Chk1 inhibeerimiseks kasulikud heteroarüüluurea derivaadid
|
|
- Πολυδεύκης Δαμασκηνός
- 6 χρόνια πριν
- Προβολές:
Transcript
1
2
3 Chk1 inhibeerimiseks kasulikud heteroarüüluurea derivaadid TEHNIKAVALDKOND 5 Leiutis käsitleb ühendeid, mis on kasulikud selliste ensüümide inhibeerimisel, mis säilitavad ja parandavad geneetilise materjali terviklikkust. Täpsemalt öeldes käsitleb leiutis 1-[5-bromo-4-metüül-2-(S)-]morfoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-3-(5- metüülpürasiin-2üül)uureat ja selle farmatseutiliselt vastuvõetavaid sooli ning nende kasutamist terapeutiliste toimeainetena näiteks vähktõve ja muude haiguste ravis, mida iseloomustavad vead desoksüribonukleiinhappe (DNA) replikatsioonis, kromosoomide lahknemises või rakkude jagunemises. TEHNIKA TASE Palju haigusi, seisundeid ja häireid (edaspidi näidustusi ) iseloomustab see, et need hõlmavad ebatavaliselt prolifereeruvaid rakke. Siin kasutatuna tähendab ebatavaliselt prolifereeruvad rakud (või rakkude ebatavaline prolifereerumine ) rakkude sellist prolifereerumist, mis kaldub kõrvale tavalisest, õigest või oodatud teest. Näiteks hõlmab rakkude ebatavaline prolifereerumine rakkude sobimatut prolifereerumist, mille korral DNA või muud rakulised komponendid kahjustuvad või muutuvad defektseteks. Seega saab rakkude ebatavalist prolifereerumist iseloomustada ka selliste kliiniliste näidustustega, mis on põhjustatud rakkude jagunemise sobimatult suure määra, rakkude hukkumise (see tähendab apoptoosi) sobimatult väikese määra või nende mõlema poolt, mis on nendega vahendatud või mille tagajärjeks need on. Selliseid näidustusi saab iseloomustada näiteks rakkude, rakurühmade või koe/kudede üksikute või mitmete lokaalsete ebanormaalsete proliferatsioonidega ning need hõlmavad vähktõvega (healoomulise või pahaloomulise) seonduvaid ja mitteseonduvaid näidustusi. Määratluse kohaselt hõlmavad kõik vähkkasvajad (healoomulised ja pahaloomulised) rakkude ebatavalise prolifereerumise mõningaid vorme. Ka mõned vähktõvega mitteseonduvad näidustused hõlmavad rakkude ebatavalist prolifereerumist. Rakkude ebatavalise prolifereerumisega kaasnevate vähktõvega mitteseonduvate näidustuste näited hõlmavad reumatoidartriiti, psoriaasi, vitiliigot, Wegeneri granulomatoosi ja dissemineerunud erütematoosluupust.
4 2 Üks viis selliste näidustuste raviks, mis hõlmavad rakkude ebatavalist prolifereerumist, hõlmab DNA-d kahjustavate toimeainete kasutamist. Need toimeained on ette nähtud selleks, ebatavaliselt prolifereeruvad rakud häviksid rakkude eluliselt tähtsate protsesside, nagu DNA metabolismi, DNA sünteesi, DNA transkriptsiooni ja mikrotuubulite käävniidistiku moodustumise katkestamise tagajärjel. Samuti võivad need toimida näiteks DNA-sse selliste kahjustuste sisseviimise teel, mis häirivad kromosoomide struktuurilist terviklikkust. DNA-d kahjustavad toimeained on välja töötatud ja neid manustatakse viisil, mis püüab indutseerida maksimaalset kahjustust ning seega ka ebatavaliselt prolifereeruvate rakkude hukkumist, kuid kahjustab minimaalselt normaalseid terveid rakke. Praeguseks on välja töötatud suur hulk DNA-d kahjustavad tegureid, sealhulgas kemoterapeutikume ja kiiritusravi, ning mitmed on väljatöötamise staadiumis. Kahjuks on DNA-d kahjustavate toimeainete efektiivsus rakkude ebatavalist prolifereerumist hõlmavate seisundite ravis oodatust väiksem, eelkõige vähktõve ravi korral. Sageli on selliste toimeainete selektiivsus ebatavaliselt prolifereeruvate rakkude suhtes marginaalne võrreldes tervete rakkudega (seda nimetatakse mõnikord terapeutiliseks indeksiks). Lisaks on kõikides rakkudes olemas tuvastamiseks ja parandamiseks mõeldud mehhanismid, mis võivad DNA-d kahjustavatele toimeainetele vastu töötada. Sellised tuvastusmehhanismid, mida nimetatakse rakutsükli kontrollpunktideks, aitavad säilitada raku replikatsioonistaadiumite järjekorda ja tagavad iga staadiumi toimumise suure täpsusega (Hartwell jt, Science, 246: (1989); Weinert jt, Genes Dev., 8: 652 (1994)). Kui rakk tuvastab DNA kahjustuse, sealhulgas sihipäraselt DNA-d kahjustava toimeaine poolt indutseeritud kahjustuse, aktiveerivad signaali teatavad ülekanderajad rakutsükli kontrollpunktid ja raku replikatsioonitsükkel lakkab ajutiselt ( seiskub ). See seisak annab rakule aega DNA parandamiseks sageli sellises ulatuses, mis on piisav raku elutegevuse ja prolifereerumise jätkumiseks. Ebatavaliselt prolifereeruvate rakkude korral on selline parandamine soovimatu, sest see võib takistada jõupingutusi selliste DNA kahjustuste indutseerimiseks, mis on piisavad selliste rakkude hävitamiseks. Näiteks kemoterapeutikum nimega GEMZAR TM (gemtsitabiin või 2,2 -difluoro-2 - deoksütsütidiin) kahjustab DNA-d sel teel, et liitub ise sünteesi käigus DNA-ga.
5 3 Paardumisvõimetu kahjustatud DNA ei ole tavaliselt võimeline elutegevust säilitama. Paljudes sihtrakkudes tuvastavad rakutsükli kontrollpunktid vale ehitusega (või muul viisil kahjustatud) DNA. Rakutsükli aktiveeritud kontrollpunktid vallandavad rakutsükli seisaku ajavahemikuks, mis on piisav kahjustatud DNA parandamiseks. See on üks teoreetiline võimalus selleks, mil viisil ebatavaliselt prolifereeruvad rakud on võimelised vastu seisma DNA-d kahjustavate tegurite nagu kemoterapeutikumide, kiirguse ja muude ravimeetodite rakke hukkavale toimele. Muud DNA-d kahjustavad toimeained põhjustavad tuumorirakkude arengu seiskumise S-faasis. On täheldatud, et tuumorirakud ei allu teatavate kemoterapeutikumide toimele seetõttu, et areng seiskub pärast kemoterapeutilise toimeaine manustamist S-tsüklis. Kohe pärast ravimi eemaldumist ja DNA kahjustuse parandamist lõpeb rakutsükli seisak ja rakud läbivad kogu ülejäänud rakutsükli (Shi jt, Cancer Res. 61: 65 72, 01). Teised terapeutilised toimeained võivad põhjustada rakutsükli seisaku muudes kontrollpunktides, sealhulgas G1-s ja G2-s. Seetõttu võib arvata, et DNA kahjustuste erinevate kontrollpunktide inhibeerimine võib kaasa aidata rakkudes DNA terapeutiliselt indutseeritud kahjustuste parandamise vältimisele ja sihtrakkude sensibiliseerimise suurendamisele DNA-d kahjustavate toimeainete suhtes. Eeldatavalt suurendab selline sensibiliseerimine ka selliste ravimite terapeutilise indeksi väärtust. Rakutsükkel on kõikide eukarüootsete liikide korral põhiprotsessi ja reguleerimisviisi poolest struktuuriliselt ja funktsionaalselt ühesugune. Mitootiline (somaatiline) rakutsükkel koosneb neljast faasist: G1-faas (vahemik), S-faas (süntees), G2-faas (vahemik) ja M-faas (mitoos). G1-, S- ja G2- faase nimetatakse ühiselt rakutsükli interfaasiks. G1-faasis toimub rakus suure kiirusega biosüntees. S-faas algab DNA sünteesi käivitumisega ja lõpeb siis, kui DNA sisaldus tuumas on replitseerunud ja on moodustunud kromosoomide kaks identset komplekti. Seejärel siseneb rakk G2-faasi, mis kestab kuni mitoosi alguseni. Mitoosi ajal kromosoomid paarduvad ja lahknevad, tekib kaks uut tuuma ja toimub tsütokinees, mis seisneb raku jagunemises kaheks tütarrakuks, millest kumbki saab ühe tuuma, mis sisaldab üht kromosoomikomplekti kahest. Tsütokinees lõpetab M-
6 4 faasi ja tähistab järgmisele rakutsüklile vastava interfaasi algust. Rakutsükli sündmuste toimumise järjestus on rangelt reguleeritud, nii et rakutsükli ühe sündmuse initsieerimine oleneb rakutsükli eelmise sündmuse lõpetamisest. See võimaldab somaatiliste rakkude korral geneetilise materjali duplitseerimise ja lahknemise täpsust üleminekul ühest põlvkonnast teise. On teatatud, et rakutsükli kontrollpunktid hõlmavad vähemalt kolme erinevat polüpeptiidide klassi, mis toimivad järjestikku vastusena rakutsükli signaalidele või defektidele kromosoomsetes mehhanismides (Carr, Science, 271: 314 3, 1996). Esimene klass on valkude perekond, mis tuvastab või tunneb ära rakutsüklis DNA kahjustuse või ebanormaalsused. Need andurid hõlmavad teleangiektaasataksia mutatsiooniga valku (Atm) ja teleangiektaasataksia Radlaadset valku (Atr). Polüpeptiidide teine klass amplifitseerib ja edastab detektori pool tuvastatud signaali ja selle näiteks on Rad53 (Alen jt, Genes Dev. 8: ,1994) ja Chk1. Polüpeptiidide kolmas klass hõlmab selliseid rakutsükli faktoreid nagu p53, mis vahendavad rakulist reaktsiooni, näiteks peatab mitoosi ja apoptoosi. Suur osa arusaamadest rakutsükli kontrollpunktide funktsioonist on saadud tuumorist pärinevate rakuliinide uurimisel. Paljudel juhtudel on tuumorirakud kaotanud rakutsükli olulised kontrollpunktid (Hartwell jt, Science 266: , 1994). On teatatud, et võtmeetapiks rakkude evolutsioonis kuni neoplastilise seisundini on selliste mutatsioonide tekkimine, mis inaktiveerivad rakutsükli kontrollpunkti rajad, näiteks need, mis hõlmavad p53 (Weinberg, Cell 81: 323 3, 1995; Levine, Cell 88: , 1997). Rakutsükli selliste kontrollpunktide kadumise tagajärjeks on tuumorirakkude replikatsioon vaatamata DNA kahjustusele. Mittevähkkasvajalised koed, milles on rakutsükli muutusteta kontrollpunktid, on tavaliselt isoleeritud üksiku kontrollpunkti raja ajutisest katkestusest. Kuid tuumorirakkudes on rakutsükli kulgemist kontrollivates radades defektid, mistõttu häiritused teistes kontrollpunktides annavad neile eelkõige tundlikkuse DNA-d kahjustavate toimeainete suhtes. Näiteks sellised tuumorirakud, mis sisaldavad mutantset p53, on defektsed nii G1 DNA kahjustuse kontrollpunkti kui ka võime suhtes säilitada G2 DNA kahjustuse kontrollpunkti (Bunz jt, Science, 282: 1497
7 5 501, 1998). Eeldatakse, et need kontrollpunkti inhibiitorid, mille sihtmärgiks on G2 kontrollpunkti initsieerimine või S-faasi kontrollpunkt, halvavad lisaks nende tuumorirakkude võime parandada DNA kahjustust ja on seetõttu kandidaatideks terapeutilise indeksi suurendamisel nii kiiritusravi kui ka süsteemse kemoteraapia korral (Gesner, Abstract at SRI Conference: Protein Phosphorylation and Drug Discovery World Summit, March 03). DNA kahjustuse olemasolul või ükskõik millise takistuse esinemisel DNA replikatsioonis initsieerivad kontrollpunkti valgud Atm ja Atr signaali ülekanderaja, mis viib rakutsükli seiskamisele. On näidatud, et Atm osaleb DNA kahjustuse kontrollpunktis vastusena ioniseeriva kiirguse (IR) toimele. Atr-i stimuleerivad sellised toimeained, mis põhjustavad DNA kaksikahelalisi katkeid, DNA üksikahelalisi katkeid, ning toimeained, mis blokeerivad DNA kiiritamise mõju. Chk1 on proteiinkinaas, mis paikneb DNA kahjustuse kontrollpunkti signaali ülekanderajas Atm-i ja/või Atr-i suhtes pärisuunaliselt (Sanchez jt, Science, 277: , 1997; USA patent nr ). Imetajate rakkudes fosforüülitakse Chk1 vastusena sellistele teguritele, mis põhjustavad DNA kahjustust, sealhulgas ioniseeriv kiirgus (IR), ultraviolettkiirgus (UV) ja hüdroksüuurea (Sanchez jt, supra; Lui jt, Genes Dev., 14: , 00). See imetajarakkudes Chk1 aktiveeriv fosforüülimine oleneb Atm-ist (Chen jt, Oncogene, 18:249-6, 1999) ja Atr-ist (Lui jt, supra). Lisaks on näidatud, et Chk1 fosforüülib nii wee1 (O'Connell jt, EMBO J., 16: , 1997) kui ka Pds1 (Sanchez jt, Science, 286: , 1999) geeniprodukte, mis on tuntud rakutsükli kontrollimisel olulistena. Need uuringud näitasid, et imetajate Chk1 osaleb Atm-sõltuvas DNA kahjustuse kontrollpunktis, mis toob kaasa seiskamise S-faasis. Hiljuti selgitati välja Chk1 osa imetajarakkude S-faasis (Feijoo jt, J. Cell Biol., 4: , 01; Zhao jt, PNAS U.S.A, 99: , 02; Xiao jt, J. Biol. Chem., 278(24): , 03; Sorensen jt, Cancer Cell, 3(3): , 03), milles tõsteti esile Chk1 osa DNA sünteesi terviklikkuse jälgimises. Chhk1 kutsub esile S-faasi seiskamise, fosforüülides CdcA, mis reguleerib tsükliin-a/cdk2 aktiivsust (Xiao jt, supra ja Sorensen jt, supra). Samuti kutsub Chk1 esile G2 seiskamise, fosforüülides ja inaktiveerides CdcC, kaheti spetsiifilist fosfataasi, mis tavaliselt defosforüülib tsükliin-b/cdc2 (tuntud ka kui Cdk1) siis, kui rakk läheb G2-st üle
