AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4339/2004/ ;4340/2004/ Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului

Transcript

1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4339/2004/ ;4340/2004/ Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Azitromicina Sandoz 250 mg comprimate filmate Azitromicina Sandoz 500 mg comprimate filmate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Azitromicina Sandoz 250 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine azitromicină 250 mg sub formă de azitromicină monohidrat 256 mg. Azitromicina Sandoz 500 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine azitromicină 500 mg sub formă de azitromicină monohidrat 512 mg. Excipienţi: lecitină de soia. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate. Azitromicina Sandoz 250 mg comprimate filmate Comprimate filmate, cu forma alungită, de culoare albă sau aproape albă, netede pe ambele feţe. Azitromicina Sandoz 500 mg comprimate filmate Comprimate filmate, cu forma alungită, de culoare albă sau aproape albă, cu un şanţ adânc de rupere pe o parte. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Azitromicina este indicată în tratamentul următoarelor infecţii, atunci când sunt determinate de microorganisme sensibile la azitromicină: - Infecţii ale tractului respirator inferior, incluzând bronşită şi pneumonie comunitară dobândită, formă uşoară până la moderat severă, infecţii din sfera stomatologică - Infecţii ale tractului respirator superior incluzând sinuzite şi faringite/amigdalite (Azitromicina nu este medicamentul de primă intenţie folosit în tratamentul faringitei şi amigdalitei determinată de Streptococcus pyogenes. Pentru aceasta şi pentru profilaxia reumatismului articular tratamentul de primă intenţie este penicilina). - Otită medie acută - Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi - Uretrite şi cervicite necomplicate, cu Chlamydia trachomatis Azitromicina este în general eficace în eradicarea streptococilor prezenţi în orofaringite; totusi, date substanţiale evidenţiind eficacitatea azitromicinei şi prevenirea ulterioară a reumatismului articular acut, nu sunt disponibile în prezent. 1

2 În bolile cu transmitere sexuală la bărbaţi şi femei, azitromicina este indicată în tratamentul infecţiilor genitale necomplicate determinate de Chlamydia trachomatis. Aceasta este, de asemenea, indicată în tratamentul pentru şancru datorat infecţiilor cu Haemophilus ducreyi; infecţiile concomitente cu Treponema pallidum ar trebui să fie excluse. Azitromicina este indicată, fie în monoterapie, fie în asociere cu rifabutină, pentru profilaxia împotriva infecţiei Mycobacterium avium-intracellulare complex (MAC), o infecţie răspândită la pacienţii cu virusul imunodeficienţei umane (HIV). Azitromicina este indicată în asociere cu etambutol pentru tratamentul diseminat MAC (DMAC), infecţie la pacienţii cu infecţie HIV avansată. Tulpinile de Neisseria gonorrhoea sunt rezistente la azitromicină. Se recomandă consultarea ghidurilor naționale ale produsului. Atunci când se administrează tratament antibiotic, trebuie să se ţină cont de rezistenţa la antibiotice şi trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind prescrierea şi utilizarea corectă a medicamentelor antimicrobiene. 4.2 Doze şi mod de administrare Copii şi adolescenţi cu greutatea mai mare de 45 kg şi adulţi, inclusiv vârstnici Doza totală recomandată în tratamentul azitromicină este de 1500 mg. La copii, în general, doza totală este de 30 mg/kg. Tratamentul pentru faringita streptococică pediatrică ar trebui să fie administrat la un regim diferit. Doza totală de 30 mg/kg se va administra o dată pe zi câte 10 mg/kg, timp de 3 zile, sau pe o perioadă de 5 zile, începând cu o singură doză de 10 mg/kg în prima zi, urmată apoi de 5 mg/kg/zi pentru următoarele patru zile. Ca o alternativă la dozare de mai sus, la copii în tratamentul pentru otită medie acută se poate administra azitromicină în doză unică de 30 mg/kg. În tratamentul faringitelor determinate de Streptococcus pyogenes, azitromicina s-a dovedit a fi eficace atunci când este administrată la copii în doză unică de 10 mg/kg sau 20 mg/kg, timp de 3 zile, cu o doză zilnică maximă de 500 mg. La aceste două doze s-a observat un efect clinic comparativ, chiar dacă eradicarea bacteriei a fost mai semnificativă la o doză zilnică de 20 mg/kg. Cu toate acestea, penicilina este prima alegere în tratamentul faringitelor cauzate de Streptococcus pyogenes şi pentru prevenirea profilaxiei reumatismului articular acut. Copii cu greutatea mai mică de 45 kg: Copiii cu greutatea mai mică de 45 kg nu trebuie să utilizeze aceste comprimate. Pentru astfel de pacienţi sunt disponibile forme cu dozaj mai mic, cum sunt suspensiile orale. Siguranţa şi eficacitatea pentru prevenirea sau tratarea Mycobacterium avium-intracellulare complexe la copii nu au fost stabilite. Pe baza datelor farmacocinetice pediatrice, o doză de 20 mg/kg ar fi similară cu o doză de 1200 mg pentru adulţi, dar cu o Cmax mai mare. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată şi insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4). Deoarece azitromicina este metabolizată în ficat şi excretată în bilă acest medicament nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Nu s-au efectuat studii privind tratamentul cu azitromicină al acestor pacienţi. Vârstnici Se administrează aceeaşi doză ca şi în cazul pacienţilor adulţi. Deoarece pacienţii vârstnici pot avea afecţiuni proaritmogene curente, o atenţie deosebită este recomandată din cauza riscului de dezvoltare a aritmiilor cardiace şi torsada vârfurilor (a se vedea pct. 4.4). Mod de administrare Azitromicina Sandoz se administrează ca doză zilnică unică. Comprimatele filmate trebuie administrate cu alimente. 2

