Διαβητική Δυσλιπιδαιμία

Transcript

1 Διαβητική Δυσλιπιδαιμία Εμμανουήλ Μ. Πάγκαλος MD PhD Επιστημονικός Διευθυντής Κλινικής «Θέρμη» Διαβητολογικό κέντρο Αρεταίος Θεσσαλονίκη Μεταπτυχιακό πρόγραμμα ΤΕΙ Θεσσαλονίκης Ιούνιος 2013

2 Συσχέτιση αθηροσκλήρωσης και αντίστασης στην ινσουλίνη Υπέρταση Παχυσαρκία Υπερινσουλιναιμία Αντίσταση στην ινσουλίνη Διαβήτης Υπερτριγλυκεριδαιμία Μικρά-πυκνά LDL Χαμηλή HDL-X Υπερπηκτικότητα Αθηροσκλήρωση

3 Αντίσταση στην ινσουλίνη Κλινικά στοιχεία Κοιλιακή παχυσαρκία TΡ + HDL-Χ Δυσανεξία στη γλυκόζη Υπέρταση Αθηροσκλήρωση

4 Δυσλιπιδαιμία στο Σύνδρομο Αντίστασης στην Ινσουλίνη και το Σ. Διαβήτη Αυξημένα ΤΡ Ελαττωμένη HDL-Χ Μικρά πυκνά LDL σωματίδια

5 Dyslipidemias in Adults with Diabetes Framingham Heart Study MEN WOMEN Normal DM Normal DM Increased cholesterol 14% 13% 21% 24% Increased LDL 11% 9% 16% 15% Decreased HDL 12% 21% 10% 25% Increased triglycerides 9% 19% 8% 17% Garg A et al. Diabetes Care 1990;13:

6 Mean Plasma Lipids at Diagnosis of Type 2 Diabetes - UKPDS Type 2 MEN Control Type 2 WOMEN Control Number of Pts TC (mg/dl) LDL-C (mg/dl) * 135 HDL-C (mg/dl) 39** 43 43* 55 TG (mg/dl) 159* * 95 * P<0.001, ** P<0.02 comparing type 2 vs. controll UKPDS Group. Diabetes Care 1997;20:

7 Mechanisms Relating Insulin Resistance and Dyslipidemia Fat Cells FFA Liver IR X Insulin

8 Mechanisms Relating Insulin Resistance and Dyslipidemia Fat Cells FFA Liver IR X TG Apo B VLDL VLDL Insulin

9 Mechanisms Relating Insulin Resistance and Dyslipidemia Fat Cells FFA Liver CE IR X TG Apo B VLDL VLDL (CETP) TG HDL (hepatic lipase) Apo A-1 Insulin Kidney

10 Mechanisms Relating Insulin Resistance and Dyslipidemia Fat Cells FFA Liver CE IR X Insulin TG Apo B VLDL CE VLDL (CETP) LDL (CETP) TG TG HDL S-D LDL (hepatic lipase) Apo A-1 Kidney (lipoprotein or hepatic lipase)

11 Normal LDL-C Levels in People with Diabetes Can Be Misleading... Small, Dense LDL-C Particles Are More Atherogenic No diabetes LDL particles Diabetes LDL particles apob LDL-C Small, dense LDL with more apob Normal LDL-C level Lower CHD risk Normal LDL-C level, however: Number of LDL particles Concentration of apob Higher Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7: ; Austin MA et al JAMA 1988;260: ; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:

12 Μικρά πυκνά LDL και ΣΝ: Πιθανοί αθηρογενετικοί μηχανισμοί Αυξημένη οξείδωση Αυξημένη διαπερατότητα ενδοθηλίου Μετουσίωση απο B Ελαττωμένη συνάφεια με τον LDL υποδοχέα Συσχέτιση με αντίσταση στην ινσουλίνη Συσχέτιση με υψηλά TΡ και χαμηλή HDL Austin MA et al. Curr Opin Lipidol 1996;7:

13 ΥΠΕΡΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΑΙΜΙΑ & ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Άμεση επίδραση των πλούσιων σε TP λιποπρωτεϊνών στη διαδικασία της αθηρωμάτωσης Υπερτριγλυκεριδαιμία Μικρές πυκνές LDL Επίδραση στις θρομβωτικές παραμέτρους HDL CHOL Αυξημένη μεταγευματική λιπαιμία

14 Διαταραχή ισοζυγίου πήξης-ινωδόλυσης σε ασθενείς με Σ. Διαβήτη Προδιάθεση για θρόμβωση - Υπερσυγκολητηκότητα αιμοπεταλίων - Αυξημένοι προ-θρομβογόνοι παράγοντες - Ελάττωση συγκέντρωσης και δραστικότητας αντιθρομβογόνων παραγόντων Προδιάθεση για πλημμελή ινωδόλυση - Ελαττωμένη δραστικότητα t-pa - Αυξημένο PAI-1 - Ελάττωση 2 -αντιπλασμίνης Sobel BE. Circulation 1996;93:

15 PROCAM Study: MI-Incidence according to LDL-C, ΗDL-C and triglycerides

16 Impact of TG Levels on Relative Risk of CHD: Framingham Heart Study Men Women RR TG (mg/dl) Castelli WP. Can J Cardiol. 1988;4:5A-10A.