8 6 mitoosi (Fernery jt, Science, 277: , 1997; Sanchez jt, supra; Matsuoka jt, Science, 282: , 1998 ja Blasina jt, Curr. Biol., 9: 1 (1999). Mõlemal juhul indutseerib Cdk aktiivsuse reguleerimine rakutsükli seiskamise, et vältida rakkude sisenemist mitoosifaasi DNA kahjustuse või replitseerumata DNA olemasolul. Rakutsükli kontrollpunkti inhibiitorite ülejäänud klassid toimivad kas G1- või G2/Mfaasis. UCN-01 või 7-hüdroksüstaurosporiin isoleeriti algselt kinaasi mittespetsiifilise inhibiitorina, mis avaldab esmast toimet proteiinkinaasile C, kuid hiljuti leiti, et see inhibeerib ka Chk1 aktiivsust ja kaotab ära rakutsükli G2 kontrollpunkti (Shi jt, supra). Seega on UCN-01 rakkudele suurtes kontsentratsioonides toksiline, sest on Chk1 mitteselektiivne inhibiitor. Väikestes annustes inhibeerib see mittespetsiifiliselt mitmeid rakulisi kinaase ja seega inhibeerib ka G1 kontrollpunkti (Tenzer jt, Curr. Med. Chem. Anticancer Agents, 3: 35 46, 03). UCN-01 on piiratud edukusega kasutatud koos selliste vähktõve ravimeetoditega nagu kiiritusravi, vähktõvevastase toimeaine kamptotetsiini (Tenzer jt, supra) ja gemtsitabiiniga (Shi jt, supra). Lisaks on UCN-01 kasutatud temosolomiidi (TMZ) poolt indutseeritud DNA mittevastavuse parandamisega seotud toime tugevdamiseks glioblastoomi rakkudes (Hirose jt, Cancer Res., 61: , 01). Kliinikus ei ole UCN-01 nii efektiivne kemoterapeutikum kui loodeti, võimalikuks põhjuseks on ravirežiimi nurjumine ja konkreetsete oluliste molekulaarsete sihtmärkide identifitseerimise puudumine (Grant jt, Drug Resistance Updates, 6: 26, 03). Nii teatasid Mack jt tsisplatiini toime rakutsüklist olenevast võimendamisest UCN-01 poolt kultiveeritud mitteväikeserakulise kopsuvähi rakuliini korral, kuid ei tehtud kindlaks spetsiifilisust UCN-01 poolt tabatud rakutsükli olulis(t)e kontrollpunkti(de) suhtes (Mack jt, Cancer Chemother. Pharmacol., 51(4): , 03). On olemas mitmeid muid strateegiaid tuumorirakkude sensibiliseerimiseks rakutsüklit mõjutavate kemoterapeutikumide suhtes. Nii näiteks tühistab 2- aminopuriini manustamine rakutsükli mitmete kontrollpunktide mehhanismid, nagu mimosiin-indutseeritud G1 seiskamine või hüdroksüuurea-indutseeritud S-faasi seiskamine, mis võimaldab rakul areneda kuni mitoosini ja seda läbida
9 7 (Andreassen jt, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 86: , 1992). Kofeiini, metüülksantiini on samuti kasutatud DNA-d kahjustavate tegurite nagu tsisplatiini ja ioniseeriva kiirguse tsütotoksilisuse võimendamiseks, et vahendada läbiminekut G2 kontrollpunktist ja seega indutseerida raku hukkumist (Bracey jt, Clin. Cancer Res., 3: , 1997). Siiski ületab kofeiini annus, mis on vajalik rakutsükli tühistamiseks, kliiniliselt vastuvõetava taseme ja see ei ole teostatav terapeutiline variant. Lisaks on topoisomeraasi inhibiitori BNP1350 suhtes tundlikkuse suurendamiseks kasutatud Chk1 kinaasi antisenss-nukleotiide BNP1350 (Yin jt, Biochem. Biophys. Res. Commun., 295: , 02), kuid seejuures ilmnesid antisenss-ravi ja geeniteraapiaga seonduvad tavalised probleemid. Avalikustatud on Chk1 inhibiitorid, sealhulgas arüül- ja heteroarüülasendatud uureaühendid, mida on kirjeldatud USA patenditaotluses nr /087 7 ja USA patendi eeltaotlustes nr 60/583,080, 60/585,292 ja 60/602,968; diarüüluurea ühendid, mida on kirjeldatud USA patenditaotluses nr 04/ , USA patenditaotluses nr US03/199511, USA patenditaotluses nr 04/ ja patendidokumendis WO 03/1444; metüülksantiinid ja nendega sarnased ühendid, mida on kirjeldatud töös Fan jt, Cancer Res. 55: ; ureidotiofeenid, mida on kirjeldatud patendidokumentides WO 03/ ja WO 03/028731; N-pürrolopüridinüülkarboksamidid, mida on kirjeldatud patendidokumendis WO 03/028724; antisenss-chk1 oligonukleotiidid, mida on kirjeldatud patendidokumendis WO 01/576 ja USA patendis nr ; Chk1 retseptori antagonistid, mida on kirjeldatud patendidokumendis WO 00/16781; heteroaromaatsed karboksamiidderivaadid, mida on kirjeldatud patendidokumendis WO 03/037886; aminotiofeenid, mida on kirjeldatud patendidokumendis WO 03/029242; (indasolüül)bensimidasoolid, mida on kirjeldatud patendidokumendis WO 03/004488; bensimidasoolkinolinoonid, mida on kirjeldatud in USA patendipublikatsioonis nr ja patendidokumendis WO 04/018419; heterotsüklilised hüdroksüiminofluoreenid, mida on kirjeldatud patendidokumendis WO 02/16326; skütonemaanderivadid nagu skütonemiin, mida on kirjeldatud in USA patendis nr 6,495,586; heteroarüülbensamiidid, mida on kirjeldatud patendidokumendis WO 01/53274; indasoolid, mida on kirjeldatud patendidokumendis WO 01/53268; indoalakarbasoolid, mida on kirjeldatud töös Tenzer jt, supra; kromaanderivaadid,
10 8 mida on kirjeldatud patendidokumendis WO 02/0705; paulloonid, mida on kirjeldatud töös Schultz jt, J. Med. Chem., Vol: ,1999; indenopürasoolid, mida on kirjeldatud patendidokumendis WO 99/17769; flavoonid, mida on kirjeldatud töös Sedlacek jt, Int. J. Oncol., 9: , 1996; seriini-treoniini kinaaside peptiidsilmuse peptiidderivaadid, mida on kirjeldatud patendidokumendis WO 98/550; oksindoolid, mida on kirjeldatud patendidokumendis WO 03/051838; diasepinoindoloonid, mida on kirjeldatud patendidokumendis WO 04/063198; pürimidiinid, mida on kirjeldatud patendidokumendis WO 04/048343; uureaühendid, mida on kirjeldatud patendidokumendis WO 04/ ja pürrolokarbasoolid, bensofuroisoindoolid ja asatsüklopentafluoreenid, mida on kirjeldatud patendidokumendis WO 03/0915. Siiski on tehnika tasemes olemas vajadus Chk1 efektiivsete ja selektiivsete inhibiitorite järele. Leiutis on suunatud selle ja muude vajaduste rahuldamisele. LEIUTISE KOKKUVÕTE Leiutis käsitleb kontrollpunkti kinaasi Chk1 tõhusaid ja selektiivseid inhibiitoreid, millel on avalduvad biokeemilistes ja/või rakupõhistes katsetes ootamatud omadused. Need Chk1 inhibiitorid on kasulikud näidustustuste ravis, mis hõlmavad rakkude ebatavalist prolifereerumist ja kemosensibiliseerivate ja radiosensibiliseerivate toimeainetena DNA kahjustuste või DNA replikatsioonivigadega seonduvate näidustuste ravis. Seega pakutakse leiutises välja ühend, milleks on 1-[5-bromo-4-metüül-2-(S)- ]morfoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-3-(5-metüülpürasiin-2üül)uurea ja selle farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad. Muuhulgas on need ühendid kasulikud Chk1 inhibeerimise meetodis, mis hõlmab 1-[5-bromo-4-metüül-2-(S)-]morfoliin-2- üülmetoksü)fenüül]-3-(5-metüülpürasiin-2üül)uurea või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola toimiva koguse manustamist seda vajavale isikule. Leiutise järgmise aspektina pakutakse välja ravimkoostis, mis hõlmab 1-[5-bromo- 4-metüül-2-(S)-]morfoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-3-(5-metüülpürasiin-2üül)uureat või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola ja koostiste kasutamine näidustuse
11 9 raviks, seejuures avaldab Chk1 inhibeerimine in vivo või ex vivo terapeutilist kasu või pakub uurimuslikku või diagnostilist huvi. 5 Leiutise veel ühe järgmise aspektina pakutakse välja meetod rakkude sensibiliseerimiseks isikul, kes allub näidustuse kemoterapeutilisele või radioterapeutilisele ravile, mis hõlmab 1-[5-bromo-4-metüül-2-(S)-]morfoliin-2- üülmetoksü)fenüül]-3-(5-metüülpürasiin-2üül)uurea või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola manustamisele koos kemoterapeutilise toimeaine, radioterapeutilise teguri või nende mõlemaga. Selle meetodiga ravitava näidustuse mittepiiravaks näiteks on vähktõbi. Leiutise järgmise aspektina pakutakse välja meetod rakkude ebatavalise prolifereerumise inhibeerimiseks või vältimiseks. Ühe teostuse korral hõlmab meetod ebatavaliselt prolifereeruvatest rakkudest rakupopulatsiooni kokkupuudet vähemalt ühe Chk1 aktivaatoriga sellises koguses ja sellise aja jooksul, mis on piisav ebatavaliselt prolifereeruvate rakkude rakutsükli seisaku sünkroniseerimiseks. Pärast rakupopulatsioonis rakutsükli seisaku põhimõttelist sünkroniseerimist viiakse rakupopulatsioon kokkupuutesse vähemalt ühe Chk1 leiutisekohase inhibiitoriga sellises koguses ja sellise aja jooksul, mis on piisav rakutsükli seisaku põhimõtteliseks tühistamiseks. Leiutise järgmise aspektina pakutakse välja inimestele farmatseutiliseks kasutamiseks mõeldud valmistoode, mis hõlmab: (a) ravimkoostist, mis hõlmab 1-[5-bromo-4-metüül-2-(S)-]morfoliin-2- üülmetoksü)fenüül]-3-(5-metüülpürasiin-2üül)uurea või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool; (b) pakendi infoleht, milles on näidatud koostise kasulikkus selliste näidustuste ravis, milles osaleb rakkude ebatavaline prolifereerumine ja (c) konteiner. Leiutise järgmise aspektina pakutakse välja:
12 (a) ravimkoostist, mis hõlmab 1-[5-bromo-4-metüül-2-(S)-]morfoliin-2- üülmetoksü)fenüül]-3-(5-metüülpürasiin-2üül)uurea või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool; 5 (b) (c) pakendi infoleht, milles on näidatud koostise kasulikkus kemosensibilisaatori või radiosensibilisaatorina selliste näidustuste ravis, mis seonduvad DNA kahjustuste või DNA replikatsiooniga ja konteiner. Leiutise need ja muud aspektid selguvad järgnevast üksikasjalikust kirjeldusest. ÜKSIKASJALIK KIRJELDUS Leiutisekohase ühendi 1-[5-bromo-4-metüül-2-(S)-]morfoliin-2-üülmetoksü)fenüül]- 3-(5-metüülpürasiin-2üül)uurea struktuurivalem on:. DNA-d kahjustavaid toimeaineid, mis aktiveerivad rakutsükli kontrollpunkte, nimetatakse siin üldjuhul kontrollpunkti aktivaatoriteks. DNA-d kahjustavaid toimeaineid, mis aktiveerivad tähistusega Chk1 (hääldatakse tšekk-üks ) kontrollpunkti, nimetatakse siin Chk1 aktivaatoriteks. Analoogiliselt nimetatakse siin selliste kontrollpunktide inhibiitoreid vastavalt kontrollpunkti inhibiitoriteks ja Chk1 inhibiitoriteks. Siin kasutatuna on Chk1 inhibiitorid ühendid, mis on võimelised vähemalt osaliselt kõrvaldama vähemalt rakutsükli ühes kontrollpunktis valgu Chk1 aktiivsuse. Rakutsükli kontrollpunkti tühistamine saavutatakse siis, kui rakulise kontrollpunkti mehhanism kutsutakse esile sellises ulatuses, mis on piisav raku üleminekuks rakutsükli järgmisesse faasi, kus see peatub rakutsükli järgmise faasini või võimaldab vahetult rakul hukkuda. Rakutsükli kontrollpunkti tühistamine võimaldab
