ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΟ ΑΙΜΑ. PDF created with pdffactory trial version

Transcript

1 ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΟ ΑΙΜΑ

2 Φάρμακα που επηρεάζουν το αίμα ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΑΙΜΜΟΡΑΓΙΑ ΑΝΑΙΜΙΑ

3

4 Αντιθρομβωτικά Φάρμακα Η αρτηριακή θρόμβωση, η συχνότερη αιτία του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου, των ισχαιμικών OΕ, της γάγγραινας των άκρων και η φλεβική θρόμβωση με συχνό αποτέλεσμα μεταφλεβιτικό σύνδρομο ή πνευμονική εμβολή που μπορεί να είναι θανατηφόρα, αποτελούν μείζονα αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας Οι αρτηριακοί και φλεβικοί θρόμβοι σχηματίζονται στο σημείο αγγειακής βλάβης

5 Πήξη του αίματος ΘΡΟΜΒΟΣ -ΕΜΒΟΛΟ

6 1. Ρόλος των αιμοπεταλίων Διαδικασίες ενεργοποίησης 1. Προσκόλληση στο σημείο βλάβης 2. Απελευθέρωση ενδοκυττάριων κοκκίων 3. Συσσώρευση αιμοπεταλίων

7

8 2. Ο ρόλος του ινώδους Toπική ενεργοποίηση των αντιδράσεων πήξης καταλήγει στο σχηματισμό θρομβίνης (Παράγων ΙΙΙ). Θρομβίνη (πρωτεάση) καταλύει τη μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες το οποίο ενσωματώνεται μέσα στο θρόμβο. Οι διαπλοκές των νημάτων του ινώδους σταθεροποιούν το θρόμβο και σχηματίζουν ένα αιμοστατικό πήγμα.

9 3. Θρόμβοι και έμβολα Το πήγμα που προσκολλάται στο αγγειακό τοίχωμα = θρόμβος Το ενδαγγειακό πήγμα που κυκλοφορεί ελεύθερο στο αίμα= έμβολο. Ο αποκολλημένος θρόμβος έμβολο.

10 3. Θρόμβοι και έμβολα Αρτηριακή θρόμβωση εκδηλώνεται σε αγγεία μέσου μεγέθους, θρομβογόνα, από τις επιφανειακές βλάβες των ενδοθηλιακών κυττάρων που προκαλεί η αθηροσκλήρωση. Φλεβική θρόμβωση προκαλείται από τη στάση του αίματος ή από την άκαιρη ενεργοποίηση των αντιδράσεων της πήξης (συχνά ως αποτέλεσμα των φυσιολογικών αμυντικών αιμοστατικών μηχανισμών).

11 Κατά τη διάρκεια σχηματισμού του αιμοπεταλιακού θρόμβου ενεργοποιείται τοπικά η ινωδολυτική οδός. Πλασμινογόνο πλασμίνη Ενεργοποιητές του πλασμινογόνου Πλασμίνη παρεμβαίνει στην αύξηση του θρόμβου και διαλύει το δίκτυο του ινώδους καθώς το τραύμα επουλώνεται. ΙΝΩΔΟΛΥΣΗ

12 ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ Εξωτερική μεμβράνη αιμοπεταλίων περιέχει ποικιλία υποδοχέων που λειτουργούν ως αισθητήρες, ικανοί να αντιδρούν σε φυσιολογικά ερεθίσματα που προέρχονται από το πλάσμα.

13

14 ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ Ενεργοποιητικά των αιμοπεταλίων: εάν προάγουν τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων και την απελευθέρωση των κοκκίων.

15 ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ Ανασταλτικά των αιμοπεταλίων: εάν αναστέλλουν την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και την απελευθέρωση των κοκκίων. Το εάν τα αιμοπετάλια θα παραμείνουν σε κατάσταση ηρεμίας ή θα ενεργοποιηθούν καθορίζεται από την ισορροπία μεταξύ ενεργοποιητικών και ανασταλτικών χημικών ερεθισμάτων.

16

17

18

19

20

21

22 ΧΗΜΙΚΑ ΕΡΕΘΙΣΜΑΤΑ ΠΟΥ ΕΜΠΟΔΙΖΟΥΝ ΤΗΝ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ 1. Αυξημένα επίπεδα προστακυκλίνης 2. Μειωμένα επίπεδα θρομβίνης και θρομβοξανών στο πλάσμα

23 ΧΗΜΙΚΑ ΣΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΠΡΟΑΓΟΥΝ ΤΗ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ 1. Μειωμένα επίπεδα προστακυκλίνης Τα ενδοθηλιακά κύτταρα που έχουν υποστεί βλάβη συνθέτουν λιγότερη προστακυκλίνη Τα χαμηλότερα επίπεδα ενδοκυττάριου camp επιτρέπουν τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων.

24 ΧΗΜΙΚΑ ΣΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΠΡΟΑΓΟΥΝ ΤΗ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ 2. Εκτεθειμένο κολλαγόνο. Μέσα σε δευτερόλεπτα από τον αγγειακό τραυματισμό τα αιμοπετάλια προσκολλώνται και καλύπτουν το εκτεθειμένο κολλαγόνο των υπενδοθηλιακών στιβάδων.

25 ΧΗΜΙΚΑ ΣΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΠΡΟΑΓΟΥΝ ΤΗ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ Ενεργοποιούνται οι υποδοχείς στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων από το κολλαγόνο απελευθέρωση κοκκίων των αιμοπεταλίων που περιέχουν ΑDP και σεροτονίνη. Η διεργασία αυτή αναφέρεται ως «αντίδραση απελευθέρωσης από τα αιμοπετάλια»

26 ΧΗΜΙΚΑ ΣΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΠΡΟΑΓΟΥΝ ΤΗ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ 3. Αυξημένη σύνθεση θρομβοξανών

27 ΠΗΞΗ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ Διεργασία πήξης που παράγει θρομβίνη αποτελείται από 2 αλληλοσυνδεόμενες οδούς Ενδογενές Εξωγενές σύστημα

28 ΠΗΞΗ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ Το αίμα πήζει μέσω σχηματισμού του διαλυτού ινωδογόνου προς το αδιάλυτο ινώδες. Πολλές κυκλοφορούντες πρωτεΐνες αλληλεπιδρούν σε έναν καταρράκτη πρωτεολυτικών αντιδράσεων. Σε κάθε βήμα ένας ζυμογόνος παράγοντας της πήξης (π.χ. o VII) υφίσταται περιορισμένη πρωτεόλυση και καθίσταται μια δραστική πρωτεάση (π.χ. ο VIIα). Αυτή η πρωτεάση ενεργοποιεί τον επόμενο παράγοντα πήξης έως ότου σχηματιστεί τελικά ένας συμπαγής θρόμβος ινώδους.

29 EΞΩΓΕΝΕΣ ΣΥΣΤΗΜΑ Ενεργοποίηση του παράγοντα πήξης VII από την θρομβοπλαστίνη (ιστικός παράγοντας μίγμα πρωτεϊνών και φωσφολιπιδίων)

30 ΕΝΔΟΓΕΝΕΣ ΣΥΣΤΗΜΑ Ενεργοποίηση του παράγοντα πήξης ΧΙΙ

31

32 Θρομβίνη: καθοριστικό ρόλο στην πήξη του αίματος Υπεύθυνη για την παραγωγή του ινώδους (γλυκοπρωτείνη που σχηματίζει το υποστηρικτικό πλέγμα του θρόμβου) Ενεργοποιεί τον παράγοντα ΧΙΙ (απαραίτητος για τη σταθεροποίηση και τη σύνδεση των μορίων του ινώδους σε αδιάλυτο θρόμβο) Ενεργοποιεί τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων

33

34 Ο κύριος εκκινητής της πήξης του αίματος είναι η οδός του ιστικού παράγοντα TF (VIIa). H έκθεση του κατεστραμμένου ενδοθηλίου συνδέει και ενεργοποιεί τον κυκλοφορούντα παράγοντα VII. Το σύμπλεγμα αυτό ενεργοποιεί τους παράγοντες Χ και ΙΧα και τελικά τη δημιουργία θρομβίνης.

35 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗΣ Α. ΑΣΠΙΡΙΝΗ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ Β. ΤΙΚΛΟΠΙΔΙΝΗ - ΚΛΟΠΙΔΟΓΡΕΛΗ Γ. ΔΥΠΙΡΙΔΑΜΟΛΗ

36

37 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΣΥΣΣΩΡΕΥΣΗΣ Χρήσεις: ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ πρόληψη και θεραπεία αποφρακτικών καρδιαγγειακών νόσων, διατήρηση αγγειακών μοσχευμάτων, επικουρικά της θρομβολυτικής θεραπείας σε έμφραγμα του μυοκαρδίου

38

39 Μηχανισμός δράσης ασπιρίνης

40

41 Ασπιρίνη (Σε ΟΕΜ πρέπει να χορηγείται αμέσως με την έναρξη των συμπτωμάτων) Προστασία ενδοθηλιακής λειτουργίας Αυξάνει το ΝΟ Εξουδετέρωση των ελευθέρων ριζών οξυγόνου - αντιοξειδωτική δράση Προστασία από την οξειδωμένη LDL Παρεμπόδιση ενεργοποιήσεως αιμοπεταλίων από τα λευκά Αυξάνει την ινωδόλυση Αντιφλεγμονώδης δράση

42 Η ασπιρίνη, εντός min μετά από χορήγησή της από το στόμα, μεταβολίζεται από εστεράσες που αφαιρούν ακετυλομάδες σε ελεύθερα σαλικυλικά τα οποία έχουν δευτερογενείς φαρμακολογικές δράσεις, μέσω της αναστολής της COX, συμβάλλοντας περαιτέρω στην πολυπλοκότητα της δράσης της ασπιρίνης. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της ασπιρίνης και των σαλικυλικών είναι 0.4 και 2.1 ώρες αντίστοιχα.

43 Αντιαιμοπεταλιακά Φάρμακα- Παρενέργειες ασπιρίνης Ασπιρίνη Οι αιμορραγίες από το πεπτικό, ιδίως με δόσεις > 325 mg/ημερησίως, αλλά και με χαμηλότερες, αποτελούν γνωστή παρενέργεια της ασπιρίνης. Η τοπική δράση της ασπιρίνης στο βλεννογόνο του στομάχου είναι πιθανότερη με μεγάλες δόσεις, αν και ασθενείς με βλάβες του βλεννογόνου ή αγγειακές δυσπλασίες μπορεί να αιμορραγήσουν με οποιαδήποτε δόση. Ο κίνδυνος αιμορραγίας από το πεπτικό 2πλασιάζεται σε ασθενείς με λοίμωξη από Helicobacter pylori που λαμβάνουν ασπιρίνη ή άλλα NSAIDs.