3 4.3 Contraindicaţii Utilizarea acestui produs este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la azitromicină, eritromicină, la alte antibiotice macrolide sau ketolide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct Atenţionări şi precauţii speciale Similar eritromicinei şi altor macrolide, au fost raportate rar reacţii alergice severe, incluzând edemul angioneurotic sau anafilaxia (rareori letală). Unele dintre aceste reacţii adverse la azitromicină au determinat simptome recurente şi au necesitat o perioadă mai îndelungată de observaţie şi tratament. Deoarece ficatul este principala cale de eliminare a azitromicinei, utilizarea azitromicinei trebuie realizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiune hepatică semnificativă. Au fost raportate la utilizarea azitromicinei cazuri de hepatită fulminantă cu evoluţie nefavorabilă spre insuficienţă hepatică (vezi pct.4.8). Unii pacienţi pot dezvolta boli hepatice pre-existente sau care au luat alte medicamente hepatotoxice. Trebuie efectuate imediat teste/investigaţii ale funcţiei hepatice în cazurile în care apar semnele şi simptomele disfuncţiei hepatice, cum sunt astenie rapidă asociată cu icter, urină închisă la culoare, tendinţa la hemoragii sau encefalopatia hepatică. În cazul apariţiei disfuncţiei hepatice trebuie oprită imediat administrarea azitromicinei. La pacienţii care primesc derivaţi de ergot, ergotismul a fost precipitat prin administrarea concomitentă de antibiotice macrolide. Nu există date referitoare la posibilitatea interacţiunii între ergot şi azitromicină. Oricum, datorită posibilităţii teoretice de ergotism, azitromicina şi derivaţii de ergot nu trebuie administraţi simultan. În cazul altor medicamente antibacteriene, observarea semnelor de suprainfectare cu organisme nonsusceptibile, inclusiv fungi. A fost raportată la utilizarea aproape a tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv azitromicina diareea asociată cu Clostridium difficile (DACD) care poate varia de la diaree uşoară la colită severă, fatală. Tratamentul cu medicamente antibacteriene afectează flora normală a colonului conducând la creşterea exagerată a C.difficile. C.difficile produce toxinele A şi B care contribuie la apariţia diareei asociate cu C.difficile. Hipertoxinele produse de tulpini de C.difficile determină mortalitate şi morbiditate ridicată, aceste infecţii putând fi refractare la tratamentul antimicrobian şi pot necesita colectomie. DACD trebuie avută în vedere la toţi pacienţii cu diaree după utilizarea antibioticelor. Este utilă anamneza exactă deoarece DACD apare la 2 luni după administrarea medicamentelor antibacteriene. În caz de DACD este contraindicată administrarea medicamentelor anti-peristaltice. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG<10ml/min) s-a observat o creştere a expunerii sistemice la azitromicină (vezi pct.5.2). În tratamentul cu alte macrolide s-a observat repolarizare cardiacă prelungită şi prelungirea intervalului QT, risc pentru aritmie cardiacă şi torsada vârfurilor. Nu s-a putut exclude complet un efect similar al azitromicinei la pacienţii cu risc pentru prelungirea repolarizării cardiace (vezi pct.4.8), de aceea este nevoie de precauţie în tratarea pacienţilor: - cu prelungire congenitală sau documentată a intervalului QT - care primesc tratament concomitent cu alte substanţe active cunoscute ca prelungind intervalul QT, cum sunt antiaritmicele de clasă IA şi III, cisapridă sau terfenadină - cu tulburări ale balanţei elecrolitice, mai ales în caz de hipokalemie sau hipomagneziemie - cu bradicardie relevantă clinic, aritmie cardiacă sau insuficienţă cardiacă severă. Au fost raportate exacerbări ale simptomelor miastenia gravis sau apariţia de novo a unui sindrom miastenic, la pacienţii care au primit azitromicină (vezi pct. 4.8). Siguranţa şi eficacitatea prevenirii sau tratării CMA (Complexului Mycobacterium avium) nu a fost stabilită la copii. 3