17 UK Prospective Diabetes Study: Προτεραιότητες για την ελάττωση του Κ/Α κινδύνου (μακροαγγειοπάθεια) 1 LDL χοληστερόλης 2. Αρτηριακής Πίεσης 3. Καπνίσματος 4. HDL χοληστερόλης 5. HbA 1C Turner RC et al. BMJ 1998; 316:

18 Incidence of MI during a 7-Year Follow-up in a Finnish Population P< P< Prior MI No prior MI Nondiabetic subjects (n=1373) Prior MI No prior MI Diabetic subjects (n=1059) Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:

19 Event Rate OASIS Study 0,25 0,20 0,15 Diabetes/CVD (n = 1148) Diabetes/No CVD (n = 569) No Diabetes/CVD (n = 3503) No Diabetes/No CVD (n = 2796) RR=2.88 ( ) RR=1.99 ( ) 0,10 RR=1.71 ( ) 0,05 RR=1.00 0, Months 24 Malmberg K et al. Circulation 2000;102:

20 NCEP ATP III: 2004 Updated LDL-C Goals, Treatment Cutpoints Risk Category LDL-C Goal Initiate TLC Consider Drug Therapy Lower risk: 0 1 risk factor <160 mg/dl 160 mg/dl 190 mg/dl Moderate risk: 2 risk factors (10-year risk<10%) <130 mg/dl 130 mg/dl 160 mg/dl Moderately high risk: 2 risk factors (10-year risk 10% 20%) <130 mg/dl optional: <100 mg/dl 130 mg/dl 130 mg/dl ( mg/dl: consider drug options) High risk: CHD or CHD risk equivalents * (10-year risk >20%) <100 mg/dl optional: <70 mg/dl 100 mg/dl 100 mg/dl (<100 mg/dl: consider drug options)

21 Ο Υπολειπόμενος Καρδιαγγειακός Κίνδυνος έχει ιδιαίτερη σημασία για την αντιμετώπιση του Τ2ΣΔ. Κύρια αιτία τύφλωσης στους ενήλικες ( νέα περιστατικά κάθε χρόνο στις ΗΠΑ) Κύρια αιτία νεφροπάθειας τελικού σταδίου στους ενήλικες (44% νέα περιστατικά ανά έτος). Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Αύξηση κατά 2 έως 4 φορές των αγγειακών εγκεφαλικών νοσημάτων και επεισοδίων 8 στους 10 διαβητκούς ασθενείς πεθαίνουν από καρδιαγγειακά επεισόδια ενώ το προσδόκιμο επιβίωσης μειώνεται κατά 5-10 έτη. Διαβητική νεφροπάθεια Καρδιαγγειακό νόσημα Κύρια αιτία ακρωτηριασμών των κάτω άκρων που δεν είναι συνέπεια τραυματισμών (60% νέα περιστατικά ανά έτος) Διαβητική νευροπάθεια NIDDK, National Diabetes Statistics fact sheet. HHS, NIH, 2006.

22 Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease 2009

23 Στόχοι LDL-C κατά τις Καναδικές κατευθυντήριες οδηγίες Risk Level Initiate treatment if: Primary Primary LDL-C Alternate High Consider treatment in all patients CAD,PVD Atherosclerosis Most Pts with Diabetes FRS 20% RRS 20% Moderate (strive towards ) FRS 10-19% LDL-C>3.5 mmol/l TC/HDL >5.0 hscrp >2 men 50+, women 60+ Family history and hscrp modulate risk <2 mmol/l Or 50% LDL-C Class I Level A A <2 mmol/l Or 50% LDL-C Class IIA Level A A ApoB<0.80 Class I Level A A ApoB<0.80 Class IIA Level A A Low FRS<10% LDL-C>5.0mmol/L 50% LDL-C A Genest J et al. Can J Cardiol 2009 Oct;25(10):567-79

24 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΚΑΡΔΙΟΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΚΙΝΔΥΝΟ: ADA ΚΑΙ ACCF LDL CHOL Στόχοι mg/dl non HDL CHOL ApoB Άτομα υψηλού κινδύνου με γνωστή αγγειακή νόσο ή διαβήτη (+>1 παράγοντα κινδύνου) <70 <100 <80 Άτομα υψηλού κινδύνου: α. χωρίς διαβήτη ή αγγειακή νόσο αλλά με > 2 επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου* β. με διαβήτη χωρίς άλλους παράγοντες κινδύνου <100 <130 <90 * κάπνισμα/υπέρταση/ θετικό οικογενειακό ιστορικό JACC 2008;151:

25 Cumulative Incidence Cumulative Incidence Ο καρδιαγγειακός κίνδυνος πρέπει πλέον να αξιολογείται συνολικά. Cumulative Incidence of the Primary Endpoint According to Baseline IFG Status Impaired Fasting Glucose Normal Fasting Glucose HR 0.69 ( ), p=0.037 Placebo Rosuvastatin Follow-Up (years) HR 0.51 ( ), p< Placebo Rosuvastatin Follow-Up (years)

26 SCORE προσαρμοσμένο στα ελληνικά πληθυσμιακά δεδομένα

27 Η LDL-C παραμένει βασικός θεραπευτικός στόχος Στόχοι LDL-C σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του 2011

28 Lipid Guidelines For GREECE

29 Επίπεδο κινδύνου και έναρξη υπολιπιδαιμικής θεραπείας με στατίνες: Πρωτογενής στόχος της αγωγής: Η μείωση της LDL χοληστερόλης Υψηλός Αρχίστε άμεσα στατίνη σε όλους τους ασθενείς με: Στεφανιαία νόσο Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Περιφερική αρτηριακή νόσο Τύπου 2 σακχαρώδης διαβήτη ή τύπου 1 > 40 ετών Χρόνια νεφρική νόσο με GFR <60 ml/min Framingham score >20% Μέτριος 2 τουλάχιστον παράγοντες κινδύνου χωρίς εγκατεστημένη αγγειακή νόσο Έναρξη αγωγής εάν μετά 3 μήνες υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης: LDL CHOL> 130 mg/dl Προαιρετική χορήγηση στατίνης σε άτομα με LDL CHOL 129 mg/dl Framingham score 10%-20% Χαμηλός 0-1 παράγοντες κινδύνου χωρίς στεφανιαία νόσο Έναρξη αγωγής όταν: LDL CHOL>190 mg/dl Προαιρετική χορήγηση στατίνης σε άτομα με LDL CHOL mg/dl Framingham score <10% <70 mg/dl ή μείωση της LDL CHOL κατά 50% <100 mg/dl < 130 mg/dl (σε άτομα με οικογενή υπερχοληστερολαιμία ο στόχος είναι μείωση της LDL CHOL <100 mg/dl)

30 Μέχρι τώρα η επιλογή του στόχου γινόταν λαμβάνοντας υπόψη την αρχική LDL-C Συσχέτιση μεταξύ LDL-C και Επίπτωσης Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων 30 4S - Pl 25 Δευτερογενής Πρόληψη 20 4S - Rx PROVE-IT Atv TNT Atv80 LIPID - Rx CARE - Rx HPS - Rx TNT Atv10 PROVE-IT - Pra AFCAPS - Rx HPS - Pl AFCAPS - Pl ASCOT - Pl CARE - Pl LIPID - Pl 6 Πρωτογενής Πρόληψη WOSCOPS Pl WOSCOPS - Rx 0 ASCOT - Rx 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) LDL-C που επετεύχθη mg/dl (mmol/l) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) 200 (5.2) Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2): , LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:

31 Συμπέρασμα: Ο ΚΡΔ κίνδυνος δεν καθορίζεται μόνο από την LDL-C αλλά καθορίζει αυστηρούς στόχους για την LDL-C

32 Φάρμακα για την αντιμετώπιση της δυσλπιδαιμίας του διαβήτη Επίδραση σε λιπίδια LDL-X HDL-X ΤΡ Πρώτης Γραμμής Φάρμακα Στατίνες Φιμπράτες Νικοτινικό In diabetic patients, nicotinic acid should be restricted to <2g/day. Short-acting nicotinic acid is preferred. American Diabetes Association. Diabetes Care 2000;23(suppl 1):S57-S60.

33 Προτεραιότητες στην αντιμετώπιση της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας Ελάττωση LDL-X - Πρώτη επιλογή: Στατίνες - Δεύτερη επιλογή : Στατίνες + Εζετιμιδη - Τρίτη επιλογή: Φαινοφιμπράτη Αύξηση HDL-X - Έλεγχος γλυκαιμίας - Νικοτινικό ή φιμπράτες Ελάττωση ΤΡ - Έλεγχος γλυκαιμίας πρώτη προτεραιότητα - Φιμπράτες - Νικοτινικό - Στατίνες σε υψηλές δόσεις Diabetes Care 2000;23(suppl 1):S57-S60.