44

45 Adenine di-phosphate (ADP) Thienopyridines Αναστέλουν την συσσώρευση των αιμοπεταλίων Εμποδίζουν την αλλαγή του σχήματος του αιμοπεταλίου Κλοπιδογρέλη Τικλοπιδίνη 75 mg 250 mg x 2 Ταχεία απορόφηση Μεγάλη βιοδιαθεσιμότητα

46 Τικλοπιδίνη Αναστέλλει την οδό του ΑDΡ που σχετίζεται με τη σύνδεση των αιμοπεταλίων με το ινωδογόνο και της συσσώρευση των αιμοπεταλίων Συνδέεται σε σημαντικό βαθμό με πρωτείνες του πλάσματος και υφίσταται ηπατικό μεταβολισμό Προκαλεί παρατεταμένη αιμορραγία, ουδετεροπενία Η χρήση της περιορίζεται σε ασθενείς που δεν ανέχονται την ασπιρίνη

47 Αντιαιμοπεταλιακά Φάρμακαθειαινοπυριδίνες Ητικλοπιδίνη απορροφάται ταχέως έως και 90%, φθάνοντας τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα 1-3 ώρες μετά μια δόση 250 mg από το στόμα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής, μιας εφ άπαξ δόσης, είναι ώρες, ενώ μετά συνεχή χορήγηση για 14 ημέρες, 96 ώρες, λόγω της συσσώρευσης του φαρμάκου.

48 Αντιαιμοπεταλιακά Φάρμακαθειαινοπυριδίνες Η συνιστώμενη δόση είναι 250 mg x2 ημερησίως. Η αποτελεσματικότητα της τικλοπιδίνης ως μονοθεραπεία έχει εκτιμηθεί σε αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, παροδική εγκεφαλική ισχαιμία, ασταθή στηθάγχη, έμφραγμα μυοκαρδίου.

49 ΚΛΟΠΙΔΟΓΡΕΛΗ

50 Αντιαιμοπεταλιακά Φάρμακα ΘΕΙΑΙΝΟΠΥΡΙΔΙΝΕΣ Οι παρενέργειες της τικλοπιδίνης (υπερχοληστερολαιμία, ουδετεροπενία [ουδετερόφιλα <1.2 x109/l 2.4% και < 0.45 x 109/L 0.8%], θρομβοπενία, απλαστική αναιμία, θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα [1/ ασθενείς] μείωσαν τον αρχικό ενθουσιασμό για το φάρμακο αυτό. Οι παρενέργειες της κλοπιδογρέλης είναι διάρροιες, εξάνθημα ( 25%), ουδετεροπενία (συχνότητα 0.1%), θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (πολύ σπανιότερη απ ό,τι με την τικλοπιδίνη) Η κλοπιδογρέλη αποτελεί τη θειαινοπυριδίνη εκλογής λόγω των σοβαρών αιματολογικών επιπλοκών της τικλοπιδίνης και αποτελεί σήμερα το 2 ο μετά την ασπιρίνη αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο.

51 Διπυριδαμόλη Μηχανισμός δράσης: Αυξάνει τα ενδοκυττάρια επίπεδα του camp αναστέλλοντας την κυκλική νουκλεοτιδική φωσφοδιεστεράση Η ενέργεια αυτή αναστέλλει τη σύνθεση της θρομβοξάνης Α2 και ενισχύει τη δράση της προστακυκλίνης

52

53 Διπυριδαμόλη Προστασία από εμβολές σε ασθενείς με τεχνητές βαλβίδες

54 Αντιαιμοπεταλιακά Φάρμακα- Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης Η διπυριδαμόλη απομακρύνεται μέσω απέκκρισης από τα χοληφόρα ως συνδεδεμένο γλυκουρονίδιο και υπόκειται σε εντεροηπατική επανακυκλοφορία. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι 10 ώρες και χορηγείται 2 φορές την ημέρα. Η κύρια παρενέργεια του φαρμάκου είναι οι κεφαλαλγίες.

55 AΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΩΝ GPIIb-IIIa ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ Νέα κατηγορία φαρμάκων τα οποία αναστέλλουν την αιμοπεταλιακή συνάθροιση που είναι και το κρίσιμο γεγονός στο σχηματισμό του στεφανιαίου θρόμβου πάνω στη διαρρηγμένη αθηροσκληρωτική πλάκα. Μπλοκάρουν τη σύνδεση του ινωδογόνου στους γλυκοπρωτεϊνικούς υποδοχείς της μεμβράνης των αιμοπεταλίων. Τέτοια φάρμακα είναι η Τιροφιμπάνη, η Επτιφιμπατίδη και το Αbciximab.

56

57

58

59

60

61 Η χορήγηση φαρμάκων που αποκλείουν τους γλυκοπρωτεινικούς ΙΙb/IIIa υποδοχείς των αιμοπεταλίων έχει αποδειχθεί ότι είναι χρήσιμο συμπλήρωμα της θεραπείας σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη, ιδίως όταν αυτοί υποβληθούν σε αγγειοπλαστική ή τοποθέτηση ενδοστεφανιαίας πρόσθεσης. Το abciximab (0,125μg/kg/min) είναι μονοκλωνικό αντίσωμα που αποδείχθηκε οτι μειώνει τις καρδιακές επιπλοκές και τους θανάτους της αγγειοπλαστικής και της τοποθέτησης ενδοστεφανιαίων προσθέσεων.

