EÐÉÌÅËÅÉÁ ÅÊÄÏÓÇÓ Μ. Βουλγαρέλης, Κ. Κωνσταντόπουλος ÁÈÇÍÁ 2014 ÔÏÌÏÓ 26 ÔÅÕ ÏÓ 8 ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΑΝΑΙΜΙΑΣ

Transcript

1 EÐÉÌÅËÅÉÁ ÅÊÄÏÓÇÓ Μ. Βουλγαρέλης, Κ. Κωνσταντόπουλος ÁÈÇÍÁ 2014 ÔÏÌÏÓ 26 ÔÅÕ ÏÓ 8 ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΑΝΑΙΜΙΑΣ

2 Διοικητικο Συμβουλιο Πρόεδρος Á. Óêïõôåëçσ Αντιπρόεδρος N. Máãêéíá Γεν. Γραμματέας Å. Èçñáéïó Ειδ. Γραμματέας Σ. Παπαγεωργιου Ταμίας Λ. Ραλλιδησ Μέλη Ε. Βογιατζακησ Θ. Βραχλιωτησ γ. Κουρακλησ Μ. Σαμαρκοσ Copyright IáôñéêÞ Åôáéñåßá Áèçíþí ÉSSN

3 ÐEPIEXOMENA 1. Διαγνωστικός αλγόριθμος ασθενούς με χρόνια αναιμία... 7 Ελένη Βαριάμη 2. Χρόνιες αναιμίες με αυξημένο αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων Βερονίκη Κομνηνάκα-Καρκαλέτση 3. Χρόνια αναιμία με διαταραχή του αριθμού των αιμοπεταλίων ή/και του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων Θεώνη Κανελλοπούλου, Χαράλαμπος Ποντίκογλου 4. Χρόνια αναιμία με χαμηλό αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων Σταυρούλα Γιαννούλη 5. Απαντήσεις... 63

4 Tï Êëéíéêü ÖñïíôéóôÞñéï ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΑΝΑΙΜΙΑΣ ÐáñïõóéÜóôçêå óôï 40ï ÐÁÍÅËËÇÍÉÏ ÉÁÔÑÉÊÏ ÓÕÍÅÄÑÉÏ ÁèÞíá ÌáÀïõ 2014

5 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η πρόταση ενός διαγνωστικού αλγορίθμου για τη διερεύνηση ασθενούς με χρόνια αναιμία προϋποθέτει κατ αρχήν την διευκρίνιση του γεγονότος ότι η αναιμία είναι όντως χρόνια και όχι οξέως εγκατασταθείσα. Η διαγνωστική προσέγγιση ασθενούς με αναιμία περιλαμβάνει τη λήψη λεπτομερούς ιστορικού, την αξιολόγηση συμπτωμάτων και ευρημάτων από την κλινική εξέταση, την αξιολόγηση του εργαστηριακού ελέγχου με έμφαση στη σωστή εκτίμηση των πληροφοριών που παρέχει η ίδια η γενική αίματος και τέλος μελέτη επιχρισμάτων αίματος του ασθενούς στο μικροσκόπιο. Η προσέγγιση της αιτίας της χρόνιας αναιμίας με βάση το ιστορικό, την γενική αίματος και τον αριθμό των δικτυοερυθροκκυττάρων είναι μια διαδικασία που θα πρέπει ο κάθε κλινικός ιατρός να γνωρίζει. Σε ασθενή με χρόνια αναιμία η γενική εξέταση αίματος και ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων διαχωρίζει τους ασθενείς σε τέσσερις ομάδες: (1) Χρόνια αναιμία με χαμηλό αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων. (2) Χρόνια αναιμία με υψηλό αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων (3) δια βίου ιστορικό χρόνιας αναιμίας και (4) Χρόνια αναιμία με διαταραχή του αριθμού των αιμοπεταλίων η/και του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων. Στο παρόν κλινικό φροντιστήριο θα περιγραφούν αυτές οι ομάδες, ώστε ο κάθε κλινικός ιατρός να μπορεί να προσπελάσει με αποτελεσματικότητα το πρόβλημα της αναιμίας. Μιχάλης Βουλγαρέλης Κώστας Κωνσταντόπουλος

6

7 1. Διαγνωστικός αλγόριθμος ασθενούς με χρόνια αναιμία Ελένη Βαριάμη Η πρόταση ενός διαγνωστικού αλγορίθμου για τη διερεύνηση ασθενούς με χρόνια αναιμία προϋποθέτει κατ αρχήν τη διευκρίνιση του γεγονότος ότι η αναιμία είναι όντως χρόνια και όχι οξέως εγκατασταθείσα. Οξέως εγκαθιστάμενη αναιμία οφείλεται κυρίως σε αιφνίδια απώλεια αίματος (γαστρορραγία, εντερορραγία, τραύμα), οξεία αιμόλυση ή κεραυνοβόλο εισβολή σοβαρών αιματολογικών νοσημάτων (οξείες λευχαιμίες, λεμφώματα). Στις περιπτώσεις αυτές η εκ της αναιμίας συμπτωματολογία είναι θορυβώδης (αιμοδυναμική αστάθεια, περιφερική αγγειοσύσπαση, υπόταση, ταχυκαρδία, ταχύπνοια), ενώ συνυπάρχουν και οι ειδικές κλινικές εκδηλώσεις π.χ. μέλαινες ή αιματέμεση σε περιπτώσεις αιμορραγίας πεπτικού, κοιλιακό άλγος και αποβολή σκοτεινόχροων ούρων σε ενδαγγειακή αιμόλυση, πυρετός ή αιμορραγικές εκδηλώσεις στην οξεία εισβολή κακοήθων αιματολογικών νοσημάτων. Στις περιπτώσεις χρόνιας αναιμίας η εκ της αναιμίας πηγάζουσα συμπτωματολογία είναι συνήθως πιο ήπια (καταβολή, δύσπνοια στην κόπωση, στηθαγχικά ενοχλήματα) ή και σχεδόν ανύπαρκτη γιατί οι μηχανισμοί αντιρρόπησής της (ελάττωση της συγγένειας της αιμοσφαιρίνης με το οξυγόνο και καλύτερη απόδοσή του στους ιστούς) έχουν χρόνο να τεθούν σε λειτουργία. Η διαγνωστική προσέγγιση ασθενούς με αναιμία περιλαμβάνει τη λήψη λεπτομερούς ιστορικού, την αξιολόγηση συμπτωμάτων και ευρημάτων από την κλινική εξέταση, την αξιολόγηση του εργαστηριακού ελέγχου με έμφαση στην σωστή εκτίμηση των πληροφοριών που παρέχει η ίδια η γενική αίματος και τέλος μελέτη επιχρισμάτων αίματος του ασθενούς στο μικροσκόπιο. Με μια κατ αρχήν εκτίμηση της γενικής αίματος έχουμε πληροφορίες για το βαθμό της αναιμίας και αν αυτή συνοδεύεται από άλλες αιματολογικές διαταραχές, όπως λευκοκυττάρωση ή λευκοπενία ή θρομβοπενία. Σε αυτές τις περιπτώσεις το επόμενο βήμα είναι η εκτίμηση των επιχρισμάτων περιφερικού αίματος και μυελού των οστών για να τεθεί η διάγνωση (λευχαιμία, απλαστική αναιμία, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, μυελοΐνωση, μεγαλοβλαστική αναιμία κ.λπ.). Διευθύντρια ΕΣΥ, Αιματολόγος, Α Παθολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών, Λαϊκό Νοσοκομείο 7

8 Ακολουθεί η αξιολόγηση του MCV, όπως αυτό υπολογίζεται από τον αυτόματο αναλυτή. Τιμές MCV μικρότερες των 80 fl χαρακτηρίζουν την αναιμία σαν μικροκυτταρική, τιμές MCV μεγαλύτερες των 100 fl σαν μακροκυτταρική και τέλος τιμές fl σαν ορθοκυτταρική. Πρέπει να σημειωθεί ότι η αξιολόγηση του MCV χρησιμοποιείται πλέον στην ταξινόμηση των αναιμιών γιατί υπολογίζεται απ ευθείας από τους αιματολογικούς αναλυτές και δεν είναι προϊόν αναγωγής και εμμέσων υπολογισμών όπως το ΜCH και το MCHC, που υπολογίζονται εμμέσως από την τιμή της αιμοσφαιρίνης, τον αριθμό των ερυθρών και το MCV και ως εκ τούτου είναι πιο αξιόπιστος δείκτης μικροκυττάρωσης από όσον το MCHC υποχρωμίας. Επί πλέον μία διαίρεση των αναιμιών σε υπόχρωμες, νορμόχρωμες και υπέρχρωμες δεν ευσταθεί γιατί το διάλυμα της αιμοσφαιρίνης στο νορμόχρωμο ερυθρό είναι πλήρες και η ποσότητά της δεν μπορεί να αυξηθεί περεταίρω. Ετσι υπέρχρωμες αναιμίες δεν υφίστανται στην πραγματικότητα. Η μόνη περίπτωση που ανευρίσκεται το MCHC αυξημένο δεν αντανακλά πραγματική υπερχρωμία αλλά σμίκρυνση του όγκου του ερυθρού (ελάττωση MCV) με σταθερή την ποσότητα της αιμοσφαιρίνης (σταθερό MCH). Αυτό συμβαίνει μόνον σε περιπτώσεις ύπαρξης σφαιροκυττάρων στο περιφερικό αίμα τα οποία περιέχουν την ίδια ποσότητα αιμοσφαιρίνης σε μικρότερο όγκο σε σχέση με τα φυσιολογικά ερυθροκύτταρα. Στην περίπτωση που το MCV είναι μικρότερο από 80 fl δηλαδή όταν υπάρχει μικροκυττάρωση οι μετρήσεις σιδήρου, φεριτίνης ορού, η ολική σιδηροδεσμευτική ικανότης ορού (TIBC),ο κορεσμός της τρανσφερίνης του ορού, η ηλεκτροφόρηση αιμοσφαιρίνης και τέλος οι τιμές ΤΚΕ και C-αντιδρώσας πρωτεΐνης πρέπει να συνεκτιμηθούν. Οποιαδήποτε διαταραχή στη σύνθεση της αιμοσφαιρίνης, ποσοτική ή ποιοτική προκαλεί μικροκυττάρωση. Αυτό συμβαίνει είτε σε διαταραχές σύνθεσης της σφαιρίνης (αιμοσφαιρινοπάθειες), είτε σε διαταραχές σύνθεσης της αίμης λόγω διαταραχών στο ισοζύγιο του σιδήρου ή στη σύνθεση του τετραπυρρολικού δακτυλίου της αίμης (σιδηροπενική αναιμία, αναιμία χρονίας νόσου, συγγενής σιδηροβλαστική αναιμία). Στην περίπτωση της σιδηροπενικής αναιμίας ο σίδηρος και η φεριτίνη ορού είναι ελαττωμένα, η TIBC είναι αυξημένη και ο κορεσμός τρανφερίνης ελαττωμένος. Αν ο σίδηρος και η φεριτίνη του ορού είναι φυσιολογικά τότε η ηλεκτροφόρηση αιμοσφαιρίνης θα αναδείξει πιθανή αιμοσφαιρινοπάθεια. Στην περίπτωση αναιμίας της χρονίας νόσου πλην της χαμηλής τιμής σιδήρου και αυξημένης τιμής φεριτίνης ορού, η TIBC είναι ελαττωμένη, ο κορεσμός της τρανσφερίνης αυξημένος και η ΤΚΕ και η CRP αυξημένες. Τέλος στις σιδηροβλαστικές αναιμίες τόσον ο σίδηρος όσον και η φεριτίνη 8

9 ανευρίσκονται αυξημένα, η TIBC είναι ελαττωμένη και ο κορεσμός τρανσφερίνης αυξημένος. Χρήσιμος δείκτης για την προσέγγιση των μικροκυτταρικών αναιμιών είναι και το RDW (εύρος κατανομής των ερυθρών) και δείκτης ανισοκυττάρωσης, γιατί ανευρίσκεται συχνότερα αυξημένο στη σιδηροπενική αναιμία σε σχέση με τα μεσογειακά σύνδρομα και αυξάνει πάρα πολύ σε περιπτώσεις ύπαρξης δίμορφου πληθυσμού ερυθρών (σιδηροπενική αναιμία σε θεραπεία με σίδηρο, μετάγγιση σε μικροκυτταρικές αναιμίες, σιροβλαστική αναιμία, μυελοΐνωση κ.λπ.). Στην περίπτωση που το MCV είναι αυξημένο άνω των 100 fl δηλαδή υπάρχει μακροκυττάρωση επιβάλλεται μέτρηση του αριθμού των δικτυοερυθροκυττάρων (ΔΕΚ) και αν βρεθεί αυξημένος τότε συνήθως υπάρχει αιμόλυση και η μακροκυττάρωση προκαλείται γιατί τα ΔΕΚ έχουν μεγαλύτερο όγκο από τα ώριμα ερυθροκύτταρα. Αύξηση των ΔΕΚ προκαλεί και η μεθαιμορραγική αναιμία αλλα σπανίως ο αριθμός τους είναι τόσος ώστε να προκληθεί μακροκυττάρωση. Υπάρχουν και περιπτώσεις ψευδούς μακροκυττάρωσης όπως αυτή προκύπτει από την ύπαρξη συγκολλημένων ερυθρών τα οποία ο αυτόματος αναλυτής καταμετρά σαν ένα μεγάλου μεγέθους ερυθρό.(πολλαπλούν μυέλωμα, νόσος εκ ψυχρών συγκολλητινών). Την τελευταία περίπτωση της ύπαρξης δηλαδή ψυχρών συγκολλητινών μπορεί κάποιος να υποψιασθεί επί ανευρέσεως ιδιαιτέρως υψηλού MCV (συνήθως άνω των 140 fl) και με λοιπές αιματολογικές παραμέτρους εντελώς απρόσμενες (π.χ. ιδιαίτερα χαμηλός αιματοκρίτης σε σχέση με την τιμή της αιμοσφαιρίνης,) Στις λοιπές περιπτώσεις μακροκυττάρωσης συνιστάται σαν επόμενο βήμα η μέτρηση επιπέδων βιταμινών Β12 και φυλλικού οξέος (μεγαλοβλαστική αναιμία από έλλειψη) και αν αυτά είναι φυσιολογικά πιθανόν να οφείλεται σε υποθυρεοειδισμό, ηπατική ανεπάρκεια, υποσπληνισμό, αλκοολισμό, φάρμακα κ.λπ. και αν πάσχουν και λοιπές αιμοποιητικές σειρές πιθανότατα υπάρχει σοβαρό αιματολογικό νόσημα (μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, απλαστική αναιμία, λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα). Στην περίπτωση που το MCV κυμαίνεται από fl τότε η αναιμία είναι ορθοκυτταρική και είναι βασικό βήμα στην έναρξη διερεύνησής της είναι ο αριθμός των δικτυοερθροκυττάρων. Ένας αυξημένος αριθμός δικτυοερυθροκυττάρων μπορεί να οφείλεται σε μεθαιμορραγική αναιμία ή σε αιμόλυση. Οι δύο αυτές καταστάσεις εύκολα διαχωρίζονται μεταξύ τους κλινικά και εργαστηριακά. Στην περίπτωση της αιμόλυσης έχουμε αύξηση της εμμέσου χολερυθρίνης, της LDH και ελάττωση των απτοσφαιρινών. Η αντίδραση της αμέσου Coombs διαχωρίζει τις ανοσολογικής αρχής αιμολυτικές αναιμίες από τις υπόλοιπες, οι οποίες μπορεί να είναι συγγενείς ή επίκτητες και εδώ το ιστορικό, η κλινική εξέταση και η εκτίμηση των επιχρισμάτων περιφερικού αίματος μπορεί να οδηγήσει στη διάγνωση. 9

10 Οί αιμολυτικές αναιμίες εμφανίζονται με ποικιλία μορφολογικών αλλοιώσεων από τα ερυθρά, μερικές των οποίων είναι χαρακτηριστικές της υποκείμενης αιμολυτικής αναιμίας (π.χ. σφαιροκύτταρα, ελλειπτοκύτταρα, σχιστοκύτταρα, δρεπανοκύτταρα κ.λ.π)\ Ένας φυσιολογικός ή ελαττωμένος αριθμός δικτυοερυθροκυττάρων δηλώνει μια ανεπαρκή απάντηση του μυελού στην αναιμία ή αιμοαραίωση (αναιμία της κυήσεως, της καρδιακής ανεπάρκειας. νεφρωσικού συνδρόμου κ.λπ. Και συνήθως συνοδεύεται με χαμηλή τιμή νατρίου και λευκωματίνης ορού. Στην περίπτωση που η αναιμία δεν οφείλεται σε αιμοαραίωση τότε η διαγνωστική προσέγγιση αρχίζει από την μέτρηση και αξιολόγηση του σιδήρου και της φεριτίνης ορού και των επιπέδων Β12 και φυλλικού οξέος. Αρχόμενη σιδηροπενική αναιμία ή αναιμία από μικτές ελλείψεις σιδήρου και βιταμινών μπορεί να διατηρεί ορθοκυτταρικούς δείκτες. Τα επίπεδα σιδήρου και φεριτίνης ορού συναξιολογούνται με εξετάσεις ενδεικτικές φλεγμονώδους αντίδρασης όπως η ΤΚΕ, η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, το ινωδογόνο, οι γ-σφαιρίνες. Χαμηλά επίπεδα σιδήρου ορού με αυξημένα αυτά της φεριτίνης και των ανωτέρω εξετάσεων συνηγορούν υπέρ αναιμίας της χρονίας νόσου, της οποίας το αίτιο μπορεί να είναι λοιμώδες, φλεγμονώδες νεοπλασματικό, τραυματικό κ.λπ. Η αναιμία της χρόνιας νόσου κυρίως είναι ορθοκυτταρική και σπανιότερα μικροκυτταρική. Αν η αναιμία δεν έχει χαρακτηριστικά αναιμίας χρόνιας νόσου χρειάζεται έλεγχος νεφρικής, ηπατικής και λειτουργίας ενδοκρινών αδένων (θυρεοειδούς αδένος, επινεφριδίων, υπόφυσης, γονάδων, ανάλογα και με τις κλινικές ενδείξεις) Αν παρ όλα αυτά δεν οδηγηθούμε σε διάγνωση τότε συνιστάται η εκτέλεση μυελογράμματος και οστεομυελικής βιοψίας που συνήθως αποκαλύπτει υποκείμενο αιματολογικό νόσημα (υποπλαστική αναιμία, μυελόφθιση, αμιγή απλασία της ερυθράς σειράς, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, λευχαιμία αλλά και αντικατάσταση ή διήθηση του μυελού από ίνωση, κοκκιώματα, λεμφωματικά ή άλλα νεοπλασματικά κύτταρα. Μεγάλη βοήθεια στη διερεύνηση μπορεί να προσφέρει η εκτίμηση των επιχρισμάτων του περιφερικού αίματος από τον ειδικό και πρέπει να ζητείται πριν την πραγματοποίηση εξειδικευμένων ελέγχων ή επώδυνων ιατρικών πράξεων. Η ανεύρεση μορφολογικών διαταραχών των ερυθρών ή των λευκών αιμοσφαιρίων μπορεί ή να είναι διαγνωστική της υποκειμένης νόσου ή να βοηθήσει στην προσέγγισή της (ακανθοκύτταρα, δυσπλασία λευκών, λευκοερυθροβλαστική αντίδραση κ.λπ.) Τέλος οφείλει κανείς να πει ότι παρά την ύπαρξη οιουδήποτε αλγορίθμου διερεύνησης των αναιμιών τα πράγματα μπορεί να είναι πιο σύνθετα, όπως σε περιπτώσεις ύπαρξης πολλών παραγόντων στην πρόκληση της αναιμίας και απαιτείται 10

11 ο συνδυασμός της λήψης λεπτομερούς ιστορικού, προσεκτικής κλινικής εξετάσεως, ορθής αξιολόγησης των εργαστηριακών εξετάσεων, εκτίμηση των επιχρισμάτων περιφερικού αίματος από έμπειρο ειδικό και τέλος γνώση των αιτίων αναιμίας και των μηχανισμών πρόκλησής της για να μπορέσουμε να φθάσουμε στη διάγνωση. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Wintrobe s Clinical Hematology, 20th edition, Γεράσιμος Α. Πάγκαλης. Αιματολογία στην Κλινική Πράξη.1η έκδοση. 3. Γιάννης Χρ. Μελέτης. Από το αιματολογικό εύρημα στη διάγνωση, 7η έκδοση, Tefferi A. Anemia in adults a contemporary approach to diagnosis. Mayo Clinic Proc. 2003;78: Cartwright GE The anemia of chronic disorders. Semin Hematol. 1966;3: Hoffman R. et al, Hematology,6th edition, Hoffbrad V. et al. Postgraduate Hematology, 5th edition,

