ4

23 Μηχανισμός δράσης - φαρμακολογικές ενέργειες Οι ορμόνες Τ3 και Τ4 δρουν μέσω πυρηνικών υποδοχέων επηρεάζοντας τη μεταγραφή - έκφραση εξειδικευμένων γονιδίων στους ιστούς-στόχους

24 Οι υποδοχείς (σε αντίθεση με τους υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών ορμονών) είναι σταθερά συνδεδεμένοι με ρυθμιστικές περιοχές (TREs) πάνω στο DNA σε μονομερή διμερή μορφή ή ετεροδιμερή με άλλες πυρηνικές πρωτεϊνες, ακόμα και απουσία των ορμονών Τ3 και Τ4 Η συγγένεια των υποδοχέων είναι 10 φορές μεγαλύτερη για την Τ3 από ότι για την Τ4 στα κύτταρα-στόχους

25 TREs trimer?

26 Τα κλινικά ευρήματα του υπο- και υπερ-θυρεοειδισμού είναι το καθαρό αποτέλεσμα των δράσεων των πρωτεϊνών που κωδικοποιούνται από γονίδια, των οποίων η ρύθμιση της έκφρασης γίνεται μέσω της Τ3

27 κατανομή των υποδοχέων των Τ3 και Τ4 ορμονών σε πολλά όργανα και ιστούς υπόφυση ήπαρ νεφροί καρδιά γραμμωτοί μυς ΓΕΣ πνεύμονες πλειοτροπική δράση

28 Πράγματι, οι ορμόνες Τ3 και Τ4 συμβάλλουν στη φυσιολογική ανάπτυξη λειτουργία διατήρηση πολλών ιστών και οργάνων του σώματος

29 Επίσης, οι ορμόνες αυτές επηρεάζουν το νευρικό ιστό τους σκελετικούς μυς και τα γεννητικά όργανα και επιδρούν επί του μεταβολισμού φαρμάκων υδατανθράκων λιπών πρωτεϊνών βιταμινών σε αλληλεπίδραση και με άλλες ορμόνες

30 Χορήγηση της Τ4 σηματοδοτεί καταστολή της έκκρισης TSΗ (πιθανά, μέσω μείωσης του αριθμού των υποδοχέων της TRH στην υπόφυση) οπότε ο θυρεοειδής αδένας ανενεργοποιείται υπολειτουργεί παρατηρείται μείωση του μεγέθους του

31 παρόλο που η Τ3 είναι η ενεργή μορφή και απορροφάται καλύτερα από το γαστρεντερικό σωλήνα χορήγηση της Τ4 οδηγεί σε πιο σταθερά επίπεδα της ορμόνης στο αίμα Επειδή η απορρόφηση της Τ4 από άδειο στομάχι είναι καλύτερη, χορηγείται περίπου μισή ώρα πριν το πρόγευμα.

32 Οι ορμόνες Τ3 και Τ4 μεταβολίζονται μέσω του μικροσωμικού συστήματος P-450 φάρμακα που επάγουν το σύστημα αυτό (rifampin, φαινοβαρβιτάλη) επάγουν και το μεταβολισμό των ορμονών αυτών.

33 The liver, and to a lesser degree the kidneys, play a dominant, although often under-discussed role in the metabolism of thyroid hormones. The majority of the most metabolically active thyroid hormone, 3,5,3'-triiodothyronine (T3) is generated in peripheral tissue. Similarly, the preponderance of its competitive inhibitor, 3,3',5'-triiodothyronine (rt3; reverse T3) is generated outside the thyroid gland. A 2 nd pathway of thyroid hormone metabolism involves the conjugation of the phenolic hydroxyl group of the outer phenolic ring with sulfate or glucuronic acid. These conjugation reactions occur primarily in the liver, and to a lesser degree in the kidney, and result in biotransformation of T4 and T3. Thyroid hormones can also undergo deamination and decarboxylase reactions in the liver, resulting in the formation of so-called acetic acid analogues. hyroid.html

34 οξείες και χρόνιες παθολογικές διαταραχές ασιτία οξεία λοίμωξη χρόνιες καρδιοπάθειες πνευμονοπάθειες ηπατίτιδα νεοπλάσματα συνοδεύονται από ανωμαλίες στη μετατροπή της Τ4 Τ3

35 Διαγνωστικά tests (1-11) ενδοκρινολογικών διαταραχών του θυρεοειδούς αδένα Οι εξαιρετικά χαμηλές τιμές των ελεύθερων ορμονών Τ3 και Τ4 στο πλάσμα σε συνδυασμό με τη σύνδεσή τους με πρωτεϊνες του πλάσματος καθιστούν δύσκολη και περίπλοκη την εργαστηριακή διάγνωση διαταραχών του θυρεοειδούς.