62 Η τιροφιμπάνη (0,15μg/kg/min) και η εφτιφιβατίδη (0,75μg/kg/min) είναι μικρά μόρια που αποκλείουν τον υποδοχέα των αιμοπεταλίων και έχουν βραχύτερη ημιζωή. Και τα δύο φάρμακα αποδείχθηκε οτι είναι αποτελεσματικά στην ασταθή στηθάγχη και στο non-q έμφραγμα.

63 Αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα- Αναστολείς της GPΙΙB/ΙΙΙΑ Και τα δύο αυτά φάρμακα αναστέλλουν τη λειτουργία των ΑΜΠ κατά αναστρέψιμο τρόπο. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες των φαρμάκων δεν τους επιτρέπουν τη χορήγησή τους σε καταστάσεις που απαιτείται μακροχρόνια αναστολή της αιμοπεταλιακής λειτουργίας. Επειδή απομακρύνονται δια των νεφρών απαιτείται προσαρμογή των δόσεων σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

64 Αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα- Αναστολείς της GPΙΙB/ΙΙΙΑ Η προσπάθεια δημιουργίας GPΙΙb/ΙΙΙα ανασταλτών από το στόμα (xemilofiban, orbofiban, sibrofiban) δεν έχει ακόμη αποδώσει, επειδή η βιοδιαθεσιμότητά τους είναι μικρή και η διατήρηση ικανοποιητικού βαθμού αναστολής των ΑΜΠ δεν είναι ικανοποιητική. Η κύρια παρενέργεια αυτών των φαρμάκων είναι οι αιμορραγίες, γι αυτό απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που συγχρόνως λαμβάνουν και άλλα αντιαιμοπεταλιακά ή αντιπηκτικά φάρμακα.

65 Αντιαιμοπεταλιακά Φάρμακα Ηάριστη επιλογή των από του στόματος ΑΦ σε ασθενείς με αγγειακή νόσο (αγγειακά εγκεφαλικά ισχαιμικά επεισόδια, στεφανιαία νόσο και περιφερική αρτηριακή νόσο) αποτελεί πεδίο διχογνωμίας και ενώ ηαποτελεσματικότητα της ασπιρίνης στην πρόληψη υποτροπών αθηροθρομβωτικών επεισοδίων σε υψηλού κινδύνου ασθενείς είναι αποδεδειγμένη (μείωση σχετικού κινδύνου 25%), η αποτελεσματικότητα των άλλων ΑΦ (κλοπιδογρέλη, διπυριδαμόλη) ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ασπιρίνη δεν είναι τόσο σαφής.

66 Αντιαιμοπεταλιακά Φάρμακα Αυτή η διχογνωμία αντικατοπτρίζεται στην καθημερινή κλινική ιατρική πράξη: οι νευρολόγοι προτιμούν την ασπιρίνη σε συνδυασμό με την διπυριδαμόλη, οι καρδιολόγοι την ασπιρίνη και την κλοπιδογρέλη, ενώ τα δεδομένα για την περιφερική αρτηριακή νόσο είναι ακόμη πιο συγκεχυμένα.

67 UFH και οι LMWHs Η UFH είναι φυσικός βλεννοπολυσακχαρίτης, με ΜΒ που κυμαίνεται από daltons (μέσο ΜΒ daltons), παραγόμενος από βλεννογόνο στομάχου χοίρου Η κύρια δράση των ηπαρινών οφείλεται στην ικανότητά τους να δεσμεύονται με την αντιθρομβίνη ΙΙΙ (ΑΤ) και να ενισχύουν τη δράση της Από τη χορηγούμενη δόση ηπαρίνης μόνο το 1/3 συνδέεται με την ΑΤ και είναι υπεύθυνο για την αντιπηκτική της δράση, ενώ τα υπόλοιπα 2/3 σε θεραπευτικές δόσεις, ασκούν ελάχιστη αντιπηκτική δράση. Ιδιότητες οξέος (θειικές, COOH ομάδες)

68 Μηχανισμός δράσης ηπαρίνης Άμεση έναρξη δράσης Ενοξαπαρίνη (Χa)

69 Μηχανισμός δράσης Σύνδεση με την αντιθρομβίνη ΙΙΙ ηπαρίνης γρήγορο αντιπηκτικό αποτέλεσμα Αντιθρομβίνη ΙΙΙ = α- σφαιρίνη που αναστέλλει αρκετούς παράγοντες πήξης

70

71

72

73 UFH και οι LMWHs Η δέσμευση της ηπαρίνης με την ΑΤ μέσω της ειδικής πεντασακχαριδικής αλληλουχίας τηςπροκαλείστερεοδομικές μεταβολές στο δραστικό κέντρο της ΑΤ που επιταχύνουν της αλληλεπίδρασή της με τον FXa όχι όμως με τηθρομβίνη (IIa) Η ηπαρίνη για να αναστείλλει τη θρομβίνη πρέπει να συνδεθεί τόσο με την ΑΤ όσο και με τη θρομβίνη, ώστε να γεφυρώσει τοένζυμομε τοναναστολέα Αυτή ηαντίδραση γεφύρωσης χρειάζεται αλυσίδα ηπαρίνης με την πεντασακχαριδική αλληλουχία αλλά και τουλάχιστον 13 ακόμη σακχαριδικές μονάδες, που αντιστοιχούνσε ΜΒ Επειδή όμως τουλάχιστον οι μισές αλυσίδες των LMWHs είναι πολύ μικρές για να δημιουργήσουν τη γεφύρωση αυτή, οι LMWHs έχουν μικρότερηικανότητανα ευοδώνουν την αναστολή της θρομβίνης από την ηπαρίνη απ ότι να αναστέλλουν τον FXa