34 Αντιμετώπιση των δύο οδών της χοληστερόλης μέσω Διπλής Αναστολής

35 Διπλή Αναστολή για την αντιμετώπιση της χοληστερόλης Αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης σύνθεση Αναστολή της σύνθεσης της χοληστερόλης απορρόφηση Διπλή Αναστολή 80% 21% -50% -38% -22% -25% απορρόφηση σύνθεση σύνθεση LDLc 15-20% 25-45% 45-65% απορρόφηση

36 Προτεραιότητες στην αντιμετώπιση της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας Ελάττωση LDL-X - Πρώτη επιλογή: Στατίνες - Δεύτερη επιλογή : Στατίνες + Εζετιμιδη - Τρίτη επιλογή: Φαινοφιμπράτη Αύξηση HDL-X - Έλεγχος γλυκαιμίας - Νικοτινικό ή φιμπράτες Ελάττωση ΤΡ - Έλεγχος γλυκαιμίας πρώτη προτεραιότητα - Φιμπράτες - Νικοτινικό - Στατίνες σε υψηλές δόσεις Diabetes Care 2000;23(suppl 1):S57-S60.

37 Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): Study Design Patient population Men and women aged years Type 2 diabetes (defined by 1985 WHO criteria) At least 1 additional risk factor for CVD No history of prior CVD 2838 patients Atorvastatin 10 mg (n=1428) Placebo (n=1410) 5 years Trial stopped at 3.9 years, 2 years earlier than expected Primary efficacy end point Time to first occurrence of acute CHD events, coronary revascularization, or stroke Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:

38 CARDS: 37% ελάττωση πρωτογενούς τελικού σημείου Αθροιστική συχνότητα (%) Ελάττωση σχετικού κινδύνου 37% P = Placebo 127 Ατορβαστατίνη Χρόνια 4.75 Placebo Ατορβαστατίνη Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:

39 Μελέτη CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study) ΕΜ + θνητότητα -37 Α Ε Ε -48 Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:

40 Primary Composite Endpoint* (%) Intensive Multiple Risk Factor Management in Patients with Type 2 Diabetes: STENO N=160; follow-up = 7.8 years Conventional Therapy 48% Relative Risk Reduction 20% Absolute Risk Reduction 20 Aggressive treatment of : Intensive Therapy Months of Follow-up Microalbuminuria with ACEIs, ARBs, or combination Hypertension Hyperglycemia Dyslipidemia Secondary prevention of CVD Primary composite endpoint: conventional therapy (44%) and intensive therapy (24%). * Death from CV causes, nonfatal MI, CABG, PCI, nonfatal stroke, amputation, or surgery for peripheral atherosclerotic artery disease. Behavior modification and pharmacologic therapy. Gaede P et al. N Eng J Med 2003;348:

41 Τελικά σημεία σε διαβητικούς ασθενείς : 3-ετής ΕΣΚ νοσηρότητας και θνητότητας 0 Total Mortality Coronary Mortality Nonfatal + revascularization Stroke All events P=0.049 P=0.046 P=0.002 P=0.046 P= Athyros VG, et al. Angiology 2003;54:

42 Ποσοστό ασθενών με σύμβαμα 35 Ασθενείς με ΣΔ : Καμπύλες συμβαμάτων Όλα τα συμβάματα Structured care Usual care % Relative risk reduction 59%, p= % 30.3 % 59% Ελάττωση κινδύνου P= % 9.9% 12.5% 7.3% 6.3% 3.1% Μήνες Athyros VG, et al. Angiology 2003;54:

43 TNT Ασθενείς και Κέντρα Καναδάς 1052 ΗΠΑ 5309 Ιρλανδία 53 Γαλλία 207 Ισπανία 525 Βρετανία 299 Ελβετία 91 Βέλγιο 300 Ιταλία 75 Ολλανδία 788 Αυστρία 29 Γερμανία 144 Ασθενείς: 10,001* Κέντρα: 256 Νότια Αφρική 523 Αυστραλία 608 La Rosa JC, et al. N Engl J Med. 2005:352

44 TNT diabetes analysis: Μείζονα Κ/Α συμβάματα (%) 0.10 N=1.500 Ατορβαστατίνη 10 mg (n= 753) 25% ελάττωση κινδύνου HR = 0.75, P = Ετη Ατορβαστατίνη 80 mg (n= 748) Shepherd J. American Diabetes Association 2005 Scientific Sessions; June 10-14, 2005; San Diego, CA.

45 TNT diabetes analysis: Επίδραση της θεραπείας στο ΑΕΕ (%) N=1.500 Ατορβαστατίνη 10 mg (n= 753) 31% ελάττωση κινδύνου 0.00 HR = 0.69, P = Ετη Ατορβαστατίνη 80 mg (n= 748) Shepherd J. American Diabetes Association 2005 Scientific Sessions; June 10-14, 2005; San Diego, CA.