12 ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ 1. Ποιό από τα κάτωθι είναι σωστό. Στην αναιμία της χρόνιας νόσου: α. Ο σίδηρος και η φεριτίνη ορού είναι αυξημένα β. Ο σίδηρος ορού είναι αυξημένος και η φεριτίνη ορού χαμηλή γ. Ο σίδηρος ορού είναι χαμηλός και η φεριτίνη αυξημένη δ. Και ο σίδηρος και η φεριτίνη ορού είναι χαμηλά 2. Το MCHC είναι αυξημένο όταν στο περιφερικό αίμα ανευρίσκονται: α. Δικτυοερυθροκύτταρα β. Σφαιροκύτταρα γ. Όταν υπάρχει μακροκυττάρωση δ. Σχιστοκύτταρα 3. Ποιό είναι το λάθος; Αιφνίδια πτώση τού αιματοκρίτη μπορεί να προκληθεί από: α. Απώλεια αίματος από το γαστρεντερικό β. Από ενδαγγειακή αιμόλυση γ. Από βαρειά νεφρική ανεπάρκεια δ. Από εξωαγγειακή αιμόλυση 4. Ποιό είναι το σωστό; MCV 170 fl ανευρίσκεται στην: α. Μεγαλοβλαστική αναιμία β. Υποδηλώνει μεγάλη αύξηση των δικτυοερυθροκυττάρων γ. Υποδηλώνει παρουσία ψυχρών συγκολλητινών δ. Υποδηλώνει βαρύ υποθυρεοειδισμό 5. Ποιά από τις κάτωθι αναιμίες είναι μικροκυτταρική; α. Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία β. Δρεπανοκυτταρική αναιμία γ. Αναιμία λόγω αιμοσφαιρινοπάθειας Η δ. Μεθαιμορραγική αναιμία 12

13 2. Χρόνιες αναιμίες με αυξημένο αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων Βερονίκη Κομνηνάκα-Καρκαλέτση Κύρια σημεία Αιμόλυση είναι η αυξημένη καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων, των οποίων η διάρκεια ζωής μειώνεται σημαντικά. Οι αιμολυτικές αναιμίες ταξινομούνται με ποικίλους τρόπους αναλόγως της περιοχής όπου καταστρέφονται τα ερυθροκύτταρα, της διάρκειας της αιμόλυσης, της προέλευσης του αιτίου που προκαλεί την καταστροφή των ερυθροκυττάρων και της συμμετοχής του ανοσοποιητικού συστήματος. Το ιστορικό και η κλινική εξέταση του ασθενούς συμβάλουν καθοριστικά στη διαφορική διάγνωση της αιμολυτικής αναιμίας. Η τελική διάγνωση τίθεται με σειρά εργαστηριακών εξετάσεων. Οι σημαντικότερες είναι η γενική εξέταση αίματος, ο προσδιορισμός δικτυοερυθροκυττάρων αίματος, η προσεκτική αξιολόγηση της μορφολογίας των έμμορφων στοιχείων του αίματος σε επίχρισμα αίματος, ο βιοχημικός έλεγχος, οι δοκιμασίες Coombs κ.ά. 1. Εισαγωγή Ως αιμολυτική ορίζεται η αναιμία που οφείλεται σε αυξημένο ρυθμό καταστροφής/μειωμένη επιβίωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Όταν υπάρχει αιμόλυση, αυξάνεται αντισταθμιστικά η παραγωγή ερυθροποιητίνης, που αυξάνει την παραγωγή ερυθρών στο μυελό των οστών. Η απάντηση αυτή αρχικά εμφανίζεται ως αύξηση των δικτυοερυθροκυττάρων (ΔΕΚ) και ακολούθως της αιμοσφαιρίνης (Hb). Αναιμία εμφανίζεται όταν ο ρυθμός καταστροφής των ερυθρών ξεπερνά το ρυθμό παραγωγής τους. Υπό συνθήκες επάρκειας σε αιμοποιητικούς παράγοντες (Fe, B12 κλπ) δεν εμφανίζεται αναιμία μέχρις ότου ο μέσος χρόνος επιβίωσης των ερυθρών ελαττωθεί από τις στις 20 ημέρες, καθώς ο μυελός αντισταθμίζει την αυξημένη καταστροφή έως και 6πλασιάζοντας την παραγωγή. Αιματολόγος, Επιμελήτρια Α, Κέντρο Μεσογειακής Αναιμίας και Δρεπανοκυτταρικής Νόσου, Γ.Ν. Αθηνών «Λαϊκό». 13

14 Η πλέον κατάλληλη εξέταση για τη διάγνωση μιας αιμολυτικής αναιμίας είναι ο αριθμός των ΔΕΚ, ο οποίος αντανακλά την παράγωγη νέων ερυθρών αιμοσφαιρίων από των μυελό των οστών. Η μέτρηση των ΔΕΚ εκφράζει ένα ποσοστό του ολικού αριθμού των κυκλοφορούντων ερυθρών αιμοσφαιρίων και ποικίλει ανάλογα με τη βαρύτητα της αναιμίας. Για μεγαλύτερη ακρίβεια θα πρέπει να εκτιμάται η διορθωμένη τιμή των ΔΕΚ, η οποία προκύπτει από τον τύπο: ΔΕΚ: αριθμός ΔΕΚ χ αιμοσφαιρίνη / φυσιολογική αιμοσφαιρίνη για την ηλικία, ή πολλαπλασιασμό των μετρηθέντων ΔΕΚ % επί τον απόλυτο αριθμό των ερυθρών, τύπος που παρέχει τον απόλυτο αριθμό των ΔΕΚ (φυσιολογικές τιμές mm 3 ). 1.2 Διαγνωστική προσπέλαση ασθενούς με αιμολυτική αναιμία: Το ιστορικό και η κλινική εξέταση παρέχουν σημαντικές πληροφορίες όσον αφορά την ταχύτητα εγκατάστασης της αιμόλυσης, τη πιθανή ύπαρξη συμπτωμάτων αναιμίας, την παρουσία ή όχι σπληνομεγαλίας, όπως σε συγγενή αίτια και αιμοσφαιρινοπάθειες, τα έλκη κνημών που απαντώνται σε καταστάσεις χρόνιας αιμόλυσης κ.α. Τα εργαστηριακά ευρήματα κατευθύνουν στην αποκάλυψη της αιμόλυσης με την παρουσία δικτυοερυθροκυττάρωσης, τη μεταβολή των ερυθροκυτταρικών δεικτών, την αύξηση της εμμέσου χολερυθρίνης και της γαλακτικής αφυδρογονάσης παράλληλα μ ε την μείωση των απτοσφαρινών του ορού. Σημαντικές πληροφορίες εξάγουμε από τη μορφολογία των ερυθροκυττάρων και το επίχρισμα του αίματος (σφαιροκύτταρα, σχιστοκύτταρα κ.ά.). Σε περιπτώσεις ενδαγγειακής αιμόλυσης ή μεγάλης εξωαγγειακής καταστροφής των ερυθρών, που ξεπερνά την ικανότητα της απτοσφαιρίνης και του ΔΕΣ να απομακρύνει την ελεύθερη αιμοσφαιρίνη του πλάσματος η περίσσεια της διηθείται στα ούρα είτε ως αιμοσφαιρίνη είτε ως μεθαιμοσφαιρίνη χρωματίζοντας τα καστανέρυθρα. Ένα μέρος της διηθημένης αιμοσφαιρίνης μετατρέπεται σε αιμοσιδηρίνη στα νεφρικά σωληνάρια και γίνεται αντιληπτή ως αιμοσιδηρινουρία (Πίνακας 1). Πίνακας 1. Εργαστηριακές εξετάσεις που αναδεικνύουν την παρουσία αιμόλυσης 1. Καταστροφή των ερυθρών Αύξηση γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) Αύξηση μη συνδεδεμένης (έμμεσης) χολερυθρίνης ορού Ελάττωση απτοσφαιρινών Ουροχολινογόνο ούρων Ελαττωμένη επιβίωση ερυθρών με Cr51 2. Απάντηση του μυελού στην αιμόλυση Δικτυερυθροκυττάρωση Πολυχρωματοφιλία και εμπύρημα ερυθρά στο επίχρισμα αίματος Υπερπλασία της ερυθράς σειράς στο μυελό 3. Ευρήματα ειδικά της ενδαγγειακής αιμόλυσης Αιμοσφαιριναιμία (εξάντληση haptoglobin και haemopexin) Αιμοσφαιρινουρία Αιμοσιδηρινουρία 14

15 1.3. Κατάταξη αιμολυτικών αναιμιών: Οι αιμολυτικές αναιμίες μπορούν να ταξινομηθούν με ποικίλους τρόπους αναλόγως: 1) της περιοχής όπου καταστρέφονται τα ερυθροκύτταρα, 2) της διάρκειας της αιμόλυσης, 3) της προέλευσης του αιτίου που προκαλεί την καταστροφή των ερυθροκυττάρων, και 4) της συμμετοχής του ανοσοποιητικού συστήματος (Πίνακας 2). Μία συνήθης ταξινόμηση των αιμολυτικών αναιμιών είναι αυτή που βασίζεται σε αιτιολογικούς και παθογενετικούς λόγους (Πίνακας 3). Ακολουθεί περιγραφή χρόνιων αιμολυτικών αναιμιών που οφείλονται σε ενδογενή και επίκτητα ανοσολογικά και μη αίτια. Συγγενείς αιμολυτικές αναιμίες οφειλόμενες σε διαταραχές της μεμβράνης των ερυθρών αιμοσφαιρίων Οι κληρονομικές διαταραχές της ερυθροκυτταρικής μεμβράνης μπορούν να χωριστούν ανάλογα με τη μορφολογία των ερυθροκυττάρων σε τέσσερεις ομάδες: την κληρονομική σφαιροκυττάρωση (ΚΣ), την κληρονομική ελλειπτοκυττάρωση (ΚE), την κληρονομική οβαλοκυττάρωση και την κληρονομική στοματοκυττάρωση Κληρονομική Σφαιροκυττάρωση ή σφαιροκυτταρικός ίκτερος Η Κληρονομική Σφαιροκυττάρωση (ΚΣ) αποτελεί μια ετερογενή ομάδα αιμολυτικών αναιμιών η οποία χαρακτηρίζεται από ασυμπτωματικούς φορείς έως ασθενείς με βαριά αναιμία και χαρακτηριστική μορφολογία ερυθρών, τα σφαιροκύτταρα. Εμφανίζεται σε όλες τις φυλετικές ομάδες και είναι ιδιαίτερα συχνή σε λαούς της Β. Ευρώπης. Στα 2/3 των περιπτώσεων η νόσος κληρονομείται με αυτοσωμι- Πίνακας 2. Ταξινόμηση αιμολυτικών αναιμιών Κριτήριο ταξινόμησης των αιμολυτικών αναιμιών 1. Εντόπιση της καταστροφής των ερυθρών 2. Διάρκεια της ερυθροκυτταρικής καταστροφής 3. Κληρονομικότητα 4. Προέλευση του αιτίου που προκαλεί την καταστροφή των ερυθρών 5. Συμμετοχή του ανοσοποιητικού συστήματος στην καταστροφή των ερυθρών Μορφή αιμολυτικής αναιμίας 1. Εξωαγγειακή 2. Ενδοαγγειακή 1. Οξεία 2. Χρόνια 1. Συγγενής 2. Επίκτητη 1. Ενδοερυθροκυτταρική 2. Εξωερυθροκυτταρική 1. Ανοσολογικής αρχής 2. Μη ανοσολογικής αρχής 15

16 Πίνακας 3. Αιτιολογική και παθογενετική ταξινόμηση των Αιμολυτικών Αναιμιών ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ Α. Διαταραχές της μεμβράνης Κληρονομική σφαιροκυττάρωση Κληρονομική ελλειπτοκυττάρωση. (Ήπιος τύπος, με νεογνική ποικιλοκυττάρωση, πυροποικιλοκυττάρωση) Κληρονομική στοματοκυττάρωση A-βητα-λιποπρωτειναιμία Ανεπάρκεια λεκιθίνο-χοληστερόλ-ακυλτρανσφεράσης (LCAT) Ανεπάρκεια φωσφατύδυλο αιθανολαμίνης Rhnull νόσος Φαινότυπος McLeod Β. Ανεπάρκεια ενζύμων της οδού των Embden-Meyerhoff Πυρουβικής κινάσης Ισομεράσης φωσφορικής γλυκόζης Φωσφοφρουκτοκινάσης Τριοζοφωσφορικής ισομεράσης Εξοκινάσης Φωσφογλυκερινικής κινάσης Αλδολάσης Διφωσφογλυκερινικής μουτάσης Γ. Ανεπάρκεια ενζύμων του Κυκλώματος των πεντοζών ή του Μεταβολισμού του γλουταθείου G-6-PD Ρεδουκτάσης του γλουταθείου Συνθετάσης του γλουταθείου Υπεροξειδάσης του γλουταθείου Γλουταμύλ-κυστέινο-συνθετάσης Δ. Διαταραχές του μεταβολισμού των Νουκλεοτιδίων Ανεπάρκεια πυριμιδίνο-5-νουκλεοτιδάσης Περίσσεια αδενοσίνο-δεαμινάσης Ανεπάρκεια αδενοσίνο-τριφωσφατάσης Ανεπάρκεια αδενυλ-κινάσης Ε. Διαταραχές δομής ή σύνθεσης της Σφαιρίνης Θαλασσαιμίες Αιμοσφαιρινοπάθεια Η Δρεπανοκυτταρική αναιμία Άλλες ομόζυγες αιμοσφαιρινοπάθειες (CC, DD, EE) Διπλές ετερόζυγες αιμοσφαιρινοπάθειες (SC, S-Thal, κ.α.) Ασταθείς αιμοσφαιρίνες Αιμοσφαιρινοπάθεια Μ ΕΠΙΚΤΗΤΕΣ Α. Ανοσολογικές Αυτοάνοσες αιμολυτικές αναιμίες από θερμά αντισώματα 1. Ιδιοπαθείς 2. Δευτεροπαθείς (Ιοί και μυκόπλασμα, ΧΛΛ, λεμφώματα, κακοήθειες, ανοσολογική ανεπάρκεια, φάρμακα, ΣΕΛ και άλλα αυτοάνοσα νοσήματα) Αυτοάνοσες αιμολυτικές αναιμίες από ψυχρά αντισώματα 1. Νόσος ψυχροσυγκολλητινών (ιδιοπαθής ή δευτεροπαθής) 2. Παροξυσμική αιμοσφαιρινουρία από ψύχος Ασύμβατες μεταγγίσεις Αιμολυτική νόσος των νεογνών Β. Μηχανικές και μικροαγγειοπαθητικές αναιμίες Προσθετικές βαλβίδες και άλλες καρδιακές ανωμαλίες Αιμολυτικό-ουραιμικό σύνδρομο Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη Σχετιζόμενες με ανοσολογικά φαινόμενα (απόρριψη μοσχεύματος, νοσήματα από ανοσοσυμπλέγματα) Γ. Λοιμώδεις παράγοντες Πρωτόζωα: ελονοσία, τοξοπλάσμωση, λεϊσμανίαση, τρυπανοσωμίαση, μπαμπεσίωση Βακτηρίδια: μπαρτονέλλωση, κλωστηρίδια, δονάκια, τυφοειδής πυρετός, κ.α. Δ. Χημικές ουσίες, φάρμακα, δηλητήρια Οξειδωτικοί παράγοντες (σουλφοναμίδες, σουλφόνες, νιτρικά, νιτροφουραντοίνη, φενα-κετίνη) Βαρέα μέταλλα, αρσενικό, χαλκός, μόλυβδος Ουραιμία και αιμοκάθαρση Δηλητήρια φιδιών, σκορπιών, αραχνών Ε. Φυσικοί παράγοντες Εγκαύματα Ιονίζουσα ακτινοβολία ΣΤ. Υποφωσφαταιμία Ζ. Παροξυσμική Νυχτερινή Αιμοσφαιρινουρία Η. Ακανθοκυττάρωση σε ηπατικές νόσους Θ. Ανεπάρκεια βιταμίνης Ε στα νεογνά 16

17 κό επικρατούντα χαρακτήρα και λιγότερο συχνά με αυτοσωμικό υπολειπόμενο. Το γεγονός ότι δεν έχουν βρεθεί ομοζυγώτες για τυπική επικρατούσα ΚΣ, οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η ομοζυγωτία δεν είναι συμβατή με τη ζωή. Η ΚΣ ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου διαιρείται στους εξής κλινικούς τύπους. Σιωπηλός φορέας: Οι σιωπηλοί φορείς δεν έχουν κάποια σημαντική διαταραχή ή έχουν πολύ ήπιες αλλαγές, όπως ελαφρά δικτυοερυθροκυττάρωση, σπάνια σφαιροκύτταρα στο περιφερικό αίμα ή επηρεασμένη ωσμωτική αντίσταση μετά από επώαση. Τυπική ΚΣ: Η Τυπική ΚΣ συνδυάζει στοιχεία αιμόλυσης με αναιμία, ίκτερο, δικτυοερυθροκυττάρωση και σπληνομεγαλία, σφαιροκύτταρα στα επιχρίσματα αίματος, αυξημένη ωσμωτική ευθραυστότητα και ένα θετικό οικογενειακό ιστορικό στις περισσότερες περιπτώσεις. Η νόσος συνήθως εκδηλώνεται στην πρώιμη παιδική ηλικία, με εμφάνιση ικτέρου, αναιμίας και σπληνομεγαλίας. Παρ όλα αυτά η διάγνωση πιθανόν να γίνει σε μεγαλύτερη ηλικία, γιατί κάποιο παροδικό επεισόδιο αναιμίας μπορεί να διαφύγει. Μέτρια και Σοβαρή ΚΣ: Ένα μικρό ποσοστό ασθενών με ΚΣ (5-10% περίπου) έχουν βαριά αναιμία, που εξαρτάται από τακτικές μεταγγίσεις. Και επιπλέον οι ασθενείς υποφέρουν και από απλαστικές κρίσεις. Κοινό χαρακτηριστικό όλων των μορφών της ΚΣ είναι η απώλεια μεμβρανικής επιφάνειας, υπό μορφή μεμβρανικού κυστιδίου, με αποτέλεσμα το ερυθρό από δισκοειδές να γίνεται σφαιροκύτταρο. Τα σφαιροκύτταρα δεν μπορούν να διασχίζουν τον σπλήνα, παγιδεύονται και απομακρύνονται από την κυκλοφορία με αποτέλεσμα τη μειωμένη διάρκεια ζωής τους. Η απώλεια τμήματος της μεμβράνης στην ΚΣ είναι λόγω ελλείμματος είτε διαμεμβρανικών είτε περιφερειακών πρωτεϊνών (αγκυρίνης, σπεκτρίνης, πρωτεΐνης 4.2). Έτσι, η ΚΣ είναι το αποτέλεσμα των βλαβών σε οποιοδήποτε από τα πρωτεϊνικά συστατικά, που συμμετέχουν στις κάθετες διασυνδέσεις μεταξύ του κυτταροσκελετού και της μεμβράνης. Στις ήπιες περιπτώσεις της νόσου δεν απαιτείται καμία θεραπεία. Στις τυπικές μορφές της νόσου έχει ένδειξη η σπληνεκτομή. Σπανιότερα εμφανίζονται βαρειές μορφές ΚΣ που απαιτούν μεταγγισιοθεραπεία. Σε όλους τους ασθενείς χορηγείται φυλλικό οξύ λόγω αυξημένων αναγκών αιμοποίησης Κληρονομική Ελλειπτοκυττάρωση Η Κληρονομική Ελλειπτοκυττάρωση (ΚE) είναι μία κοινή, αλλά κλινικά και γενετικά ετερογενής διαταραχή της μεμβράνης των ερυθρών. Χαρακτηρίζεται από την παρουσία ελλειπτοκυττάρων ή οβαλοκυττάρων στο αίμα. Κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα και το σύνολο σχεδόν των ασθενών κατατάσσεται σε έναν από τους 3 κλινικούς φαινοτύπους: κοινή ελλειπτοκυττάρωση, πυροποικιλοκυττάρωση, και οβαλοκυττάρωση της Νοτιοανατολικής Ασίας. Η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών έχουν κοινή ελλειπτοκυττάρωση, είναι ασυμπτωματικοί και μόνο 17

18 το 10% περίπου εξ αυτών έχουν μέτρια έως σοβαρή αναιμία. Κοινό χαρακτηριστικό γνώρισμα όλων των μορφών ελλειπτοκυττάρωσης είναι η μηχανικά ασταθής ερυθροκυτταρική μεμβράνη. Η μειωμένη μηχανική σταθερότητα της μεμβράνης είναι το αποτέλεσμα των αποδυναμωμένων πλευρικών συνδέσεων στο μεμβρανικό σκελετό είτε λόγω ασταθούς σύνδεσης διμερών διμερών σπεκτρίνης είτε λόγω ασταθούς σύνδεσης σπεκτρίνης/ακτίνης/πρωτεΐνης 4.1 στο σύμπλοκο ζεύξης του μεμβρανικού σκελετού. Οι ασθενείς πλευρικές συνδέσεις των πρωτεϊνών του μεμβρανικού σκελετού οφείλονται σε βλάβες της α-σπεκτρίνης, της β-σπεκτρίνης ή της πρωτεΐνης 4.1R. Η σπληνεκτομή μειώνει σημαντικά τη βαρύτητα της αναιμίας με την αύξηση της διάρκειας ζωής των ερυθρών αιμοσφαιρίων Κληρονομική Πυροποικιλοκυττάρωση Η Κληρονομική Πυροποικιλοκυττάρωση (HPP) είναι υποσύνολο της ΚΕ. Εμφανίζεται συνήθως στη βρεφική ηλικία ως βαριά αιμολυτική αναιμία (Hb g/ dl) με χαρακτηριστική μορφολογία των ερυθρών με ποικιλοκύτταρα, σπασμένα ερυθρά, κάποια σφαιροκύτταρα και λίγα ή καθόλου ελλειπτοκύτταρα. Μοιάζει πολύ με την ομόζυγο κοινή ελλειπτοκυττάρωση. Τα ερυθροκύτταρα είναι ωσμωτικά εύθραυστα, ιδιαίτερα μετά από επώαση. Οι περισσότεροι ασθενείς με ΗΡΡ είναι είτε ομοζυγώτες δομικών παραλλαγών της σπεκτρίνης στην περιοχή που γίνεται η αυτοσυγκότησή της σε τετραμερή, είτε διπλοί ετεροζυγώτες δομικών ελλειπτοκυτταρικών μεταλλάξεων της σπεκτρίνης Κληρονομική οβαλοκυττάρωση και στοματοκυττάρωση Η Κληρονομική οβαλοκυττάρωση και στοματοκυττάρωση είναι σπάνιες αιμολυτικές αναιμίες των μεμβρανών του ερυθρού. Συγγενείς αιμολυτικές αναιμίες οφειλόμενες σε διαταραχές του μεταβολισμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων - Έλλειψη ερυθροκυτταρικών ενζύμων 3.1. Εισαγωγή Ο όρος ενζυμοπενικές αναιμίες ή ενζυμοπάθειες του γλυκολυτικού κύκλου των ερυθροκυττάρων χρησιμοποιείται για τον καθορισμό ομάδας χρονίων αιμολυτικών αναιμιών, οφειλόμενων σε κληρονομικές διαταραχές ενζύμων του ερυθρού αιμοσφαιρίου που συμμετέχουν κυρίως στο μεταβολισμό της γλυκόζης. Το ερυθρό αντλεί την ενέργεια που χρειάζεται για να διατηρήσει την ακεραιότητα της κυτταρικής του μεμβράνης και της αιμοσφαιρίνης αποκλειστικά από το μεταβολισμό της γλυκόζης. Δεδομένου ότι στο μεταβολισμό της γλυκόζης συμμετέχει ένας μεγάλος αριθμός 18

19 ενζύμων, ένδεια οιουδήποτε ενζύμου, κυρίως της αερόβιας οδού, μπορεί να προκαλέσει διαταραχές. Οι πιο συχνές ενζυμοπάθειες είναι της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης (G-6-PD) και της πυροσταφυλικής κινάσης Ανεπάρκεια της αφυδρογενάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης (G-6-PD) Η ανεπάρκεια της G-6-PD είναι η συχνότερη ενζυμική ανεπάρκεια με εκτιμώμενο αριθμό πασχόντων περί τα 400 εκατομμύρια ανά τον κόσμο. Θεωρείται το πιο διαδεδομένο μεταλλαγμένο γονίδιο με κλινική σημασία. Είναι συχνή στην Αφρική, στις χώρες της Μεσογείου και της Μέσης Ανατολής, στην Ινδία, στην Κίνα και στις χώρες της Νοτιοανατολικής Ασίας. Η G-6-PD βρίσκεται σε όλα τα ανθρώπινα κύτταρα αλλά η ενζυμική της δραστηριότητα ποικίλλει από ιστό σε ιστό. Καταλύει την πρώτη αντίδραση της οδού της αναερόβιας γλυκόλυσης, της φωσφορικής πεντόζης. Κληρονομείται σαν φυλοσύνδετος υπολειπόμενος χαρακτήρας. Η πλειονότητα των ατόμων με ανεπάρκεια της G-6PD δεν εμφανίζει κλινικές εκδηλώσεις. Άτομα με βαριά ανεπάρκεια, εμφανίζουν κλινικά συμπτώματα οξείας αιμόλυσης, όταν συνυπάρχουν ειδικές συνθήκες, όπως η νεογνική ηλικία, η χορήγηση ορισμένων φαρμάκων και τοξικών ουσιών, οι λοιμώξεις, η οξέωση ή άλλες μεταβολικές διαταραχές. Κατά κανόνα η αιμόλυση αντιρροπείται και συχνά παρέρχεται απαρατήρητη. Οι κλινικές εκδηλώσεις της ανεπάρκεια της G-6-PD είναι α) Οξεία αιμολυτική αναιμία: Η πιο συχνή εκδήλωση της ανεπάρκειας της G-6- PD είναι η εμφάνιση οξείας αιμόλυσης σε περιπτώσεις επίδρασης οξειδωτικών για το ερυθροκύτταρο παραγόντων, όπως η έκθεση σε διάφορους εξωγενείς παράγοντες και κυρίως λήψη ορισμένων φαρμάκων (Πίνακας 4), βρώση κουκιών (κυαμισμός), καθώς και ορισμένες λοιμώξεις. Συνοδά συμπτώματα της αιμόλυσης είναι η ωχρότητα, η ανησυχία, η κατάπτωση, ο λήθαργος, το ελαφρό πυρέτιο, τα κοιλιακά άλγη, και οι γαστρεντερικές διαταραχές. Σε βαριά αιμόλυση παρατηρείται μακροσκοπική αιμοσφαιρινουρία και ίκτερος, που αποτελεί και το κύριο αίτιο προσαγωγής στο νοσοκομείο. Σπάνια και σε πολύ βαριές καταστάσεις ο ασθενής μπορεί να καταλήξει από ολιγαιμικό σοκ. Νεφρική ανεπάρκεια από την αθρόα αιμοσφαιρινουρία είναι ιδιαίτερα σπάνια στα παιδιά. Η αιμόλυση αυτοπεριορίζεται και υποχωρεί αυτόματα μετά Πίνακας 4. Τα κυριότερα φάρμακα που αποδεδειγμένα προκαλούν αιμόλυση σε ασθενείς με ανεπάρκεια G-6-PD. Acetanilid Isobutyl nitrite Methylene blue Naphthalene Nitrofurantoin (Furadantin) Phenazopyridine (Pyridium) Phenylhydrazine Primaquine Sulfacetamide Sulfamethoxazole (Gantanol) Sulfanilamide Sulfapyridine 19

20 την άρση του ενοχοποιητικού παράγοντα, ενώ η αιματολογική εικόνα του ασθενούς επανέρχεται στο φυσιολογικό χωρίς μεταγγίσεις, μετά από 3-6 εβδομάδες. Η διάγνωση υποδεικνύεται από το ιστορικό της πρόσφατης έκθεσης σε οξειδωτικούς παράγοντες. Από τα εργαστηριακά ευρήματα σημειώνονται: αναιμία, δικτυοερυθροκυττάρωση, υπερχολερυθριναιμία (εμμέσου τύπου), χαμηλή συγκέντρωση απτοσφαιρίνης στον ορό και αιμοσφαιρινουρία. Η μορφολογία των ερυθροκυττάρων είναι συχνά εντυπωσιακή με ανισοκυττάρωση, ποικιλοκυττάρωση, πολυχρωματοφιλία, σωμάτια Heinz, και κύτταρα με άνιση συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης στο ήμισυ του κυττάρου και στενή σύνδεση της με τη μεμβράνη με αποτέλεσμα να εμφανίζονται ως «εκκεντροκύτταρα», «ημι-φαντάσματα», «δίχρωμα». Η αντιμετώπιση της οξείας αιμόλυσης εξατομικεύεται. Εφόσον είναι δυνατόν απομακρύνεται ο επιβαρυντικός παράγοντας. Ραγδαία ή σημαντική πτώση της αιμοσφαιρίνης και αιμοδυναμικά επηρεασμένη κλινική κατάσταση απαιτεί μετάγγιση αίματος. β) Νεογνικός Ίκτερος: Ο ίκτερος παρουσιάζεται το 1ο με 4ο εικοσιτετράωρο ζωής, και μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμες νευρολογικές βλάβες αν δεν αντιμετωπιστεί εγκαίρως. γ) Συγγενής μη σφαιροκυτταρική αιμολυτική αναιμία: Μπορεί να εμφανιστεί με αναιμία και ίκτερο από τη νεογνική περίοδο. Οι ασθενείς παρουσιάζουν χρόνια αιμολυτική αναιμία που είναι κατά κανόνα ήπια. Η αιμόλυση δύναται να επιδεινωθεί κατά την διάρκεια λοιμώξεων. Απλαστική κρίση και σοβαρή αναιμία μπορεί να εμφανιστεί μετά από λοίμωξη με παρβοϊό Β19 ή και άλλους ιούς. Συχνά, ακόμα, παρατηρείται διόγκωση του σπλήνα και υπερσπληνισμός. Η διάγνωση τίθεται με τον ποσοτικό προσδιορισμό της ενζυμικής δραστικότητας. H ανάπτυξη απλών μοριακών διαγνωστικών μεθόδων επιτρέπει την αναγνώριση συγκεκριμένων μεταλλάξεων Ανεπάρκεια της πυροσταφυλικής κινάσης (PK) Η ανεπάρκεια της PK είναι η πιο συχνή και πιο καλά μελετημένη ενζυμοπάθεια του κύκλου του Embden-Meyerhof. Η νόσος έχει παγκόσμια αλλά ανομοιογενή κατανομή. Παρουσιάζει επίπτωση 1: γενικά στη λευκή φυλή. Η ανεπάρκεια της PK κληρονομείται με σωματικό υπολειπόμενο τρόπο. Κλινική συμπτωματολογία παρουσιάζουν οι ομοζυγώτες και διπλοί ετεροζυγώτες μεταλλάξεων της PK. Ο βαθμός της αιμόλυσης ποικίλει και κυμαίνεται από ήπιες ή πλήρως αντιρροπούμενες μορφές με αναιμία που διαγιγνώσκεται σε μεγάλη ηλικία, μέχρι και απειλητική για τη ζωή νεογνική αναιμία, που απαιτεί αφαιμαξομεταγγίσεις και εν συνεχεία συνεχή υποστήριξη με μεταγγίσεις. Σε σπάνιες περιπτώσεις έχουν περιγραφεί περιστατικά εμβρυικού ύδρωπα και νεογνικού θανάτου, ιδίως σε ασθενείς ομόζυγους για μηδενικές (null) μεταλλάξεις. 20

21 Τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης κυμαίνονται συνήθως μεταξύ 6 και 10 g/dl, αλλά η αναιμία είναι καλά ανεκτή, κυρίως λόγω της αυξημένης απόδοσης οξυγόνου στους ιστούς. Οι περισσότεροι άρρωστοι δε χρειάζονται ιδιαίτερη αγωγή, εκτός από συχνή παρακολούθηση, αντιμετώπιση των απλαστικών κρίσεων και προληπτική χορήγηση φυλλικού οξέος. Σπληνεκτομή συνιστάται στις βαριές περιπτώσεις που χρειάζονται μεταγγίσεις. Αιμοσφαιρινοπάθειες 4.1. Εισαγωγή Οι θαλασσαιμίες αντιπροσωπεύουν τα πιο συχνά μονογονιδιακά νοσήματα. Είναι νοσήματα στα οποία παρουσιάζεται μείωση στη σύνθεση μίας ή περισσοτέρων αλυσίδων της αιμοσφαιρίνης με συνοδό αύξηση της σύνθεσης άλλων αλυσίδων που συνδυάζονται για να σχηματίσουν το τετραμερές μόριο της αιμοσφαιρίνης. Η διαταραχή στη σύνθεση των αλυσίδων της αιμοσφαιρίνης είναι κληρονομική, μεταβιβαζόμενη με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Τα μεσογειακά σύνδρομα ονομάζονται ανάλογα με την αλυσίδα που ανεπαρκεί ή απουσιάζει (α, β Θαλασσαιμία). Η βαρύτητα της νόσου κυμαίνεται από τις ασυμπτωματικές μορφές μέχρι την εξαρτώμενη από τακτικές μεταγγίσεις. Μηχανισμός αιμόλυσης: Οι ελεύθερες αλυσίδες της σφαιρίνης που εξακολουθούν να συνθέτονται φυσιολογικά στα μεσογειακά σύνδρομα παραμένουν αδέσμευτες και καθιζάνουν (σχηματισμός ενδοκυττάριων εγκλείστων), προκαλώντας βλάβη στη μεμβράνη του ερυθροκυττάρου μέσω υπεροξείδωσης στα λιπιδιμικά και πρωτεϊνικά συστατικά της. Παράλληλα αυξάνουν οι ποσότητες μεθαιμοσφαιρίνης, προκαλούνται βλάβες στα μιτοχόνδρια και παραβλάπτεται η μεταφορά οξυγόνου. Η καταστροφή γίνεται ενδομυελικά κυρίως στο στάδιο του ορθόχρωμου ερυθροβλάστη με αποτέλεσμα τη μη αποδοτική ερυθροποίηση ή εξωμυελικά, κυρίως στον σπλήνα με επίταση της υπάρχουσας αναιμίας. Ονομασία: Οι θαλασσαιμίες διακρίνονται σε ετερόζυγη θαλασσαιμία (φορέας), σε μείζων θαλασσαιμία (κληρονομική μεταβίβαση είτε της ίδιας είτε δύο διαφορετικών μεταλλάξεων) και ενδιάμεση θαλασσαιμία(ενδιάμεση βαρύτητας μεταξύ ετερόζυγης και μείζων μορφής).τέλος υπάρχει και η «σιωπηλή» θαλασσαιμία (μορφές χωρίς κλινικά ή αιματολογικά ευρήματα). Οι θαλασσαιμίες λαμβάνουν το όνομά τους ανάλογα με την αλυσίδα της σφαιρίνης που απουσιάζει ή υπολείπεται. Έτσι διακρίνουμε: α-, β-, γ-, δβ-, δ- και εγδβθαλασσαιμίες. Οι αλυσίδες β-τύπου κωδικοποιούνται από μία ομάδα γονιδίων που εντοπίζονται στο χρωμόσωμα 11 με την εξής σειρά: 5 ε-gγ-αγ-ψβ-δ-β-3 (όπου 21

22 ψ=ψευδογονίδιο), ενώ οι αλυσίδες α-τύπου κωδικοποιούνται από μία ομάδα γονιδίων που εντοπίζονται στο χρωμόσωμα 16 με την εξής σειρά: 5 ζ-ψζ-ψα 2 -ψα 1 -α 2 -α 1 -θ Β-θαλασσαιμίες Είναι ο συνηθέστερος τύπος θαλασσαιμίας, ο οποίος περιλαμβάνει ένα φάσμα φαινοτύπων με μειωμένη ως παντελή έλλειψη παράγωγης των β-αλύσεων. Πίνακας 5. Σύνδρομα β- θαλασσαιμίας (μεσογειακής Αναιμίας) Ι. Έλασσων β-μεσογειακήαναιμία Ετερόζυγη β 0 -μεσογειακή αναιμία Ετερόζυγη β + -μεσογειακή αναιμία Ετερόζυγη (δβ) 0 -μεσογειακή αναιμία Ετερόζυγη δβ- Lepore ΙΙ. Ενδιάμεση β-μεσογειακή αναιμία Ομόζυγη (δβ) 0 -μεσογειακή αναιμία (με υψηλή αιμοσφαιρίνη F) Ομόζυγη β ++ -μεσογειακή αναιμία Διπλές ετερόζυγες: - β 0 /(δβ) 0 - β 0 /β σιωπηλός - β 0 /HPFH - β + /(δβ) - β + /β σιωπηλό - β + / HPFH -α+β μεσογειακή αναιμία Βαριές ετερόζυγες - Πολύ ασταθής β αλυσίδα - Τριπλασιασμός α-γονιδίου ΙΙΙ. Μείζων β-μεσογειακή αναιμία Ομόζυγη β 0 μεσογειακή αναιμία Ομόζυγη β + μεσογειακή αναιμία Ομόζυγη δβ Lepore Η νόσος εμφανίζεται με μεγαλύτερη συχνότητα σε άτομα της περιοχής της λεκάνης της Μεσογείου, σε χώρες της Βορείου και Δυτικής Αφρικής καθώς και στην Ινδία, το Πακιστάν και Νότια-ανατολική Ασία. Με βάση τον φαινότυπο διακρίνονται σε τρεις κλινικές μορφές: β-μείζων θαλασσαιμία, β-ενδιάμεση θαλασσαιμία (πολύ ετερογενής ομάδα, γενετικά και κλινικά), β-έλασσων θαλασσαιμία (τα άτομα δεν εμφανίζουν κλινικά ευρήματα και η διάγνωση γίνεται εργαστηριακά) (Πίνακας 5). Η αναιμία των ασθενών με β-θαλασσαιμία οφείλεται σε δύο μηχανισμούς α) μη αποδοτική ερυθροποίηση και μυελική υπερπλασία και β) αιμόλυση (Στον πίνακα 6 παρουσιάζεται συνοπτικά η παθοφυσιολογία και η κλινική εικόνα των ασθενών με β- θαλασσαιμία). Η υπερπλασία της ερυθράς σειράς δημιουργεί σοβαρές δυσμορφίες των οστών του κρανίου καθώς και των μακρών οστών, σπληνομεγαλία, ηπατομεγαλία, χολολιθίασης, εξωμυελικές εστίες κυρίως παρασπονδυλικά αλλά και σε όλα τα όργανα(λεμφαδένες, ήπαρ, σπλήνας κ.α). Τέλος λόγω της αναιμίας της ανοξίας και των χαμηλών επιπέδων εψιδίνης προκαλείται αυξημένη απορρόφηση σιδήρου από τον γαστρεντερικό σωλήνα Μείζων β- Θαλασσαιμία (μείζων β-μεσογειακή αναιμία) Τα ευρήματα της αναιμίας γίνονται εμφανή, συνήθως, μετά τους έξι πρώτους 22

23 Πίνακας 6. Συνοπτική παρουσίαση παθοφυσιολογίας και κλινικής εικόνας ασθενών με β θαλασσαιμίας μήνες της ζωής. Το παιδί είναι νωθρό, ωχρό, με κοιλιακή διάταση (ηπατο-σπληνομεγαλία), και ίκτερο. Με την πάροδο της ηλικίας οι σκελετικές ανωμαλίες είναι χαρακτηριστικές με εμφάνιση «μογγολοειδούς» προσωπείου. Είναι ασυμβίβαστη με τη ζωή αν δεν αρχίσουν άμεσα οι μεταγγίσεις. Επιπρόσθετα κλινικά ευρήματα οφείλονται στην εμφάνιση εστιών εξωμυελικής αιμοποίησης εξορμούμενων από τον σκελετό, δημιουργία άτονων ελκών, επιρρέπεια στις λοιμώξεις, χολολιθίαση λόγω της χρόνιας αιμόλυσης. Οι ασθενείς παρουσιάζουν ορμονολογικές διαταραχές του τύπου της πρωταπαθούς και δευτεροπαθούς αμηνόρροιας με συνέπεια την ελλιπή ανάπτυξη των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλλου. Κατά τις τελευταίες 23

24 δεκαετίες η χορήγηση μεταγγίσεων και η διατήρηση της αιμοσφαιρίνης σε υψηλά επίπεδα έχουν σχεδόν εξαφανίσει τις παραπάνω εκδηλώσεις και έχουν εξασφαλίσει μια σχεδόν φυσιολογική παιδική ηλικία. Οι πολλαπλές μεταγγίσεις οδηγούν σε υπερφόρτωση με σίδηρο και τις επιπλοκές που αυτό προκαλεί (καρδιακή ανεπάρκεια που είναι η πρώτη αιτία θανάτου ακόμη και σήμερα, ηπατική ίνωση, κίρρωση, ενδοκρινολογικές διαταραχές, με συνηθέστερες τον σακχαρώδη διαβήτη και τον υπογοναδισμό, υπέρχρωση δέρματος). Η θεραπεία της μείζονος β-θαλασσαιμίας περιλαμβάνει την αντιμετώπιση της αναιμίας με μεταγγίσεις, την αντιμετώπιση του αυξημένου φορτίου σιδήρου στον οργανισμό και την αντιμετώπιση των επιπλοκών. Μεταγγίσεις: Το πρόγραμμα μεταγγίσεων πρέπει να στοχεύει στη διατήρηση τιμής αιμοσφαιρίνης >10 mg/dl κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης και 9-10 mg/dl στην ενήλικο ζωή. Το χορηγούμενο αίμα πρέπει να είναι κατά προτίμηση πρόσφατο, να είναι συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια και λευκαφαιρεμένα, προς αποφυγή αντιδράσεων. Αποσιδηρωτική αγωγή: Η αποβολή της περίσσειας σιδήρου με τη χορήγηση χηλικών παραγόντων είναι απαραίτητη στους πολυμεταγγιζόμενους ασθενείς, καθώς ο οργανισμός δεν διαθέτει μηχανισμούς αποβολής της περίσσειας σιδήρου. Ο περισσευούμενος σίδηρος είναι τοξικός για τον οργανισμό. Οι χηλικοί παράγοντες κινητοποιούν τον ιστικό σίδηρο σχηματίζοντας μαζί του διαλυτά σύμπλοκα, τα οποία αποβάλουν με τα ούρα ή/και τα κόπρανα. Οι διαθέσιμοι σήμερα χηλικοί παράγοντες είναι η δεσφεριοξαμίνη (DFO) η οποία χορηγείται υποδορίως, συνήθως, σε δόση mg/kgr σώματος εντός 8-12 ωρών, επί 5-7 ημέρες την εβδομάδα ή ενδοφλεβίως σε δόση 80mg/ dl σε 24-ωρη έγχυση. Ο πρώτος από του στόματος χηλικός παράγων, η δεφεριπρόνη χορηγείται σε ημερήσια δόση mg/kgr σώματος ανά 6-8 ώρες. Η συνδυασμένη χορήγηση δεσφεριοξαμίνης (DFO) και δεφεριπρόνης έχει δείξει καλύτερη αποτελεσματικότητα σε ασθενείς που απέτυχαν να ανταποκριθούν ικανοποιητικά στη DFO. Η δεφεραζιρόξη χορηγείται εφάπαξ από του στόματος σε δόση mg/ kgr εφάπαξ και είναι αποτελεσματική σε ότι άφορα τη μείωση των επιπέδων κυρίως του ενδοηπατικού σιδήρου. Όλοι οι χηλικοί παράγοντες έχουν τις παρενέργειές τους και χρειάζονται προσεκτική παρακολούθηση. Ενδείξεις σπληνεκτομής είναι η αύξηση των αναγκών σε μεταγγίσεις κατά 50% εντός ενός έτους, το μεγάλο μέγεθος και τα φαινόμενα υπερσπληνισμού. Λόγω της ιδιαίτερα συχνής χολολιθίασης και του κινδύνου ανάπτυξης χολοκυστίτιδος, συγχρόνως με τη σπληνεκτομή συνιστάται και διενέργεια χολοκυστεκτομής. Υποστηρικτικά συνίσταται η χορήγηση φυλλικού οξέος. Απαιτείται η ενδοκρινολογική παρακολούθηση των ασθενών και θεραπευτική αντιμετώπιση, ενώ η πρόληψη της οστεοπόρωσης γίνεται με περιοδικό έλεγχο οστικής πυκνότητας και ανάλογη υποστήριξη. Τέλος σε περίπτωση μόλυνσης από τον ιό ηπατίτιδας Β ή C απαιτείται αγωγή σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες αντιμετώπισης των νοσημάτων αυτών. 24

25 Η αλλογενής μεταμόσχευση στελεχιαίων αιμοποιητικών κυττάρων αποτελεί την μόνη θεραπευτική τακτική που μπορεί να οδηγήσει στη ίαση. Εφαρμόζεται επιτυχώς τις τελευταίες δεκαετίες. Η γονιδιακή θεραπεία για την αντιμετώπιση της β-μείζονος ΜΑ βρίσκεται ακόμα σε πρώιμο στάδιο Ενδιάμεση Θαλασσαιμία (ενδιάμεση β-μα) Οι ασθενείς στην ενδιάμεση β-μα εκδηλώνουν ηπιότερο φαινότυπο λόγω γενετικού υπόβαθρου που επιτρέπει την σύνθεση κάποιου ποσοστού HbA ή παραμονής ικανής ποσότητας HbF ή συνύπαρξης βλάβης σε α-γονιδία ώστε να επιτευχθεί καλύτερη ισορροπία στη παραγωγή των σφαιρινικών αλύσων. Η ενδιάμεση β-μα περιλαμβάνει ποικιλία φαινοτυπικών διαταραχών. Η αναιμία της νόσου κυμαίνεται από ήπια ως βαριά αναιμία (Hb 6-10mg/dl). Η έναρξη των μεταγγίσεων είναι οψιμότερη, (κυρίως σε λοιμώξεις, χειρουργικές επεμβάσεις, εγκυμοσύνη κ.ά.) και οι κλινικές συνέπειες της ιστικής υποξίας ηπιότερες. Οι ασθενείς με ενδιάμεση μεσογειακή αναιμία παρουσιάζουν μεγαλύτερο κίνδυνο αλλοανοσοποίησης. Μπορούν να εμφανίσουν τις ίδιες επιπλοκές με τους ασθενείς με μείζονα β -ΜΑ όπως παραμόρφωση οστών ή πιεστικά φαινόμενα λόγω εξωμυελικής αιμοποίησης καθώς και θρομβοεμβολικά επεισόδια που σχετίζονται με κατάσταση υπερπηκτικότητας. Σε περίπτωση προοδευτικής πτώσης του αιματοκρίτη και αυξημένης ανάγκης μεταγγίσεων πρέπει να εκτιμηθεί το ενδεχόμενο σπληνεκτομής, λάμβάνοντας πάντοτε υπόψη τον κίνδυνο θρομβοεμβολικών επεισοδίων α-θαλασσαιμία (α-μεσογειακή αναιμία) Οι α- θαλασσαιμίες (α-μεσογειακές αναιμίες) διαφέρουν από τις β- αφενός γιατί υπάρχουν 4 αντί 2 γονίδια που ελέγχουν τη σύνθεση των α-αλυσίδων, αφετέρου γιατί η περίσσεια των β αλύσεων είναι περισσότερο διαλυτή και δεν προκαλεί εκσεσημασμένη δυσερυθροποίηση που χαρακτηρίζει τις κλινικές μορφές της β-μα. Η α-θαλασσαιμία είναι αποτέλεσμα μοριακών διαταραχών στα α γονίδια. Προκαλείται συχνότερα από ελλείμματα τμημάτων του DNA (deletions), τα οποία άλλοτε μειώνουν (α+) και άλλοτε εμποδίζουν τελείως (α0) την παραγωγή των α-αλυσίδων από το παθολογικό αλλήλιο. Πιο σπάνια προκαλείται όμως και από μεταλλάξεις που αδρανοποιούν το α γονίδιο (μη ελλειμματικές nondeletional, ατ). Η α-θαλασσαιμία είναι πολύ συχνή σε άτομα που κατάγονται από τη ΝΑ Ασία, τη Μεσόγειο και την Αφρική. Το κλινικό φάσμα της α-μα είναι ιδιαίτερα ευρύ και κυμαίνεται από ασυμπτωματική εως βαρύτατη συνδρομή ασύμβατη με τη ζωή και συνδεόμενη με ενδομήτριο θάνατο (ύδρωπα). 25

26 Υπάρχουν τέσσερις βασικές φαινοτυπικές κατηγορίες α-μεσογειακής αναιμίας ως εξής: 1. Η απώλεια ή αδρανοποίηση ενός από τα τέσσερα α γονίδια, η οποία δεν συνοδεύεται από αιματολογικές διαταραχές και ονομάζεται ετερόζυγος α-θαλασσσαιμία-2 ή ήπια ετερόζυγος α-μα. 2. Η έλλειψη δύο α γονιδίων από το ίδιο χρωμόσωμα ονομάζεται ετερόζυγος α-θαλασσαιμία-1 ή βαρειά ετερόζυγος α-μα. Το άτομο είναι ασυμπτωματικό, αλλά συνήθως εμφανίζει ήπια υπόχρωμη, μικροκυτταρική αναιμία. Τον ίδιο αιματολογικό φαινότυπο εμφανίζουν και οι ομοζυγώτες α-θαλασσαιμίας-2 (απώλεια 2 γονιδίων, ένα από κάθε χρωμόσωμα). 3. Η αιμοσφαιρινοπάθεια Η είναι η πιο σοβαρή μορφή της α-μεσογειακής αναιμίας που είναι συμβατή με τη ζωή. Οφείλεται σε συνδυασμό μεταλλάξεων που έχουν σαν αποτέλεσμα τη μείωση της παραγωγής των α-αλυσίδων στο περίπου 25% της φυσιολογικής. Η σχετική περίσσεια των β-αλυσίδων σχηματίζει ένα τετραμερές γνωστό σαν Hb H (β4), απ όπου η νόσος πήρε το όνομά της. Στην εμβρυϊκή και νεογνική περίοδο η σχετική περίσσεια των γ-αλυσίδων σχηματίζει ένα άλλο τετραμερές γνωστό σαν Hb Bart s (γ4). Οι κλινικές εκδηλώσεις συμπεριλαμβάνουν αναιμία, από ήπια έως σοβαρού βαθμού αναιμία που να απαιτεί επείγουσα μετάγγιση, όπως κατά τη διάρκεια λοιμώξεων ή εγκυμοσύνης, και πολύ σπάνια τακτική μετάγγιση. Στα εργαστηριακά ευρήματα συμπεριλαμβάνονται υποχρωμία, μικροκυττάρωση, ανισοποικιλοκυττάρωση και αυξημένα δικτυοερυθροκύτταρα. Άλλα κλινικά ευρήματα είναι ίκτερος, ηπατοσπληνομεγαλία, χολολιθίαση, υπερφόρτωση με σίδηρο στους ενήλικες σαν απότοκος των μεταγγίσεων και καθυστέρηση ανάπτυξης στα παιδιά. 4. Η απώλεια και των τεσσάρων α γονιδίων είναι ασύμβατη με τη ζωή, καθώς το έμβρυο είτε αποβιώνει ενδομητρίως, είτε αναπτύσσει ύδρωπα και αποβιώνει μετά τον τοκετό. Η αδυναμία παραγωγής α αλυσίδων έχει σαν αποτέλεσμα την αντικατάσταση των φυσιολογικών αιμοσφαιρινών από την Hb Portland (ζ2γ2) και Hb Bart s (γ4). ΔΡΕΠΑΝΟΚΥΤΤΑΡΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ 5.1. Δρεπανοκυτταρική νόσος Η δρεπανοκυτταρική νόσος αποτελεί ένα σύνολο κληρονομικών αιματολογικών συνδρόμων, κοινό χαρακτηριστικό των οποίων είναι η παρουσία στα ερυθρά αιμοσφαίρια άλλοτε άλλης ποσότητας αιμοσφαιρίνης S (HbS). Η αιμοσφαιρίνη S είναι ποιοτική διαταραχή του β-γονιδίου της σφαιρίνης οφειλόμενη στην αντικατάσταση ενός αμινοξέος από άλλο και συγκεκριμένα προκύπτει από την αντικατάσταση του γλου- 26

27 ταμινικού οξέος στην έκτη θέση της β- αλυσίδας της αιμοσφαιρίνης (GTG στη θέση του GAG), από βαλίνη. Η ΔΝ κληρονομείται με σωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Κλινικές μορφές τη νόσου είναι: η ετερόζυγη μορφή HbA/HbS, η ομόζυγη κατάσταση (S/S) ή δρεπανοκυτταρική αναιμία και οι σύνθετες ετεροζυγωτικές καταστάσεις αιμοσφαιρινοπάθειας S με τη β-μεσογειακή αναιμία και άλλες αιμοσφαιρινοπάθειες. Οι σύνθετες καταστάσεις β-μα/s στην Ελλάδα εμφανίζουν διαφόρους φαινότυπους ανάλογα με τις μεταλλάξεις του β-γονιδίου που συνυπάρχει. Σπανιότερες διπλές ετεροζυγωτίες της αιμοσφαιρίνης S είναι ο συνδυασμός με την ΗbC, HPFH, HbD, δβ-μα, HbΕ κ.α. Η ΔΝ έχει υψηλό επιπολασμό στην τροπική Αφρική (υποσαχάρια Αφρική και Ισημερινό), καθώς και στη Μέση Ανατολή, τη Μεσόγειο και τις Ινδίες. Η παθοφυσιολογία της ΔΝ έχει αποδειχθεί εξαιρετικά πολύπλοκη. Το θεμελιώδες συμβάν είναι η παρουσία της αιμοσφαιρίνης S που ευθύνεται για το σχηματισμό άκαμπτων παραμορφωμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων, των δρεπανοκυττάρων, τα οποία οδηγούν στην απόφραξη των μικρών τριχοειδών και την ιστική ανοξία, καθώς και στην αιμόλυση με περαιτέρω επιδείνωση της ήδη υπάρχουσας αναιμίας. Υπό συνθήκες υποξίας μέσα στα ερυθρά αιμοσφαίρια τα μόρια της αναχθείσας HbS καθιζάνουν και μετά από κάποιο όριο σχηματίζουν τα πολυμερή. Αρχικά εάν οξυγονωθεί η HbS η διαδικασία αυτή είναι αναστρέψιμη. Αργότερα όμως παρουσιάζεται σοβαρή βλάβη της ερυθροκυτταρικής μεμβράνης και μόνιμη παραμόρφωση του ερυθροκυττάρου με επακόλουθο πλήρη μετατροπή των αιμοδυναμικών ιδιοτήτων του, τα μη αντιστρεπτά δρεπανοκύτταρα. Η δημιουργία δρεπανοκυττάρων οδηγεί σε αιμόλυση και παράλληλα παρεμπόδιση της αιματικής ροής στη μικροκυκλοφορία με αποτέλεσμα ιστική υποξία και νέκρωση, που εκδηλώνονται με πόνο και βλάβη των προσβεβλημένων οργάνων. Ωστόσο η μεγάλη κλινική ετερογένεια ανάμεσα στους πάσχοντες αλλά και στο ίδιο άτομο σε διαφορετικές χρονικές περιόδους υποδηλώνει ότι υπάρχουν πολλαπλοί μηχανισμοί που συμβάλλουν στην παθολογία της νόσου. Σήμερα θεωρείται ότι η ΔΝ είναι μια χρόνια φλεγμονώδης κατάσταση στην οποία κεντρικό ρόλο διαδραματίζει η δυσλειτουργία του αγγειακού ενδοθηλίου και στην οποία συμμετέχουν τα πολυμορφοπύρηνα, μονοκύτταρα, τα αιμοπετάλια, το οξειδωτικό stress, οι μηχανισμοί της πήξης, μόρια προσκόλλησης και συσχετιζόμενες με την αιμόλυση, διαταραχές του μεταβολισμού του οξειδίου του αζώτου (nitric oxide-no), της αργινίνης, της απολιποπρωτεΐνης Α-1 και άλλων μορίων. Παράλληλα η πολυπλοκότητα της δομής του αγγειακού δικτύου και της αγγειακής κοίτης στα διάφορα όργανα και η συμπαρουσία άλλων πολυμορφισμών συμβάλλουν στη φαινοτυπική ετερογένεια της ΔΝ. Οι ασθενείς με ομόζυγο δρεπανοκυτταρική αναιμία (HbSS) και διπλή ετεροζυγωτία HbS/β 0 έχουν βαρύτερη κλινική εικόνα από τούς διπλούς ετεροζυγώτες HbS/ β + ή με μικτή HbSC. Γενικά οι πάσχοντες ανέχονται καλώς την αναιμία και περνούν 27

28 περιόδους σταθερότητας, οι οποίες όμως διακόπτονται από «κρίσεις» επώδυνες αγγειοαποφρακτικές, απλαστικές, αιμολυτικές και σπληνικού εγκλωβισμού (splenic sequestration). Ο βαθμός της αναιμίας και οι εκδηλώσεις της νόσου ποικίλλουν ανάλογα με την ηλικία, το γονότυπο και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η προσβολή των διαφόρων οργάνων μπορεί να είναι οξεία ή χρόνια, σιωπηλή ή θορυβώδης, συνεχής ή κατά ώσεις και οδηγεί σταδιακά σε μείωση της λειτουργικότητας. Τα όργανα που προσβάλλονται συχνότερα είναι το καρδιαγγειακό σύστημα, οι πνεύμονες, το ήπαρ, το νευρικό σύστημα, οι νεφροί και το μυοσκελετικό. Λόγω της ποικιλίας των παθολογικών καταστάσεων που συσχετίζονται με τη ΔΝ οι πάσχοντες θα πρέπει να παρακολουθούνται από υπηρεσίες υγείας με εμπειρία στο χειρισμό της νόσου παράλληλα με εξειδικευμένο ιατρικό προσωπικό. Στα γενικά μέτρα αντιμετώπισης της νόσου περιλαμβάνονται καλή ενυδάτωση ή αποφυγή αφυδάτωσης, η οποία ευνοεί τη δρεπάνωση, ανάπαυση σε ζεστό περιβάλλον, χορήγηση Ο 2, άμεση αντιμετώπιση πόνου και λοιμώξεων. Σε σοβαρές επιπλοκές της νόσου όπως το οξύ θωρακικό σύνδρομο, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, κ.ά. οι μεταγγίσεις ή αφαιμαξομεταγγίσεις έχουν θέση με στόχο να μειωθεί το ποσοστό της HbS <30%. Η goldstandard θεραπεία της δρεπανοκυτταρικής νόσου είναι η υδροξυκαρβαμίδη (υδροξυουρία). Η υδροξυκαρβαμίδη προάγει την αύξηση της αιμοσφαιρίνης F, η παρουσία της οποίας καθυστερεί ή και αποτρέπει τον πολυμερισμό της HbS, συμβάλλοντας στη μείωση της βαρύτητας των εκδηλώσεων της ΔΝ και στην αύξηση της επιβίωσης των ασθενών. H αλλογενής μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων είναι προς το παρόν ο μόνος τρόπος ριζικής θεραπείας της ΔΝ και όταν εφαρμόζεται σε επιλεγμένες περιπτώσεις έχει πολύ καλά αποτελέσματα. Προς το παρόν η γονιδιακή θεραπεία είναι στα σπάργανα καθώς έχουν γίνει ικανοποιητικές προσπάθειες σε μοντέλα ποντικών, αλλά η εφαρμογή στον άνθρωπο έχει ακόμα αρκετές και συχνά απροσδόκητες δυσχέρειες Ασταθείς αιμοσφαιρίνες Οφείλονται σε μεταλλάξεις που οδηγούν σε αντικατάσταση αμινοξέων σε μια αλυσίδα της αιμοσφαιρίνης. Από την αλλαγή που προκύπτει στη σφαιρινική άλυσο, το μόριο της αιμοσφαιρίνης γίνεται ασταθές και μετουσιώνεται, καθιζάνει, δημιουργούνται αδιάλυτα έγκλειστα (σωμάτια Heinz) και τα παθολογικά ερυθρά αιμολύονται. Η μετάλλαξη μπορεί να κληρονομείται με αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα ή να είναι επίκτητη. Οι ασθενείς είναι πάντα ετεροζυγώτες. Η αιμοσφαιρινοπάθεια από ασταθείς αιμοσφαιρίνες σε ομοζυγωτία είναι ασύμβατη με τη ζωή. Στις περισσότερες περιπτώσεις η συμπτωματολογία είναι ήπια, η αιμόλυση είναι αντιρροπούμενη και βαριά αναιμία παρατηρείται μόνο στις λοιμώξεις, εγκυμοσύνη κ.α. Οι ασθενείς παρουσιάζουν συχνά σπληνομεγαλία. 28

29 Η γενική εξέταση αίματος είναι συνήθως φυσιολογική. Στο επίχρισμα παρατηρείται υποχρωμία, ανισοκυττάρωση και σωμάτια Heinz.Τα ΔΕΚ και η LDH είναι αυξημένα. Συνήθως δεν απαιτείται θεραπεία. Επίκτητες Αιμολυτικές Αναιμίες Ανοσολογικής αρχής - Αυτοάνοση Αιμολυτική Αναιμία 7.1. Εισαγωγή Προκύπτουν από αυξημένη αιμόλυση που οφείλεται στην παρουσία στην επιφάνεια των ερυθρών αιμοσφαιρίων αντισωμάτων που παράγονται από το ίδιο άτομο και κατευθύνονται εναντίον των δικών του ερυθροκυτταρικών αντιγόνων. Οι ΑΑΑ κατατάσσονται ανάλογα με τον τύπο του αυτοαντισώματος και το ενδεχόμενο υποκείμενο αίτιο. Πρωτίστως διακρίνονται σε ΑΑΑ από θερμά ή ψυχρά αντισώματα. Τα θερμά αντισώματα αντιδρούν πιο έντονα με τα ερυθρά κοντά στους 37 C και παρουσιάζουν μικρότερη συγγένεια σε χαμηλότερες θερμοκρασίες. Τα ψυχρά αντισώματα συνδέονται πιο ισχυρά με τα ερυθρά κοντά στους 0-4 C και τυπικά δείχνουν μικρή συγγένεια σε φυσιολογικές θερμοκρασίες. Περιστασιακά οι ασθενείς έχουν συνδυασμό θερμών και ψυχρών αντισωμάτων. Ειδική περίπτωση αποτελεί η παροξυσμική αιμοσφαιρινουρία εκ ψύχους. Δευτερευόντως οι ΑΑΑ μπορούν να διαχωριστούν ανάλογα με την αιτιολογία τους. Η ταξινόμηση των αυτοάνοσων αιμολυτικών αναιμιών με βάση την αιτιολογία και το είδος του αντισώματος φαίνονται στον (Πίνακας 7). Δύο κριτήρια πρέπει να πληρούνται για τη διάγνωση της ΑΑΑ: η κλινικοεργαστηριακή απόδειξη αιμόλυσης και η ορολογική απόδειξη αυτοαντισώματος. Στη γενική αίματος η αναιμία ποικίλει ευρέως από ήπια και αντιρροπούμενη έως πολύ σοβαρή. Τα ΔΕΚ είναι αυξημένα. Στο επίχρισμα του αίματος παρατηρείται σφαιροκυττάρωση και πολυχρωματοφιλία, λόγω του αυξημένου αριθμού ΔΕΚ, ενώ επί βαρειάς αιμολυτικής αναιμίας μπορεί να ανευρυθούν στο αίμα και ώριμοι ερυθροβλάστες. Στο βιοχημικό έλεγχο παρατηρείται αύξηση της έμμεσης χολερυθρίνης, μείωση των απτοσφαιρινών, και αύξηση της LDH. Η άμεση δοκιμασία Coombs, η οποία ανιχνεύει την ύπαρξη αυτοαντισωμάτων ή και συμπληρώματος στην επιφάνεια των ερυθρών, είναι θετική. Η ταυτοποίηση του αντισώματος σε ορό προκύπτει από έκλουμα ερυθρών Αυτοάνοση Αιμολυτική Αναιμία από θερμά αντισώματα Η ΑΑΑ από θερμά αντισώματα αφορά ~70% των περιπτώσεων ΑΑΑ και οφεί- 29

30 Πίνακας 7. Κατάταξη Αυτοάνοσης Αιμολυτικής Αναιμίας 1. ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΘΕΡΜΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ Λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα (Β-ΧΛΛ, μη-hodgkin λεμφώματα, λέμφωμα Hodgkin) Αυτοάνοσα νοσήματα (ΣΕΛ, ΡΑ, σκληρόδερμα, δερματομυοσίτις, ελκώδης κολίτις) Συμπαγή νεοπλάσματα Ανοσοανεπάρκειες Ιογενείς λοιμώξεις Φάρμακα 2. ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΨΥΧΡΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ (Πρωτοπαθής νόσος εκ ψυχροσυγκολλητινών) ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ Λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα (Ν. Waldestrom, μη-hodgkin λεμφώματα) Λοιμώξεις (Μυκόπλασμα, EBV κ.λπ.) 3. ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΔΙΦΑΣΙΚΟΥ ΤΥΠΟΥ ΑΙΜΟ- ΛΥΣΙΝΕΣ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ Ιογενείς λοιμώξεις Σύφιλη 4. ΑΙΜΟΛΥΣΗ ΑΠΟ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΜΙΚΤΟΥ ΤΥΠΟΥ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ Αυτοάνοσα νοσήματα (ΣΕΛ λεται σε αντίσωμα IgG, που αντιδρά με το αντιγόνο του σε θερμοκρασία σώματος. Τα θερμά αντισώματα είναι πάντα πολυκλωνικά ακόμη και αν η ΑΑΑ εμφανίζεται σε έδαφος κλωνικών Β-νοσημάτων, όπως η Β-χρονία λεμφογενής λευχαιμία (Β-ΧΛΛ). Στο 10% περίπου των ασθενών με ΑΑΑ από θερμό αντίσωμα, η άμεση δοκιμασία Coombs είναι αρνητική, επειδή ο αριθμός των μορίων του αντισώματος που είναι συνδεδεμένο στην επιφάνεια του ερυθροκυττάρου δεν είναι ανιχνεύσιμος με την χρησιμοποιούμενη μέθοδο. Στο 75% των ασθενών είναι θετική και η έμμεση δοκιμασία Coombs που υποδηλώνει την παρουσία ελεύθερων αυτοαντισωμάτων στον ορό και στο πλάσμα. Η ΑΑΑ από θερμά αντισώματα είναι ιδιοπαθής στο 50% των περιπτώσεων. Μπορεί όμως να είναι δευτεροπαθής με τα ακόλουθα πιθανά αίτια: τα λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα, αυτοάνοσα νοσήματα, κυρίως ο ΣΕΛ, ιογενείς λοιμώξεις, όπως λοιμώδης μονοπυρήνωση και λοίμωξη HIV, συγγενείς ανοσοανεπάρκειες (κυρίως παιδιά), συμπαγή νεοπλάσματα (σπανίως),αλλογενής ματαμόσχευση, μεταμοσχεύσεις συμπαγών οργάνων και φάρμακα, όπως κεφαλοσπορίνες, πενικιλλίνη, methyldopa, κ.λπ. 30

31 Στην αιμολυτική αναιμία από θερμά αντισώματα η αλληλεπίδραση μεταξύ των υποδοχέων επιφανείας των μακροφάγων και του Fc τμήματος των IgG που επικαλύπτουν τα ερυθροκύτταρα με ή χωρίς συμπλήρωμα, οδηγεί σε φαγοκυττάρωση και καταστροφή των ερυθροκυττάρων. Η ανωτέρω διαδικασία πραγματοποιείται κυρίως στον σπλήνα και σε μικρότερο βαθμό στο ήπαρ. Τα ερυθροκύτταρα που φέρουν το αυτοαντίσωμα μπορούν να φαγοκυτταρωθούν πλήρως, συνηθέστερα όμως η φαγοκυττάρωση είναι μερική και οδηγεί λόγω απώλειας τμήματος της κυτταρικής μεμβράνης, στο σχηματισμό σφαιροκυττάρων. Στα παιδιά η νόσος είναι συχνά αυτοπεριοριζόμενη, εμφανίζεται 1-3 εβδομάδες μετά ιογενή λοίμωξη και εξαφανίζεται σε 1-3 μήνες. Στους ενήλικες η νόσος είναι συνήθως χρονία και διαρκεί μήνες ή και έτη. Τα κορτικοειδή είναι η συνιστώμενη θεραπεία πρώτης γραμμής αποδίδοντας κλινικές ανταποκρίσεις στο 60-80% των ασθενών. Η συνήθης αρχική δόση πρεδνιζόνης είναι 1mg/kg ΣΒ. Επί μη ανταπόκρισης στα κορτικοειδή εντός 2-4 εβδομάδων ή ανάγκης αυξημένων δόσεων σε χρόνια βάση ή υποτροπής εν-δείκνυται η μετάβαση στην επόμενη γραμμή θεραπείας που είναι η σπληνεκτομή και το Rituximab. Επίσης μπορεί να χρησιμοποιηθούν ανασοκατασταλτικοί και ανοσοτροποιητικοί παράγοντες όπως η αζαθειοπρίνη, η κυκλοφωσφαμίδη και η κυκλοσπορίνη Αυτοάνοση Αιμολυτική Αναιμία από ψυχρά αντισώματα Το σύνδρομο ψυχροσυγκολλητινών παρουσιάζεται σε χρόνια μορφή, που είναι η συχνότερη, ή οξεία μορφή που συνήθως εμφανίζεται σε παιδιά και εφήβους μετά από λοίμωξη. Ανάλογα με το υποκείμενο αίτιο διαχωρίζεται επίσης σε πρωτοπαθές ή δευτεροπαθές. Η πρωτοπαθής χρόνια μορφή (πρωτοπαθής νόσος εκ ψυχροσυγκολλητινών), εμφανίζεται σε μεγαλύτερες ηλικίες με κορυφή στην 7η δεκαετία της ζωής και ελαφρά επικράτηση των γυναικών. Οι κύριες δευτεροπαθείς αιτίες του συνδρόμου ψυχροσυγκολλητινών είναι τα «επίσημα» λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα και οι λοιμώξεις. Το σύνδρομο επίσης μπορεί να συνδυάζεται με συμπαγή νεοπλάσματα. Εκτός από λίγες εξαιρέσεις στις οποίες παρατηρούνται IgG ή μεικτές IgG-IgM, οι ψυχροσυγκολλητίνες είναι τύπου IgM. Τα ψυχρά αντισώματα συνήθως έχουν ειδικότητα έναντι του συστήματος Ii, και κατά 90% κατευθύνονται έναντι του Ι αντιγόνου. Τα συμπτώματα και σημεία που εμφανίζουν οι ασθενείς με σύνδρομο ψυχροσυγκολλητινών αφορούν αφ ενός αγγειακές διαταραχές, όπως ακροκυάνωση, και αφ ετέρου αιμόλυση. Συχνά εμφανίζουν ήπια χρόνια αιμολυτική αναιμία και έχουν πορεία συνήθως σταθερή. Οξέα επεισόδια αιμόλυσης με αιμοσφαιριναιμία και αιμοσφαιρινουρία εμφανίζονται κατά τους χειμερινούς μήνες καθώς και κατά την πορεία εμπύρετων νοσημάτων. Στη γενική εξέταση αίματος ο αριθμός των ερυθρών μπορεί να είναι μικρότε- 31

32 ρος από τον πραγματικό με ψευδώς μεγάλο MCV. Τα ΔΕΚ είναι αυξημένα και στο επίχρισμα παρατηρούνται συγκολλημένα ερυθρά. Υποψία για την παρουσία ψυχροσυγκολλητίνης τίθεται όταν στη διαδικασία ανίχνευσης αντισώματος παρατηρηθεί συγκόλληση στη θερμοκρασία δωματίου, η οποία εξαφανίζεται στους 37 0 C, και επανεμφανίζεται στη δοκιμασία Coombs. Η θετικότητα της Coombs οφείλεται στην παρουσία συμπληρώματος και όχι της ανοσοσφαιρίνης, πράγμα που επιβεβαιώνεται με τη χρήση ειδικών αντιορών Coombs. Η τιτλοποίηση της ψυχροσυγκολλητίνης γίνεται στους 4 0 C και ο τίτλος μπορεί να κυμαίνεται > 1:1000 Η θεραπεία εξαρτάται από την αιτιολογία και τη βαρύτητά του συνδρόμου. Συστήνεται η αποφυγή του ψύχους και δίνεται συμπληρωματική αγωγή με φυλλικό οξύ. Ασθενείς με σοβαρή αιμόλυση μπορεί να ωφεληθούν από θεραπεία με χλωραμβουκίλη ή κυκλοφωσφαμίδη. Το Rituximab αποτελεί αποτελεσματική και καλά ανεκτή θεραπεία για τους ασθενείς με πρωτοπαθή νόσο εκ ψυχροσυγκολλητινών είτε ως θεραπεία πρώτης γραμμής είτε μετά από αστοχία άλλων συμβατικών θεραπειών. Έχει χορηγηθεί με επιτυχία μόνο ή σε συνδυασμό με φλουνταραμπίνη. Οι μεταγγίσεις πρέπει να γίνονται με φειδώ Παροξυσμική αιμοσφαιρινουρία εκ ψύχους Η νοσολογική αυτή οντότητα είναι εξαιρετικά σπάνια και έχει περιγραφεί σε ασθενείς με σύφιλη και σε παιδιά με ιογενείς λοιμώξεις. Το αντίσωμα Donath Landsteiner που ευθύνεται για τη νόσο ανήκει στην τάξη IgG, συνδέεται στα ερυθροκύτταρα στους 4 C και ενεργοποιεί το συμπλήρωμα στους 37 C. Τα συμπτώματα της νόσου εισβάλλουν οξέως, μετά από έκθεση σε ψύχος ή μετά από ιογενή λοίμωξη στα παιδιά. Πρώτα εμφανίζονται άλγη στα άκρα, στη ράχη, στην κοιλιά και στο κεφάλι και ακολουθεί πυρετός με ρίγος. Τα ούρα είναι σκούρα λόγω αιμοσφαιρινουρίας. Ενίοτε συνυπάρχει και φαινόμενο Raynaud. Κατά τη διάρκεια της κρίσης έχουμε πτώση του αιματοκρίτη και σφαιροκυττάρωση, αύξηση των ΔΕΚ και της εμμέσου χολερυθρίνης. Η άμεση δοκιμασία Coombs αποβαίνει θετική, μόνο για το συμπλήρωμα, κατά τη διάρκεια των κρίσεων. Η διφασική δοκιμασία donath-landsteiner κατά την οποία ορός του ασθενούς επωάζεται αρχικά με ερυθρά αιμοσφαίρια στους 4 C και στη συνέχεια το δείγμα ζεσταίνεται στους 37 C αποκαλύπτει την ύπαρξη του ομώνυμου αντισώματος. Η νόσος δεν απαιτεί ιδιαίτερη αντιμετώπιση γιατί είναι αυτοπεριοριζόμενη. Σημαντική είναι η πρόληψη κρίσεων με την προφύλαξη των ασθενών από το ψύχος. 32

33 Επιλεγμένη βιβλιογραφία 1. Babior BM, Stossel TP (Eds). Red blood cell diseases: Red cell production, red cell indices, and the reticulocyte count.in: Hematology. A Pathophysiological Approach. Churchill Livingstone, New York 1984; Bibawi SE, Branda RF. Aξιολόγησηαναιμίας: Hematology and Oncology Secrets, ed Wood, Hanley & Belfus, Philadelphia, 1999: Αιματολογία στην κλινική πράξη: Γεράσιμος Πάγκαλης:Ιατρικές Εκδόσεις Π. Χ. Πασχαλίδης, Φλώρα Κοντοπίδου, Έλενα Σίννη, Θεόδωρος Π. Βασιλακόπουλος:Αυτοάνοση Αιμολυτική Αναιμία: Haema 2013; 4(1): Copyright EAE 5. Από το αιματολογικό εύρημα στη διάγνωση: Γιάννης Χρ. Μελέτης: 7η Έκδοση, Εκδόσεις Νηρέας, Αθήνα Ευάγγελος Πρεμέτης, Αλεξάνδρα Σταμουλακάτου: Ευάγγελος Πρεμέτης, Αλεξάνδρα Σταμουλακάτου: Αναιμίες οφειλόμενες σε κληρονομικές διαταραχές της μεμβράνης των ερυθρών αιμοσφαιρίων: Haema 2013; 4(1): Copyright EAE 7. Reid ME, Mohandas N. Red blood cell blood group antigens:structure and function. Semin Hematol. 2004;41: Gallagher PG. Hereditary elliptocytosis: spectrin and protein 4.1R. Semin Hematol. 2004;41: Coetzer TL, Palek J. Partial spectrin deficiency in hereditary pyropoikilocytosis. Blood. 1986;67: Αντωνία Βλάχου, Αντώνης Καττάμης: Ενζυμοπενικές Αναιμίες: Haema 2013; 4(1): Copyright EAE 11. Beutler E. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and other red cell enzyme abnormalities. Williams Hematology, 6th ed. 2001: Prchal JT, Gregg XT. Red cell enzymopathies. Hematology:Basic Principles and Practice, 4th ed. 2005: Zanella A, Bianchi P. Red cell pyruvate kinase (PK) deficiency:from genetics to clinical manifestations. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol.2000; 13: Wintrope s clinical Hematology 10 th edition: Lee,Foerster,Lukens,Paraskevas,Greer,R odges: Lippincott Williams&Wilkins 15. Barbara J.brain:Haemoglobinopathy Diagnosis: MBBT FRACP FRCPATH:blackweell science 16. Δημήτρης Λουκόπουλος:Παθοφυσιολογία Μεσογειακής Αναιμίας: Haema 2011; 2(3): Copyright EAE 17. Weatherall DJ, Clegg JB. Inherited haemoglobin disorders: an increasing global health problem. Bull World Health Organ. 2001; 79(8): ΑικατερίνηΜεγαλακάκη, ΜαρίαΣταμούλη:Δρεπανοκυτταρικήνόσος - Νεότεραδεδομένα: Haema 2013; 4(1): CopyrightEAE 19. Voskaridou E, Christoulas D, Bilalis A, Plata E, Varvagiannis K, Stamatopoulos G, Sinopoulou K, Balassopoulou A, Loukopoulos D, Terpos E: The effect of prolonged administration of hydroxyurea on morbidity and mortality in adult patients with sickle cell syndromes: results of a 17-year, single-center trial (LaSHS).:Blood Mar 25;115(12):

34 20. Lechner K, Jäger U. How I treat autoimmune hemolytic anemia in adults. Blood. 2010; 116: Gehrs BC, Friedber RC. Autoimmune hemolytic anemia.am J Hematol.2002; 69: Αναιμίες Διάγνωση και θεραπεία: Β. Σεϊτανίδης, Α. Αντωνόπουλος, Ι. Χριστάκης: Ζήτα Ιατρικές Εκδόσεις 34

35 ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ 1. Ασθενής με ιστορικό ενδιάμεσης μεσογειακής αναιμίας προσέρχεται αιτιώμενος άλγος στην πλάτη και εικόνα παραπάρεσης. Ποια κατάσταση είναι η πιθανότερη? Α. Κακοήθεια Β. Πολλαπλούν μυέλωμα Γ. Εξωμυελικές εστίες Δ. Τίποτα από τα ανωτέρω 2. Ποια είναι η απάντηση του μυελού των οστών στην αιμόλυση? Α. Δικτυοερυθροκυττάρωση Β. Πολυχρωματοφίλια Γ. Εμπύρηνα ερυθρά στο επίχρισμα του αίματος Δ. Υπερπλασίας ερυθράς σειράς στο μυελό Ε. Όλα τα ανωτέρω 3. Ποια είναι τα χαρακτηριστικά της χρόνιας αιμόλυσης? Α. Αναιμία Β. Ίκτερος Γ. Σπληνομεγαλία Δ. Α+Β+Γ Ε. Τίποτα από τα παραπάνω 4. Γυναίκα 70 ετών προσέρχεται με αδυναμία, καταβολή και ακροκυάνωση. Ο εργαστηριακός έλεγχος έδειξε Hb 9mg/dl, Hct 27%, MCV 110 fl και συγκολλήσεις στο επίχρισμα του αίματος. Ποια κατάσταση είναι η πιθανότερη? Α. Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο Β. Μεγαλοβλαστική αναιμία Γ. Νόσος ψυχροσυγκολλητινών Δ. Υποθυρεοειδισμός 5. Ασθενής προσέρχεται με εμπύρετο, ικτερική χροιά δέρματος και επιπεφυκότων, αδυναμία, καταβολή. Ο εργαστηριακός έλεγχος ανέδειξε Hb 10mg/dl, Hct 31%, ΔΕΚ 5,2% αυξημένη τιμή εμμέσου χολερυθρίνης και LDH ενώ στο επίχρισμα του αίματος ήταν έκδηλη η σφαιροκυττάρωση. Στην κλινική εξέταση διαπιστώθηκε σπληνομεγαλία. Ποια κατάσταση είναι η πιθανότερη? Α. Έλλειψη G6PD Β. Λέμφωμα Γ. Κληρονομική σφαιροκυττάρωση Δ. Λεϊσμανίαση 35

36 3. Χρόνια αναιμία με διαταραχή του αριθμού των αιμοπεταλίων ή/και του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων Θεώνη Κανελλοπούλου 1, Χαράλαμπος Ποντίκογλου 2 ΚΥΡΙΑ ΣΗΜΕΙΑ Η ανεύρεση χρόνιας αναιμίας συχνά συνοδεύεται από διαταραχές του αριθμού των λευκών ή/και των αιμοπεταλίων όταν τροποποιείται η αρχιτεκτονική του μυελού των οστών ή προσβάλλονται τα πρώιμα στάδια αιμοποίησης. Η χρόνια λήψη φαρμάκων μπορεί να προκαλέσει διαταραχές της αιμοποίησης λόγω άμεσης μυελοτοξικότητας, ανοσολογικών διαταραχών ή ανάπτυξης μυελοδυσπλασίας. Σε ασθενείς με χρόνια αναιμία που συνδυάζεται με λευκοπενία και/ή θρομβοπενία πρέπει να ελέγχεται η ύπαρξη σπηνομεγαλίας. Το φαινόμενο «υπερσπληνισμού» παρατηρείται πιο συχνά σε ασθενείς με κίρρωση ήπατος και πυλαία υπέρταση και σε ασθενείς με λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα με επιλεκτική διήθηση του ερυθρού πολφού Η πανκυτταροπενία χωρίς συνυπάρχουσα σπληνομεγαλία συχνά υποδεικνύει υποκείμενη πρωτοπαθή νόσο του μυελού ή μεταστατικό νεόπλασμα. Οι ασθενείς με φλεγμονώδη νοσήματα και χρόνιες λοιμώξεις παρουσιάζουν αναιμία με χαρακτηριστικά αναιμίας χρονίας νόσου η οποία μπορεί να συνδυάζεται με λευκοκυττάρωση, θρομβοκυττάρωση, και σπανιότερα κυτταροπενίες. Στο μηχανισμό πρόκλησης της αναιμίας συμμετέχει πλήθος κυτοκινών που επιδρά στην ερυθροποιητίνη και ενισχύει αποπτωτικούς μηχανισμούς. Σε κάθε ασθενή με χρόνια αναιμία μπορεί να υποκρύπτονται περισσότερες από μία παθολογικές καταστάσεις και συνυπάρχουσες διαταραχές στις άλλες σειρές μπορεί να οφείλονται είτε στον ίδιο αίτιο και να προκαλούνται με τον ίδιο μηχανισμό είτε σε ανεξάρτητο αίτιο. 1 Ειδικευόμενη Αιματολογίας, Β Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική και Ομώνυμο Εργαστήριο, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών Ιπποκράτειο, 2 Λέκτορας Αιματολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Κρήτης, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου 36

37 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η αιμοποίηση ελέγχεται από ένα περίπλοκο σύμπλεγμα βιολογικών δικτύων που περιλαμβάνουν αυξητικούς παράγοντες και κυτοκίνες, με κύριο ρόλο να κατέχει η ερυθροποιητίνη (EPO), το μικροπεριβάλλον του μυελού και ανοσολογικές αλληλεπιδράσεις. Γενετικοί και μεταβολικοί παράγοντες ή πλήθος άλλων παθολογικών καταστάσεων μπορεί να ενεργοποιούν ή να καταστέλλουν την αιμοποίηση με αποτέλεσμα διαταραχές που μπορεί να επηρεάζουν μία ή περισσότερες αιμοποιητικές σειρές με κύριο εύρημα την αναιμία. Στην παρούσα ανασκόπηση αναλύονται οι πιο συχνές κατηγορίες νοσημάτων που συνδέονται με χρόνια αναιμία και διαταραχές στις άλλες αιμοποιητικές σειρές με ιδιαίτερη έμφαση στην παθογένεια. Ωστόσο, η συχνότητα του φαινομένου, ο συνδυασμός πολλαπλών καταστάσεων κάνουν τον κάθε ασθενή μοναδικό και τη διάγνωση και αντιμετώπιση της νόσου μια πρόκληση για τον κάθε κλινικό γιατρό που καλείται να την αντιμετωπίσει. 2. ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ Η διαγνωστική προσέγγιση της χρόνιας αναιμίας έχει ήδη αναλυθεί σε διαφορετικό κεφάλαιο και ένας συνοπτικός αλγόριθμος όταν συνυπάρχουν διαταραχές του αριθμού των λευκών και/ή των αιμοπεταλίων παρουσιάζεται στην Εικόνα ΦΑΡΜΑΚΑ-ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ Η χρόνια λήψη φαρμάκων καθώς και η έκθεση σε τοξικούς παράγοντες και ιοντίζουσα ακτινοβολία μπορεί να προκαλέσουν διαταραχές της αιμοποίησης με εκδήλωση μεμονωμένων χρόνιων κυτταροπενιών ή συνδυασμένων αλλοιώσεων του αριθμού των ερυθροκυττάρων, των λευκοκυττάρων και των αιμοπεταλίων. Οι μηχανισμοί είναι πολλαπλοί και περιλαμβάνουν άμεση μυελοτοξικότητα, ανοσολογικές διαταραχές ή δευτεροπαθή ανάπτυξη μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου (Πίνακας 1). Στα νοσήματα που θα αναλυθούν στη συνέχεια η λήψη φαρμάκων μπορεί να αλλοιώσει την εικόνα της χρόνιας αναιμίας και να δυσχεράνει τη διάγνωση. 4. ΧΡΟΝΙΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΠΟΥ ΣΥΝΔΕΟΝΤΑΙ ΜΕ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΧΡΟΝΙΑΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ 4.1 Διατροφικές ελλείψεις Η σιδηροπενική αναιμία αποτελεί την πιο συχνή μορφή αναιμίας που μπορεί 37

38 Εικόνα 1. Διαγνωστικός αλγόριθμος ασθενούς με χρόνια αναιμία και διαταραχές του αριθμού των λευκών και/ή αιμοπεταλίων. να συνδυάζεται με θρομβοκυττάρωση η οποία αποκαθίσταται με τη διόρθωση της αναιμίας. Η αιτία της αύξησης των αιμοπεταλίων δεν είναι γνωστή αλλά τα αυξημένα επίπεδα EPO θεωρούνται πιθανός παράγοντας που ενεργοποιεί την παραγωγή αιμοπεταλίων. Παρόλο που η EPO και η θρομβοποιητίνη (TPO) έχει φανεί να δρουν συνεργιστικά στα μεγακαρυοκύτταρα, η μερική ομολογία των υποδοχέων τους μπορεί να ανιχνευθεί στη σύνδεση τους με κύτταρα που φέρουν τους αντίστοιχους υποδοχείς. Παράλληλα, η αύξηση των μεγακαρυοκυττάρων στο μυελό και η ταχεία αύξηση των αιμοπεταλίων μετά από έναρξη θεραπείας με σίδηρο προτείνει ένα πιθανό ρόλο του σιδήρου στα όψιμα στάδια θρομβοποίησης. Σε σοβαρή σιδηροπενική αναιμία, οι ασθενείς μπορεί να έχουν θρομβοπενία ή σπανιότερα πανκυτταροπενία που αποκαθίσταται με τη σιδηροθεραπεία. Ωστόσο, όταν η θρομβοπενία εμμένει θα πρέπει να διερευνάται χρόνια απώλεια αίματος στα πλαίσια αιμορραγικών διαθέσεων που σχετίζονται με θρομβοπενία όπως συγγενείς ή επίκτητες θρομβασθένειες ή νόσος vonwillebrand τύπου 2Β. 38

39 Πίνακας 1. Αιματολογικές εκδηλώσεις σχετιζόμενες με λήψη φαρμάκων Αιμολυτική αναιμία ανοσολογικής αρχής Αιμολυτική αναιμία μηανοσολογικής αρχής Μεθαιμοσφαιριναιμία Απλαστική αναιμία Αμιγής απλασία ερυθράς Μεγαλοβλαστική αναιμία Κεφαλοσπορίνες Α-methyl-DOPA Οξαλιπλατίνη Φλουνταραμπίνη Ριβαμπιρίνη Χλωροκίνη Φαιναζοπυριδίνη Δαψόνη Βενζοκαΐνη Χλωραμφενικόλη Άλατα χρυσού Μη-στεροϊδή αντιφλεγμονώδη Αζαθειοπρίνη Ισονιαζίδη Τριμεθοπρίμη Πυριμεθαμίνη ΦΑΡΜΑΚΑ Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια Θρομβοπενία ανοσολογικής αρχής Ουδετεροπενία Ουδετεροφιλία Μυελοδυσπλασία Κινίνη Τικλοπιδίνη Κλοπιδογρέλη Κυκλοσπορίνη-Α Μιτομυκίνη-C Sis-Πλατίνα Κινίνη Ηπαρίνη Βανκομυκίνη Πενικιλλίνες Αντιθυρεοειδικά Φαινοθειαζίδες Καπτοπρίλη Αντιβιοτικά Κορτικοστεροειδή Λίθιο Αλκυλιωτικοί παράγοντες Αναστολείς τοποϊσομεράσης ΙΙ Η μεγαλοβλαστική αναιμία από έλλειψη βιταμίνης Β12, σπανιότερα φυλικού οξέος, προκαλεί χρόνια εξελισσόμενη μακροκυτταρική αναιμία που συνδυάζεται με λευκοπενία και ήπια θρομβοπενία που σπανίως είναι <40x10 9 /L. Οι κυτταροπενίες οφείλονται σε αναποτελεσματική αιμοποίηση λόγω διαταραχών στη σύνθεση του DNA, αλλά και σε πρώιμη καταστροφή των κυττάρων κάτι που επιβεβαιώνεται και από τους αυξημένους δείκτες αιμόλυσης. 4.2 Φλεγμονώδη νοσήματα Οι ασθενείς με φλεγμονώδη νοσήματα και χρόνιες λοιμώξεις παρουσιάζουν αναιμία με χαρακτηριστικά αναιμίας χρονίας νόσου η οποία μπορεί να συνδυάζεται με λευκοκυττάρωση, θρομβοκυττάρωση, και σπανιότερα κυτταροπενίες. Ο μηχανισμός πρόκλησης της αναιμίας οφείλεται κατά κύριο ρόλο σε αναστολή της διαφο- 39

40 ροποίησης και πολλαπλασιασμού των ερυθροποιητικών προβαθμίδων μέσω παραγωγής κυτοκινών από φλεγμονώδη κύτταρα, είτε μέσω απευθείας δράσης στην παραγωγή και λειτουργία της EPO (TNF-α, IL-1, IFN-γ, TGF-β) ή ενίσχυσης του μηχανισμού της απόπτωσης (TNF-α, IFNγ, Fas-L/TRAIL). Επιπλέον δημιουργούνται διαταραχές στην ομοιόσταση του σιδήρου κυρίως μέσω αύξησης της IL-6 που επάγει την αύξηση της εψιδίνης με αποτέλεσμα παρεμπόδιση της εξόδου και ανακύκλωσης του σιδήρου από τα μακροφάγα (Εικόνα 2) Αυτοάνοσα νοσήματα Στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο παρατηρούνται συχνά αιματολογικές διαταραχές με κύριο εύρημα την αναιμία στο 50% των ασθενών. Η αναιμία συνήθως είναι ως επί χρονίας νόσου στην παθογένεια της οποίας συμμετέχουν κυρίως διαταραχές στη λειτουργία της EPO ή αντισώματα έναντι αυτής. Με διαφορετικό μηχανισμό μπορεί να προκληθεί αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία η οποία να συνδυάζεται με αυτοάνοση θρομβοπενία, η θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα αν και στις τελευταίες περιπτώσεις η αναιμία δεν έχει χαρακτηριστικά χρονιότητας και χρειάζεται επείγουσα αντιμετώπιση. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίδεται σε περιπτώσεις θρομβοπενίας ή θρομβοφιλίας λόγω πιθανής παρουσίας αντισωμάτων έναντι καρδιολιπίνης στα πλαίσια αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου. Τα λευκοκύτταρα συνήθως είναι μειωμένα λόγω λεμφοπενίας (σπανιότερα ουδετεροπενίας) και σχετί- Εικόνα 2. Διαφοροποίηση ερυθροποιητικών προβαθμίδων και μηχανισμοί ανάπτυξης χρόνιας αναιμίας 40

41 ζονται με ενεργότητα της νόσου και υψηλούς τίτλους αντισωμάτων έναντι DNA ή άλλων αυτοαντισωμάτων. Ωστόσο, παρουσία αντιουδετεροφιλικών αντισωμάτων και επιταχυνόμενη απόπτωση μπορεί επίσης να συμμετέχουν. Η θρομβοπενία εάν συνυπάρχει συνήθως είναι ήπιας βαρύτητας, σπανιότερα σοβαρή και θεωρείται ότι οφείλεται σε αντισώματα έναντι GPIIb/IIIa και έναντι υποδοχέων της TPO. Στο πρωτοπαθές σύνδρομο Sjögren ποικίλες αιματολογικές διαταραχές μπορεί να είναι παρούσες από τη διάγνωση. Χρόνια αναιμία είναι η πιο συχνή διαταραχή και μπορεί να συνδυάζεται με συνοδές κυτταροπενίες που ανευρίσκονται κατά την παρακολούθηση λόγω φαρμακευτικής τοξικότητας ή εξέλιξης της νόσου. Η αναιμία σχετίζεται με συστηματική συμμετοχή του νοσήματος και κυκλοφορία αυτοαντισωμάτων που αντικατοπτρίζουν μια κατάσταση γενικευμένης φλεγμονής. Η λευκοπενία στα πλαίσια ουδετεροπενίας, αν και σπάνια, έχει θεωρηθεί αρνητικός προγνωστικός δείκτης ανάπτυξης λεμφώματος που επιτάσσει πιο ενδελεχή έλεγχο προς την κατεύθυνση υποκείμενης λεμφοϋπερπλασίας. Η αναιμία που ανευρίσκεται σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα έχει όπως και στα άλλα φλεγμονώδη νοσήματα τα χαρακτηριστικά αναιμίας χρονίας νόσου. Η παθογένεια είναι πολυπαραγοντική, ωστόσο κυρίως υπεύθυνες θεωρούνται οι φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, όπως και στις προηγούμενες περιπτώσεις. Σημαντική θέση κατέχει ο TNF-α, που ανευρίσκεται αυξημένος στους μισούς ασθενείς, και τροποποιεί το μεταβολισμό σιδήρου στα μακροφάγα παρεμποδίζοντας την αιμοποίηση στο μυελό, με άμεση αρνητική επίδραση λόγω ενεργοποίησης ανασταλτικών κυτοκινών και επαγωγή της απόπτωσης. Η θέση του TNF-α στην αιμοποίηση εμμέσως αναδεικνύεται και με τη βελτίωση της αναιμίας στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με anti-tnf παράγοντες Φλεγμονώδης νόσος εντέρου Η αναιμία στους ασθενείς με φλεγμονώδη νόσου του εντέρου αποτελεί συνδυασμό σιδηροπενικής αναιμίας (χρόνια απώλεια αίματος από το πεπτικό, δυσαπορρόφηση) και αναιμίας χρονίας νόσου. Σε ορισμένες περιπτώσεις επάγεται από τη χρόνια λήψη φαρμάκων, αιμόλυση και μυελοδυσπλασία ή συνυπάρχουσες λοιμώξεις Λοιμώξεις Από τα λοιμώδη νοσήματα, χρόνια αναιμία προκαλούν βακτηριακές λοιμώξεις (μη διαγνωσθέντα βακτηριακά αποστήματα, ενδοκαρδίτιδα, οστεομυελίτιδα), παρασιτώσεις (ελονοσία), μυκητιασικές λοιμώξεις και η λοίμωξη από HIV για την οποία θα γίνει ιδιαίτερη αναφορά. Η ανεύρεση αναιμίας στους ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από τον ιό HIV είναι συνήθης και επηρεάζει την ποιότητα ζωής των ασθενών αυξάνοντας τη θνησιμότητα και τη θνητότητα. Η παθοφυσιολογία δεν είναι επαρκώς γνωστή. Σε πολλές 41

42 μελέτες έχει αναδειχθεί άμεση δράση του ιού στις αιμοποιητικές προβαθμίδες στο στάδιο διαφοροποίησης BFU-E και CFU-E και στη λειτουργία της EPO με συνοδό τροποποίηση της αναμενόμενης έκκρισης κυτοκινών (μείωση IL-2, αύξηση TNF-α και IL-7) συμβατές με προφλεγμονώδη κατάσταση. Παράλληλα, παρατηρείται διαταραχή στην ομοιόσταση του σιδήρου ως αποτέλεσμα της δράσης κυτοκινών και πιθανόν αύξησης της εψιδίνης ως επί αναιμίας χρονίας νόσου. Η λοίμωξη συνδυάζεται από αυτοάνοσες εκδηλώσεις μέσω ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος από τον ίδιο τον ιό, απορρύθμιση των Β και Τ λεμφοκυττάρων και αυξημένα επίπεδα κυκλοφορούντων αντισωμάτων. Σε πρόσφατη δημοσίευση αναδεικνύεται η παρουσία αυτοαντισωμάτων έναντι EPO μέσω μοριακής ομοιότητας με την πρωτεΐνη p17 του ιού που θεωρείται ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης στην παθογένεια της HIV-1 σχετιζόμενης αναιμίας. Συγχρόνως μπορεί να ανευρεθεί θρομβοπενία και/ή λευκοπενία (ουδετεροπενία και/ή λεμφοπενία, μονοκυτταροπενία), ενώ σε προχωρημένα στάδια σοβαρή πανκυτταροπενία. Η θρομβοπενία τις περισσότερες φορές είναι ανοσολογικής αιτιολογίας, ενώ το μεγαλύτερο ποσοστό των άλλων κυτταροπενιών οφείλεται σε δυσλειτουργία του μυελού είτε στα πλαίσια ευκαιριακών λοιμώξεων (μυκοβακτηρίδια, κυτταρομεγαλοϊός, παρβοϊός, λεϊσμανίαση) ή τοξικότητα από φάρμακα (αντιρετροϊκή αγωγή ζιδοβουδίνη, χημειοπροφύλαξη -γανσικλοβίρη, κοτριμοξαζόλη). Σπανίως μπορεί να παρατηρηθεί μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία με χαρακτηριστικά θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας. Τέλος, είναι σημαντικό σε αυτήν την κατηγορία ασθενών να μην παραλείπεται ο έλεγχος για συνοδές διατροφικές ελλείψεις λόγω κακής διατροφής και δυσαπορρόφησης, όπως και για κακοήθη νεοπλάσματα (κυρίως λεμφοϋπερπλαστικά), λόγω της αυξημένης επίπτωσής τους. 4.3 Χρόνια αναιμία σε ειδικές ομάδες ασθενών Χρόνια ηπατική νόσος Η χρόνια αναιμία είναι συχνή σε ασθενείς με ηπατική νόσο και κυρίως οφείλεται σε χρόνια απώλεια αίματος από το γαστρεντερικό σύστημα. Σε ασθενείς με σπληνομεγαλία διαπιστώνεται πανκυτταροπενία λόγω εγκλωβισμού ερυθροκυττάρων, αιμοπεταλίων και ουδετερόφιλων πολυμορφοπύρηνων στο σπλήνα. Το φαινόμενο υπερσπληνισμού είναι αποτέλεσμα πυλαίας υπέρτασης στα πλαίσια κίρρωσης ή συνυπάρχουσας θρόμβωσης σπληνοπυλαίου άξονα. Σε προχωρημένα στάδια της νόσου μπορεί να συνυπάρχει χρόνια διάχυτη ενδαγγειακή πήξη με αποτέλεσμα επιδείνωση της αναιμίας και θρομβοπενίας. (Εικόνα 3) Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά παρουσιάζουν ασθενείς με κατάχρηση αιθυλικής αλκοόλης στους οποίους εκτός από τα παραπάνω προκαλείται άμεση μυελοτοξικότητα από το αλκοόλ, λόγω της κακής διατροφής η αναιμία επιδεινώνεται από διατροφικές ελλείψεις (κυρίως φυλικού οξέος) ενώ μπορεί να συνυπάρχει ακανθοκυτταρική αναιμία (spur-cellanemia). 42

43 Σε ασθενείς με χρόνιες ιογενείς ηπατίτιδες μπορεί να εμφανιστεί απλαστική κρίση, ενώ η θεραπεία για τη χρόνια ηπατίτιδα C με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη-ριβαμπιρίνη προκαλεί αναιμία αποτέλεσμα συνδυασμού μυελοτοξικότητας και αιμόλυσης (κυρίως από ριβαμπιρίνη) που συνδυάζεται με θρομβοπενία και λιγότερα συχνά λευκοπενία. Οι ασθενείς με αυτοάνοση ηπατίτιδα ή σύνδρομα αλληλεπικάλυψης με παθήσεις χοληφόρων μπορεί να παρουσιάζουν θρομβοπενία και λευκοπενία στα πλαίσια αυτοάνοσων εκδηλώσεων, ενώ η αναιμία σε συνδυασμό ή όχι με διαταραχές από τις λοιπές σειρές μπορεί να επιδεινωθεί από τη λαμβανόμενη θεραπεία και ειδικά τη λήψη αζαθειοπρίνης Χρόνια αναιμία των ηλικιωμένων Η ανάπτυξη αναιμίας αυξάνει σημαντικά μετά την ηλικία των 50 ετών σε βαθμό που το 20% άνω των 85 ετών να παρουσιάζουν χρόνια αναιμία. Αν δε συμπεριληφθούν οι ηλικιωμένοι με σιδηροπενική αναιμία ή άλλη διατροφική αναιμία, με αιμοσφαιρινοπάθειες ή άλλα χρόνια νοσήματα όπως νεφρική ανεπάρκεια και ηπατική νόσο, υπάρχει ένα ποσοστό μεγαλύτερο από 30% που η αναιμία είναι ανεξήγητη. Η διενέργεια μυελογράμματος πιθανόν να είναι αναγκαία προς αποκλεισμό μυελοδυ- Εικόνα 3. Διαγνωστικός αλγόριθμος ασθενών με χρόνια αναιμία και ηπατική νόσο. 43

44 σπλαστικού ή άλλου κλωνικού αιματολογικού νοσήματος καθώς και η διερεύνηση υποκείμενης κακοήθους μη αιματολογικής νόσου 1. Η συννοσηρότητα στους ηλικιωμένους ασθενείς και η χρόνια λήψη φαρμάκων προκαλούν αλλοιώσεις και στις άλλες αιμοποιητικές σειρές ανεξάρτητα από το αν συμμετέχουν ή όχι στην παθογένεια της ίδιας της αναιμίας περιπλέκοντας τη διαγνωστική προσέγγιση. Υπάρχουν ενδείξεις ότι στους ηλικιωμένους αυξάνεται η έκκριση δεικτών φλεγμονής, κυρίως TNF-α και IL-6, ενδεικτικών χρόνιας φλεγμονώδους κατάστασης. Η ύπαρξη συννοσηρότητας σχετιζόμενης με την ηλικία σχετίζεται επίσης με αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδών ουσιών όπως TNF-α, IL-6, IL-1β, ανασταλτή μετανάστευσης μακροφάγων και πρωτεϊνών οξείας φάσεως. Επομένως, δεν είναι ξεκάθαρο αν αυτή η κατάσταση αποτελεί πρωτοπαθές ή δευτεροπαθές φαινόμενο. Επιπλέον, η IL-6 αποτελεί παράγοντα που επάγει την έκκριση εψιδίνης που πιθανόν συμβάλει στην παθογένεια της αναιμίας μέσω διαταραχών στην ομοιόσταση του σιδήρου. Άλλοι παράγοντες που έχουν ενοχοποιηθεί αποτελούν πολυμορφισμοί στη λεπτίνη, με αποτέλεσμα μειωμένη έκκριση και διαταραχή στην ανταπόκριση στην EPO στις αιμοποιητικές προβαθμίδες και τέλος μειωμένα επίπεδα βιταμίνης D. 4.4 Κληρονομικά νοσήματα Η αναιμία Fanconi και η συγγενής δυσκεράτωση είναι τα πιο συχνά αίτια κληρονομικής απλασίας του μυελού. Οι ασθενείς αρχικά εμφανίζουν αναιμία, στη συνέχεια ήπια θρομβοπενία και λευκοπενία και σε προχωρημένα στάδια πανκυτταροπενία και σοβαρή απλασία. Το σύνδρομο Shwachman-Diamond και η συγγενής αμεγακαρυοκυτταρική θρομβοπενία χαρακτηρίζονται από ουδετεροπενία και θρομβοπενία αντιστοίχως τα οποία κατά την παρακολούθηση μπορεί να επιπλακούν με απλαστικές κρίσεις. Σε όλα τα παραπάνω σύνδρομα υπάρχει αυξημένη επίπτωση εκδήλωσης μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου και οξείας λευχαιμίας με την πρόοδο της ηλικίας. Η ακριβής παθοφυσιολογία των νοσημάτων δεν έχει επακριβώς περιγραφεί αν και έχουν ταυτοποιηθεί πολλαπλά γονίδια μεταλλαγές των οποίων προκαλούν ευθραυστότητα του DNA στις αιμοποιητικές προβαθμίδες και αυξημένη απόπτωση. Το μικροπεριβάλλον του μυελού και τα Τ-κύτταρα δε φαίνεται να συμμετέχουν σε αυξημένη παραγωγή παραγόντων όπως TNF-α ή IFN-γ και ίσως γι αυτό το λόγο δε συνυπάρχουν κλινικά ευρήματα αυτοανοσίας σε αυτούς τους ασθενείς και θεραπεία με TNF-α δε βελτιώνει την αναιμία όπως σε άλλα επίκτητα υποπλαστικά νοσήματα. Σε ασθενείς με αιμοσφαιρινοπάθειες ή άλλες χρόνιες αιμολυτικές αναιμίες συνήθως δεν υπάρχει διαταραχή του αριθμού των λευκών ή αιμοπεταλίων εκτός και αν συνυπάρχει υπερσπληνισμός με αποτέλεσμα πανκυτταροπενία. Η εκσεσημασμένη σπληνομεγαλία που παρατηρείται σε ορισμένους ασθενείς οφείλεται στη χρόνια εξωαγγειακή αιμόλυση η οποία μπορεί να συνδυάζεται με προχωρημένη ηπατική νόσο και πυλαία υπέρταση λόγω δευτεροπαθούς αιμοχρωμάτωσης ήπατος. Με διαφορετικό μηχανισμό μπορεί να προκληθεί πανκυτταροπενία στα πλαίσια λοιμώξε- 44

45 ων, κυρίως ιογενών από παρβοϊό, με αποτέλεσμα απλαστικές κρίσεις που βελτιώνονται μετά την αποκατάσταση της λοίμωξης Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στις περιπτώσεις λευκοκυττάρωσης σε ασθενείς με αιμοσφαιρινοπάθειες και θα πρέπει πάντα να γίνεται επισκόπηση επιχρίσματος αίματος λόγω λανθασμένης καταγραφής των ερυθροβλαστών ως λευκών αιμοσφαιρίων από τον αυτόματο αναλυτή. Επίσης εκσεσημασμένη θρομβοκυττάρωση μπορεί να παρατηρηθεί μετά από σπληνεκτομή. 4.5 Πρωτοπαθή κλωνικά νοσήματα του μυελού των οστών Πολλαπλό μυέλωμα Το πολλαπλό μυέλωμα είναι ένα κλωνικό νόσημα στο οποίο διαταράσσεται η αρχιτεκτονική του μυελού και η ομοιόσταση μεταξύ των αιμοποιητικών σειρών και του μικροπεριβάλλοντος του μυελού με αποτέλεσμα συχνά ανεύρεση αναιμίας που μπορεί να συνοδεύεται σπανιότερα από λευκοπενία ή θρομβοπενία. Αν και ο μηχανισμός της αναιμίας δεν είναι πλήρως αποσαφηνισμένος θεωρείται πιθανή η ελάττωση του μεταγραφικού παράγοντα των ερυθρών GATA-1 σε συνδυασμό με έκκριση TNF, Fas-L και TRAIL που εκφράζονται από τα πλασματοκύτταρα. Οι παραπάνω παράγοντες προσδένονται σε αντίστοιχους υποδοχείς στους προερυθροβλάστες και τους πρώιμους βασίφιλους ερυθροβλάστες, με αποτέλεσμα επαγωγή της απόπτωσης. (Εικόνα-2) Η EPO παρεμποδίζει τη σχετιζόμενη με Fas απόπτωση των ερυθροβλαστών και η μειωμένη έκκριση EPO στα πλαίσια νεφρικής συμμετοχής από τη νόσο ή μέσω της κατασταλτικής δράσης κυτοκινών αποτελεί έμμεσο αποπτωτικό μηχανισμό. Χορήγηση θαλιδομίδης και ερυθροποιητίνης σε αυτούς τους ασθενείς βελτιώνει την αναιμία παρακάμπτοντας τους παραπάνω μηχανισμούς. Έχει παρατηρηθεί όμως ότι καταστολή της φυσιολογικής αιμοποίησης συμβαίνει και σε περιστατικά με μικρού βαθμού διήθηση μέσω απελευθέρωσης κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων όπως IL-6, VEGF, IGF-1, TGF-β. Ο TGF-β αποτελεί σημαντικό φυσιολογικό ρυθμιστή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης και οδηγεί κυρίως σε καταστολή που πολλαπλασιασμού της ερυθράς και μυελικής σειράς. Παράλληλα επάγει την έκκριση IL-6 και VEGF που αποτελούν σημαντικούς παράγοντες επιβίωσης και αγγειογένεσης αντιστοίχως. Η φυσική αντικατάσταση των αρχέγονων πολυδύναμων αιμοποιητικών κυττάρων από τα παθολογικά κύτταρα θεωρείται ο σημαντικότερος παράγοντας καταστολής της αιμοποίησης σε συνδυασμό με απορρύθμιση των σηματοδοτικών μονοπατιών TGFβ/ Smad2, p38mapk και NFkB. Επιπλέον, η εψιδίνη, η ηπατική ορμόνη που παρεμποδίζει την απελευθέρωση σιδήρου από τα μακροφάγα καταστέλλοντας και τη φερροπορτίνη-1, επάγεται από την BMP2 γεγονός που συμβάλλει στη χρόνια αναιμία του πολλαπλού μυελώματος. 45

46 4.5.2 Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα Τα πρωτοπαθή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα είναι ετερογενή κλωνικά νοσήματα του αρχέγονου αιμοποιητικού κυττάρου που η κλινική τους εικόνα ποικίλλει από νοσήματα βραδέως εξελισσόμενα με εμφάνιση περιφερικών κυτταροπενιών και σε νοσήματα υψηλού κινδύνου με λευχαιμική μετατροπή. Κύριος μηχανισμός πρόκλησης της χρόνιας αναιμίας ή άλλων κυτταροπενιών αποτελεί η αυξημένη απόπτωση κατά τη διαφοροποίηση των αιμοποιητικών προβαθμίδων κυρίως κατά τα πρώιμα στάδια της νόσου στην οποία πιθανόν εμπλέκονται γενετικές μεταλλαγές, και διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ αυξητικών παραγόντων και κυτοκινών. Σε πολλές μελέτες αναλύεται η συσχέτιση της βαρύτητας της αναιμίας με την επίδραση του TNFα στο μυελοδυσπλαστικό κλώνο και την αυξημένη έκφραση προφλεγμονωδών κυτοκινών, συμπεριλαμβανομένης IFN-γ, με αποτέλεσμα απόπτωση σχετιζόμενη με FAS, μέσω ενεργοποίησης της έκφρασής του στα CD34+ κύτταρα. Παράλληλα, αυξημένη έκφραση TRAIL και TGF-β καταστέλλουν περαιτέρω την αιμοποίηση μέσω επίτασης της απόπτωσης και αναστολή της διαφοροποίησης Παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία Η παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία (PNH) είναι ακόμα ένα σύνδρομο που συνδυάζεται με υποπλασία του μυελού (αναιμία και χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων και/ή λευκοκυττάρων) και οφείλεται σε γενετικές βλάβες κατά τη βιοσύνθεση των GPI μορίων της κυτταρικής μεμβράνης και μεταφορά της Ν-ακετυλογλυκοζαμίνης στο τμήμα της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης. Τα ερυθρά με ελλείψεις στις παραπάνω GPI υπόκεινται εύκολα σε βλάβες από το συμπλήρωμα με συνέπεια ενδαγγειακή αιμόλυση. Ο κυτταρικός PNH κλώνος επιλεκτικά επιβιώνει και αναπτύσσεται πιθανόν μέσω ανοσολογικών διεργασιών που διαμεσολαβούνται από κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα που καταστέλλουν την αιμοποίηση Μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα Στα μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα υπάρχει υπερπλασία μίας ή περισσότερων κυτταρικών σειρών σε έδαφος μεταλλαγών που ενεργοποιούν σηματοδοτικά μονοπάτια με αποτέλεσμα ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση της αιμοποίησης με επιλεκτική υπερπλασία μίας ή περισσότερων κυτταρικών σειρών. Όταν ανευρίσκεται αναιμία στα μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα που συνδυάζεται με λευκοκυττάρωση ή θρομβοκυττάρωση συνήθως αποτελεί αρνητικό προγνωστικό δείκτη αφού στις περισσότερες περιπτώσεις είναι αποτέλεσμα μυελοΐνωσης Λεμφοϋπερπλαστικά σύνδρομα Η διήθηση μυελού των οστών στα λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα με διαταραχές του αριθμού των οστών και των αιμοπεταλίων είναι δείκτης προχωρημένου 46

47 σταδίου και στα υψηλής κακοήθειας λεμφώματα υπάρχει ανάγκη επείγουσας αντιμετώπισης. Πανκυτταροπενία σε συνδυασμό με σπληνομεγαλία είναι χαρακτηριστική στην τριχωτή λευχαιμία λόγω επιλεκτικής διήθησης του ερυθρού πολφού του σπληνός με αποτέλεσμα υπερσπηνισμό. Ωστόσο, αναιμία μπορεί να προκληθεί και με διαφορετικούς μηχανισμούς. Από τα λεμφοϋπερπλαστικά χαμηλής κακοήθειας θα αναλυθεί η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, λόγω της αυξημένης συχνότητας και της ετερογένειας και η Τ-λευχαιμία από μεγάλα κύτταρα με κοκκία (T-LGL) λόγω της ιδιάζουσας κλινικής εικόνας και της ουδετεροπενίας που μπορεί να συνυπάρχει. Η χρόνια λεμφοκυτταρική αναιμία είναι η πιο συχνή χρόνια λευχαιμία των ενηλίκων και χαρακτηρίζεται από εμμένουσα λεμφοκυττάρωση, ενώ αν συνδυάζεται με αναιμία και/ή θρομβοπενία στα πλαίσια διήθησης του μυελού από το νεοπλασματικό κλώνο εδραιώνει τη διάγνωση ανεξαρτήτως λεμφοκυττάρωσης και κατατάσσει το νόσημα σε προχωρημένα στάδια κατά Rai και Binet. Η αναιμία είναι αρνητικός προγνωστικός δείκτης για την ολική επιβίωση και επηρεάζει την ποιότητα ζωής κυρίως στα πλαίσια εξάρτησης από μεταγγίσεις. Ωστόσο, η διήθηση μυελού δεν είναι ο μόνος παράγοντας πρόκλησης αναιμίας η οποία μπορεί να αποτελεί και δευτεροπαθές φαινόμενο λόγω ανοσο/χημειοθεραπείας ή ανάπτυξης αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας, όμως η αναιμία είναι βαρύτατη και δε λαμβάνει χαρακτήρα χρονιότητας. Στα πλαίσια τοξικότητας από τη θεραπεία μπορεί να ανευρεθεί πανκυτταροπενία και με ανοσολογικό μηχανισμό αυτοάνοση θρομβοπενία (αν και πιο σπάνια από την αυτοάνοση αναιμία). Διαφορετικός μηχανισμός πρόκλησης αναιμίας προτείνεται μέσω ανεύρεσης αυξημένων τιμών TNF-α που παρεμποδίζουν την ερυθροποίηση στα πρώιμα στάδια και η σχετιζόμενη αναιμία δεν αποτελεί ενδογενή έλλειψη παραγόντων αιμοποίησης αλλά είναι αποτέλεσμα άμεσης καταστολής από τον TNF-α στο μονοπάτι ερυθροποίησης των ερυθροβλαστών σε ώριμα ερυθροκύτταρα. Στα πρώιμα στάδια εκφράζονται υποδοχείς για τις φλεγμονώδεις κυτοκίνες απαραίτητες για τη φυσιολογική διαφοροποίηση των ερυθρών αλλά σε καταστάσεις ελάττωσης ή έλλειψης EPO αυτές οι κυτοκίνες ευνοούν τον ερυθροκυτταρικό θάνατο. HT-LGL, παρόλο που αποτελεί ένα σπάνιο λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρομο, περιγράφεται γιατί συνήθως έχει μια χρόνια καλοήθη πορεία ενώ ανευρίσκονται κυτταροπενίες, κλινικά ευρήματα ρευματοειδούς αρθρίτιδας και μπορεί να συνυπάρχει σπληνομεγαλία. Σοβαρή ουδετεροπενία (<500/μL) ανευρίσκεται στους μισούς ασθενείς ενώ η αναιμία (αυτοάνοση ή απλασία) μπορεί να χρειαστεί μεταγγίσεις έως και στο 35% των ασθενών. Θρομβοπενία είναι πιο σπάνια, στο 20%. Η T-LGL θεωρείται αποτέλεσμα χρόνιου αντιγονικού ερεθισμού που ενισχύεται από ενεργοποίηση σηματοδοτικά μονοπάτια όπως JAK/STA3, αυξημένη έκφραση IL-15 και PDGF, και αναστολή απόπτωσης μέσω καταστολής SFK/PI3K/Akt, Ras/MEK/ERK, FasL, NFkB και διαταραχή στην ισορροπία ηλεκτρικής αγωγιμότητας των σφιγγολιπιδίων. 47

48 4.6 Κακοήθη μη αιματολογικά νοσήματα Η διήθηση μυελού από κακοήθη νοσήματα (μεταστάσεις συμπαγών όγκων) προκαλεί πανκυτταροπενία στα πλαίσια καταστροφής της αρχιτεκτονικής του μυελού αλλά και αύξησης της απόπτωσης μέσω παρεμπόδισης της διαφοροποίησης των ερυθροκυτταρικών προβαθμίδων με παρόμοιους μηχανισμούς με αυτούς που έχουν αναλυθεί στην παθογένεια του πολλαπλού μυελώματος και των φλεγμονωδών νοσημάτων. Σε ορισμένες περιπτώσεις την αναιμία συνοδεύει λευκοκυττάρωση που στο επίχρισμα αίματος έχει χαρακτηριστικά «λευκοερυθροβλαστικής αντίδρασης». Σε μελέτες ασθενών με αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα η λευκοκυττάρωση έχει αποδοθεί σε αυξημένες τιμές αυξητικών παραγόντων (G-CSF, GM-CSF) και IL-6. Χρόνια αναιμία με θρομβοπενία που δεν οφείλεται σε τοξικότητα από θεραπεία ή διήθηση μπορεί να είναι αποτέλεσμα μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής αναιμίας και χρόνιας ενδοαγγειακής πήξης. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Κάθε διαταραχή που τροποποιεί την αρχιτεκτονική του μυελού των οστών μπορεί να παρεμβαίνει και να επηρεάζει όλες τις κυτταρικές σειρές. Επιπλέον, νοσήματα που προσβάλουν τα πρώιμα στάδια αιμοποίησης (αιμοποιητικά αρχέγονα και πολυδύναμα πρόδρομα κύτταρα) μπορεί να επηρεάζουν εκτός από τον αριθμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων και τον αριθμό των λευκοκυττάρων ή/και των αιμοπεταλίων. Επομένως η ανεύρεση αναιμίας συχνά συνοδεύεται από διαταραχές του αριθμού των λευκών ή/και των αιμοπεταλίων. Το αποτέλεσμα της γενικής αίματος όμως από τον αυτόματο αναλυτή δεν εκτιμά άμεσα τα ευρήματα του μυελού των οστών και σε ορισμένες περιπτώσεις είναι δύσκολη η διαφορική διάγνωση μεταξύ αναγεννητικής αναιμίας με συνοδές διαταραχές στις άλλες σειρές ή υποπλαστικού συνδρόμου. Σε αυτές τις περιπτώσεις και επειδή οι περισσότερες χρόνιες αναιμίες οφείλονται σε διαταραχές διαφοροποίησης των αιμοποιητικών προβαθμίδων η αναρρόφηση μυελού συχνά είναι απαραίτητη για τη διαγνωστική προσέγγιση. Στους ενήλικες, τα πιο συχνά αίτια χρόνιας αναιμίας με διαταραχές του αριθμού των λευκών και/ή των αιμοπεταλίων είναι υποκείμενα φλεγμονώδη νοσήματα (αυτοάνοσα νοσήματα ή χρόνιες λοιμώξεις) ή πρωτοπαθή κλωνικά αιματολογικά νοσήματα με διήθηση του μυελού με κύριο μηχανισμό παθογένειας την αναιμία χρονίας νόσου. Σημαντικό κλινικό σημείο είναι η ύπαρξη σπληνομεγαλίας που αποτελεί δείκτη αιμόλυσης και ένδειξη εγκλωβισμού των κυτταρικών σειρών. Οι πιο συχνές καταστάσεις που συνδέονται με χρόνια αναιμία και κλινικά σπληνομεγαλία είναι η χρόνια ηπατική νόσος με υπερσπληνισμό, λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα όπως η 48

49 τριχωτή λευχαιμία και αυτοάνοσες καταστάσεις όπως ΣΕΛ και σύνδρομο Evans. Η πανκυτταροπενία χωρίς συνυπάρχουσα σπληνομεγαλία συχνά υποδεικνύει υποκείμενη πρωτοπαθή νόσο του μυελού (μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα, πολλαπλό μυέλωμα) ή διήθηση μυελού από κακόηθες μη αιματολογικό νόσημα. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η καταστροφή της αρχιτεκτονικής του μυελού συνδυάζεται από αυξημένη απόπτωση και παρεμπόδιση διαφοροποίησης των ερυθροποιητικών προβαθμίδων μέσω ενεργοποίησης σηματοδοτικά μονοπάτια με κύριο ρόλο να κατέχουν κυτοκίνες και αυξητικοί παράγοντες που επιδρούν στη λειτουργία της EPO. Σε νέους ασθενείς δεν πρέπει να παραλείπεται η διερεύνηση και προς την κατεύθυνση κληρονομικών υποπλαστικών συνδρόμων ειδικά αν συνυπάρχει θετικό οικογενειακό ιστορικό ή συγγενείς ανωμαλίες. Ωστόσο, λόγω της αυξημένης συχνότητας και το εύρος των καταστάσεων που συμβάλλουν στην παθογένειά της, σε κάθε ασθενή με χρόνια αναιμία μπορεί να υποκρύπτονται περισσότερες από μία καταστάσεις που μπορεί να συμμετέχουν και οι συνυπάρχουσες διαταραχές στις άλλες σειρές μπορεί να οφείλονται είτε στον ίδιο αίτιο και να προκαλούνται με τον ίδιο μηχανισμό είτε σε ανεξάρτητο αίτιο. Διατροφικές ελλείψεις (κυρίως σιδηροπενική αναιμία) και λήψη φαρμάκων που πιθανότατα επιδρούν στην ερυθροποίηση αλλά στις άλλες αιμοποιητικές σειρές είναι οι συνήθεις καταστάσεις που συνυπάρχουν. Επομένως, η προσεκτική λήψη ιστορικού και η κλινική εξέταση είναι το πρώτο και σημαντικότερο βήμα στη διαγνωστική προσέγγιση. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Koury MJ, Rhodes M. How to approach chronic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012: Valent P. Low blood counts: immune mediated, idiopathic, or myelodysplasia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012: Cullis JO. Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status. Br J Haematol. 2011;154(3): Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005;352(10): Giannouli S, Voulgarelis M, Ziakas PD, et al. Anaemia in systemic lupus erythematosus: from pathophysiology to clinical assessment. Ann Rheum Dis. 2006;65(2): Newman K, Owlia MB, El-Hemaidi I, et al. Management of immune cytopenias in patients with systemic lupus erythematosus - Old and new. Autoimmun Rev ;12(7): Baimpa E, Dahabreh IJ, Voulgarelis M, et al. Hematologic manifestations and predictors of lymphoma development in primary Sjögren syndrome: clinical and pathophysiologic aspects. Medicine (Baltimore). 2009;88(5):

50 8. Papadaki HA, Kritikos HD, Valatas V, et al. Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis is associated with increased apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following anti-tumor necrosis factor-alpha antibody therapy. Blood. 2002;100(2): Gomollón F, Gisbert JP. Anemia and inflammatory bowel diseases.world J Gastroenterol Oct 7;15(37): Redig AJ, Berliner N. Pathogenesis and clinical implications of HIV-related anemia in Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013: Tsiakalos A, Routsias JG, Kordossis T, et al. Fine epitope specificity of anti-erythropoietin antibodies reveals molecular mimicry with HIV-1 p17 protein: a pathogenetic mechanism for HIV-1 related anemia. J Infect Dis. 2011;204(6): Moses A, Nelson J, Bagby GC Jr. The influence of human immunodeficiency virus-1 on hematopoiesis. Blood.;91(5): Gonzalez-Casas R, Jones EA, Moreno-Otero R. Spectrum of anemia associated with chronic liver disease. World J Gastroenterol. 2009;15(37): Vanasse GJ, Berliner N. Anemia in elderly patients: an emerging problem for the 21st century. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010: Ferrucci L, Corsi A, Lauretani F, et al. The origins of age-related proinflammatory state. Blood. 2005;105(6): Alter BP. Diagnosis, genetics, and management of inherited bone marrow failure syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007: Matsui K, Giri N, Alter BP, Pinto LA. Cytokine production by bonemarrowmononuclear cells in inherited bone marrow failure syndromes. Br JHaematol. 2013;163(1): Silvestris F, Cafforio P, Tucci M, et al. Negative regulation of erythroblast maturation by Fas-L(+)/TRAIL(+) highly malignant plasma cells:a major pathogenetic mechanism of anemia in multiple myeloma. Blood. 2002;99(4): Bruns I, Cadeddu RP, Brueckmann I, et al. Multiple myeloma-related deregulation of bone marrow-derived CD34(+) hematopoietic stem and progenitor cells. Blood. 2012;120(13): Giannouli S, Kanellopoulou T, Voulgarelis M. Myelodysplasia and autoimmunity. Curr Opin Rheumatol. 2012;24(1): Kastrinaki MC, Pavlaki K, Batsali AK, et al. Mesenchymal stem cells in immunemediated bone marrow failure syndromes. Clin Dev Immunol. 2013;2013: Parker C, Omine M, Richards S, et al. International PNH Interest Group. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.blood. 2005;106(12): Molica S, Mirabelli R, Molica M, et al. Clinical relevance and treatment of nonautoimmune anemia in chronic lymphocytic leukemia. Cancer Manag Res. 2011;3: Tsopra OA, Ziros PG, Lagadinou ED, et al.disease-related anemia in chronic lymphocytic leukemia is not due to intrinsic defects of erythroid precursors: a possible pathogenetic role for tumor necrosis factor-alpha. Acta Haematol. 2009;121(4): Zhang D, Loughran TP Jr. Large granular lymphocytic leukemia: molecular pathogenesis, clinical manifestations, and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:

51 26. Kasuga I, Makino S, Kiyokawa H, et al.tumor-relatedleukocytosis is linked with poor prognosis in patients with lung carcinoma.cancer. 2001;92(9): Elliott MA, Letendre L, Gastineau DA, et al.cancer-associated microangiopathic hemolytic anemia with thrombocytopenia: an important diagnostic consideration. Eur J Haematol. 2010;85(1):

52 ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ Α. Το πιο συχνό αίτιο χρόνιας αναιμίας σε συνδυασμό με θρομβοκυττάρωση είναι: 1. Ετερόζυγη β-θαλασσαιμία 2. Ιδιοπαθής θρομβοκυττάρωση 3. Σιδηροπενική αναιμία 4. Μεγαλοβλαστική αναιμία Β. Η χρόνια αναιμία σε ασθενή με κίρρωση αιθυλικής αιτιολογίας και πυλαία υπέρταση οφείλεται σε: 1. Υπερσπληνισμό 2. Μυελοτοξικότητα από αλκοόλ 3. Χρόνια απώλεια αίματος από το πεπτικό 4. Όλα τα παραπάνω Γ. Η αυξημένη έκκριση κυτοκινών στα φλεγμονώδη νοσήματα προκαλεί χρόνια αναιμία με τον παρακάτω μηχανισμό: 1. Διαταραχές στην ομοιόσταση του σιδήρου 2. Ενίσχυση του μηχανισμού της απόπτωσης 3. Αναστολή διαφοροποίησης των ερυθροποιητικών προβαθμίδων 4. Όλα τα παραπάνω Δ. Σε ασθενή με ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση και ανάπτυξη χρόνιας αναιμίας ποια από τις παρακάτω εξετάσεις θεωρείτε πιο σημαντική; 1. Υπερηχογράφημα σπληνός 2. Μυελόγραμμα 3. Ενδοσκοπικός έλεγχος πεπτικού 4. Το 1+2 Ε. Ποια από τις παρακάτω προτάσεις που αφορούν ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ) και χρόνια αναιμία είναι λάθος; 1. Στους ασθενείς με ΣΕΛ παρατηρείται μειωμένη έκκριση TNF-a σε αντίθεση με τους ασθενείς με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα (πχ. Ρευματοειδής αρθρίτιδα) 2. Στην παθογένεια της χρόνιας αναιμίας συμμετέχουν διαταραχές στη λειτουργία της ερυθροποιητίνης και αντισώματα έναντι αυτής 3. Τοξικότητα από φάρμακα και παρουσία αντιουδετεροφιλικών αντισωμάτων μπορεί να προκαλέσουν ουδετεροπενία 4. Εάν συνυπάρχει θρομβοπενία μπορεί να υποκρύπτεται αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο 52

53 4. Χρόνια αναιμία με χαμηλό αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων Σταυρούλα Γιαννούλη ΚΥΡΙΑ ΣΗΜΕΙΑ Ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων είναι ένας χρήσιμος δείκτης εκτίμησης του βαθμού της αποτελεσματικής ερυθροποίησης και μειωμένος αριθμός σε ασθενείς με αναιμία αντανακλά μειωμένη παραγωγή ερυθροκυττάρων από το μυελό. Συνήθη αίτια χρόνιας αναιμίας με χαμηλό αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων αποτελούν διατροφικές ελλείψεις, χρόνια νεφρική νόσος, σύνδρομα μυελικής ανεπάρκειας, τοξικότητα από φάρμακα, διήθηση από νεοπλαστικά νοσήματα, λοιμώξεις ή άλλα φλεγμονώδη νοσήματα Στη διάγνωση της αναιμίας με χαμηλό αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων που δεν οφείλεται σε διατροφικές ελλείψεις, συνήθως απαιτείται διενέργεια μυελού των οστών 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων (ΔΕΚ) είναι ένας χρήσιμος δείκτης εκτίμησης του βαθμού της αποτελεσματικής ερυθροποίησης και στους ενήλικες εκτιμάται στο 0.5%-1.5% του συνόλου των ερυθροκυττάρων. Εάν συνυπάρχει αναιμία, το ποσοστό μπορεί να είναι υψηλό χωρίς απαραιτήτως να αντικατοπτρίζει την απάντηση του μυελού στην αναιμία και η τιμή πρέπει να διορθώνεται με βάση την τιμή του αιματοκρίτη. Tα ΔΕΚ έχουν την ικανότητα ωρίμανσης εντός μίας ημέρας μετά την απελευθέρωσή τους από τον μυελό, ωστόσο υπό συνθήκες stress (όπως αυξημένη τιμή ερυθροποιητίνης), τα ΔΕΚ απελευθερώνονται νωρίτερα στην κυκλοφορία, παραμένουν περισσότερο χρόνο με αποτέλεσμα αύξηση του ποσοστού τους. Μειωμένος αριθμός ΔΕΚ σε ασθενείς με αναιμία αντανακλά μειωμένη παραγωγή ερυθροκυττάρων από το μυελό που συνήθως αφορά διατροφικές ελλείψεις (έλλειψη βιταμίνης Β12, φυλικού οξέος ή σιδήρου), μειωμένη τιμή ερυθροποιητί- Επίκουρη καθηγήτρια Παθολογίας-Αιματολογίας, Β Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική και Ομώνυμο Εργαστήριο, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών Ιπποκράτειο 53

54 νης (χρόνια νεφρική ανεπάρκεια), φλεγμονώδη νοσήματα ή λοιμώξεις, υποπλαστικά σύνδρομα μυελού (απλαστική αναιμία ή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα), τοξικότητα (έκθεση σε φάρμακα, ακτινοβολία ή άλλους τοξικούς παράγοντες), νεοπλασίες (κακοήθη αιματολογικά νοσήματα ή μεταστατικά συμπαγών όγκων) ή σε άλλα σπάνια νοσήματα (νόσος Gaucher) 1,2. 2. ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ Στην Εικόνα 1 παρουσιάζεται ένας σύντομος διαγνωστικός αλγόριθμος στην προσέγγιση ασθενούς με χρόνια αναιμία και χαμηλό αριθμό ΔΕΚ αναλόγως με το δείκτη του μέσου όγκου ερυθρών (MCV) από την ανάλυση αίματος. Στη συνέχεια γίνεται μία επιλογή των κυριότερων νοσημάτων και αναλύονται οι κύριοι μηχανισμού που συμμετέχουν στην παθογένεια της αναιμίας. Εικόνα 1. Διαγνωστικός αλγόριθμος χρόνιας αναιμίας με φυσιολογικά ή ελαττωμένα ΔΕΚ. 54

55 3. ΧΡΟΝΙΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΣΥΝΔΕΟΝΤΑΙ ΜΕ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΑΝΑΙΜΙΑΣ ΜΕ ΧΑΜΗΛΟ ΑΡΙΘΜΟ ΔΙΚΤΥΟΕΡΥΘΡΟΚΥΤΤΑΡΩΝ 3.1 Διατροφικές ελλείψεις Σιδηροπενική αναιμία Η σιδηροπενική αναιμία είναι η πιο συχνή μορφή χρόνιας αναιμίας και χαρακτηρίζεται από μικροκυττάρωση και υποχρωμία με χαμηλό αριθμό ΔΕΚ, ενώ εύκολα διαχωρίζεται από τις άλλες χρόνιες αναιμίες με χαμηλό αριθμό ΔΕΚ που συνήθως είναι νορμοκυτταρικές ή μακροκυτταρικές. Το εύρος κατανομής ερυθρών (RDW) είναι αυξημένο όταν ο βαθμός σιδηροπενίας είναι μέτριος προς σοβαρό και έχει εκδηλωθεί αναιμία. Στις περιπτώσεις αυτές, τόσο ο μέσος όγκος ερυθρών (MCV) όσο και η μέση ποσότητα αιμοσφαιρίνης ανά ερυθρό (MCH) είναι ελαττωμένα και αντανακλούν την υπόχρωμη και μικροκυτταρική ερυθροποίηση στο αίμα. Στο διαγνωστικό αλγόριθμο πρέπει αρχικώς να υπολογίζεται η φερριτίνη ορού και εφόσον είναι ελαττωμένη συνήθως δεν απαιτείται περαιτέρω έλεγχος. Εάν όμως δεν είναι διαγνωστική, απαιτείται ο υπολογισμός του κορεσμού της τρανσφερρίνης ή του διαλυτού της υποδοχέα και η σιδηροδεσμευτική ικανότητα σιδήρου, ενώ σε σπάνιες περιπτώσεις κρίνεται απαραίτητη η διενέργεια μυελογράμματος για εκτίμηση του αποθηκευμένου σιδήρου στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα Μεγαλοβλαστική αναιμία Σε αντίθεση με τη σιδηροπενική αναιμία, η έλλειψη βιταμίνης Β12 ή φυλικού οξέος προκαλεί χρόνια αναιμία με μακροκυττάρωση και μεγαλοβλαστοειδείς αλλοιώσεις του μυελού αποτέλεσμα ελλειμματικής σύνθεσης του DNAσε ταχέως διαιρούμενα κύτταρα. Ο MCV είναι συνήθως πάνω από 110fL, εκτός εάν συνυπάρχει σιδηροπενία ή ετερόζυγη μεσογειακή αναιμία οπότε είναι χαμηλότερος ή ακόμη και εντός των φυσιολογικών ορίων, αν και στις τελευταίες περιπτώσεις το RDWείναι αυξημένο. Οι πιο ώριμοι ερυθροβλάστες καταστρέφονται εντός του μυελού πριν εισέλθουν στην κυκλοφορία με αποτέλεσμα αυξημένους δείκτες αιμόλυσης. Εκτός από τη βιταμίνη Β12 και το φυλικό οξύ και άλλοι παράγοντες ή παθολογικές καταστάσεις μπορεί να εμπλέκονται στη σύνθεση του DNA όπως φάρμακα, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα ή άμεση επίδραση HIV. Λόγω των παραπάνω απαιτείται συχνά η διενέργεια μυελογράμματος, ώστε να αποκλειστούν συνυπάρχουσες καταστάσεις και παράλληλα να εκτιμηθεί η εναπόθεση σιδήρου. 1,2,4 3.2 Συγγενή σύνδρομα Συγγενή σύνδρομα μυελικής ανεπάρκειας Συγγενή σύνδρομα μυελικής ανεπάρκειας συνήθως διαγιγνώσκονται νωρίς στην παιδική ηλικία αν και σε ορισμένες περιπτώσεις ασθενείς με χρόνια αναιμία 55

56 σε συνδυασμό ή όχι με άλλες διαταραχές των αιμοποιητικών κυττάρων μπορεί να παραμείνουν αδιάγνωστοι έως την ενήλικο ζωή. Μη αναγεννητικές αναιμίες ή αναιμίες με μικρή αναγεννητική ικανότητα λόγω κληρονομικών ή συγγενών αιτιών είναι σπάνιες και κυρίως οφείλονται σε διαταραχές των ερυθροποιητικών προβαθμίδων. Το σύνδρομο Diamond-Blackfanεκδηλώνεται με αληθή απλασία της ερυθράς σειράς πριν τον έκτο μήνα ζωής και χαρακτηρίζεται από σοβαρή αναιμία, δικτυοερυθροκυτταροπενία και μειωμένη ερυθρά σειρά στο μυελό των οστών. Η αναιμία Fanconi είναι ένα άλλο κληρονομικό υποπλαστικό σύνδρομο του μυελού που εκτός από απλασία της ερυθράς μπορεί να χαρακτηρίζεται και από πανκυτταροπενία. Στην παθογένεια των νοσημάτων θεωρούνται υπεύθυνα γονίδια, μεταλλαγές των οποίων προκαλούν ευθραυστότητα του DNA στις αιμοποιητικές προβαθμίδες και αυξημένη απόπτωση. 1, Συγγενείς σιδηροβλαστικές αναιμίες Οι συγγενείς σιδηροβλαστικές αναιμίες οφείλονται σε γενετικές μεταλλαγές που κατά τη σύνθεση της αίμης και χαρακτηρίζονται από χρόνια αναιμία, μη αποδοτική ερυθροποίηση και μορφολογικά χαρακτηριστικά δυσερυθροποίησης, όπως μεγαλοβλαστοειδείς αλλοιώσεις και δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες, ενώ η κυριότερη μορφολογική αλλοίωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι η μακροκυττάρωση. Ωστόσο, παρόμοια εικόνα μπορεί να συμβεί και από επίκτητα αίτια, όπως μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα ή τοξικότητα από τα οποία και πρέπει να γίνει διαφορική διάγνωση Τοξικότητα Χρόνια αναιμία με χαμηλό αριθμό ΔΕΚ συχνά αποτελεί αποτέλεσμα έκθεσης σε τοξικούς παράγοντες (αλκοόλ, μόλυβδος), ιοντίζουσα ακτινοβολία και φάρμακα. Πίνακας 1. Φάρμακα Απλαστική αναιμία Αμιγής απλασία ερυθράς Χλωραμφενικόλη Άλατα χρυσού Μη-στεροϊδή αντιφλεγμονώδη Αζαθειοπρίνη Ισονιαζίδη Μυελοδυσπλασία Αλκυλιωτικοί παράγοντες Αναστολείς τοποϊσομεράσης ΙΙ *λόγω αυξημένης αιμορραγικής διάθεσης Μεγαλοβλαστική αναιμία Σιδηροβλαστική αναιμία Σιδηροπενική αναιμία* Τριμεθοπρίμη Πυριμεθαμίνη Αζαθειοπρίνη Μεθοτρεξάτη Ισονιαζίδη Χλωραμφενικόλη Λινεζολίδη Μη-στεροϊδή αντιφλεγμονώδη Αντιαιμοπεταλιακά 56

57 Η επαγόμενη από φάρμακα αναιμία μπορεί να έχει χαρακτήρα απλαστικής, μεγαλοβλαστικής, σιδηροβλαστικής αναιμίας ή μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου. 7 Στον Πίνακα-1 δίνονται ορισμένα παραδείγματα φαρμάκων και ταξινομούνται αναλόγως με το μηχανισμό αναιμίας που προκαλούν Αλκοόλ Από τις πιο συχνές αιτίες μη μεγαλοβλαστικής χρόνιας μακροκυτταρικής αναιμίας είναι η ηπατική νόσος και η κατάχρηση αιθυλικής αλκοόλης. Στην παθογένεια της αναιμίας εμπλέκεται η απευθείας τοξική δράση του αλκοόλ στο μυελό των οστών και η ανταγωνιστική του δράση έναντι του φυλικού οξέος σε συνδυασμό με χαμηλή πρόσληψη φυλικού οξέος με την τροφή. 1,8 3.4 Χρόνια νεφρική νόσος Η αναιμία χρονίας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) είναι συνήθως ορθόχρωμη νορμοκυτταρική με χαμηλό αριθμό ΔΕΚ και απαντάται στο μεγαλύτερο ποσοστό αυτής της κατηγορίας ασθενών. Κύριο αίτιο της παθογένειας της αναιμίας είναι η ελαττωμένη παραγωγή ερυθροποιητίνης (EPO) από τους νεφρούς (παράγουν έως και 90% της συνολικής EPO), ωστόσο η βαρύτητα μπορεί να επιδεινωθεί από συνυπάρχουσα ένδεια σιδήρου, αιμορραγική διάθεση, υποθυρεοειδισμό ή υπερπαραθυρεοειδισμό, τοξικότητα από φάρμακα και μειωμένη επιβίωση των ερυθρών στο ουραιμικό πλάσμα. Η αναιμία στα πλαίσια ΧΝΝ δεν πρέπει να συγχέεται με την αναιμία χρόνιων νοσημάτων όπου οι τιμές ερυθροποιητίνης μπορεί να είναι αυξημένες στα πλαίσια αντιρροπιστικών μηχανισμών αντιμετώπισης της αναιμίας. 9, Λοιμώξεις - Φλεγμονώδη νοσήματα Η αναιμία που συνοδεύει τις λοιμώξεις και τα χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα (στα οποία συμπεριλαμβάνονται και αυτοάνοσα νοσήματα ή κακοήθειες) και εάν δε ληφθούν υπόψη τα περιστατικά με αιμορραγία, αιμόλυση ή διήθηση μυελού από καρκινικά κύτταρα, συχνά η αναιμία σε αυτούς τους ασθενείς έχει κοινά χαρακτηριστικά όπως ελαττωμένη παραγωγή ερυθροκυττάρων και μειωμένα επίπεδα σιδήρου και τρανσφερρίνης στον ορό σε αντίθεση με αυξημένη τιμή φερριτίνης και επαρκή αποθέματα σιδήρου στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα. Η αναιμία σε αυτές τις περιπτώσεις περιγράφεται με τον όρο «αναιμία χρονίας νόσου» στην παθογένεια της οποίας εμπλέκεται ένα σύνθετο δίκτυο κυτοκινών με αποτέλεσμα αναστολή του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των πρόδρομων μορφών των ερυθροκυττάρων με πολλαπλούς μηχανισμούς: 1. Άμεσα μέσω έκκρισης IL-1, TNF-α, IFN-γ, TGF-β, 2. διέγερση του μηχανισμού της απόπτωσης (FasL/TRAIL), 3. ελαττωμένη ανταπόκριση στην EPO (IL-1, TNF-α, TGF-β), 4. βράχυνση του χρόνου ζωής των ερυθροκυττάρων και 5. διαταραχές στην ομοιόσταση του σιδήρου κυρίως μέσω δι- 57

58 έγερσης της εψιδίνης (έκκριση IL-6). Η αναιμία χρονίας νόσου είναι συνήθως ήπια ή μετρίου βαθμού (σπανίως <8g/dL) και συνήθως ορθόχρωμη και νορμοκυτταρική με χαμηλό αριθμό ΔΕΚ. Η διάγνωση είναι τις περισσότερες φορές δύσκολη γιατί συχνά συνυπάρχει απώλεια αίματος, τοξικότητα από φάρμακα και είναι δυσχερής η εκτίμηση την κινητικότητας του σιδήρου ειδικά εάν συνυπάρχει σιδηροπενία. Η θεραπεία της αναιμίας χρονίας νόσου στηρίζεται στην αντιμετώπιση της υποκείμενης νόσου αν και σε σοβαρές περιπτώσεις κρίνεται αναγκαία η μετάγγιση ερυθρών ή χορήγηση ανασυνδυασμένης EPO σε συνδυασμό ή όχι με σίδηρο 1,10-12 (Εικόνα 2). 3.6 Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα Τα πρωτοπαθή μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα είναι ετερογενή κλωνικά νοσήματα του αρχέγονου αιμοποιητικού κυττάρου με αποτέλεσμα πρόκληση χρόνιας αναιμίας με κύριο μηχανισμό αυξημένη απόπτωση κατά τη διαφοροποίηση των αιμοποιητικών προβαθμίδων κυρίως κατά τα πρώιμα στάδια στην οποία πιθανόν εμπλέκονται γενετικές μεταλλαγές, και διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ αυξητικών παραγόντων Εικόνα 2. Αλγόριθμος διαφορικής διάγνωσης σιδηροπενικής αναιμίας και αναιμίας χρονίας νόσου 58