4 Medicamentul conţine lecitină de soia. Dacă aveţi alergie la arahide sau soia nu utilizaţi acest medicament. Acest medicament conţine sodiu, < 1 mmol (23 mg) pe doză, adicǎ practic nu conţine sodiu. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Antiacide Într-un studiu de farmacocinetică privind efectul administrării concomitente a antiacidelor şi azitromicinei, nu a fost observat niciun efect asupra biodisponibilităţii totale, deşi concentraţia plasmatică maximă a fost redusă cu aproximativ 25%. Pacienţii care primesc azitromicină şi antiacide nu trebuie să ia cele două medicamente simultan. Azitromicina trebuie administrată cu o oră înainte de administrare sau cu două ore după administrarea unui antiacid. Cetirizina La voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă a unui regim de 5 zile de azitromicină cu cetirizină 20 mg, nu a determinat interacţiuni farmacocinetice în starea de echilibru şi nu a modificat semnificativ intervalul QT. Didanozină (Dideoxinozină) Administrarea concomitentă de 1200/zi mg azitromicină şi 400 mg/zi didanozină la 6 subiecţi HIV pozitivi, nu par a avea efecte asupra farmacocineticii la starea de echilibru a didanozinei, comparativ cu placebo. Digoxină A fost raportat faptul că unele antibiotice macrolidice limitează metabolizarea microbiană a digoxinei la nivel intestinal, la unii pacienţi. La pacienţii trataţi concomitent cu azitromicină şi digoxină trebuie avută în vedere posibilitatea creşterii concentraţiei plasmatice a digoxinei, care trebuie atent monitorizată. Zidovudina Administrarea unei doze unice de 1000 mg sau doze multiple de 600 mg sau 1200 mg azitromicină, a avut un efect minor asupra farmacocineticii zidovudinei sau metabolitului său glucuronid, în plasmă sau asupra excreţiei lor în urină. Totuşi, administrarea azitromicinei creşte concentraţia plasmatică a zidovudinei fosforilate, metabolitul clinic activ, în celulule mononucleare din circulaţia periferică. Semnificaţia clinică a acestui fenomen nu este clară, dar poate fi benefică pentru pacient. Azitromicina nu interacţionează semnificativ cu citocromul hepatic P450. Se presupune că nu interacţionează cu farmacocinetica medicamentului aşa cum s-a observat la eritromicină şi la alte macrolide. Inducţia sau inactivarea pe calea complexului metabolic al citocromului P450 nu apare cu azitromicină. Ergot Datorită posibilităţii teoretice de ergotism, nu se recomandă utilizarea concomitentă a azitromicinei cu derivaţi de ergot (vezi pct. 4.4). Au fost efectuate studii farmacocinetice cu azitromicină şi următoarele medicamente cunoscute ca având influenţă asupra metabolismului mediat prin intermediul citocromului P450. Atorvastatină Administrarea concomitentă de atorvastatină (10 mg pe zi) şi azitromicină (500 mg pe zi) nu a afectat concentraţia plasmatică a atorvastatinei pe baza evaluarii inhibiţiei HMG CoA reductazei. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de rabdomioliză la pacienţii care primesc azitromicină cu statine. Carbamazepină Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, nu au fost observate efecte semnificative privind farmacocinetica carbamazepinei sau a metaboliţilor săi activi la pacienţii care primesc concomitent azitromicină. 4

5 Cimetidină S-a efectuat un studiu de interacţiune a unei singure doze de cimetidină (administrată cu 2 ore înaintea administării de azitromicină) asupra farmacocineticii azitromicinei. În acest studiu nu au fost observate modificări ale parametrilor farmacocinetici ai azitromicinei. Anticoagulante orale de tip cumarinic Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, azitromicina nu a modificat efectul anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarină administrată la voluntari sănătoşi. Au fost raportări, primite după punerea pe piaţă a produsului, privind o potenţare a efectului anticoagulant, ulterior co-administrării azitromicinei şi anticoagulantelor orale de tip cumarinic. Cu toate că o relaţie cauzală nu a fost stabilită, trebuie avută în vedere monitorizarea frecventă a timpului de protrombină atunci când se foloseşte azitromicina de către pacienţii care primesc anticoagulante de tip cumarinic. Ciclosporină Într-un studiu farmacocinetic efectuat cu voluntari sănătoşi cărora li s-a administrat o doză orală de 500 mg azitromicină/zi timp de 3 zile, atunci când s-a administrat o doză unică de 10 mg/kg ciclosporină, s-a observat creşterea semnificativă a C max şi ASC 0-5 pentru ciclosporină. Drept urmare, este nevoie de precauţie la administrarea concomitentă a acestor medicamente. Dacă această asociere este necesară, concentraţia plasmatică a ciclosporinei trebuie monitorizată şi doza trebuie ajustată în mod corespunzător. Efavirenz Administrarea concomitentă a unei doze unice de 600 mg azitromicină şi 400 mg efavirenz zilnic pentru 7 zile nu a determinat interacţiuni farmacocinetice semnificative. Fluconazol Administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină nu a afectat farmacocinetica unei singure doze de 800 mg fluconazol. Expunerea totală şi timpul de înjumătăţire plasmatică ale azitromicinei nu au fost modificate la administrarea concomitentă de fluconazol, dar s-a observat totuşi o scădere nesemnificativă a C max (18%) pentru azitromicină. Indinavir Administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină nu a avut efect semnificativ statistic asupra farmacocineticii indinavir administrat în doză de 800 mg de 3 ori pe zi, timp de 5 zile. Metilprednisolon Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut efecte semnificative în farmacocinetica metilprednisolonei. Midazolam La voluntarii sănătoşi administrarea concomitentă de 500 mg/zi azitromicină timp de 3 zile nu a modificat semnificativ farmacocinetica şi farmacodinamica unei doze unice de 15 mg midazolam. Nelfinavir Administrarea concomitentă (1200 mg) azitromicină şi nelfinavir la starea de echilibru (750 mg de 3 ori pe zi) a determinat o creştere cu 100% a absorbţiei şi biodisponibilităţii azitromicinei. Nu au fost observate efecte semnificative asupra ratei absorbţiei şi asupra ratei clearance-ului. Consecinţele clinice ale acestei interacţiuni sunt necunoscute, este necesar să se manifeste prudenţă atunci când se prescrie azitromicină la pacienţii ce iau nelfinavir. Rifabutină Co-administrarea rifabutinei şi azitromicinei nu afectează concentraţia plasmatică a niciunuia dintre medicamente. La pacienţii care au primit tratament concomitent cu azitromicină şi rifabutină a fost observată apariţia neutropeniei. Cu toate că neutropenia a fost asociată cu utilizarea rifabutinei, nu a fost stabilită o relaţie cauzală în asocierea cu azitromicina (vezi pct.4.8). Sildenafil 5

6 La voluntarii sănătoşi, de sex masculin, nu s-a evidenţiat un efect al azitromicinei (500 mg timp de 3 zile) asupra ASC sau C max a sildenafil sau a metabolitului său circulant major. Terfenadină Studiile farmacocinetice nu au evidenţiat interacţiuni între azitromicină şi terfenadină. Au fost raportate cazuri rare şi nu poate fi exclusă total posibilitatea acestora. Cu toate acestea, nu există dovezi specifice că aceste interacţiuni pot apărea. Trebuie să se manifeste prudenţă atunci când azitromicina se administrează în combinaţie cu terfenadina. Teofilină Nu există dovezi ale unei interacţiuni semnificative clinic la administrarea concomitentă de azitromicină şi teofilină, la voluntari sănătoşi. Triazolam La 14 voluntari sănătoşi administrarea concomitentă de 500 mg azitromicină în ziua I şi 250 mg în ziua II, cu 0,125 mg triazolam în ziua II nu a avut efect semnificativ asupra farmacocineticii triazolam comparativ cu triazolam şi placebo. Trimetoprim/sulfametoxazol Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg) timp de 7 zile împreună cu azitromicină 1200 mg în ziua 7 nu a avut un efect semnificativ asupra concentraţiei de vârf, asupra expunerii totale sau asupra excreţiei urinare a trimetoprim sau sulfametoxazol. Concentraţiile serice de azitromicină au fost similare cu cele observate în alte studii. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate privind utilizarea azitromicinei la femeile gravide. Studiile asupra reproducerii la animale au fost efectuate cu doze care produc toxicitate maternă moderată. În aceste studii s-a observat că azitromicina traversează placenta dar nu există dovezi ale afectării fătului. Siguranţa azitromicinei nu a fost confirmată în ceea ce priveşte utilizarea a substanţei active în timpul sarcinii. Prin urmare, azitromicina trebuie folosită numai în timpul sarcinii dacă beneficiile depăşesc riscurile. Alăptare Azitromicina trece în laptele matern, dar nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile care alăptează, caracterizate prin farmacocinetica azitromicinei în urma excreţiei în laptele matern Fertilitate În studiile de fertilitate efectuate pe şobolani, s-a observat în urma administrării de azitromicină o scăderea a numărului de sarcini. Relevanţa acestei observaţii nu este cunoscută la om. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu există dovezi care să demonstreze că azitromicina ar putea avea influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Tabelul de mai jos enumeră reacţiile adverse identificate în cadrul studiilor clinice sau în studiile de supraveghere post punere pe piaţă, în funcţie de organ, clasă şi frecvenţă. Reacţiile adverse identificate în experienţa post punere pe piaţă sunt scrise italic. Grupurile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente ( 1/1000, < 1/100); rare ( 1/10000, < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. 6

7 Reacţii adverse posibile sau probabile asociate cu azitromicina, pe baza experienţei clinice şi a supravegherii post punere pe piaţă: Sistem organ clasă Infecţii şi infestări hematologice şi limfatice ale sistemului imunitar metabolice şi de nutriţie psihice ale sistemului nervos oculare acustice şi vestibulare cardiace foarte frecvente ( 1/10) frecvente ( 1/100, < 1/10) Cefalee mai puţin frecvente ( 1/1000, < 1/100) Candidoză Infecţii vaginale Pneumonie Infecţii fungice Infecţie bacterienă Faringită Gastroenterită respiratorii Rinită Candidoză la nivelul gurii Leukopenie Neutropenie Eozinofilie Edem angioneurotic Hipersensibilitate Anorexie Nervozitate Insomniei Ameţeli Somnolenţă Disgeuzie Parestezie de vedere de auz Vertij Palpitaţii 7 rare ( 1/10000, < 1/1000) Agitaţie cu frecvenţă necunoscută Colită pseudomembranoasă (vezi pct. 4.4) Trombocitopenie Anemie hemolitică Reacţii anafilactice (vezi pct. 4.4) Agresiune Anxietate Delir Halucinaţie Sincope Convulsii, Hiperactivitate Psihomotorie Anosmi Ageuzie Parosmie Miastenia gravis (vezi pct. 4.4.) Deficienţe de auz surditate, inclusiv şi / sau tinitus Torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4), aritmie (vezi pct. 4.4) inclusiv tahicardie ventriculară, electrocardiograma QT prelungită (vezi pct. 4.4) Bufeuri Hipertensiune

8 vasculare respiratorii, toracice şi mediastinale gastrointestinale hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv renale şi ale căilor urinare ale aparatului genital şi sânului generale şi la nivelul locului de administrare Investigaţii diagnostice Diaree Vărsături Durere abdominală Greaţă Durere la locul de injectare *Inflamaţie la locul de injectare Limfocitopenie (scăderea numărului de limfocite) Eozinopenie (creşterea numărului de Dispnee Epistaxis Constipaţie Flatulenţă Dispepsie Gastrită disfagie Distensie abdominală Uscăciunea gurii Eructaţii Ulceraţii bucale Salivare Hipersecreţie Erupţie Prurit Urticarie Dermatită Piele uscată Hiperhidroză Osteoartrită, Mialgie Dureri de spate Dureri cervicale Disurie Durere renală Metroragie Tulburare testiculară Edem Astenie Indispoziţie Oboseală Edem facial Dureri în piept Pirexie Durere Edeme periferice de aspartat aminotransferazei alaninaminotransferazei bilirubinei Funcţie hepatică anormală Pancreatită, Decolorarea limbii Insuficienţă hepatică (care a determinat rar deces) (vezi pct. 4.4), hepatită fulminantă, necroză hepatică Sindrom Stevens- Johnson, Necroliză epidermică toxică Eritem poliform Artralgie Insuficienţă renală acută Nefrită interstiţială 8

9 Leziuni, intoxicaţii eozinofile) Scăderea bicarbonatului plasmatic bazofilelor monocitelor neutrofilelor ureei creatininei plasmatice potasiului plasmatic anormal fosfatazei alcaline plasmatice clorurilor glucozei trombocitelor Scăderea hematocritului bicarbonatului sodic plasmatic Complicaţii postprocedurale * numai pentru pulbere pentru soluţie perfuzabilă Reacţiile adverse posibile sau probabile legate de profilaxia Mycobacterium avium complex şi tratamentul bazat pe experienţa din studiile clinice şi dupăsupravegherea punerii pe piaţă. Aceste reacţii adverse sunt diferite de cele raportate pentru formele cu eliberare imediată sau formele cu eliberare prelungită, fie după clasă sau frecvenţă: Foarte frecvente ( 1/10) Frecvente ( 1/100 și < 1/10) Mai puţin frecvente ( 1/1000 și < 1/100) metabolice şi de nutriţie ale sistemului nervos oculare acustice şi vestibulare cardiace gastrointestinale Diaree Dureri abdominale Greaţă Flatulenţă Disconfort abdominal Scaune moi Anorexie Ameţeli Cefalee Parestezii Disgeuzie Depreciere vizuală Surditate Hipoestezie Afectarea auzului Tinitus Palpitaţii hepatobiliare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţii Prurit Hepatită Sindromul Stevens-Johnson Reacţii de fotosensibilitate 9

10 musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv generale şi la nivelul locului de administrare Artralgie Oboseală Astenia Indispoziţie Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Supradozaj Reacţiile adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare celor observate la doze uzuale. În cazul supradozajului, se recomandă tratament de susţinere şi simptomatic, în funcţie de cerinţe 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic; macrolide, codul ATC: J01FA10 Azitromicina este un antibiotic macrolid aparţinând grupului azalidelor. Molecula este constituită prin adăugarea unui atom de azot la inelul lactonic al eritromicinei A. Denumirea chimică a azitromicinei este 9-dezoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicină A. Greutatea moleculară este 749,0. Mecanismul de acţiune al azitromicinei este inhibiţia sintezei proteinelor bacteriene, prin legarea de subunitatea 50S a ribozomilor şi inhibarea translocării peptidelor. Puncte critice Punctele critice referitoare la sensibilitatea diferitelor bacterii patogene la azitromicină: CNSCL: - sensibile: 2 mg/ml ; intermediare: 4 mg/ml; rezistente 8 mg/ml; - Haemophillus spp.: sensibil 4 mg/ml; - Streptococcus pneumoniae şi Streptococcus pyogenes: 0,5 mg/ml pentru speciile sensibile, 1 mg/ml pentru speciile intermediar sensibile; 2 mg/ml pentru speciile rezistente. Nu sunt recomandate în prezent puncte critice CNSCL la azitromicină pentru Moraxella catarrhalis. Nu sunt recomandate în prezent puncte critice CNSCL la azitromicină pentru agenţii patogeni atipici împotriva cărora azitromicina are acţiune clinică semnificativă, cum sunt Chlamydia spp., Mycobacterium avium complex, Mycoplasma spp., Borrelia spp.şi Helicobacter pylori. Sensibilitate Prevalenţa rezistenţei poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate, iar informaţiile locale despre rezistenţă sunt necesare, în special pentru tratarea infecţiilor severe. Aceste informaţii oferă numai un ghid aproximativ al probabilităţii unui microorganism de a fi sau nu sensibil la azitromicină. Spectrul antibacterian al azitromicinei: Specii Sensibile Microorganisme aerobe Gram-pozitiv 10 Domeniul rezistenţei dobândite(%)

11 Corynebacterium diphteriae - Staphylococcus aureus 0-19 Stafilococi coagulazo-negativi - Streptococcus pneumoniae 5-37 Sensibil la eritromicină - Sensibil la penicilină 3-23 Streptococcus pyogenes 0-43 Sensibil la eritromicină 21 Grupul Streptococcus viridans Microorganisme aerobe Gram-negativ Bordetella pertussis - Escherichia coli - enterotoxigenic - Escherichia coli - enteroagregant - Haemophilus influenzae 0-2 Haemophilus ducreyi - Legionella spp. - Moraxella catarrhalis 0-2 Sensibil la eritromicină - Sensibilitate intermediară la eritromicină - Pasteurella mutocida - Microorganisme anaerobe Clostridium perfringens - Fusobacterium spp. - Prevotella spp. - Porphyromonas spp. - Propionibacterium spp. - Alte microorganisme Borrelia burgdorferi - Chlamydia pneumoniae - Chlamydia trachomatis - Helicobacter pylori - Listeria spp. - Mycobacterium avium complex Mycoplasma pneumoniae - Ureaplasma urealyticum - Specii la care ar putea apărea rezistenţă Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Streptococcus pneumoniae Intermediar sensibil la penicilină Penicilino-rezistent Intermediar sensibil la eritromicină - Streptococcus pyogenes Intermediar sensibil la eritromicină - Grupul Streptococci viridans Intermediar sensibil la penicilină - Microorganisme aerobe Gram-negativ Moraxella catarrhalis - Microorganisme anaerobe Peptostreptococcus spp. - Rezistente Microorganisme aerobe Gram-pozitiv Corynebacterium spp. - Enterococcus faecalis - Stafilococci meticilino-rezistenţi SMRA, SMRE Rezistent Streptococcus pneumoniae Rezistent la eritromicină - 11

12 Rezistent la penicilină şi eritromicină - Streptococcus pyogenes Rezistent la eritromicină - Grupul Streptococci viridans Rezistent la eritromicină - Rezistent la penicilină şi eritromicină - Microorganisme aerobe Gram-negativ Pseudomonas aeruginosa - Microorganisme anaerobe Grupul Bacteroides fragilis - Alte informaţii Există o rezistenţă încrucişată completă între eritromicină, azitromicină, alte macrolide şi lincosamide pentru Streptococcus pneumoniae, Streptococ beta-hemolitic de grup A, Enterococcus faecalis şi Staphylococcus aureus, inclusiv S. Aureus meticilino-rezistent (SAMR). 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie: După administrarea orală, biodisponibilitatea azitromicinei este de aproximativ 37%. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă după 2-3 ore de la administrare. Distribuţie: Azitromicina administrată oral este larg distribuită în organism. Studiile farmacocinetice au arătat concentraţii mult mai mari ale azitromicinei în ţesuturi decât în plasmă (de până la 50 de ori mai mari), indicând faptul că medicamentul este legat în ţesuturi în proporţie semnificativă. Concentraţia determinată în ţesuturile infectate cum sunt plămânii, amigdalele şi prostata depăşeşte CMI 90 pentru microorganismele patogene care se localizează la nivelul acestora, după o singură doză de 500 mg. Legarea de proteinele serice este variabilă şi dependentă de expunerea la medicament, variind de la 12% la concentraţia de 0,5 micrograme/ml până la 52% la concentraţia de 0,05 micrograme azitromicină/ml ser. Volumul mediu de distribuţie la echilibru (V ss) a fost calculat ca fiind 31,1 l/kg. Eliminare: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare reflectă îndeaproape timpul de înjumătăţire tisular de 2 până la 4 zile. Aproximativ 12% din doza administrată intravenos este eliminată în urină sub formă nemodificată, în următoarele 3 zile. Concentraţii mari de azitromicină neschimbată au fost găsite, în particular, în vezica biliară umană. În aceeaşi sursă, au fost detectaţi 10 metaboliţi, care s-au format prin N- şi O- demetilare, hidroxilarea inelelor dezosaminic şi agliconic şi degradarea conjugatului gladinosic. Rezultatele comparative ale cromatografiei de lichide şi analizei microbiologice au arătat că metaboliţii azitromicinei nu sunt microbiologic activi. La testele pe animale, concentraţii mari de azitromicină au fost găsite în fagocite. S-a stabilit, de asemenea, că pe durata activităţii fagocitelor sunt eliberate concentraţii mai mari de azitromicină decât cele eliberate din fagocitele inactive. În modelele pe animale, concentraţile de azitromicină măsurate în focarul inflamator au fost mari. Farmacocinetica la grupele speciale de pacienţi Insuficienţa renală După o singură doză orală de 1 g azitromicină, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară la moderată (rata de filtrare glomerulară de ml/min) C max şi ASC au crescut cu 5,1% respectiv 4,2%, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală (rata de filtrare glomerulară > 80 ml/min). Au fost observate diferenţe semnificative statistic în ASC 0-20 (8,8 micrograme h/ml versus 11,7 micrograme h/ml), C max (1,0 μg/ml versus 1,6 μg/ml) şi CL r (2,3 ml/min/kg versus 0,2 ml/min/kg) între grupul cu insuficienţă renală severă (RFG < 10 ml/min) şi grupul cu funcţia renală normală. 12

13 Insuficienţa hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară-moderată nu există dovezi ale modificării farmacocineticii azitromicinei comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Vârstnici Farmacocinetica azitromicinei la vârstnici a fost similară cu cea observată la adulţii tineri. Deşi la vrâstnici concentraţiile plasmatice maxime ale azitromicinei au fost mai mari (cu 30-50%) nu au apărut fenomene de acumulare. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile pe animale la care s-au administrat doze crescute de medicament, de 40 ori mai mari decât dozele estimate clinic, azitromicina a produs fosfolipidoză reversibilă, dar ca regulă, fără consecinţe toxicologice asociate. Nu se cunoaşte relevanţa acestor constatări în cazul utilizării azitromicinei la om conform recomandărilor. Potenţial carcinogenetic Studiile pe termen lung la animale nu au fost efectuate pentru a evalua potenţialul carcinogenetic, deoarece medicamentul este indicat doar pentru tratament pe termen scurt şi nu au fost semne care să indice o activitate carcinogenetică. Potenţial mutagenic Nu există dovezi ale unor potenţiale mutaţii genetice şi cromozomiale pe modelele in-vitro şi in-vivo. Toxicitate reproductivă În studiile pe animale pentru efectul embriotoxic al substanţei, nu au fost observate efecte teratogene la şoareci şi şobolani. La şobolani, dozele de 100 şi 200 mg azitromicină/kilocorp/zi au dus la o uşoară întârziere în osificarea fetală şi în creşterea greutăţii materne. În studiile peri- şi postnatale efectuate la şobolani, au fost observate uşoare întârzieri ale dezvoltării, după un tratament cu 50 mg azitromicină/kg/zi şi mai mari. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Celuloză microcristalină, Amidon pregelatinizat, Amidon glicolat de sodiu, Dioxid de siliciu coloidal anhidru, Laurilsulfat de sodiu, Stearat de magneziu. Film : Opadry OY-B alb: Alcool polivinilic parţial hidrolizat, Dioxid de titan (E 171), Talc, Lecitină din soia, Gumă Xanthan. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 13

14 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25 C, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Azitromicina Sandoz 250 mg comprimate filmate Cutie cu un blister a 3 comprimate filmate. Cutie cu 2 blistere a câte 3 comprimate filmate. Cutie cu 4 blistere a câte 3 comprimate filmate. Azitromicina Sandoz 500 mg comprimate filmate Cutie cu un blister a 3 comprimate filmate filmate. Cutie cu 2 blistere a câte 3 comprimate filmate. Cutie cu 4 blistere a câte 3 comprimate filmate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ S.C. SANDOZ S.R.L. Str. Livezeni nr. 7A, Târgu Mureş, România 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Azitromicina Sandoz 250 mg comprimate filmate 4339/2004/ Azitromicina Sandoz 500 mg comprimate filmate 4340/2004/ DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizare, Aprilie DATA REVIZUIRII TEXTULUI Februarie 2016 Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale 14