46 R 3 i: Το Υπόβαθρο Παρά την αποτελεσματικότητα των σύγχρονων πρακτικών που ακολουθούνται κατά την αγωγή υγείας, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνεται και η επίτευξη του στόχου για την μείωση της LDL-C, οι ασθενείς παραμένουν ακόμη εκτεθειμένοι εξαιτίας του Υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου ο οποίος οδηγεί σε: Μακρο-αγγειακές επιπλοκές έμφραγμα του μυοκαρδίου Αγγειακό Εγκεφαλικό επεισόδιο Μικρο-αγγειακές επιπλοκές Αμφιβληστροειδοπάθεια Νεφροπάθεια Νευροπάθεια 47

47 Patients Experiencing Major Coronary Events, % Residual Cardiovascular Risk in Major Statin Trials: Standard Doses % 75% 75% 73% 69% 62% S LIPID CARE HPS WOS AFCAPS / TexCAPS N LDL -35% -25% -28% -29% -26% -25% Secondary High Risk Primary Adapted from Libby PJ, et al. J Am Coll Cardiol, 2005:46:

48 Event Rate, % Event Rate, % Residual CVD Risk With Statin Therapy: Standard Doses in Diabetes 30 HPS: Patients With Diabetes 16 CARDS (diabetes) % Risk Reduction % Risk Reduction % Residual Risk % Residual Risk 0 Placebo Simvastatin 0 Placebo Atorvastatin

49 Οι πολυπαραγοντικές εντατικές θεραπευτικές παρεμβάσεις (συμπεριλαμβανομένων στατινών και υγιεινοδιαιτητικών παρεμβάσεων) δεν επαρκούν για τη πρόληψη των ΜΙΚΡΟαγγειακών εκδηλώσεων στο 50% των διαβητικών ασθενών 1,2 Μελέτη STENO-2 : Παρά την εντατική θεραπευτική αντιμετώπιση με αντιδιαβητικά δισκία, αντιυπερτασική αγωγή, αντιλιπιδαιμικά φάρμακα + διαίτα και πρόγραμμα αλλαγής τρόπου ζωής, ύστερα από παρακολούθηση για 13,3 έτη παρατηρούνται ακόμη : Στο 51%: εξέλιξη της αμφιβληστροειδοπάθεια Στο 25%: εμφάνιση νεφροπάθειας Στο 55%: εξέλιξη περιφερικής νεφροπάθειας 1 - Gaede P et al. N Engl J Med 2003;348: Gaede P et al. N Engl J Med 2008;358:

50 R 3 i: Ο στόχος Ο περιορισμός των σημαντικών παράπλευρων παραγόντων κινδύνου που μπορούν να προκαλέσουν ΜΑΚΡΟ-αγγειακές εκδηλώσεις και ΜΙΚΡΟ-αγγειακές επιπλοκές. Ο κίνδυνος αυτός συνεχίζει να είναι υπαρκτός στους περισσοτέρους ασθενείς παρά τις σύγχρονες πρακτικές που ακολουθούνται κατά την αγωγή υγείας, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνεται και η μείωση της LDL-X καθώς και ο εντατικός έλεγχος της αρτηριακής πίεσης και του σακχάρου του αίματος. Ο στόχος του R3i στην ολιστική αντιμετώπιση ασθενών υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου μπορεί να επιτευχθεί με τη συμμετοχή των επαγγελματιών υγείας και περίθαλψης, ώστε να βελτιωθεί σημαντικά τόσο η ποιότητα όσο και η διάρκεια ζωής εκατομμυρίων συνανθρώπων μας.

51 R3i: Τοπικές οργανώσεις σε εθνικό επίπεδο Lituania Mexico Canada US Latvia Germany Poland Czech R Ireland UK Belgium Hungary Switzerland Russia Bulgaria France Austria Romania Italy Croatia Slovakia Portugal Spain Greece Turkey Algeria Tunisia Morocco Jordan Egypt Emirates Saudi Arabia Kuwait UAE Qatar 3 Thailand Korea China Vietnam Japan Hong Kong Taiwan South America ( in development) Malaysia Singapore Indonesia Philippines South Africa Australia 52

52 Η χαμηλή τιμή της HDL-c αποτελεί σημαντική συνιστώσα του Υπολειπόμενου Καρδιαγγειακού Κινδύνου για τις ΜΑΚΡΟαγγειακές επιπλοκές Μελέτη PROCAM : Η χαμηλή τιμή της HDL-C είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης στεφανιαίας νόσου ακόμη και όταν η τιμή της LDL-C είναι χαμηλή 1 1 Assmann G et al. Eur Heart J Suppl 2006;8(SupplF):F

53 Τα υψηλά τριγλυκερίδια αποτελούν σημαντική συνιστώσα του Υπολειπόμενου Καρδιαγγειακού Κινδύνου για ΜΑΚΡΟαγγειακές επιπλοκές. PROVE IT-TIMI 22 study: Παρά την επίτευξη τιμών LDL-C <70 mg/dl (1.8 mmol/l) με υψηλές δόσεις στατινών, οι ασθενείς με τιμές τριγλυκεριδίων 200 mg/dl (2.3 mmol/l) παρουσιάζουν 56% αύξηση στην πιθανότητα θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ) ή οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ) 1 1 Miller M et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:

54 ΣΥΝΟΛΙΚΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΟΥ ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΟΥ ΠΡΟΦΙΛ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΜΕ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ TRG/ HDL CHOL

55 ΣΥΝΔΥΑΣΜΟI ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΟΥ ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΟΥ ΠΡΟΦΙΛ ΣΤΑΤΙΝΗ + ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΦΙΜΠΡΑΤΗ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΝΙΑΣΙΝΗ

56 Μεταβολή από τις Αρχικές Τιμές Επιπρόσθετη Αποτελεσματικότητα Νιασίνης (ER) σε διάφορες δόσεις (0,5g 3,0g). Βέλτιστη = 2g (Goldberg et al.) % 22% +26% 30% 29% HDL-C 10 10% % 5% 9% 12% 11% 14% 17% 28% 17% 24% 35% 22% 30% 39% 21% 26% 44% LDL-C Lp(a) TG 500 mg 1000 mg 1500 mg 2000 mg 2500 mg 3000 mg Goldberg A et al. Am J Cardiol 2000;85:

57 Change in Stenosis, % CVD Event Rate, % HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS): Clinical Endpoints Quantitative Coronary Angiography CVD Events 4 3,9 Placebo Niacin + Simvastatin Niacin + Simvastatin +AO 25 90% Reduction P = ,4 * 0,7 Brown BG et al. N Engl J Med. 2001;345: * n = 34 n = 40 n = n = 38 n = 38 n = 42 AO, antioxidants *P versus placebo

58 Σύνοψη: Bruckert, Atherosclerosis 2010 Όλα τα Καρδιαγγειακά Επεισόδια: Μείωση κατά 27% Έλεγχος ευαισθησίας: Με εξαίρεση της μεγαλύτερης μελέτης (CDP) η μείωση είναι έναντι της θεραπείας ελέγχου, με στατιστική σημαντικότητα. 51% Meta-analysis, Bruckert et al, Atherosclerosis 2010

59 Συμπεράσματα / Consensus Guidelines για τη θεραπεία με Νιασίνη, σε Διαβητικούς Ασθενείς. Η Νιασίνη μειώνει αποτελεσματικά τα Κ/Α Επεισόδια και την Αθηρωμάτωση σε ασθενείς με διαβήτη και διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης 1,5,6 Τα ευεργετικά κλινικά αποτελέσματα της Νιασίνης σε LDL-C, HDL-C, Τριγλυκερίδια, Lp(a), και το μέγεθος των σωματιδίων της LDL-C, φαίνεται ότι υπερσκέλίζουν την όποια μικρή επιβάρυνση στο γλυκαιμικό έλεγχο στο Διαβήτη 1. Δόσεις Νιασίνης που χρησιμοποιούνται, σήμερα, στην Κλινική πράξη (<3g), φαίνεται να έχουν μικρή μόνο επίδραση στο γλυκαιμικό έλεγχο, της πλειοψηφίας των ασθενών με διαβήτη. Η Νιασίνη, μπορεί, να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια στους ασθενείς με ρυθμισμένο Διαβήτη τύπου 2 1,2,3 Η επίπτωση Νέο-εμφανιζόμενου διαβήτη τύπου 2, σε ασθενείς που λαμβάνουν Νιασίνη σε δόσεις <3g είναι πολύ μικρή: ~0,5%. 4 1 Guyton & Bays Am J Cardiol 2007;99[suppl]:22C-31C 2 Goldberg & Jacobson Mayo Clin Proc 2008;83: Elam et al. JAMA 2000;284: Maccubbin et al. Int J Clin Pract 2008;62: Canner et al. Am J Cardiol 2005;95: Zhao et al. Am J Cardiol 2004;93: McKenney et al. J Clin Lipidol 2010;4:

60 ΣΥΝΔΥΑΣΜΟI ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΟΥ ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΟΥ ΠΡΟΦΙΛ ΣΤΑΤΙΝΗ + ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΦΙΜΠΡΑΤΗ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΝΙΑΣΙΝΗ

61 Cumulative Incidence of Major Coronary Events (%) Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) % 2 Control EPA 1 Hazard ratio = 0.81 ( ) p = Years 18,645 Japanese (70% women, mean age 61 years) randomized to statin alone or statin + EPA (1.8 g/d) and followed for 5 years Yokoyama M, et al. Lancet 2007;369:

62 Probability Probability GISSI-Prevenzione: Time Course of Clinical Events 11,300 post-mi patients were given usual care with or without 850 mg EPA+DHA for 3.5 years Total mortality reduced by 28% (p=0.027) 1,00 0,99 0,98 0,97 0,96 0,95 Days 0.59 ( ) p= ( ) p=0.027 n-3 PUFA Control Sudden death reduced by 47% (p=0.0136) Days 1,00 0,99 0,98 0,97 0, ( ) p= ( ) p= n-3 PUFA Control 0, Marchioli R et al. Circulation 2002;105:

63 Effect of n-3 PUFA treatment in GISSI-Prevenzione (11,323 post-mi pts) 0% Death Non-fatal AMI Non-fatal stroke CV Death Non-fatal AMI Non-fatal stroke Overall mortality CV death Sudden death Non-fatal events -5% -4% -10% -15% -20% -25% -15% p< % -21% n.s. -30% -35% p<0.008 p< % -40% p< % -50% % risk reduction -44% p<0.01 (GISSI-Prevenzione Investigators, Lancet 1999; 354:447)

64 Probability of death GISSI-HF n-3 PUFA: All-cause Death adjusted HR (95 5% CI)* NNT = 56 ARR = 1.8% p value 0 91 ( ) Placebo 1014/3481 (29 1%) n-3 PUFA 955/3494 (27 3%) 0.0 Pts at risk n-3 Plac ,494 3,481 3,336 3,344 3,215 3,209 Months since randomization 3,080 3,083 2,947 2,941 2,844 2,805 2,680 2,631 2,164 2,122 *Cox proportional hazards model adjusted for HF hospitalization in the previous year, prior pacemaker, and aortic stenosis 1,588 1,

65 ΣΥΝΔΥΑΣΜΟI ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΟΥ ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΟΥ ΠΡΟΦΙΛ ΣΤΑΤΙΝΗ + ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΦΙΜΠΡΑΤΗ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΝΙΑΣΙΝΗ

66 FIELD: Primary Endpoint 6% 4% 2% Composite CHD death or nonfatal MI at 5 Years (% of treatment arm) 5,2% p=0.16 5,9% The primary composite endpoint of CHD death or non-fatal MI was not significantly lower in the fenofibrate group compared to the placebo group. 0% Fenofibrate Placebo www. Clinical trial results.org

67 FIELD: Primary Endpoint CHD death or nonfatal MI at 5 year follow-up (% of treatment arm) 4% 2% 0% 2,2% P=0.22 1,9% CHD Death Fenofibrate www. Clinical trial results.org P=0.01 3,2% 4,2% Non-fatal MI Placebo CHD death was not significantly different between treatment groups Nonfatal MI was significantly lower in the fenofibrate group compared with the placebo group.

68 FIELD Eye substudy: Summary Sub-study findings: -79% first laser therapy -79% 2-step progression, (existing retinopathy) -64% macular oedema -34% combined end-point (laser, macular oedema, 2-step progression) p= p=0.004 p=0.09 p=0.022

69 Microvascular disease Retinopathy Percentage of patients Need for laser treatment for retinopathy % -30% 3.6% P= This effect cannot be explained by changes in HbA 1c or concomitant medications, or by the minor reduction in blood pressure in the fenofibrate group 0 Placebo Fenofibrate FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366:

70 Number of hospitalisations Number of hospitalisations Other tertiary outcomes Hospitalisations for angina pectoris RR = 0.82 (95% CI = ) p=0.04 Amputations RR = 0.69 (95% CI = ) p= % 5.1% % % -31% % Placebo Fenofibrate 0 Placebo Fenofibrate FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366:

71 Atorvastatin and Micronized Fenofibrate Alone and in Combination in Type 2 Diabetes With Combined Hyperlipidemia Athyros VG, et al. Diabetes Care 25: , 2002

72 Statin Fibrate Combination on 10-year CVD risk in T2DM Baseline 10-year CVD risk Intervention % Fenofibrate Atorvastatin Combined p< vs baseline for all -80% Athyros VG, et al. Diabetes Care 25: , 2002

73 METABOLISM Clinical and Experimental Targeting vascular risk in patients with metabolic syndrome but without diabetes Athyros et al. Metabolism 2005;54:

74 Targeting Cardiovascular Risk in Patients with Metabolic Syndrome without Diabetes Fenofibrate n=100 Atorvastatin n=100 Combination n= % LDL-C hscrp PROCAM 10-year Risk 12 months Athyros et al. Metabolism 2005;54:

75 Efficacy and safety of combination with rosuvastatin dyslipidaemia fenofibric acid in in patients with mixed Jones PH, et al. Atherosclerosis 2009 May;204:

76 Efficacy and safety of combination with atorvastatin dyslipidaemia fenofibric acid in in patients with mixed Goldberg AC, et al. Am J Cardiol (4):

77 ACCORD Lipid The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Lipid Trial ACCORD Lipid was sponsored by the NIH. The fenofibrate used for study was provided by Abbott Laboratories.

78 Secondary endpoints (overall population) ACCORD Lipid Simvastatin + Fenofibrate (n=2,765) Simvastatin (n=2,753) Relative Risk HR (95% CI) Total mortality % 0.91 ( ) CV death % 0.86 ( ) Expanded macrovascular endpoint % 0.94 ( ) Major coronary disease event % 0.92 ( ) Non fatal MI % 0.91 ( ) Total stroke % 1.05 ( ) Non fatal stroke % 1.17 ( ) Fatal/non-fatal CHF % 0.82 ( ) ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, Epub.

79 Significant reduction of albuminuria was achieved with combination therapy ACCORD Lipid Incidence of albuminuria (number of subjects [%]) 1 Simvastatin + Fenofibrate (n=2,765) Simvastatin (n=2,753) p value Microalbuminuria ( 30 to <300 mg/g) 1,050 (38.2%) 1,137 (41.6%) 0.01 Macroalbuminuria ( 300 mg/g) 289 (10.5%) 337 (12.3%) 0.03 Expressed as mg/g creatinine These results are consistent with previous findings in DAIS and the FIELD study 2,3 Pre-specified microvascular results are due to be reported at a later date 1. ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, Epub. 2. FIELD Study Investigators. Lancet 2005;366: Ansquer JC et al. Am J Kidney Dis 2005:45:

80 Proportion with Event Fenofibrate reduces the residual risk associated with elevated TG and low HDL-C ACCORD Lipid Patients in the dyslipidaemia subgroup had a 70% higher relative risk of major CV events* compared to those with TG <204 mg/dl and HDL >34 mg/dl, despite achieving a mean LDL-C of 80 mg/dl Simvastatin Simvastatin + Fenofibrate 17.32% 4.95% ARR, RRR-31% % 10.11% 12.37% TG <204 mg/dl, HDL >34 mg/dl (n=4,548) TG 204 mg/dl + HDL-C 34 mg/dl (n=941) ARR: absolute risk reduction *Major CV events defined as CV death, nonfatal MI and nonfatal stroke ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, Epub.

81 The ACCORD Lipid results are consistent with previous fibrate trials ACCORD Lipid Study (Treatment) HDL-C mg/dl: Baseline Mean Primary analysis: RRR (p value) Lipid Subgroup Criteria Subgroup analysis: RRR (p value) HHS 1,2 (Gemfibrozil) % (<0.02) TG >200 mg/dl LDL-C/HDL-C >5.0-71% (not given) BIP 3 (Bezafibrate) % (0.24) TG >200 mg/dl -39.5% (0.02) FIELD 4,5 (Fenofibrate) % (0.16) TG 200 mg/dl HDL-C <40 mg/dl for men, <50 mg/dl for women -27% (0.005) ACCORD Lipid 6 (Fenofibrate) % (0.32) TG 204 mg/dl HDL-C 34 mg/dl -31% 1. Frick MH et al. N Engl J Med. 1987;317: Manninen V et al. Circulation. 1992;85; FIELD Study Investigators. Lancet 2005;366: Scott R et al. Diabetes Care 2009;32: ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, Epub.

82

83 R3i: Έκκληση για δράση Συμπεράσματα Η θεραπευτική αγωγή με τις στατίνες σε μονοθεραπεία δεν αντιμετωπίζει επαρκώς τον κίνδυνο εμφάνισης καρδ/κών συμβαμάτων που σχετίζονται με τις αυξημένες τιμές τριγλυκεριδίων και τις χαμηλές τιμές HDL-χοληστερόλης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο ή/και διαβήτη Οι αλλαγές του τρόπου ζωής ή η προσθήκη μιας φιμπράτης, νικοτινικού οξέος ή ωμέγα-3 λιπαρών οξέων στη θεραπεία με τις στατίνες, έχει αποδειχτεί ότι βελτιώνουν τις λιπιδαιμικές παραμέτρους Τα αποτελέσματα μελετών που βρίσκονται σε εξέλιξη και αφορούν συνδυασμούς υπολιπιδαιμικών παραγόντων αναμένεται να δώσουν σημαντικές πληροφορίες για την καλύτερη και πληρέστερη αντιμετώπιση του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου 84