13 11 rakul viia kahjustatud või vigast geneetilist materjali rakutsükli järgmistesse faasidesse ja sel viisil indutseerida või soodustada raku hukkumist. Raku hukkumine võib toimuda ükskõik millise mehhanismi kaudu, sealhulgas apoptoosi või mitootilise katastroofi teel. Leiutisekohased ühendid on Cgk1 inhibiitorid. 5 Chk1 aktivaator hõlmab ükskõik millist tuntud või hiljem avastatavat faktorit, millel on võime aktiveerida Chk1 kinaasi aktiivsust ja seega indutseerida vähemalt rakutsükli osalist seiskamist. Chk1 aktivaatorid hõlmavad faktoreid, mis on võimelised rakutsüklit seiskama rakutsükli ükskõik millises faasis, seda faasi võib nimetada antud aktivaatori suhtes märklaud-faasiks. Märklaud-faasid hõlmavad rakutsükli ükskõik millist faasi, välja arvatud mitoos, see tähendab ükskõik millist faasi G1-, S- ja G2-faasidest. Leiutisekohased kasulikud Chk1 aktivaatorid hõlmavad DNA-d kahjustavaid faktoreid, nagu kemoterapeutilised toimeained ja/või kiirgus. Radiatsioonilised Chk1 aktivaatorid hõlmavad mittepiiravalt ioniseerivat kiirgust. Ioniseeriv kiirgus hõlmab elektromagnetilist kiirgust või korpuskulaarkiirgust, mis on ainega vastastiktoimes võimeline tekitama ioonipaare. Ioniseeriv kiirgus hõlmab röntgeni- ja gammakiirgust, alfa- ja beeta-osakesi, neutroneid ja laetud tuumi. Kiirgus hõlmab ultraviolettkiirgust, nähtavat valgust, infrapunakiirgust, mikrolainelist kiirgust ja nende segu. Selleks, et määrata, kas faktor on Chk1 aktivaator, võib kasutada katseid, nagu on kirjeldatud näites 8. Rakkude ebatavalise prolifereerumise inhibeerimine tähendab ebatavaliselt prolifereeruvate rakkude prolifereerumiskiiruse aeglustumist või sellise prolifereerumise täielikku elimineerimist. Inhibeerimine võib olla replikatsioonikiiruse vähenemise, rakkude hukkumiskiiruse suurenemise või nende mõlema tagajärjeks. Raku hukkumine võib toimuda ükskõik millise mehhanismi kaudu, sealhulgas apoptoosi või mitootilise katastroofi teel. Rakkude ebatavalise prolifereerumise vältimine tähendab rakkude ebatavalise prolifereerumise inhibeerimist enne selle toimumist või selle taastumise inhibeerimist. "In vivo" tähendab toimumist elusolendis nagu loomas või inimeses. Antud kontekstis võib faktoreid terapeutiliselt kasutada in vivo selleks, et aeglustada või elimineerida ebatavaliselt replitseeruvate rakkude prolifereerumist. Neid faktoreid
14 12 võib seega kasutada in vivo profülaktiliselt, et vältida rakkude ebatavalist prolifereerumist või sellega seonduvate sümptomite ilmnemist. 5 "Ex vivo" tähendab väljaspool elusolendit. Ex vivo rakupopulatsioonide näited hõlmavad rakukultuure ja bioloogilisi proove, nagu inimestel ja loomadelt võetud vedelike ja kudede proovid. Selliseid proove võib võtta tehnika tasemes hästi tuntud meetoditega. Bioloogiliste vedelike proovide näited hõlmavad verd, tserebrospinaalvedelikku, uriini, sülge. Koeproovide näited hõlmavad tuumoreid ja biopsiaproove. Antud kontekstis võib kõnealuseid ühendeid kasutada paljudel eesmärkidel nii terapeutilises kui ka eksperimentaalses mõttes. Radiosensibilisaator tähendab siin kasutatuna ühendit, mida manustatakse inimesele või muule loomale terapeutiliselt toimivas koguses selleks, et suurendada rakkude tundlikkust elektromagnetilise kiirguse suhtes ja/või soodustada elektromagnetilise kiirgusega ravitavate haiguste ravi. Kiirgus hõlmab siin kasutatuna mittepiiravalt kiirgust, mille lainepikkus on vahemikus kuni 0 meetrit. Termin konteiner tähendab ükskõik millist anumat ja sulgurit selle jaoks, mis on sobiv farmatseutilise toote hoidmiseks, transportimiseks, doseerimiseks ja/või käitlemiseks. Termin pakendi infoleht tähendab tootega kaasasolevat teavet, milles antakse kirjeldus selle kohta, kuidas toodet manustada koos ohutuse ja efektiivsuse kohta käivate andmetega, mis on arstile, farmatseudile ja patsiendile vajalikud selleks, et langetada teadlik otsus toote kasutamise kohta. Pakendi infolehe all mõeldakse tavaliselt farmatseutilise toote "etiketti". Leiutisekohast ühendit võib saada kas lõpptoote lahutamise või stereospetsiifilise sünteesi teel, lähtudes isomeerselt puhtast lähteainest või kiraalse abireaktiivi kasutamisega, vaadake näiteks Z. Ma jt, Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), (1997). Lõppsaaduse, vaheühendi või lähteaine lahutamist võib teha ükskõik millise tehnika tasemes tuntud meetodiga. Nagu allpool näidatud, võib spetsiifilistel stereoisomeeridel olla erakordne võime Chk1 inhibeerimiseks kombinatsioonis kemoterapeutilise või kiiritusraviga. 1-[5-bromo-4-metüül-2-(S)-]morfoliin-2-
15 13 üülmetoksü)fenüül]-3-(5-metüülpürasiin-2üül)uurea võib esineda sooladena. Tavaliselt on leiutisekohases meetodis eelistatavad 1-[5-bromo-4-metüül-2-(S)- ]morfoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-3-(5-metüülpürasiin-2üül)uurea soolad. Siin kasutatuna vastab termin "farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad" ühendi sooladele või tsvitterioonsetele vormidele. Sooli võib valmistada ühendi lõpliku eraldamise ja puhastamise teel või eraldi, lastes ühendil reageerida sobivat katiooni omava happega. Sobivad farmatseutiliselt vastuvõetavad katioonid hõlmavad leelismetallide (näiteks naatriumi või kaaliumi) ja leelismuldmetallide (näiteks kaltsiumi või magneesiumi) katioone. Lisaks on 1-[5-bromo-4-metüül-2- (S)-]morfoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-3-(5-metüülpürasiin-2üül)uurea farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad farmatseutiliselt vastuvõetavate hapetega moodustunud liitsoolad. Hapete näited, mida võib kasutada farmatseutiliselt vastuvõetavate soolade moodustumiseks, hõlmavad anorgaanilisi happeid, nagu vesinikkloriidhape, vesinikbromiidhape, väävelhape ja fosforhape, ning orgaanilisi happeid, nagu oksaalhape, malehape, merevaikhape, maloonhape ja sidrunhape. Leiutisekohase ühendi soolade mittepiiravad näited hõlmavad mittepiiravalt vesinikkloriid-, vesinikbromiid-, vesinikjodiid-, sulfaat-, vesiniksulfaat-, 2- hüdroksüetaansulfonaat-, fosfaat-, vesinikfosfaat-, atsetaat-, adipaat-, alginaat-, aspartaat-, bensoaat-, butüraat-, kamforaat-, kampersulfonaat-, tsitraat-, diglükonaat-, glütseroolfosfaat-, hemisulfaat-, heptanoaat-, heksanoaat-, formiaat-, suktsinaat-, malonaat-, fumaraat-, maleaat-, metaansulfonaat-, mesitüleensulfonaat-, naftüleensulfonaat-, nikotinaat-, 2-naftaleensulfonaat-, oksalaat-, pamoaat-, pektinaat-, peroksüdisulfaat-, 3-fenüülproprionaat-, pikraat-, pivalaat-, propionaat-, trikloroatsetaat-, trifluoroatsetaat-, glutamaat-, vesinikkarbonaat-, paratolueensulfonaat-, undekanoaat-, laktaat-, tsitraat-, tartraat-, glükonaat-, benseensulfonaat- ja p-tolueenesulfonaatsooli. Lisaks võib leiutisekohases ühendis olevaid aminorühmi üle viia kvaternaarseteks rühmadeks metüül-, etüül-, propüül- ja butüülkloriidi, -bromiidi ja -jodiidiga; dimetüül-, dietüül-, dibutüül- ja diamüülsulfaadiga; detsüül-, laurüül-, müristüül- ja stearüülkloriidi, -bromiidi ja - jodiidiga ning bensüül- ja fenetüülbromiidiga. Eelöeldu valguses on tekstis ükskõik milline viitamine leiutisekohastele ühenditele mõeldud hõlmama nii 1-[5-bromo-4- metüül-2-(s)-]morfoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-3-(5-metüülpürasiin-2üül)uureat kui ka selle farmatseutiliselt vastuvõetavaid sooli.
16 14 Leiutisekohaseid ühendeid võib terapeutilistel eesmärkidel manustada puhta kemikaalina, kuid eelistatavalt manustatakse ühendeid ravimkoostise või valmistisena. Seega pakutakse leiutises välja ravimkoostis, mis hõlmab 1-[5- bromo-4-metüül-2-(s)-]morfoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-3-(5-metüülpürasiin- 2üül)uureat või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola koos selleks mõeldud farmatseutiliselt vastuvõetava lahjendusaine või kandeainega. Seega pakutakse leiutises välja ravimkoostis, mis hõlmab 1-[5-bromo-4-metüül-2-(S)-]morfoliin-2- üülmetoksü)fenüül]-3-(5-metüülpürasiin-2üül)uureat või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola koos selleks mõeldud farmatseutiliselt vastuvõetava lahjendusaine või kandeainega. Seega pakutakse leiutises lisaks välja ravimkoostised, mis hõlmavad 1-[5-bromo- 4-metüül-2-(S)-]morfoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-3-(5-metüülpürasiin-2üül)uureat või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola koos ühe või mitme farmatseutiliselt vastuvõetava kandeaine ja valikuliselt muude terapeutiliste ja/või profülaktiliste koostisainetega. Kandeained peavad olema vastuvõetavad selles mõttes, et need peavad kokku sobima koostise muude koostisainetega ega tohi olla patsientidele kahjulikud. Leiutisekohased ühendid avaldavad erakordselt tugevat toimet. Toime väljendatakse tavaliselt ühendi kontsentratsioonina, mis on vajalik teatava tulemuse saamiseks. Mida tugevam on toime, seda väiksem on ettenähtud funktsiooni tagamiseks vajalik ühendi kogus. In vitro toime avaldatakse tavaliselt IC 50 väärtustena ning see määratakse annuse-efekti katses. IC 50 väärtusi võib määrata tundliku katsesüsteemi kokkuviimisel huvipakkuva ühendiga selle kontsentratsioonide laias vahemikus, alates kontsentratsioonidest, kus toime puudub või on minimaalne, seejärel suuremates kontsentratsioonides, mille korral ilmneb osaline toime, kuni küllastuskontsentratsioonideni, mille korral ilmneb maksimaalne toime. Teoreetiliselt saab selliseid annuse-efekti katseid inhibiitorühendite korral kirjeldada S-kujulise kõveraga, mis vastab inhibeerimismäära sõltuvusele kontsentratsiooni logaritmist. Seega läbi kõver teoreetiliselt punkti, kus kontsentratsioon on piisav kontrollpunkti ensüümi aktiivsuse vähendamiseks väärtuseni, mis vastab 50% ensüümkatses täheldatud minimaalse ja maksimaalse
17 aktiivsuse erinevusele. See kontsentratsioon on määratletud kui 50% inhibeerimisele vastav inhibeeriv kontsentratsioon või IC 50 väärtus. 5 IC 50 väärtusi saab määrata tavaliste biokeemiliste (rakuliste) katsemeetoditega või eriala asjatundjatele hästi tuntud rakupõhiste katsemeetoditega. Ühe sellise katse näide on toodud allpool näites 1. Eelistatavalt saadi IC 50 väärtused asjakohase katse läbiviimisel vähemalt kaks korda, seejuures avaldatakse IC 50 väärtus saadud üksikute väärtuste keskmise tulemusena (aritmeetilise keskmise või "keskväärtusena ). Eelistatavamalt korrati katset 3 kuni (või enam) korda, seejuures avaldatakse IC 50 väärtus saadud üksikute väärtuste keskväärtusena. Kõige eelistatavamalt viidi katse läbi nii mitu korda, kui see on piisav IC 50 statistiliselt usaldusväärse keskväärtuse saamiseks eriala asjatundjale tuntud statistiliste meetoditega. Leiutisekohastel ühenditel on ootamatult väikesed IC 50 väärtused, mis vastavad ootamatult tugevale toimele in vitro. Leiutisekohastel ühenditel on teiste proteiinkinaasidega võrreldes selektiivsus Chk1 inhibeerimise suhtes. Selektiivsus võib olla kasulik kõrvalnähtude vähendamise ja/või terapeutilise indeksi suurendamise seisukohalt. Selektiivsus avaldatakse siin kordse selektiivsusena. Tavaliselt tähendab siin kasutatud kordne selektiivsus võrdlusensüümi korral saadud uuritava ühendi IC 50 väärtuse ja võrdlusensüümi IC 50 jagatist. Täpsemalt öeldes on siin kasutatuna Chk1 inhibiitori kordne selektiivsus Chk1 inhibiitori (uuritava ühendi) IC 50 Chk1 korral (võrdlusensüüm) jagatuna võrdlusensüümi IC 50 -ga. Võrdlusensüümid, mille suhtes võib leiutisekohaseid ühendeid mõõta, hõlmavad vähemalt järgmisi proteiinkinaase: Cdc2, Chk2, CTAK, EphA1, EphA2, Erk1, FGFR1, FGFR4, IR, JNK1, c-kit, p38alfa, p38beeta, p38delta, Ros, Rse, Rsk2, TrkA, TrkB, proteiinkinaas A, proteiinkinaas C, pp60v-src, proteiinkinaas B/Akt-1, p38mapk, p70s6k, kaltsium-kalmoduliini poolt reguleeritav kinaas II ja ab1 türosiini kinaas. Katseid uuritava ühendi IC 50 määramiseks võrdlusensüümi suhtes on kirjeldatud näites 2 ja need on eriala asjatundjale hästi tuntud.
18 16 Leiutisekohastel ühenditel on ootamatult tugev toime rakupõhises katses. Chk1 inhibiitori rakupõhise toime määramiseks töötati välja katse, mis võimaldab määrata Chk1 inhibiitori kontsentratsiooni, mis on vajalik DNA-d kahjustava aine kasvu inhibeeriva toime suurendamiseks rakupõhise mudeli korral, milles kasutatakse ebatavaliselt prolifereeruvaid rakke. Selline rakupõhine võime on siin avaldatud kui EC TFS väärtus, seejuures on EC TFS Chki1 inhibiitori selline toimiv kontsentratsioon, mis põhjustab ebatavaliselt prolifereeruvate rakkude populatsiooni sensibiliseerimise kahekordse suurenemise DNA-d kahjustava faktori kasvu inhibeeriva toime suhtes. EC TFS arvutatakse Chk1 inhibiitori kontsentratsioonina, mis vähendab kaks korda DNA-d kahjustava toimeaine kogust, mis on vajalik rakkude kasvu inhibeerimiseks 90% ulatuses. Taotlejad leidsid, et leiutisekohastel ühenditel on ootamatult väikesed EC TFS väärtused, mis vastavad ootamatult tugevale rakupõhisele toimele. Järgmine määratav parameeter on kordne sensibiliseerimine, mis esineb Chk1 inhibiitorühendi LD 50 korral (ainult ühendi annus, mis inhibeerib 50% rakkude kasvu). Need kaks väärtust, EC TFS ja kordne sensibiliseerimine LD 50 korral võimaldavad vahetult reastada Chk1 inhibiitorid üksteise suhtes toime tugevuse ja toksilisuse alusel. EC TFS väärtuste määramiseks kasulikku katset on kirjeldatud allpool näites 3. Lühidalt öeldes kasutatakse selles katses ebatavaliselt prolifereeruvate rakkude populatsioonina inimese käärsoolevahi rakke HT29, DNA-d kahjustava toimeainena / Chk1 aktivaatorina gemtsitabiini ja Chk1 inhibiitorina leiutisekohast ühendit. Ebatavaliselt prolifereeruvate rakkude populatsiooni kultiveeriti ja lasti kasvada sobivas söötmes. Seejärel allutati rakud DNA-d kahjustava toimeaine erinevate kontsentratsioonide toimele. DNA-d kahjustav toimeaine eemaldati pärast eelnevalt kindlaksmääratud aja möödumist ja rakud allutati eelnevalt kindlaksmääratud ajaks Chk1 inhibiitori erinevate kontsentratsioonide toimele. Seejärel koguti plaatidelt kultiveeritud rakud ja loendamisega määrati ellujäänud rakkude suhteline arv. Andmed normaliseeriti ainult Chk1 inhibiitoriga saadud tulemuste kui kontrollkatse suhtes ja koostati log-log-teljestikus graafik DNAkahjustava toimeaine kontsentratsiooni ja rakkude suhtelise elulemuse (0% võrdub 1,0) vahelise sõltuvuse kohta. Kordne sensibiliseerimine määrati DNA-d
19 17 kahjustava toimeaine koguste erinevusest, mis on vajalik kasvu inhibeerimiseks 90% ulatuses Chk1 inhibiitori manulusel ja ilma selleta Chk1 inhibiitori kõikide kasutatud kontsentratsioonide korral. Nende andmete alusel koostati graafik Chk1 inhibiitori kontsentratsiooni ja kordse sensibiliseerimise vahelise sõltuvuse kohta, millest arvutati EC TFS. Eelistatavalt saadi EC TFS väärtused katse läbiviimisel vähemalt kaks korda, seejuures avaldatakse EC TFS väärtus saadud üksikute väärtuste keskväärtusena. Eelistatavamalt korrati katset 3 kuni (või enam) korda, seejuures avaldatakse EC TFS väärtus saadud üksikute väärtuste keskväärtusena. Kõige eelistatavamalt viidi katse läbi nii mitu korda, kui see on piisav EC TFS statistiliselt usaldusväärse keskväärtuse saamiseks eriala asjatundjale tuntud statistiliste meetoditega. EC TFS katses kasutatud leiutisekohastel ühenditel oli EC TFS väärtused väiksemad kui 00 nm. Erinevalt sellest oli eelnevalt tuntud analoogilise struktuuriga ühenditel EC TFS väärtused ligikaudu nm. Leiutisekohaseks kasutamiseks sobivad ühendid ja ravimkoostised hõlmavad selliseid, mille korral toimeaine manustatakse ettenähtud eesmärgi saavutamiseks vajalikus toimivas koguses. Täpsemalt öeldes vastab terapeutiliselt toimiv kogus kogusele, mis on piisav näidustuse alla kannatava isiku raviks või näidustuse olemasolevate sümptomite leevendamiseks. Terapeutiliselt toimiva koguse määramine on eriala asjatundajele jõukohane, eelkõige siin toodud üksikasjalik avalikustamise alusel. Lisaks Chk1 inhibiitorile (1-[5-bromo-4-metüül-2-(S)-]morfoliin-2-üülmetoksü)- fenüül]-3-(5-metüülpürasiin-2üül)uureale või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soolale) võib leiutisekohast ravimkoostist valmistada nii, et see hõlmab bioloogiliselt aktiivseid aineid, nagu tsütokiinid, lümfokiinid, kasvufaktorid, muud hematopoeetilised faktorid või nende segu, et vähendada kõrvalnähte, mis tulenevad või on seotud üksnes ravimkoostise manustamisega. Alternatiivselt võivad selliseid bioloogiliselt aktiivseid aineid viia leiutisekohasesse ravimkoostisesse soovitud terapeutilise toime kiirendamiseks. Leiutisekohastes ravimkoostistes adjuvandina kasutatavad bioloogiliselt aktiivsed ained hõlmavad mittepiiravalt M-CSF, GM-CSF, TNF, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-
20 18 9, IL-, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-, IL-16, IL-17, IL-18, IFN, TNF, G-CSF, Meg-CSF, GM-CSF, trombopoietiini, tüvirakkude faktorit, erütropoietiini, angiopoietiine, sealhulgas Ang-1, Ang-2, Ang-4, Ang-Y, ja/või inimese angiopoietiini sarnast polüpeptiidi, vaskulaarset endoteliaalset kasvufaktorit (VEGF), angiogeniini, luu morfogeenset proteiin-1 (BMP-1), BMP-2, BMP-3, BMP- 4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-, BMP retseptorit IA, BMP retseptori IB, ajus neurotroofset faktorit, tsiliaarset neutroofset faktorit, tsiliaarse neutroofse faktori retseptori tsütokiin-indutseeritud neutrofiilset kemotaktilist faktorit 1, tsütokiin-indutseeritud neutrofiilset kemotaktilist faktorit 2, tsütokiin-indutseeritud neutrofiilset kemotaktilist faktorit 2, endoteliaalrakkude kasvufaktorit, endoteliin 1, epidermaalset kasvufaktorit, epiteelist pärinevat neutrofiilset atraktanti, fibroblasti kasvufaktorit (FGF) 4, FGF 5, FGF 6, FGF 7, FGF 8, FGF 8b, FGF 8c, FGF 9, FGF, happelist FGF, aluselist FGF, gliiarakkude liinist pärinevat neutroofse faktori retseptorit 1, gliiarakkude liinist pärinevat neutroofse faktori retseptorit 2, kasvuga seotud valku, kasvuga seotud valku, kasvuga seotud valku, kasvuga seotud valku, hepariiniga seonduvat epidermaalset kasvufaktorit, hepatotsüütide kasvufaktorit, hepatotsüütide kasvufaktori retseptorit, insuliinisarnast kasvufaktorit I, insuliinisarnase kasvufaktori retseptorit, insuliinisarnast kasvufaktorit II, insuliinisarnase kasvufaktoriga seonduvat valku, keratinotsüütide kasvufaktorit, leukeemiat inhibeeerivat faktorit, leukeemiat inhibeeeriva faktori retseptorit, närvide kasvufaktorit, närvide kasvufaktori retseptorit, neurotrofiin-3, neurotrofiiin- 4, platsenta kasvufaktorit, platsenta kasvufaktorit 2, trombotsüütidest pärinevat endoteliaalrakkude kasvufaktorit, trombotsüütide kasvufaktorit, trombotsüütide kasvufaktori A ahelat, trombotsüütide kasvufaktorit AA, trombotsüütide kasvufaktorit AB, trombotsüütide kasvufaktori B ahelat, trombotsüütide kasvufaktorit BB, trombotsüütide kasvufaktori retseptorit, trombotsüütide kasvufaktori retseptorit, pre-b rakkude kasvu stimuleerivat faktorit, tüvirakkude faktorit, tüvirakkude faktori retseptorit, kasvaja kasvutegurit (TGF), TGF, TGF 1, TGF 1.2, TGF 2, TGF 3, TGF 5, latentset TGF 1, TGF, seondumisvalku I, TGF-iga seonduvat valku II, TGF-iga seonduvat valku III, tuumorinekroosifaktori I tüüpi retseptorit, tuumorinekroosifaktori II tüüpi retseptorit, urokinaasi tüüpi plasminogeeni aktivaatori retseptorit, vaskulaarset endoteliaalset kasvufaktorit ja
21 19 kimäärseid valke ning nende bioloogiliselt või immunoloogiliselt aktiivseid fragmente. 5 Samuti võib 1-[5-bromo-4-metüül-2-(S)-]morfoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-3-(5- metüülpürasiin-2üül)uureat või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola konjugeerida või aheldada terapeutilise kasutusmeetodi korral selliste abistruktuuriühikutega, mis soodustavad kasulikku omadust (või nõrgendavad soovimatut omadust). Sellised konjugaadid võivad kergendada ühendite kohaletoimetamist konkreetsesse huvipakkuvasse kohta või piirkonda (näiteks tuumorisse), võimaldada ühendite püsiva terapeutilise kontsentratsiooni säilitamist sihtrakkudes, muuta ühendite farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi omadusi ja/või parandada ühendite terapeutilist indeksit või ohutusprofiili. Sobivad abistruktuuriühikud hõlmavad näiteks aminohappeid, oligopeptiide või polüpeptiide, näiteks antikehi, nagu monoklonaalsed antikehad või muud geneetiliselt muundatud antikehad; ning looduslikke või sünteetilisi ligande sihtrakkude või kudede retseptorite jaoks. Muud sobivad abistruktuuriühikud hõlmavad rasvhapete või lipiidide struktuuriühikuid, mis soodustavad ühendite biojaotumist ja/või omastamist sihtrakkudest (vaadake näiteks Bradley jt, Clin. Cancer Res. 7: 3229, 01). Leiutisekohaseid koostiseid võib manustada näidustatud haiguste jaoks standardsel viisil, nagu oraalselt, parenteraalselt, transmukosaalselt (näiteks sublingvaalselt või bukaalse manustamisega), toopiliselt, transdermaalselt, rektaalselt, inhaleerimise teel (näiteks ninakaudselt või sügavale kopsudesse inhaleerimise teel). Parenteraalne manustamine hõlmab mittepiiravalt intravenoosset, intraarteriaalset, intraperitoneaalset, subkutaanset, intramuskulaarset, intratekaalset ja intraartikulaarset manustamist. Parenteraalselt manustada võib samuti kõrgsurvemeetodiga, nagu POWDERJECT TM (Powderject Pharmaceuticals, Plc, Oxford, Inglismaa). Suukaudseks ja bukaalseks manustamiseks võib koostis olla tavalisel viisil valmistatud tablettide või losengide kujul. Tabletid ja kapslid võivad sisaldada tavalisi abiaineid, nagu sideained (näiteks siirup, kummiaraabik, želatiin, sorbitool, tragakant, tärklisepasta või polüvinüülpürrolidoon), täiteained (näiteks laktoos, sahharoos, mikrokristalne tselluloos, maisitärklis, kaltsiumfosfaat või sorbitool),
22 libiained (näiteks magneesiumstearaat, stearhape, talk, polüetüleenglükool või ränidioksiid), desintegreerivad ained (näiteks kartulitärklis või naatriumtärklisglükolaat) või niisutavad ained (näiteks naatriumlaurüülsulfaat). Tablette võib katta tehnika tasemes tuntud meetoditega. 5 Alternatiivselt võib leiutisekohaseid ühendeid kasutada suukaudsetes vedelates valmististes, näiteks vesi- või õlisuspensioonides, lahustes, emulsioonides, siirupites või eliksiirides. Lisaks võib neid ühendeid sisaldavad valmistised olla enne kasutamist vees või muus sobivas vehiikulis lahustatava kuivtoote kujul. Sellised vedelad valmistised võivad sisaldada tavapäraseid lisaaineid, näiteks suspendeerivaid aineid, nagu sorbitoolsiirup, metüültselluloos, glükoosi- /suhkrusiirup, želatiin, hüdroksüetüültselluloos, hüdroksüpropüülmetüültselluloos, karboksümetüültselluloos, alumiiniumstearaatgeel, ja hüdrogeenitud toidurasvad, emulgeerivaid aineid, nagu letsitiin, sorbitaanmonooleaat või kummiaraabik; mittevesivehiikuleid (mis võivad hõlmata toiduõlisid), nagu mandliõli, fraktsioonitud kookosõli, õliestrid, propüleenglükool ja etüülalkohol; ja säilitusaineid, nagu metüül- või propüül-p-hüdroksübensoaat ja sorbhape. Valmistise võib valmistada ka suposiitidena, mis sisaldavad näiteks tavapäraseid suposiidialuseid, nagu kakaovõi või muud glütseriidid. Inhaleerimiseks mõeldud koostiseid võib tavaliselt valmistada lahuse, suspensiooni või emulsiooni kujul, mida saab manustada kuiva pulbri või aerosooli kujul, kasutades selleks tavapärast propellenti nagu difluorodiklorometaan või triklorofluorometaan. Toopilised ja transdermaalsed koostised hõlmavad tavapäraseid vesi- või mittevesivehiikuleid, nagu silmatilgad, kreemid, salvid, losjoonid ja pastad, või on need raviplaastrite, -mähiste või -membraanide kujul. Lisaks võib leiutisekohaseid koostiseid valmistada manustamiseks süstimise või pidevinfusiooni teel. Süstimiseks mõeldud koostised võivad olla sellisel kujul nagu suspensioonid, lahused või emulsioonid nii õli- kui ka vesivehiikulites ja võivad sisaldada selliseid abiaineid nagu suspendeerivad, stabiliseerivad ja/või dispergeerivad ained. Alternatiivselt võib toimeaine olla pulbrilisel kujul lahustamiseks enne kasutamist sobivas vehiikulis (näiteks steriilses pürogeenivabas vees).
23 21 Leiutisekohast koostist võib valmistada ka depoovalmistisena. Selliseid pikaajalise toimega valmistisi võib manustada implanteerimise (näiteks subkutaanselt või intramuskulaarselt) või intramuskulaarse süstimise teel. Seega võivad leiutisekohaste ühendite valmistised olla saadud sobivate polümeersete materjalide (näiteks vees lahustuvate polümeeride), hüdrofoobsete ainete (näiteks emulsioonina vastuvõetavas õlis), ioonivahetusvaikude või vähelahustuvate derivaatide (näiteks vähelahustuvate soolade) baasil. Veterinaarias kasutamiseks manustatakse 1-[5-bromo-4-metüül-2-(S)-]morfoliin-2- üülmetoksü)fenüül]-3-(5-metüülpürasiin-2üül)uureat või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola sobiva vastuvõetava valmistisena tavalise veterinaarpraktika kohaselt. Veterinaar saab konkreetse looma jaoks lihtsalt määrata kõige sobivana annustamisrežiimi ja manustamistee. Siintoodud ühendite ja meetoditega ravitavad loomad hõlmavad mittepiiravalt lemmikloomi, kariloomi, näituseloomi ja loomaaialoomi. SÜNTEETILISED MEETODID Leiutisekohaseid ühendeid võib valmistada järgmiste sünteesiskeemide alusel. Esiteks või siinkirjeldatud Chk1 inhibiitorite valmistamiseks kasutatud alkoksüarüülamiine valmistada erinevate üldiste sünteesiskeemide alusel. Näiteks on üldises sünteesiskeemis 1 kokkuvõtlikult esitatud nitrofenooli reaktsioon in situ moodustunud või sõltumatult valmistatud ja isoleeritud alkoholi aktiveeritud vormiga, et saada saadusena nitrofenüüleeter. Eetri redutseerimisel standardsetes tingimustes saadakse arüülamiin, mida kasutatakse leiutisekohase ühendi saamiseks. Üldine skeem 1 Alternatiivselt saadakse nitroarüüleetrid vastavalt üldisele skeemile 2 ka halonitrobenseeni reageerimisel alkoholiga tugeva aluse nagu naatriumhüdriidi või kaaliumbis(trimetüülsilüül)amiidi manulusel. Neid eetreid võib seejärel redutseerida vastavalt üldise skeemi 1 korral toodud kirjeldusele.
24 Üldine skeem Arüülamiini üleviimist uureaks võib teha mitmest sünteesiskeemist ühe järgi. Näiteks võib uurea saamiseks lasta arüülamiinil reageerida pürasiinkarbamaadiga üldise skeemi 3 kohaselt. Üldine skeem 3 Alternatiivselt saadakse üldise skeemi 4 kohaselt atsüülasiidi termiliselt indutseeritud lagunemisel reaktsioonivõimeline arüülisotsüanaat, millel lastakse soovitud uurea saamiseks seejärel reageerida arüülamiiniga. Üldine skeem 4 Järgmise võimaluse kohaselt, mis on toodud üldise skeemina 5, kasutatakse kahe arüülamiini sidestamiseks ja uurea saamiseks fosgeeni või fosgeeniga samaväärset ühendit. Üldine skeem 5 Siinkirjeldatud sünteesides kasutatud lühendid on tund (h), min (min), naela ruuttolli kohta (psi), küllastunud (küll.-d), vesi (H 2 O), deioniseeritud (Dl), isopropüülalkohol (i-proh), platineeritud süsi (Pt/C), lämmastik (N 2 ), vesinik (H 2 ),
25 23 palladeeritud süsi (Pd/C), plaatinaoksiid (Pt 2 O), magneesiumsulfaat (MgSO 4 ), vesinikkloriidhape (HCI), diisopropüülasodikarboksülaat (DIAD), metüleenkloriid (CH 2 CI 2 ), kloroform (CHCI 3 ), metanool (MeOH), ammoniaakhüdraat (NH 4 OH), tetrahüdrofuraan (THF), N-metüülpürrolidoon (NMP), äädikhape (AcOH), NaOH (NaOH), EtOAc (EtOAc), etanool (EtOH), dimetüülsulfoksiid (DMSO), deuteeritud dimetüülsulfoksiid (d 6 -DMSO), naatriumkarbonaat (Na 2 CO 3 ), deuteeritud kloroform (CDCI 3 ), naatriumvesinikkarbonaat (NaHCO 3 ), naatriumhüdriid (NaH), TEA (TEA), tseesiumkarbonaat (Cs 2 CO 3 ), süsinikdioksiid (CO 2 ), pallaadiumhüdroksiid (Pd(OH) 2 ), väävelhape (H 2 SO 4 ), lämmastikhape (HNO 3 ), naatriumkloriid (NaCI), naatriumsulfaat (Na 2 SO 4 ) ja dimetüülformamiid (DMF). Ühendite valmistamine Järgmised ühendid valmistati eespool avalikustatud üldiste skeemide alusel. Võrdlusühend 1 1-[5-kloro-2-(S)-([1,4]oksasepaan-2-üülmetoksü)fenüül]-3-(5-metüülpürasiin- 2üül)uurea Etapp 1: 2-amino-5-metüülpürasiin. Kolbi lisati aminomaloonnitriil-p-tolueensulfonaatsool (,0 g, 79 mmol) ja püruvaldehüüd-1-oksiim (6,88 g, 79 mmol). Lisati i-proh (140 ml) ja saadud kollast suspensiooni segati toatemperatuuril 18 h, selle aja jooksaul kogunes kollane sade. Segu filtriti ja sadet pesti i-proh (2 x 50 ml) ja DI H 2 O-ga ( ml), seejärel lüofiliseeriti, et saada 2-amino-3- tsüano-5-metüülpürasiin-n-oksiid (,7 g). Pürasiin-N-oksiid suspendeeriti MeOH (22 ml) ja AcOH (5 ml) segus. Sinna lisati ettevaatlikult 5% Pt/C (1,6 g) ja Darco KB-B (8 g). Segust juhiti läbi 18 h jooksul H 2 rõhul 60 psi. Reaktsioon peatati % NaOH (34 ml) abil ja segust puhuti min
26 24 jooksul läbi N 2. Segu filtriti läbi niiske tseliitpadruni ja pesti MeOH-ga (4 x 0 ml). Filtraat kontsentreeriti in vacuo kuni veerandini esialgsest mahust. Filtraat lahjendati EtOAc-ga (0 ml) ja pesti 5% NaOH-ga ( ml) ning ekstraheeriti uuesti EtOAc-ga (2 x 70 ml). Orgaanilised kihid ühendati ja pesti NaCl küll.-d lahusega ( ml), filtriti ja kontsentreeriti in vacuo, et saada oranž kleepuv aine (5,16 g). Etapp 2: (5-metüüpürasiin-2-üül)karbaamhappe fenüülester. 2-amino-5- metüülpürasiin (5,16 g, 47 mmol) lahustati CH 2 CI 2 -s (52 ml), segati ja jahutati N 2 atmosfääris temperatuurini 0 C. Sinna lisati püridiin (4,8 ml, 59 mmol) ja seejärel tilkhaaval min jooksul fenüülkloroformiaat (6,2 ml, 59 mmol), tekkis sade. Segu segati 1 h temperatuuril 0 C. Seejärel peatati reaktsioon 0, M HCI (40 ml) ja veevaba eetriga (50 ml) ja segati min temperatuuril 0 C. Sade eraldati filtrimisega, pesti Dl H 2 O ( ml) ja eetriga (2 x ml) ja kuivatati vaakumis, et saada saadus valge koheva pulbrina (7,4 g). Etapp 3: (S)-2-hüdroksümetüül-[1,4]oksasepaan-4-karboksüülhappe tertbutüülester. 0 ml ümarkolbi lisati (S)-(+)-bensüülglütsidüüleeter, (1,31 g, 7,9 mmol), 3-bensüülaminopropaan-1-ool (1,3 g, 7,9 mmol) ja ml EtOH. Segu kuumutati h temperatuuril 40 C. Reaktsioonisegu jahutati ja kontsentreeriti in vacuo ning saadud õlijat saadust kasutati täiendava puhastamiseta. Diool viid 0 ml ümarkolbi ja lahustati 75 ml kuivas püridiinis. Lahus jahutati temperatuurini 0 C ja ühe portsjonina lisati tolueensulfonüülkloriid (5,27 g, 27,7 mmol). Segu segati 6 h, seejuures hoiti reaktsioonisegu temperatuur rangelt 0 C juures. Reaktsioon peatati külmas segu 50 ml NaHCO 3 küll.-d vesilahusega. Lisati täiendavalt ml vett ja segu ekstraheeriti kolm korda EtOAc 0 ml portsjonitega. Ühendatud orgaanilised ekstraktid kuivatati Na 2 SO 4 -ga ja kontsentreeriti in vacuo. Alkohol puhastati kolonnkromatograafiliselt gradientelueerimisega 50% EtOAc ja heksaanide seguga. Tulemusena saadi 1,39 g tosüülalkoholi kollase õlina. Alkohol lahustati 50 ml DMF-is ja jahutati temperatuurini 0 C. Külmale segatavale segule lisati ettevaatlikult 95 massiprotsendiline NaH (0,29 g, 11,5 mmol). Reaktsioonisegu segati min temperatuuril 0 C, seejärel lasti aeglaselt soojeneda toatemperatuurini ja segati 6 h. Reaktsioon peatati segus ettevaatlikult