36 1. Ολικά επίπεδα της Τ4 και Τ3 στον ορό Γίνεται μέτρηση των επιπέδων της ορμόνης (ελεύθερης και συνδεδεμένης με τις πρωτεϊνες του πλάσματος) με ραδιοανοσομεθόδους (RIA) Αλλαγές των επιπέδων των πρωτεϊνών του πλάσματος τροποποιούν την ολική Τ4 και Τ3, αλλά δεν επηρεάζουν τα επίπεδα της ελεύθερης ορμόνης. Woman, Jewish, RIA discovered by Dr. Solomon Berson and Dr. Rosalyn Yallow. from NYC They were awarded the 1977 Nobel Prize in Medicine for this discovery which revolutionized the study of thyroid disease as well as the entire field of endocrinology.

37 Ραδιοεπισημασμένο αντιγόνο RIA discovered by Dr. Solomon Berson and Dr. Rosalyn Yallow. They were awarded the 1977 Nobel Prize in Medicine for this discovery 1 ο αντίσωμα ΜΗ ραδιοεπισημασμένο αντιγόνο Αντικατάσταση -ανταγωνισμός του ραδιεπισημασμένου αντιγόνου από το μη ραδιεπισημασμένο Φυγοκέντρηση, παρουσία 2 ου αντισώματος Υπερκείμενο Ραδιενεργεια: ελευθερο αντιγόνο ΙΖΗΜΑ Ραδιενέργεια: συνδεδεμένο αντιγόνο RIA: RadioImmunoAssay για πολύ μικρές ποσότητες αντιγόνου (π.χ. ορμόνες του θυρεοειδούς αδένα) cpm free cpm Bound standard binding curve

38 Αύξηση της TBG αυξάνει τα ολικά επίπεδα Τ3 και Τ4 απουσία υπερθυρεοειδισμού. # Σε καταστάσεις ευθυροειδικές αλλά με χαμηλά επίπεδα πρωτεϊνών πλάσματος (TBG) τα ολικά επίπεδα Τ3 και Τ4 είναι χαμηλά. απαιτείται προσδιορισμός των επιπέδων των ελεύθερων ορμονών

39 TBG

40 2. Resin T3 uptake value (R T3 u) Γίνεται μέτρηση του ποσού της Τ3 που συνδέεται με την TBG (προσδιορίζει το βαθμό κορεσμού της TBG). 3. Δείκτης ελεύθερης θυροξίνης (FTI) Έμμεση μέθοδος προσδιορισμού της ελεύθερης Τ4, που προκύπτει από τον πολλαπλασιασμό της ολικής Τ4 επί της τιμής από το τεστ R T3 u T7

41 4. Ελεύθερη Τ4 (Free T4) Απευθείας μέτρηση της ελεύθερης Τ4 με τη μέθοδο της διαπίδυσης προς ισορροπία ή με υπερδιήθηση του ορού, οπότε επιτυγχάνεται διαχωρισμός της ελεύθερης από τη συνδεδεμένη μορφή. 5. Ελεύθερη Τ3 (T3-RIA) Όταν οι τιμές Τ4 και FTI είναι φυσιολογικές, αλλά υποψιαζόμαστε θυροτοξικότητα Υπερδραστηριότητα του θυρεοειδούς αδένα Sometimes the diseased thyroid gland will start producing very high levels of T3 but still produce normal levels of T4.

42 6. Επίπεδα TSH στον ορό (Serum TSH). Γίνεται χρήση των ανοσομετρικών μεθόδων: ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων ως προς το μόριο TSH RIA (Radio Immuno Assay) IRMA (immunoradiometric assay) TSH

43 7. Θυρεοειδικά αντισώματα. Ανίχνευση αυτο-αντισωμάτων (Τg-Ab, TPO-Ab, TSH Receptor- Ab) έχουν διαγνωστικό χαρακτήρα στον αυτοάνοσο θυρεοειδισμό. 8. Επίπεδα θυρεοσφαιρίνης (Tg) στον ορό. Μετά από χορήγηση 131 Ι ή θυρεοειδεκτομή, τα επίπεδα Tg πρέπει να είναι <10mg/L. Μεγαλύτερες τιμές αποτελούν ένδειξη μετάστασης σε ασθενείς με νεοπλασία (papillary or follicular carcinoma).

44 9. Πρόσληψη ραδιενεργού ιωδίου (RAIU : Radioactive Iodine Uptake) Προσδιορίζεται η δραστηριότητα του θυρεοειδούς αδένα, αφού τα ιωδιούχα αποτελούν συστατικό των Τ3 και Τ4 ορμονών. Ένας υπερδραστήριος αδένας θα προσλάβει και θα ενσωματώσει περισσότερα ιωδιούχα, για να καλύψει την αυξημένη παραγωγή ορμονών. Γίνεται χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου ( 123 Ι) και ακολουθεί σάρωση του θυρεοειδούς αδένα με γ-κάμερα.

45 Οι λειτουργικές περιοχές του αδένα "ανάβουν" (warm or hot nodules). Περιοχές που δεν ανάβουν (cold nodules) είναι μη λειτουργικές και συνήθως σχετίζονται με νεοπλασία. a "HOT" nodule rarely cancerous a "COLD" nodule

46 10. Υπέρηχοι (Thyroid ultrasound) διαφοροποίηση των στερεών όζων από τα κυστίδια (cystic nodules) 11.Βιοψία Θυρεοειδούς (Fine -needle aspiration, FNA) Για τη διαφορική διάγνωση καλοήθους νόσου από νεοπλασία.

47 ris(2-carboxyethyl)phosphine ydrochloride Με καρκίνο του θυρεοειδούς σχετίζονται χημικά πολλών οικιακών ειδών 03/04/2017 Polybrominated biphenyls (PBBs) Deca-bromodiphenyl ether

48

49 High TSH hypothyroidism (Toxic multinodullar goiter)

50 Free T4 Total T3 normal: ng/dl normal: ng/dl Thyroid-stimulating hormone (TSH) normal: µu/ml Thyroid stimulating immunoglobulins (TSI) normal: < 120% C-reactive protein: normal < 3 mg/l Radioactive iodine uptake: normal 6 hours: 3-16% 24 hours: 8-25%

51 HYPERTHYROIDISM Free T4 elevated to 3.3 ng/dl Total T3: 220 ng/dl (normal: ng/dl); (normal: ng/dl); Thyroid-stimulating hormone (TSH) <.01 µu/ml (normal µu/ml), Thyroid stimulating immunoglobulins (TSI) elevated to 520% (normal: < 120%); C-reactive protein: 0.5 mg/l (normal < 3 mg/l); Radioactive iodine uptake: 60% at 24 hours

52 Ιώδιο και λειτουργία θυρεοειδούς αδένα Για τη φυσιολογική λειτουργία του θυρεοειδούς απαιτείται επαρκής πρόσληψη ιωδίου μέσω της διατροφής ( μg την ημέρα). Aλλιώς, δεν παράγονται φυσιολογικές ποσότητες Τ3 και Τ4, η υπόφυση εκκρίνει περίσσεια TSH αύξηση του μεγέθους του θυρεοειδούς αδένα (βρογχοκήλη, simple or non-toxic goiter).

53 Ο υπερτροφικός θυρεοειδής αδένας μπορεί τότε να αξιοποιήσει τα μικρά ποσά ιωδιούχων στο αίμα και παράγει επαρκείς ποσότητες ορμόνης (euthyroid goiter) Παρόμοια κατάσταση παρατηρείται σε περιοχές φτωχές σε ιώδιο (endemic goiter)

54 Σε περιοχές (π.χ. Ινδία) με σοβαρή έλλειψη ιωδίου παρατηρούνται περιπτώσεις ενδημικού κρετινισμού (με ή χωρίς βρογχοκήλη) και η μη έγκαιρη διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπισή του οδηγεί σε μη φυσιολογική ανάπτυξη και πνευματική καθυστέρηση. Προσθήκη ιωδίου στο μαγειρικό άλας έχει σχεδόν εξαλείψει τον κρετινισμό.

55 ΚΙ Lullmann H, Mohr K, Ziegler A, Bieger D. Color Atlas of Pharmacology (1993) Ιf an euthyroid goiter has not persisted for too long, increasing the iodine supply (KI tablets) can also be effective in reversing overgrowth of the gland

56 Χρόνια TSH διέγερση θυλακιώδη κύτταρα autonomic tissue

57 TSH 4 high activity if 3

58 Όζος Κάθε «περιγεγραμμένη» θυρεοειδική διόγκωση συνήθως σκληρότερη από το γύρω παρέγχυμα Δ.Α. Κούτρας, Καθηγητής Πανεπιστημίου Αθηνών: «Pharma Forum Health 2002», ΟΛΠ, Πειραιάς

59 Mη τοξική βρογχοκήλη μη νεοπλασματική Δεν συνοδεύεται από υπερθυρεοειδισμό Θυρεοειδική διόγκωση Διάχυτες (ομοιογενείς) Οζώδεις (ανθεκτικές) Υποχωρούν με κατασταλτική αγωγή (χορήγηση Τ4 ΤSH ) Όχι σε ηλικιωμένους Πολλοί όζοι είναι «αυτόνομοι» Σε μη «αυτόνομους» όζους κατασταλτική αγωγή Απαιτείται αποκλεισμός κακοήθειας Σε κακοήθεια Εγχείρηση, 131 Ι