74

75 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΧΡΗΣΕΙΣ Περιορισμός επέκτασης του θρόμβου εμποδίζοντας τη σύνθεση του ινώδους. Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση Πνευμονική εμβολή Μείωση συχνότητας υποτροπιαζόντων θρομβοεμβολικών επεισοδίων Οξεία φάση ΟΕΜ

76 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΧΡΗΣΕΙΣ Αντιπηκτικά εκλογής για τη θεραπεία εγκύων με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες ή θρομβοεμβολικά επεισόδια γιατί δεν διέρχονται τον πλακούντα

77 Ανθεκτικότητα στο φάρμακο

78

79 Ηπαρίνη Χορήγηση: παρεντερικώς Υποδόρια ή ενδοφλεβίως Συνεχής έκχυση για 7-10 ημέρες Ρύθμιση της δόσης t ½ 1 3 h 50 % έκκριση στα ούρα, ηπατικός μεταβολισμός Χορηγείται συχνά ενδοφλέβια σε μεγάλη εφάπαξ δόση για να επιτευχθεί ταχέως η αντιπηκτική της δράση

80 ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Α. ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Προσεκτική παρακολούθηση του χρόνου αιμορροής Συνέργεια με από στόματος αντιπηκτικά αιμορραγίας με αναστολείς αιμοπεταλίων, φάρμακα με βασικές ιδιότητες (τετρακυκλίνες, αντιισταμινικά, κινιδίνη) Εκτεταμένη αιμορραγία διακοπή και θεραπεία με θειϊκή πρωταμίνη

81 ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ Β. ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ Ρίγος, πυρετός, κνίδωση ή αναφυλακτικό schock Γ. ΘΡΟΜΒΟΚΥΤΤΑΡΟΠΕΝΙΑ Μείωση των αιμοπεταλίων Αντενδείξεις: Αιμορραγική προδιάθεση, κακοήθης υπέρταση, ηπατική νόσος, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση

82 UFH και οι LMWHs Οι LMWHs παρασκευάζονται από την UFH με ελεγχόμενο χημικό ή ενζυματικό αποπολυμερισμό και αναπτύχθηκαν επειδή έχουν: μικρότερη αντιθρομβινική (anti-fiia) δράση σε σχέση με την αnti-fχa, ευνοϊκότερη σχέση οφέλους/κινδύνου τουλάχιστον σε πειραματόζωα και κυρίως καλύτερες φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Παρ ότι η διαδικασία παρασκευής τους δίνει διαφορετικό τελικό προϊόν, δεν έχουμε δεδομένα ότι η διαφορετική τους χημική δομή επηρεάζει τη βιολογική τους δράση, τουλάχιστον σημαντικά

83 Φαρμακοκινητική Χορηγούνται μόνο υποδορίως Η ενδομυϊκή χορήγηση οποιασδήποτε ηπαρίνης αντενδείκνυται λόγω κινδύνου αιματώματος.

84

85 UFH και οι LMWHs LMWH που κυκλοφορούν στην Ελλάδα Ουσία Enoxaparin Dalteparin Nadroparin Tinzaparin Reviparin Bemiparin Εμπορική ονομασία Clexane Fragmin Fraxiparine Innohep Clivarin Ivor Μέσο ΜΒ ds Σχέση αντι-xa /αντι-iia δραστικότητας

86

87

88

89 Αντιπηκτικά p.o. Βαρφαρίνη Δικουμαρόλη (Ανάλογα βιταμίνης Κ) Discovery-pesticide Μηχανισμός δράσης : Αναστολή σύνθεσης παραγόντων πήξης ΙΙ, VII, ΙΧ, Χ ΒΑΡΦΑΡΙΝΗ αδρανοποιεί τη βιταμίνη Κ στα ηπατικά μικροσώματα παρεμβαίνοντας με αυτό τον τρόπο στη σύνθεση των παραγόντων πήξης που εξαρτώνται από την βιταμίνη Κ, συμπεριλαμβανομένης και της προθρομβίνης.

90 Βαρφαρίνη Αρκετοί από τους παράγοντες πήξης εξαρτώνται από τη δράση της βιταμίνης Κ ως συμπαράγοντα για την πλήρη σύνθεσή τους από το ήπαρ. Κατά την τροποποίηση αυτή ένας αριθμός από ρίζες του γλουταμινικού οξέος καρβοξυλιώνεται ρίζες του γ-καρβοξυγλουταμινικού Τα κουμαρινικά αντιπηκτικά αποκλείουν τη γ- καρβοξυλίωση πολλών γλουταμικών υπολειμμάτων, στην προθρομβίνη, και τους παράγοντες VII, IX, X.

91 Ο 2 + CO 2 + υπολείμματα γλουταμικού οξέος (παράγοντες ΙΙ, VII, IX, X) Υπολείμματα γ-καρβοξυλ γλουταμικού οξέος (παράγοντες ΙΙ, VII, IX, X) Ανηγμένη μορφή βιταμίνης Κ (υδροκινόνη) Οξειδωμένη μορφή βιταμίνης Κ (εποξείδιο) Αναγωγάση Βιταμίνης Κ - Βιταμίνη Κ (κινόνη) Βαρφαρίνη Αναγωγάση Βιταμίνης Κ -

92

93

94 Αντιπηκτικά p.o. Μεταβολισμός: Ηπατικός, 99% δεσμευμένη με αλβουμίνη Αλληλεπιδράσεις : απορρόφηση (καθαρτικά) εκτόπιση από πρωτεΐνες πλάσματος (ΜΣΑΦ) μεταβολισμός (P450 π.χ. Βαρβιτουρικά) Αντενδείξεις: αιμορραγική προδιάθεση, έλκη ΓΕΣ, κακοήθης υπέρταση, εγκυμοσύνη, ηπατική ή νεφρική νόσος Τοξικότητα: αιμορραγία, υπερευαισθησία, αλωπεκία, δερματική νέκρωση Αντίδοτα : Βιταμίνη Κ, πλάσμα

95

96 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Μικρή αιμορραγία διακοπή φαρμάκου και χορήγηση βιταμίνης Κ Μεγάλη αιμορραγία μεγαλύτερες δόσεις βιταμίνης Κ i.v.

97

98

99 ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΒΑΡΦΑΡΙΝΗΣ

100 Ινωδολυτικοί παράγοντες Η ταχεία αποδόμηση του θρόμβου με τη συστηματική χορήγηση ινωδολυτικών παραγόντων και η άμεση αποκατάσταση της ροής του αίματος στοχεύει: στη στεφανιαία κυκλοφορία στον περιορισμό της μυοκαρδιακής βλάβης και συνεπώς στη μείωση της θνητότητας

101 Ινωδολυτικοί παράγοντες στην κυκλοφορία του εγκεφάλου στη μείωση του θανάτου των νευρώνων και του εγκεφαλικού εμφράκτου που προκαλεί μη αναστρέψιμη εγκεφαλική βλάβη στη μείωση της θνητότητας της μαζικής ΠΕ με την αποκατάσταση της ροής του αίματος στην πνευμονική αρτηρία

102 Θρομβολυτικά Η διάλυση του θρόμβου και η επαναιμάτωση έχει περισσότερες πιθανότητες επιτυχίας όταν η θεραπεία ξεκινά νωρίς μετά το σχηματισμό του θρόμβου Θεραπευτικές χρήσεις: Εν τω βάθει θρόμβωση, σοβαρή πνευμονική εμβολή, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, περιφερική αρτηριακή θρόμβωση και εμβολή, διάλυση πηγμάτων σε καθετήρες και αναστομώσεις. Χορήγηση: Ενδοστεφανιαία ή ενδοφλέβια (2-6 ώρες)

103 Θρομβολυτικά Ενεργοποιούν τη μετατροπή του πλασμινογόνου σε πλασμίνη πρωτεάση που υδρολύει το ινώδες θρόμβους

104 Πρώτης γενιάς: ουροκινάση, στρεπτοκινάση Μηχανισμός δράσης: Στρεπτοκινάση ενεργοποίηση πλασμινογόνου (όχι ενζυμική δράση), ουροκινάση (ένζυμο) Αποδομεί τόσο το ινώδες όσο και το ινωδογόνο, παράγοντες πήξης, Γενικευμένη ινωδολυτική κατάσταση Θρομβολυτικά

105

106 Θεραπευτικές χρήσεις: οξεία πνευμονική εμβολή, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, ΟΕΜ, αρτηριακή θρόμβωση, αποφράξεις αναστομώσεων. Έναρξη δράσης: άμεση Φαρμακοκινητική: εντός 4 ωρών στο ΟΕΜ, έγχυση 1 ώρα Αντενδείξεις: όπως και για τα αντιπηκτικά

107 Ανεπιθύμητες ενέργειες Α. Αιμορραγικές διαταραχές: η ενεργοποίηση του κυκλοφορούντος πλασμινογόνου αυξημένα επίπεδα πλασμίνης επίσπευση αιμορραγίας. Χορηγείται αμινοκαπροϊκό οξύ

108 Ανεπιθύμητες ενέργειες Β. Υπερευαισθησία: στρεπτοκινάση Πρωτείνη ξένη προς τον οργανισμό: εξάνθημα, πυρετός και σπάνια αναφυλαξία.

109 Ινωδολυτικοί παράγοντες Η ουροκινάση, φυσιολογικός θρομβολυτικός παράγοντας παραγόμενος στα νεφρικά παρεγχυματικά κύτταρα, είναι ο πιο οικείος στους επεμβατικούς ακτινολόγους και αυτός που έχει χρησιμοποιηθεί περισσότερο σε περιφερικούς ενδαγγειακούς θρόμβους και αποφράξεις καθετήρων.

110 Ινωδολυτικοί παράγοντες Η ουροκινάση απομονώνεται από ούρα ανθρώπου, ενώ σήμερα παρασκευάζεται με τεχνολογία ανασυνδυασμού. Στο πλάσμα η ουροκινάση έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 15 λεπτά. Οι αλλεργικές αντιδράσεις είναι σπάνιες και το φάρμακο μπορεί να χορηγηθεί επανειλημμένα χωρίς αντιγονικά προβλήματα.

111 Δεύτερης γενιάς θρομβολυτικά

112 Αλτεπλάση Δεύτερης γενιάς: ιστικός ενεργοποιητής του πλασμινογόνου (t PA) ή αλτεπλάση. Ανασυνδυασμένο DNA Μηχανισμός δράσης: Ενεργοποίηση του πλασμινογόνου που συνδέεται με το θρόμβο Έναρξη δράσης: Άμεση, iv, t1/2: 5 min Τοξικότητα: αιμορραγία Αντίδοτο: αμινοκαπροϊκό οξύ (πλασμίνη) Χρήσεις: έμφραγμα του μυοκαρδίου, πνευμονική εμβολή, ισχαιμικό εγκεφαλικό επισόδειο

113 Ινωδολυτικοί παράγοντες Το reteplase, 2ης γενεάς tpa, είναι συνθετικό, μη γλυκοζυλιωμένο, τμηματικό μόριο του ιστικού ενεργοποιητή του πλασμινογόνου παρασκευαζόμενο με την τεχνολογία ανασυνδυασμού, δρα γρηγορότερα και έχει μικρότερο κίνδυνο αιμορραγικών επιπλοκών από τον παράγοντα, alteplase. Το reteplase δεν συνδέεται με την ινική τόσο σταθερά, όσο το φυσικό μόριο του ιστικού ενεργοποιητή του πλασμινογόνου, επιτρέποντας στο φάρμακο να διεισδύσει πιο εύκολα μέσα στο θρόμβο, παρά να συνδεθεί μόνο στην επιφάνειά του.

114 Ινωδολυτικοί παράγοντες Έχει ταχύτερη κάθαρση από το πλάσμα και βραχύτερο χρόνο ημίσειας ζωής (περίπου λεπτά) από το alteplase. Το reteplase, όπως και το alteplase, εάν απαιτηθεί, μπορεί να επαναχορηγηθούν καθώς δεν είναι αντιγονικοί παράγοντες και δεν συσχετίζονται με οποιαδήποτε αλλεργική αντίδραση

115 Ινωδολυτικοί παράγοντες Το Tenecteplase (TNKase), το νεώτερο θρομβολυτικό φάρμακο, που έχει εγκριθεί για κλινική χρήση, ενδείκνυται στην αντιμετώπιση του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου. Το TNKase παράγεται με τεχνολογία ανασυνδυασμού και έχει τον ίδιο μηχανισμό δράσης με το alteplase (tpa).

116 Ινωδολυτικοί παράγοντες Το TNKase είναι γλυκοπρωτεΐνη που έχει υποστεί διάφορες τροποποιήσεις στα μόρια των αμινοξέων, ώστε να έχει μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα (αρχικά min με τελική κάθαρση 130 min) και το πλεονέκτημα χορήγησης σε εφ άπαξ δόση, με λιγότερες αιμορραγικές επιπλοκές και μεγαλύτερη ειδικότητα έναντι της ινικής. Μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ.

117 Ανιστρεπλάση Σύμπλοκο ανισοϋλιωμένου πλασμινογόνου και ενεργοποιητή της στρεπτοκινάσης Με την ακυλίωση αποκλείεται η λυσίνη στην ενεργό θέση του πλασμινογόνου, έτσι ώστε το σύμπλοκο να είναι ανενεργό, μέχρις ότου συνδεθεί με το ινώδες. Με τη σύνδεση, η ανισοϋλική ομάδα απομακρύνεται και η διαδικασία της ινωδόλυσης προχωρεί Ημιεκλεκτικό για τη λύση του ινώδους στη θέση του θρόμβου t1/2 90 min vs 5 min για τη στρεπτοκινάση

118

119 Χρήσεις αντιπηκτικώναντιαιμοπεταλιακών θρομβολυτικών Φλεβοθρόμβωση Έμφραγμα μυοκαρδίου Ασταθής στηθάγχη By pass Κολπική μαρμαρυγή Προσθετικές βαλβίδες ή συγγενείς ανωμαλίες βαλβίδων Παροδικά ισχαιμικά επεισόδια Διάφορες Ηπαρίνη, στρεπτοκινάση μετά 7-10 μέρες ρ.ο. αντιπηκτικά Στρεπτοκινάση Ασπιρίνη Ασπιρίνη + Διπυριδαμόλη p.ο. αντιπηκτικά»» Ασπιρίνη Εξωσωματική κυκλοφορία

120 Φάρμακα για την θεραπεία της αιμορραγίας Βιταμίνη Κ Αμινοκαπροϊκό οξύ Θεϊική πρωταμίνη

121 Φάρμακα για την θεραπεία της αιμορραγίας Αιμορραγικά προβλήματα: Παθολογικές καταστάσεις (αιμοφιλίασυνέπεια της έλειψης κάποιων παραγόντων πήξης, VIII και ΙΧ) Συνέπειες ινωδολυτικών καταστάσεων (μετά από εγχειρήσεις στο ΓΕΣ ή μετά από προστατεκτομή). Χρήση αντιπηκτικών

122 Αμινοκαπροϊκό οξύ- Τρανεξαμικό οξύ Χρήσεις: Διάφορες ινωδολυτικές καταστάσεις Συνθετικοί παράγοντες που εμποδίζουν την ενεργοποίηση του πλασμινογόνου Ανεπιθύμητη ενέργεια: ενδαγγειακή θρόμβωση

123 Θειική πρωταμίνη Προέρχεται από σπέρμα ψαριού ή όρχεις, έχει υψηλή περιεκτικότητα σε αργινίνη (αλκαλική αντίδραση) Θετικά φορτισμένη πρωτείνη που αντιδρά με την αρνητικά φορτισμένη ηπαρίνη Σταθερό σύμπλοκο χωρίς αντιπηκτική δράση

124 Βιταμίνη Κ Δρα παρεμβαίνοντας στη δράση της βιταμίνης Η ανταπόκριση είναι αργή και απαιτεί περίπου 24 ώρες.

125 Φάρμακα για την θεραπεία της αναιμίας Ορισμός: κατώτερη του φυσιολογικού συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης στο πλάσμα (ελαττωμένος αριθμός ερυθρών αιμοσφαιρίων ή χαμηλή ολική περιεκτικότητα αιμοσφαιρίνης)

126

127 Φάρμακα για την θεραπεία της αναιμίας Προκαλείται από: Χρόνια απώλεια αίματος, διαταραχές του μυελού των οστών, αυξημένη αιμόλυση, λοιμώξεις, κακοήθη νεοπλάσματα, ενδοκρινικές διαταραχές Μετάγγιση Φάρμακα μπορεί να δράσουν τοξικά στα κύτταρα του αίματος, στην παραγωγή της αιμοσφαιρίνης ή στα ερυθροποιητικά όργανα Τροφικές αναιμίες από διαιτητικές ελλείψεις

128 Σίδηρος Ο σίδηρος είναι αποθηκευμένος (εντερικό βλεννογόνο) με τη μορφή της φερριτίνης Η σιδηροπενική αναιμία οφείλεται σε εξάντληση των αποθεμάτων σιδήρου και σε ανεπαρκή πρόσληψη.

129 Σίδηρος Σε ποιούς συμβαίνει; Οδηγεί σε ανάπτυξη μικροκυτταρικής αναιμίας Διαιτητικά συμπληρώματα με θεϊικό σίδηρο ΓΕΣ ενοχλήματα

130 Φυλλικό οξύ Έλλειψη φυλλικού μπορεί να οφείλεται σε (1) αυξημένες ανάγκες (για παράδειγμα κύηση και θηλασμός) (2) μειωμένη απορρόφηση που οφείλεται σε παθήσεις του λεπτού εντέρου (3) αλκοολισμό (4) θεραπεία με φάρμακα τα οποία είναι αναστολείς της διυδροφυλλικής ρεδουκτάσης (μεθοτρεξάτη, τριμεθοπρίμη) Αποτέλεσμα: μεγαλοβλαστική αναιμία

131 Κυανοκοβαλαμίνη Η βιταμίνη Β12 χρησιμεύει σαν συμπαράγοντας για ορισμένες βασικές βιοχημικές αντιδράσεις στον οργανισμό. Σε φυσιολογικές συνθήκες απορροφάται μόνο μετά από τη δημιουργία συμπλόκων με τον ενδογενή παράγοντα, μία γλυκοπρωτείνη που εκκρίνεται στο γαστρικό βλενογόννο.

132 Κυανοκοβαλαμίνη Ανεπάρκεια της Β12 οφείλεται: (1) σε χαμηλή διαιτητική πρόσληψη (2) σε ελλειπή απορρόφηση λόγω αδυναμίας των γαστρικών τοιχωματικών κυττάρων να παράγουν τον ενδογενή παράγοντα ή σε απώλεια της δραστικότητας του υποδοχέα, που είναι απαραίτητος για την εντερική απορρόφηση της βιταμίνης

133 Κυανοκοβαλαμίνη (3) μη ειδικά σύνδρομα δυσαπορρόφησης ή η γαστρεκτομή Η χορήγηση μόνο φυλλικού οξέος αναστέφει την αιματολογική διαταραχή και συγκαλύπτει την έλλειψη Β12, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή νευρολογική νόσο Θεραπεία με συνδυασμό φυλλικού και βιταμίνης Β12

134 Ερυθροποιητίνη Γλυκοπρωτεΐνη που παράγεται από τον νεφρό και ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των ερυθροκυττάρων στο μυελό των οστών Παράγεται με τη μέθοδο του ανασυνδυασμένου DΝΑ

135 Ερυθροποιητίνη Θεραπεία της αναιμίας που προκαλείται από νεφρική νόσο τελικού σταδίου, της αναιμίας που παρουσιάζεται σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από HIV και της αναιμίας σε καρκινοπαθείς. iv ή sc Ανεπιθύμητες ενέργειες: αύξηση της πίεσης του αίματος

136 Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη δρεπανοκυτταρική αναιμία Eίναι μια δια βίου διαταραχή του αίματος η οποία χαρακτηρίζεται από τα ερυθρά αιμοσφαίρια που αναλαμβάνουν μια ανώμαλη, άκαμπτο, δρεπάνι σχήμα. Δρεπάνωση μειώνει την ευελιξία των κυττάρων και οδηγεί σε κίνδυνο εκδήλωσης διαφόρων επιπλοκών. Η δρεπάνωση παρουσιάζεται εξαιτίας μιας μετάλλαξης στο γονίδιο της αιμοσφαιρίνης. Το προσδόκιμο ζωής έχει μειωθεί, με μελέτες που ανέφεραν κατά μέσο όρο το προσδόκιμο ζωής των 42 και 48 ετών για άνδρες και γυναίκες, αντίστοιχα.

137 Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη δρεπανοκυτταρική αναιμία Υδροξυουρία Ανακουφίζει το επώδυνο στάδιο που παρατηρείται στη δρεπανοκυτταρική αναιμία Αυξάνει τα επίπεδα της εμβρυικής αιμοσφαιρίνης HbF περιορίζοντας τις επιπτώσεις της παθολογικής αιμοσφαιρίνης S. Χρειάζονται μερικοί μήνες για αποτελέσματα.

138 Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη δρεπανοκυτταρική αναιμία Ο πολυμερισμός της HbS καθυστερεί παρουσία υδροξυουρίας και δεν εκλύονται επώδυνες κρίσεις. Χρησιμοποιείται επίσης στη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας