ΝΟΕΠΛΑΣΙΕΣ ΚΑΙ ΗΙV ΛΟΙΜΩΞΗ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ. Κολλάρας Παναγιωτης Διευθυντής ΕΣΥ Α Παθολογική Κλινική Νοσ.ΑΧΕΠΑ Παθολόγος-Λοιµωξιολόγος

Transcript

1 ΝΟΕΠΛΑΣΙΕΣ ΚΑΙ ΗΙV ΛΟΙΜΩΞΗ ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ Κολλάρας Παναγιωτης Διευθυντής ΕΣΥ Α Παθολογική Κλινική Νοσ.ΑΧΕΠΑ Παθολόγος-Λοιµωξιολόγος

2 ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ Ø 1981 : Περιστατικά µε Κaposi Sarcoma κυρίως µεταξύ νεαρών ανδρών που είχαν sex µε άλλους άνδρες (ΜSΜ). Ø 1982: Το CDC περιλαµβάνει δύο νεοπλάσµατα : ΚS και PCNS Lymphoma ως νοσους καθοριστικές και ταυτόσηµες µε το ΑΙDΣ. Ø 1987: Το ΝΗL συµπεριλαµβάνεται ως µια επιπλέον νεοπλασµατική οντότητα που σχετίζεται µε το ΑΙDΣ Ø 1992 : Προσετέθη άλλη µια κακοήθεια, ο επιθηλιακός καρκίνος πχ τραχήλου (squamous cell carcinomas)

3 ΚΛΙΝΙΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ AIDS ΚΑΤΑ WHO ΚΑΙ CDC

4 Λεμφώματα σχετιζόμενα με HIV στη WHO 2008 Immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders. q Λεμφώματα που εκδηλώνονται ΚΑΙ ΣΕ ΜΗ ανοσοκατεσταλμένους Burkitt lymphoma 30% Diffuse large B cell lymphoma 25-30% Primary CNS lymphoma Hodgkin lymphoma q Λεμφώματα που εκδηλώνονται πιο ειδικά σε HIV + Primary effusion lymphoma Plasmablastic lymphoma (στοματικής κοιλότητας) Lymphoma arising in HHV8- associated Multicentric Castleman disease q Λεμφώματα που εκδηλώνονται σε ανοσοκαταστολή γενικά Πολύμορφες λεμφοειδείς υπερπλασίες όμοιες με PTLD WHO Classi*ication of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC; 2008.

5 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ HIV/AIDS Ø Oι περιπτώσεις ADCs συνδυάζονται µε βαρεία ανοσοκαταστολή ( πολύ χαµηλός αριθµός CD4+ ). Ø Οι NADCs περιπτώσεις παρατηρούνται : σε ασθενείς µεγαλύτερης ηλικίας οι οποίοι είναι υπό αγωγή ΗΑΑRΤ έχουν υψηλότερο αριθµό CD4+ κυττάρων και συνήθως χαµηλό ιικό φορτίο HIV Ø Γνωστοί παράγοντες κινδύνου (ογκογόνοι ιιοί,κάπνισµα, αλκοόλ) συµβάλλουν επίσης στην ανάπτυξη NADCs AIDS 2012; 23: Int J Cancer 2010; 123: Clin Infect Dis 2011; 39: Cancer 2010; 101:

6 Η ΕΠΙΠΤΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ HIV / AIDS Η συχνότητα του καρκίνου µεταξύ των ΗΙV ασθενών έχει αλλάξει. Ø Η επίπτωση των ΑDCs (ΚS και ΝΗL ) έχει µειωθεί δραµατικά µε την έναρξη της ΗΑΑRΤ αγωγής από το Ø H επιβίωση των ασθενών µε HIV/ΑΙDS έχει αυξηθεί. Ø Δεν µετεβλήθη η συχνότητα του καρκίνου του τραχήλου της µήτρας Τώρα στην µετά ΗΑΑRΤ εποχή η πλειοψηφία των νεοπλασµάτων που απασχολούν είναι NADCs. Int J Cancer 2010; 123: Clin Infect Dis 2011; 39:

7 Γιατί οι πάσχοντες από ΗΙV λοίµωξη είναι υψηλού κινδύνου για την εµφάνιση νεοπλασµατικής νόσου? Ø Περιορισµένη η ικανότητα του οργανισµού : 1. να καταστρέφει τα καρκινικά κύτταρα ( ανοσοεπιτήρηση) και 2. να αντιµετωπίζει λοιµώξεις που επάγουν την καρκινογένεση ( µειωµένη κυτταρική ανοσία). (Angeletti et al. Adv. Pharmacology 2008) Ø Υπάρχει ανοσολογική διέγερση ενώ συµβαίνουν και σωµατικές υπερµεταλλάξεις ( Β - Λεµφώµατα). Ø Τέλος προκύπτουν ευκαιριακές λοιµώξεις από ογκογόνους ιούς.

8

9 ΟΓΚΟΓΟΝΟΙ ΙΟΙ

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20 ΓΑΜΜΑ ΕΡΠΗΤΟΙΟΙ : EBV ΚΑΙ HHV-8 Ø Οδηγούν σε νεοπλάσµατα του λεµφικού και του επιθηλιακού ιστού. Ø Κωδικοποιούν πρωτείνες που συµβάλλουν στο να λαθροβιώνει ο ιός στα κύτταρα αλλά και να τα καταστρέφει (latent και lytic τύπος). Ø Και οι δύο υπο µορφή επισωµάτων. Ø Η πρωτείνη LMP-1 του ιού EBV ενεργοποιεί τον NF-k B. Ø Η πρωτείνη Κ-1( ΚSΗV) δραστηριοποιεί και παράγοντες επιβίωσης. Ø Ο ΕΒV απορρυθµίζει τις κυτταρικές κυκλίνες του ξενιστή, ενώ ο ΚSΗV κωδικοποιεί τις δικές του κυκλίνες.

21 GAMMA- HUMAN HERPESVIRUS -8 (HHV-8) Σχετίζεται µε τις κακοήθειες : Sarcoma Kaposi ( 100% σε ασθενείς HIV+/-) Primal Effusion Lymphoma PEL (100% σε ασθενείς HIV ). Σπάνια νόσος Πολυεστιακό Castelman 100% σε ασθενείς στο HIV setting. Ø Ανιχνεύεται στο 0-20% του γενικού πληθυσµού και αυξάνει το ποσοστό σε Κ.Αφρική και στην οµάδα MSM. Ø Οροαναστροφή η οροθετικότητα : κρούει κώδωνα κινδύνου για ΚΣ. Ø Κωδικοποιεί πολλά ογκογονίδια τα οποία έχουν οµολογία µε κυτταρικά γονίδια όπως : vbcl-2, vil-6, vflip, vcyclin

22 ΠΟΛΥΚΕΝΤΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ CASTELMAN Ø Πρόκειται για λεµφουπερπλαστική (reactive) διαταραχή ( τύπου των ελαφρών λ-αλύσων). Ø Συµπτώµατα:Πυρετός,λεµφαδενίτιδα,ηπατοµεγαλία, σπληνοµεγαλία,ασκίτης,συλλογές. Ø Μπορεί να οδηγηθεί σε πλασµαβλαστικό λέµφωµα Ø Οι ασθενείς µπορεί να αναπτύξουν ΚS και PEL. Ø Παθογένεση : Λοίµωξη των ανοσοβλαστών µε τον ιό HHV-8 και παραγωγή IL-6. Ø Επί ΗΙV+ασθενών µε Castelman (συνήθως άνδρες), ευθύνεται πάντα ο ΗΗV-8. Ø Μέση επιβίωση 12 µήνες. Ø Θεραπεία :ΧΜΘ,IFN, Rituximab

23

24 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΡΕL Ø Πτωχοί απαντητές οι ασθενείς στις θεραπευτικές παρεµβάσεις. Ø Μέσος όρος επιβίωσης ~6 µήνες (Boulanger et al,2005 ) Ø Ø Υπό έρευνα και µελέτη παράγοντες : Bortezomid ( NF-k B Inhibitor) + chemo HDAC inhibitors Antiviral nucleosides (AZT,GCV)

25 EPSTEIN BARR VIRUS (EBV) Ø Σε κάθε άνθρωπο υπάρχουν 1-50Χ10 6 κύτταρα που έχουν µολυνθεί από τον ιό και λαθροβιώνει εντός τους (latent µορφή). Ø Ο ΕΒV είναι γραµµικού σχήµατος ιός, που µετατρέπεται σε κυκλοτερές επίσωµα µέχρι να µολύνει Β λεµφοκύτταρα. Ø Η ΕΒV LΜP-1 πρωτείνη δρα σαν ογκογονίδιο,µιµείται στη λειτουργία τον υποδοχέα CD-40 και απορρυθµίζει ΝF-κβ και bcl-2. Ø Υπάρχουν 3 προγράµµατα λαθροβίωσης: Latency Ι,ΙΙ,ΙΙΙ.

26 Blood. 2012;119(14):

27 ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΗΙV ΛΕΜΦΩΜΑΤΩΝ J Natl Cancer Inst;2013;105:

28

29 Blood. 2013;122(19):

30 NEEΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΑ ΗΙV ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ

31

32

33

34 HIV- RL : Αυτόλογη μεταμόσχευση HSC ASH Hematology Educational book 2013,page 390

35 ΙΔΙΑΙΤΕΡΟΤΗΤΕΣ ΣΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ ΣΤΟΥΣ HIV / AIDS H θεραπεία των κακοηθειών που σχετίζονται µε την ΗΙV λοίµωξη περιπλέκεται µε: Ø Δυσλειτουργία συστηµάτων/οργάνων λόγω της ΗΙV λοίµωξης Ø Επιπλοκές λοιµώξεων Ø Την ανοσοκαταστολή από τον συνδυασµό ΧΜΘ και ΗΙV λοίµωξης Ø Παρενέργειες του συνδυασµού των φαρµάκων της ΧΜΘ και για την ΗΙV λοίµωξη και την συνέργεια µεταξύ τους Oncologist 2010; 10:

36 ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ Ø Αλληλεπιδράσεις φαρµάκων είναι πολύ συχνές διότι ο κορµός της ΗΑΑRΤ αγωγής ( ΝΝRΤΙs και ΡIs) µεταβολίζονται κυρίως µέσω του ενζυµικού συστήµατος του κυττοχρώµατος Ρ450. Ø Το σύστηµα CΥΡ χρησιµοποιείται χηµειοθεραπευτικών. και στον µεταβολισµό των Ø Περιορισµένες οι µελέτες in vivo υπάρχουν ειδικές οδηγίες και συστάσεις. και µέχρι στιγµής δεν Ø Πρέπει να ελέγχονται συχνά τα κλινικά συµπτώµατα καθώς και οι δείκτες της ΗΙV λοίµωξης ( CD4+, VL) κατά την ΧΜΘ Crit Rev Oncol Hematol 2011; 72:

37

38

39

40 Αντιρετροϊκή αγωγή και χημειοθεραπεία Ευρώπη : ταυτόχρονη χορήγηση Επιχείρημα : Ελεγχος του ιού και περιορισμός λοιμώξεων Ηνωμένες Πολιτείες : διακοπή αντιρετροϊκών Επιχείρημα : Αποφυγή φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης Blood. 2012;119(14): Η ταυτόχρονη χορήγηση cart σχετίζεται με βελτίωση CR (P =.005) και τάση βελτίωσης OS (P =.07) Blood. 2013;122(19):

41 Η ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΤΗΣ ΗΑΑRΤ ΑΓΩΓΗΣ EXEI AΛΛΑΞΕΙ ΤΗΝ ΕΠΙΠΤΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΣΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΗΙV ΛΟΙΜΩΞΗ? Kακοήθειες συνδεόµενες µε την ΗΙV λοίµωξη ADCs: ΝAI Πιθανόν να αποδίδεται στην βελτίωση της ανοσολογικής επιτήρησης Κακοήθειες που δεν συνδέονται µε την ΗΙV λοίµωξη NADCs : ΌΧΙ Παρά την ανοσολογική βελτίωση, η συχνότητα των λεµφωµάτων Hodgkin καθώς και των κακοηθειών πνεύµονος,πρωκτού, προστάτη, ήπατος, µελανώµατος αυξάνουν ( Silverberg et al. Curr Opin HIV AIDS 2012). ΓΙΑΤΙ? Εντατικότερος έλεγχος, screening. Χρήση αλκοόλ, καπνού, πρόωρη γήρανση, ιογενείς συνλοιµώξεις σε ΗΙV ασθενείς που είναι κάποιας ηλικίας(silverberg et al )

42 ΥΠΟΘΕΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΣΕ ΗΙV /ΑΙDS ΑΣΘΕΝΕΙΣ Ø Ένα πρώτο βήµα προ του θεραπευτικού σχεδιασµού, είναι να προσδιοριστεί το status της ΗΙV λοίµωξης καθώς και η φύση και η βιολογική συµπεριφορά του νεοπλάσµατος Ø Απαιτείται συνεργασία ειδικοτήτων όπως ειδική οµάδα που συµµετέχουν λοιµωξιολόγοι, ογκολόγοι, αιµατολόγοι, φαρµακολόγοι, νοσηλευτές, ψυχολόγοι, διατροφολόγοι κ.α.

43

44 HIV and risk of non-aids malignancies Meta-analysis: 444,172 people with HIV, 31,977 transplant patients For 20 / 28 cancers examined there was significantly increased incidence in both groups strongly suggesting a link with immunodeficiency Standardized Incidence Ratio HIV/AIDS Transplant Lung Leukaemia Kidney Esophagus Stomach Grulich et al, Lancet 2007

45 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ!!! Last slide

46 Γενική κατανοµή θανάτων Η µελέτη «Mortalite 2000» µε θέµα την κατανοµή αιτιών θανάτου σε ασθενείς µε ΗΙV λοίµωξη

47

48 Trends in AIDS-Defining and Non AIDS- Defining Malignancies: Bedimo, R et al. Trends in AIDS-defining and non-aids-defining malignancies among HIV-infected patients: Clin Inf Dis 2004;39: Cases per 1000 pat-years Years ADM non-adm

49

50

51

52 HUMAN PAPILLOMA VIRUS Ø Μεταδίδεται µε την επαφή και µε το sex Ø Oγκογόνοι τύποι : 16 ( 54%),18(13%),31,33,35,39,46,51,52,58 Ø Σχετίζεται µε νεοπλασίες όπως : του κόλπου, του πέους, του στοµατοφάρυγγα (κοινή ιστολογική προέλευση). Ø Οι πρωτείνες E6 και Ε7 παρεµβαίνουν στη ρύθµιση του κυτταρικού κύκλου και του κυτταρικού πολλαπλασιασµού. Συγκεκριµένα: H πρωτείνη HPV Ε6 στοχοποιεί το γονίδιο p53 για την απορρύθµιση του κυταρικού κύκλου και της απόπτωσης -µέσω της δράσης της ubiquitin. ενώ η πρωτείνη HPV Ε7 συνεργάζεται µε το γονίδιο Rb και άλλους ρυθµιστές του κύκλου και παρεµβαίνει στη µετάβαση από τη φάση G2/Μ και G1/S.

53

54 ΠΡΟΛΗΨΗ -ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ø Εχει νόηµα ο εµβολιασµός µε το τετραπλό εµβόλιο ΗΡV (6/11/16/18). Ø Μπορεί να είναι αποτελεσµατικό σε εµµένουσα λοίµωξη : κονδυλώµατα και υψηλού κινδύνου οµάδες: ΜSΜ ΗΙV(-) (Merck 020 TRIAL). Ø AMC052 trial : Σε αναµονή αποτελέσµατα µελετών qhpv σε HIV+MSM και υπό δοκιµή σε γυναίκες και ανδρες ( Palefsky). Ø Κλινική εξέταση- επισκόπηση βλαβών της περιοχής και απεικονιστικός έλεγχος. Ø Κυτταρολογικές εξετάσεις µε test HPV και πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας µε βιοψίες ύποπτων περιοχών σε υψηλού κινδύνου ασθενείς. Ø Χειρουργικός καθαρισµός, laser. Ø Τοπική θεραπεία βλαβών: Imiquimod, Cidofovir.

55 1. ΣΑΡΚΩΜΑ ΚΑPOSΙ Ø Είναι η πρώτη ιστορικά περιγραφείσα νεοπλασµατική βλάβη κατά την ΗΙV λοίµωξη. Ø Περιγράφεται ως πολυεστιακή βλάβη και είναι πολυκλωνική διαδικασία, µε χαρακτηριστικό το ατρακτόµορφο κύτταρο. Ø Το 1995 σε ιστορική µελέτη,η παθογένεια της βλάβης αποδίδεται στον ιό ΗΗV8 η Herpes Virus που συνδέεται µε το Σάρκωµα Καposι (KSHV). Ø Ο ιός έχει τροπισµό στα Β-λεµφοκύτταρα και στα ενδοθηλιακά Ø Οι πρωτείνες που παράγονται διαταράσσουν τον κυτταρικό κύκλο και συµβάλλουν στη νεοαγγείωση. Ø Η κατηγορία ΜSΜ είναι υψηλού κινδύνου για λοίµωξη από ΗΗV8 Ø Βρίσκεται σε υψηλούς τίτλους στο σάλιο ( πηγή µετάδοσης?)

56 2.ΣΑΡΚΩΜΑ KAPOSI Ø Ανιχνεύεται συχνά σε ανοσοκατεσταλµένους ασθενείς (µετά µεταµόσχευση) ιατρογενής µορφή λοίµωξης. Ø Υπάρχει η κλασσική µορφή (Μεσόγειος) και η ενδηµική ( Αφρική) Ø Προσβάλλει βλενογόνους, δέρµα,πνεύµονες. Για άγνωστους λόγους µπορεί να εµφανιστεί µε την έναρξη της ΗΑΑRΤ!!

57 Sarcoma Kaposi : A. δερµατικές βλάβες στο πόδι και B. βλάβες βλενογόνου στοµάχου

58 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ KS ü Στάδιο 0 περιορισµένο: Μπορεί να ανταποκριθεί µε την ΗΑΑRΤ και να αποκατασταθεί η ανοσοκαταστολή Τοπική θεραπεία µε: ΧΜΘ,κρυοθεραπεία,ακτινοβολία,ρετινοειδή. ü Στάδιο Τ1(πολυεστιακό): Απαιτείται συστηµατική θεραπεία Εµπειρία µε λιποσωµιακή doxorubicin, αλκαλοειδή της vinca,ιντερφερόνη,paclitaxel. Υπο µελέτη αντι-αγγειογενετικά φάρµακα, θαλιδοµίδη κ.α

59 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ. ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΥΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥΣ Spano J et al. JCO 2008;26: by American Society of Clinical Oncology

60

61 EuroSIDA: Reduction in the incidence of AIDS and death since the introduction of HAART Morbidity and mortality across Europe, Israel and Argentina ~ 10,000 patients Combined AIDS and death rates % patients on HAART Combined rate of AIDS and death % Patients 1 0 Mocroft A. et al, Lancet 2003; 362: 22 29

62

63 Figure 6 Lymphomas specifically arising in HIV-induced immunosuppression Carbone, A. et al. Blood 2009;113: Copyright 2009 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

64 Incidence rates and proportional distribution of HL subtypes by CD4 count at onset of AIDS Biggar, R. J. et al. Blood 2006;108: Copyright 2006 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.