HAPE-ALUS TASAKAAL. Teema nr 2
PE-LUS TSL Teema nr Tugevad happed Tugevad happed on lahuses täielikult dissotiseerunud + sisaldus lahuses on võrdne happe analüütilise kontsentratsiooniga Nt NO Cl SO 4 (esimeses astmes) p a väärtused
Διαβάστε περισσότεραATSETÜÜL-CoA KARBOKSÜLAASI N 1 /N 2 -LAKTAAMINHIBIITORID TEHNIKAVALDKOND
1 ATSETÜÜL-CoA KARBOKSÜLAASI N 1 /N 2 -LAKTAAMINHIBIITORID TEHNIKAVALDKOND Käesolev leiutis käsitleb atsetüül-coa karboksülaasi(de) inhibiitoritena toimivaid asendatud pürasolospiroketooniühendeid ja nende
Διαβάστε περισσότεραMATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED LEA PALLAS XII OSA
MATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED LEA PALLAS XII OSA SISUKORD 8 MÄÄRAMATA INTEGRAAL 56 8 Algfunktsioon ja määramata integraal 56 8 Integraalide tabel 57 8 Määramata integraali omadusi 58
Διαβάστε περισσότεραKDR-le spetsiifilised humaansed antikehad ja nende kasutamine
EE - EP1916001 B1 KDR-le spetsiifilised humaansed antikehad ja nende kasutamine TEHNIKAVALDKOND 5 Leiutis käsitleb humaanseid antikehi, mis seonduvad KDR-iga ja blokeerivad KDR-i seondumist vaskulaarse
Διαβάστε περισσότεραEesti koolinoorte 43. keemiaolümpiaad
Eesti koolinoorte 4. keeiaolüpiaad Koolivooru ülesannete lahendused 9. klass. Võrdsetes tingiustes on kõikide gaaside ühe ooli ruuala ühesugune. Loetletud gaaside ühe aarruuala ass on järgine: a 2 + 6
Διαβάστε περισσότεραVektorid II. Analüütiline geomeetria 3D Modelleerimise ja visualiseerimise erialale
Vektorid II Analüütiline geomeetria 3D Modelleerimise ja visualiseerimise erialale Vektorid Vektorid on arvude järjestatud hulgad (s.t. iga komponendi väärtus ja positsioon hulgas on tähenduslikud) Vektori
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 1 891 011 B1 KIRJELDUS LEIUTISE TAUST [0001] Leiutise eesmärgiks oli leida uudsed väärtuslike omadustega ühendid, eriti sellised ühendid, mida on võimalik kasutada ravimite valmistamiseks. [0002]
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. Amino-asendatud etüülamino β 2 adrenergilise retseptori agonistid TEHNIKAVALDKOND
Amino-asendatud etüülamino β 2 adrenergilise retseptori agonistid TEHNIKAVALDKOND Leiutis käsitleb uudseid β 2 adrenergilise retseptori agoniste. Leiutis käsitleb ka ravimkoostisi, mis koosnevad taolistest
Διαβάστε περισσότεραKEEMIAÜLESANNETE LAHENDAMISE LAHTINE VÕISTLUS
KEEMIAÜLESANNETE LAHENDAMISE LAHTINE VÕISTLUS Nooem aste (9. ja 10. klass) Tallinn, Tatu, Kuessaae, Nava, Pänu, Kohtla-Jäve 11. novembe 2006 Ülesannete lahendused 1. a) M (E) = 40,08 / 0,876 = 10,2 letades,
Διαβάστε περισσότεραI. Keemiline termodünaamika. II. Keemiline kineetika ja tasakaal
I. Keemiline termdünaamika I. Keemiline termdünaamika 1. Arvutage etüüni tekke-entalpia ΔH f lähtudes ainete põlemisentalpiatest: ΔH c [C(gr)] = -394 kj/ml; ΔH c [H 2 (g)] = -286 kj/ml; ΔH c [C 2 H 2 (g)]
Διαβάστε περισσότεραLokaalsed ekstreemumid
Lokaalsed ekstreemumid Öeldakse, et funktsioonil f (x) on punktis x lokaalne maksimum, kui leidub selline positiivne arv δ, et 0 < Δx < δ Δy 0. Öeldakse, et funktsioonil f (x) on punktis x lokaalne miinimum,
Διαβάστε περισσότεραKeemia lahtise võistluse ülesannete lahendused Noorem rühm (9. ja 10. klass) 16. november a.
Keemia lahtise võistluse ülesannete lahendused oorem rühm (9. ja 0. klass) 6. november 2002. a.. ) 2a + 2 = a 2 2 2) 2a + a 2 2 = 2a 2 ) 2a + I 2 = 2aI 4) 2aI + Cl 2 = 2aCl + I 2 5) 2aCl = 2a + Cl 2 (sulatatud
Διαβάστε περισσότεραGeomeetrilised vektorid
Vektorid Geomeetrilised vektorid Skalaarideks nimetatakse suurusi, mida saab esitada ühe arvuga suuruse arvulise väärtusega. Skalaari iseloomuga suurusi nimetatakse skalaarseteks suurusteks. Skalaarse
Διαβάστε περισσότεραFunktsiooni diferentsiaal
Diferentsiaal Funktsiooni diferentsiaal Argumendi muut Δx ja sellele vastav funktsiooni y = f (x) muut kohal x Eeldusel, et f D(x), saame Δy = f (x + Δx) f (x). f (x) = ehk piisavalt väikese Δx korral
Διαβάστε περισσότερα4-[2-(4-metüülfenüülsulfanüül)fenüül]piperidiini soolade vedelad koostised
4-[2-(4-metüülfenüülsulfanüül)fenüül]piperidiini soolade vedelad koostised TEHNIKAVALDKOND Selles leiutises käsitletakse vedelat ravimkoostist. TEHNIKA TASE Rahvusvahelises patenditaotluses (WO 03/029232)
Διαβάστε περισσότεραPüridiini derivaadid ja nende kasutamine psüühiliste häirete raviks
Püridiini derivaadid ja nende kasutamine psüühiliste häirete raviks Käesolev leiutis seondub farmakoloogilise aktiivsusega uudsete lämmastikku sisaldavate bitsükliliste derivaatidega, protsessidega nende
Διαβάστε περισσότεραPLASTSED DEFORMATSIOONID
PLAED DEFORMAIOONID Misese vlavustingimus (pinegte ruumis) () Dimensineerimisega saab kõrvaldada ainsa materjali parameetri. Purunemise (tugevuse) kriteeriumid:. Maksimaalse pinge kirteerium Laminaat puruneb
Διαβάστε περισσότερα9. AM ja FM detektorid
1 9. AM ja FM detektorid IRO0070 Kõrgsageduslik signaalitöötlus Demodulaator Eraldab moduleeritud signaalist informatiivse osa. Konkreetne lahendus sõltub modulatsiooniviisist. Eristatakse Amplituuddetektoreid
Διαβάστε περισσότερα4.2.5 Täiustatud meetod tuletõkestusvõime määramiseks
4.2.5 Täiustatud meetod tuletõkestusvõime määramiseks 4.2.5.1 Ülevaade See täiustatud arvutusmeetod põhineb mahukate katsete tulemustel ja lõplike elementide meetodiga tehtud arvutustel [4.16], [4.17].
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. Uus püridasiinühend ja selle kasutamine TEHNIKA TASE
Uus püridasiinühend ja selle kasutamine TEHNIKA TASE C-hepatiidi viirus (HCV, hepatitis C virus) on ümbritsetud, üheahelaline, positiivse polaarsusega RNA viirus, mis kuulub Flaviviridae sugukonda. HCV
Διαβάστε περισσότεραITI 0041 Loogika arvutiteaduses Sügis 2005 / Tarmo Uustalu Loeng 4 PREDIKAATLOOGIKA
PREDIKAATLOOGIKA Predikaatloogika on lauseloogika tugev laiendus. Predikaatloogikas saab nimetada asju ning rääkida nende omadustest. Väljendusvõimsuselt on predikaatloogika seega oluliselt peenekoelisem
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 2 270 010 B1 KIRJELDUS [0001] Käesolev leiutis käsitleb pürrolobensodiasepiine (PBD-sid) ja eriti C2-asendatud ühendite sünteesil kasulikke pürrolobensodiasepiine. Leiutise taust [0002] Mõnedel
Διαβάστε περισσότεραKompleksarvu algebraline kuju
Kompleksarvud p. 1/15 Kompleksarvud Kompleksarvu algebraline kuju Mati Väljas mati.valjas@ttu.ee Tallinna Tehnikaülikool Kompleksarvud p. 2/15 Hulk Hulk on kaasaegse matemaatika algmõiste, mida ei saa
Διαβάστε περισσότεραCompress 6000 LW Bosch Compress LW C 35 C A ++ A + A B C D E F G. db kw kw /2013
55 C 35 C A A B C D E F G 50 11 12 11 11 10 11 db kw kw db 2015 811/2013 A A B C D E F G 2015 811/2013 Toote energiatarbe kirjeldus Järgmised toote andmed vastavad nõuetele, mis on esitatud direktiivi
Διαβάστε περισσότερα2.2.1 Geomeetriline interpretatsioon
2.2. MAATRIKSI P X OMADUSED 19 2.2.1 Geomeetriline interpretatsioon Maatriksi X (dimensioonidega n k) veergude poolt moodustatav vektorruum (inglise k. column space) C(X) on defineeritud järgmiselt: Defineerides
Διαβάστε περισσότεραMATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED, ÜLESANDED LEA PALLAS VII OSA
MATEMAATIKA TÄIENDUSÕPE MÕISTED, VALEMID, NÄITED, ÜLESANDED LEA PALLAS VII OSA SISUKORD 57 Joone uutuja Näited 8 58 Ülesanded uutuja võrrandi koostamisest 57 Joone uutuja Näited Funktsiooni tuletisel on
Διαβάστε περισσότεραKirjeldab kuidas toimub programmide täitmine Tähendus spetsifitseeritakse olekuteisendussüsteemi abil Loomulik semantika
Operatsioonsemantika Kirjeldab kuidas toimub programmide täitmine Tähendus spetsifitseeritakse olekuteisendussüsteemi abil Loomulik semantika kirjeldab kuidas j~outakse l~oppolekusse Struktuurne semantika
Διαβάστε περισσότεραAndmeanalüüs molekulaarbioloogias
Andmeanalüüs molekulaarbioloogias Praktikum 3 Kahe grupi keskväärtuste võrdlemine Studenti t-test 1 Hüpoteeside testimise peamised etapid 1. Püstitame ENNE UURINGU ALGUST uurimishüpoteesi ja nullhüpoteesi.
Διαβάστε περισσότεραHSM TT 1578 EST 6720 611 954 EE (04.08) RBLV 4682-00.1/G
HSM TT 1578 EST 682-00.1/G 6720 611 95 EE (0.08) RBLV Sisukord Sisukord Ohutustehnika alased nõuanded 3 Sümbolite selgitused 3 1. Seadme andmed 1. 1. Tarnekomplekt 1. 2. Tehnilised andmed 1. 3. Tarvikud
Διαβάστε περισσότερα2017/2018. õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru lahendused klass
2017/2018. õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru lahendused 11. 12. klass 18 g 1. a) N = 342 g/mol 6,022 1023 molekuli/mol = 3,2 10 22 molekuli b) 12 H 22 O 11 + 12O 2 = 12O 2 + 11H 2 O c) V = nrt p d) ΔH
Διαβάστε περισσότεραHAPNIKUTARBE INHIBEERIMISE TEST
HAPNIKUTABE INHIBEEIMISE TEST 1. LAHUSED JA KEMIKAALID 1.1 Üldised põhimõtted Lahuste valmistamiseks kasutada analüütiliselt puhtaid kemikaale. Kasutatav vesi peab olema destilleeritud või deioniseeritud
Διαβάστε περισσότεραMORFOLIINI DERIVAADID KASUTAMISEKS DOPAMIINI AGONISTIDENA I TELJE SEKSUAALDÜSFUNKTSIOONI RAVIS
MORFOLIINI DERIVAADID KASUTAMISEKS DOPAMIINI AGONISTIDENA I TELJE SEKSUAALDÜSFUNKTSIOONI RAVIS Käesolev leiutis käsitleb dopamiini agonistide rühma, täpsemalt agonistide rühma, mis on D 3 -retseptorite
Διαβάστε περισσότερα[0001] Käesoleva patenditaotlusega taotletakse prioriteetsust USA eeltaotluse nr 60/ suhtes, mis esitati 11. detsembril 2002.
SEOTUD PATENDITAOTLUSED [0001] Käesoleva patenditaotlusega taotletakse prioriteetsust USA eeltaotluse nr 60/432 49 suhtes, mis esitati 11. detsembril 02. LEIUTISE TAUST [0002] Entekaviir, [1S-(1α, 3α,
Διαβάστε περισσότεραKontekstivabad keeled
Kontekstivabad keeled Teema 2.1 Jaan Penjam, email: jaan@cs.ioc.ee Rekursiooni- ja keerukusteooria: KV keeled 1 / 27 Loengu kava 1 Kontekstivabad grammatikad 2 Süntaksipuud 3 Chomsky normaalkuju Jaan Penjam,
Διαβάστε περισσότεραEhitusmehaanika harjutus
Ehitusmehaanika harjutus Sõrestik 2. Mõjujooned /25 2 6 8 0 2 6 C 000 3 5 7 9 3 5 "" 00 x C 2 C 3 z Andres Lahe Mehaanikainstituut Tallinna Tehnikaülikool Tallinn 2007 See töö on litsentsi all Creative
Διαβάστε περισσότεραGraafiteooria üldmõisteid. Graaf G ( X, A ) Tippude hulk: X={ x 1, x 2,.., x n } Servade (kaarte) hulk: A={ a 1, a 2,.., a m } Orienteeritud graafid
Graafiteooria üldmõisteid Graaf G ( X, A ) Tippude hulk: X={ x 1, x 2,.., x n } Servade (kaarte) hulk: A={ a 1, a 2,.., a m } Orienteeritud graafid Orienteerimata graafid G(x i )={ x k < x i, x k > A}
Διαβάστε περισσότεραRuumilise jõusüsteemi taandamine lihtsaimale kujule
Kodutöö nr.1 uumilise jõusüsteemi taandamine lihtsaimale kujule Ülesanne Taandada antud jõusüsteem lihtsaimale kujule. isttahuka (joonis 1.) mõõdud ning jõudude moodulid ja suunad on antud tabelis 1. D
Διαβάστε περισσότεραJätkusuutlikud isolatsioonilahendused. U-arvude koondtabel. VÄLISSEIN - COLUMBIA TÄISVALATUD ÕÕNESPLOKK 190 mm + SOOJUSTUS + KROHV
U-arvude koondtabel lk 1 lk 2 lk 3 lk 4 lk 5 lk 6 lk 7 lk 8 lk 9 lk 10 lk 11 lk 12 lk 13 lk 14 lk 15 lk 16 VÄLISSEIN - FIBO 3 CLASSIC 200 mm + SOOJUSTUS + KROHV VÄLISSEIN - AEROC CLASSIC 200 mm + SOOJUSTUS
Διαβάστε περισσότερα(ii)ee-ep2132. EE-EP Bl (!2)EESTIS KEHTIVA EUROOPA PATENDIKIRJELDUSE TOLGE 00 EESTIVABARIIK. (10) Regislreeringu number:
PQ 00 EESTIVABARIIK (ii)ee-ep2132 188Bl PATENDIAMET (1) Int. Cl. C07D 277/34 (06,01) (!2)EESTIS KEHTIVA EUROOPA PATENDIKIRJELDUSE TOLGE PATENDI () Regislreeringu number: E00621 (73) Patendiomanik: (11)
Διαβάστε περισσότεραMatemaatiline analüüs I iseseisvad ülesanded
Matemaatiline analüüs I iseseisvad ülesanded Leidke funktsiooni y = log( ) + + 5 määramispiirkond Leidke funktsiooni y = + arcsin 5 määramispiirkond Leidke funktsiooni y = sin + 6 määramispiirkond 4 Leidke
Διαβάστε περισσότεραSTM A ++ A + A B C D E F G A B C D E F G. kw kw /2013
Ι 47 d 11 11 10 kw kw kw d 2015 811/2013 Ι 2015 811/2013 Toote energiatarbe kirjeldus Järgmised toote andmed vastavad nõuetele, mis on esitatud direktiivi 2010/30/ täiendavates määrustes () nr 811/2013,
Διαβάστε περισσότεραPakendi infoleht: teave kasutajale. Calcigran Forte D Lemon, 500 mg/800 RÜ närimistabletid kaltsium/kolekaltsiferool (D 3 -vitamiin)
Pakendi infoleht: teave kasutajale Calcigran Forte D Lemon, 500 mg/800 RÜ närimistabletid kaltsium/kolekaltsiferool (D 3 -vitamiin) Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile
Διαβάστε περισσότεραRAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Ozzion, 40 mg gastroresistentsed tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks gastroresistentne tablett sisaldab 40 mg pantoprasooli (vastab
Διαβάστε περισσότεραMatemaatiline analüüs I iseseisvad ülesanded
Matemaatiline analüüs I iseseisvad ülesanded. Leidke funktsiooni y = log( ) + + 5 määramispiirkond.. Leidke funktsiooni y = + arcsin 5 määramispiirkond.. Leidke funktsiooni y = sin + 6 määramispiirkond.
Διαβάστε περισσότεραKäesolev leiutis käsitleb laktaami derivaate, nende valmistamise meetodeid, neid sisaldavaid ravimkoostiseid ja nende meditsiinilist kasutamist.
Beeta-laktaamid kesknärvisüsteemi häirete raviks Käesolev leiutis käsitleb laktaami derivaate, nende valmistamise meetodeid, neid sisaldavaid ravimkoostiseid ja nende meditsiinilist kasutamist. Neurokiniini
Διαβάστε περισσότεραTÄIENDAVAID TEEMASID KOOLIKEEMIALE I
TARTU ÜLIKOOL TEADUSKOOL TÄIENDAVAID TEEMASID KOOLIKEEMIALE I LAHUSED Natalia Nekrassova Õppevahend TK õpilastele Tartu 008 LAHUSED Looduses ja tehnikas lahused omavad suurt tähtsust. Taimed omandavad
Διαβάστε περισσότεραKonjugaadid ravimite suunatud kohaletoimetamiseks läbi vere-koe barjääri
Konjugaadid ravimite suunatud kohaletoimetamiseks läbi vere-koe barjääri TEHNIKAVALDKOND 5 Leiutis käsitleb ravimite suunatud kohaletoimetamist. Leiutis käsitleb konjugaate, mille võib saada distearoüülfosfatidüületanoolamiini-polüetüleenglükooli-maleimiidi
Διαβάστε περισσότεραRAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Pantoprazole Actavis, 40 mg gastroresistentsed tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks gastroresistentne tablett sisaldab 40 mg pantoprasooli
Διαβάστε περισσότεραHULGATEOORIA ELEMENTE
HULGATEOORIA ELEMENTE Teema 2.2. Hulga elementide loendamine Jaan Penjam, email: jaan@cs.ioc.ee Diskreetne Matemaatika II: Hulgateooria 1 / 31 Loengu kava 2 Hulga elementide loendamine Hulga võimsus Loenduvad
Διαβάστε περισσότεραSissejuhatus optilisse spektroskoopiasse
Sissejuhatus optilisse spektroskoopiasse Prof. Jüri Krustok 1 Elektromagnetlainete skaala 2 Üldised spektroskoopilised meetodid, mis kasutavad elektromagnetlaineid Meetod Kasutatav lainepikkuste vahemik
Διαβάστε περισσότερα2001/2002 õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru ülesanded 8. klass
2001/2002 õa keemiaolümpiaadi piirkonnavooru ülesanded 8. klass 1. Justus von Liebig sündis 1803. aastal Saksamaal. Koolist visati ta paugutamise pärast välja, mille järel asus tööle apteekri abina. Kui
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 2 030 981 B1 KIRJELDUS Leiutise ala [0001] See leiutis käsitleb ühendeid ja meetodeid ensüümi inhibeerimiseks. Täpsemalt käsitleb leiutis ensüümi inhibeerimisel põhinevaid ravimeetodeid. Leiutise
Διαβάστε περισσότερα2013/2014 õ.a keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. klass
2013/2014 õ.a keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. klass 1. Ained A on oksiidid. Tuntud metalli X võib saada vedelal kujul, kui süüdata segu, mis koosneb metalli Y ja musta oksiidi A pulbritest, kõrvalsaadusena
Διαβάστε περισσότεραKOMISJONI OTSUS, 21. juuni 2007, millega kehtestatakse seepidele, š
L 186/36 Euroopa Liidu Teataja 18.7.2007 KOMISJONI OTSUS, 21. juuni 2007, millega kehtestatakse seepidele, šampoonidele ja juuksepalsamitele ühenduse ökomärgise andmise ökoloogilised kriteeriumid (teatavaks
Διαβάστε περισσότερα28. Sirgvoolu, solenoidi ja toroidi magnetinduktsiooni arvutamine koguvooluseaduse abil.
8. Sigvoolu, solenoidi j tooidi mgnetinduktsiooni vutmine koguvooluseduse il. See on vem vdtud, kuid mitte juhtme sees. Koguvooluseduse il on sed lihtne teh. Olgu lõpmt pikk juhe ingikujulise istlõikeg,
Διαβάστε περισσότεραLISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE. Ravimil on müügiluba lõppenud
LISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS VIRACEPT 50 mg/g suukaudne pulber. 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Pudel sisaldab 144 g suukaudset pulbrit. Suukaudse pulbri iga
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 2 035 047 B1 KIRJELDUS [0001] Käesolev leiutis käsitleb ristseotud fibrinogeeni või selle derivaati sisaldava ekstratsellulaarse maatriksi kompositsiooni valmistamise meetodit, nimetatud meetodiga
Διαβάστε περισσότεραKäesolev leiutis käsitleb Streptococcus pneumoniae ehk pneumokoki täiustatud vaktsiini.
EE EP1968631 B1 Vaktsiin LEIUTISE VALDKOND Käesolev leiutis käsitleb Streptococcus pneumoniae ehk pneumokoki täiustatud vaktsiini. TEHNIKA TASE 1 2 Alla kaheaastastel lastel ei teki immuunvastust enamikule
Διαβάστε περισσότεραLISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
LISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. VETERINAARRAVIMI NIMETUS YPOZANE 1,875 mg tabletid koertele YPOZANE 3,75 mg tabletid koertele YPOZANE 7,5 mg tabletid koertele YPOZANE 15 mg tabletid koertele 2. KVALITATIIVNE
Διαβάστε περισσότεραKeemia lahtise võistluse ülesannete lahendused Noorem rühm (9. ja 10. klass) 15. november a.
. a) A mutant E.coli B β galaktosidaas C allolaktoos D laktoos b) N = 2 aatomit Keemia lahtise võistluse ülesannete lahendused Noorem rühm (9. ja 0. klass) 5. november 200. a. molekulis 6 prootonit + aatomit
Διαβάστε περισσότεραEcophon Line LED. Süsteemi info. Mõõdud, mm 1200x x x600 T24 Paksus (t) M329, M330, M331. Paigaldusjoonis M397 M397
Ecophon Line LED Ecophon Line on täisintegreeritud süvistatud valgusti. Kokkusobiv erinevate Focus-laesüsteemidega. Valgusti, mida sobib kasutada erinevates ruumides: avatud planeeringuga kontorites; vahekäigus
Διαβάστε περισσότεραPlaneedi Maa kaardistamine G O R. Planeedi Maa kõige lihtsamaks mudeliks on kera. Joon 1
laneedi Maa kaadistamine laneedi Maa kõige lihtsamaks mudeliks on kea. G Joon 1 Maapinna kaadistamine põhineb kea ümbeingjoontel, millest pikimat nimetatakse suuingjooneks. Need suuingjooned, mis läbivad
Διαβάστε περισσότερα2012/2013 õ.a keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. klass
2012/2013 õ.a keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. klass 1. Meie keha valgud koosnevad aminohapetest, Aminohape R- rühm mida ühendavad peptiidsidemed. Peptiidside Glütsiin -H tekib ühe aminohappe karboksüülrühma
Διαβάστε περισσότεραT~oestatavalt korrektne transleerimine
T~oestatavalt korrektne transleerimine Transleerimisel koostatakse lähtekeelsele programmile vastav sihtkeelne programm. Transleerimine on korrektne, kui transleerimisel programmi tähendus säilib. Formaalsemalt:
Διαβάστε περισσότεραII lisa. Teaduslikud järeldused ja müügiloa tingimuste muutmise alused
II lisa Teaduslikud järeldused ja müügiloa tingimuste muutmise alused 35 Teaduslikud järeldused Ravimi Seroquel / Seroquel XR ja sarnaste nimetuste (vt I lisa) teadusliku hindamise üldkokkuvõte Kvetiapiin
Διαβάστε περισσότεραp A...p D - gaasiliste ainete A...D osarõhud, atm K p ja K c vahel kehtib seos
LABO RATOO RNE TÖÖ 3 Keemiline tasakaal ja reaktsioonikiirus Keemilised rotsessid võib jagada öörduvateks ja öördumatuteks. Pöördumatud rotsessid kulgevad ühes suunas raktiliselt lõuni. Selliste rotsesside
Διαβάστε περισσότερα1 Funktsioon, piirväärtus, pidevus
Funktsioon, piirväärtus, pidevus. Funktsioon.. Tähistused Arvuhulki tähistatakse üldlevinud viisil: N - naturaalarvude hulk, Z - täisarvude hulk, Q - ratsionaalarvude hulk, R - reaalarvude hulk. Piirkonnaks
Διαβάστε περισσότεραLEIUTISE ÜKSIKASJALIK KIRJELDUS Käesolev leiutis käsitleb ühendit, mis valitakse rühmast, kuhu kuuluvad:
LEIUTISE TAUST 1 2 Oreksiinide (hüpokretiinide) hulka kuuluvad kaks hüpotaalamuses toodetavat neuropeptiidi: oreksiin A (OX-A) (33-aminohappeline peptiid) ja oreksiin B (OX-B) (28-aminohappeline peptiid)
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. Immunogeensed kompositsioonid
Immunogeensed kompositsioonid 2 Käesolev patenditaotlus on seotud immunogeensete kompositsioonide ja vaktsiinidega, mis sisaldavad Hib sahhariidi konjugaati ja vähemalt kaht täiendavat bakteriaalset sahhariid-konjugaati;
Διαβάστε περισσότεραXXIV. ONKOGENEETIKA 1. KASVAJATE TEKE JA PÄRITAVUS
XXIV. ONKOGENEETIKA. KASVAJATE TEKE JA PÄRITAVUS Eukarüoodi normaalsed rakud kasvavad koekultuuris (in vitro) tavaliselt ühekihiliselt. Kasvajarakud kasvavad aga üksteisega väga tihedas kontaktis, moodustades
Διαβάστε περισσότεραKeemiliste elementide perioodilisustabel
Anorgaanilised ained Lihtained Liitained Metallid Mittemetallid Happed Alused Oksiidid Soolad (Na, Cu, Au) (O 2, Si, H 2 ) (HCl) (KOH) (Na 2 SO 4 ) Happelised oksiidid Aluselised oksiidid (SO 2, CO 2,
Διαβάστε περισσότεραLisa 2 ÜLEVAADE HALJALA VALLA METSADEST Koostanud veebruar 2008 Margarete Merenäkk ja Mati Valgepea, Metsakaitse- ja Metsauuenduskeskus
Lisa 2 ÜLEVAADE HALJALA VALLA METSADEST Koostanud veebruar 2008 Margarete Merenäkk ja Mati Valgepea, Metsakaitse- ja Metsauuenduskeskus 1. Haljala valla metsa pindala Haljala valla üldpindala oli Maa-Ameti
Διαβάστε περισσότεραEcophon Square 43 LED
Ecophon Square 43 LED Ecophon Square 43 on täisintegreeritud süvistatud valgusti, saadaval Dg, Ds, E ja Ez servaga toodetele. Loodud kokkusobima Akutex FT pinnakattega Ecophoni laeplaatidega. Valgusti,
Διαβάστε περισσότεραEesti koolinoorte 50. bioloogiaolümpiaad. Rakubioloogia praktiline töö
Eesti koolinoorte 50. bioloogiaolümpiaad Rakubioloogia praktiline töö Eesnimi :... Perekonnanimi :... Kool :... Klass :... Rühm :... Eesmärk: klaasile kinnitunud imetajarakkudes (kopsukartsinoomi rakuliin
Διαβάστε περισσότεραKeemia lahtise võistluse ülesannete lahendused Noorem rühm (9. ja 10. klass) 18. november a.
Keemia lahtise võistluse ülesannete lahendused oorem rühm (9. ja. klass) 8. november 2. a.. a) X C, vingugaas, Q Cl 2, Z CCl 2, fosgeen b) Z on õhust raskem, sest Q on õhust raskem, Z molekulmass on aga
Διαβάστε περισσότεραEesti koolinoorte XLVIII täppisteaduste olümpiaadi
Eesti koolinoorte XLVIII täppisteaduste olümpiaadi lõppvoor MATEMAATIKAS Tartus, 9. märtsil 001. a. Lahendused ja vastused IX klass 1. Vastus: x = 171. Teisendame võrrandi kujule 111(4 + x) = 14 45 ning
Διαβάστε περισσότεραEnergiabilanss netoenergiavajadus
Energiabilanss netoenergiajadus 1/26 Eelmisel loengul soojuskadude arvutus (võimsus) φ + + + tot = φ φ φ juht v inf φ sv Energia = tunnivõimsuste summa kwh Netoenergiajadus (ruumis), energiakasutus (tehnosüsteemis)
Διαβάστε περισσότεραEE-EP B1 TEHNIKAVALDKOND
TEHNIKAVALDKOND Käesolev leiutis käsitleb immunomoduleerivaid polünukleotiidide. See käsitleb ka leiutisekohaste polünukleotiidide manustamist immuunsusreaktsiooni moduleerimiseks. TEHNIKA TASE 1 2 Immuunsusreaktsiooni
Διαβάστε περισσότεραEesti koolinoorte XLIX täppisteaduste olümpiaad
Eesti koolinoorte XLIX täppisteaduste olümpiaad MATEMAATIKA PIIRKONDLIK VOOR 26. jaanuaril 2002. a. Juhised lahenduste hindamiseks Lp. hindaja! 1. Juhime Teie tähelepanu sellele, et alljärgnevas on 7.
Διαβάστε περισσότεραN-arüülhüdrasiini derivaatide kasutamine põllukultuuridega mitteseotud kahjuritega võitlemiseks
N-arüülhüdrasiini derivaatide kasutamine põllukultuuridega mitteseotud kahjuritega võitlemiseks Käesolev leiutis käsitleb hüdrasiini derivaatide valemiga I: milles W on kloor või trifluorometüülrühm, X
Διαβάστε περισσότεραArvuteooria. Diskreetse matemaatika elemendid. Sügis 2008
Sügis 2008 Jaguvus Olgu a ja b täisarvud. Kui leidub selline täisarv m, et b = am, siis ütleme, et arv a jagab arvu b ehk arv b jagub arvuga a. Tähistused: a b b. a Näiteks arv a jagab arvu b arv b jagub
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. Täiustatud rasva kompositsioon TEHNIKAVALDKOND
EE - EP199746B1 Täiustatud rasva kompositsioon TEHNIKAVALDKOND Leiutis käsitleb rasva kompositsiooni ja rasva kompositsiooni sisaldavat täiustatud tervise- ja toiduainet, toidulisandit ja ravimit. Leiutis
Διαβάστε περισσότεραRF võimendite parameetrid
RF võimendite parameetrid Raadiosageduslike võimendite võimendavaks elemendiks kasutatakse põhiliselt bipolaarvõi väljatransistori. Paraku on transistori võimendus sagedusest sõltuv, transistor on mittelineaarne
Διαβάστε περισσότεραKOMBINATSIOONID, PERMUTATSIOOND JA BINOOMKORDAJAD
KOMBINATSIOONID, PERMUTATSIOOND JA BINOOMKORDAJAD Teema 3.1 (Õpiku peatükid 1 ja 3) Jaan Penjam, email: jaan@cs.ioc.ee Diskreetne Matemaatika II: Kombinatoorika 1 / 31 Loengu kava 1 Tähistusi 2 Kombinatoorsed
Διαβάστε περισσότεραKoduseid ülesandeid IMO 2017 Eesti võistkonna kandidaatidele vol 4 lahendused
Koduseid ülesandeid IMO 017 Eesti võistkonna kandidaatidele vol 4 lahendused 17. juuni 017 1. Olgu a,, c positiivsed reaalarvud, nii et ac = 1. Tõesta, et a 1 + 1 ) 1 + 1 ) c 1 + 1 ) 1. c a Lahendus. Kuna
Διαβάστε περισσότεραgaas-tahke Lahustumisprotsess:
5. LAHUSED Lahus on kahest või enamast komponendist (lahustunud ained, lahusti) koosnev homogeenne süsteem. Ainete agregaatolekute baasil saab eristada järgmisi lahuseid: gaas-gaas gaas-vedelik gaas-tahke
Διαβάστε περισσότερα2004/2005 õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 10. klass
2004/2005 õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 10. klass 1. Andresele anti analüüsiks kolm tahket metalli, millest kaks olid väliselt väga sarnased, kolmas oli pisut tuhmim. Andres leidis, et antud
Διαβάστε περισσότερα2017/2018. õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesannete lahendused klass
217/218. õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesannete lahendused 11. 12. klass 1. a) Vee temperatuur ei muutu. (1) b) A gaasiline, B tahke, C vedel Kõik õiged (2), üks õige (1) c) ja d) Joone õige asukoht
Διαβάστε περισσότεραMATEMAATILISEST LOOGIKAST (Lausearvutus)
TARTU ÜLIKOOL Teaduskool MATEMAATILISEST LOOGIKAST (Lausearvutus) Õppematerjal TÜ Teaduskooli õpilastele Koostanud E. Mitt TARTU 2003 1. LAUSE MÕISTE Matemaatilise loogika ühe osa - lausearvutuse - põhiliseks
Διαβάστε περισσότεραKATEGOORIATEOORIA. Kevad 2016
KTEGOORITEOORI Kevad 2016 Loengukonspekt Lektor: Valdis Laan 1 1. Kategooriad 1.1. Hulgateoreetilistest alustest On hästi teada, et kõigi hulkade hulka ei ole olemas. Samas kategooriateoorias sooviks me
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1. D-vitamiini retseptori modulaatorid SEOTUD PATENDITAOTLUSED
D-vitamiini retseptori modulaatorid SEOTUD PATENDITAOTLUSED Antud patendinõudlus taotleb prioriteetsust 3. Ameerika Ühendriikide koodeksi 119 (e) alusel ja patendi eeltaotlusest nr. 60/637,930 lähtudes,
Διαβάστε περισσότεραEE - EP B1 KIRJELDUS
EE - EP 1 622 452 B1 KIRJELDUS [0001] Leiutis käsitleb uusi toimeainete kombinatsioone, mis koosnevad ühest küljest tuntud heterotsüklilistest trifluorobutenüülidest ja teisest küljest tuntud insektitsiidsetest
Διαβάστε περισσότεραFenüülpürasooli derivaadid mittesteroidsete glükokortikoidretseptori ligandidena
enüülpürasooli derivaadid mittesteroidsete glükokortikoidretseptori ligandidena 2 30 Käesolev leiutis käsitleb mittesteroidseid glükokortikoidretseptorit siduvaid ühendeid ja nimetatud ühendeid sisaldavaid
Διαβάστε περισσότεραKEELATUD AINETE JA KEELATUD VÕTETE NIMEKIRI
MAAILMA DOPINGUVASTANE KOODEKS. RAHVUSVAHELINE STANDARD KEELATUD AINETE JA KEELATUD VÕTETE NIMEKIRI JAANUAR 2017 Keelatud ainete ja keelatud võtete nimekirja ametlikku teksti säilitab WADA ning see avaldatakse
Διαβάστε περισσότεραFunktsioonide õpetamisest põhikooli matemaatikakursuses
Funktsioonide õpetamisest põhikooli matemaatikakursuses Allar Veelmaa, Loo Keskkool Funktsioon on üldtähenduses eesmärgipärane omadus, ülesanne, otstarve. Mõiste funktsioon ei ole kasutusel ainult matemaatikas,
Διαβάστε περισσότεραSisukord. 4 Tõenäosuse piirteoreemid 36
Sisukord Sündmused ja tõenäosused 5. Sündmused................................... 5.2 Tõenäosus.................................... 8.2. Tõenäosuse arvutamise konkreetsed meetodid (üldise definitsiooni
Διαβάστε περισσότεραKATEGOORIATEOORIA. Kevad 2010
KTEGOORITEOORI Kevad 2010 Loengukonspekt Lektor: Valdis Laan 1 1. Kategooriad 1.1. Hulgateoreetilistest alustest On hästi teada, et kõigi hulkade hulka ei ole olemas. Samas kategooriateoorias sooviks me
Διαβάστε περισσότεραSõiduki tehnonõuded ja varustus peavad vastama järgmistele nõuetele: Grupp 1 Varustus
Majandus- ja kommunikatsiooniministri 13.06.2011. a määruse nr 42 Mootorsõiduki ja selle haagise tehnonõuded ning nõuded varustusele lisa 1 NÕUDED ALATES 1. JAANUARIST 1997. A LIIKLUSREGISTRISSE KANTUD
Διαβάστε περισσότεραORGAANILINE KEEMIA ANDRES TALVARI
ORGAANILINE KEEMIA ANDRES TALVARI Käesolev õppevahend on koostatud mitmete varem väljaantud kõrgkooli õpikute abil ja on mõeldud Sisekaitseakadeemia päästeteenistuse eriala üliõpilastele õppeaine RAKENDUSKEEMIA
Διαβάστε περισσότεραESF5511LOX ESF5511LOW ET NÕUDEPESUMASIN KASUTUSJUHEND 2 EL ΠΛΥΝΤΉΡΙΟ ΠΙΆΤΩΝ ΟΔΗΓΊΕΣ ΧΡΉΣΗΣ 21 HU MOSOGATÓGÉP HASZNÁLATI ÚTMUTATÓ 41
ESF5511LOX ESF5511LOW ET NÕUDEPESUMASIN KASUTUSJUHEND 2 EL ΠΛΥΝΤΉΡΙΟ ΠΙΆΤΩΝ ΟΔΗΓΊΕΣ ΧΡΉΣΗΣ 21 HU MOSOGATÓGÉP HASZNÁLATI ÚTMUTATÓ 41 2 www.electrolux.com SISUKORD 1. OHUTUSINFO... 3 2. OHUTUSJUHISED...
Διαβάστε περισσότερα