60

61

62 ACTH : Adrenocorticotropic hormone or corticotropin

63

64 ΜΥΞΟΙΔΗΜΑ Ατροφία-εκφύλιση του θυρεοειδούς η πιό σοβαρή μορφή υποθυρεοειδισμού Μπορεί να προέλθει από θεραπεία με 131 Ι Εγχείρηση Graves ασθένεια Θεωρείται, το τελικό στάδιο της ασθένειας

65 Συμπτώματα 1. μη επικοινωνία με το περιβάλλον 2. ελαττωμένη αναπνοή 3. χαμηλή αρτηριακή πίεση 4. υπογλυκαιμία 5. υπονατριαιμία 6. υποθερμία 7. αργός λόγος 8. ατονία ΓΕΣ 9. υπνηλία 10. ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΟ ΠΡΟΣΩΠΕΙΟ Ανέκφραστο πρόσωπο Πρησμένο Ωχρότητα δέρματος Ξηροδερμία 11. ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ σε υποξία / υπερκαπνία 12. ΔΙΑΤΑΡΑΞΗ ισορροπίας υγρών / ηλεκτρολυτών

66 Αντιμετωπίζεται ως επείγον περιστατικό με χορήγηση θυροξίνης στεροειδών ορμονών χορήγηση οξυγόνου υποβοηθούμενη αναπνοή αντικατάσταση υγρών

67 Yπερθυρεοειδισμός υπερβολική επιτάχυνση του μεταβολισμού με υπερβολική παραγωγή θερμότητας αυξημένη κινητική δραστηριότητα διέγερση του συμπαθητικού συστήματος Μπορεί να παρατηρηθεί μυοπάθεια οστεοπόρωση λόγω αυξημένης απώλειας ασβεστίου

68 Yπερθυρεοειδισμός: δύο κύριες μορφές α) ασθένεια Graves' (diffuse toxic goiter) ή εξόφθαλμος βρογχοκήλη. Αντισώματα του τύπου IgG (TSHreceptor-Ab) διεγείρουν το θυρεοειδή αδένα, ενεργοποιώντας τους υποδοχείς της θυροτροπίνης (ΤSΗ). Συνήθως εμφανίζεται σε νεαρούς ενήλικες. β) Σε ηλικιωμένα άτομα εμφανίζεται η ασθένεια Plummer (toxic nodular goiter), συνήθως ως εξέλιξη μακροχρόνιας μη τοξικής βρογχοκήλης (non-toxic goiter)

69 AΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ ΥΠΟΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ ΥΠΕΡΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ Hashimoto s θυρεοειδίτιδα Aτροφική θυρεοειδίτιδα Εξόφθαλμος βρογχοκήλη μείωση μεγέθους του αδένα λόγω εκτεταμένης ίνωσης

70 Άξονας υπόφυσηςθυρεοειδούς Φυσιολογικός μηχανισμός ανάδρασης και αυτοάνοσος θυρεοειδισμός

71 Στον αυτοάνοσο υποθυρεοειδισμό παραγωγή αντισωμάτων έναντι θυρεοσφαιρίνης (Tg-Ab) θυρεοειδικής υπεροξειδάσης (TPO-Ab)

72 Στα αρχικά στάδια θυροξίνης (T4) TSH διεγείρει τα εναπομείναντα θυρεοειδικά ενδοθηλιακά κύτταρα υπερπλασία (βρογχοκήλη) παραγωγή επαρκών ποσών θυροξίνης για φυσιολογική λειτουργία. Σε προχωρημένο στάδιο η TSH δεν μπορεί να εξισορροπήσει την κατάσταση και τα επίπεδα της θυροξίνης μειώνονται αρκετά κάτω από τα φυσιολογικά όρια

73 "Αργά" αντανακλαστικά Βρογχοκήλη (Goiter) ΑΥΤΟΑΝΟΣΟΣ ΥΠΟΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΣ Πληθυσμιακή Κατανομή: 1% στις γυναίκες, 0.1% στους άνδρες Ενδείξεις Ψυχρό-ξηρό δέρμα Παχυσαρκία Διάχυτη απώλεια μαλλιών Βραδυκαρδία

74 Συμπτώματα "Φτωχή" όρεξη αλλά ΑΥΞΗΣΗ βάρους Ξηρότητα δέρματος και μαλλιών Λιπογένεση υπερχοληστεριναιμία Δυσκοιλιότητα Μεταβολές εμμήνου ρύσεως Απώλεια ενέργειας Κατάθλιψη Αίσθημα "ψύχους"

75 Διάγνωση TSH ελεύθερη Τ4 Τ3 (μπορεί και φυσιολογική τιμή) Αντισώματα έναντι θυρεοσφαιρίνης (TG) και υπεροξειδάσης του θυρεοειδούς (TPO) Μπορεί το Ι 2 Παράγοντες κινδύνου α) επίπεδα ιωδίου στη διατροφή β) εγκυμοσύνη γ) βακτηριακές ή ιϊκές λοιμώξεις απαραίτητο για την «αναγνώρηση» των «επιτοπίων» από τα Β ή Τ κύτταρα

76 a) Εμφάνιση προσώπου ασθενούς με θυρεοειδίτιδα Hashimoto. b) Τομή φυσιολογικού θυρεοειδούς. c) Tομή θυρεοειδούς από ασθενή με θυρεοειδίτιδα Hashimoto (καταστροφή θυρεοειδικών θυλακίων και διήθηση λεμφοκυττάρων). (Original magnification x200; photomicrographs courtesy of Dr. T.J. Stephenson, Sheffield.)

77 ΕΞΟΦΘΑΛΜΟΣ ΒΡΟΓΧΟΚΗΛΗ Ενδείξεις Θερμές- ιδρωμένες παλάμες Αδυνάτισμα (λιπόλυση) Ταχυκαρδία Διάχυτη Βρογχοκήλη (Diffuse Goiter) Συμπτώματα "Αυξημένη" όρεξη και ΜΕΙΩΣΗ βάρους Ευερεθιστότητα Αίσθημα "θερμότητας" - αυξημένη έκκριση ιδρώτα Αυξημένοι παλμοί Μεταβολές εμμήνου ρύσεως (ολιγομηνόρροια) Τρέμουλο

78 Στην εξόφθαλμο βρογχοκήλη η παραγωγή διεγερτικών του υποδοχέα TSH αντισωμάτων (TSH Receptor-Ab) επάγει την υπερθυρεοειδική κατάσταση TSH από την υπόφυση βρογχοκήλη ως αποτέλεσμα υπερτροφίας και υπερπλασίας των θυρεοειδικών ενδοθηλιακών κυττάρων

79 OΦΘΑΛΜΟΠΑΘΕΙΑ, σε ένα ποσοστό ~60% των ασθενών με φλεγμονή διόγκωση στην περιοχή γύρω από το μάτι διπλωπία μειωμένη όραση σε ένα 5% αυτών εμφανίζεται σε πολύ σοβαρή μορφή αυξημένη θνησιμότητα λόγω παραμόρφωσης οπτικών σημάτων συμπίεσης του οπτικού νεύρου από τους διογκωμένους μυς που το περιβάλλουν

80 Διάγνωση ελεύθερη Τ3 και Τ4 TSH Αντισώματα έναντι TG και TPO σε 75% των πασχόντων Αντισώματα έναντι του υποδοχέα TSH σε 95% των πασχόντων. Παράγοντες κινδύνου: α) επίπεδα ιωδίου στη διατροφή β) εγκυμοσύνη γ) ορμόνες φύλου δ) stress ε) μολύνσεις Κορτιζόνη αδρεναλίνη επηρεάζουν παραγωγή αντισωμάτων

81 10% του πληθυσμού έχει τη γενετική προδιάθεση για να αναπτύξει εξόφθαλμο βρογχοκήλη Μόνο το 1 / 10 θα αναπτύξει τελικά την ασθένεια ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ περιβαλλοντικών παραγόντων

82 a) Τυπική εμφάνιση προσώπου ασθενούς με ασθένεια Graves με προεξέχοντας οφθαλμούς (πρόπτωση) και διόγκωση γύρω από τους οφθαλμούς (περικόγχιο οίδημα), χαρακτηριστικά της οφθαλμοπάθειας. b) b) Τομή θυρεοειδούς από ασθενή, με διήθηση λεμφοκυττάρων στην κεντρική περιοχή. (Original magnification x200; photomicrographs courtesy of Dr. T.J. Stephenson, Sheffield.)

83 Antibody-mediated AUTOIMMUNE diseases can appear IN THE INFANTS OF AFFECTED MOTHERS as a consequence of transplacental antibody transfer In pregnant women, IgG antibodies cross the placenta and accumulate in the fetus before birth. Babies born to mothers with IgG-mediated autoimmune disease therefore frequently show symptoms similar to those of the mother in the first few weeks of life. Fortunately, there is little lasting damage as the symptoms disappear along with the maternal antibody. In Graves' disease, the symptoms are caused by antibodies against the thyroid-stimulating hormone receptor (TSHR). Children of mothers making thyroid-stimulating antibody are born with hyperthyroidism, but this can be corrected by replacing the plasma with normal plasma (plasmapheresis), thus removing the maternal antibody.

84 Thyroid receptor antibodies should be measured before 22 weeks' gestational age in mothers with "1) current Graves' disease; or 2) a history of Graves' disease and treatment with 131 I or thyroidectomy before pregnancy; or 3) a previous neonate with Graves' disease; or 4) previously elevated [thyroid-stimulating hormone (TSH) receptor antibodies (TRAb)]," In women with TRAb at least 2- to 3-fold the normal level and in women treated with antithyroid drugs, "fetal thyroid dysfunction should be screened for during the fetal anatomy ultrasound done in the 18th 22nd week and repeated every 4 to 6 weeks or as clinically indicated. Evidence of fetal thyroid dysfunction could include thyroid enlargement, growth restriction, hydrops, presence of goiter, advanced bone age, tachycardia, or cardiac failure, Women with nodules from 5 mm to 1 cm in size should be considered for fine-needle aspiration (FNA) if they have a high-risk history or suspicious findings on ultrasound, And women with complex nodules from 1.5 to 2 cm in size should also receive an FNA. "During the last weeks of pregnancy, FNA can reasonably be delayed until after delivery. Ultrasound-guided FNA is likely to have an advantage for maximizing adequate sampling," the authors conclude.

85 Σκευάσματα θυρεοειδών ορμονών. α) προϊόντα ζωϊκής προέλευσης (αποξηραμένος θυρεοειδής, θυρεοσφαιρίνη, τα οποία δεν χρησιμοποιούνται πλέον). Θυρεοειδής: αποτελεί αποξηραμένο και κονιοποιημένο θυρεοειδή αδένα από διάφορα ζώα (πρόβατα, μόσχο, χοίρο) β) συνθετικά, όπως: Νατριούχος λεβοθυροξίνη: Αποτελεί συνθετικό άλας της λεβοθυροξίνης υπό μορφή δισκίων και ενέσιμου διαλύματος (THYRORMONE, THYRO-4, Levo-THYROXIN) Νατριούχος λιοθυρονίνη (T3R): Κυρίως σε περιπτώσεις μυξοιδηματικού κώματος Liotrix: Μίγμα των συνθετικών ορμονών Τ3 και Τ4 σε αναλογία 4 : 1

86 Α. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΟΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΥ λεβοθυροξίνη (T4) μια φορά την ημέρα, λόγω του μεγάλου χρόνου ημιζωής (7 ημέρες). Καλύτερα να δίνεται το πρωϊ, για να αποφεύγεται η αϋπνία όταν χορηγείται το βράδυ. Σταθερά επίπεδα ορμόνης επιτυγχάνονται σε 6-8 εβδομάδες. Χορηγείται για μια ζωή, μια και διακοπή του φαρμάκου θα οδηγήσει σε υποτροπή.

87 Επειδή υπάρχει κίνδυνος επιπλοκών από το καρδιαγγειακό σύστημα (στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου) λόγω της ταχείας ενεργοποίησης του μεταβολισμού, ΠΡΕΠΕΙ ο υποθυρεοειδισμός να "διορθωθεί" σταδιακά

88 Β. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΕΡΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟΥ ασθένεια Graves Plummers βρογχοκήλη θυρεοειδίτιδα (φλεγμονή του θυρεοειδούς, με πολύ χαμηλή τιμή RAIU).

89 Σκοπός της θεραπευτικής αγωγής η μειωμένη σύνθεση και/ή απελευθέρωση της περίσσειας ορμόνης

90 απομακρύνοντας μέρος του θυρεοειδούς αδένα εμποδίζοντας τη σύνθεση των ορμονών μπλοκάροντας την απελευθέρωση των ορμονών από τα θυλάκια του θυρεοειδούς εμποδίζοντας την αποϊωδίωση της Τ4 σε Τ3 στους περιφερικούς ιστούς.

91 1. Απομάκρυνση μέρους ή όλου του θυρεοειδούς αδένα α) με χειρουργική επέμβαση στις εγκυμονούσες, κατά το 2ο τρίμηνο εγκυμοσύνης. υποθυρεοειδισμός σε ένα 32% των ασθενών Προηγείται θεραπεία με προπυλθειοουρακίλη και ιωδιούχα πριν την εγχείρηση. β) με καταστροφή του αδένα από τα β-σωματίδια που εκπέμπονται από το ραδιενεργό ιώδιο ( 131 Ι), το οποίο προσλαμβάνεται εκλεκτικά από τα θυρεοειδικά κύτταρα (θυλάκια)

92 Revisions and additions to the clinical practice guideline include the following: Trimester-specific reference ranges for pregnant women, using a free thyroxine (T 4 ) assay, should be established. "The nonpregnant total T 4 range (5 12 μg/dl or nmol/liter) can be adapted in the 2 nd and 3 rd trimesters by multiplying this range by 1,5 X. Alternatively, the free T 4 index..(fti).appears to be a reliable assay during pregnancy," the authors write. Propylthiouracil (PTU) should be the 1 st -line drug for treatment of hyperthyroidism during the 1 st trimester of pregnancy. Clinicians should change treatment of patients from PTU to Methimazole (MMI) if PTU is not available or not tolerated after completion of the 1 st trimester because of the potential for liver toxicity. BREAST-FEEDING WOMEN SHOULD MAINTAIN A DAILY INTAKE OF 250 µg IODINE TO ENSURE BREAST-MILK PROVIDES 100 µg IODINE per DAY TO THE INFANT. Once-daily prenatal vitamins should contain from 150 to 200 μg iodine in the form of KI or iodate, "the content of which is verified to ensure that all pregnant women taking prenatal vitamins are protected from iodine deficiency,"

93 Χορηγείται από το στόμα ραδιενεργό ιώδιο απορροφάται από το έντερο και μέσω της κυκλοφορίας του αίματος φθάνει στο θυρεοειδή, όπου παραμένει διάστημα ικανό για να καταστρέψει αρκετά από τα θυρεοειδικά κύτταρα. Απομακρύνεται από τα ούρα διασπάται σε MH ραδιενεργό ιώδιο ή Έχει t 1/2 ~ 8 ημέρες, γι' αυτό καλό είναι τα ούρα του ασθενούς να φυλάσσονται για κάποιο διάστημα σε ασφαλές μέρος

94 Η θεραπεία εμφανίζεται αποτελεσματική σε ένα 98% των ασθενών. Οδηγεί σε ΕΥθυρεοειδισμό μέσα σε 6 εβδομάδες και πιθανά να οδηγήσει σε ΥΠΟθυρεοειδισμό μετά από 3 μήνες, γεγονός που θα απαιτήσει θεραπεία με θυροξίνη. Μπορεί να οδηγήσει σε δυσλειτουργία του παραθυρεοειδούς (6%) και σε θυροτοξικότητα (thyroid storm). Συνιστάται σε ασθενείς με καρδιοπάθεια, αφού διατήρηση της υπερθυρεοειδικής κατάστασης επιδεινώνει την κλινική τους εικόνα. ΔΕΝ έχουν παρατηρηθεί φαινόμενα καρκινογένεσης

95 131 I β-σωματίδια (within a sphere of few mm) / γ ακτίνες Σε καρκινώματα του θυρεοειδούς (~200 mci) Σε υπερθυρεοειδισμό (~10-20 mci) 123 Ι (longer half-lived 125 Ι) Τ1/2 = 13 ώρες, λιγότερη ακτινοβολία Διαγνωστικούς σκοπούς 127 I μη ραδιενεργό Μαζί με παράγωγα θειουρίας Προεγχειρητικά (Graves ασθένεια) Σε πυρηνικά ατυχήματα (μειώνει πρόσληψη 131 Ι, εάν η έκθεση >> 1 Gy (100rads) )

96 2. Αναστολή σύνθεσης θυρεοειδικών ορμονών Τα παράγωγα της θειουρίας (προπυλθειοουρακίλη και μεθιμαζόλη) συγκεντρώνονται στο θυρεοειδή και εμποδίζουν την οξειδωτική διαδικασία που απαιτείται για την ιωδίωση των ομάδων τυροσίνης τη συμπύκνωση των ιωδοτυροσινών για το σχηματισμό της Τ4 και Τ3 την αποϊωδίωση

97 Δομή παραγώγων θειουρίας fetal abnormalities in EARLY pregnancy. severe LIVER INJURY and acute liver failure, in some cases fatal, THYROSTAT R

98 Αναστολή της ΙΩΔΙΩΣΗΣ μέσω της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης (TPO) των μορίων της τυροσίνης

99 Μηχανισμός ΑΠΟΪΩΔΙΩΣΗΣ (σε ήπαρ και νεφρά) της Τ4 σε Τ3 και αναστολή μέσω της προπυλθειoουρακίλης

100 Τα φάρμακα αυτά δεν έχουν καμμία δράση πάνω στη θυρεοσφαιρίνη που βρίσκεται ήδη αποθηκευμένη στο θυρεοειδή αδένα Γι αυτό απαιτείται κάποιο χρονικό διάστημα ώστε να εξαντληθούν τα αποθέματα της θυρεοσφαιρίνης (άρα και των Τ3 και Τ4, που βρίσκονται συνδεδεμένα πάνω στο μόριο της θυρεοσφαιρίνης) για να εμφανιστεί κάποιο θεραπευτικό αποτέλεσμα

101 Σπάνια παρατηρείται ακοκκιοκυτταραιμία εξάνθημα οίδημα ηπατοπάθεια νεφροτοξικότητα Τα παράγωγα της θειουρίας απορροφούνται από το ΓΕΣ και έχουν μικρό χρόνο ημιζωής προπυλθειουρακίλη t1/2 = ~1,5 hr μεθιμαζόλη t1/2 = ~ 4-9 hr Επειδή εμφανίζουν καθυστέρηση στην εμφάνιση του θεραπευτικού αποτελέσματος (6-12 μήνες), ΔΕΝ χορηγούνται για την αντιμετώπιση της θυροτοξικότητας (thyroid storm) Συνήθως απαιτείται θεραπεία για 4-5 χρόνια, η οποία μπορεί να οδηγήσει και σε υποθυρεοειδισμό.

102 3. Προπανολόλη (β-αναστολείς) Mπλοκάρει τη διέγερση του συμπαθητικού συστήματος Eπιτυγχάνει έλεγχο της ταχυκαρδίας που εμφανίζεται στον υπερθυρεοειδισμό (αύξηση του αριθμού των β-αδρενεργικών υποδοχέων) Επίσης εμποδίζει την περιφερειακή αποϊωδίωση της Τ4 Τ3 Αντενδείκνυται σε ασθματικούς και σε διαβητικούς

103 4. Κορτικοστεροειδή Ελαττώνουν την μετατροπή της Τ4 Τ3 εμφανίζουν ανοσοκατασταλτική επίδραση στη διέγερση του θυρεοειδούς από αντισώματα

104 5. Αναστολή απελευθέρωσης των ορμονών από τα θυρεοειδικά κύτταρα

105 Φαρμακολογικές δόσεις ιωδιούχων διάλυμα Lugol, per os It consists of 5% IODINE (I 2 ) and 10% POTASSIUM IODIDE (KI) in distilled water with a total IODINE content of 130 mg/ml αναστέλλουν την ιωδίωση των τυροσινών μειώνοντας τα επίπεδα της θυρεοσφαιρίνης που αποθηκεύεται

106 διάλυμα Lugol για την αντιμετώπιση της θανατηφόρας θυροτοξικότητας (fatal thyrotoxicosis crisis or thyroid storm). Επίσης χορηγείται πριν την εγχείρηση icle&id=217: &catid=14:-&itemid=37 ΔΕΝ χορηγείται για μεγάλο χρονικό διάστημα, επειδή ο θυρεοειδής σταματά να αποκρίνεται μετά από λίγες εβδομάδες Ως παρενέργειες έλκη στο στόμα, λαιμό και στις βλεννώδεις επιφάνειες, εξανθήματα και μεταλλική γεύση στο στόμα.

107 Αντί για ιωδιούχα, μπορεί να χορηγηθούν άλατα του λιθίου που επίσης μπλοκάρουν την απελευθέρωση της θυροξίνης

108 Άρα, Χορήγηση Ιωδίου μπορεί Να εμποδίσει πρόκληση ΥΠΟθυρεοειδισμού Σε περιοχές με έλλειψη ιωδίου Να προκαλέσει ΥΠΕΡθυρεοειδισμό Σε περιπτώσεις ευθυρεοειδικών ατόμων Σε περιπτώσεις ενδημικής βρογχοκήλης Να αποκαταστήσει ΕΥθυρεοειδισμό Σε υπερθυρεοειδικά άτομα Αναστολή σχηματισμού ιωδο-τυροσινών Να προκαλέσει ΥΠΟθυρεοειδισμό

109 Βιβλία Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC. Pharmacology (2nd edition, 1997) Mechanisms of Disease. An introduction to clinical science (edited by Tomlison S, Heagery AM, Weetman AP) (1997). Brondy TM, Larner J, Minneman KP, Neu HC. Human Pharmacology (2nd edition, 1994). Andreoli TE, Bennett JC, Carpenter CJ, Plum F. Cecil Essentials of Medicine (4nd edition, 1997). Lullmann H, Mohr K, Ziegler A, Bieger D. Color Atlas of Pharmacology (1993). Goodman and Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics (8th edition, 1990) Λ. Παπαδοπούλου: Σημειώσεις Εφαρμοσμένης Φαρμακολογίας και Θεραπευτικής (μέρος Α), Α.Π.Θ., 2005