ΣΑΛΤΙΚΗ Κ.

Transcript

1

2 Θυρεοειδικό καρκίνωμα: ιστολογικοί τύποι Θυλακικά κύτταρα Παραθυλακιώδη κύτταρα C Διαφοροποιημένο θυλακιοκυτταρικό καρκίνωμα (ΔΘΚ) Αναπλαστικό Μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς (ΜΚΘ) Αλλοι όγκοι, λέμφωμα Θηλώδες (87%) Θυλακιώδες (6%) Hurthle cell (3%) Howlader N et al. SEER Cancer Statistics Review

3 Θεματολογία 1) Νεοδιαγνωσθείς θυρεοειδικός καρκίνος στην κύηση 2) Προϋπάρχων θυρεοειδικός καρκίνος - Επίδραση RAI στη γοναδική λειτουργία και στην έκβαση των επακολούθων κυήσεων - Πρόγνωση προϋπάρχοντος ΔΘΚ μετά από κύηση 1) Σπάνιοι όγκοι θυρεοειδούς στην κύηση - Μυελοειδές καρκίνωμα - Λέμφωμα θυρεοειδούς

4 Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Νεοδιαγνωσθείς θυρεοειδικός καρκίνος στην κύηση

5 Επίπτωση θυρεοειδικού καρκίνου στις ΗΠΑ ανάλογα με το μέγεθος και τον κίνδυνο επιθετικότητας ( ) Davies and Welch, JAMA 2006 ( ) Brito et al, Thyroid 2015

6 Αυξημένη επίπτωση στα δύο φύλα Γυναίκες Ανδρες Σταθερή θνησιμότητα Επίπτωση Θνησιμότητα Η μεγάλη πλειοψηφία των ΔΘΚ έχει άριστη πρόγνωση Kilfoy BA et al, SEER 2009, Brito et al,, Thyroid 2015

7 Επιδημιολογία του διαφοροποιημένου θυρεοειδικού καρκίνου (ΔΘΚ) κατά την κύηση Αυξημένη επίπτωση (τριπλάσια) σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας Ο δεύτερος σε συχνότητα καρκίνος (μετά το ca μαστού) που διαγιγνώσκεται κατά την κύηση Θηλώδες στη μεγίστη πλειοψηφία Επιπολασμός: 14/ έγκυες γυναίκες Χρόνος διάγνωσης: 23% προγεννητικά, 2% κύηση, 75% λοχεία Smith et al Am J Obst Gynecol 2003

8 Καρκίνος θυρεοειδούς και κύηση: Η ανίχνευση συχνότερη πριν και μετά την κύηση και όχι κατά τη διάρκεια της κύησης Danish National Birth Cohort ( ) έγκυες γυναίκες που γέννησαν ζωντανό νεογνό 5yrs Andersen et al, EJE 2016

9 Παράγοντες που θέτουν την υπόνοια αυξημένου κινδύνου για κακοήθεια στο γενικό πληθυσμό Ακτινοβόληση κεφαλής τραχήλου Κληρονομικό ιστορικό (MTC, MEN2, PTC) Ηλικία Φύλο Χαρακτηριστικά του όζου και πιθανή συνοδός συμπτωματολογία AACE/AME/ETA GL, Gharib et al, Endocrine Practice, 2010

10 Είναι παράγοντας κινδύνου για ΔΘΚ η κύηση? Πειραματικά δεδομένα 1) β-hcg: διεγερτική δράση στο θυρεοειδή 2) Οιστρογόνα: διεγερτική δράση - αντικρουόμενα δεδομένα Προάγουν κυτταρικό πολλαπλασιασμό (+) φυσιολογικά, (±) καρκινικά θυρεοειδικά κύτταρα Αυξάνουν την έκφραση του γονιδίου Tg αύξηση Tg (25%) στο τρίτο τρίμηνο Επάγουν την έκφραση ERα σε καρκινικά θυρεοειδικά κύτταρα ενδοκυττάρια μεταβίβαση σήματος πολλαπλασιασμό Kumar et al, Int J Oncol 2010 Imran et al, J Clin Research 2011 Vannucchi et al, EJE 2010 Mazzferri et al, JCEM 2011

11 Είναι παράγοντας κινδύνου για ΔΘΚ η κύηση? Επιδημιολογικά δεδομένα Πιθανότητα κακοήθειας ενός όζου: ίδια σε έγκυες και μη έγκυες Στην κύηση μικρή αύξηση μεγέθους όζων: δεν σημαίνει αυξημένο κίνδυνο για κακοήθεια Kung et al Clin End 2002 Παράγοντες που έχουν συσχετισθεί με ΔΘΚ στις γυναίκες: χρήση κλομιφαίνης, 5 έτη μετά τον τοκετό, πολλαπλές κυήσεις Πρόγνωση: - 7 μελέτες: ίδια πρόγνωση διαγνωσμένου και μη θεραπευμένου ΔΘΚ κατά την κύηση με μη έγκυες Vini et al, Postgrat Med 1999, Monroy Losano et al Gynec Obst 2001, Yasmeen et al 2005, Herzon et al, Head and neck Surg 1994, Moosa & Mazzaferi, JCEM 1997, Nam et al J Surg Onc 2005, Karger et al Horm Metab Res μελέτες: εμμονή νόσου όταν η διάγνωση έγινε κατά την κύηση Messuti et al EJE 2014, Vannucchi et al, EJE 2010

12 Αύξηση κινδύνου για θυρεοειδικό καρκίνο μετά από 3 κυήσεις Μετανάλυση 17 μελετών Zhou et al, Mol & Clin Oncol 2015

13 Πρόγνωση έκταση ΔΘΚ διαγνωσμένου κατά την κύηση συγκριτικά με μη έγκυες Moosa & Mazzaferi, JCEM 1997

14 Πρόγνωση ΔΘΚ διαγνωσμένου κατά την κύηση συγκριτικά με μη έγκυες Έγκυες Μη έγκυες Yasmeen S et al, Int J Gynec Obstet 2005

15 Αντικρουόμενα δεδομένα: συχνότερα εμμονή? Αυξημένη έκφραση ERα στην κύηση 123 γυναίκες με ΔΘΚ Χρόνος διάγνωσης Προ κύησης Κατά την κύηση Μετά τοκετό ( έτος) κυρίως βιοχημική Vanucchi et al, EJE 2010

16 Μετανάλυση: η κύηση δεν σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για θυρεοειδικό καρκίνο n=17 μελέτες Zhou et al, Mol & Clin Oncol 2015

17 Μετανάλυση: Η κύηση δεν αυξάνει τον κίνδυνο για λεμφαδενικές ή μακρινές μεταστάσεις Zhou et al, Mol & Clin Oncol 2015

18 Στρατηγική διερεύνησης θυρεοειδικών όζων κατά την κύηση Ιστορικό Κλινική εξέταση 1) Κληρονομικό ιστορικό (σύνδρομα ΜΕΝ, fmtc, fptc, οικογενής πολυποδίαση) 2) Προηγηθείσα νόσος τραχήλου, ακτινοβολίες 3) Ταχύτητα αύξησης μεγέθους, συμπτωματολογία Εξετάσεις 1) US (ανά τρίμηνο) 2) Εργαστηριακός έλεγχος TSH, ft4, καλσιτονίνη (?) 3) FNA 4) Δεν υπάρχουν μελέτες για τη αξιολόγηση μοριακών δεικτών κατά τη διάρκεια της κύησης 5) Απόλυτη αντένδειξη διενέργεια σπινθηρογραφήματος

19 ATA guidelines 2016: κίνδυνος κακοήθειας βάσει υπερηχογραφικών ευρημάτων

20 Κλινικό περιστατικό Γυναίκα 28 ετών προσέρχεται στην 7 η εβδ κύησης TSH 0.1 miu/l, ft4 κφ Κλινική εξέταση: ψηλαφητός υπόσκληρος όζος US: φυσ μεγέθους και ηχογένειας θυρεοειδής και συμπαγής όζος 2.6x2.4x2.3 εκ (7.5 cm 3 ) με ανώμαλη παρυφή, μικροτιτανώσεις και αυξημένη αγγείωση, αρνητικοί λεμφαδένες FNA (+) θηλώδες Πώς το χειριζόμαστε?

21 Θεραπεία 1. Θυρεοειδεκτομή ± λεμ? φαδενικός καθαρισμός 2. Ραδιενεργό ιώδιο για καταστροφή των υπολειμμάτων Δεν χορηγείται στα καλής προγνώσεως 3. Θεραπεία καταστολής? με θυροξίνη στα αρχικά στάδια

22 Ερωτήματα: ΔΘΚ διαγνωσθέν στην κύηση: Χειρουργική επέμβαση 1) Υπάρχει όφελος από το χειρουργείο κατά την διάρκεια της κύησης? 2) Ενδείξεις χειρουργείου κατά την κύηση και σε ποια εβδομάδα? 3) Ασφάλεια χειρουργικής επέμβασης κατά την κύηση?

23 Υπάρχει όφελος από το χειρουργείο κατά την διάρκεια της κύησης? Στις περισσότερες μελέτες δεν φαίνεται να υπάρχει διαφορά στην πρόγνωση είτε η επέμβαση γίνει εντός κύησης είτε μετά τον τοκετό n=61 n=528 Moosa & Mazzaferi, JCEM 1997

24 Ενδείξεις χειρουργικής επέμβασης κατά την κύηση Η απόφαση για χειρουργείο εξατομικεύεται και στηρίζεται στα υπερηχογραφικά ευρήματα: Aύξηση μεγέθους ΔΘΚ (κατά 50% του όγκου του, ή 20% σε 2 διαμέτρους) στην παρακολούθηση έως προ ης εβδ κύησης Υποπτοι τραχηλικοί λεμφαδένες ή υποψία εξωθυρεοειδικής διήθησης Αναμονή για επέμβαση μετά τον τοκετό εάν: Σταθερό μέγεθος έως το 2 ο τρίμηνο Διάγνωση στο δεύτερο μισό της κύησης ATA guidelines 2015 Moosa & Mazzaferi, JCEM 1997 Mazzaferi et al, Am J Med 1994

25 Ασφάλεια χειρουργικής επέμβασης κατά την κύηση Χειρουργείο κατά την κύηση: Περισσότερες επιπλοκές Αυξημένο κόστος Μεγαλύτερης διάρκειας νοσηλεία Θυρεοειδεκτομή: πιο ασφαλής κατά το 2ο τρίμηνο για την μητέρα και το έμβρυο. n=201 n= Kuy et al Arch Surg 2009

26 ΔΘΚ διαγνωσθέν στην κύηση: Θεραπεία με θυροξίνη Εφ όσον θυρεοειδεκτομή μετά τον τοκετό προτείνεται χορήγηση θυροξίνης για επίτευξη επιπέδων TSH mu/ml έως το τέλος της κύησης ATA guidelines 2015

27 Διάγνωση κακοήθειας κατά την κύηση Συνέχεια περιστατικού Ενημέρωση ασθενούς US παρακολούθηση κατά την 12, 24, και 36 εβδ κύησης US μικρή αύξηση μεγέθους: cm (10.29 cm 3 ) TSH 1.0 Τοκετός 37 η εβδ κύησης: υγιές νεογνό Θηλασμός 3 μήνες Ολική θυρεοειδεκτομή: PTC και 2/10 (+) κεντρικούς λεμφαδένες Συνέχιση θηλασμού άλλους 3 μήνες Λήψη RAI 70 mci αφού διέκοψε το θηλασμό για 3 μήνες Μετά 12 μήνες stg:0.0, US: (-) Άριστη πρόγνωση!

28 Θηλασμός και θεραπεία με RAI RAI: συγκεντρώνεται σημαντικά στους μαστούς κατά το θηλασμό Σε λεχωίδες που έχουν ένδειξη χορήγησης RAI: Απαιτείται διακοπή του θηλασμού τουλάχιστον 3 μήνες νωρίτερα Συνιστάται διενέργεια σπινθηρογραφήματος (uptake) προκειμένου να διερευνηθεί η πιθανότητα πρόσληψης του ραδιοιωδίου από τους μαστούς Ενδεχομένως ντοπαμινομιμητικά φάρμακα να μειώνουν την έκθεση των μαστών Sisson et al, ATA recommendations Thyroid 2011

29 Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Προϋπάρχων θυρεοειδικός καρκίνος - Επίδραση RAI στη γοναδική λειτουργία και στην έκβαση των επακολούθων κυήσεων

30 Επίδραση RAI στη γοναδική λειτουργία Επισημάνσεις για τις ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με RAI: 1) Αντενδείκνυται κύηση για 6-12 μήνες μετά 2) RAI (σε δοσολογία εντός επιτρεπόμενων ορίων): Οι ωοθήκες ακτινοβολούνται διαμέσου της κυκλοφορίας, της ουροδόχου κύστης και του εντέρου Παροδική αμηνόρροια/αραιομηνόρροια για 4-10 μήνες στο 20% 27% των γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία Μάλλον όχι μακροπρόθεσμη επίδραση στη γονιμότητα Η χορήγηση RAI έχει σχετισθεί με μεγαλύτερη ηλικία κατά την κύηση και ως εκ τούτου με λιγότερες γεννήσεις Πιθανώς αυξημένη πιθανότητα για ενωρίτερη κατά 1 έτος εμμηνόπαυση συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό ανεξάρτητα από τη συνολική δόση και την ηλικία χορήγησης Δεν επηρεάζει την έκβαση των κυήσεων - αποβολών Δεν αυξάνει την εμφάνιση συγγενών διαταραχών των εμβρύων Sawka et al Clin End 2008, Wu et al Thyroid 2015

31 Επίδραση RAI στον κύκλο και την εμμηνόπαυση Μετανάλυση, Sioka and Fotopoulos, Fertility and Sterility 2011

32 Καμμία επίδραση RAI στην έκβαση των κυήσεων

33 RAI: Μεγαλύτερη ηλικία κατά την κύηση, λιγότερες γεννήσεις Wu et al, Thyroid 2015

34 Η θεραπεία με RAI σχετίζεται με ελαττωμένα ποσοστά γεννήσεων non-rai n=716 RAI n=775 Στην ανάλυση δεν ελήφθη υπ όψιν το συνολικό ποσό RAI Taiwanese National Health Insurance Research Database Ko et al, Medicine 2016

35 Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Προϋπάρχων θυρεοειδικός καρκίνος - Πρόγνωση ΔΘΚ μετά από κύηση

36 Επηρεάζεται η πρόγνωση ΔΘΚ μετά από κύηση? Η πρόγνωση της νόσου προ κύησης είναι άριστος προγνωστικός δείκτης για την σχετιζόμενη με κύηση πρόοδο της νόσου n=235, RAI: 61.3%, meta: 4.3% n=1 με δυσμενή πρόγνωση Rakhlin et al, Thyroid 2017

37 Βιοχημική και ανατομική πρόοδος νόσου μετά την κύηση σε γυναίκες με προϋπάρχοντα ΔΘΚ (n=235) n=2 Λεμφαδενικός καθαρισμός n=1 (αποδιαφορ ca) χημειοθεραπεία Rakhlin et al, Thyroid 2017

38 Αύξηση επιπέδων βασικής Tg κατά τη διάρκεια της κύησης (n=28/235) ΣΑΛΤΙΚΗ Rakhlin Κ. et al, Thyroid 2017 n=4/28 απεικονιστική πρόοδος γνωστής υπολειμματικής νόσου

39 Πιθανότητα αύξησης μεγέθους μικρορτc στην κύηση 1549 γυναίκες με θηλώδες χαμηλού κινδύνου υπό παρακολούθηση (χωρίς χειρουργείο) 51 κυήσεις Αύξηση μεγέθους n=4 (8%) Ito et al, Thyroid 2016

40 Μήπως η πρόοδος νόσου κατά την κύηση σχετίζεται περισσότερο με την φυσική πορεία ΔΘΚ παρά με την κύηση? 1) Πρόοδος νόσου μόνο σε προϋπάρχουσα της κύησης μεταστατική νόσο 2) Μικρή αύξηση Tg κατά την κύηση αλλά μικρής κλινικής σημασίας 1) Πρόοδος νόσου μόνο σε προϋπάρχουσα της κύησης εμμονή νόσου 2) Μη κατεσταλμένη ΤSH κατά την κύηση δεν σχετίζεται με πρόοδο νόσου

41 Μήπως η πρόοδος νόσου κατά την κύηση σχετίζεται περισσότερο με την φυσική πορεία ΔΘΚ παρά με την κύηση? 1) Πρόοδος νόσου μόνο σε προϋπάρχουσα της κύησης μεταστατική νόσο 2) Μικρή αύξηση Tg κατά την κύηση αλλά μικρής κλινικής σημασίας 1) Πρόοδος νόσου μόνο σε προϋπάρχουσα της κύησης εμμονή νόσου 2) Μη κατεσταλμένη ΤSH κατά την κύηση δεν σχετίζεται με πρόοδο νόσου

42 Οδηγίες ΑΤΑ 2011 & 2015 για έγκυες γυναίκες με προϋπάρχοντα ΔΘΚ Ρύθμιση TSH: Επίπεδα TSH διατηρούνται όπως και πριν την κύηση ανάλογα με την (δυναμική) σταδιοποίηση του ΔΘΚ - Χαμηλού κινδύνου: mu/l - Ενδιάμεσου κινδύνου: mu/l - Υψηλού κινδύνου : <0.1 mu/l Έλεγχος TSH ανά 4 εβδομάδες έως η εβδομάδα και μια φορά από η εβδομάδα Παρακολούθηση κατά την κύηση με US, Tg: Δεν χρειάζεται σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου ΔΘΚ Ανά τρίμηνο όταν βιοχημική ή απεικονιστική εμμονή νόσου

43 Ενδοκρινολογία στην Κύηση, 9-11/12/2016, Γραφεία ΕΕΕ-ΠΕΕ Μυελοειδές καρκίνωμα και κύηση RET

44 Μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς (ΜΚΘ) και κύηση Διερεύνηση κληρονομικού ιστορικού. Έλεγχος για μετάλλαξη RET Έλεγχος για φαιοχρωμοκύττωμα (θεραπευτικά μέτρα) Αγνωστη η επίδραση της κύησης στο ΜΚΘ Καλσιτονίνη φυσιολογική αύξηση επιπέδων στην κύηση σημαντικό ρόλο στον οστικό μεταβολισμό (κύηση, θηλασμό) - Οριακές τιμές καλσιτονίνης (?) - Αρκετά αυξημένες τιμές ενδεικτικές για ύπαρξη ΜΚΘ Χειρουργείο κατά την διάρκεια της κύησης (στο δεύτερο τρίμηνο) όταν υπάρχει μεγάλος πρωτοπαθής όγκος ή εκτεταμένες λεμφαδενικές μεταστάσεις

45 Λέμφωμα θυρεοειδούς και κύηση

46 Λέμφωμα θυρεοειδούς και κύηση Σπανιότατες αναφορές Υποψία όταν ταχεία αύξηση των διαστάσεων του θυρεοειδούς (ο σημαντικότερος άμεσος κίνδυνος) Χορήγηση χημειοθεραπείας αντενδείκνυται κατά το πρώτο τρίμηνο Χορηγείται στο δεύτερο ή τρίτο τρίμηνο της κύησης αλλά έχει σχετισθεί με καθυστέρηση ανάπτυξης, χαμηλό βάρος γέννησης και τοξικότητα στο νεογνό

47 Συμπεράσματα Η διάγνωση ΔΘΚ κατά την κύηση δεν φαίνεται να έχει χειρότερη πρόγνωση ακόμη και όταν αντιμετωπισθεί χειρουργικά μετά τον τοκετό Χειρουργική επέμβαση κατά το 2 ο τρίμηνο της κύησης γίνεται σε περιπτώσεις απεικονιστικής επιδείνωσης και εξωθυρεοειδικής επέκτασης Χορήγηση RAI συνιστάται 3 μήνες μετά τον τοκετό Σε προϋπάρχοντα ΔΘΚ η χορήγηση RAI ενδεχομένως επηρεάζει την επίτευξη κυήσεων (κυρίως πρόσκαιρα) Σε προϋπάρχοντα ΔΘΚ η πρόγνωση σχετίζεται περισσότερο με την φυσική πορεία της νόσου παρά με την κύηση Οι λίγες περιπτώσεις ΜΚΘ και λεμφώματος θυρεοειδούς που διαγιγνώσκονται κατά την κύηση χρειάζονται αντιμετώπιση σε εξειδικευμένα κέντρα