Παρουσίαση κλινικών περιστατικών με οδηγίες για τη βέλτιστη θεραπευτική τους αντιμετώπιση

Transcript

1 Παρουσίαση κλινικών περιστατικών με οδηγίες για τη βέλτιστη θεραπευτική τους αντιμετώπιση Δημήτριος Ρίχτερ, MD, FESC, FAHA -Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής Αθηνών -- Πρόεδρος Ελληνικής Εταιρείας Λιπιδιολογίας.

2 Τα τελευταία τέσσερα έτη έχω λάβει αμοιβή για συμμετοχή σε μελέτες, ab, ή δορυφορικά συμπόσια από AstraZeneca, Bayer, Sanofi, Pfizer, Vianex, MSD, Unilever, Boehringer, Novartis, Abbott, Galenica, Amgen, Specifar, Menarini, Merck, Zeincro, Pharmaswiss, Winmedica, Elpen, Lilly

3 1o περιστατικό Άνδρας 60 ετών, μη καπνιστής, με Σ.Π. = 120 mmhg, λαμβάνει ατορβαστατίνη 10 mg και έχει TC = 217 mg/dl, LDL-c = 121 mg/dl, HDL-c = 40 mg/dl. Τι θα συστήνατε;

4

5 Αρχική Χοληστερόλη 295 mg/dl LDL 180 mg/dl

6 Συστολική Αρτηριακή Πίεση (mmhg) Εκτίμηση συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου - Ελληνικό SCORE Άντρες Γυναίκες Panagiotakos D., et al Hellenic J Cardiol. 2007;48:55-63 Ολική Χοληστερόλη

7 ESC/EAS 2011: Θεραπευτικοί Στόχοι Συστάσεις Τάξη Επίπεδο Ασθενείς ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΑ κινδύνου (εγκατεστημένη ΚΑΝ, Διαβήτης Τύπου ΙΙ, Διαβήτης Τύπου Ι με βλάβη σε όργανα στόχους, μέτρια/σοβαρή ΧΝΝ ή SCORE 10%) ο στόχος LDL-c είναι < 70 mg/dl και/ή 50% μείωση LDL-c σε περίπτωση που δεν επιτυγχάνεται ο στόχος I Α Ασθενείς ΥΨΗΛΟΥ ΚΑ κινδύνου (σημαντικά αυξημένοι μεμονωμένοι παράγοντες κινδύνου, 5 SCORE < 10%) o στόχος LDL-c είναι < 100 mg/dl IΙa A Ασθενείς ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΑ κινδύνου (1 < SCORE 5%) o στόχος είναι LDL-c < 115 mg/dl IIa C Reiner Z., et al Eur Heart J Jul;32(14):

8 1o περιστατικό Άνδρας 60 ετών, μη καπνιστής, με Σ.Π. = 120 mmhg, λαμβάνει ατορβαστατίνη 10 mg και έχει TC = 217 mg/dl, LDL-c = 121 mg/dl, HDL-c = 40 mg/dl. Τι θα συστήνατε; Τον αφήνουμε ως έχει; Διπλασιασμό της Ατορβαστατίνης (σε 20 mg); Αλλαγή σε Ροσουβαστατίνη 20 mg; Προσθήκη Εζετιμίμπης 10 mg;

9 Ο ασθενής δηλώνει ευχαριστημένος από τα επίπεδα του κ δεν επιθυμεί να αλλάξει αγωγή. Θα χρησιμοποιούσατε απεικόνιση για να του αλλάξετε ιδέα?

10

11

12 12

13 Μελέτη PACE: τιτλοποίηση ατορβαστατίνης, αλλαγή σε ροσουβαστατίνη ή προσθήκη εζετιμίμπης διπλά τυφλή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη 12 εβδομάδων 1547 ασθενείς Υψηλού κινδύνου (π.χ. χωρίς ΣΝ, με 2 παράγοντες κινδύνου & FR > 20%) υπό ατορβαστατίνη 10mg για 5 εβδομάδες Bays H.E. et al Am J Cardiol Dec 15;112(12):

14 Μελέτη PACE: τιτλοποίηση ατορβαστατίνης, αλλαγή σε ροσουβαστατίνη ή προσθήκη εζετιμίμπης Bays H.E. et al Am J Cardiol Dec 15;112(12):

15 % αλλαγή από τη βασική κατάσταση σε LDL-c Μελέτη PACE: Aποτελεσματικότητα 6 βδομάδες A 10 A 10 A 10 E/Α 10/10 A 20 R 10 N=120 N=480 N=939 p<0.001 Bays H.E. et al Am J Cardiol Dec 15;112(12):

16 Μελέτη PACE: Aποτελεσματικότητα 6 βδομάδες % επίτευξης στόχων LDL-c < 100 mg/dl Ρ 10 43,6% Α 10 Α 20 37,4% Ε/Α 10/10 56,3% 0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% Bays H.E. et al Am J Cardiol Dec 15;112(12):

17 Αντιμετώπιση ασθενούς ATORVA (20 mg): LDL CHOL κατά 10 % (108,9 mg/dl) ROSOUVA 10 mg: LDL CHOL κατά 13 % (105 mg/dl) EZE/ATOR 10/20 mg: LDL CHOL κατά 22 % (94 mg/dl)

18 2o περιστατικό Ασθενής 57 ετών, δεν έχει καπνίσει ποτέ, περπατάει 1 ώρα την ημέρα. Α.Π. = 125/80, BMI = 25, TC = 185 mg, LDL-c = 130 mg/dl, HDL-c = 45 mg/dl, TG = 80 mg/dl, Creat = 2.3, GFR = 34. Τι θα συστήνατε αν ερχόταν για προληπτική εξέταση;

19 ESC/EAS 2011: Θεραπευτικοί Στόχοι Συστάσεις Τάξη Επίπεδο Ασθενείς ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΑ κινδύνου (εγκατεστημένη ΚΑΝ, Διαβήτης Τύπου ΙΙ, Διαβήτης Τύπου Ι με βλάβη σε όργανα στόχους, μέτρια/σοβαρή ΧΝΝ ή SCORE 10%) ο στόχος LDL-c είναι < 70 mg/dl και/ή 50% μείωση LDL-c σε περίπτωση που δεν επιτυγχάνεται ο στόχος I Α Ασθενείς ΥΨΗΛΟΥ ΚΑ κινδύνου (σημαντικά αυξημένοι μεμονωμένοι παράγοντες κινδύνου, 5 SCORE < 10%) o στόχος LDL-c είναι < 100 mg/dl IΙa A Ασθενείς ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΑ κινδύνου (1 < SCORE 5%) o στόχος είναι LDL-c < 115 mg/dl IIa C Reiner Z., et al Eur Heart J Jul;32(14):

20 Age-standardized event rate (per 100 person-yr) CKD Subgroup Relationship Between Estimated GFR (egfr) and Clinical Outcomes Death from any cause Cardiovascular events Any hospitalization Total events = 51,424 Total events = 139,011 Total events = 554,651 egfr (ml/min/1.73 m 2 ) Kaiser Permanente Renal Registry, n=1,120,295 adults aged 20 years Median follow-up = 2.84 years Go AS et al. N Engl J Med. 2004;351:

21 4D Trial: Neutral effect of statin in hemodialysis patients with diabetes VBWG N = randomized to atorvastatin 20 mg or placebo for 4 years Fatal stroke 103%* P = %* 0 % Change Baseline LDL-C 121 mg/dl 8%* NS 18%* P = 0.03 NS -50 LDL-C Nonfatal MI CHD death Stroke Coronary events Cerebrovasc events *Relative risk reduction Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353:

22 AURORA: primary endpoint Kaplan-Meier estimate of time to first major CV event Cumulative incidence of primary endpoint (%) Placebo Rosuvastatin HR=0.96 (95% CI ) P= No. at risk: Years from randomization Rosuvastatin Placebo N Engl J Med. 2009;360:

23 Baigent C, et al, Lancet Jun 25;377(9784): The Lancet

24 Κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη Ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Νόσο Προ αιμοκάθαρσης: αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης Άνδρες: 1.7 mg/dl (150 µmol/l) Γυναίκες: 1.5 mg/dl (130 µmol/l) Σε αιμοδιύλιση: Αιμοδιύλιση ή περιττονιακή διύληση Ηλικία 40 ετών Χωρίς ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου ή επαναγγείωσης Baigent C, et al, Lancet Jun 25;377(9784):

25 Χαρακτηριστικά ασθενών Χαρακτηριστικά Διάμεση τιμή ή % Ηλικία 62 (12) Άνδρες 63% Συστολική Πίεση (mm Hg) 139 (22) Διαστολική Πίεση (mm Hg) 79 (13) Δείκτης Μάζας Σώματος 27 (6) Καπνιστής 13% Αγγειακή Νόσος 15% Σακχαρώδης Διαβήτης 23% Ασθενείς όχι σε διύλιση (n=6247) egfr (ml/min/1.73m 2 ) 27 (13) Αλβουμινουρία 80% Baigent C, et al, Lancet Jun 25;377(9784):

26 Baigent C, et al, Lancet Jun 25;377(9784): Σχεδιασμός μελέτης

27 Key outcome SHARP: Main outcomes Major atherosclerotic events (coronary death, MI, non-haemorrhagic stroke, or any revascularisation) Subsidiary outcomes Major vascular events (cardiac death, MI, any stroke, or any revascularisation) Components of major atherosclerotic events Main renal outcome End stage renal disease (dialysis or transplant)

28 Λιπιδαιμικές παράμετροι ασθενών αρχικά Lipid fractions Not on dialysis On dialysis All patients Number analysed 6149 (96%) 2895 (95%) 9044 (96%) Total cholesterol (mmol/l) LDL cholesterol (mmol/l) 2.9(112mg/dL) 2.6(100mg/dL) 2.8(108mg/dL) HDL cholesterol (mmol/l) Triglycerides (mmol/l) Apolipoprotein B (mg/dl) Apolipoprotein A I (mg/dl) Baigent C, et al, Lancet Jun 25;377(9784):

29 Αποτελεσματικότητα Εζετιμίμπης & Σιμβαστατίνης στις λιπιδαιμικές παραμέτρους Biochemical parameter Sim/Eze Placebo Absolute difference Percentage difference p Total cholesterol % < LDL cholesterol (33mg/dL) -32% < HDL cholesterol % 0.03 Non-HDL cholesterol % < Triglycerides % < Apolipoprotein B % < Apolipoprotein A % Baigent C, et al, Lancet Jun 25;377(9784):

30 Proportion suffering event (%) Μείωση στα Μείζονα αθηροσκληρωτικά συμβάματα Risk ratio 0.83 ( ) Logrank 2P= Placebo 17% Eze/simv 5 0 Years of follow-up Baigent C, et al, Lancet Jun 25;377(9784):

31 Μείζονα αγγειακά & μείζονα αθηροσκληρωτικά συμβάματα Event Eze/simv Placebo Risk ratio & 95% CI (n=4650) (n=4620) Major coronary event 213 (4.6%) 230 (5.0%) Non-haemorrhagic stroke 131 (2.8%) 174 (3.8%) Any revascularization 284 (6.1%) 352 (7.6%) Major atherosclerotic event 526 (11.3%) 619 (13.4%) 16.6% SE 5.4 reduction (p=0.0022) Other cardiac death 162 (3.5%) 182 (3.9%) Haemorrhaghic stroke 45 (1.0%) 37 (0.8%) Other major vascular events 207 (4.5%) 218 (4.7%) 5.4% SE 9.4 reduction (p=0.57) Major vascular event 701 (15.1%) 814 (17.6%) 15.3% SE 4.7 reduction (p=0.0012) Baigent C, et al, Lancet Jun 25;377(9784): Eze/simv better Placebo better

32 Proportional reduction in atherosclerotic event rate (95% CI) Τα αποτελέσματα της μελέτης Sharp είναι σε συνέπεια με προηγούμενες μελέτες στατινών 30% Statin vs control (21 trials) 25% 20% 15% 10% 5% More vs Less (5 trials) SHARP 17% risk reduction SHARP 32 mg/dl 0% Mean LDL cholesterol difference between treatment groups (mg/dl) Baigent C, et al, Lancet Jun 25;377(9784):

33 Μείζονα αθηροσκληρωτικά συμβάματα σε σχέση με τη νεφρική κατάσταση στη βασική κατάσταση Eze/Simva (n=4650) Placebo (n=4620) Σχετικός κίνδυνος & 95% CI Μη αιμοκαθαιρόμενοι (n=6247) 296 (9.5%) 373 (11.9%) Αιμοκαθαιρόμενοι (n=3023) 230 (15.0%) 246 (16.5%) Κάθε ασθενής 526 (11.3%) 619 (13.4%) 16.5% SE 5.4 μείωση (p=0.0022) Δεν υπήρξε σημαντική ετερογένεια μεταξύ αιμοκαθαιρόμενων και μη ασθενών (p=0.25) Eze/Simva καλύτερο Placebo καλύτερο Baigent C, et al, Lancet Jun 25;377(9784):

34 Ασφάλεια: Μυοπάθεια, Ηπατικά ένζυμα, Ραβδομυόλυση Eze/Simva (n=4650) Placebo (n=4620) Μυοπάθεια Κρεατινική κινάση >10 x αλλά 40 x ανώτατη φυσιολογική τιμή 17 (0.4%) 16 (0.3%) Κρεατινική κινάση >40 x ανώτατη φυσιολογική τιμή 4 (0.1%) 5 (0.1%) Ηπατίτιδα 21 (0.5%) 18 (0.4%) Επίμονη αύξηση τρανσαμινασών ALT/AST >3x ULN 30 (0.6%) 26 (0.6%) Επιπλοκές από χολόλιθους 85 (1.8%) 76 (1.6%) Άλλης αιτιολογίας νοσηλεία για χολόλιθους 21 (0.5%) 30 (0.6%) Παγκρεατίτιδα χωρίς χολόλιθους 12 (0.3%) 17 (0.4%) Baigent C, et al, Lancet Jun 25;377(9784):

35 Συμπεράσματα Προοπτική κλινική μελέτη που έδειξε ότι η χορήγηση συνδυασμού μειώνει: 17% στα μείζονα αθηροσκληρωτικά συμβάματα 15% στα μείζονα αγγειακά συμβάματα 25% στα μη αιμοραγικά εγκεφαλικά συμβάματα 21% στις επεμβάσεις επαναγγείωσης Δηλ. μειώνοντας δραστικά την LDL-C με την χορήγηση εζετιμίμπης/σιμβαστατίνη μειώνονται σημαντικά τα καρδιαγγειακά συμβάματα σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο Baigent C, et al, Lancet Jun 25;377(9784):

36 ΚDIGO Οδηγίες 2013 Συστάσεις διαχείρισης δυσλιπιδαιμίας σε ασθενείς με ΧΝΝ Ενήλικες > 50 ετών, egfr < 60 ml/min/1.73 m 2 αλλά όχι υπό θεραπεία χρόνιας διύλισης ή μεταμόσχευσης νεφρού, συστήνουμε θεραπεία με στατίνη ή συνδυασμό στατίνη/εζετιμίμπη (1A) Ενήλικες > 50 ετών, με ΧΝΝ και egfr 60 ml/min/1.73m2 (G1-G2), συστήνουμε θεραπεία με στατίνη (1B) Ενήλικες ετών με ΧΝΝ αλλά όχι υπό χρόνια διύλιση ή μεταμόσχευση νεφρού, συστήνουμε θεραπεία στατίνης σε ασθενείς με τουλάχιστον ένα από τα παρακάτω (2A): εγκατεστημένη ΣΝ (έμφραγμα μυοκαρδίου ή επέμβαση επαναγγείωσης) σακχαρώδης διαβήτης ιστορικό ισχαιμικού επεισοδίου εκτιμώμενη 10ετής επίπτωση στεφανιαίου θανάτου ή μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου > 10% Σε ασθενείς με ΧΝΝ εξαρτώμενη από διύλιση συστήνουμε μη έναρξη θεραπείας στατινών ή συνδυασμού στατίνης/εζετιμίμπης (2A) Σε ασθενείς ήδη υπό θεραπεία στατίνης ή συνδυασμό στατίνης/εζετιμίμπης τη στιγμή της έναρξης της διύλισης, συστήνουμε τη συνέχιση αυτής της αγωγής (2C) Σε ενήλικες μετά από μεταμόσχευση νεφρού συστήνουμε θεραπεία με στατίνη (2B) Kindey Disease Improving Global Outcomes (KDIGO: National Kidney Foundation USA) KDIGO Lipid Work Group Kidney inter. Suppl. 2013; 3:

37 Μελέτη IMRPOVE-IT Σκοπός της μελέτης Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της επιπρόσθετης μείωσης της LDL-C με την προσθήκη εζετιμίμπης σε υπάρχουσα θεραπεία με στατίνη στην εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε 18,000 ασθ με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο Cannon C. et al Am Heart J 2008; 156:

38 Μελέτη IMRPOVE-IT Υψηλού κινδύνου ασθενείς με Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο 125 mg/dl LDL-C 50 mg/dl ή 125 mg/dl LDL-C 50 mg/dlαν υπό θεραπεία στατινών* * <24 hrs μετά από συμβάν NSTEMI - ΟΣΣ STEMI Ασταθής στηθάγχη - ΟΣΣ Τυχαιοποίηση εντός 10 ημερών από νοσοκομειακή ένταξη Εζετιμίμπη/Σιμβαστατίνη 10/40 Σιμβαστατίνη 40 Εξαρτώμενη από συμβάντα (5250 μείζονα αγγειακά συμβάντα) n =18, έτη ελάχιστη περίοδος παρακολούθησης 1 ον τελικό: ΚΑ θάνατος, ΕΜ, Εγκεφαλικό, Εισαγωγή στο νοσοκομείο για ΟΣΣ/ Επέμβαση επαναγγείωσης > 30 ημέρες Αρχικές υποθέσεις: ρυθμός εμφάνισης συμβάντων ομάδα ελέγχου = 25% για 2 χρόνια, δραστικότητα =10%; Διάρκεια = 48 μήνες, 90% ισχύς, two-side alpha = 0.05 Cannon C. et al Am Heart J 2008; 156: