ΜΤΗΚΖ ΗΥΤ ΚΑΗ ΚΟΠΩΖ ΑΝΑΠΝΔΤΣΗΚΩΝ ΜΤΩΝ Δ ΠΑΗΓΗΑ ΜΔ ΚΤΣΗΚΖ ΗΝΩΖ

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "ΜΤΗΚΖ ΗΥΤ ΚΑΗ ΚΟΠΩΖ ΑΝΑΠΝΔΤΣΗΚΩΝ ΜΤΩΝ Δ ΠΑΗΓΗΑ ΜΔ ΚΤΣΗΚΖ ΗΝΩΖ"

Transcript

1 ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΟ ΠΑΣΡΩΝ ΥΟΛΖ ΔΠΗΣΖΜΩΝ ΤΓΔΗΑ ΣΜΖΜΑ ΗΑΣΡΗΚΖ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΔΣΑΠΣΤΥΗΑΚΩΝ ΠΟΤΓΩΝ ΣΗ ΚΛΗΝΗΚΔ-ΚΛΗΝΗΚΟΔΡΓΑΣΖΡΗΑΚΔ ΗΑΣΡΗΚΔ ΔΗΓΗΚΟΣΖΣΔ ΠΑΗΓΗΑΣΡΗΚΖ ΚΛΗΝΗΚΖ ΓΗΔΤΘΤΝΣΖ: Καζεγεηήο. ΜΑΝΣΑΓΟ ΜΤΗΚΖ ΗΥΤ ΚΑΗ ΚΟΠΩΖ ΑΝΑΠΝΔΤΣΗΚΩΝ ΜΤΩΝ Δ ΠΑΗΓΗΑ ΜΔ ΚΤΣΗΚΖ ΗΝΩΖ ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΘΔΟΓΩΡΟ ΓΑΗΟ ΠΑΗΓΗΑΣΡΟ - ΝΔΟΓΝΟΛΟΓΟ ΠΑΣΡΑ 2012

2 2

3 ΣΡΗΜΔΛΖ ΤΜΒΟΤΛΔΤΣΗΚΖ ΔΠΗΣΡΟΠΖ 1. Γαβξηήι Γεκεηξίνπ, Καζεγεηήο Παηδηαηξηθήο-Νενγλνινγίαο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ, Δπηβιέπσλ 2. ηέθαλνο Μαληαγόο, Καζεγεηήο Παηδηαηξηθήο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ 3. Γεκήηξηνο Παπαλαζηαζίνπ, Οκφηηκνο Καζεγεηήο Παηδηαηξηθήο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ ΔΠΣΑΜΔΛΖ ΔΞΔΣΑΣΗΚΖ ΔΠΗΣΡΟΠΖ 1. Γαβξηήι Γεκεηξίνπ, Καζεγεηήο Παηδηαηξηθήο-Νενγλνινγίαο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ, Δπηβιέπσλ 2. ηέθαλνο Μαληαγόο, Καζεγεηήο Παηδηαηξηθήο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ, κέινο ηξηκεινχο ζπκβνπιεπηηθήο επηηξνπήο, κέινο επηακεινχο εμεηαζηηθήο επηηξνπήο 3. Γεκήηξηνο Παπαλαζηαζίνπ, Οκφηηκνο Καζεγεηήο Παηδηαηξηθήο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ, κέινο ηξηκεινχο ζπκβνπιεπηηθήο επηηξνπήο, κέινο επηακεινχο εμεηαζηηθήο επηηξνπήο 4. Γεώξγηνο Γεθαβάιαο, Καζεγεηήο Μαηεπηηθήο-Γπλαηθνινγίαο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ, κέινο επηακεινχο εμεηαζηηθήο επηηξνπήο 5. Μηραήι Αλζξαθόπνπινο, Αλαπιεξσηήο Καζεγεηήο Παηδηαηξηθήο- Παηδνπλεπκνλνινγίαο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ, κέινο επηακεινχο εμεηαζηηθήο επηηξνπήο 6. Γηνλύζηνο Υξύζεο, Αλαπιεξσηήο Καζεγεηήο Παηδηαηξηθήο- Παηδνελδνθξηλνινγίαο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ, κέινο επηακεινχο εμεηαζηηθήο επηηξνπήο 7. Αγγειηθή Καξαηδά, Δπίθνπξνο Καζεγήηξηα Παηδηαηξηθήο-Παηδνθαξδηνινγίαο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ, κέινο επηακεινχο εμεηαζηηθήο επηηξνπήο 3

4 4

5 ην γην κνπ Γηώξγν, πνπ από ηελ θνύληα ηνπ κνπ έθαλε παξέα όζν έγξαθα γηα πξώηε θνξά απηό ην θείκελν 5

6 6

7 ΔΤΥΑΡΗΣΗΔ Με ηελ εθπφλεζε ηεο παξνχζαο δηαηξηβήο ζα ήζεια λα επραξηζηήζσ ηνλ επηβιέπνληα Καζεγεηή κνπ θ. Γαβξηήι Γεκεηξίνπ γηα ηελ θαζνδήγεζε, ην ρξφλν θαη ηελ ππνκνλή πνπ αθηέξσζε ζηελ επίβιεςή κνπ. Δπίζεο επραξηζηψ ηνλ Γηεπζπληή ηεο Παηδηαηξηθήο Κιηληθήο ηνπ Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ Καζεγεηή θ. ηέθαλν Μαληαγφ γηα ηελ πιηθή θαη εζηθή ππνζηήξημε πνπ κνπ παξείρε θαηά ηε ζπιινγή ησλ ζηνηρείσλ θαη ηνλ Οκφηηκν Καζεγεηή Παηδηαηξηθήο ηνπ Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ θ. Γεκήηξην Παπαλαζηαζίνπ γηα ηελ επνηθνδνκεηηθή θαη γφληκε ζπλεηζθνξά ηνπ. Θεξκά επραξηζηψ ηνλ Γηεπζπληή ηνπ Σκήκαηνο Κπζηηθήο Ίλσζεο ηνπ Γεληθνχ Ννζνθνκείνπ Παίδσλ Αζελψλ "Αγία νθία" θχξην ηαχξν Νηνπληνπλάθε γηα ηελ ηηκεηηθή εκπηζηνζχλε ηνπ θαζψο θαη γηα ηε δεζηή θηινμελία ζην ππνδεηγκαηηθφ ηνπ ηκήκα. Δπραξηζηψ επίζεο ηελ θ. Σδέλε Σξνππή θαη ηνλ θ. Κίκσλα θίγγν γηα ηελ εξγαζηεξηαθή θαη ηερληθή ππνζηήξημε θαη ην επράξηζην εξγαζηαθφ πεξηβάιινλ πνπ επηθξαηνχζε θαζεκεξηλά ζην θηίξην Γνμηάδε. Δπραξηζηψ επίζεο ηνλ Αλαπιεξσηή Καζεγεηή θ. Μηραήι Αλζξαθφπνπιν γηα ηε θηινμελία ηνπ εμνπιηζκνχ ηεο δηαηξηβήο ζην Δξγαζηήξην Αλαπλεπζηηθψλ Λεηηνπξγηψλ ηεο Παηδηαηξηθήο Κιηληθήο ηνπ Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ θαηά ην δηάζηεκα ζπιινγήο δεδνκέλσλ ηεο νκάδαο ειέγρνπ. Αθφκα κηα θνξά επραξηζηψ ηε 2 ε Οκάδα Πξνζθφπσλ Παηξψλ γηα ηελ ελζνπζηψδε ζπκκεηνρή ζηελ νκάδα ειέγρνπ. πσο θαη άιιεο θνξέο, ήηαλ νη άλζξσπνη πνπ φηαλ ηνπο δεηήζεθε βνήζεηα ην έθαλαλ γξήγνξα, ηέιεηα θαη κε ην ρακφγειν ζηα ρείιε. Δπραξηζηψ ηνπο γνλείο κνπ Γηψξγν θαη Διέλε θαη ηνλ αδεξθφ κνπ Κσλζηαληίλν γηα ηε ζπκπαξάζηαζε θαη ηε βνήζεηα θαηά ηε δηάξθεηα απηήο ηεο πξνζπάζεηαο. Ζ δηαηξηβή απηή είλαη, αλάκεζα ζε άιια, πξντφλ ηνπ αθαδεκατθνχ πεξηβάιινληνο κέζα ζην νπνίν κεγάισζα. Σέινο ηε γπλαίθα κνπ Διέλε επραξηζηψ απφ θαξδηάο πνπ κνπ ζπκπαξαζηάζεθε θαη κε ζηήξημε φιν απηφ ην δηάζηεκα κε ηελ αγάπε θαη ηελ ππνκνλή ηεο. 7

8 8

9 ΠΗΝΑΚΑ ΠΔΡΗΔΥΟΜΔΝΩΝ ΠΔΡΗΔΥΟΜΔΝΑ ΔΗΚΟΝΩΝ 16 ΠΔΡΗΔΥΟΜΔΝΑ ΠΗΝΑΚΩΝ 17 ΤΝΣΟΜΟΓΡΑΦΗΔ 18 ΓΔΝ ΗΚΟ ΜΔΡΟ Ζ ΚΤΣΗΚΖ ΗΝΩΖ Γελεηηθή ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Σν γνλίδην ηεο Κπζηηθήο Ίλσζεο Δπίπησζε ηεο Κπζηηθήο Ίλσζεο Σάμεηο κεηαιιάμεσλ ηνπ CFTR πζρέηηζε γνλνηχπνπ θαηλνηχπνπ Δηεξνδπγψηεο θνξείο κεηαιιάμεσλ ηνπ CFTR Γηακεκβξαληθή κεηαθνξά ηόλησλ Ηδξσηνπνηνί αδέλεο Πάγθξεαο Έληεξν Ήπαξ Αλαπαξαγσγηθφ ζχζηεκα Πλεχκνλεο Αλσκαιίεο βιέλλεο θαη δπζιεηηνπξγία θξνζζώλ Δηζαγσγηθά ζηνηρεία γηα ηε βιέλλε θαη ηνπο θξνζζνχο Βιελλψδεο ζηνηβάδα Τδαξήο ζηνηβάδα Βιελλνθξνζζσηή θάζαξζε Σν πγξφ επηθαλείαο αεξαγσγψλ ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Οη θξνζζνί ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Μηθξνβηνινγία ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Δηζαγσγηθά ζηνηρεία γηα ηε κηθξνβηνινγία ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Μηθξνβηαθά παζνγφλα Staphylococcus aureus Haemophilus influenzae Pseudomonas aeruginosa 40 9

10 Burkholderia spp Αλζεθηηθνί ζηε κεζηθηιιίλε ρξπζίδνληεο ζηαθπιφθνθθνη (MRSA) Achromobacter xylosoxidans θαη Stenotrophomonas Maltophilia Άηππα κπθνβαθηήξηα Μχθεηεο Κνηλφηεηεο κηθξνβίσλ Ζ θιεγκνλή ησλ πλεπκόλσλ ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Δηζαγσγή Υαξαθηήξεο ηεο θιεγκνλψδνπο αληίδξαζεο ζηελ πλεπκνληθή λφζν ηεο Κπζηηθήο Ίλσζεο Ο ξφινο ηνπ επηζειίνπ ησλ αεξαγσγψλ ζηε θιεγκνλή Φιεγκνλψδεηο δηακεζνιαβεηέο ζηελ πλεπκνληθή λφζν ηεο Κπζηηθήο Ίλσζεο Παζνινγηθέο ζπλέπεηεο ηεο παξνπζίαο ησλ νπδεηεξνθίισλ ζηνπο αεξαγσγνχο ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Γηάγλσζε ηεο Κπζηηθήο Ίλσζεο, Γνθηκαζία Ηδξώηα, Μαδηθόο αληρλεπηηθόο έιεγρνο λενγλώλ Γηάγλσζε Γνθηκαζία ηδξψηα Μαδηθφο αληρλεπηηθφο έιεγρνο λενγλψλ Ο έιεγρνο ηεο αλαπλεπζηηθήο ιεηηνπξγίαο ζε παηδηά ζρνιηθήο ειηθίαο κε Κπζηηθή Ίλσζε Δηζαγσγή Δθηίκεζε ηεο απφθξαμεο ησλ αεξαγσγψλ πηξνκεηξία Αληίζηαζε ησλ αεξαγσγψλ Σαιαλησζηκεηξία Γείθηεο θάζαξζεο πλεπκφλσλ Μέηξεζε ζηαηηθψλ πλεπκνληθψλ φγθσλ κε πιεζπζκνγξαθία Μεηξήζεηο δηάρπζεο Γνθηκαζίεο πξφθιεζεο Απαληεηηθφηεηα/Αληηδξαζηηθφηεηα αεξαγσγψλ Άζθεζε 57 10

11 1.8 Απεηθνληζηηθή ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Απεηθνληζηηθή ηνπ ζψξαθα Αθηηλνγξαθία ζψξαθνο Αμνληθή ηνκνγξαθία Λεηηνπξγηθέο δνθηκαζίεο Απεηθνληζηηθή ησλ παξαξξηλίσλ θφιπσλ Απεηθνληζηηθή ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζπζηήκαηνο Πλεπκνληθέο εθδειώζεηο Κιηληθή εκθάληζε πλεπκνληθήο λφζνπ Βξεθηθή ειηθία Παηδηθή θαη εθεβηθή ειηθία Δλήιηθνο δσή Πλεπκνληθέο επηπινθέο Πλεπκνζψξαθαο Αηκφπηπζε Αιιεξγηθή βξνγρνπλεπκνληθή αζπεξγίιισζε Αηειεθηαζία Βιελλνιπηηθή Θεξαπεία θαη Σερληθέο Κάζαξζεο ησλ Αεξαγσγώλ Βιελλνιπηηθή ζεξαπεία N- Αθεηπινθπζηεΐλε Dornase alfa Θεξαπεία ελπδάησζεο ηνπ πγξνχ επηθαλείαο αεξαγσγψλ Τπέξηνλν δηάιπκα NaCl Μαλληηφιε Καζαξηζκφο αεξαγσγψλ Σερληθέο θαζαξηζκνχ αεξαγσγψλ Βξνγρηθή παξνρέηεπζε θαη πιήμεηο Δλεξγεηηθφο θχθινο αλαπλεπζηηθψλ ηερληθψλ Απηνγελήο παξνρέηεπζε Θεηηθή εθπλεπζηηθή πίεζε ΘΔΠ κε ηαιάλησζε Τςίζπρλεο ζσξαθηθέο ζπκπηέζεηο Γηαηξνθή ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Δηζαγσγή 72 11

12 Πξφζιεςε ιίπνπο θαη ζεξκίδσλ Απψιεηα ζξεπηηθψλ ζπζηαηηθψλ ζηα θφπξαλα Ζ αλάπηπμε ζε παηδηά κε Κπζηηθή Ίλσζε Απαξαίηεηα ιηπαξά νμέα Βηηακίλε D Βηηακίλε Α Βηηακίλε Δ Φεπδάξγπξνο Υξόληα Αλαπλεπζηηθή Αλεπάξθεηα Δηζαγσγή Παζνθπζηνινγία ηεο αλαπλεπζηηθήο αλεπάξθεηαο ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Σα απνηειέζκαηα ηνπ απμεκέλνπ θνξηίνπ αλαπλνήο Μεηαβνιέο ζηε ιεηηνπξγία ηεο αλαπλεπζηηθήο αληιίαο 77 2 ΟΗ ΑΝΑΠΝΔΤΣΗΚΟΗ ΜΤΔ ΚΑΗ ΣΟ ΓΗΑΦΡΑΓΜΑ Αλαηνκηθή ησλ ζθειεηηθώλ κπώλ Μπτθή ίλα γξακκσηνχ κπφο Μεραληζκφο ηεο κπτθήο ζπζηνιήο Ζ κπτθή ζπζηνιή ζε κνξηαθφ επίπεδν ηνηρεία θπζηνινγίαο ησλ αλαπλεπζηηθώλ κπώλ Γνκηθή νξγάλσζε ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ Λεηηνπξγηθή θαη δνκηθή αλάπηπμε ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ Μεραληθέο ηδηφηεηεο ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ πζρέηηζε κήθνπο ηάζεο πζρέηηζε ζπρλφηεηαο δχλακεο ρέζε δχλακεο ηαρχηεηαο 96 Ζ αλαπλεπζηηθή αληιία ηνηρεία αλαηνκηθήο ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ Ο ζσξαθηθφο θισβφο Σν δηάθξαγκα Δκβξπνινγηθή πξνέιεπζε ηνπ δηαθξάγκαηνο Λεηηνπξγηθή αλάπηπμε ηνπ δηαθξάγκαηνο Αλαηνκία ηνπ δηαθξάγκαηνο Λεηηνπξγία ηνπ δηαθξάγκαηνο

13 Μεηαβνιή ησλ ηδηνηήησλ ηνπ δηαθξάγκαηνο κε ηελ ειηθία Λεηηνπξγία ηνπ δηαθξάγκαηνο ζε δηαθνξεηηθνχο φγθνπο πλεχκνλα Μεζνπιεχξηνη κχεο θαιελνί κχεο Δπηθνπξηθνί κχεο ηεο αλαπλνήο Κνηιηαθνί κχεο Αλαηνκία ησλ θνηιηαθψλ κπψλ Γξάζε ησλ θνηιηαθψλ κπψλ Κόπσζε ησλ αλαπλεπζηηθώλ κπώλ Παξάγνληεο πνπ επεξεάδνπλ ηε ιεηηνπξγία ησλ αλαπλεπζηηθώλ κπώλ Μεηαβνιηθέο δηαηαξαρέο Παξαηεηακέλνο κεραληθφο αεξηζκφο Φαξκαθεπηηθά ζθεπάζκαηα Φιεγκνλή θαη ηξαχκα Σερληθέο αμηνιόγεζεο ηεο ιεηηνπξγίαο ησλ αλαπλεπζηηθώλ κπώλ Αθηηλνγξαθία ζψξαθα Τπεξερνγξαθία ζε πξαγκαηηθφ ρξφλν Με ζηαζκηζκέλε επαγσγηθή πιεζπζκνγξαθία Ζιεθηξνκπνγξαθηθή δξαζηεξηφηεηα ηνπ δηαθξάγκαηνο Μέγηζηε εηζπλεπζηηθή θαη κέγηζηε εθπλεπζηηθή πίεζε Γηα-δηαθξαγκαηηθή πίεζε Ζιεθηξηθφο εξεζηζκφο θξεληθνχ λεχξνπ Μαγλεηηθφο εξεζηζκφο θξεληθνχ λεχξνπ Σερληθέο αμηνιφγεζεο ηεο αληνρήο ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ Πξντφλ πίεζεο ρξφλνπ Έξγν αλαπλνήο Γνθηκαζίεο αλαπλεπζηηθήο αληνρήο Αληνρή ζε εμσηεξηθά θνξηία Δπαλεηιεκκέλεο κέγηζηεο εηζπλεπζηηθέο πηέζεηο Μέγηζηε δηαηεξήζηκε ζηαζεξή ξνή Αληνρή ηνπ δηαθξάγκαηνο Σερληθέο αμηνιφγεζεο ηεο θφπσζεο ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ Πξφηππν αλαπλνήο: Αλαπλεφκελνο φγθνο θαη ζπρλφηεηα αλαπλνήο Ρπζκφο κπτθήο ραιάξσζεο

14 Μέγηζηνο ξπζκφο αχμεζεο ηεο πίεζεο ΟΗ ΑΝΑΠΝΔΤΣΗΚΟΗ ΜΤΔ ΣΖΝ ΚΤΣΗΚΖ ΗΝΩΖ Δθηίκεζε ηζρύνο θαη αληνρήο ησλ αλαπλεπζηηθώλ κπώλ Μέγηζηε εηζπλεπζηηθή θαη κέγηζηε εθπλεπζηηθή πίεζε Δπίδξαζε ηεο εμάζθεζεο ησλ εηζπλεπζηηθψλ κπψλ ζηελ ηζρχ ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ ζε αζζελείο κε Κπζηηθή Ίλσζε Γείθηεο πίεζεο-ρξφλνπ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ 131 ΚΟΠΟ ΣΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ 135 ΔΗΓΗΚΟ ΜΔΡΟ ΤΛΗΚΟ ΚΑΗ ΜΔΘΟΓΟΗ Τιηθό Μέζνδνη Γηαηξνθηθνί παξάγνληεο Γνθηκαζίεο αλαπλεπζηηθήο ιεηηνπξγίαο Αλαπλεπζηηθέο πηέζεηο θαη ζπζηαηηθά ηνπ αλαπλεπζηηθνχ θχθινπ Βαζκνλφκεζε ησλ ζπζθεπψλ κέηξεζεο πίεζεο θαη ξνήο Ρπζκφο κπτθήο ραιάξσζεο θαη κέγηζηνο ξπζκφο αχμεζεο ηεο πίεζεο Τπνινγηζκφο ηνπ δείθηε PTI mus Αλάιπζε Πξσηφθνιιν ηεο κειέηεο ηαηηζηηθή αλάιπζε ΑΠΟΣΔΛΔΜΑΣΑ Υαξαθηεξηζηηθά ηνπ ππό κειέηε πιεζπζκνύ 5.2 Αλζξσπνκεηξηθνί θαη δηαηξνθηθνί παξάγνληεο ζε αζζελείο κε Κπζηηθή Ίλσζε θαη ζε πγηή άηνκα πηξνκεηξηθνί παξάγνληεο θαη παξάγνληεο εθηίκεζεο ηεο ιεηηνπξγίαο ησλ αλαπλεπζηηθώλ κπώλ ζε αζζελείο κε Κπζηηθή Ίλσζε θαη ζε πγηή άηνκα πζρέηηζε κεηαμύ PTI mus θαη ζπηξνκεηξηθώλ δεηθηώλ ζε αζζελείο κε Κπζηηθή Ίλσζε

15 5.5 πζρέηηζε κεηαμύ PTI mus θαη δηαηξνθηθώλ δεηθηώλ ζε αζζελείο κε Κπζηηθή Ίλσζε Παξάγνληεο πνπ επεξεάδνπλ ηηο ηηκέο ηνπ δείθηε PTI mus ζε αζζελείο κε Κπζηηθή Ίλσζε PTI mus ζε αζθνύκελνπο θαη κε αζθνύκελνπο αζζελείο ΤΕΖΣΖΖ- ΤΜΠΔΡΑΜΑΣΑ-ΠΔΡΗΟΡΗΜΟΗ ΣΖ ΜΔΛΔΣΖ- ΔΝΑΤΜΑ ΓΗΑ ΜΔΛΛΟΝΣΗΚΖ ΔΡΔΤΝΑ πδήηεζε πκπεξάζκαηα Πεξηνξηζκνί ηεο κειέηεο πηξνκεηξηθά δεδνκέλα Μηθξνβηαθνί απνηθηζκνί Μεηαιιάμεηο ηεο ΚΗ Αλάιπζε βεκαηηθήο παιηλδξφκεζεο Έλαπζκα γηα κειινληηθή έξεπλα Δπίδξαζε ησλ κηθξνβηαθψλ απνηθηζκψλ ζηε ιεηηνπξγία ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ Δληφπηζε γελεηηθψλ κεηαιιάμεσλ πνπ ζρεηίδνληαη κε απμεκέλν θίλδπλν θφπσζεο ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ Υξήζε ηνπ δείθηε PTI mus γηα εθηίκεζε ηεο απνηειεζκαηηθφηεηαο ηνπ κε επεκβαηηθνχ κεραληθνχ αεξηζκνχ ζεηηθήο πίεζε ζε αζζελείο κε ΚΗ 174 Πεξίιεςε 175 Abstract 177 Βηβιηνγξαθία

16 Πεξηερόκελα Δηθόλσλ Δηθόλα 1: Πξνηεηλφκελε δνκή ηεο πξσηεΐλεο CFTR 23 Δηθόλα 2: Οη βιελλίλεο ζην αλαπλεπζηηθφ επηζήιην 33 Δηθόλα 3: Σν πγξφ επηθαλείαο αεξαγσγψλ ζε δηαθνξεηηθέο θαηαζηάζεηο ελπδάησζεο 35 Δηθόλα 4: Οξγάλσζε ησλ γξακκσηψλ κπψλ 80 Δηθόλα 5: Μπντλίδην ζε ράιαζε θαη ζπζηνιή 84 Δηθόλα 6: Μφξην κπνζίλεο θαη ζρεκαηηζκφο λεκαηίνπ κπνζίλεο 85 Δηθόλα 7: Νεκάηην αθηίλεο 87 Δηθόλα 8: Μεραληζκφο ηεο κπτθήο ζπζηνιήο 88 Δηθόλα 9: Πψο ε αλχςσζε ησλ πιεπξψλ κπνξεί λα απμήζεη ηφζν ηελ εγθάξζηα, φζν θαη ηελ πξνζζηνπίζζηα δηάκεηξν ηνπ ζψξαθα ζηνπο ελήιηθεο 98 Δηθόλα 10: Ζ δψλε παξάζεζεο ηνπ δηαθξάγκαηνο ζην ζσξαθηθφ θισβφ ελειίθνπ 101 Δηθόλα 11: Μεηαβνιέο ζηε ζέζε πξφζθπζεο ηνπ δηαθξάγκαηνο 103 Δηθόλα 12: Ηζνξξνπία αλάκεζα ζην εηζπλεπζηηθφ θνξηίν θαη ηε λεπξνκπτθή ηθαλφηεηα 111 Δηθόλα 13: Ηζνξξνπία κεηαμχ ελεξγεηαθψλ παξνρψλ θαη ελεξγεηαθψλ αλαγθψλ ζηνπο αλαπλεπζηηθνχο κχεο 112 Δηθόλα 14: Σερληθή κέηξεζεο πάρνπο δεξκαηηθήο πηπρήο ηξηθεθάινπ 139 Δηθόλα 15: Γεξκαηνπηπρφκεηξν Harpeden πνπ ρξεζηκνπνηήζεθε γηα ηε κέηξεζε ηεο δεξκαηηθήο πηπρήο ηξηθεθάινπ 139 Δηθόλα 16: Γηαγξακκαηηθή απεηθφληζε ηνπ θπθιψκαηνο κέηξεζεο αλαπλεπζηηθψλ πηέζεσλ θαη ζπζηαηηθψλ ηνπ αλαπλεπζηηθνχ θχθινπ 141 Δηθόλα 17: Πλεπκνηαρνγξάθνο θαη εμαξηήκαηα γηα ηε κέηξεζε αλαπλεπζηηθψλ πηέζεσλ θαη ζπζηαηηθψλ αλαπλεπζηηθνχ θχθινπ 143 Δηθόλα 18: Ρνφκεηξν βαζκνλφκεζεο Platon 145 Δηθόλα 19: Φεθηαθφο κεηξεηήο πίεζεο Comark 147 Δηθόλα 20: Ζ θνξεηή ζπζθεπή εθηίκεζεο αλαπλεπζηηθψλ κπψλ Micro-RPM

17 Πεξηερόκελα Πηλάθσλ Πίλαθαο 1: Υαξαθηεξηζηηθά ηνπ ππφ κειέηε πιεζπζκνχ 151 Πίλαθαο 2: Αλζξσπνκεηξηθνί, δηαηξνθηθνί, ζπηξνκεηξηθνί θαη παξάγνληεο εθηίκεζεο ηεο ιεηηνπξγίαο ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ ζηηο νκάδεο ηεο Κπζηηθήο Ίλσζεο θαη ζηελ νκάδα ειέγρνπ 154 Πίλαθαο 3: Αλζξσπνκεηξηθνί, δηαηξνθηθνί, ζπηξνκεηξηθνί θαη παξάγνληεο εθηίκεζεο ηεο ιεηηνπξγίαο ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ ζηηο νκάδεο ηεο Κπζηηθήο Ίλσζεο θαη ζηελ νκάδα ειέγρνπ. Άξξελα θαη ζήιεα άηνκα 155 Πίλαθαο 4: Αλζξσπνκεηξηθνί, δηαηξνθηθνί, ζπηξνκεηξηθνί θαη παξάγνληεο εθηίκεζεο ηεο ιεηηνπξγίαο ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ ζηηο νκάδεο ηεο Κπζηηθήο Ίλσζεο θαη ζηελ νκάδα ειέγρνπ. Παηδηά πξνεθεβηθήο ειηθίαο (6-11 εηψλ) θαη έθεβνη θαη λεαξνί ελήιηθνη (12-34 εηψλ) 156 Πίλαθαο 5α: PTI mus θαη ζπηξνκεηξηθνί δείθηεο ζε αζζελείο κε Κπζηηθή Ίλσζε ειηθίαο 7-32 εηψλ 157 Πίλαθαο 5β: PTI mus θαη ζπηξνκεηξηθνί δείθηεο ζε αζζελείο κε Κπζηηθή Ίλσζε ειηθίαο 7-11 εηψλ 158 Πίλαθαο 5γ: PTI mus θαη ζπηξνκεηξηθνί δείθηεο ζε αζζελείο κε Κπζηηθή Ίλσζε ειηθίαο εηψλ 158 Πίλαθαο 6α: Σηκέο ηνπ δείθηε PTI mus θαηά εθαηνζηηαία ζέζε ΓΜ ζε αζζελείο κε Κπζηηθή Ίλσζε 160 Πίλαθαο 6β: Σηκέο ηνπ δείθηε PTI mus θαηά ΓΜ ζε αζζελείο κε Κπζηηθή Ίλσζε 161 Πίλαθαο 7: Αλάιπζε βεκαηηθήο παιηλδξφκεζεο γηα αλάπηπμε PTI mus κεγαιχηεξνπ απφ ηελ 75ε εθαηνζηηαία ηηκή 162 Πίλαθαο 8: Αλζξσπνκεηξηθνί, δηαηξνθηθνί, ζπηξνκεηξηθνί θαη παξάγνληεο εθηίκεζεο ηεο ιεηηνπξγίαο ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ ζε αζθνχκελνπο αζζελείο κε ΚΗ θαη ζε κε αζθνχκελνπο αζζελείο κε ΚΗ

18 πληνκνγξαθίεο ADP δηθσζθνξηθή αδελνζίλε CEV cumulative expired volume CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator CMAP ζχλζεην δπλακηθφ ελεξγείαο ηνπ κπφο CPET δνθηκαζία θαξδηνπλεπκνληθήο άζθεζεο CT αμνληθή ηνκνγξαθία DIOS ζχλδξνκν άπσ εληεξηθήο απφθξαμεο EIB δνθηκαζία αλίρλεπζεο βξνγρφζπαζκνπ πνπ επάγεηαη απφ ηελ άζθεζε ETCO2 ηεινεθπλεπζηηθφ δηνμείδην ηνπ άλζξαθα FDG-PET fluorodeoxyglucose positron-emission tomography FEF FEV 1 FRC FVC HRCT βηαίσο εθπλεφκελε ξνή κεηαμχ ηνπ 25% θαη ηνπ 75% ηεο δσηηθήο ρσξεηηθφηεηαο βηαίσο εθπλεφκελνο φγθνο αέξα ζε 1 δεπηεξφιεπην ιεηηνπξγηθή ππνιεηπνκέλε ρσξεηηθφηεηα βηαίσο εθπλεφκελε ρσξεηηθφηεηα αμνληθή ηνκνγξαθία πςειήο επθξίλεηαο IL-8 ηληεξιεπθίλε 8 IMT εμάζθεζε ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ IRT immunoreactive trypsinogen KI Κπζηηθή Ίλσζε LCI δείθηεο θάζαξζεο πλεπκφλσλ MAMC πεξηθέξεηα κπψλ κέζνπ βξαρίνλα MHC βαξηέο αιπζίδεο κπνζίλεο MRI καγλεηηθή ηνκνγξαθία MRPD κέγηζηνο ξπζκφο αχμεζεο πίεζεο MRPD-Pe max κέγηζηνο ξπζκφο αχμεζεο πίεζεο θαηά ηελ εθηέιεζε δνθηκαζίαο κέγηζηεο εθπλεπζηηθήο πίεζεο MRPD-Pi max κέγηζηνο ξπζκφο αχμεζεο πίεζεο θαηά ηελ εθηέιεζε δνθηκαζίαο κέγηζηεο εηζπλεπζηηθήο πίεζεο MRR ξπζκφο κπτθήο ραιάξσζεο 18

19 MRR-Pe max MRR-Pi max MRSΑ MSV MVV NBD NPD Pdi Pe max Pi max PKA PKC Pi mean PTI mus PTP REM RR RSV RV SaO 2 % Sgaw SHH SNIP SPECT Ti Ti/Ttot TLC TST Ttot TV ξπζκφο κπτθήο ραιάξσζεο θαηά ηελ εθηέιεζε δνθηκαζίαο κέγηζηεο εθπλεπζηηθήο πίεζεο ξπζκφο κπτθήο ραιάξσζεο θαηά ηελ εθηέιεζε δνθηκαζίαο κέγηζηεο εηζπλεπζηηθήο πίεζεο αλζεθηηθνί ζηε κεζηθηιιίλε ρξπζίδνληεο ζηαθπιφθνθθνη κέγηζηνο δηαηεξήζηκνο αεξηζκφο κέγηζηνο εθνχζηνο αεξηζκφο Nucleotide Binding Domains ξηληθή δηαθνξά δπλακηθνχ δηα-δηαθξαγκαηηθή πίεζε κέγηζηε εθπλεπζηηθή πίεζε κέγηζηε εηζπλεπζηηθή πίεζε πξσηετληθή θηλάζε Α πξσηετληθή θηλάζε C κέζε πίεζε πνπ παξάγεηαη ζηε δηάξθεηα ελφο αλαπλεπζηηθνχ θχθινπ δείθηεο πίεζεο-ρξφλνπ ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ πξντφλ πίεζεο-ρξφλνπ χπλνο ηαρέσλ θηλήζεσλ ησλ νθζαικψλ ξπζκφο αλαπλνήο αλαπλεπζηηθφο ζπγθπηηαθφο ηφο ππνιεηπφκελνο φγθνο θνξεζκφο νμπγφλνπ εηδηθή αγσγηκφηεηα ησλ αεξαγσγψλ Sonic hedgehog homolog Γνθηκαζία δηαξξηληθήο κέγηζηεο εηζπλεπζηηθήο πίεζεο Single photon emission computed tomography ρξφλνο εηζπλνήο εηζπλεπζηηθφ θιάζκα νιηθή πλεπκνληθή ρσξεηηθφηεηα δεξκαηηθή πηπρή ηξηθεθάινπ ρξφλνο αλαπλνήο αλαπλεφκελνο φγθνο 19

20 TΣdi δείθηεο ηάζεο-ρξφλνπ UAMA κπτθή επηθάλεηα ηνπ βξαρίνλα VC δσηηθή ρσξεηηθφηεηα VCAM-1 vascular cell adhesion molecule 1 V E V max VO 2 max Wrs ΑΒΠΑ ΑΠ ΑΣΡ ΒΜΗ ΓΟΠΝ ΓΜ ΔΚΑΣ ΘΔΠ ΘΚΑ ΘΤΠΔ ΝΑΚ ΔΠ ΤΔΑ ΥΑΠ θαηά ιεπηφ φγθνο αεξηζκνχ κέγηζηε ηαρχηεηα ηεο ζπζηνιήο κπφο κέγηζηε πξφζιεςε νμπγφλνπ ξπζκφο έξγνπ αλαπλεπζηηθνχ ζπζηήκαηνο αιιεξγηθή βξνγρνπλεπκνληθή αζπεξγίιισζε απηνγελήο παξνρέηεπζε ηξηθσζθνξηθή αδελνζίλε δείθηεο κάδαο ζψκαηνο γαζηξννηζνθαγηθή παιηλδξνκηθή λφζνο δείθηεο κάδαο ζψκαηνο ελεξγεηηθφο θχθινο ησλ αλαπλεπζηηθψλ ηερληθψλ ζεηηθή εθπλεπζηηθή πίεζε ζεξαπεία θαζαξηζκνχ ησλ αεξαγσγψλ ζεξαπεία ππνθαηάζηαζεο παγθξεαηηθψλ ελδχκσλ N- αθεηπινθπζηεΐλε ζπγγελήο έιιεηςε ζπεξκαηηθψλ πφξσλ πγξφ επηθαλείαο αεξαγσγψλ ρξφληα απνθξαθηηθή πλεπκνλνπάζεηα 20

21 ΓΔΝΙΚΟ ΜΔΡΟ 21

22 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: Η Κυστική Ίνωση 1.1 Γελεηηθή ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Σν γνλίδην ηεο Κπζηηθήο Ίλσζεο Ζ θαηαλφεζε ηεο γελεηηθήο ηεο Κπζηηθήο Ίλσζεο (ΚΗ) έρεη απμεζεί δξακαηηθά ζην πξφζθαην παξειζφλ. Σν 1949 ν Lowe et al ππέζεζαλ φηη ε ΚΗ πξέπεη λα πξνθαιείηαη απφ ειάηησκα ελφο γνληδίνπ βαζηδφκελνη ζηελ παξαηήξεζε φηη θιεξνλνκείηαη κε ηνλ απηνζσκηθφ ππνιεηπφκελν ηξφπν. Ζ αλαγλψξηζε ηνπ γνληδίνπ CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) ην 1989 απφ ηνπο Collins et al. πξνζέθεξε λέεο ειπίδεο γηα ζεξαπεπηηθέο δπλαηφηεηεο. Σν γνλίδην εδξάδεηαη ζην καθξχ ζθέινο ηνπ ρξσκνζψκαηνο 7 (7q21-34), απνηειείηαη απφ 190kb γελσκηθνχ DNA (Ellsworth, Jamison et al. 2000), 27 εμφληα θαη θσδηθνπνηεί έλα ψξηκν mrna κεηάγξαθν ησλ 6.5 kb ην νπνίν κεηαθξάδεηαη ζε κηα πξσηεΐλε 1480 ακηλνμέσλ. Ζ πξσηεΐλε CFTR αλεπξίζθεηαη ζε δηάθνξνπο ηχπνπο επηζειηαθψλ θπηηάξσλ φπσο ην αλαπλεπζηηθφ επηζήιην, ην εμσθξηλέο πάγθξεαο, ην ήπαξ, νη ηδξσηνπνηνί αδέλεο θαη ην αλαπαξαγσγηθφ ζχζηεκα. ε απηέο ηηο ζέζεηο ε βαζηθή ηεο ιεηηνπξγία είλαη λα δξα ζαλ θαλάιη ηφλησλ ρισξίνπ πνπ ξπζκίδεη ηελ ηζνξξνπία ηφλησλ θαη χδαηνο (Sheppard and Welsh 1999) εθαηέξσζελ ηεο κεκβξάλεο. Γνκηθά ε πξσηεΐλε CFTR απνηειείηαη απφ δχν νκφινγα ηκήκαηα, ην θαζέλα απφ ηα νπνία πεξηιακβάλεη 6 δηακεκβξαληθά ηκήκαηα κε κνξθή α-έιηθαο θαη δχν πεξηνρέο δέζκεπζεο λνπθιενηηδίσλ (NBD - Nucleotide Binding Domains) (Sheppard and Welsh 1999). Σν κνλαδηθφ ραξαθηεξηζηηθφ ηεο CFTR πξσηεΐλεο είλαη φηη ηα δχν νκφινγα ηκήκαηα ζπλδένληαη κε κηα ξπζκηζηηθή (R-Regulatory) πεξηνρή πνπ πεξηέρεη πνιιά θνξηηζκέλα ακηλνμέα θαη ζέζεηο θσζθνξπιίσζεο απφ πξσηετληθέο θηλάζεο. (Δηθφλα 1). Σα δχν δηακεκβξαληθά ηκήκαηα ζρεκαηίδνπλ έλα ρακειήο αγσγηκφηεηαο θαλάιη ηφλησλ ρισξίνπ (Δηθφλα 1). Ζ CFTR ελεξγνπνηείηαη απφ ηελ πξσηετληθή θηλάζε Α (PKA), θαη πηζαλφλ ξπζκίδεηαη απφ ηελ πξσηετληθή θηλάζε C (PKC), κε θσζθνξπιίσζε πνπ ζπκβαίλεη ζε δηάθνξα ζεκεία ηεο ξπζκηζηηθήο πεξηνρήο R. 22

23 Εικόνα 1: Πξνηεηλόκελε δνκή ηεο πξσηεΐλεο CFTR κέζα ζηελ θπηηαξηθή κεκβξάλε. πληνκνγξαθίεο:cftr: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, MSD: κεκβξαληθή πεξηνρή, NBD: Πεξηνρή δέζκεπζεο λνπθιενηηδίσλ, R: Ρπζκηζηηθή πεξηνρή Δπίπησζε ηεο Κπζηηθήο Ίλσζεο Ζ ΚΗ παξακέλεη έλα απφ ηα ζπρλφηεξα απεηιεηηθά γηα ηε δσή απηνζσκηθά ππνιεηπφκελα λνζήκαηα ηεο ιεπθήο θπιήο. ηηο Ζλσκέλεο πνιηηείεο ππάξρνπλ πεξίπνπ αζζελείο κε ηε λφζν, θαη θάζε ρξφλν δηαγηγλψζθνληαη πεξίπνπ 1000 λέεο πεξηπηψζεηο. Ζ επίπησζε είλαη 1/2.500 έσο 1/ θαη πνηθίιεη ζε πιεζπζκνχο δηαθνξεηηθήο εζληθήο θαηαγσγήο. Ζ γεσγξαθηθή θαηαλνκή ησλ κεηαιιάμεσλ ηεο ΚΗ ζε παγθφζκην επίπεδν πνηθίιεη επίζεο. Ζ πςειή ζπρλφηεηα ηνπ γνληδίνπ ηεο ΚΗ ζε ζπγθεθξηκέλνπο πιεζπζκνχο, έρεη νδεγήζεη ζηελ ππφζεζε φηη πηζαλφλ νη εηεξνδπγψηεο θνξείο λα παξνπζηάδνπλ θάπνηα εμειηθηηθά πιενλεθηήκαηα (Jorde and Lathrop 1988). Γηα παξάδεηγκα νη εηεξνδπγψηεο κε ΚΗ εκθαλίδνπλ απμεκέλε αληίζηαζε ζε ινηκψμεηο κε ελδνθπηηάξηνπο κηθξννξγαληζκνχο φπσο ε Salmonella (Pier, Grout et al. 1998) θαη δηάξξνηα πνπ πξνθαιείηαη απφ ηελ εληεξνηνμίλε κηθξννξγαληζκψλ φπσο ην Vibrio cholera θαη ε Escherichia coli (Gabriel, Brigman et al. 1994). 23

24 ηελ Διιάδα, ε αλάιπζε κεηαιιάμεσλ ζε 437 αζζελείο έρεη απνδψζεη 80 δηαθνξεηηθέο κεηαιιάμεηο, εθ ησλ νπνίσλ νη 20 είλαη εηδηθέο γηα ηνλ ειιεληθφ πιεζπζκφ. Οη κεηαιιάμεηο απηέο επζχλνληαη γηα ην 91% ησλ γνληδίσλ ηεο ΚΗ. Ζ ζπρλφηεηα κε ηελ νπνία εκθαλίδνληαη νη νθηψ ζπρλφηεξεο είλαη: F508del (53.4%), 621+1G>T (5.7%), G542X (3.9%), N1303K (2.6%), G>A (1.7%), 2183AA>G (1.4%), E822X (1.4%), R1158X (1%). 12 κεηαιιάμεηο εκθαλίδνπλ ζπρλφηεηα 0,5 κε 1% ελψ νη ελαπνκέλνπζεο 60 είλαη ζπάληεο- εληνπίζηεθαλ 1 3 αιιειφκνξθα (Kanavakis et al., 2003) Σάμεηο κεηαιιάμεσλ ηνπ CFTR Έρνπλ αλαθεξζεί πάλσ απφ 1500 κεηαιιάμεηο ζηελ ΚΗ. Πνιιέο απφ απηέο είλαη ζπάληεο ζην γεληθφ πιεζπζκφ ελψ ππάξρεη θαη έλαο αξηζκφο ζησπειψλ ή κε ζησπειψλ αιιαγψλ ζηελ θσδηθνπνηνχζα πεξηνρή νη νπνίεο δελ θαίλεηαη λα πξνθαινχλ δπζιεηηνπξγία ζηελ CFTR, νπφηε θαη ζεσξνχληαη πνιπκνξθηζκνί ηνπ γνληδίνπ. Οη κεηαιιάμεηο πνπ πξνθαινχλ λφζν, κπνξεί λα εληνπίδνληαη ζε φιε ηελ πεξηνρή ηνπ γνληδίνπ πνπ θσδηθνπνηείηαη, ζηα ηληξφληα θαη ζηνλ εθθηλεηή, ππάξρνπλ φκσο ζπγθεθξηκέλεο πεξηνρέο φπνπ νη κεηαιιάμεηο είλαη ζπρλφηεξεο φπσο νη πεξηνρέο δέζκεπζεο λνπθιενηηδίσλ (NBD- Nucleotide Binding Domains), νη θπηηαξνπιαζκαηηθέο αγθχιεο ησλ δηακεκβξαληθψλ ηκεκάησλ πνπ αιιειεπηδξνχλ κε ηηο πεξηνρέο NBD θαη ε ξπζκηζηηθή πεξηνρή R. ε παγθφζκηα θιίκαθα, ε ζπρλφηεξε κεηάιιαμε ηνπ CFTR πνπ πξνθαιεί ηελ εκθάληζε λφζνπ είλαη ε ΓF508. Ζ απνπζία ηεο Φαηλπιαιαλίλεο ζηε ζέζε 508 ηεο πξσηεΐλεο CFTR, νδεγεί ζε κηα ειαηησκαηηθή πξσηεΐλε ζε φηη αθνξά ηελ επεμεξγαζία ησλ ελδνθπηηάξησλ ζεκάησλ, κε απνηέιεζκα ηελ έιιεηςε ιεηηνπξγηθψλ δηακεκβξαληθψλ ηνληηθψλ θαλαιηψλ. Ζ πιεηνςεθία ησλ ππνινίπσλ κεηαιιάμεσλ έρνπλ πνιχ κηθξφηεξε ζπρλφηεηα εκθάληζεο ηεο ηάμεο ηνπ 2-3% ή θαη ρακειφηεξα αλ θαη πξνθαλψο νη ζπρλφηεηεο απηέο κπνξεί λα δηαθνξνπνηνχληαη ζε ζπγθεθξηκέλνπο πιεζπζκνχο. Λακβάλνληαο ππφςε ην κέγεζνο θαη ηελ δνκή ηεο CFTR πξσηεΐλεο, θαζψο θαη ηνλ κεγάιν αξηζκφ κεηαιιάμεσλ πνπ έρνπλ πεξηγξαθεί, δελ πξνθαιεί έθπιεμε ην γεγνλφο φηη ρξεζηκνπνηψληαο ηηο δηαζέζηκεο εκπνξηθέο κεζφδνπο ζε έλα πνζνζηφ έσο θαη 1% ησλ παζρφλησλ απφ ΚΗ δελ αληρλεχνληαη θαη νη δχν κεηαιιάμεηο ηνπ γνληδίνπ ηεο CFTR. πλεζίδεηαη γηα ιφγνπο ζθνπηκφηεηαο ν κεγάινο αξηζκφο ησλ κεηαιιάμεσλ ηεο CFTR πνπ έρνπλ πεξηγξαθεί λα ηαμηλνκείηαη ζε έμη θαηεγνξίεο βάζεη ηνπ κεραληζκνχ 24

25 κε ηνλ νπνίν εκπνδίδεηαη ή ιεηηνπξγία ηφλησλ ρισξίνπ απφ ηελ ειαηησκαηηθή CFTR πξσηεΐλε (Welsh and Smith 1993). Ζ ηαμηλφκεζε απηή είλαη ελ πνιινίο ζρεκαηηθή δηφηη ζε πνιιέο πεξηπηψζεηο ν αθξηβήο κεραληζκφο κε ηνλ νπνίν πξνθαιείηαη ε δπζιεηηνπξγία ηεο πξσηεΐλεο είλαη άγλσζηνο, ελψ ζε άιιεο πεξηπηψζεηο κία κεηάιιαμε κπνξεί λα νδεγεί ζε δπζιεηηνπξγία ηεο πξσηεΐλεο θαηά ηέηνην ηξφπν ψζηε λα θαιχπηεηαη απφ πεξηζζφηεξεο απφ κηα θαηεγνξίεο. Παξφια απηά ε ηαμηλφκεζε απηή παξνπζηάδεηαη εδψ ζχληνκα, δηφηη έρεη απνδεηρζεί θιηληθά ρξήζηκε ζηε ζπζρέηηζε κεηαμχ θαηλνηχπνπ θαη γνλνηχπνπ φπσο ζα ζπδεηεζεί αξγφηεξα. Οη Μεηάιιαμεο Κιάζεο Η θαηαξγνχλ ηελ παξαγσγή ηεο πξσηεΐλεο θαη νδεγνχλ ζε πιήξε έιιεηςε, άξα θαη πιήξε απνπζία ιεηηνπξγηθφηεηαο ηεο πξσηεΐλεο. Σέηνηεο κεηαιιάμεηο είλαη ε G542X θαη ε W1282X κε ζπρλφηεηα αιιειφκνξθσλ πεξίπνπ 10%. Οη Μεηαιιάμεηο Κιάζεο ΗΗ ραξαθηεξίδνληαη απφ ειαηησκαηηθή ελδνθπηηαξηθή δηαθίλεζε ηεο CFTR πξσηεΐλεο θαη θαηά ζπλέπεηα ηελ έιιεηςε ιεηηνπξγηθήο πξσηεΐλεο ζηε κεκβξάλε ησλ επηζειηαθψλ θπηηάξσλ. Σέηνηεο κεηαιιάμεηο είλαη ε ΓF508 θαη ε N1303K. Οη Μεηαιιάμεηο Κιάζεο ΗΗΗ δηαηαξάζζνπλ ηελ ελεξγνπνίεζε θαη ηελ ξχζκηζε κεηαιιαγκέλσλ CFTR νη νπνίεο είλαη νξζά ηνπνζεηεκέλεο ζηελ θπηηαξνπιαζκαηηθή κεκβξάλε. Έηζη κπνξεί ε βηνζχλζεζε, ε κεηαθνξά θαη ε επεμεξγαζία λα κε δηαηαξάζζνληαη αιιά ε πξσηεΐλε κπνξεί λα είλαη ειαηησκαηηθή ζε φηη αθνξά ηελ θσζθνξπιίσζε ή ηελ πεξαηηέξσ ξχζκηζε ηεο δηάλνημεο ησλ θαλαιηψλ ηφλησλ ρισξίνπ. Ζ ζπρλφηεξε κεηάιιαμε απηήο ηεο θαηεγνξίαο είλαη ε G551D κε ζπρλφηεηα αιιεινκφξθνπ πεξίπνπ 2%. Οη Μεηαιιάμεηο Κιάζεο ΗV ραξαθηεξίδνληαη απφ ειαηησκέλε ή ειαηησκαηηθή δηέιεπζε ηφλησλ ρισξίνπ κέζα απφ κηα νξζά ηνπνζεηεκέλε πξσηεΐλε. Ζ ζπρλφηεξε ηέηνηα κεηάιιαμε είλαη ε R117H. Οη Μεηαιιάμεηο Κιάζεο V κεηψλνπλ ηελ πνζφηεηα θπζηνινγηθήο CFTR πξσηεΐλεο ελδνθπηηάξηα θαη ζηελ θπηηαξνπιαζκαηηθή κεκβξάλε, κέζσ κείσζεο αιιά φρη εμάιεηςεο ηεο παξαγσγήο ηεο πξσηεΐλεο. Παξάδεηγκα ηέηνηαο κεηάιιαμεο είλαη ε 3849 þ 10 kb C T, ε νπνία κεηψλεη ηελ απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ καηίζκαηνο (splicing) ηνπ mrna ηνπ CFTR ζην 8% ηνπ θπζηνινγηθνχ (Highsmith, Burch et al. 1994). 25

26 Οη Μεηαιιάμεηο Κιάζεο VΗ, φπσο νη κεηαιιάμεηο θιάζεο V, ειαηηψλνπλ ηελ πνζφηεηα ηεο ιεηηνπξγηθήο CFTR πξσηεΐλεο ζηελ θπηηαξηθή κεκβξάλε, ε νπνία αληίζεηα κε ηελ Κιάζε V δελ νθείιεηαη ζε κεησκέλε παξαγσγή αιιά ζε απμεκέλν ξπζκφ απνκάθξπλζεο. Οη κεηαιιάμεηο απηήο ηεο θιάζεο είλαη ζπάληεο θαη πεξηιακβάλνπλ ηελ N287Y (Silvis, Picciano et al. 2003) θαζψο θαη κεηαιιάμεηο πνπ νδεγνχλ ζε εμάιεηςε ηνπ θαξβνμπ-ηειηθνχ άθξνπ ηεο πνιππεπηηδηθήο αιπζίδαο πζρέηηζε Γνλνηύπνπ/Φαηλνηύπνπ Γεληθά, νη κεηαιιάμεηο ησλ θιάζεσλ Η, ΗΗ θαη ΗΗΗ ζρεηίδνληαη κε απνπζία ιεηηνπξγηθφηεηαο ηεο CFTR. Καηά ζπλέπεηα θάζε άηνκν κε ΚΗ πνπ είλαη νκφδπγν γηα θάπνηα κεηάιιαμε απηψλ ησλ ηξηψλ θιάζεσλ ή είλαη ζχλζεηνο εηεξνδπγψηεο γηα νπνηνδήπνηε ζπλδπαζκφ κεηαιιάμεσλ απφ ηηο ηξεηο απηέο θιάζεηο, αλακέλεηαη λα εθδειψζεη θαηλφηππν πιήξνπο έιιεηςεο ιεηηνπξγίαο ηεο CFTR. Απηή ε πεξίπησζε ραξαθηεξηζηηθά θαηαιήγεη ζε «βαξχ» ή «θιαζζηθφ» θαηλφηππν ΚΗ πνπ πεξηιακβάλεη εμσθξηλή παγθξεαηηθή αλεπάξθεηα θαη απαληάηαη ζην 85 κε 90% ησλ αζζελψλ κε ΚΗ. Πεξαηηέξσ απφπεηξεο ζπζρεηηζκνχ θαηλνηχπνπ-γνλνηχπνπ ζην εζσηεξηθφ ηεο ππννκάδαο απηήο δελ έρνπλ θαηαιήμεη ζε ζεκαληηθή επηηπρία πηζαλφλ δηφηη ην 50% ησλ παζρφλησλ απφ ΚΗ είλαη ΓF508-νκνδπγψηεο θαη επηπιένλ πεξίπνπ έλα ηξίην είλαη ΓF508-ζχλζεηνη εηεξνδπγψηεο. Δμάιινπ αθφκα θαη αλάκεζα ζηνπο ΓF508- νκνδπγψηεο πάζρνληεο απφ ΚΗ, ππάξρεη ηεξάζηηα πνηθηιία ζε φηη αθνξά ηνλ θαηλφηππν θαη ηελ θιηληθή εμέιημε ηεο λφζνπ. Απηή ε παξαηήξεζε έρεη νδεγήζεη ζηελ ππφζεζε θαη ζηε ζπλέρεηα ζηελ απφδεημε- φηη ν πνιπκνξθηζκφο άιισλ γνληδίσλ, φπσο ηνπ transforming growth factor b (TGF-b), ζρεηίδνληαη κε ζεκαληηθή δηαθνξνπνίεζε ηεο θιηληθήο εμέιημεο ηεο λφζνπ θαη ηνπ θαηλνηχπνπ (Drumm, Konstan et al. 2005). Οη κεηαιιάμεηο ησλ θιάζεσλ ΗV θαη V, ζρεηίδνληαη κε δηαηήξεζε ζεκαληηθήο ππνιεηπφκελεο ιεηηνπξγίαο ηεο CFTR πξσηεΐλεο αθφκα θαη αλ ζπλδπάδνληαη κε θάπνηα κεηάιιαμε ζηελ νπνία δελ δηαζψδεηαη θαζφινπ ε ιεηηνπξγία ηεο CFTR(θιάζεηο Η, ΗΗ θαη ΗΗΗ). Ζ ιεηηνπξγία απηή πνπ δηαζψδεηαη νδεγεί θιηληθά ζε επηφηεξε εκθάληζε ηεο λφζνπ, φπνπ ζπρλά ππάξρεη εμσθξηλήο παγθξεαηηθή επάξθεηα θαη ιηγφηεξε ζπκπησκαηνινγία απφ ην αλαπλεπζηηθφ ζχζηεκα. Απηφο ν «επηφηεξνο» θαηλφηππνο εκθαλίδεηαη ζην ελαπνκέλνλ % ησλ παζρφλησλ. Οη επηπηψζεηο ησλ κεηαιιάμεσλ θιάζεο VI ζηνλ θαηλφηππν δελ έρνπλ πεξηγξαθεί κε αληίζηνηρε ζαθήλεηα. Ζ N287Y έρεη ζπζρεηηζηεί κε θαηλφηππν εμσθξηλνχο 26

27 παγθξεαηηθήο επάξθεηαο (Silvis, Picciano et al. 2003), αιιά αληίζεηα κεηαιιάμεηο πνπ εμαιείθνπλ ην θαξβνμπ-ηειηθφ άθξν ηεο πξσηεΐλεο πηζαλφλ λα ζρεηίδνληαη κε κεγαιχηεξε απψιεηα ηεο ιεηηνπξγίαο ηεο πξσηεΐλεο θαη κε παγθξεαηηθή αλεπάξθεηα Δηεξνδπγώηεο Φνξείο Μεηαιιάμεσλ ηνπ CFTR Μέρξη πξφζθαηα ήηαλ γεληθά απνδεθηφ φηη νη εηεξνδπγψηεο θνξείο ησλ κεηαιιάμεσλ ηνπ CFTR είλαη πγηή άηνκα, κε πξνζβεβιεκέλα απφ ηελ χπαξμε ηνπ ελφο ειαηησκαηηθνχ γνληδίνπ CFTR. Πξφζθαηεο κειέηεο ππνδεηθλχνπλ φηη ππάξρεη απμεκέλνο θίλδπλνο θιηληθά εκθαλνχο λφζνπ ζε εηεξνδπγψηεο θνξείο ηεο κεηάιιαμεο ζε ηζηνχο φπνπ ε πξσηεΐλε CFTR δηαδξακαηίδεη ζεκαληηθφ ξφιν ζηα επηζειηαθά θχηηαξα. πγθεθξηκέλα έρεη βξεζεί φηη άηνκα κε ρξφληα παξαξξηλνθνιπίηηδα αλεπξίζθνληαη ζπρλφηεξα λα είλαη θνξείο ΚΗ ζε ζρέζε κε ηνλ γεληθφ πιεζπζκφ (Wang, Moylan et al. 2000). Παξνκνίσο νη εηεξνδπγψηεο θνξείο ΚΗ έρνπλ πςειφηεξε επίπησζε άζζκαηνο ζε ζρέζε κε ην γεληθφ πιεζπζκφ (Dahl, Tybjaerg- Hansen et al. 1998). Ζ ζπζρέηηζε απηή θαίλεηαη λα επεθηείλεηαη θαη πέξα απφ ην αλαπλεπζηηθφ επηζήιην, αθνχ άηνκα κε κεηαιιάμεηο ηνπ CFTR έρνπλ βξεζεί κε απμεκέλε ζπρλφηεηα αλάκεζα ζε αζζελείο κε Υξφληα Ηδηνπαζή Παγθξεαηίηηδα (Cohn, Friedman et al. 1998), Πξσηνπαζή θιεξπληηθή Υνιαγγεηίηηδα (Sheth, Shea et al. 2003) ή πγγελή Έιιεηςε πεξκαηηθψλ Πφξσλ (Dumur, Gervais et al. 1996). 1.2 Γηακεκβξαληθή κεηαθνξά ηόλησλ Ζ παζνθπζηνινγία ηεο βιάβεο ηνπ νξγάλνπ-ζηφρνπ ζηελ ΚΗ δελ είλαη ίδηα γηα ηα δηάθνξα φξγαλα, αιιά ε βαζηθή δηαηαξαρή παξακέλεη ε ηδία, θαη δελ είλαη άιιε απφ ηελ έιιεηςε δηαπεξαηφηεηαο ηεο θπηηαξνπιαζκαηηθήο κεκβξάλεο ησλ επηζειηαθψλ θπηηάξσλ ζε ηφληα ρισξίνπ (Cl) θαη δηηηαλζξαθηθά ηφληα (HCO 3 ) Ιδξσηνπνηνί αδέλεο Ο ηδξσηνπνηφο αδέλαο ζηνλ άλζξσπν απνηειείηαη απφ κηα ζπεηξσκέλε εθθξηηηθή θπςέιε ε νπνία ζπλδέεηαη κε έλαλ εθθνξεηηθφ πφξν θαη απειεπζεξψλεη ην έθθξηκά ηεο ζηελ επηθάλεηα ηνπ δέξκαηνο. ηελ εθθξηηηθή θπςέιε, παξάγεηαη πγξφ ηζφηνλν κε ην πιάζκα θπξίσο κέζσ ρνιηλεξγηθήο έθθξηζεο άιαηνο πνπ δελ ζρεηίδεηαη κε ηελ CFTR πξσηεΐλε. Καζψο ην ηζνηνληθφ πγξφ κεηαθηλείηαη πξνο ηελ επηθάλεηα ηνπ 27

28 δέξκαηνο, ην NaCl απνξξνθάηαη κέζσ ηεο δξάζεο ηεο CFTR θαη ηειηθά ν ηδξψηαο ζην επίπεδν ηνπ δέξκαηνο είλαη ππφηνλνο ζε ζρέζε κε ην πιάζκα θαη κε απηφλ ηνλ ηξφπν κπνξεί εχθνια λα εμαηκίδεηαη θαη λα πξνθαιεί κείσζε ηεο ζεξκνθξαζίαο. Ο ηδξσηνπνηφο αδέλαο έρεη ην κνλαδηθφ ραξαθηεξηζηηθφ λα πεξηέρεη CFTR θαη ζηελ θνξπθή θαη ζηηο βαζηθνπιάγηεο κεκβξάλεο ησλ θπηηάξσλ πνπ επελδχνπλ ηνλ απνξξνθεηηθφ πφξν. ηνπο αζζελείο πνπ πάζρνπλ απφ ΚΗ, ε έιιεηςε δηαβαηφηεηαο ηεο κεκβξάλεο ζε ηφληα Cl επεξεάδεη ηελ επαλαξξφθεζε ηνπ NaCl κε απνηέιεζκα λα εθθξίλεηαη ηδξψηαο κε πςειφ πεξηερφκελν ζε NaCl (di Sant Agnese, Darling et al. 1953). Απηφο ν «αικπξφο ηδξψηαο» εμαηκίδεηαη δπζθνιφηεξα θαη αθήλεη ζην δέξκα θξπζηαιιηθέο ελαπνζέζεηο άιαηνο. Ζ έθθξηζε ηνπ ηδξψηα εθηφο απφ ηελ ρνιηλεξγηθή νδφ, δηεγείξεηαη θαη απφ ηελ αδξελεξγηθή νδφ (Emrich, Stoll et al. 1968). Ο ξπζκφο κε ηνλ νπνίν παξάγεηαη ηδξψηαο κεηά απφ β-αδξελεξγηθή δηέγεξζε ζρεηίδεηαη κε ηε ζπλνιηθή πνζφηεηα ιεηηνπξγηθήο CFTR πνπ ππάξρεη ζηνπο ηδξσηνπνηνχο αδέλεο. Έηζη ινηπφλ, ζε απάληεζε ζε β-αδξελεξγηθή δηέγεξζε, άηνκα ρσξίο κεηαιιάμεηο CFTR έρνπλ πςειφηεξν ξπζκφ έθθξηζεο ηδξψηα ζε ζρέζε κε θνξείο κεηαιιάμεσλ ηεο CFTR πνπ έρνπλ ελδηάκεζν ξπζκφ θαη ζε ζρέζε κε πάζρνληεο απφ ΚΗ πνπ έρνπλ δελ έρνπλ ζρεδφλ θαζφινπ παξαγσγή ηδξψηα ζε απφθξηζε ζε β-αδξελεξγηθά εξεζίζκαηα (Behm, Hagiwara et al. 1987) Πάγθξεαο Σν πάγθξεαο πεξηιακβάλεη εμσθξηλή θαη ελδνθξηλή ηκήκαηα θαη παξφιν πνπ θαη ηα δχν κπνξνχλ λα πξνζβιεζνχλ απφ ηελ ΚΗ, ζην ζεκείν απηφ ζα αλαθεξζνχκε πεξηζζφηεξν ζηελ εμσθξηλή ιεηηνπξγία εθφζνλ απηή επεξεάδεηαη πεξηζζφηεξν απφ ηελ δηαηαξαρή κεηαθνξάο ηφλησλ, ελψ ε ελδνθξηλήο δπζιεηηνπξγία νθείιεηαη πεξηζζφηεξν ζε ηζηηθή βιάβε ηνπ παγθξέαηνο. Ζ εμσθξηλήο κνίξα ηνπ παγθξέαηνο πξνζνκνηάδεη ζηνπο ηδξσηνπνηνχο αδέλεο ζην φηη πεξηιακβάλεη εθθξηηηθέο θπςέιεο νη νπνίεο ζπλδένληαη κε πφξνπο ζηνπο νπνίνπο κεηαβάιιεηαη ε ηνληηθή ζχλζεζε ηνπ εθθξίκαηνο. ε απάληεζε ζε εξεζίζκαηα πνπ απμάλνπλ ην ελδνθπηηάξην αζβέζηην, ηα παγθξεαηηθά θπςειηδηθά θχηηαξα εθθξίλνπλ θνθθία δπκνγφλνπ ζηνλ απιφ ηεο θπςειίδαο ηα νπνία απειεπζεξψλνπλ έλα πγξφ πινχζην ζε πξσηενιπηηθά έλδπκα. Απηφ ην πινχζην ζε πξσηετληθφ πεξηερφκελν πγξφ πδξνιχεηαη θαη αιθαινπνηείηαη ζηνλ απιφ ηνπ απνξξνθεηηθνχ πφξνπ κέζσ έθθξηζεο Cl, HCO 3 θαη λεξνχ ε νπνία ειέγρεηαη απφ ηελ CFTR. 28

29 ε αζζελείο κε ΚΗ, απηή ε εθθξηηηθή ηθαλφηεηα ησλ παγθξεαηηθψλ πφξσλ βιάπηεηαη ζνβαξά (Wang, Soyombo et al. 2006). αλ απνηέιεζκα ηεο έιιεηςεο έθθξηζεο HCO 3 θαη λεξνχ απφ ηνπο παγθξεαηηθνχο πφξνπο, νη θπςειηδηθέο εθθξίζεηο αθπδαηψλνληαη θαη παγηδεχνληαη κέζα ζηνπο παγθξεαηηθνχο πφξνπο. Απηφ έρεη ζαλ απνηέιεζκα αθελφο ηελ αλαζηνιή έθθξηζεο πγξψλ θαη πξσηενιπηηθψλ ελδχκσλ ζηνλ απιφ ηνπ εληέξνπ θαη αθεηέξνπ επηηξέπεη ζηα ηζρπξά απηά έλδπκα λα δξάζνπλ ζην παγθξεαηηθφ παξέγρπκα πξνθαιψληαο θιεγκνλή θαη δεκηνπξγία νπιψλ, πνπ νδεγνχλ ζε θαηαζηξνθή ηνπ εμσθξηλνχο παγθξέαηνο θαη αληηθαηάζηαζή ηνπ απφ ηλψδε ηζηφ Έληεξν Σν εληεξηθφ επηζήιην ηζηνινγηθά δηαθξίλεηαη ζε ιάρλεο, θξχπηεο θαη αδέλεο. Ζ πξσηεΐλε CFTR εθθξάδεηαη θπξίσο ζηηο εληεξηθέο θξχπηεο (Strong, Boehm K et al. 1994) φπνπ θαη πξνσζεί ηελ έθθξηζε Cl θαη χδαηνο πνπ ελπδαηψλεη ηελ εληεξηθή βιέλλα πνπ παξάγεηαη ζηνπο αδέλεο. Ο βαζηθφο κεραληζκφο κέζσ ηνπ νπνίνπ εθθξίλεηαη πγξφ ζην ιεπηφ έληεξν είλαη ε ελεξγνπνίεζε ηεο CFTR ζηελ κεκβξάλε ησλ επηζειηαθψλ θπηηάξσλ ηνπ εληέξνπ θαη ε επαθφινπζε έθθξηζε Cl ζηνλ απιφ ηνπ εληέξνπ. Ζ έθθξηζε ηνπ Cl ζπλνδεχεηαη απφ ηελ ελεξγνπνίεζε ηνπ κεηαθνξέα Na/K/2Cl ζηε βαζηθνπιάγηα θπηηαξηθή κεκβξάλε, ν νπνίνο είλαη επαίζζεηνο ζηα δηνπξεηηθά ηεο αγθχιεο θαη πξνζθέξεη ην κεραληζκφ κε ηνλ νπνίν ηα ηφληα Cl εηζέξρνληαη ζην θχηηαξν (Weymer, Huott et al. 1985). To Na εηζέξρεηαη θαη εμέξρεηαη απφ ην επηζήιην ρξεζηκνπνηψληαο παξαθπηηαξηθά κνλνπάηηα ψζηε λα δηαηεξείηαη ε ειεθηξηθή νπδεηεξφηεηα, ελψ ην λεξφ αθνινπζεί νζκσηηθά. ηελ ΚΗ, ε έιιεηςε ιεηηνπξγηθήο CFTR, έρεη ζαλ απνηέιεζκα ηελ έιιεηςε έθθξηζεο Cl θαη ζπλαθφινπζα χδαηνο κε απνηέιεζκα ε εληεξηθή βιέλλε θαη ηα θφπξαλα λα κελ είλαη επαξθψο ελπδαησκέλα. ε ηζηνινγηθφ επίπεδν, ε αλεχξεζε κε εθθξηζείζαο βιέλλεο ζηηο εληεξηθέο θξχπηεο είλαη νπζηαζηηθά παζνγλσκνληθφ εχξεκα ηεο Κπζηηθήο Ίλσζεο (Orenstein, Rosenstein et al. 2000). Ζ αλεπαξθψο ελπδαησκέλε εληεξηθή βιέλλε θαη ηα θφπξαλα πηζαλφλ λα νδεγήζνπλ ζε πιήξε ή κεξηθή απφθξαμε ηνπ εληεξηθνχ απινχ, κηα δηαδηθαζία πνπ ζηελ λενγληθή πεξίνδν είλαη γλσζηή κε ηνλ φξν «εηιεφο εθ κεθσλίνπ», ελψ ζε βξέθε θαη κεγαιχηεξα παηδηά πεξηγξάθεηαη κε ηνλ φξν «ζχλδξνκν άπσ εληεξηθήο απφθξαμεο» (Distal Intestinal Obstruction Syndrome DIOS). 29

30 1.2.4 Ήπαξ Ζ ζνβαξή επαηνπάζεηα είλαη ε ζπρλφηεξε εμσπλεπκνληθή αηηία ζλεζηκφηεηαο ζηελ ΚΗ. Οη δηαηαξαρέο ζηελ κεηαθνξά ησλ ηφλησλ ζην ήπαξ νδεγνχλ ζε δηαηαξαρέο ζηελ κεηαθνξά άιαηνο θαη χδαηνο θαη ζπλαθφινπζα ζηελ απφθξαμε ησλ ρνιεθφξσλ πφξσλ θαη ζηνπο πεξηζζφηεξνπο αζζελείο ζε θίξξσζε ηνπ ήπαηνο (Maurage, Lenaerts et al. 1989). Ζ απφθξαμε ησλ ρνιεθφξσλ πξνθαιεί πεξηππιαία θιεγκνλή θαη ίλσζε, εχξεκα ην νπνίν αλεπξίζθεηαη ζε πνζνζηφ 30% ησλ αζζελψλ κε ΚΗ (Colombo 2007). Μηα ππνθαηεγνξία απηψλ ησλ αζζελψλ πξνρσξάεη αθφκα παξαπέξα ζε πνιπεζηηαθή θίξξσζε θαη ππιαία ππέξηαζε Αλαπαξαγσγηθό ύζηεκα Οη άξξελεο αζζελείο κε ΚΗ έρνπλ ακθνηεξφπιεπξε πγγελή Έιιεηςε πεξκαηηθψλ Πφξσλ (ΔΠ) ζε πνζνζηφ πνπ ππεξβαίλεη ην 90%. Δπηπιένλ, 1 κε 2% ηεο αλδξηθήο ζηεηξφηεηαο πνπ δελ νθείιεηαη ζε ΚΗ, νθείιεηαη ζε ΔΠ, θαη νη αζζελείο απηνί αλεπξίζθνληαη κε πςειφηεξν πνζνζηφ κεηαιιάμεσλ ηεο CFTR ζε ζρέζε κε ηνπο αζζελείο ρσξίο ΔΠ (Dork, Dworniczak et al. 1997). Καηά ζπλέπεηα, κπνξεί λα εμαρζεί ην ζπκπέξαζκα φηη αλάκεζα ζηηο δπν απηέο ελφηεηεο ππάξρεη ηζρπξή ζπζρέηηζε. Ο αθξηβήο ξφινο ηεο κεηαθνξάο ηφλησλ ζηελ παζνθπζηνινγία ηεο ΔΠ δελ έρεη δηαιεπθαλζεί, αιιά πηζαλφλ ε απνπζία θπζηνινγηθήο κεηαθνξάο ηφλησλ θαη λεξνχ θαηά ην ζηάδην ηεο αλάπηπμεο ηνπ ζπεξκαηηθνχ πφξνπ λα νδεγεί ζε απφθξαμε ηνπ αλαπηπζζφκελνπ απινχ θαη ζπλεπαθφινπζε ππνζηξνθή Πλεύκνλεο Σν ηειηθφ απνηέιεζκα ηεο δπζιεηηνπξγίαο ηεο CFTR ζηνλ πλεχκνλα πεξηγξάθεηαη ζαλ έλαο θαχινο θχθινο θιεγκνλήο, ινίκσμεο θαη ηζηηθήο βιάβεο πνπ πξνθαιείηαη απφ ηελ απφθξαμε κε θνιιψδε παρχξξεπζηε βιέλλε. Μηα δηαδεδνκέλε ζεσξία ζρεηηθά κε ηελ παζνθπζηνινγία ηεο πλεπκνληθήο βιάβεο ππνζηεξίδεη φηη ε έιιεηςε ιεηηνπξγηθήο CFTR ζηελ θνξπθαία κεκβξάλε ηνπ αλαπλεπζηηθνχ επηζειίνπ έρεη ζαλ απνηέιεζκα ηελ ππεξαπνξξφθεζε NaCl απφ ην πγξφ επηθαλείαο ησλ αεξαγσγψλ θαη θαηά ζπλέπεηα ηελ αθπδάησζε ηεο επηθάλεηαο ησλ αεξαγσγψλ θαη ηεο βιέλλεο. Απηφ νδεγεί ηειηθά ζηελ επηπέδσζε ησλ θξνζζψλ θαη ζηνλ πεξηνξηζκφ ηεο θηλεηηθφηεηάο ηνπο. Έηζη ινηπφλ παγηδεχεηαη ε βιέλλε ησλ αεξαγσγψλ θαη δελ γίλεηαη επαξθήο απνκάθξπλζε ησλ βαθηεξίσλ. 30

31 Πξνυπφζεζε γηα λα ηζρχεη ην παξαπάλσ κνληέιν είλαη φηη ε έιιεηςε ηεο CFTR νδεγεί ζε έληνλε ελεξγνπνίεζε ηνπ θπηηαξηθνχ κνλνπαηηνχ απνξξφθεζεο Νa δηα κέζνπ ηνπ επηζειηαθνχ θαλαιηνχ Na (ΔΝaC). Ζ ελεξγνπνίεζε ηεο απνξξφθεζεο Na πξέπεη λα νδεγεί ζε είζνδν ζην θχηηαξν θαη ηφλησλ Cl, ψζηε λα δηαηεξείηαη ε ειεθηξηθή νπδεηεξφηεηα. In vivo πεηξακαηηθά δεδνκέλα πνπ ππνζηεξίδνπλ απηή ηε ζεσξία πεξηιακβάλνπλ ηελ απμεκέλε επαηζζεζία ζηνλ αλαζηνιέα ηνπ ENaC ακηινξίδε ζε κεηξήζεηο ξηληθψλ δπλακηθψλ (Nasal Potential Difference -NPD) ζε επηζήιηα κε ΚΗ ζε ζρέζε κε επηζήιηα ρσξίο ΚΗ (Knowles, Stutts et al. 1983) θαζψο θαη ην εχξεκα φηη ε ππεξέθθξαζε ηνπ ENaC ζε πνληίθηα πξνθάιεζε λφζν ησλ αεξαγσγψλ παξφκνηα κε ηελ ΚΗ (Mall, Grubb et al. 2004). Δπίζεο, in vitro κεηξήζεηο ηνπ χςνπο ηνπ πγξνχ ηεο επηθάλεηαο ησλ αεξαγσγψλ ζε αζζελείο κε ΚΗ νδεγνχλ ζην ζπκπέξαζκα φηη ην χςνο ηνπ πγξνχ απηνχ είλαη κεησκέλν ζε πάζρνληεο κε ΚΗ ζε ζρέζε κε θπζηνινγηθά άηνκα (Matsui, Grubb et al. 1998). Ζ παξαπάλσ ππφζεζε εξκελεχεη γεληθά ηε ιεηηνπξγία ησλ επηζειηαθψλ θπηηάξσλ αιιά δελ θαιχπηεη ηελ πηζαλή ζπκκεηνρή ησλ ππνβιελλνγφλησλ αδέλσλ ζηελ παζνθπζηνινγία ηεο ΚΗ. Αλαηνκηθά, νη ππνβιελλνγφληνη αδέλεο αλεπξίζθνληαη ζε πςειή ππθλφηεηα ζηελ ηξαρεία θαη ηνπο βξφγρνπο, κπνξεί φκσο λα βξεζνχλ ζε φινπο ηνπο αεξαγσγνχο αθφκα θαη ζηνπο κηθξνχο βξφγρνπο. Οη αδέλεο απηνί πηζαλφλ λα εθθξίλνπλ ην κεγαιχηεξν ηκήκα ηεο βιέλλεο θαη ηνπ πγξνχ πνπ ζπλζέηνπλ ην πγξφ επηθαλείαο ησλ αεξαγσγψλ. Ζ CFTR εθθξάδεηαη έληνλα ζηα θχηηαξα ησλ θπςειίδσλ ησλ ππνβιελλνγφλησλ αδέλσλ (Engelhardt, Zepeda et al. 1994), φπνπ ζπκκεηέρεη ζηελ έθθξηζε Cl, HCO 3 θαη χδαηνο (Ballard, Trout et al. 1999). Τπάξρνπλ ζηνηρεία πνπ ππνδειψλνπλ φηη ε ειαηησκέλε έθθξηζε απφ ηνπο ππνβιελλνγφληνπο αδέλεο ζηελ ΚΗ είλαη κηα αηηία πλεπκνληθήο βιάβεο, θαη φηη ε ειαηησκέλε απηή έθθξηζε νθείιεηαη ζε ειαηησκέλε έθθξηζε Cl θαη HCO 3 (Joo, Irokawa et al. 2006). Δμ άιινπ ε ειαηησκέλε έθθξηζε ησλ ππνβιελλνγφλησλ αδέλσλ πηζαλφλ λα ζπλεηζθέξεη ζηελ δηαηάξαμε ηεο ηζνξξνπίαο κεηαμχ πξσηεαζψλ θαη αληηπξσηεαζψλ ζηνπο αεξαγσγνχο παζρφλησλ απφ ΚΗ (Joo, Irokawa et al. 2006), ε νπνία επηδξά ζηελ δξαζηεξηφηεηα ηνπ ENaC, φπσο αλαθέξζεθε θαη πξνεγνπκέλσο. 31

32 1.3 Αλσκαιίεο βιέλλεο θαη δπζιεηηνπξγία θξνζζώλ Δηζαγσγηθά ζηνηρεία γηα ηε βιέλλε θαη ηνπο θξνζζνύο Ζ απνηειεζκαηηθή απνκάθξπλζε ηεο βιέλλεο βαζίδεηαη ζηε ζπληνληζκέλε θίλεζε ησλ θξνζζψλ θαη ζηελ δεκηνπξγία ελφο ζηξψκαηνο Τγξνχ Δπηθαλείαο Αεξαγσγψλ (ΤΔΑ), ην νπνίν λα κπνξεί λα ππνζηεξίδεη ηελ κεηαθνξά ηεο βιέλλεο κε απνκάθξπλζε είηε κέζσ θίλεζεο ησλ θξνζζψλ είηε κέζσ ηνπ κεραληζκνχ ηνπ βήρα. πλεζίδεηαη λα παξίζηαηαη ην ΤΔΑ ζαλ έλα άζξνηζκα δχν ζηνηβάδσλ, φπνπ έλα επηθαλεηαθφ βιελλψδεο ζηξψκα επηθαιχπηεη ην πδαξέο ζηξψκα πνπ βξίζθεηαη γχξσ απφ ηνπο θξνζζνχο θαη ζεσξείηαη φηη θαηαιακβάλεη χςνο ίζν πεξίπνπ κε ηνπο εθηεηακέλνπο θξνζζνχο. ε απηή ηε δηάηαμε ε βιέλλε ιεηηνπξγεί ζαλ παγίδα μέλσλ ζσκαηηδίσλ, παζνγφλσλ θαη βιαπηηθψλ αεξίσλ, ελψ ε πδαξήο ζηνηβάδα ππνζηεξίδεη ηνπο θξνζζνχο δεκηνπξγψληαο έλα πεξηβάιινλ ρακεινχ ημψδνπο πνπ επηηξέπεη ηελ θίλεζε ησλ θξνζζψλ Βιελλώδεο ζηνηβάδα Ζ εθθξηλφκελε βιέλλε είλαη κηα αλνκνηνγελήο, θνιιψδεο, βηζθνειαζηηθή γέιε πνπ απνηειείηαη απφ λεξφ, πδαηάλζξαθεο, πξσηεΐλεο θαη ιηπίδηα. Ζ βιέλλε ηνπ αλαπλεπζηηθνχ ζπζηήκαηνο πεξηέρεη επίζεο αληηκηθξνβηαθνχο παξάγνληεο (Rubin 2002). Σν ζηξψκα ηεο βιέλλεο είλαη πην έληνλα αλεπηπγκέλν ζηνπο κεζαίνπο κε κεγάινπο αεξαγσγνχο θαη ζην επίπεδν ηεο ηξαρείαο έρεη πάρνο πεξίπνπ 10κm (Rubin 2002). Σα βαζηθά ζπζηαηηθά ηεο βιέλλεο είλαη γηγάληηα πνιπκεξή πεπηηδνγιπθάλεο, γλσζηά ζαλ βιελλίλεο. Οη βιελλίλεο παξέρνπλ ην δνκηθφ πιαίζην ηνπ θξαγκνχ ηεο βιέλλεο θαη επζχλνληαη ελ πνιινίο γηα ηηο ξενινγηθέο ηδηφηεηεο ηεο βιέλλεο. Απνηξέπνπλ ηελ αθπδάησζε ηνπ ΤΔΑ, απνκνλψλνπλ παζνγφλα θαη δξνπλ ζαλ δεμακελή πξνζηαηεπηηθψλ πξσηετλψλ θαη πεπηηδίσλ (Thornton, Rousseau et al. 2008). Έρνπλ κνξηαθφ βάξνο 3 σο 7 εθαηνκκχξηα Daltons θαη απνηεινχληαη απφ κηα βαζηθή πνιππεπηηδηθή αιπζίδα θαη πνιιέο πιάγηεο πνιπζαθραξηηηδηθέο αιπζίδεο (Thornton, Rousseau et al. 2008). Οη βιελλίλεο ζαλ καθξνκφξηα επηηεινχλ ηε ιεηηνπξγία παγίδεπζεο εηζπλεφκελσλ ζσκαηηδίσλ κέζσ ηεο πνηθηιίαο ησλ πιαγίσλ πδαηαλζξαθηθψλ ηνπο αιχζζσλ, νη νπνίεο ζα κπνξνχζαλ λα παξνκνηαζηνχλ κε κηα βηβιηνζήθε ζέζεσλ πξφζδεζεο γηα πηζαλνχο ππνθαηαζηάηεο (Knowles and Boucher 2002). Δλδνκνξηαθέο θαη δηακνξηαθέο ζπλδέζεηο φπσο δηζνπιθηδηθνί δεζκνί, ηνληηθνί δεζκνί θαη δηαληηδξάζεηο κεηαμχ πδαηαλζξάθσλ νδεγνχλ ζηε δεκηνπξγία κηαο 32

33 πεξηπιεγκέλεο δνκήο κε εηδηθέο βηζθνειαζηηθέο ηδηφηεηεο (Fraser 1999). ε ρξφληεο παζήζεηο ησλ αεξαγσγψλ φπσο ε ΚΗ, ε ππεξπιαζία ησλ δνκψλ πνπ παξάγνπλ βιέλλε κπνξεί λα νδεγήζεη ζε παζνινγηθή αχμεζε ηεο παξαγσγήο βιέλλεο. Ζ βιέλλε πξέπεη λα πεξηιακβάλεη θαη άιια ζπζηαηηθά εθηφο απφ ηηο βιελλίλεο αθνχ ζπκππθλσκέλα δηαιχκαηα απνκνλσκέλσλ βιελληλψλ, δελ αλαπαξάγνπλ φιεο ηηο θπζηθέο ηδηφηεηεο ηνπ πεθηψκαηνο ηεο βιέλλεο (Raynal, Hardingham et al. 2002). Ζ βιέλλε είλαη έλα πεξίπινθν κίγκα ηφλησλ, βιελλνπξσηεηλψλ, ιηπηδίσλ θαη βιελληλψλ. ηελ πεξίπησζε πνπ ππάξρεη λφζεκα, ην βηνινγηθφ κίγκα γίλεηαη αθφκα πην πεξίπινθν. Τπνινγίδεηαη φηη ζηε βιελλψδε ζηνηβάδα ππάξρνπλ πεξηζζφηεξεο απφ 100 πξσηεΐλεο πνπ δελ είλαη βιελλίλεο, ελψ αλ ζπλππάξρεη λφζνο ν αξηζκφο απηφο είλαη αθφκα κεγαιχηεξνο (Sheehan, Kesimer et al. 2006). Σέινο έλα άιιν ζεκαληηθφ ζπζηαηηθφ ζηνηρείν ηεο βιέλλεο είλαη ην λεξφ, θαζψο ππνινγίδεηαη φηη ε θπζηνινγηθή βιέλλε απνηειείηαη θαηά 98% απφ λεξφ θαη αθφκα θαη κηθξέο δηαθπκάλζεηο ζην πνζνζηφ ηνπ πεξηερνκέλνπ ηνπ λεξνχ, κπνξεί λα νδεγήζνπλ ζε δξακαηηθέο αιιαγέο ησλ θπζηθψλ ηδηνηήησλ ηεο βιέλλεο. Δηδηθά γηα ηελ ΚΗ, νη παζνινγηθέο ηδηφηεηεο ηεο βιέλλεο κπνξνχλ λα απνδνζνχλ θαη ζηελ δηαηαξαρή ηεο ηζνξξνπίαο ηνπ χδαηνο ζην επηζειηαθφ πγξφ, ε νπνία θαίλεηαη λα επηδξά ζηελ δνκή θαη ηελ ελπδάησζε ησλ βιελληλψλ (Thornton and Sheehan 2004). Εικόνα 2: Οη βιελλίλεο ζην αλαπλεπζηηθό επηζήιην. 33

34 1.3.3 Τδαξήο ζηνηβάδα Παξαδνζηαθά ε πδαξήο ζηνηβάδα ζεσξνχληαλ έλα απιφ πδαξέο κέζν πνπ παξέρεη έλα πεξηβάιινλ ρακεινχ ημψδνπο θαη επηηξέπεη ηελ θίλεζε ησλ θξνζζψλ (Randell and Boucher 2006). Πξφζθαηα ε ζηνηβάδα απηή έρεη αξρίζεη λα ζεσξείηαη ζαλ έλα πςειήο νξγάλσζεο πήθησκα ειεθηξνιπηψλ. ηα κφξηα πνπ ζπλαπνηεινχλ απηφ ην πήθησκα ζην ρψξν γχξσ απφ ηνπο θξνζζνχο πεξηιακβάλνληαη θαη αιπζίδεο βιελληλψλ κε δηακεκβξαληθά ηκήκαηα πνπ ηηο πξνζδέλνπλ ζηα επηζειηαθά θχηηαξα πνπ θαιχπηνπλ ηηο κηθξνιάρλεο θαη ηνπο θξνζζνχο (Hattrup and Gendler 2008). Απηέο νη αιπζίδεο βιελληλψλ είλαη πνιπαληνληθέο θαη νη δπλάκεηο άπσζεο πνπ αλαπηχζζνληαη κεηαμχ ηνπο ηηο νδεγνχλ ζην λα παίξλνπλ κηα φζν ην δπλαηφλ πην εθηεηακέλε δηάηαμε γχξσ απφ ηνπο θξνζζνχο (Δηθ. 2). Σα ιεηηνπξγηθά πιενλεθηήκαηα απηήο ηεο δηάηαμεο πεξηιακβάλνπλ: Πξψηνλ, ειάηησζε ησλ δπλάκεσλ ηξηβήο κεηαμχ ησλ θηλνχκελσλ θξνζζψλ (Raviv, Giasson et al. 2003), δεχηεξνλ, απνθπγή εηζφδνπ ηεο βιέλλεο ζηελ πδαξή ζηνηβάδα θαη πξνζθφιιεζεο ζηα θχηηαξα θαη ηνπο θξνζζνχο, ηξίηνλ, αδπλακία εηζφδνπ ζηελ πδαξή ζηνηβάδα κνξίσλ θαη ζσκαηηδίσλ κεγαιχηεξσλ απφ ην δηάζηεκα κεηαμχ ησλ αιπζίδσλ βιελλίλεο θαη ηέηαξηνλ, εμήγεζε ηνπ φηη ηπρφλ πιενλάδνλ πγξφ ζηελ επηθάλεηα ησλ αεξαγσγψλ δελ πξνθαιεί απνρσξηζκφ ησλ δχν ζηνηβάδσλ ηνπ ΤΔΑ (Tarran Grubb et al. 2001). Τπάξρνπλ ζηνηρεία πνπ ππνδειψλνπλ φηη εθφζνλ ε πδαξήο ζηνηβάδα είλαη επαξθψο ελπδαησκέλε, ηπρφλ επηπιένλ λεξφ απνξξνθάηαη απφ ηελ βιελλψδε ζηνηβάδα πνπ έρεη απνζηξαγγηζηηθέο ηδηφηεηεο ζπφγγνπ (Kerem, Bistritzer et al. 1999). Αληίζεηα φηαλ πξνθχπηεη κεηξίνπ βαζκνχ αθπδάησζε ησλ αεξαγσγψλ, ε βιελλψδεο ζηνηβάδα κπνξεί λα απνδψζεη ην επηπιένλ χδσξ ζηελ πδαξή ζηνηβάδα. πλνιηθά απηφ ην ζχζηεκα κε ην πήθησκα δχν θάζεσλ, παξακέλεη ζηαζεξφ κέρξη λα επέιζεη αθξαία αθπδάησζε νπφηε θαη γηα νζκσηηθνχο ιφγνπο ε πδαξήο ζηνηβάδα θαηαξξέεη θαη ν ρψξνο πνπ ηεο αληηζηνηρνχζε θαηαιακβάλεηαη απφ βιελλίλεο (Δηθφλα 3). 34

35 Εικόνα 3: (Α) Σν πγξό επηθαλείαο αεξαγσγώλ ζε δηαθνξεηηθέο θαηαζηάζεηο ελπδάησζεο: Όηαλ ππάξρεη πιενλάδνλ πγξό ε βιελλώδεο ζηνηβάδα ην απνξξνθά, κε ηελ πξννδεπηηθή αθπδάησζε ε βιελλώδεο ζηνηβάδα θαηαθξεκλίδεηαη. (Β) Παξαζθεπάζκαηα θπζηνινγηθνύ θαη ηλνθπζηηθνύ επηζειίνπ ζην ειεθηξνληθό κηθξνζθόπην, όπνπ θαίλνληαη νη δηαθνξέο ζηελ βιελλώδε ζηνηβάδα θαη ηε δηάηαμε ησλ θξνζζώλ. πληνκνγξαθίεο: MCC: βιελλνθξνζζσηή θάζαξζε Βιελλνθξνζζσηή θάζαξζε Δηζπλεφκελα ζσκαηίδηα θαη παζνγφλα θαηαιήγνπλ ζπρλά ζηνπο θαηψηεξνπο αεξαγσγνχο, αιιά παγηδεχνληαη ζηε βιέλλε θαη κεηαθέξνληαη εθηφο πλεχκνλα κέζσ ησλ κεραληζκψλ βιελλνθξνζζσηήο θάζαξζεο, ε νπνία ζεσξείηαη ν πξσηαξρηθφο ελδνγελήο κεραληζκφο άκπλαο ησλ αεξαγσγψλ (Knowles and Boucher 2002). Υαξαθηεξηζηηθφ παξάδεηγκα ηνπ ηη ζπκβαίλεη φηαλ αλεπαξθεί ν κεραληζκφο απηφο ζπλαληάηαη ζε αζζελείο κε Πξσηνπαζή Γπζθηλεζία ησλ Κξνζζψλ, νη νπνίνη κε ην ρξφλν αλαπηχζζνπλ ρξφληεο ινηκψμεηο ηνπ θαηψηεξνπ αλαπλεπζηηθνχ ζπζηήκαηνο, βξνγρηεθηαζία θαζψο θαη ζεκαληηθέο ινηκψμεηο ζηα παξαξξίληα θαη ζην κέζν νπο. Άιιεο αζζέλεηεο πνπ ζηελ παζνγέλεηά ηνπο ζπκκεηέρεη ε δηαηαξαγκέλε βιελλνθξνζζσηή θάζαξζε είλαη ε ρξφληα βξνγρίηηδα, ε πλεπκνλία ζηνλ αλαπλεπζηήξα θαη θπζηθά ε ΚΗ. Αδπλακία θάζαξζεο ηεο βιέλλεο θαζηζηά ηνλ αεξαγσγφ εππξφζβιεην ζε ινηκψμεηο εθφζνλ νη αληηκηθξνβηαθέο νπζίεο πνπ πεξηέρεη ε βιέλλε δελ επαξθνχλ γηα λα θαηαζηείινπλ ηελ αλάπηπμε βαθηεξίσλ ζηνλ πλεχκνλα (Knowles and Boucher 2002). Ζ βιέλλε κεηαθέξεηαη κε ηνπο θξνζζνχο θαη γηα λα ιεηηνπξγήζεη ν κεραληζκφο θάζαξζεο απαηηνχληαη αθελφο επαξθήο ζπρλφηεηα θίλεζεο ησλ θξνζζψλ αθεηέξνπ ζπγθεθξηκέλεο ξενινγηθέο ηδηφηεηεο ηεο πδαξνχο ζηνηβάδαο. Ζ θάζαξζε κέζσ βήρα είλαη αλεμάξηεηε απφ ηελ βιελλνθξνζζσηή 35

36 θάζαξζε, αιιά απαηηεί ηελ δεκηνπξγία επαξθνχο ξνήο αέξα ζαλ πξνσζηηθήο ηζρχνο, νπφηε θαη ζαλ κεραληζκφο ν βήραο είλαη απνηειεζκαηηθφηεξνο ζηνπο κεγάινπο αεξαγσγνχο φπνπ θαη ε ξνή αέξα είλαη κεγαιχηεξε. Ζ θάζαξζε κέζσ βήρα απμάλεη φζν απμάλεη ν βαζκφο ελπδάησζεο ηνπ ΤΔΑ θαη κεηψλεηαη φζν απμάλεηαη ην ημψδεο ηνπ ΤΔΑ (Knowles and Boucher 2002). Ο βαζηθφο ξπζκφο ηεο βιελλνθξνζζσηήο θάζαξζεο θαζνξίδεηαη απφ ηε ζπρλφηεηα θίλεζεο ησλ θξνζζψλ θαη ηηο ηδηφηεηεο ηεο ππεξθείκελεο βιέλλεο, ελψ ππάξρνπλ απηνθξηλή ή θαη παξαθξηλή ζήκαηα ησλ επηζειηαθψλ θπηηάξσλ ησλ αεξαγσγψλ πνπ ξπζκίδνπλ απηέο ηηο ηδηφηεηεο (Knowles and Boucher 2002). πγθξηηηθά κε ηελ Υξφληα Απνθξαθηηθή Πλεπκνλνπάζεηα (ΥΑΠ), πεηξακαηηθά δεδνκέλα ππνδεηθλχνπλ φηη ζηελ ΚΗ, πξνζβάιιεηαη ε βιελλνθξνζζσηή θάζαξζε πεξηζζφηεξν ζην επίπεδν ησλ κηθξψλ αεξαγσγψλ, ελψ ζηελ ΥΑΠ ε βιελλνθξνζζσηή θάζαξζε δηαηεξείηαη ζρεηηθά θαιά ζηνπο κηθξνχο αεξαγσγνχο ελψ πξνζβάιιεηαη πεξηζζφηεξν ζηνπο κεγάινπο αεξαγσγνχο. Δπίζεο αζζελείο κε ΚΗ αλεπξίζθνληαη κε ζεκαληηθά επεξεαζκέλν ην κεραληζκφ θάζαξζεο κέζσ ηνπ βήρα, θάηη πνπ δελ ζπκβαίλεη ζηνπο αζζελείο κε ΥΑΠ, νη νπνίνη δηαηεξνχλ ηελ θάζαξζε κέζσ βήρα ζε ηθαλνπνηεηηθά επίπεδα (Smaldone, Foster et al. 1993) (Bennett, Olivier et al. 1996) Σν πγξό επηθαλείαο αεξαγσγώλ ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Ζ ηξέρνπζα επηθξαηνχζα ππφζεζε πνπ ζπλδέεη ηε δπζιεηηνπξγία ηεο CFTR κε ηελ αλάπηπμε ηεο πλεπκνληθήο λφζνπ είλαη φηη ε αθπδάησζε ηεο βιελλψδνπο θαη ηεο πδαξήο ζηνηβάδαο εμαηηίαο ηεο δηαηαξαρήο κεηαθνξάο ηφλησλ, νδεγεί ζε ζηάζε ηεο βιέλλεο ζηνλ πλεχκνλα κε ζπλαθφινπζα ηε ινίκσμε θαη ηε θιεγκνλή. Οη δηαηαξαρέο κεηαθνξάο ηφλησλ ζηελ ΚΗ έρνπλ κειεηεζεί δηεμνδηθά θαη πεξηιακβάλνπλ ηελ αλεπαξθή έθθξηζε Cl κέζσ ηεο CFTR θαη ηελ ππεξβνιηθή απνξξφθεζε Na κέζσ ENaC (Tarran, Button et al. 2005). Σν απνηέιεζκα απηψλ ησλ δηαηαξαρψλ είλαη ε ειάηησζε ηνπ φγθνπ ηνπ ΤΔΑ. Ζ ζχγρξνλε ζεψξεζε ηνπ ΤΔΑ ζαλ έλα ζχζηεκα δηπινχ πεθηψκαηνο καο επηηξέπεη λα θαηαιάβνπκε θαιχηεξα ηελ επίδξαζε πνπ έρεη ε ελπδάησζε ηνπ ΤΔΑ ζηελ ιεηηνπξγία ησλ αεξαγσγψλ. In vitro δεδνκέλα απνθαιχπηνπλ φηη ε ειάηησζε ηνπ φγθνπ ηνπ ΤΔΑ ζπκβαίλεη ηκεκαηηθά θαη αθνξά αξρηθά ζηε βιελλψδε ζηνηβάδα θαη ζηε ζπλέρεηα επεθηείλεηαη ζηελ πδαξή ζηνηβάδα (Tarran, Grubb et al. 2001). Καζψο ε αθπδάησζε επηδεηλψλεηαη, ε νζκσηηθή πίεζε ηεο βιελλψδνπο ζηνηβάδαο πξννδεπηηθά ππεξβαίλεη απηή ηεο πδαξήο ζηνηβάδαο θαη πξνθαιεί ειάηησζε ηνπ 36

37 χςνπο θαη ηνπ φγθνπ ηεο πδαξήο ζηνηβάδαο. Καηά παξφκνην ηξφπν επαλπδάησζε ησλ αεξαγσγψλ κεηά απφ αθπδάησζε δηνξζψλεη αξρηθά ην έιιεηκκα χδαηνο ζηελ πδαξή ζηνηβάδα θαη αλ ζπλερηζηεί ε ελπδάησζε ην πιενλάδνλ χδσξ πξνθαιεί εθιεθηηθή δηφγθσζε ηεο ππεξθείκελεο βιελλψδνπο ζηνηβάδαο. Οη ζπλέπεηεο ηεο αθπδάησζεο ηεο πδαξήο ζηνηβάδαο είλαη δηηηέο. Αθελφο ε αθπδάησζε ηεο πδαξήο ζηνηβάδαο πξνθαιεί θαηάξξεπζε ηεο ππεξθείκελεο βιελλψδνπο ζηνηβάδαο κε απνηέιεζκα λα έξρνληαη ζε επαθή θαη λα αιιειεπηδξνχλ νη βιελλίλεο ηνπ πεθηψκαηνο κε ηηο πξνζδεκέλεο ζηα θχηηαξα αιπζίδεο βιελληλψλ. Απηφ πξνθαιεί ζπγθφιιεζε ηεο βιελλψδνπο ζηνηβάδαο κε ηελ επηθάλεηα ησλ θπηηάξσλ θαη ζρεκαηηζκφ πιαθψλ θαη βπζκάησλ βιέλλεο. Αθεηέξνπ ε ζπζηνιή ηνπ ρψξνπ ηεο πδαξήο ζηνηβάδαο αθαηξεί ρψξν φπνπ θπζηνινγηθά θηλνχληαη νη θξνζζνί κε απνηέιεζκα λα κεηψλεηαη θαη ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηεο θίλεζεο ησλ θξνζζψλ. Σα θαηλφκελα απηά επεξεάδνπλ θαη ηνπο δχν κεραληζκνχο θάζαξζεο δειαδή θαη ηελ βιελλνθξνζζσηή θαη ηελ κέζσ βήρα θάζαξζε. Δπηπξφζζεηα, νη αδέλεο θαη ηα θαιπθνεηδή θχηηαξα ζπλερίδνπλ ηελ έθθξηζε λέαο βιέλλεο θαη επηδεηλψλεηαη ε ζπζζψξεπζε. Ζ ζηαηηθή ελδνβξνγρηθή βιέλλε απνηειεί έλα άξηζην ζεκείν ελνθζαικηζκνχ θαη θαιιηεξγεηηθφ ππφζηξσκα γηα κηθξννξγαληζκνχο, θαη ζχληνκα αλαπηχζζεηαη εθεί ε Pseudomonas aeruginosa ε νπνία πξνζαξκφδεηαη γξήγνξα ζην λέν πεξηβάιινλ θαη αλαπηχζζεηαη κε κεραληζκνχο πνπ ζα αλαιπζνχλ ζηε ζπλέρεηα. Ζ αθπδάησζε ηνπ ΤΔΑ επηδξά εθηφο απφ ην πγξφ ηεο πδαξήο ζηνηβάδαο θαη ζην πγξφ ηεο βιελλψδνπο ζηνηβάδαο. Μειέηεο in vitro έρνπλ θαηαδείμεη φηη αλ ε πεξηεθηηθφηεηα ησλ εθθξίζεσλ ησλ αεξαγσγψλ ζε ζηεξεά ζπζηαηηθά ππεξβεί ην 6%, ηφηε ε θάζαξζε ησλ εθθξίζεσλ απηψλ δπζρεξαίλεη. Ζ ζεκαζία ηνπ βαζκνχ απηνχ ηεο αθπδάησζεο θαηαδεηθλχεηαη θαη απφ ην γεγνλφο φηη νη εθθξίζεηο ησλ αεξαγσγψλ αζζελψλ κε ΚΗ πεξηέρνπλ ζπλήζσο 5-10% ζηεξεά ζπζηαηηθά, ελψ αθφκα κεγαιχηεξεο ηηκέο αλαθέξνληαη ζε εθθξίζεηο πνπ ζπιιέρζεθαλ απεπζείαο απφ αεξαγσγνχο πλεπκφλσλ αζζελψλ κε ΚΗ θαηά ηε δηάξθεηα κεηακφζρεπζεο πλεπκφλσλ. Ζ ζπκππθλσκέλε βιέλλε ζηνπο αεξαγσγνχο έρεη επίζεο δεηρζεί φηη πξνσζεί ηελ αλάπηπμε Pseudomonas κέζσ ηνπ πεξηνξηζκνχ πνπ πξνθαιεί ζηελ θηλεηηθφηεηα ησλ κηθξψλ κνξίσλ θαη θπηηάξσλ άκπλαο φπσο ε ιαθηνθεξξίλε θαη ηα νπδεηεξφθηια (Matsui, Wagner et al. 2006). Ζ παξνπζία ησλ νπδεηεξφθηισλ ζηελ πεξηνρή πέξα ηνπ φηη δελ ζπλεηζθέξεη ζηελ θαηαπνιέκεζε ηεο ινίκσμεο πξνθαιεί θαη πεξαηηέξσ βιάβε κέζσ απειεπζέξσζεο πξσηεαζψλ θαη άιισλ θπηηαξηθψλ πξντφλησλ πνπ πξνθαινχλ ηζηηθή βιάβε θαη δηεγείξνπλ ηελ πεξαηηέξσ έθθξηζε βιέλλεο. 37

38 1.3.6 Οη θξνζζνί ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Οη αζζελείο κε ΚΗ δελ παξνπζηάδνπλ ζνβαξέο δνκηθέο αλσκαιίεο ησλ θξνζζψλ φπσο ζπκβαίλεη γηα παξάδεηγκα ζηελ Πξσηνπαζή Γπζθηλεζία Κξνζζψλ, αιιά κάιινλ εκθαλίδνπλ ήπηεο δνκηθέο δηαηαξαρέο παξφκνηεο κε απηέο πνπ παξαηεξνχληαη ζηελ ρξφληα βξνγρίηηδα φπσο ειαθξά απμεκέλε επίπησζε ζηξεβισκέλσλ θξνζζψλ (Katz and Holsclaw DS Jr. 1980). Δπηπιένλ κειέηεο πνπ αθνξνχζαλ ζηελ ιεηηνπξγηθφηεηα θαη ηνλ ξπζκφ θίλεζεο ησλ θξνζζψλ ζε αζζελείο κε ΚΗ δελ θαηέδεημαλ ζεκαληηθή πζηέξεζε ζε απηέο ηηο παξακέηξνπο κε απνηέιεζκα λα ζεσξείηαη φηη ε αλεπαξθήο θάζαξζε νθείιεηαη πξσηνπαζψο ζε αλσκαιία ηεο βιέλλεο θαη φρη ζε αλσκαιία ησλ θξνζζψλ (Rutland and Cole 1981). Πξφζθαηα κηα κειέηε ζπλέθξηλε ην ξπζκφ ξηληθήο βιελλνθξνζζσηήο θάζαξζεο ζε παηδηά κε ΚΗ θαη παηδηά ρσξίο πλεπκνληθή λφζν θαη δελ βξέζεθαλ ζεκαληηθέο δηαθνξέο (McShane, Davies JC et al. 2004). Σν γεγνλφο φηη ελήιηθεο κε ΚΗ εκθαλίδνπλ κεγαιχηεξνπο ρξφλνπο θάζαξζεο απφ παηδηά κε ΚΗ ππνδεηθλχεη φηη ε δηαηαξαρή ζηελ βιελλνθξνζζσηή θάζαξζε νθείιεηαη ζε καθξνρξφληα θιεγκνλή ηνπ βιελλνγφλνπ θαη δεπηεξνπαζή βιάβε ησλ θξνζζψλ. 1.4 Μηθξνβηνινγία ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Δηζαγσγηθά ζηνηρεία γηα ηε κηθξνβηνινγία ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Ζ πλεπκνληθή λφζνο ηεο ΚΗ ραξαθηεξίδεηαη απφ έλα κνλαδηθφ θάζκα κηθξνβηνινγηθψλ παξαγφλησλ ησλ νπνίσλ ε αλαγλψξηζε θαη ε πεξηγξαθή μεθίλεζε παξάιιεια κε ηελ αξρηθή πεξηγξαθή ηεο λφζνπ θαη έθηνηε εκπινπηίδεηαη δηαξθψο. ηελ ηειεπηαία 20εηία έρνπλ αλαπηπρζεί λέεο δηαγλσζηηθέο θαη ζεξαπεπηηθέο ηερληθέο πνπ ειάηησζαλ ηε ζλεζηκφηεηα θαη αχμεζαλ ην πξνζδφθηκν επηβίσζεο ησλ αζζελψλ κε ΚΗ. Οη αιιαγέο απηέο πνπ ζρεηίδνληαη κε ηα κηθξνβηαθά παζνγφλα είλαη ε βειηίσζε ηεο δηαηξνθήο, ε εηζπλεφκελε DNase, ζεξαπεία ηεο ρξφληαο ινίκσμεο απφ Pseudomonas aeruginosa, δειαδή ε εηζπλεφκελε Σνκπξακπθίλε θαη ε απφ ηνπ ζηφκαηνο αδηζξνκπθίλε, ε εθαξκνγή ζηαζκηζκέλσλ κεζφδσλ κηθξνβηνινγηθήο αλίρλεπζεο θαη ηαπηνπνίεζεο δεηγκάησλ απφ ην αλαπλεπζηηθφ ζχζηεκα, ν απμεκέλνο βαζκφο επηηήξεζεο κε ζπρλή ηαθηηθή ιήςε θαιιηεξγεηψλ, νη βειηησκέλεο πξαθηηθέο πξφιεςεο ινηκψμεσλ θαη ε πξψηκε εθαξκνγή ηεο ζεξαπείαο εθξίδσζεο ηεο Pseudomonas aeruginosa (Planet and Saiman 2010). Οη αιιαγέο βέβαηα δελ αθνξνχλ κφλν ζηε κείσζε ηεο ζπρλφηεηαο ησλ θιαζζηθψλ παζνγφλσλ αιιά θαη ηελ εκθάληζε 38

39 λέσλ θαζψο θαη ζε έλα πξφζθαην ελδηαθέξνλ γηα ηνλ πηζαλφ ξφιν πνπ ελδερνκέλσο λα παίδνπλ νξγαληζκνί πνπ δελ κπνξνχλ λα θαιιηεξγεζνχλ, αλαεξφβηνη θαη ελδνθπηηάξηνη κηθξννξγαληζκνί Μηθξνβηαθά παζνγόλα Οη ινηκψμεηο ηνπ αλαπλεπζηηθνχ ζηελ ΚΗ κπνξεί λα μεθηλήζνπλ απφ ηελ βξεθηθή ειηθία. Ο πςειφο δείθηεο εηνηκφηεηαο ησλ επαγγεικαηηψλ πγείαο γηα ηελ δηάγλσζε ηεο ΚΗ θαζψο θαη ε εθαξκνγή πξνγξακκάησλ καδηθνχ ειέγρνπ ζηε λενγληθή ειηθία έρνπλ νδεγήζεη ζε κηθξφηεξε ειηθία δηάγλσζεο θαη θαιχηεξε θαηαλφεζε ηεο ρισξίδαο ηνπ αλαπλεπζηηθνχ ζε κηθξά αζπκπησκαηηθά βξέθε. Καηά ηελ πξψηε δεθαεηία ηεο δσήο νη ζπρλφηεξνη κηθξννξγαληζκνί είλαη ν S. aureus, ν Haemophilus influenzae, θαη ε P. aeruginosa. Λνηκψμεηο κε P. aeruginosa ηδίσο κε ηνλ βιελλψδε θαηλφηππν θαη Burkholderia cepacia ζρεηίδνληαη κε επηδείλσζε ηεο πλεπκνληθήο ιεηηνπξγίαο θαη απμεκέλε ζλεηφηεηα θαη ζλεζηκφηεηα (Planet and Saiman 2010) Staphylococcus aureus Ο S.aureus είλαη ην πξσηκφηεξν παζνγφλν πνπ απνκνλψλεηαη απφ ηηο θαιιηέξγεηεο ηνπ αλαπλεπζηηθνχ ζηελ ΚΗ θαη ελδέρεηαη λα επηκέλεη παξφιε ηελ αληηβηνηηθή αγσγή κε κηα δηάκεζε δηάξθεηα πεξίπνπ 30 κελψλ. Απηή ε ηθαλφηεηα καθξνρξφληαο επηκνλήο κπνξεί λα νθείιεηαη ζε κηα πνηθηιία παξαγφλησλ φπσο ε ηθαλφηεηα λα ζρεκαηίδεη βηνινγηθά πκέληα, ε αληνρή ζηα αληηβηνηηθά, ν ειαηησκέλνο ξπζκφο αλάπηπμεο θαη κεηαβνιηζκνχ θαη ε ζπλχπαξμε άιισλ κηθξννξγαληζκψλ. Ο απνηθηζκφο ηνπ ζηνκαηνθάξπγγα είλαη ζεκαληηθφο παξάγνληαο θηλδχλνπ γηα αλάπηπμε πλεπκνληθήο λφζνπ ζηνπο αζζελείο κε ΚΗ. Ζ ρξήζε απνηειεζκαηηθψλ ζρεκάησλ αληηβηνηηθψλ έρεη κεηψζεη θαηά πνιχ ηελ ζλεζηκφηεηα απφ ηνλ S.aureus αιιά ν ξφινο ηνπ παζνγφλνπ απηνχ ζηελ εμέιημε ηεο λφζνπ δελ έρεη πιήξσο απνζαθεληζηεί (Planet and Saiman 2010) Haemophilus influenzae Ο H. influenzae πξνθαιεί πξψηκν απνηθηζκφ ησλ λεαξψλ αζζελψλ κε ΚΗ θαη ζπρλφηεξα ζπκκεηέρεη ν κε εγθπζησκέλνο, κε ηππνπνηήζηκνο ηχπνο, ν νπνίνο δελ θαιχπηεηαη απφ ην εκβφιην, ην νπνίν ζηνρεχεη ζηνλ ηχπν Β. Πεηξακαηηθά δεδνκέλα in vitro θαη in vivo θαηαδεηθλχνπλ φηη ν H. influenzae έρεη ηελ ηθαλφηεηα λα ζρεκαηίδεη βηνινγηθά πκέληα ζηα επηζειηαθά θχηηαξα ησλ αεξαγσγψλ ηα νπνία ηνπ επηηξέπνπλ 39

40 λα επηβηψλεη επί καθξφ ρξνληθφ δηάζηεκα. Απηφ πνπ ζπλήζσο εκθαλίδεηαη ζαλ ρξφληα ινίκσμε απφ H. influenzae πηζαλφλ λα αληηπξνζσπεχεη επαλαινίκσμε κε δηαθνξεηηθνχο ηχπνπο. Αλ θαη γεληθά είλαη επαίζζεηνο ζηελ αληηβηνηηθή αγσγή, ν H. influenzae κπνξεί λα απνθηήζεη αληνρή ζηα ζπλήζσο ρξεζηκνπνηνχκελα ζρήκαηα. Ο ξφινο ηνπ H. influenzae ζηελ εμέιημε ηεο λφζνπ δελ έρεη απνζαθεληζηεί (Planet and Saiman 2010) Pseudomonas aeruginosa Ζ Pseudomonas aeruginosa είλαη ην πην ζπρλά θαιιηεξγνχκελν παζνγφλν ζε θαιιηέξγεηεο πηπέισλ αζζελψλ κε ΚΗ θαη ην παζνγφλν ηνπ νπνίνπ ν ξφινο ζηελ παζνγέλεηα ηεο λφζνπ έρεη κειεηεζεί πεξηζζφηεξν. Παηδηά θαη βξέθε κε ΚΗ πνπ έρνπλ απνηθηζηεί ή λνζήζεη απφ Pseudomonas aeruginosa έρνπλ κεησκέλε 10εηή επηβίσζε θαη βαξχηεξε πλεπκνληθή λφζν ζε ζρέζε κε παηδία θαη βξέθε κε ΚΗ πνπ δελ έρνπλ απνηθηζηεί ή λνζήζεη. πγθεθξηκέλνη ηχπνη Pseudomonas aeruginosa κπνξνχλ λα πξνθαιέζνπλ ινίκσμε πνπ επηκέλεη γηα πνιιά ρξφληα ζηνπο πλεχκνλεο ησλ αζζελψλ, ίζσο θαη γηα φιε ηνπο ηε δσή. Φαίλεηαη πηζαλφλ φηη ε ινίκσμε απνθηάηαη απφ ην πεξηβάιινλ εθφζνλ ε Pseudomonas aeruginosa έρεη απνκνλσζεί απφ πεξηβαιινληηθέο πεγέο φπσο ην ρψκα ή ην λεξφ ηεο βξχζεο. Τπάξρνπλ επίζεο θαηαγεγξακκέλεο πεξηπηψζεηο φπνπ ε Pseudomonas aeruginosa πξνέξρεηαη απφ επαθή κε άιινπο αζζελείο κε ΚΗ είηε εληφο ηνπ πεξηβάιινληνο ηνπ λνζνθνκείνπ είηε θαη έμσ απφ απηφ. ε κνξηαθφ επίπεδν ε καθξνρξφληα εληφπηζε ηνπ κηθξνβίνπ ζηνλ πλεπκνληθφ ηζηφ, ηνπ επηηξέπεη λα εμειίζζεηαη θαη λα πξνζαξκφδεηαη ζην πεξηβάιινλ, πξάγκα πνπ γίλεηαη κε κεηάιιαμε ησλ γνληδίσλ πνπ ήδε ππάξρνπλ θαζψο θαη κε κεγάιεο θιίκαθαο αλαθαηαλνκή ηνπ γελεηηθνχ πιηθνχ θαη απφθηεζε θαηλνχξγησλ γνληδίσλ. Οη θαηλνηππηθέο αιιαγέο ζηα πιαίζηα ρξφληαο ινίκσμεο αθνξνχλ αληνρή ζηα αληηβηνηηθά θαη κεηαηξνπή ηεο Pseudomonas ζηνλ βιελλψδε θαηλφηππν ε νπνία ζρεηίδεηαη κε θιηληθή θαη πξνγλσζηηθή επηδείλσζε. Ο βιελλψδεο ηχπνο ηεο Pseudomonas aeruginosa ζρεκαηίδεη επθνιφηεξα βηνινγηθά πκέληα πνπ εκπνδίδνπλ ηε δηέιεπζε ησλ αληηβηνηηθψλ, απνθεχγεη ηνπο κεραληζκνχο άκπλαο ηνπ αλνζνπνηεηηθνχ ζπζηήκαηνο θαη είλαη αλζεθηηθφηεξνο ζηε κηθξνβηνθηφλν δξάζε ησλ αληηβηνηηθψλ. Άιια ζηειέρε ηεο Pseudomonas aeruginosa εθθξάδνπλ άιινπο ινηκνγφλνπο παξάγνληεο φπσο ε εμσηνμίλε Α, ην εμσέλδπκν S, αιθαιηθή πξσηεάζε θαη ππνθπαλίλεο ησλ νπνίσλ ν αθξηβήο ξφινο παξακέλεη πξνο δηεπθξίληζε (Planet and Saiman 2010). 40

41 Burkholderia spp. Αλ θαη κέρξη ζήκεξα έρνπλ αλαγλσξηζηεί πάλσ απφ 15 είδε ζε αζζελείο κε ΚΗ, ηα δχν πην θνηλά είδε πνπ αλεπξίζθνληαη ζε αζζελείο κε ΚΗ είλαη νη B. cenocepacia θαη B. multivorans. Άιια είδε είλαη πνιχ ζπαληφηεξα αλ θαη νη B. cepacia, B. stabilis, B. vietnamiensis, θαη B. dolosa απνκνλψλνληαη γεληθά ζπρλφηεξα απφ ηηο B. ambifaria, B. anthina, B. pyrrocinia. Ζ B. Cenocepacia ζεσξείηαη γεληθά πην ινηκνγφλν ζε ζρέζε κε ηα άιια είδε, δειαδή ε ινίκσμε κε απηφ ην είδνο πξνθαιεί κεγαιχηεξε επηδείλσζε ζηελ πλεπκνληθή ιεηηνπξγία θαη ζρεηίδεηαη κε κεγαιχηεξε ζλεζηκφηεηα κεηά απφ κεηακφζρεπζε πλεπκφλσλ. Δπηπιένλ ε B. cenocepacia είλαη πην πηζαλφ λα αληηθαηαζηήζεη ηελ B. Multivorans ζε έλαλ αζζελή θαη πην πηζαλφ λα κεηαδνζεί απφ αζζελή ζε αζζελή. Δπηπιένλ ε B. multivorans θαη ε B. dolosa έρνπλ ζπζρεηηζηεί κε κεηάδνζε απφ αζζελή ζε αζζελή θαη επηδείλσζε ηεο πλεπκνληθήο ιεηηνπξγίαο θαη κεησκέλε επηβίσζε (Planet and Saiman 2010) Αλζεθηηθνί ζηε κεζηθηιιίλε ρξπζίδνληεο ζηαθπιόθνθθνη (MRSA) Ζ επίπησζε ηνπ MRSA έρεη απμεζεί ηελ ηειεπηαία δεθαεηία (US CF Foundation National Patient Registry). Οη παξάγνληεο θηλδχλνπ γηα ινίκσμε κε MRSA πεξηιακβάλνπλ παξαηεηακέλε λνζειεία, ρξήζε ζηπξνθινμαζίλεο θαη θεθαινζπνξίλεο θαη ρξφληα ινίκσμε κε Aspergillus fumigatus. Ζ ινίκσμε κε MRSA πξνθαιεί επηδείλσζε ηεο αλαπλεπζηηθήο ιεηηνπξγίαο θαη ζπγθεθξηκέλα ηαρχηεξν ξπζκφ επηδείλσζεο ηνπ Βηαίσο Δθπλεφκελνπ γθνπ αέξα ζε 1 δεπηεξφιεπην (FEV 1 ), παξαηήξεζε πνπ αθνξά ζηνπο αζζελείο κε επηκέλνπζα ινίκσμε απφ MRSA (3 δηαδνρηθέο ζεηηθέο θαιιηέξγεηεο) θαη φρη ζε απηνχο κε δηαιείπνπζα αλίρλεπζε ηνπ MRSA (Planet and Saiman 2010) Achromobacter xylosoxidans θαη Stenotrophomonas Maltophilia Ζ ςεπδνκνλάδα θαίλεηαη λα βαζίδεη ηελ επηηπρή ηεο πνξεία ζαλ παζνγφλν ζηελ ΚΗ ζηελ ηθαλφηεηα ηεο λα βξίζθεηαη ζε δηάθνξεο ζέζεηο θαη λα πξνζαξκφδεηαη φπσο πεξηγξάθεθε παξαπάλσ. Σν παξαπάλσ κνληέιν κπνξεί λα επεθηαζεί θαη ζε άιινπο κηθξννξγαληζκνχο κε παξφκνηεο ηδηφηεηεο πνπ απνκνλψζεθαλ πξφζθαηα ζε δείγκαηα αζζελψλ κε ΚΗ. Έλαο ηέηνηνο κηθξννξγαληζκφο είλαη ε Stenotrophomonas 41

42 maltophilia, έλαο αεξφβηνο αξλεηηθφο θαηά gram βάθηινο, πνπ ζε αζζελείο ρσξίο ΚΗ απνηειεί έλα επθαηξηαθφ λνζνθνκεηαθφ παζνγφλν κε ηθαλφηεηα ζρεκαηηζκνχ βηνινγηθψλ πκελίσλ. ε αζζελείο κε ΚΗ, ε Stenotrophomonas maltophilia απνκνλψλεηαη ζπρλά ζε βαξηά θιηληθή λφζν θαη ε αλεχξεζή ηεο ζε θαιιηέξγεηα πηπέισλ ζπλδπάδεηαη κε κεησκέλε 5εηή επηβίσζε. Άιιεο πνιπθεληξηθέο κειέηεο δελ επηβεβαίσζαλ απηά ηα επξήκαηα νπφηε ε θιηληθή ζεκαζία ηνπ απνηθηζκνχ κε ην βάθηιν απηφ παξακέλεη πξνο δηεπθξίλεζε. Ζ Stenotrophomonas maltophilia κπνξεί λα ρξεζηκνπνηήζεη πνηθηιία κεραληζκψλ γηα λα απνθηήζεη αληνρή ζηα αληηβηνηηθά θαη ηα πςειά πνζνζηά αληνρήο εμεγνχλ γηαηί ε καθξνρξφληα ρξήζε αληηβηνηηθψλ απνηειεί παξάγνληα θηλδχλνπ γηα απνηθηζκφ. Καηά παξφκνην ηξφπν θαη ν αξλεηηθφο θαηά Gram βάθηινο Achromobacter xylosoxidans κπνξεί θαη απηφο λα επνηθίζεη θαη λα παξακείλεη επί καθξφλ ζηνλ ηλνθπζηηθφ πλεχκνλα. Ζ θιηληθή επίδξαζε ηνπ βαθίινπ απηνχ είλαη αζαθήο. Σν Achromobacter xylosoxidans κπνξεί λα αλεπξεζεί ζε αζζελείο πνπ έρνπλ ινίκσμε θαη απφ Pseudomonas aeruginosa, παξαηήξεζε πνπ εγείξεη εξσηήκαηα ζρεηηθά κε πηζαλέο αιιειεπηδξάζεηο ησλ δχν κηθξνβίσλ (Planet and Saiman 2010) Άηππα Μπθνβαθηήξηα Σα άηππα ή Με Φπκαηηψδε Μπθνβαθηήξηα αλεπξίζθνληαη ζε απμαλφκελε ζπρλφηεηα ζηελ ΚΗ θαη ζπρλφηεξα αλεπξίζθεηαη ην Mycobacterium avium complex (MAC) θαη ην M. abscessus. Λνίκσμε απφ M. Abscessus είλαη πηζαλφηεξν λα πξνθαιέζεη βαξηά ινίκσμε. Ζ ζπρλφηεηα ινίκσμεο απφ άηππα κπθνβαθηήξηα ζηνπο δηάθνξνπο πιεζπζκνχο ηεο ΚΗ θπκαίλεηαη απφ 2 έσο 23%. Οη παξάγνληεο θηλδχλνπ γηα ινίκσμε απφ άηππα κπθνβαθηήξηα δελ έρνπλ απνζαθεληζηεί επαξθψο. Οη ινηκψμεηο απηέο πάλησο αθνξνχλ ζπρλφηεξα παηδηά κε ΚΗ άλσ ησλ 4 εηψλ, κε θαιχηεξε αλαπλεπζηηθή ιεηηνπξγία, πςειφηεξε επίπησζε ηαπηφρξνλεο ινίκσμεο απφ S.aureus θαη ρακειφηεξε απφ P.aeruginosa ζε ζρέζε κε παηδηά κε ΚΗ ρσξίο ινηκψμεηο απφ άηππα κπθνβαθηήξηα. Μηα κειέηε ππνδεηθλχεη ηελ ζπζηεκαηηθή ρνξήγεζε ζηεξνεηδψλ γηα αληηκεηψπηζε Αιιεξγηθήο Βξνγρνπλεπκνληθήο Αζπεξγίιισζεο ζαλ παξάγνληα θηλδχλνπ γηα αλάπηπμε ινίκσμεο απφ άηππα κπθνβαθηήξηα (Planet and Saiman 2010). 42

43 Μύθεηεο Καηά πξνζέγγηζε ην 40% ησλ αζζελψλ κε ΚΗ ζα απνκνλψζνπλ Aspergillus spp. ζε θαιιηέξγεηα δεηγκάησλ απφ ην αλαπλεπζηηθφ ζχζηεκα θαηά ηε δηάξθεηα ηεο δσήο ηνπο, ελψ ην πνζνζηφ απνηθηζκνχ κε Aspergillus ζε αζζελείο πνπ αλακέλνπλ κεηακφζρεπζε πλεπκφλσλ αλέξρεηαη ζε 60%. Σν ζπρλφηεξν είδνο πνπ απνκνλψλεηαη είλαη ν A. fumigatus αλ θαη είλαη πηζαλφ λα αλεπξεζνχλ θαη A. niger, A. flavus θαη A. versicolor. Μνξηαθέο έξεπλεο έρνπλ θαηαδείμεη φηη νη αζζελείο κε ρξφλην απνηθηζκφ έρνπλ θπξίσο έλα κνλαδηθφ γνλφηππν ν νπνίνο επηθξαηεί. ηελ πιεηνλφηεηα ησλ αζζελψλ κε ΚΗ θαη ζεηηθέο θαιιηέξγεηεο κε Aspergillus ζεσξείηαη φηη πξφθεηηαη γηα απνηθηζκφ, αλ θαη κηα κεηνςεθία (2-8%) πιεξνί ηα δηαγλσζηηθά θξηηήξηα ηεο Αιιεξγηθήο Βξνγρνπλεπκνληθήο Αζπεξγίιισζεο (ΑΒΠΑ) θαη αθφκα ιηγφηεξα άηνκα έρνπλ δηεηζδπηηθή λφζν. Σν έηνο 2007 ην πνζνζηφ ησλ αζζελψλ κε ΑΒΠΑ ζηηο ΖΠΑ αλεξρφηαλ ζε % (CF Foundation s Patient Registry) αλ θαη ε δηάγλσζε ηεο ΑΒΠΑ κπνξεί λα πεξηπιέθεηαη απφ ηελ ίδηα ηελ θιηληθή εηθφλα ηεο Κπζηηθήο Ίλσζεο. Άιινη πηζαλνί κηθξννξγαληζκνί πνπ κπνξεί λα αληρλεπηνχλ ζην αλαπλεπζηηθφ ζχζηεκα αζζελψλ κε ΚΗ πεξηιακβάλνπλ θαη Scedosporium spp., ζπρλφηεξα Scedosporium apiospermum, Exophiala dermatitidis, Mucor spp., θαη Penicillium spp. Ο επηπνιαζκφο ηνπ Sced. apiospermum έρεη αλαθεξζεί ζε ηηκέο έσο 9% ζε κνλνθεληξηθέο κειέηεο θαη νη κνξηαθέο κειέηεο ππνδεηθλχνπλ φηη νη αζζελείο είλαη γεληθά απνηθηζκέλνη κε ζπγθεθξηκέλνπο γνλφηππνπο πνπ είλαη κνλαδηθνί θαη επηκέλνπλ. Σν S. apiospermum αλεπξίζθεηαη ζπρλά ζε αζζελείο πνπ ήηαλ απνηθηζκέλνη κε A. Fumigatus, πξάγκα πνπ δπζρεξαίλεη ηελ θαηαλφεζε ηνπ ηξφπνπ κε ηνλ νπνίν ην Scedosporim spp. εκπιέθεηαη ζηε παζνγέλεηα ηεο λφζνπ. Ζ Candida spp. θαιιηεξγείηαη ζπρλά ζε πιηθφ απφ ην αλαπλεπζηηθφ ζχζηεκα αζζελψλ κε ΚΗ, δελ ζεσξείηαη φκσο παζνγφλνο (Planet and Saiman 2010) Κνηλόηεηεο κηθξνβίωλ Σν κηθξνβηαθφ πεξηβάιινλ ησλ αεξαγσγψλ ζηελ ΚΗ είλαη ζχλζεην θαη ζπκβαίλεη ζπρλά λα ππάξρεη απνηθηζκφο απφ πεξηζζφηεξα απφ έλα παζνγφλα. Τπάξρνπλ δεδνκέλα πνπ ππνδεηθλχνπλ φηη παζνγφλα δξνπλ ζπλεξγηζηηθά ζηνλ απνηθηζκφ ή επεξεάδνπλ ηελ ινηκνγφλν δχλακε άιισλ παζνγφλσλ ή αληίζεηα αληαγσλίδνληαη ηελ αλάπηπμε άιισλ κηθξννξγαληζκψλ. Οη κηθξνβηαθέο θνηλφηεηεο ζπρλά απαξηίδνληαη 43

44 απφ πνιιά είδε, θάπνηα απφ ηα νπνία είλαη δχζθνιν λα απνκνλσζνχλ κε ηε ρξήζε ησλ θιαζζηθψλ θαιιηεξγεηηθψλ κεζφδσλ. Γηα παξάδεηγκα ηξνπνπνηεκέλεο θαιιηεξγεηηθέο κέζνδνη θαηάθεξαλ λα απνκνλψζνπλ πξφζθαηα κεγάιν αξηζκφ ππνρξεσηηθά αλαεξφβησλ παξαγφλησλ φπσο ηα Actinomyces, Prevotella, Propionibacterium, θαη Veillonella ηα νπνία δελ ζα αληρλεχνληαλ κε ηε ρξεζηκνπνίεζε θιαζζηθψλ θαιιηεξγεηηθψλ ηερληθψλ. Καηά παξφκνην ηξφπν έλα λέν θαιιηεξγεηηθφ πιηθφ, ην άγαξ McKay, έρεη βνεζήζεη ζην λα δηαιεπθαλζεί ν ξφινο ηνπ απνηθηζκνχ ή/θαη ινίκσμεο κε Streptococcus milleri ζηηο εμάξζεηο ηεο πλεπκνληθήο λφζνπ ζηελ ΚΗ (Planet and Saiman 2010). 1.5 Η θιεγκνλή ησλ πλεπκόλσλ ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Δηζαγσγή Παξφιν πνπ ε ΚΗ επεξεάδεη ζρεδφλ φια ηα φξγαλα ε βαζηθή αηηία ζλεζηκφηεηαο θαη ζλεηφηεηαο είλαη ε πλεπκνληθή λφζνο. Σα θχηηαξα πνπ εθθξάδνπλ πεξηζζφηεξν ηελ CFTR θαη θαηά ζπλέπεηα πιήηηνληαη πεξηζζφηεξν απφ ηε λφζν είλαη ηα επηζειηαθά θχηηαξα ησλ εμσθξηλψλ αδέλσλ. ηνπο αεξαγσγνχο ε κεηαιιαγκέλε CFTR νδεγεί ζε θαχιν θχθιν απφθξαμεο, ρξφληαο βαθηεξηαθήο ινίκσμεο θαη έληνλεο θιεγκνλήο. Ζ απνξξπζκηζκέλε θιεγκνλψδεο αληίδξαζε θαηαιήγεη λα είλαη πεξηζζφηεξν βιαπηηθή παξά πξνζηαηεπηηθή θαη ηειηθά επλνεί ηελ παξακνλή ησλ παζνγφλσλ, ηελ απφθξαμε ηνπ απινχ ηνπ αεξαγσγνχ θαη θαηαιήγεη ζηελ θαηαζηξνθή ηεο αξρηηεθηνληθήο ηνπ ηνηρψκαηνο ησλ αεξαγσγψλ θαη βξνγρηεθηαζία (Chmiel and Konstan 2010) Υαξαθηήξεο ηεο θιεγκνλώδνπο αληίδξαζεο ζηελ πλεπκνληθή λόζν ηεο Κπζηηθήο Ίλσζεο Ζ πλεπκνληθή λφζνο ζηελ ΚΗ ραξαθηεξίδεηαη απφ έλαλ αλαηξνθνδνηνχκελν θχθιν απφθξαμεο αεξαγσγψλ, ρξφληαο βαθηεξηαθήο ινίκσμεο θαη ζνβαξήο θιεγκνλήο πνπ θαηαιήγεη ζε βξνγρηεθηαζία θαη ηειηθά ζάλαην (Chmiel and Davis PB 2003). Ηζηνινγηθά ε λφζνο εμειίζζεηαη κέζα θαη γχξσ απφ ηνπο αεξαγσγνχο θαη ζηε ζπλέρεηα επεθηείλεηαη ζηελ ππνβιελλνγφληα ζηνηβάδα, ην ηνίρσκα ηνπ αεξαγσγνχ θαη ηηο ζηεξηθηηθέο δνκέο, ελψ αληίζεηα νη θπςειίδεο δελ πξνζβάιινληαη ηνπιάρηζηνλ 44

45 ζε απηφ ην αξρηθφ ζηάδην. Οη αεξαγσγνί ησλ αζζελψλ κε ΚΗ είλαη επηξξεπείο ζε ρξφληα ινίκσμε απφ έλα ζπγθεθξηκέλν θάζκα παζνγφλσλ φπσο πεξηγξάθεθε παξαπάλσ. Απφ ηε ζηηγκή πνπ νη κηθξννξγαληζκνί απηνί ζα βξεζνχλ ζηνλ αεξαγσγφ κε ΚΗ έρνπλ ηελ ηθαλφηεηα λα ζρεκαηίδνπλ βηνινγηθά πκέληα θαη λα αλζίζηαληαη ζηελ επίδξαζε ησλ αληηκηθξνβηαθψλ παξαγφλησλ. Αλ θαη θαηά ηε γέλλεζε, νη πλεχκνλεο ησλ αζζελψλ κε ΚΗ δελ εκθαλίδνπλ θακία δνκηθή δηαηαξαρή, κέρξη ηελ ειηθία ησλ 4 κελψλ έρεη μεθηλήζεη ε ελαπφζεζε βπζκάησλ κε εθθξίζεηο ζηα βξνγρηφιηα θαη ε ππεξηξνθία ησλ ππνβιελλνγφλησλ αδέλσλ (Bedrossian, Greenberg et al. 1976). Σν επφκελν βήκα είλαη ε απφθξαμε ησλ αεξαγσγψλ απφ παρχξξεπζηεο εθθξίζεηο θαη ε βαθηεξηαθή ινίκσμε. Έληνλε θιεγκνλψδεο αληίδξαζε μεθηλάεη ζπρλά πξηλ ηελ ζπκπιήξσζε ελφο έηνπο δσήο (Armstrong, Grimwood et al. 1997). Οη επαλαιακβαλφκελεο βαθηεξηαθέο θαη ηνγελείο ινηκψμεηο πξνθαινχλ ηε ζπζζψξεπζε ζηνπο αεξαγσγνχο ηεξάζηηνπ αξηζκνχ νπδεηεξνθίισλ. Αλ θαη ε θιεγκνλψδεο αληίδξαζε ζθνπεχεη λα ειέγμεη θαη λα πεξηνξίζεη ηε ινίκσμε, ζηελ πεξίπησζε ηεο ΚΗ απηφ δελ ζπκβαίλεη, κε απνηέιεζκα ε έληνλε θιεγκνλψδεο αληίδξαζε λα επζχλεηαη ζε κεγάιν βαζκφ γηα ηελ εμέιημε ηεο λφζνπ ζηνλ πλεχκνλα. Πξέπεη λα ππνγξακκηζηεί φηη ε θιεγκνλή ζηελ ΚΗ μεθηλάεη λσξίο, γίλεηαη επίκνλε θαη είλαη ππεξβνιηθήο έληαζεο ζε ζρέζε κε ην εξέζηζκα πνπ ηελ πξνθαιεί. Σν πγξφ βξνγρνπλεπκνληθήο έθπιπζεο απφ αζζελείο κε ΚΗ πεξηέρεη κεγάιεο πνζφηεηεο δηακεζνιαβεηψλ ηεο θιεγκνλήο θαζψο θαη κεγάιεο πνζφηεηεο νπδεηεξνθίισλ, νπζηψλ πνπ επλννχλ ηε ρεκεηνηαμία ησλ νπδεηεξνθίισλ θαζψο θαη πξντφλησλ ησλ νπδεηεξνθίισλ (Birrer, McElvaney et al. 1994). Σα επξήκαηα απηά κάιηζηα δελ είλαη ζπάληα ζε έθεβνπο θαη λεαξνχο ελήιηθεο κε ήπηα ρξφληα ινίκσμε αιιά θαη ζε βξέθε κε ελεξγφ ινίκσμε ή αθφκα θαη ρσξίο ζηνηρεία ελεξγνχο ινίκσμεο (Chmiel and Konstan 2010). Σα επξήκαηα απηά κπνξεί λα ζεκαίλνπλ είηε φηη ε θιεγκνλή δεκηνπξγείηαη ρσξίο ινηκνγφλν εξέζηζκα είηε φηη ε θιεγκνλή παξακέλεη επί καθξφλ κεηά απφ κηα πξψηκε ήπηα ινίκσμε πνπ αληηκεησπίδεηαη επηηπρψο (Chmiel and Konstan 2010). Τπάξρνπλ θάπνηεο κειέηεο πνπ ππνζηεξίδνπλ φηη ε βαζηθή δηαηαξαρή ηεο ΚΗ είλαη άκεζα ππεχζπλε γηα ηελ απνξξχζκηζε ζηελ παξαγσγή ηεο ηληεξιεπθίλεο 8 (IL-8) θαη άιισλ θιεγκνλσδψλ δηακεζνιαβεηψλ. Ζ IL-8 είλαη έλαο ηζρπξφο παξάγνληαο ρεκεηνηαμίαο ησλ νπδεηεξνθίισλ θαη αλεπξίζθεηαη ζε πςειέο ζπγθεληξψζεηο ζηνπο αεξαγσγνχο ζηελ ΚΗ. Σν βξνγρνθπςειηδηθφ έθπιπκα βξεθψλ κε ΚΗ πνπ έρνπλ κνιπλζεί κφλν κε H. influenzae πεξηέρεη πεξηζζφηεξα νπδεηεξφθηια θαη IL-8 απφ ην αληίζηνηρν έθπιπκα βξεθψλ κε H. influenzae θαη 45

46 άιιεο παζήζεηο εθηφο ΚΗ (Noah, Black et al. 1997). Μειέηεο πνπ απνδεηθλχνπλ ηελ επεξγεηηθή επίδξαζε αληηθιεγκνλσδψλ θαξκάθσλ ζηελ πλεπκνληθή λφζν απνηεινχλ πεξαηηέξσ ππνζηεξηθηηθά ζηνηρεία φηη ε θιεγκνλψδεο αληίδξαζε ζηελ ΚΗ είλαη ππεξβνιηθή. Σα ζηεξνεηδή απφ ην ζηφκα δηαζψδνπλ ηελ αλαπλεπζηηθή ιεηηνπξγία, βειηηψλνπλ ηελ πξφζιεςε βάξνπο θαη ειαηηψλνπλ ηηο κέξεο λνζειείαο (Auerbach, Williams et al 1985), αλ θαη βέβαηα ε ρξήζε ηνπο πεξηνξίδεηαη εμαηηίαο ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ ηνπο φπσο ε θαζπζηέξεζε αχμεζεο, ν θαηαξξάθηεο θαη ε δηαηαξαρή αλνρήο ζηελ γιπθφδε (Eigen, Rosenstein et al. 1995). Παξάιιεια, θακία κειέηε δελ θαηέδεημε απμεκέλε επίπησζε ζπζηεκαηηθψλ ή εληνπηζκέλσλ ινηκψμεσλ. Μηα άιιε κειέηε εξεχλεζε ηελ επίδξαζε ηεο ηβνππξνθαίλεο ζε δηάζηεκα ηεζζάξσλ εηψλ φπνπ πάιη εκθαλίζηεθε βειηίσζε ζηελ αλαπλεπζηηθή ιεηηνπξγία, θαιχηεξε πξφζιεςε βάξνπο θαη ιηγφηεξεο εκέξεο λνζειείαο (Konstan, Byard et al. 1995) Ο ξόινο ηνπ επηζειίνπ ησλ αεξαγσγώλ ζηε θιεγκνλή Ζ έξεπλα γηα ηελ αηηία απηήο ηεο ππεξβνιηθήο αληίδξαζεο έρεη επηθεληξσζεί πξφζθαηα ζηα επηζειηαθά θχηηαξα ησλ αεξαγσγψλ. Αλ θαη αξρηθά ηα θχηηαξα απηά ζεσξνχληαλ φηη δελ ζπκκεηείραλ ζηε δηαδηθαζία ηεο θιεγκνλήο, ζήκεξα ζεσξείηαη φηη ζπκκεηέρνπλ ελεξγά ζηε ξχζκηζε ηεο αλνζνινγηθήο απφθξηζεο. Δθηφο απφ ηνλ πξνθαλή ξφιν πνπ δηαδξακαηίδεη ην αλαπλεπζηηθφ επηζήιην ζαλ έλαο θπζηθφο θξαγκφο, ηα επηζειηαθά θχηηαξα ζπκκεηέρνπλ ζηε ξχζκηζε ηεο ζχζηαζεο ηνπ πγξνχ επηθαλείαο ησλ αεξαγσγψλ (ΤΔΑ), θαη δηεπθνιχλνπλ ηελ βιελλνθξνζζσηή θάζαξζε. Σα επηζειηαθά θχηηαξα επηηεινχλ θαη εθθξηηηθέο ιεηηνπξγίεο αθνχ εθθξίλνπλ βιέλλε πνπ βνεζάεη ζηελ παγίδεπζε παζνγφλσλ, αλνζνζθαηξίλεο IgA θαη IgM θαζψο θαη ιπζνδχκεο. Σα επηζειηαθά θχηηαξα εθθξίλνπλ επίζεο αξαρηδνληθφ νμχ (ΑΑ) θαη ιεπθνηξηέληα (LT) Α4. Κάπνηεο θπηνθίλεο φπσο ν TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-8, granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), θαη granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), παξάγνληαη ζε πεξίζζεηα ζηελ ΚΗ ελψ άιιεο φπσο ε IL-10 ζε ειαηησκέλεο πνζφηεηεο. Ζ ρξφληα ελδνβξνγρηθή θιεγκνλή θαη ε θιεγκνλψδεο αληίδξαζε ζπληνλίδεηαη απφ ηα επηζειηαθά θχηηαξα θαη είλαη ππεχζπλε γηα ηηο θιηληθέο εθδειψζεηο ηεο λφζνπ. 46

47 1.5.4 Φιεγκνλώδεηο δηακεζνιαβεηέο ζηελ πλεπκνληθή λόζν ηεο Κπζηηθήο Ίλσζεο Αλ θαη ε αξρηθή θιεγκνλψδεο απφθξηζε νθείιεηαη θπξίσο ζε βαθηεξηαθά ζπζηαηηθά, νη κεζνιαβεηέο πνπ παξάγνληαη απφ ηνλ μεληζηή είλαη ππεχζπλνη γηα ηελ επηκέλνπζα δηέγεξζε ησλ νπδεηεξνθίισλ πνπ αθνινπζεί. Τγξφ βξνγρνθπςειηδηθνχ εθπιχκαηνο θαη δείγκαηα ζηέινπ απφ αζζελείο κε ΚΗ πεξηέρνπλ πςειφηαηεο ζπγθεληξψζεηο IL-8, LTB4, θαη ρεκεηνηαθηηθνχο παξάγνληεο ηνπ ζπκπιεξψκαηνο (C5a/C5a-des-Arg) (Noah, Black et al. 1997). Ζ απμεκέλε ζπγθέληξσζε IL-8 ζην βξνγρνθπςειηδηθφ έθπιπκα αζζελψλ κε ΚΗ αξρίδεη απφ ηνλ πξψην ρξφλν ηεο δσήο θαη ε βαζηθή πεγή ηεο θπηνθίλεο απηήο θαίλεηαη λα είλαη ηα επηζειηαθά θχηηαξα ησλ αεξαγσγψλ φπσο αλαθέξζεθε θαη παξαπάλσ. In vitro κειέηεο θαηέδεημαλ φηη ε παξαγσγή IL-8 κπνξεί λα ππξνδνηεζεί απφ θπηνθίλεο (TNF-a and IL-1b), ειαζηάζε ησλ νπδεηεξνθίισλ, δηαιπηά πξντφληα ηεο P. aeruginosa, ιηπνπνιπζαθραξίηεο θαζψο θαη αθέξαηα ζηειέρε P. aeruginosa (Kube, Sontich et al. 2001). Ζ ππεξπαξαγσγή ηεο IL-8 ζηελ ΚΗ είλαη ππεχζπλε γηα ηε καδηθή εηζξνή νπδεηεξνθίισλ ηα νπνία εθθξίλνπλ νπζίεο πνπ ππξνδνηνχλ ηε θιεγκνλή θαη ηε βιάβε ηνπ ηζηνχ. Δθηφο απφ ηελ IL-8, άιινη παξάγνληεο ηνπ μεληζηή πνπ ζπκκεηέρνπλ ζηε ρεκεηνηαμία ησλ νπδεηεξνθίισλ είλαη ην ιεπθνηξηέλην Β4 (LTB4) πνπ εθθξίλεηαη απφ ηα καθξνθάγα θαη ηα νπδεηεξφθηια, παξάγνληεο ηνπ ζπκπιεξψκαηνο φπσο ν C5a θαη ν C5a-des- Arg, θαζψο θαη ζξαχζκαηα πεπηηδίσλ πνπ πξνέξρνληαη απφ ην ηλψδεο θαη άιιεο πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο. Άιιεο θιεγκνλψδεηο θπηνθίλεο πνπ ππάξρνπλ ζε πςειή ζπγθέληξσζε ζην βξνγςνθπςειηδηθφ έθπιπκα αζζελψλ κε ΚΗ είλαη ν TNF-a θαη ε IL-1b (Bonfield, Panuska et al. 1995). Αλ θαη απηέο νη θπηνθίλεο αξρηθά εθιχνληαη κε ζθνπφ ηνλ πεξηνξηζκφ ηεο ινίκσμεο, ε ζπλερηδφκελε ππεξπαξαγσγή ηνπο έρεη ηειηθά θαηαζηξνθηθέο ζπλέπεηεο ζηνλ πεξηβάιινληα ηζηφ. Ο TNF-a δηεγείξεη ηελ νμεηδσηηθή θαη εθθξηηηθή απφθξηζε ησλ νπδεηεξνθίισλ θαη κπνξεί λα επζχλεηαη γηα ηελ θαρεμία πνπ παξαηεξείηαη ζηελ ΚΗ θαη ζε άιιεο ρξφληεο αζζέλεηεο (Cerami and Beutler 1988). Ζ IL-1b πξνθαιεί ππξεηφ, ππξνδνηεί αληηδξάζεηο νμείαο θάζεο θαη πξνσζεί ηνλ θαηαβνιηζκφ ησλ πξσηετλψλ ησλ κπψλ. Καη ηα δχν κφξηα (ν TNF-a θαη ε IL-1b) απμάλνπλ ηελ απφθξηζε ησλ νπδεηεξνθίισλ ζηα ρεκεηνηαθηηθά εξεζίζκαηα θαη απμάλνπλ ηελ έθθξαζε ησλ πξνζθνιιεηηθψλ κνξίσλ CD11b/CD18 ζηα νπδεηεξφθηια θαη ηνπ ICAM-1 ζηα ελδνζειηαθά θχηηαξα. Ζ αιιειεπίδξαζε κεηαμχ απηψλ ησλ κνξίσλ απμάλεη ηελ ηθαλφηεηα ησλ νπδεηεξνθίισλ λα πξνζθνιιψληαη ζηα ελδνζειηαθά θχηηαξα θαη λα κεηαλαζηεχνπλ εθηφο ησλ αηκνθφξσλ αγγείσλ θαη πξνο 47

48 ην ζεκείν ηεο θιεγκνλήο. Σα πξνζθνιιεηηθά κφξηα επηθαλείαο θαη θπξίσο ην ICAM- 1, εθθξάδνληαη ζε απμεκέλν βαζκφ θαη ζηα επηζειηαθά θχηηαξα ησλ αεξαγσγψλ, πηζαλφλ κε ζθνπφ λα δηαηεξεζνχλ ηα νπδεηεξφθηια κέζα ζηνλ απιφ ησλ αεξαγσγψλ Παζνινγηθέο ζπλέπεηεο ηεο παξνπζίαο ησλ νπδεηεξνθίισλ ζηνπο αεξαγσγνύο ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Έλα απφ ηα βαζηθά ραξαθηεξηζηηθά ηεο πλεπκνληθήο λφζνπ ζηελ ΚΗ είλαη ε δηαξθήο παξνπζία κεγάινπ αξηζκνχ νπδεηεξνθίισλ πνπ είλαη απνηέιεζκα απμεκέλεο εηζξνήο αιιά θαη θαζπζηεξεκέλεο θάζαξζεο. Με απηή ηελ έλλνηα ε ΚΗ θαίλεηαη λα ραξαθηεξίδεηαη απφ κηα παξαηεηακέλε θιεγκνλψδε αληίδξαζε φπσο απηή πνπ παξαηεξείηαη ζηελ νμεία ινίκσμε. Σα νπδεηεξφθηια είλαη θχηηαξα πιήξσο δηαθνξνπνηεκέλα, κε κηθξή δηάξθεηα δσήο, ηα νπνία δελ κπνξνχλ λα επηζηξέςνπλ ζην αγγεηαθφ ζχζηεκα απφ ηε ζηηγκή πνπ ην εγθαηαιείπνπλ. Έηζη ηα νπδεηεξφθηια πξέπεη λα απνκαθξπλζνχλ είηε κε ην βήρα είηε κε κεραληζκνχο θάζαξζεο φπσο ηα θπςειηδηθά καθξνθάγα. ηελ ΚΗ ν κελ κεραληζκφο ηνπ βήρα εμαζζελεί εμαηηίαο δηαηαξαρψλ ηεο βιέλλεο θαη δπζιεηηνπξγίαο ησλ θξνζζψλ, ε δε θαγνθπηηαξηθή ηθαλφηεηα ησλ καθξνθάγσλ ππνζθάπηεηαη απφ ηελ παξνπζία ζηνπο αεξαγσγνχο πξσηεαζψλ ζε πςειέο ζπγθεληξψζεηο. Δπηπιένλ ε ζπζζψξεπζε νπδεηεξνθίισλ είλαη ηφζν κεγάιε πνπ απφ λσξίο ζηελ πνξεία ηεο λφζνπ μεπεξλάλε θαηά πνιχ ζε αξηζκφ ηα καθξνθάγα. Οη εμάξζεηο ηεο πλεπκνληθήο λφζνπ ζηελ ΚΗ ζπλνδεχνληαη απφ απμεκέλε παξαγσγή πηπέισλ ηα νπνία πεξηέρνπλ κεγάιν αξηζκφ νπδεηεξνθίισλ. ηε ζπλέρεηα ηα απνζπληηζέκελα νπδεηεξφθηια απειεπζεξψλνπλ κεγάιεο πνζφηεηεο ελδνθπηηάξησλ ζπζηαηηθψλ φπσο ε αθηίλε θαη ην DNA, ηα νπνία απμάλνπλ ην ημψδεο ησλ πηπέισλ θαη επηβαξχλνπλ πεξαηηέξσ ηελ βιελλνθξνζζσηή θάζαξζε. Σέινο ηα νπδεηεξφθηια ειεπζεξψλνπλ θαη άιιεο νπζίεο πνπ πξνθαινχλ αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο, φπσο νμεηδσηηθέο νπζίεο (H 2 O 2 and O 2 ) θαη πξσηεάζεο νη νπνίεο πξνθαινχλ ηνπηθή βιάβε θαη θαηαζηξνθή ησλ ηζηψλ (Chmiel and Konstan 2010). 48

49 1.6 Γηάγλσζε ηεο Κπζηηθήο Ίλσζεο, Γνθηκαζία Ιδξώηα, Μαδηθόο αληρλεπηηθόο έιεγρνο λενγλώλ Γηάγλσζε Ζ δηάγλσζε ηεο ΚΗ έρεη εθηεηακέλεο επηπηψζεηο γηα ηνπο αζζελείο θαη ηηο νηθνγέλεηεο ηνπο θαη επηβάιιεηαη ν γηαηξφο λα πξνζεγγίζεη απηφ ην πξφβιεκα κε ζπλέπεηα θαη επαηζζεζία. Ζ δηάγλσζε πξέπεη λα εμεηάδεηαη ζε θάζε παηδί ή ελήιηθα πνπ παξνπζηάδεηαη κε ζπγθεθξηκέλα ζπκπηψκαηα θαη ζεκεία. Ζ θιαζζηθή κνξθή ηεο ΚΗ παξνπζηάδεηαη ζηελ παηδηθή ειηθία κε αλεπαξθή αχμεζε θαη ζπκπηψκαηα απφ ην αλαπλεπζηηθφ. Πεξίπνπ 15% ησλ λενγλψλ κε ΚΗ γελλψληαη κε εηιεφ εθ κεθσλίνπ, έλα απνθξαθηηθήο αηηηνινγίαο θαηλφκελν πνπ πξνθαιείηαη απφ ζπκππθλσκέλν πιηθφ ζην ιεπηφ θαη παρχ έληεξν. Αλ θαη αξθεηά ζπρλά ν φξνο «εηιεφο εθ κεθσλίνπ» ρξεζηκνπνηείηαη γηα λα πεξηγξάςεη θαηλφκελα πνπ δελ ζρεηίδνληαη κε ηελ ΚΗ, ε ΚΗ είλαη ε κνλαδηθή αηηία αιεζνχο εηιενχ εθ κεθσλίνπ πνπ ζπλδπάδεηαη κε κηθξφθνινλ. Σν 85 κε 90% ησλ βξεθψλ κε ΚΗ αλαπηχζζνπλ παγθξεαηηθή αλεπάξθεηα (ΠΑ) ε νπνία κπνξεί λα είλαη παξνχζα απφ ηε γέλλεζε ή λα εκθαληζηεί αξγφηεξα θαηά ηε δηάξθεηα ηνπ πξψηνπ έηνπο ηεο δσήο (O Sullivan 2010). Σππηθά ζεκεία ηεο ΠΑ είλαη ηα ιηπαξά θφπξαλα, ν κεηεσξηζκφο ηεο θνηιηάο θαη ε αλεπαξθήο πξφζιεςε βάξνπο. Ζ ΠΑ νδεγεί ζε ζηεαηφξξνηα, αλεπάξθεηα ιηπνδηαιπηψλ βηηακηλψλ θαη ππνζξεςία. Γη απηφ θαη ν έιεγρνο θάζε παηδηνχ πνπ δηεξεπλάηαη γηα αλεπαξθή αχμεζε πξέπεη λα πεξηιακβάλεη θαη δνθηκαζία ηδξψηα πξνο απνθιεηζκφ ηεο ΚΗ. Δμαηηίαο ηεο ζρεηηθήο έιιεηςεο βηηακηλψλ παηδηά κε ΚΗ κπνξεί λα παξνπζηαζηνχλ κε δηαηαξαρέο φξαζεο, αλαηκία, ηδηνπαζή αχμεζε ηεο ελδνθξάληαο πίεζεο ή εληεξνπαζεηηθή αθξνδεξκαηίηηδα. Σα ζπκπηψκαηα απφ ην αλαπλεπζηηθφ κπνξεί λα εκθαληζηνχλ πνιχ λσξίο ζηε δσή ή θαη λα εκθαληζηνχλ αξθεηά αξγφηεξα. Σα αξρηθά ζπκπηψκαηα κπνξεί λα πεξηιακβάλνπλ ζπξηγκφ ιφγσ βαθηεξηαθήο ινίκσμεο ησλ κηθξψλ αεξαγσγψλ (βαθηεξηαθή βξνγρηνιίηηδα), βήρα θαη παξαγσγή πηπέισλ. Πιεθηξνδαθηπιία πξνθχπηεη ζαλ απνηέιεζκα ρξφληαο πξννδεπηηθήο λφζνπ θαη κπνξεί λα γίλεη αληηιεπηή ζε κεγαιχηεξα παηδηά ή θαη ελήιηθεο νη νπνίνη δηέθπγαλ ηεο δηάγλσζεο ηεο λφζνπ. Δπαλεηιεκκέλα επεηζφδηα πλεπκνλίαο φπνπ αλεπξίζθνληαη ραξαθηεξηζηηθά παζνγφλα ηεο ΚΗ πξέπεη λα εγείξεη ππνςίεο γηα ΚΗ. Λνηκψμεηο απφ Pseudomonas aeruginosa επηζπκβαίλνπλ ζπρλά ζε κεγαιχηεξα παηδηά θαη ελήιηθνπο θπξίσο ζηα πιαίζηα ηεο πλεπκνλίαο ζηνλ αλαπλεπζηήξα (Ventilator Associated Pneumonia- VAP), ε αλεχξεζε φκσο ηνπ βιελλψδνπο ηχπνπ ζρεηίδεηαη ζρεδφλ 49

50 απνθιεηζηηθά κε ηελ ΚΗ. Ο ρξπζίδσλ ζηαθπιφθνθθνο θαη ηα αξλεηηθά θαηά Gram βαθηήξηα κπνξεί λα αλεπξεζνχλ ζηνλ νξνθάξπγγα αζπκπησκαηηθψλ παηδηψλ ρσξίο ΚΗ, ε εχξεζε φκσο απηψλ ησλ κηθξννξγαληζκψλ ζε θαιιηέξγεηα θαξπγγηθνχ ζπκπησκαηηθψλ παηδηψλ πξέπεη λα εγείξεη ηελ ππνςία Κπζηηθήο Ίλσζεο. Ζ ππεξβνιηθή απψιεηα χδαηνο θαη ειεθηξνιπηψλ κε ηνλ ηδξψηα θαη θπξίσο θαηά ηελ θαινθαηξηλή πεξίνδν πνπ νδεγεί ζε αθπδάησζε κε ππνρισξαηκηθή ππνλαηξηαηκηθή κεηαβνιηθή αιθάισζε, ζπκβαίλεη ζπρλά ζηελ ΚΗ θαη είλαη ηζηνξηθά ε αηηία πνπ νδήγεζε ζηελ αλαθάιπςε ηεο δνθηκαζίαο ηδξψηα (di Sant Agnese, Darling et al. 1953). Παηδηά θαη ελήιηθνη κε επηφηεξεο κνξθέο ηεο λφζνπ κπνξεί λα παξνπζηαζηνχλ κε ξηληθνχο πνιχπνδεο, ρξφληα παγθξεαηίηηδα, «άζζκα» πνπ δπζθνιεχεηαη λα ειεγρζεί θαζψο θαη πγγελή Έιιεηςε πεξκαηηθψλ Πφξσλ (O Sullivan and Freedman 2009). Ζ κέζε ειηθία δηάγλσζεο παηδηψλ κε ΚΗ είλαη πεξίπνπ έμη κήλεο γηα ηελ πεξίπησζε ηεο θιαζζηθήο ΚΗ, ελψ ζηελ πεξίπησζε ηεο κεθιαζζηθήο ΚΗ ε δηάγλσζε κπνξεί λα θαζπζηεξήζεη αξθεηά. ε έλα πνζνζηφ 5-10% νη αζζελείο κε ΚΗ ζα παξνπζηαζηνχλ κε άηππε ζπκπησκαηνινγία θαη αβέβαηα απνηειέζκαηα εμεηάζεσλ θαη ε δηάγλσζε ζα θαζπζηεξήζεη. Καζψο επεθηείλεηαη ε ρξήζε ησλ πξνγξακκάησλ καδηθήο αλίρλεπζεο ζηελ λενγληθή πεξίνδν, θαίλεηαη φηη ε άηππε κνξθή δπζιεηηνπξγίαο ηεο CFTR ζα θαηαζηεί ε ζπρλφηεξε κνξθή ηεο λφζνπ πνπ ζα δηαγηγλψζθεηαη εθηφο ηεο λενγληθήο πεξηφδνπ. Παξφια απηά πξέπεη λα ζπκφκαζηε φηη ε καδηθή αλίρλεπζε είλαη έλα εξγαιείν πνπ εκπεξηέρεη έλα πνζνζηφ ςεπδψο αξλεηηθψλ απνηειεζκάησλ θαη δελ είλαη δηαζέζηκν παληνχ, νπφηε ν θιηληθφο γηαηξφο πξέπεη λα δηαηεξεί πςειφ δείθηε ππνςίαο γηα ηε δηάγλσζε ηεο ΚΗ ζε παηδηά θαη ελειίθνπο κε ηελ θιαζζηθή εκθάληζε ηεο λφζνπ κε δηαηαξαρέο ηνπ αλαπλεπζηηθνχ, ηνπ γαζηξεληεξηθνχ, κεηαβνιηθά πξνβιήκαηα ή ζηεηξφηεηα (Farrell, Rosenstein et al. 2008). Ζ δηάγλσζε ηεο Κπζηηθήο Ίλσζεο βαζίδεηαη ζε ιεπηνκεξείο αιγφξηζκνπο πνπ ζπλδπάδνπλ θιηληθά, βηνρεκηθά θαη γελεηηθά ζηνηρεία. ε γεληθέο γξακκέο θαη γηα ηνπο ζθνπνχο απηήο ηεο δηαηξηβήο, ε δηάγλσζε ηεο ΚΗ ηίζεηαη ζε αζζελείο κε θαηλνηππηθά ραξαθηεξηζηηθά ηεο ΚΗ θαη Υιψξην ηδξψηα κεγαιχηεξν απφ 60 mmol/l ή κε ηελ αλίρλεπζε δχν γλσζηψλ κεηαιιάμεσλ ηεο ΚΗ ζε ζπλδπαζκφ κε απνηέιεζκα ρισξίνπ ηδξψηα ζηελ ελδηάκεζε δψλε ησλ mmol/l (Farrell, Rosenstein et al. 2008). ε πεξηπηψζεηο πνπ ην ριψξην ηδξψηα βξίζθεηαη ζηελ ελδηάκεζε δψλε θαη αλεπξίζθεηαη κία κφλν απφ ηηο γλσζηέο κεηαιιάμεηο ηεο ΚΗ ηφηε ελδείθλπηαη λα 50

51 ρξεζηκνπνηεζνχλ επηθνπξηθέο δνθηκαζίεο ηεο ιεηηνπξγίαο ηεο CFTR φπσο ε Γηαθνξά Ρηληθψλ Γπλακηθψλ (Nasal Potential Difference - NPD) Γνθηκαζία ηδξώηα Με ηελ πξνυπφζεζε φηη δηεμάγεηαη ζχκθσλα κε ηηο αληίζηνηρεο απζηεξέο νδεγίεο ε δνθηκαζία ηδξψηα απνηειεί ηελ πην εχρξεζηε κέζνδν γηα λα ηεζεί ε δηάγλσζε ηεο ΚΗ (Green and Kirk 2007). πγθεθξηκέλα, ε ζπιινγή ηνπ ηδξψηα πξέπεη λα γίλεη απφ ηελ θακπηηθή επηθάλεηα ηνπ αληηβξαρίνπ αλ θαη ζηελ πεξίπησζε εθδέκαηνο ηεο πεξηνρήο ή πνιχ κηθξψλ βξεθψλ κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί ε πεξηνρή ησλ κεξψλ. Ζ έθθξηζε ηδξψηα πξέπεη λα δηεγεξζεί κε ηε ρξεζηκνπνίεζε πηινθαξπίλεο ή ειεθηξνδίνπ κηαο ρξήζεσο ηχπνπ Pilogel1 ή νπνία ρνξεγείηαη κε ηε βνήζεηα αζζελνχο ειεθηξηθνχ ξεχκαηνο έληαζεο 3 4 ma. Αλ ε έληαζε ηνπ ξεχκαηνο πνπ εθαξκφδεηαη είλαη κεγαιχηεξε απφ 4 ma κπνξεί λα πξνθιεζνχλ εγθαχκαηα, ελψ ην ξεχκα πξέπεη γηα ιφγνπο αζθαιείαο λα πξνέξρεηαη απφ ζηνηρείν κπαηαξίαο. Ζ ζπιινγή ηνπ ηδξψηα γίλεηαη κε ηεκάρηα δηεζεηηθνχ ραξηηνχ ή γάδαο κεγέζνπο 5 5 εθαηνζηψλ. Ο ρξφλνο ζπιινγήο δελ πξέπεη λα ππεξβαίλεη ηα 30 ιεπηά ηεο ψξαο θαη ην ειάρηζην πνζφ ηδξψηα πνπ πξέπεη λα ζπιιερζεί είλαη 75 mg. Ζ πηζηή ηήξεζε ηνπ ρξφλνπ θαη ηεο πνζφηεηαο ηδξψηα είλαη θεθαιαηψδνπο ζεκαζίαο, αθνχ δηαθνξεηηθά κπνξεί λα νδεγεζνχκε ζε εζθαικέλα απνηειέζκαηα. Πνιιά θέληξα ΚΗ ζπιιέγνπλ γηα ιφγνπο αζθαιείαο θαη δηαζηαχξσζεο απνηειεζκάησλ ηδξψηα απφ δχν άθξα. Μεηά ηε ζπιινγή ηνπ δείγκαηνο, ν ηδξψηαο αλαιχεηαη θαη πξνζδηνξίδεηαη ην πεξηερφκελν ηνπ ρισξίνπ. Ζ δνθηκαζία απηή κπνξεί λα εθαξκνζηεί αθφκα θαη ζε πνιχ κηθξά βξέθε αιιά ζπκβαίλεη ζπρλά λα κελ ιακβάλεηαη αξθεηή πνζφηεηα ηδξψηα ζε πνιχ κηθξφζσκα ή πνιχ λεαξά βξέθε. Γεληθά κπνξεί θαλείο λα ζπιιέμεη θαιά δείγκαηα απφ ηελ ειηθία ησλ δχν εβδνκάδσλ θαη άλσ, ελψ αλεπαξθείο πνζφηεηεο είλαη ζπρλέο ζε λενγλά θάησ ησλ 2 kg, ζε πξφσξα λενγλά θάησ ησλ 36 εβδνκάδσλ θχεζεο θαζψο θαη ζε βξέθε πνπ αλήθνπλ ζηε καχξε θπιή. ζνλ αθνξά ζηελ εξκελεία ησλ απνηειεζκάησλ, ριψξην ηδξψηα ζε ηηκέο κεγαιχηεξεο απφ 60 mmol/l (60 meq/l) είλαη δηαγλσζηηθφ γηα ηελ ΚΗ ζε φιεο ηηο ειηθηαθέο θαηεγνξίεο (Farrell, Rosenstein et al. 2008). Σν αλψηεξν φξην ησλ θπζηνινγηθψλ ηηκψλ είλαη 29 mmol/l γηα βξέθε θάησ απφ έμη κελψλ. ε απηά ηα βξέθε ηηκέο 30 κε 59 mmol/l ζεσξνχληαη νξηαθέο ελψ ζπγθεληξψζεηο κεγαιχηεξεο απφ 60 mmol/l ζεσξνχληαη ζπκβαηέο κε ηε δηάγλσζε ηεο ΚΗ. ε κεγαιχηεξα παηδηά θαη ελήιηθνπο ζαλ αλψηεξν θπζηνινγηθφ φξην ιακβάλεηαη ε ηηκή 39 mmol/l, ελψ ηηκέο 40 κε 59 mmol/l 51

52 ζεσξνχληαη νξηαθέο θαη ηηκέο κεγαιχηεξεο απφ 60 mmol/l δηαγλσζηηθέο ηεο ΚΗ. Πξφζθαηα δεδνκέλα ππνδεηθλχνπλ φηη νη θπζηνινγηθέο ηηκέο ηεο δνθηκαζίαο ηδξψηα ζε θπζηνινγηθά άηνκα απμάλνπλ κε ηελ ειηθία, κε ην αλψηεξν θπζηνινγηθφ φξην λα αλέξρεηαη ζε 59 mmol/l ζε αζζελείο κεγαιχηεξνπο απφ 20 εηψλ (Mishra, Greaves et al. 2008). ηε δηάγλσζε ηεο ΚΗ κπνξεί λα βνεζήζεη θαη ε αλάιπζε κεηαιιάμεσλ ηεο CFTR. πλήζσο αληρλεχεηαη κηα πξνθαζνξηζκέλε νκάδα κεηαιιάμεσλ πνπ αληαπνθξίλνληαη ζε έλα απνδεθηά πςειφ πνζνζηφ αλίρλεπζεο ζην γεληθφ πιεζπζκφ (π.ρ. 23 κεηαιιάμεηο γηα ην 85% ηνπ πιεζπζκνχ) (Farrell, Rosenstein et al. 2008). Απηή ε κέζνδνο αθήλεη αθάιππην έλα ππνινγίζηκν πνζνζηφ ηνπ πιεζπζκνχ πνπ κπνξεί λα έρεη ηε κεηάιιαμε αιιά δελ αληρλεχεηαη, νπφηε ζπλίζηαηαη ε ρξεζηκνπνίεζε παθέησλ κεηαιιάμεσλ εηδηθψλ γηα ηνλ ππφ εμέηαζε πιεζπζκφ βάζεη ησλ επηδεκηνινγηθψλ δεδνκέλσλ πνπ θαζνξίδνπλ ηε ζπρλφηεηα ησλ κεηαιιάμεσλ ζηνλ ζπγθεθξηκέλν πιεζπζκφ. Ζ αλάιπζε νιφθιεξεο ηεο αιιεινπρίαο ηνπ γνληδίνπ (full sequence analysis) ζα αληρλεχζεη φιεο ηηο πηζαλέο κεηαιιάμεηο αιιά ηίζεηαη ην εξψηεκα θαηά πφζν ηα απνηειέζκαηα εκπεξηέρνπλ θαη πνιπκνξθηζκνχο ή λέεο κεηαιιάμεηο κε άγλσζηε θιηληθή ζεκαζία. Έλα άιιν ρξήζηκν εξγαιείν ζηελ εθηίκεζε αηφκσλ κε πηζαλή ΚΗ πνπ δελ πιεξνχλ φκσο ηα θιαζζηθά θξηηήξηα είλαη ε κέηξεζε δηαεπηζειηαθήο ξηληθήο δηαθνξάο δπλακηθψλ (NPD) (Farrell, Rosenstein et al. 2008). Ζ κέζνδνο απηή ρξεζηκνπνηεί ζαλ αξρή φηη ε δηαθνξά ειεθηξηθψλ δπλακηθψλ εθαηέξσζελ ησλ δπν πιεπξψλ ηνπ ξηληθνχ επηζειίνπ, επεξεάδεηαη ζηελ ΚΗ ιφγσ δηαηαξαρήο ηεο CFTR πνπ έρεη ζαλ ζπλέπεηα ηελ βιάβε ηνπ κεραληζκνχ κεηαθνξάο ηφλησλ δηακέζνπ ηνπ ξηληθνχ επηζειίνπ. Οη αζζελείο κε ΚΗ έρνπλ αξρηθά κηα πην αξλεηηθή δηαθνξά δπλακηθνχ ζε ζρέζε κε άηνκα ρσξίο ΚΗ, εμαηηίαο ηεο απμεκέλεο επαλαξξφθεζεο Na. Ζ ηνπηθή εθαξκνγή δηαιχκαηνο ακηινξίδεο (αλαζηέιιεη ηνπο δηαχινπο Na ζην επηζήιην) έρεη κεγαιχηεξε επίδξαζε ζηε δηαθνξά δπλακηθνχ (γίλεηαη ιηγφηεξν αξλεηηθή) ζε ζρέζε κε ηνπ αζζελείο ρσξίο ΚΗ. Αληίζεηα ε πξνζζήθε δηαιχκαηνο ηζνπξνηεξελφιεο ή δηαιχκαηνο ρσξίο ηφληα ρισξίνπ πξνθαιεί κηθξή ή θαη θακία αληίδξαζε ζηε δηαθνξά δπλακηθνχ. ηελ πξάμε, ε δνθηκαζία απηή παξνπζηάδεη κεγάιεο ηερληθέο δπζθνιίεο θαη εθαξκφδεηαη ζε πνιχ ιίγα θέληξα παγθνζκίσο. 52

53 1.6.3 Μαδηθόο αληρλεπηηθόο έιεγρνο λενγλώλ Ο καδηθφο αληρλεπηηθφο έιεγρνο ζηε λενγληθή ειηθία εθαξκφδεηαη ζηηο πεξηζζφηεξεο ρψξεο ηεο Δπξψπεο θαη ζηηο πεξηζζφηεξεο πνιηηείεο ησλ ΖΠΑ. ηελ Διιάδα ν Παλειιήληνο Πξνιεπηηθφο Αληρλεπηηθφο Νενγληθφο Έιεγρνο πνπ δηεμάγεηαη απφ ην Ηλζηηηνχην Τγείαο ηνπ Παηδηνχ δελ πεξηιακβάλεη ηελ ΚΗ ζηα λνζήκαηα πνπ αληρλεχεη ελψ καδηθφο αληρλεπηηθφο έιεγρνο γίλεηαη ζε ηδησηηθή βάζε θαη θπξίσο απφ ηα κεγάια καηεπηήξηα ησλ Αζελψλ. Ζ αμία ηεο εμέηαζεο έρεη απνδεηρζεί ζε πνιιαπιά επίπεδα θαη ζπγθεθξηκέλα έρεη θαηαδεηρζεί φηη ηα λενγλά πνπ δηαγλψζηεθαλ κέζσ καδηθνχ αληρλεπηηθνχ ειέγρνπ έρνπλ βειηησκέλε αλάπηπμε θαη ζσκαηνκεηξηθνχο δείθηεο, ειαηησκέλε ζλεζηκφηεηα (Sims, Mugford et al. 2007), θαζψο θαη θαιχηεξε αλαπλεπζηηθή ιεηηνπξγία ζηελ ειηθία ησλ έμη εηψλ (Lai, Shoff et al. 2009) ελψ βξηζθφκαζηε ζε κηα πεξίνδν πνπ απμάλεηαη ν φγθνο ησλ ζηνηρείσλ πνπ ππνζηεξίδνπλ φηη παηδηά πνπ δηαγλψζηεθαλ κε απηή ηε κέζνδν έρνπλ θαιχηεξε αλαπλεπζηηθή ιεηηνπξγία ζηελ ελήιηθν δσή (Collins, Abbott et al. 2008). Ζ κέζνδνο απηή ζπλίζηαηαη ζε κέηξεζε ηεο νπζίαο immunoreactive trypsinogen (IRT) ζε ζηαγφλεο αίκαηνο λενγλψλ. Πνιχ πςειή ηηκή ππνδεηθλχεη παγθξεαηηθή βιάβε ε νπνία είλαη ζπκβαηή (αιιά φρη εηδηθή) γηα ηελ ΚΗ. Ο δείθηεο απηφο εκθαλίδεηαη απμεκέλνο αθφκα θαη ζε λενγλά κε παγθξεαηηθή επάξθεηα. Αλ ε ηηκή βξεζεί απμεκέλε ζηελ αξρηθή εμέηαζε ηφηε επαλαιακβάλεηαη ε κέηξεζε ηεο IRT ή ειέγρεηαη ην απνηέιεζκα κε έιεγρν κεηαιιάμεσλ (Comeau, Accurso et al. 2007). Σα πεξηζζφηεξα αληρλεπηηθά πξνγξάκκαηα ρξεζηκνπνηνχλ ζαλ φξην γηα ζεηηθφ απνηέιεζκα ην αλψηεξν 5% ησλ ηηκψλ, θαη ζε πεξίπησζε ζεηηθνχ απνηειέζκαηνο ηα άηνκα ειέγρνληαη είηε κε δεχηεξε εμέηαζε IRT είηε κε έιεγρν κεηαιιάμεσλ. Σα αξλεηηθά ηνπ ειέγρνπ ζεηηθνχ απνηειέζκαηνο κε επαλάιεςε ηεο IRT είλαη ε αλάγθε επαλάιεςεο ηεο αηκνιεςίαο ζε δηάζηεκα 1-3 εβδνκάδσλ κεηά ην αξρηθφ δείγκα θαζψο θαη ε ρακειφηεξε επαηζζεζία ηεο κεζφδνπ πνπ αλέξρεηαη ζην 80,2% ζε ζρέζε κε ηνλ επαλέιεγρν κε έιεγρν κεηαιιάμεσλ πνπ εκθαλίδεη επαηζζεζία 96.2% (Kloosterboer, Hoffman et al. 2009). Απφ ηελ άιιε ν καδηθφο έιεγρνο κε παθέηα κεηαιιάμεσλ πξέπεη λα αληαπνθξίλεηαη ζηηο κεηαιιάμεηο ηνπ ζπγθεθξηκέλνπ πιεζπζκνχ ζηνλ νπνίν εθαξκφδεηαη θαη εκπεξηέρεη πάληα ηνλ θίλδπλν αλίρλεπζεο κεηαιιάμεσλ άγλσζηεο θιηληθήο ζεκαζίαο. Θεηηθφ απνηέιεζκα ηεο εμέηαζεο IRT πνπ επηβεβαηψλεηαη κε δεχηεξε IRT ή έιεγρν κεηαιιάμεσλ θαη αλεχξεζε κίαο κφλν γλσζηήο κεηάιιαμεο ππνδειψλεη φηη ην παηδί βξίζθεηαη ζε απμεκέλν θίλδπλν λα έρεη ηε λφζν θαη φρη φηη έρεη ηε λφζν. Ζ δηάγλσζε ηεο λφζνπ πξέπεη λα επηβεβαησζεί κε 53

54 δνθηκαζία ηδξψηα. Ζ αλίρλεπζε δχν γλσζηψλ κεηαιιάμεσλ ηεο ΚΗ πξνθαλψο ζέηεη απηφκαηα ηε δηάγλσζε ηεο λφζνπ. Δθφζνλ ηεζεί ε δηάγλσζε ηεο λφζνπ απηφκαηα πξνθχπηεη έλα ζρέδην πεξαηηέξσ δξάζεο πνπ πεξηιακβάλεη γελεηηθή ζπκβνπιή, ελεκέξσζε ησλ γνλέσλ φηη είλαη θαη νη δχν θνξείο θαη έιεγρν ησλ αδεξθψλ ηνπ παηδηνχ. 1.7 Ο έιεγρνο ηεο αλαπλεπζηηθήο ιεηηνπξγίαο ζε παηδηά ζρνιηθήο ειηθίαο κε Κπζηηθή Ίλσζε Δηζαγσγή Οη δνθηκαζίεο αλαπλεπζηηθήο ιεηηνπξγίαο απνηεινχλ αλαπφζπαζην ηκήκα ηεο εθηίκεζεο ησλ αζζελψλ κε ΚΗ θαη ε αθξηβήο εμέηαζε ησλ αλαπλεπζηηθψλ ιεηηνπξγηψλ επηβάιιεηαη λα γίλεηαη μεθηλψληαο απφ ηελ παηδηθή ειηθία ψζηε λα πξνθχπηεη ε εηθφλα ηεο αλαπλεπζηηθήο ιεηηνπξγίαο ζηελ πάξνδν ηνπ ρξφλνπ θαη λα αληηκεησπίδνληαη νη πηζαλέο δηαηαξαρέο ζην πξσηκφηεξν δπλαηφ ζηάδην Δθηίκεζε ηεο απόθξαμεο ησλ αεξαγσγώλ πηξνκεηξία Οη δείθηεο νη νπνίνη αμηνινγνχληαη θαηά ηε ζπηξνκέηξεζε είλαη ε Βηαίσο Δθπλεφκελε Υσξεηηθφηεηα (FVC), ν Βηαίσο Δθπλεφκελνο γθνο ζε 1 δεπηεξφιεπην (FEV 1 ), ν ιφγνο FEV 1 /FVC θαη ε βηαίσο εθπλεφκελε ξνή κεηαμχ ηνπ 25% θαη ηνπ 75% ηεο δσηηθήο ρσξεηηθφηεηαο (FEF ). Ο δείθηεο FEF ή MEF πεξηγξάθεη ηελ θαηάζηαζε ησλ κηθξψλ αεξαγσγψλ θαιχηεξα απφ ηνλ FEV 1, γηα απηφ θαη αλεπξίζθεηαη επεξεαζκέλνο ζε πξσηκφηεξν ζηάδην ηεο λφζνπ, εθφζνλ ε ΚΗ πξνζβάιεη ρξνληθά πξψηα ηνπο κηθξνχο αεξαγσγνχο. Ο δείθηεο FEV 1 ρξεζηκνπνηείηαη επξέσο ζαλ δείθηεο εθηίκεζεο ηεο απνθξαθηηθήο πλεπκνληθήο λφζνπ ηφζν ζε πξννπηηθέο κειέηεο φζν θαη γηα πξνγλσζηηθνχο ζθνπνχο (Rosenthal 2008). Έρεη επίζεο ρξεζηκνπνηεζεί θαη ζαλ βαζηθφο παξάγνληαο κέηξεζεο ηεο έθβαζεο ζε κειέηεο θαξκάθσλ (VanDevanter, Rasouliyan et al. 2008) Αληίζηαζε ηωλ αεξαγωγώλ ε πγηή κεγαιχηεξα παηδηά θαη ελειίθνπο ε αληίζηαζε ησλ αεξαγσγψλ απνδίδεηαη σο επί ην πιείζην ζηνπο κεγάινπο αεξαγσγνχο φπνπ θαη ην ζπλνιηθφ εκβαδφ ηεο δηαηνκήο ησλ αεξαγσγψλ είλαη ην ειάρηζην. Έηζη ινηπφλ ε ρξεζηκφηεηα ηεο κέηξεζεο 54

55 αληηζηάζεσλ ζηελ αλίρλεπζε πξψηκσλ βιαβψλ ησλ κηθξψλ αεξαγσγψλ είλαη πεξηνξηζκέλε. Ζ κέζνδνο απηή κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί ζηελ εθηίκεζε παηδηψλ κε πξνρσξεκέλε λφζν θαη επξήκαηα απφ ηνπο κεγάινπο αεξαγσγνχο θαη παηδηά ε ελήιηθνπο πνπ αδπλαηνχλ λα εθηειέζνπλ βίαηε εθπλνή. Ζ αληίζηαζε ησλ αεξαγσγψλ κπνξεί λα εθηηκεζεί κε πιεζπζκνγξαθία (RAW) ή κε ηε κέζνδν ηεο δηαθνπηφκελεο ξνήο (RINT). Ζ αγσγηκφηεηα ησλ Αεξαγσγψλ (Airway conductance -GAW) είλαη ην αληίζηξνθν ηεο Αληίζηαζεο ησλ Αεξαγσγψλ θαη ζαλ δείθηεο ρξεζηκνπνηείηαη σο sgaw (GAW/FRC). H sgaw ζε θπζηνινγηθά άηνκα παξακέλεη ζρεηηθά ζηαζεξή κεηά ηελ βξεθηθή ειηθία, ζηνπο αζζελείο κε ειαηησκέλε ειαζηηθή επαλαθνξά φκσο ειαηηψλεηαη, παξαηήξεζε ε νπνία κπνξεί λα εμεγεί ηηο ειαηησκέλεο ξνέο πνπ παξνπζηάδνληαη ζηελ ΚΗ (Zapletal, Desmond et al.1993) Σαιαληωζηκεηξία Ζ ζπλνιηθή εκπέδεζε ησλ αζζελψλ κε ΚΗ είλαη απμεκέλε ζε κηθξά θαη κεγαιχηεξα παηδηά κε ΚΗ (Gangell, Horak et al. 2007). Ζ εθηίκεζε ηεο ζπλνιηθήο αληίζηαζεο ηνπ αλαπλεπζηηθνχ ζπζηήκαηνο (Rrs) κε κέηξεζε εκπέδεζεο κπνξεί λα είλαη ιηγφηεξν επαίζζεηε ζε παηδηά κε λφζν κηθξψλ αεξαγσγψλ ζε ζρέζε κε ηνπο κεγάινπο αεξαγσγνχο. Οη κεηξήζεηο εκπέδεζεο κε ηαιαλησζηκεηξία ζπκθσλνχλ ηθαλνπνηεηηθά κε ηηο κεηξήζεηο πνπ πξνέθπςαλ απφ πιεζπζκνγξαθία θαη ζπηξνκεηξία (de Miguel Diez and Villa Asensi 2006) Γείθηεο θάζαξζεο πλεπκόλωλ Ο Γείθηεο Κάζαξζεο Πλεπκφλσλ (Lung Clearance Index LCI) αληηπξνζσπεχεη ηνλ αξηζκφ ησλ εθπλνψλ πνπ πξέπεη λα επηηειέζεη ν αζζελήο πξνθεηκέλνπ λα αδεηάζεη ηνπο πλεχκνλέο ηνπ απφ έλα αέξην πνπ ηνπ έρεη ρνξεγεζεί. Καηά ζπλέπεηα αληηθαηνπηξίδεη ην βαζκφ αλνκνηνγέλεηαο ηνπ αεξηζκνχ θαη έρεη ρξεζηκνπνηεζεί ζαλ δείθηεο απφθξαμεο ησλ κηθξψλ αεξαγσγψλ (Gustafsson, Aurora et al 2003). Ο LCI ππνινγίδεηαη απφ ην πειίθν ηνπ αζξνηζηηθνχ εθπλεφκελνπ φγθνπ (cumulative expired volume -CEV) πνπ ρξεηάδεηαη γηα ηελ θάζαξζε ελφο αδξαλνχο αεξίνπ απφ ηνπο πλεχκνλεο, πξνο ηελ Λεηηνπξγηθή Τπνιεηπνκέλε Υσξεηηθφηεηα (FRC). Ο δείθηεο LCI έρεη θαηαδείμεη δηαηαξαρέο ηεο αλαπλεπζηηθήο ιεηηνπξγίαο ζε αζζελείο κε ΚΗ πξνηνχ απηέο γίλνπλ αληρλεχζηκεο απφ ηα FEV 1, MEF 25 75, θαη sraw (Gustafsson 2007). Ζ επαηζζεζία ηεο κεζφδνπ ζηελ αλίρλεπζε πλεπκνληθήο λφζνπ 55

56 είλαη ζπγθξίζηκε κε ηελ Αμνληθή Σνκνγξαθία Τςειήο Δπθξίλεηαο (93%) ηε ζηηγκή πνπ ε επαηζζεζία ηνπ FEV 1 αλέξρεηαη κφιηο ζε 26% θαη ηνπ MEF ζε 63% (Gustafsson, De Jong et al. 2008). Βάζεη απηψλ ησλ ζηνηρείσλ πξνηάζεθε ε ρξήζε ηνπ LCI ζαλ εμέηαζε αλίρλεπζεο ηεο πξψηκεο πλεπκνληθήο λφζνπ Μέηξεζε ηαηηθώλ Πλεπκνληθώλ γθσλ κε Πιεζπζκνγξαθία Ζ πιεζπζκνγξαθία απνηειεί κηα πνιχ ρξήζηκε κέζνδν ζηελ εθηίκεζε ηεο αλαπλεπζηηθήο ιεηηνπξγίαο αζζελψλ κε ΚΗ θαη θπξίσο ζηελ αλίρλεπζε παγίδεπζεο αέξα. Ζ αχμεζε ηνπ ππνιεηπφκελνπ φγθνπ (RV) θαη ν ιφγνο RV/TLC είλαη επαίζζεηνη δείθηεο πνπ επεξεάδνληαη πξηλ απφ ηελ Οιηθή Πλεπκνληθή Υσξεηηθφηεηα (TLC) γηαηί ε απφθξαμε ησλ κηθξψλ αεξαγσγψλ είλαη πην εκθαλήο ζε κηθξνχο φγθνπο πλεχκνλα (Zapletal, Houstek et al. 1979). Απμεκέλε TLC είλαη παξνχζα ζε πνζνζηφ πεξίπνπ 40% αζζελψλ ειηθίαο 6 κε 8 εηψλ θαη ζε πνζνζηφ 70% ζε αζζελείο κε ΚΗ ειηθίαο 18 εηψλ (Kraemer, Baldwin et al. 2006). Ζ εμέιημε ηεο ππεξδηάηαζεο ζηελ ΚΗ επεξεάδεηαη απφ παξάγνληεο φπσο ε αξρηθή αλαπλεπζηηθή ιεηηνπξγία, ν απνηθηζκφο κε κηθξννξγαληζκνχο θαη ν γνλφηππνο (Kraemer, Baldwin et al. 2006) Μεηξήζεηο δηάρπζεο Γνθηκαζία Γηάρπζεο κε Μνλνμείδην ηνπ άλζξαθα Ο δνθηκαζία δηάρπζεο κε κνλνμείδην ηνπ άλζξαθα (Diffusion Limitation to Carbon Monoxide) είλαη ε ζπλήζεο εμέηαζε πνπ πξαγκαηνπνηείηαη γηα λα εθηηκεζεί ε δηαρπηηθή ηθαλφηεηα ηνπ πλεχκνλα. Ο ιφγνο πνπ ρξεζηκνπνηείηαη ην CO είλαη φηη πξνζδέλεηαη ηζρπξά θαη κε αληηζηξεπηά ζην αίκα κε ηελ αηκνζθαηξίλε θαη ε ζπγθέληξσζή ηνπ ζην αίκα παξακέλεη εμαηξεηηθά ρακειή. Έηζη ε θίλεζή ηνπ πξνο ηελ θπθινθνξία ηνπ αίκαηνο δελ πεξηνξίδεηαη απφ ηελ αηκάησζε αιιά εμαξηάηαη κφλν απφ ηε δηάρπζε κέζσ ηνπ θπςειηδν-ηξηρνεηδηθνχ θξαγκνχ. Ζ ρξεζηκφηεηα ηεο Γνθηκαζίαο Γηάρπζεο κε CO ζηελ ΚΗ παξακέλεη ππφ εμέηαζε Γνθηκαζίεο Πξόθιεζεο Απαληεηηθόηεηα/Αληηδξαζηηθόηεηα Αεξαγωγώλ Απαληεηηθόηεηα ζε βξνγρνδηαζηαιηηθνύο παξάγνληεο Ζ εθηίκεζε ηεο αλαπλεπζηηθήο ιεηηνπξγίαο πξηλ θαη κεηά ηε ρνξήγεζε βξνγρνδηαζηαιηηθψλ παξαγφλησλ απνηειεί έλα πνιχ ζεκαληηθφ δηαγλσζηηθφ 56

57 εξγαιείν γηα ην άζζκα, ε ρξεζηκφηεηα ηεο δνθηκαζίαο απηήο ζηελ ΚΗ φκσο, δελ είλαη απφιπηα ηεθκεξησκέλε. Ζ δνθηκαζία κπνξεί λα γίλεη κφλν κεηά ηελ πάξνδν 4 σξψλ γηα βξνγρνδηαζηνιείο βξαρείαο δξάζεο ή κεηά ηελ πάξνδν 12 σξψλ γηα ηνπο βξνγρνδηαζηνιείο καθξάο δξάζεο (Pellegrino, Viegi et al. 2005). ε παηδηά απφ ηελ ζρνιηθή ειηθία θαη κεηά ρξεζηκνπνηείηαη ζπλήζσο ζπηξνκεηξία γηα λα εθηηκεζεί ε απάληεζε ζηα βξνγρνδηαζηαιηηθά κε ηελ επαλαιεπηηθή ζπηξνκέηξεζε λα δηελεξγείηαη 15 ιεπηά κεηά ηε ρνξήγεζε ηνπ θαξκάθνπ (Pellegrino, Viegi et al. 2005). «εκαληηθή» ζεσξείηαη ε βειηίσζε ηνπ FVC ή ηνπ FEV 1 θαηά 12% (Pellegrino, Viegi et al. 2005). ηνπο αζζελείο κε ΚΗ κπνξεί κελ λα ππάξρεη ζπηξνκεηξηθή απφθξηζε ζηα βξνγρνδηαζηαιηηθά ην ζηνηρείν πνπ εθηηκάηαη πεξηζζφηεξν φκσο είλαη ε θιηληθή απφθξηζε (Halfhide, Evans et al. 2005) Άζθεζε Ζ ηαθηηθή άζθεζε δηαδξακαηίδεη ζεκαληηθφ ξφιν ζηελ δηαηήξεζε ηεο αλαπλεπζηηθήο ιεηηνπξγίαο θαη ηεο θαξδηνπλεπκνληθήο θαηάζηαζεο ζε ηθαλνπνηεηηθά επίπεδα (Orenstein and Higgins 2005) (Rogers, Prasad et al 2003). Ζ αδπλακία εθηέιεζεο ηεο ζπλεζηζκέλεο γπκλαζηηθήο ιφγσ πεξηνξηζκψλ απφ ην αλαπλεπζηηθφ κπνξεί λα είλαη πξψηκν ζεκείν επηδεηλνχκελεο αλαπλεπζηηθήο ιεηηνπξγίαο. Ζ δνθηκαζία άζθεζεο είλαη έλα ρξήζηκν εξγαιείν ζηελ εθπφλεζε ελφο εμαηνκηθεπκέλνπ πξνγξάκκαηνο γπκλαζηηθήο αιιά θαη ζηελ εθηίκεζε ηεο θαξδηναλαπλεπζηηθήο ιεηηνπξγίαο θαζψο επίζεο θαη γηα πξνγλσζηηθνχο ζθνπνχο (Orenstein and Higgins 2005) (Rogers, Prasad et al 2003). Οη κέζνδνη πνπ ρξεζηκνπνηνχληαη είλαη ε Γνθηκαζία ηεο Δμάιεπηεο Βάδηζεο (six-minute walk test), ε εμέηαζε θαξδηναλαπλεπζηηθήο άζθεζεο (cardiopulmonary exercise testing - CPET) γηα κέηξεζε ηεο Μέγηζηεο Πξφζιεςεο Ομπγφλνπ (VO 2 max) θαη ε Γνθηκαζία Αλίρλεπζεο Βξνγρφζπαζκνπ πνπ επάγεηαη απφ ηελ Άζθεζε (exercise-induced bronchospasm - EIB). 57

58 1.8 Απεηθνληζηηθή ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Απεηθνληζηηθή ηνπ Θώξαθα ζηελ Πλεπκνληθή Νόζν ηεο Κπζηηθήο Ίλσζεο Αθηηλνγξαθία ζώξαθνο Ζ αθηηλνγξαθία ζψξαθα ήηαλ γηα δεθαεηίεο ε θχξηα απεηθνληζηηθή κέζνδνο ζηελ πλεπκνληθή λφζν ηεο ΚΗ. Ζ ρξήζε ηεο παξακέλεη δεκνθηιήο αθφκα θαη ζήκεξα ιφγσ ρακεινχ θφζηνπο, ρακειήο δφζεο αθηηλνβνιίαο θαη εχθνιεο πξφζβαζεο ζε βαζκφ πνπ ε ρξήζε ηεο ζπλίζηαηαη θάζε 2 κε 4 ρξφληα ζε ζηαζεξνχο αζζελείο κε ΚΗ. Βάζεη ησλ ίδησλ νδεγηψλ ε ρξήζε ηεο ζπλίζηαηαη θαη ζε πεξίπησζε επηπινθψλ φπσο ε πλεπκνληθή επηδείλσζε, ε αηκφπηπζε θαη ν πλεπκνζψξαθαο (Yankaskas, Marshall et al. 2004). Ζ ρξήζε ηεο απιήο αθηηλνγξαθίαο ζψξαθα έρεη ρακειή αμία ζηελ αλίρλεπζε νμείαο αλαπλεπζηηθήο επηδείλσζεο ζε ελήιηθνπο αζζελείο θαη ζε νμείεο θαηαζηάζεηο ε ρξήζε ηεο πεξηνξίδεηαη ζηελ αλίρλεπζε επηθίλδπλσλ επηπινθψλ φπσο ν πλεπκνζψξαθαο (Greene, Takasugi et al. 1994). Αληίζεηα ε αθηηλνγξαθία ζψξαθα κπνξεί λα θαλεί ρξήζηκν εξγαιείν ζηε καθξνρξφληα εθηίκεζε ησλ αζζελψλ. Έρνπλ αλαπηπρζεί αξθεηά ζπζηήκαηα βαζκνιφγεζεο φπσο απφ ηνπο Shwachman-Kulczycki, ην ζχζηεκα Chrispin-Norman, ην ηξνπνπνηεκέλν Chrispin-Norman, ην Brasfield, ην Northern, θαη ην Wisconsin ζχζηεκα βαζκνιφγεζεο (Raske and Brody 2010). Απηά ηα ζπζηήκαηα ζπλεθηηκνχλ επξήκαηα φπσο ε ππεξδηάηαζε, ε βξνγρηεθηαζία, ε πάρπλζε ηνπ βξνγρηθνχ ηνηρψκαηνο, ε αηειεθηαζία, νδίδηα, παξεγρπκαηηθέο δηεζήζεηο θαη θχζηεηο. Μειέηεο έρνπλ ζπζρεηίζεη επηηπρψο ηε βαζκνινγία ησλ αθηηλνγξαθηψλ κε θιηληθέο θαη εξγαζηεξηαθέο παξακέηξνπο (Terheggen-Lagro, Truijens N et al. 2003) ελψ θαη κεηαμχ ηνπο νη κέζνδνη απηνί δελ παξνπζηάδνπλ ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή δηαθχκαλζε. Σα ζπζηήκαηα βαζκνιφγεζεο εκθαλίδνπλ ηζρπξή ζπζρέηηζε κε ηηο Γνθηκαζίεο πλεπκνληθήο ιεηηνπξγίαο θαη κε ην ξπζκφ εκθάληζεο εμάξζεσλ ηεο λφζνπ (Terheggen-Lagro, Truijens N et al. 2003) Αμνληθή ηνκνγξαθία Σν αξρηθφ ελδηαθέξνλ ζηε ρξήζε ηεο Αμνληθήο Σνκνγξαθίαο (computed tomography - CT) ζηελ πλεπκνληθή λφζν ηεο ΚΗ βαζίζηεθε ζηελ ηθαλφηεηα ηεο κεζφδνπ λα αληρλεχεη ήπηεο βιάβεο θαη αηειεθηαζία (Jacobsen, Houston et al. 1986), ελψ επηζεκάλζεθε θαη ε ηθαλφηεηα ηεο CT λα δηαθξίλεη ηελ ππιαία αδελνπάζεηα απφ ηελ δηάηαζε ηεο πλεπκνληθήο αξηεξίαο (Jacobsen, Houston et al. 1986). 58

59 Οη κνξθνινγηθέο αλσκαιίεο πνπ απεηθνλίδνληαη πεξηιακβάλνπλ ηελ βξνγρηεθηαζία (ε νπνία κε ηε ρξήζε ηεο αμνληθήο ηνκνγξαθίαο απεηθνλίδεηαη επθξηλέζηεξα θαη ζε πξσηκφηεξν ζηάδην ζε ζρέζε κε ηελ απιή αθηηλνγξαθία ζψξαθα), ηελ πάρπλζε ηνπ ηνηρψκαηνο ησλ βξφγρσλ, βχζκαηα βιέλλεο, δηαηαξαρέο ηνπ παξεγρχκαηνο (νδίδηα, δηεζήζεηο, αηειεθηαζία) θαη παγίδεπζε αέξα (Raske and Brody 2010). Ζ πξνζπάζεηα λα πνζνηηθνπνηεζνχλ ηα ζηνηρεία πνπ εκθαλίδνληαη ζηηο αμνληθέο ηνκνγξαθίεο νδήγεζε ζηελ αλάπηπμε δηαθφξσλ ζπζηεκάησλ βαζκνιφγεζεο θαηά αληηζηνηρία κε ηελ αθηηλνγξαθία ζψξαθνο. Σα ζηνηρεία κεηαμχ άιισλ πνπ ζπλεθηηκψληαη κε απηέο ηηο κεζφδνπο είλαη ε βξνγρηεθηαζία, ε πάρπλζε ηνπ ηνηρψκαηνο ησλ βξφγρσλ, ηα βχζκαηα βιέλλεο, νη παξεγρπκαηηθέο δηεζήζεηο, ηα νδίδηα θαη ε παγίδεπζε αέξα (Brody, Tiddens et al. 2005). ια ηα ζπζηήκαηα βαζκνλφκεζεο ζπληείλνπλ ζηελ αλαγλψξηζε ηεο αλνκνηνκνξθίαο θαηαλνκήο ζηελ πλεπκνληθή πξνζβνιή, θαη γη απηφ δηαηξνχλ ηνλ πλεχκνλα ζε πεξηνρέο θαη ε ζπλνιηθή βαζκνινγία πξνθχπηεη ζαλ άζξνηζκα ησλ βαζκνινγηψλ ησλ επηκέξνπο πεξηνρψλ. Παξφιεο ηηο επηκέξνπο δηαθνξέο ηα ζπζηήκαηα Bhalla et al., Castile et al., Helbich et al., Santamaria et al., θαη Brody et al. είλαη ζπγθξίζηκα θαη αμηφπηζηα (Raske and Brody 2010) Λεηηνπξγηθέο Γνθηκαζίεο Μαγλεηηθή Σνκνγξαθία θαη Ππξεληθή Ιαηξηθή Νέεο απεηθνληζηηθέο κέζνδνη φπσο ε ηνκνγξαθία εθπνκπήο απινχ θσηνλίνπ (single-photon emission computed tomography - SPECT), ε ηνκνγξαθία εθπνκπήο πνδηηξνλίνπ (fluorodeoxyglucose positron-emission tomography ή FDG-PET), θαη ε καγλεηηθή ηνκνγξαθία (magnetic resonance imaging - MRI) παξνπζηάδνληαη ειπηδνθφξεο ζηελ αλίρλεπζε πλεπκνληθψλ βιαβψλ ζε αζζελείο κε ΚΗ. Ζ Μαγλεηηθή ηνκνγξαθία έρεη ην πξφζζεην πιενλέθηεκα ηεο αλάδεημεο δνκηθψλ αιινηψζεσλ. Μειέηε πνπ ζπλέθξηλε ηελ SPECT κε ηελ αμνληθή ηνκνγξαθία πςειήο επθξίλεηαο (HRCT) αλαδεηθλχεη ηε δπλαηφηεηα ηεο SPECT ζηελ αλάδεημε πεξηνρψλ ειαηησκέλεο δηάρπζεο (άξα θαη αηκάησζεο) ζε πξσηκφηεξν ζηάδην απφ ηελ αμνληθή ηνκνγξαθία. Ζ καγλεηηθή ηνκνγξαθία έρεη ην πιενλέθηεκα λα είλαη κηα δηπιή νπζηαζηηθά εμέηαζε, δειαδή κνξθνινγηθή θαη ιεηηνπξγηθή ελψ, φπσο είλαη γλσζηφ, δελ ελέρεηαη ν θίλδπλνο ηεο αθηηλνβνιίαο. Πνηνηηθά, ελψ ε καγλεηηθή ηνκνγξαθία έρεη βξεζεί ηζνδχλακε κε ηελ HRCT ζηελ αλίρλεπζε κνξθνινγηθψλ αλσκαιηψλ ζε βαξηά λφζν, ζε ήπηα λφζν θαίλεηαη λα ππεξηεξεί ε αμνληθή ηνκνγξαθία (Raske and Brody 2010). 59

60 1.8.2 Απεηθνληζηηθή ησλ Παξαξξηλίσλ Κόιπσλ ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Οη παξαξξίληνη θφιπνη ζπκκεηέρνπλ ζηε ρξφληα θιεγκνλή θαη ινίκσμε ζηα πιαίζηα ηεο ΚΗ, κε ηνλ ίδην κεραληζκφ πνπ εκπιέθεηαη θαη ην αλαπλεπζηηθφ ζχζηεκα. Ζ πιεηνλφηεηα ησλ αζζελψλ κε ΚΗ πάζρεη απφ ρξφληα ινίκσμε ησλ παξαξξηλίσλ, θαη έλαο κηθξφηεξνο αξηζκφο ζα αλαπηχμεη πνιχπνδεο ησλ παξαξξηλίσλ. πγθξίλνληαο ηελ επαηζζεζία ηνπ εξσηεκαηνινγίνπ, ηεο ξηληθήο ελδνζθφπεζεο θαη ηεο αμνληθήο ηνκνγξαθίαο ζηελ αλίρλεπζε λφζεζεο ησλ παξαξξηλίσλ, θαίλεηαη λα ππεξηεξεί ε αμνληθή αθνινπζνχκελε απφ ηελ ελδνζθφπεζε ελψ ην εξσηεκαηνιφγην θαίλεηαη λα είλαη κηα ππνθεηκεληθή, κε αμηφπηζηε κέζνδνο (Boari and de Castro 2005) Απεηθνληζηηθή ηνπ Γαζηξεληεξηθνύ πζηήκαηνο ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Ζ παξνπζία ππεξερνγελνχο εληέξνπ ζην ππεξερνγξάθεκα ηνπ 2 νπ ηξηκήλνπ ηεο θχεζεο ζρεηίδεηαη κε επίπησζε ΚΗ ζε πνζνζηφ 2 κε 5%. Ζ αλάδεημε απηνχ ηνπ επξήκαηνο κπνξεί λα ζρεηίδεηαη θαη κε άιιεο παζήζεηο εθηφο ηεο ΚΗ φπσο νη ρξσκνζσκηθέο αλσκαιίεο θαη νη ελδνκήηξηεο ινηκψμεηο. Μεηά ηε γέλλεζε, θαη θαηά ηε λενγληθή πεξίνδν, ε απεηθνληζηηθή ηνπ γαζηξεληεξηθνχ εζηηάδεηαη θπξίσο ζηελ αλάδεημε ηνπ εηιενχ εθ κεθσλίνπ. Σν ραξαθηεξηζηηθφ εχξεκα ζηελ αθηηλνγξαθία θνηιίαο είλαη κηα κάδα ζην δεμί θάησ ηεηαξηεκφξην κε ραξαθηήξεο «αθξψδνπο πγξνχ» θαη ε έιιεηςε πδξαεξηθψλ επηπέδσλ ζην δηαηεηακέλν έληεξν, ρσξίο λα ζεκαίλεη φηη ε απνπζία απηψλ ησλ επξεκάησλ απνθιείεη ηνλ εηιεφ εθ κεθσλίνπ (Leonidas, Berdon et al. 1970). Ο εηιεφο εθ κεθσλίνπ αλεπξίζθεηαη σο απνκνλσκέλν εχξεκα ζην 50% ησλ πεξηπηψζεσλ ελψ ζε έλα άιιν 50% ζπλππάξρεη κε δηάηξεζε εληέξνπ, ζπζηξνθή εληέξνπ θαη αηξεζία εληέξνπ. ηελ πξψηε πεξίπησζε ν εηιεφο εθ κεθσλίνπ ραξαθηεξίδεηαη αλεπίπιεθηνο θαη αληηκεησπίδεηαη ζπληεξεηηθά κε ζεξαπεπηηθφ ππνθιπζκφ, ελψ ζηελ δεχηεξε πεξίπησζε θαιείηαη επηπιεγκέλνο θαη αληηκεησπίδεηαη ρεηξνπξγηθά. Δθηφο απφ ηνλ εηιεφ εθ κεθσλίνπ, ηα κηθξά βξέθε έρνπλ απμεκέλε επίπησζε Γαζηξννηζνθαγηθήο παιηλδξνκηθήο λφζνπ (ΓΟΠΝ) αλ θαη ε ζπρλφηεηα ηεο ΓΟΠΝ αθφκα θαη ζηνλ γεληθφ πιεζπζκφ αλέξρεηαη ζε πνιχ πςειά πνζνζηά. πγθεθξηκέλα ζηελ ΚΗ, θαη εθφζνλ ε ΓΟΠΝ εγθπκνλεί ηνλ θίλδπλν επηπιένλ πλεπκνληθήο βιάβεο κέζσ παιηλδξφκεζεο γαζηξηθνχ πεξηερνκέλνπ θαη ρεκηθήο πλεπκνλίηηδαο, ζπλίζηαηαη απεηθνληζηηθφο έιεγρνο (βαξηνχρν γεχκα ή ζπηλζεξνγξάθεκα κε ηερλήηην 99). ηα πιαίζηα απηήο ηεο αλαθνξάο θαη αλ θαη δελ είλαη θαζαπηή απεηθνληζηηθή εμέηαζε, είλαη γλσζηφ φηη ε 60

61 δηάγλσζε ηεο ΓΟΠΝ γίλεηαη κε κεγαιχηεξε επαηζζεζία ρξεζηκνπνηψληαο ηελ νηζνθαγηθή περακεηξία (Aksglaede, Pedersen et al. 2003). Ο απεηθνληζηηθφο έιεγρνο ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζε κεγαιχηεξα παηδηά κε ΚΗ, εζηηάδεηαη ζηελ απεηθνληζηηθή αλάδεημε ηνπ πλδξφκνπ Άπσ Δληεξηθήο Απφθξαμεο (DIOS). Αλ θαη ε δηάγλσζε ηνπ DIOS είλαη βαζηθά θιηληθή, ρξεζηκνπνηείηαη ζπρλά ε απιή αθηηλνγξαθία θνηιίαο ζηα πιαίζηα ηνπ απνθιεηζκνχ ηεο δπζθνηιηφηεηαο. πσο θαη φια ηα άιια παηδηά, ηα παηδηά κε ΚΗ κπνξεί λα λνζήζνπλ απφ νμεία ζθσιεθνεηδίηηδα, νπφηε θαη δηαγλσζηηθά ρξεζηκνπνηνχληαη ν ππέξερνο θαη ε αμνληθή ηνκνγξαθία. ε παηδηά κε ΚΗ ε ζθσιεθνεηδήο απφθπζε κπνξεί λα είλαη κεγαιχηεξε ρσξίο λα ππάξρεη θιεγκνλή θαη απηφ πξέπεη λα ιακβάλεηαη ππφςε ζηελ δηαθνξνδηαγλσζηηθή δηαδηθαζία (Lardenoye, Puylaert et al. 2004). Παηδηά κε ΚΗ πξνζβάιινληαη θαη απφ ηελ επαηνπάζεηα ηεο ΚΗ, νπφηε θαη απεηθνληζηηθά ρξεζηκνπνηείηαη ην ππεξερνγξάθεκα θαη ε αμνληθή ηνκνγξαθία. 1.9 Πλεπκνληθέο εθδειώζεηο Κιηληθή εκθάληζε πλεπκνληθήο λόζνπ Με ηελ εθαξκνγή πξνγξακκάησλ καδηθνχ αληρλεπηηθνχ ειέγρνπ ζηε λενγληθή ειηθία, ε θιαζζηθή ζπκπησκαηηθή εκθάληζε ηεο λφζνπ θαζίζηαηαη πξννδεπηηθά ζπαληφηεξε. Ο καδηθφο έιεγρνο ζπάληα κπνξεί λα απνηχρεη λα εληνπίζεη κεξηθέο πεξηπηψζεηο, φπσο π.ρ. πνιχ ήπηεο πεξηπηψζεηο κε παγθξεαηηθή επάξθεηα ή θαη ιφγσ κε νξζήο εθηέιεζεο ηεο εμέηαζεο ή εξγαζηεξηαθνχ ιάζνπο. Τπνςία ΚΗ εγείξεηαη φηαλ εκθαλίδνληαη ζνβαξέο, επίκνλεο, αζπλήζεηο θαη επαλαιακβαλφκελεο ινηκψμεηο ζηνλ πλεχκνλα, φηαλ ελέρνληαη ηα ηππηθά παζνγφλα ηεο ΚΗ φπσο Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, θαη Burkholderia cepacia, θαη φηαλ ππάξρνπλ ζπκπηψκαηα απφ ην θαηψηεξν αλαπλεπζηηθφ πνπ ζπλδπάδνληαη κε εμσπλεπκνληθέο δηαηαξαρέο φπσο ρξφληα δηάξξνηα, αλεπαξθήο αχμεζε, ειεθηξνιπηηθέο δηαηαξαρέο, πξφπησζε νξζνχ, ξηληθνί πνιχπνδεο θαη πιεθηξνδαθηπιία (Bush 2010) Βξεθηθή ειηθία Καηά ηε λενγληθή πεξίνδν ε ΚΗ θαηά θαλφλα εκθαλίδεηαη κε ζπκπηψκαηα απφ ην γαζηξεληεξηθφ ζχζηεκα θαη φρη απφ ην αλαπλεπζηηθφ. Καηά ηε βξεθηθή πεξίνδν, νπφηε είλαη νχησο ή άιισο ζπλεζηζκέλεο νη πνιιέο θαη ζπρλέο ινηκψμεηο, είλαη 61

62 ζεκαληηθφ λα δηαθξίλεη θαλείο αλ πξφθεηηαη γηα πνιιά επεηζφδηα ή γηα κία ζπλερφκελε (θαη θπξίσο επηδεηλνχκελε) ινίκσμε. Παηδηά κε παξαγσγηθφ βήρα πνπ επηκέλεη πάλσ απφ νρηψ εβδνκάδεο ρξήδνπλ ειέγρνπ (Shields, Bush et al. 2008). ηα βξέθε ε ΚΗ κπνξεί λα παξνπζηαζηεί κε ζνβαξή θαη επίκνλε βξνγρηνιίηηδα απφ RSV ελψ ε ΚΗ πξέπεη λα εμεηαζηεί ζαλ ελδερφκελν θπξίσο επί παξαηεηακέλεο εμάξηεζεο απφ ην νμπγφλν κεηά απφ βξνγρηνιίηηδα. Βαξηά βαθηεξηαθή πλεπκνλία ζε απηή ηελ ειηθία (φπσο θαη ζε θάζε άιιε ειηθία) πξέπεη λα εγείξεη ηελ ππνςία ΚΗ. Ο ζπξηγκφο θαη ε γαζηξννηζνθαγηθή παιηλδξφκεζε είλαη πνιχ ζπρλέο θαηαζηάζεηο ζηε βξεθηθή ειηθία, αιιά ζε πεξηπηψζεηο πνπ απηά είλαη επίκνλα θαη παξαηεηακέλεο δηάξθεηαο πάιη εγείξεηαη ε ππνςία ηεο ΚΗ. ε πνιιέο πεξηπηψζεηο, κε «αγρψδεηο» κεηέξεο πνπ επηζθέπηνληαλ ζπρλά ην γηαηξφ, παξαπνλνχκελεο αφξηζηα φηη θάηη έρεη ην παηδί ηνπο, ηέζεθε ζηελ πνξεία ε δηάγλσζε ηεο ΚΗ (Bush 2010) Παηδηθή θαη εθεβηθή ειηθία Ζ εκθάληζε κπνξεί λα γίλεη σο «άηππν άζζκα», βξνγρηεθηαζία ή πλεπκνλία κε αζπλήζηζηνπο ραξαθηήξεο. Δπίζεο, ε λφζνο κπνξεί λα εκθαληζηεί θαη κε ζπκπηψκαηα απφ ην αλψηεξν αλαπλεπζηηθφ. πγθεθξηκέλα νη ξηληθνί πνιχπνδεο είλαη ζρεδφλ παζνγλσκνληθά επξήκαηα γηα ηελ ΚΗ ζηελ παηδηθή ειηθία (Bush 2010) Δλήιηθνο δωή Καζπζηεξεκέλε δηάγλσζε, ζε ειηθία άλσ ησλ 18 εηψλ, ηεο ΚΗ ζπκβαίλεη ζε πνζνζηφ 7.8% (United States Cystic Fibrosis Foundation ) θαη ζπρλφηεξα ζην γπλαηθείν θχιν. ηνπο ελειίθνπο επηθξαηνχλ ηα αλαπλεπζηηθά ζπκπηψκαηα θαη νη ξηληθνί πνιχπνδεο ζε ζρέζε κε ηα ζπαληφηεξα γαζηξεληεξηθά ζπκπηψκαηα, ίζσο επεηδή έρνπλ επηφηεξεο κεηαιιάμεηο θαη λφζν κε παγθξεαηηθή επάξθεηα. Υαξαθηεξηζηηθέο αλαπλεπζηηθέο εθδειψζεηο ηεο ΚΗ απνηεινχλ ην «άηππν άζζκα», ε βξνγρηεθηαζία, ε πλεπκνλία κε αζπλήζηζηνπο ραξαθηήξεο (S. aureus, P. aeruginosa, and even Burkholderia cepacia) θαζψο θαη ηα ζπκπηψκαηα απφ ην αλψηεξν αλαπλεπζηηθφ φπσο ρξφληα παξαξξηλνθνιπίηηδα θαη ξηληθνί πνιχπνδεο. 62

63 1.9.2 Πλεπκνληθέο επηπινθέο Πλεπκνζώξαθαο Ο πλεπκνζψξαθαο είλαη κηα βαξηά πλεπκνληθή επηπινθή ηεο ΚΗ θαη ζπκβαίλεη ζε βαξηά πξνρσξεκέλε πλεπκνληθή λφζν. Παξάγνληεο θηλδχλνπ απνηεινχλ ε κέηξηα κε βαξηά λφζνο, ε ρξφληα ινίκσμε κε P. aeruginosa, Aspergillus fumigatus ή B. Cepacia, ζπηξνκεηξηθά δεδνκέλα θάησ απφ 60% ηεο πξνβιεπφκελεο γηα ηελ ειηθία ηηκήο, καδηθή αηκφπηπζε, αιιεξγηθή βξνγρνπλεπκνληθή αζπεξγίιισζε, παγθξεαηηθή αλεπάξθεηα. Ο κεραληζκφο κε ηνλ νπνίν πξνθχπηεη, αλ θαη δελ είλαη απνιχησο ζαθήο, πηζηεχεηαη φηη ζρεηίδεηαη κε απφθξαμε αεξαγσγψλ, παγίδεπζε αέξα, θαη ξήμε ζηελ ππεδσθνηηθή θνηιφηεηα. Κιηληθά εκθαλίδεηαη κε νμχ ζσξαθηθφ πφλν θαη δχζπλνηα αηθλίδηαο έλαξμεο πνπ κπνξεί λα επηδεηλψλεηαη ηαρέσο. Ζ αληηκεηψπηζε πεξηιακβάλεη εηζαγσγή ζην λνζνθνκείν, ελδνθιέβηα αληηβηνηηθή αγσγή, θαη αλάινγα κε ηελ έθηαζε θαη ηε βαξχηεηα, απιή παξαηήξεζε, παξνρέηεπζε ηνπ αέξα κε βειφλα ή ζσξαθηθφ ζσιήλα, κέρξη πιεπξνδεζία θαη πιεπξεθηνκή ζηηο βαξχηεξεο πεξηπηψζεηο. Ζ εκθάληζε πλεπκνζψξαθα επεξεάδεη θαίξηα ηφζν ηελ βξαρππξφζεζκε πξφγλσζε (φπνπ πξνθαλψο ην νμχ επεηζφδην ραξαθηεξίδεηαη απφ απμεκέλε ζλεζηκφηεηα), φζν θαη ηελ καθξνρξφληα πξφγλσζε φπνπ παξαηεξείηαη επηδείλσζε ησλ αλαπλεπζηηθψλ ιεηηνπξγηψλ θαη αχμεζε ηεο 4εηνχο ζλεζηκφηεηαο (Bush 2010) Αηκόπηπζε Ζ πεγή θαη ε αηηία ηεο αηκφπηπζεο ζηελ ΚΗ είλαη ε απμεκέλε βξνγρηθή αηκάησζε, ε νπνία ππνινγίδεηαη φηη ζηελ ΚΗ είλαη έσο θαη 10πιάζηα ηνπ θπζηνινγηθνχ (Ley, Puderbach et al. 2005). Μηθξέο αηκνξξαγίεο πνπ εκθαλίδνληαη γξακκνεηδείο ζε δείγκαηα πηπέισλ δελ ρξεηάδνληαη θακηά αληηκεηψπηζε. Μαδηθή αηκφπηπζε (νξίδεηαη ζαλ απψιεηα αίκαηνο ζε πνζφηεηα > 240 ml ζε έλα 24σξν, ή επαλαιακβαλφκελε αηκνξξαγία > 100 ml/κέξα ) (Schidlow, Taussig et al. 1993), ρξήδεη ελεξγνχο αληηκεηψπηζεο. Δθηφο θαη αλ πξφθεηηαη γηα ηειείσο αζήκαληε πνζφηεηα, ε αηκφπηπζε ρξήδεη εηζαγσγήο ζην λνζνθνκείν θαη αληηκεηψπηζε αλάινγα κε ηε βαξχηεηα. Δλδερνκέλσο λα ρξεηαζηεί αλαδσνγφλεζε, κεηάγγηζε αίκαηνο, αληηκεηψπηζε ηπρφλ δηαηαξαρψλ πήμεο, αθηηλνινγηθή εληφπηζε ηεο αηκνξξαγνχζαο πεξηνρήο (ζπλήζσο φρη κε HRCT θαη βξνγρνζθφπεζε ζηελ νμεία θάζε) θαη ρνξήγεζε αληηβηνηηθήο αγσγήο. Δπί επηκνλήο ηεο αηκνξξαγίαο ζην ζεξαπεπηηθφ νπινζηάζην εηζέξρεηαη θαη ν εκβνιηζκφο ηεο βξνγρηθήο αξηεξίαο (Brinson, Noone PG, Mauro MA, et al. 1998) θαη ηειηθά ε ινβεθηνκή (Porter, Van Every et al. 1983). Δπεηζφδηα αηκφπηπζεο 63

64 επεξεάδνπλ ηελ πξφγλσζε ζε επίπεδν αλαπλεπζηηθψλ ιεηηνπξγηψλ, επηβίσζεο ζηελ νμεία θάζε θαη δηεηνχο επηβίσζεο Αιιεξγηθή Βξνγρνπλεπκνληθή Αζπεξγίιιωζε (ΑΒΠΑ) Ο A. fumigatus είλαη έλαο κχθεηαο πνπ είλαη παληαρνχ παξψλ ζην πεξηβάιινλ. Παιηφηεξα πηζηεπφηαλ φηη είλαη έλαο αζψνο κηθξννξγαληζκφο, ζήκεξα φκσο έρεη θαηαδεηρζεί ν πξσηαξρηθφο ηνπ ξφινο ζηελ πλεπκνληθή λφζν ηεο ΚΗ, γλσξίδνληαο φηη πξνθαιεί απφ απιά επεηζφδηα ζπξηγκνχ σο απφθξαμε κεγάισλ αεξαγσγψλ απφ βχζκαηα, κπθήησκα θαη δηεηζδπηηθή αζπεξγίιισζε. Ζ επίπησζε ηεο ΑΒΠΑ έρεη αλαθεξζεί ζε πνζνζηά 2 20% (Skov, McKay et al. 2005). Σα ίδηα δεδνκέλα αλαθέξνπλ κηα πξννδεπηηθά απμαλφκελε επίπησζε κε ηελ ειηθία, ζπλχπαξμε κε ινίκσμε απφ P. aeruginosa ζε πνζνζηφ 70% θαη ειαθξά επηθξάηεζε ηνπ αξζεληθνχ θχινπ. Οη ζπφξνη ηνπ αζπέξγηιινπ (δηακέηξνπ 3κm), κπνξνχλ ιφγσ κεγέζνπο θαη ζρήκαηνο λα θηάζνπλ ζηνπο πεξηθεξηθνχο αεξαγσγνχο φπνπ εθιχνπλ κηα εθηεηακέλε αιιεξγηθή αληίδξαζε αιιά θαη κε αιιεξγηθή, άκεζε ηνμηθή επίδξαζε ζηα ηνηρψκαηα ησλ αεξνθφξσλ νδψλ (Stevens, Moss et al. 2003). Ζ ΑΒΠΑ πξνθχπηεη σο απνηέιεζκα ιεκθνθπηηαξηθήο απφθξηζεο ζηνλ αζπέξγηιιν ε νπνία πξνθαιεί παξαγσγή θπηηαξνθηλψλ θαη ελεξγνπνίεζε κεραληζκψλ θιεγκνλήο θαη αιιεξγίαο πνπ πξνθαινχλ βιάβε ζηα ηνηρψκαηα ησλ αεξαγσγψλ. Σα δηαγλσζηηθά θξηηήξηα ηεο ΑΒΠΑ είλαη ηα παξαθάησ: Ομεία ή ππνμεία θιηληθή επηδείλσζε πνπ δελ κπνξεί λα απνδνζεί ζε άιιε αηηία πλνιηθή IgE νξνχ > 1000 IU/mL ζε αζζελή πνπ δελ ιακβάλεη θνξηηθνζηεξνεηδή Θεηηθή δεξκαηηθή δνθηκαζία λπγκνχ ζηνλ A. fumigatus Θεηηθέο IgG ηδεκαηίλεο ζηνλ A. fumigatus Νέεο ή πξφζθαηεο αθηηλνινγηθέο δηαηαξαρέο πνπ δελ αληαπνθξίλνληαη ζηε ζπκβαηηθή ζεξαπεία κε θπζηνζεξαπεία θαη αληηβηνηηθά. Κιηληθά ε ΑΒΠΑ εκθαλίδεηαη κε επηδείλσζε ησλ αλαπλεπζηηθψλ ζπκπησκάησλ φπσο ν ζπξηγκφο θαη ν πιεπξηηηθφο πφλνο, ελψ ζρεηίδεηαη κε νμεία επηδείλσζε ησλ ζπηξνκεηξηθψλ δεδνκέλσλ. Πνιχ ρξήζηκν δηαγλσζηηθφ εξγαιείν παξακέλεη θαη ε αχμεζε ηεο IgE ζηνλ νξφ ζε ηηκέο πάλσ απφ ην ηεηξαπιάζην ηνπ θπζηνινγηθνχ (Marchant, Warner et al 1994). 64

65 πλίζηαηαη ζηα πιαίζηα αληρλεπηηθνχ ειέγρνπ ε εηήζηα κέηξεζε ηεο ζπλνιηθήο IgE θαη ε πεξαηηέξσ δηεξεχλεζε εάλ ε ηηκή ηεο είλαη πάλσ απφ 500. Ζ αληηκεηψπηζε ηεο ΑΒΠΑ πεξηιακβάλεη αξρηθά απνθπγή πεξηνρψλ κε πςειή πγξαζία φπνπ αθζνλνχλ νη ζπφξνη ηνπ αζπέξγηιινπ. Ζ βαζηθή αγσγή είλαη Πξεδληδφλε απφ ην ζηφκα πνπ ηππηθά δίλεηαη ζε πςειέο δφζεηο θαη γηα καθξχ ρξνληθφ δηάζηεκα (ελδεηθηηθφ ζρήκα: 2 mg/kg γηα 2 εβδνκάδεο, κεηά 1 mg/kg γηα 2 εβδνκάδεο θαη κεηά 1 mg/kg ζε ελαιιαζζφκελεο κέξεο γηα άιιεο 2 εβδνκάδεο). Πνιινί ζεξάπνληεο επηιέγνπλ λα πξνζζέζνπλ έλα αληηκπθεηηαζηθφ απφ ην ζηφκα (φπσο ε ηηξαθνλαδφιε). ε πεξίπησζε πνπ ιφγσ παξελεξγεηψλ ηα θνξηηθνζηεξνεηδή δε ζπλίζηαληαη, ελαιιαθηηθά έρνπλ ρξεζηκνπνηεζεί ε λεθεινπνηεκέλε ακθνηεξηθίλε, ε βνξηθνλαδφιε απφ ην ζηφκα, ε ιηπνζσκηθή ακθνηεξηθίλε ελδνθιέβηα θαη ην κνλνθισληθφ αληίζσκα ελαληίνλ ηεο IgE omalizumab (Bush 2010). ρεηηθά κε ηελ πξφγλσζε ηεο ΑΒΠΑ ππάξρνπλ αληηθξνπφκελα δεδνκέλα, γεληθά πάλησο ε ΑΒΠΑ πνπ δελ αληηκεησπίδεηαη επαξθψο νδεγεί ζε βαξχηεξεο βιάβεο ελψ αξθεηά πςειφ είλαη θαη ην πνζνζηφ ππνηξνπήο Αηειεθηαζία Ζ λνζνινγηθή νληφηεηα απηή έρεη θαηαζηεί εμαηξεηηθά ζπάληα ζηελ επνρή καο κε ηελ εθαξκνγή ησλ ζπγρξφλσλ ζεξαπεπηηθψλ κεζφδσλ θαη ε εκθάληζή ηεο πξέπεη πάληα λα εγείξεη ηελ ππνςία ηεο ΑΒΠΑ. Ζ αληηκεηψπηζε ζπλίζηαηαη ζε εληαηηθή θπζηνζεξαπεία, εθαξκνγή ζεηηθήο πίεζεο, ππέξηνλν νξφ θαη ζε ρνξήγεζε ησλ θαηάιιεισλ λεθεινπνηεκέλσλ θαη ελδνθιεβίσλ αληηβηνηηθψλ ζθεπαζκάησλ. Δπί απνηπρίαο απηψλ, ζπλίζηαηαη βξνγρνζθφπεζε θαη αθαίξεζε ησλ βπζκάησλ αλ θαη ζηελ πεξίπησζε πνπ ν αθηηλνινγηθφο έιεγρνο αλαδείμεη εθηεηακέλν αεξνβξνγρφγξακκα είλαη ακθίβνιν φηη ε βξνγρνζθφπεζε κπνξεί λα βνεζήζεη. ε απηή ηελ πεξίπησζε θαίλεηαη λα είλαη ρξεζηκφηεξε ε απεπζείαο ελδνβξνγρηθή ελζηάιαμε αλαζπλδπαζκέλεο αλζξψπηλεο δενμπξηβνλνπθιεάζεο (rhdnase) (Slattery, Waltz et al. 2001). ε πεξίπησζε θαηεζηξακκέλνπ θαη κε ιεηηνπξγηθνχ πλεπκνληθνχ ηζηνχ ελδείθλπηαη ε ινβεθηνκή. 65

66 1.10 Βιελλνιπηηθή Θεξαπεία θαη Σερληθέο Κάζαξζεο ησλ Αεξαγσγώλ Βιελλνιπηηθή ζεξαπεία Ο ζηφρνο ηεο βιελλνιπηηθήο ζεξαπείαο είλαη ε δηεπθφιπλζε ηεο θπζηνινγηθήο θάζαξζεο κε ηε βειηηζηνπνίεζε ηεο βηζθνειαζηηθφηεηαο ηεο βιέλλεο. Ζ κείσζε ηνπ ημψδνπο ηεο βιέλλεο, κε παξάιιειε δηαηήξεζε ηεο ειαζηηθφηεηάο ηεο, βειηηψλεη ηελ βιελλνθξνζζσηή θάζαξζε, αιιά ε θάζαξζε κέζσ βήρα βειηηψλεηαη κε αχμεζε ηνπ ημψδνπο (Ratjen and Lapin 2010) N- Αθεηπινθπζηεΐλε (ΝΑΚ) Ζ ΝΑΚ ειαηηψλεη θαη ηελ ειαζηηθφηεηα θαη ην ημψδεο ηεο βιέλλεο αληηθαζηζηψληαο ειεχζεξεο ζνπιθπδξηιηθέο νκάδεο κε δηζνπιθηδηθνχο δεζκνχο πνπ ζπλδένπλ πξσηεΐλεο ηεο βιέλλεο (Sheffner, Medler et al. 1964), ελψ ε ιήςε ηεο απφ ην ζηφκα έρεη δεηρζεί φηη απνθαζηζηά ηηο απνζήθεο γινπηαζεηφλεο ζηνπο αζζελείο κε ΚΗ, θαη ελδέρεηαη λα έρεη αληηνμεηδσηηθή δξάζε (Tirouvanziam, Conrad et al. 2006) Dornase alfa (Pulmozyme) Σα πηχεια θαη ην πγξφ απφ βξνγρνθπςειηδηθφ έθπιπκα αζζελψλ κε ΚΗ πεξηέρνπλ κεγάιεο πνζφηεηεο DNA (Ratjen, Paul et al. 2005), ην νπνίν πξνέξρεηαη θπξίσο απφ ηελ απνδφκεζε ησλ νπδεηεξνθίισλ πνπ ζπκκεηέρνπλ ζηε θιεγκνλψδε αληίδξαζε. Απηφ ην εμσθπηηάξην DNA πνιπκεξίδεηαη θαη απμάλεη ην ημψδεο ησλ εθθξίζεσλ ζηνπο αεξαγσγνχο ησλ ηλνθπζηηθψλ αζζελψλ. Σν ζθεχαζκα Dornase alfa είλαη κηα αλαζπλδπαζκέλε κνξθή ηεο αλζξψπηλεο δενμπξηβνλνπθιεάζεο 1 (DNase 1) θαη επηηειεί ηελ πέςε ηνπ εμσθπηηάξηνπ DNA. In vitro, ε Dornase alfa ειαηηψλεη ην ημψδεο θαη ηελ πξνζθνιιεηηθφηεηα ησλ πηπέισλ. ε θιηληθφ επίπεδν, ν παξάγνληαο απηφο πξνθαιεί ειάηησζε ηεο ζπρλφηεηαο ησλ αλαπλεπζηηθψλ ινηκψμεσλ πνπ ρξεηάδνληαη αληηκεηψπηζε κε ελδνθιέβηα αληηβηνηηθά θαη βειηηψλεη ηνπο ζπηξνκεηξηθνχο δείθηεο αζζελψλ κε ΚΗ ήπηαο, κέζεο θαη κεγάιεο βαξχηεηαο (Ratjen and Lapin 2010). Μηα πξφζθαηε κειέηε θαηέδεημε φηη ε Dornase alfa ειαηηψλεη ηε ζπρλφηεηα ησλ ινηκψμεσλ απφ Staphylococcus ζε αζζελείο κε ΚΗ (Frederiksen, Pressler et al. 2006). 66

67 Θεξαπεία ελπδάησζεο ηνπ Τγξνύ Δπηθαλείαο Αεξαγσγώλ (ΤΔΑ) πσο αλαιχζεθε ζε πξνεγνχκελν ηκήκα ηεο παξνχζαο δηαηξηβήο, ε ειάηησζε ηνπ ΤΔΑ ζηελ ΚΗ πξνθαιεί ειάηησζε ηεο δπλαηφηεηαο βιελλνθξνζζσηήο θάζαξζεο ησλ αεξαγσγψλ. Ζ ζεξαπεία ελπδάησζεο ηνπ ΤΔΑ ζηνρεχεη πξσηαξρηθά ζηελ αχμεζε ηνπ φγθνπ ηνπ ΤΔΑ κέζσ νζκσηηθήο δξάζεο ησλ ρνξεγνχκελσλ δηαιπκάησλ. Παξάιιεια, ε ελπδάησζε απηή επεξεάδεη θαη ηελ βιέλλε ησλ αεξαγσγψλ κε απνηέιεζκα λα κεηψλεηαη ην ημψδεο ηεο θαη λα θαζίζηαηαη επρεξέζηεξνο ν θαζαξηζκφο ηεο Τπέξηνλν δηάιπκα NaCl H ρνξήγεζε ππέξηνλνπ δηαιχκαηνο NaCl βειηηψλεη ηελ βιελλνθξνζζσηή θάζαξζε ζε αζζελείο κε ΚΗ (Robinson, Regnis et al. 1996) ζε άπαμ ρνξήγεζε, ελψ ε καθξνρξφληα ρνξήγεζε ηνπ πξνθαιεί κηθξή βειηίσζε ζην FEV 1 θαη ζεκαληηθή κείσζε ησλ εμάξζεσλ ηεο πλεπκνληθήο λφζνπ. Ο ππέξηνλνο νξφο NaCl κπνξεί λα πξνθαιέζεη βξνγρφζπαζκν, θαη γη απηφ ζπληζηάηαη πξνεγνχκελε ρξήζε βξνγρνδηαζηαιηηθψλ παξαγφλησλ. Λφγσ ηνπ κεγέζνπο ησλ ζσκαηηδίσλ πνπ πξνθχπηνπλ θαηά ηελ λεθεινπνίεζε, θαη ηελ ζρεηηθή ηνπο κεγέζπλζε ζην θνξεζκέλν απφ πδξαηκνχο πεξηβάιινλ ησλ κηθξψλ αεξαγσγψλ, είλαη ακθίβνιν ζε ηη βάζνο θαηαθέξλνπλ ηειηθά λα θηάζνπλ ηα ζσκαηίδηα ηνπ λεθεινπνηεκέλνπ νξνχ. Δπηπιένλ φπσο θαη φια ηα θάξκαθα πνπ ρνξεγνχληαη κε απηφ ηνλ ηξφπν, ην ππέξηνλν NaCl ζα πξνζεγγίζεη κε κεγαιχηεξε επθνιία ζηα πγηή ηκήκαηα ηνπ πλεχκνλα ελψ ζα ζπλαληήζεη δπζθνιία ζην λα θαηαιήμεη ζηα πξνζβεβιεκέλα ηκήκαηα πνπ απνθξάζζνληαη απφ βχζκαηα. Μειέηεο έρνπλ δείμεη επεξγεηηθή δξάζε ηνπ ππέξηνλνπ NaCl ζε ζπλδπαζκφ κε ηελ Dornase alfa (Ramsey, Astley et al. 1993) Μαλληηόιε Ζ καλληηφιε είλαη έλαο κνλνζαθραξίηεο πνπ δηαηίζεηαη πξνο εηζπλνή κε ηε κνξθή ηεο μεξήο ζθφλεο θαη έρεη θαηεμνρήλ ρξεζηκνπνηεζεί γηα έιεγρν βξνγρηθήο ππεξαπαληεηηθφηεηαο. πσο θαη ην ππέξηνλν δηάιπκα NaCl, ε καλληηφιε ζε μεξά ζθφλε είλαη ππεξνζκσηηθή θαη κπνξεί λα πξνθαιέζεη είζνδν χδαηνο θαη αχμεζε ηνπ ΤΔΑ (Yankaskas, Gatzy et al 1987). Ζ καλληηφιε απμάλεη ην ξπζκφ βιελλνθξνζζσηήο θάζαξζεο ζε αζζελείο κε ΚΗ (Robinson, Daviskas et al. 1999). 67

68 ηελ νμεία θάζε έρεη απνδεηρζεί ε απνηειεζκαηηθφηεηά ηεο ζηελ βειηίσζε ηεο αλαπλεπζηηθήο ιεηηνπξγίαο, αιιά ζε καθξνρξφληα βάζε ε αμία ηεο δελ έρεη απνδεηρζεί αθφκα. Τπάξρεη κε απνδεδεηγκέλε αλεζπρία φηη ε ρνξήγεζε καλληηφιεο ζε ηλνθπζηηθνχο αζζελείο κπνξεί λα πξνθαιέζεη απμεκέλε βαθηεξηαθή αλάπηπμε, αθνχ ε καλληηφιε ζα κπνξνχζε λα δξάζεη ζαλ ηξνθηθφ ππφζηξσκα άλζξαθα γηα βαθηήξηα φπσο ε ςεπδνκνλάδα Καζαξηζκόο αεξαγσγώλ Ζ ζεξαπεία θαζαξηζκνχ ησλ αεξαγσγψλ (ΘΚΑ) ζεσξείηαη ηκήκα ηεο ζπλήζνπο θξνληίδαο ζηελ ΚΗ, αλ θαη δελ ππάξρνπλ ηζρπξά επηζηεκνληθά ζηνηρεία πνπ λα απνδεηθλχνπλ ηελ απνηειεζκαηηθφηεηά ηεο. Ζ επξχηαηε δηαδεδνκέλε ρξήζε ηεο ΘΚΑ ζηελ θνηλφηεηα ηεο ΚΗ έρεη θαηαζηήζεη δχζθνιε ηελ εχξεζε αζζελψλ γηα λα ζπγθξνηήζνπλ ηελ κε ζεξαπεπφκελε νκάδα ειέγρνπ πξάγκα πνπ ππνλνκεχεη ηελ αμηνπηζηία ησλ κειεηψλ. Δπηπιένλ, ε αμηνπηζηία ησλ κειεηψλ πνπ δηελεξγνχληαη ζίγεηαη θαη απφ άιινπο παξάγνληεο φπσο ε κέζνδνο εθηίκεζεο ηεο αλαπλεπζηηθήο ιεηηνπξγίαο, π.ρ. ε εθηίκεζε επηηπρίαο ηεο ΘΚΑ κε ηελ παξαγσγή πηπέισλ δελ ζπλππνινγίδεη φηη ηκήκα ησλ πηπέισλ κπνξεί λα απνηειείηαη θαη απφ ζίειν εθηφο απφ ηελ βιέλλε πνπ παξνπζηάδεη ην θχξην ελδηαθέξνλ Σερληθέο Καζαξηζκνύ Αεξαγσγώλ Βξνγρηθή παξνρέηεπζε θαη Πιήμεηο Ζ βξνγρηθή παξνρέηεπζε θαη νη πιήμεηο ρξεζηκνπνηήζεθαλ πξψηε θνξά ζηελ αληηκεηψπηζε ηεο ΚΗ ζηε δεθαεηία θαη παξέκεηλαλ ν αθξνγσληαίνο ιίζνο ηεο ΘΚΑ κέρξη ην Ζ βξνγρηθή παξνρέηεπζε ζπλίζηαηαη ζηελ ηνπνζέηεζε ηνπ αζζελή ζε ζέζεηο νη νπνίεο επηηξέπνπλ ζηε βαξχηεηα λα ππνβνεζήζεη ζηελ παξνρέηεπζε ηεο βιέλλαο απφ ηελ πεξηθέξεηα ησλ πλεπκφλσλ πξνο ην θέληξν. Υξεζηκνπνηνχληαη ζπλήζσο έμη κε δψδεθα ζέζεηο βξνγρηθήο παξνρέηεπζεο αλάινγα κε ηνπο ινβνχο θαη ηα ηκήκαηα ησλ πλεπκφλσλ πνπ παξνρεηεχνληαη. Σα βξέθε ηνπνζεηνχληαη ζηηο ζέζεηο ηεο βξνγρηθήο παξνρέηεπζεο ζηελ αγθαιηά ηνπ θεδεκφλα ηνπο. ε κεγαιχηεξε ειηθία, κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζνχλ καμηιάξηα ή κηα ζαλίδα βξνγρηθήο παξνρέηεπζεο. Οη πιήμεηο ρξεζηκνπνηνχληαη ζπκπιεξσκαηηθά κε ηε βξνγρηθή παξνρέηεπζε. Δλψ βξίζθεηαη ν αζζελήο ζε ζέζε παξνρέηεπζεο εθαξκφδνληαη πιήμεηο ζην ζψξαθα ηνπ απφ ηξία σο δέθα ιεπηά. Αθνινπζνχλ βαζηέο 68

69 αλαπλεπζηηθέο αζθήζεηο, δνλήζεηο ζηελ εθπλνή θαη ρλψηηζκα. Ζ αγσγή επηκεξίδεηαη ζε 2 κε 3 ζπλεδξίεο θαζεκεξηλά (IPG/CF 2002) Δλεξγεηηθφο θχθινο αλαπλεπζηηθψλ ηερληθψλ Ο ελεξγεηηθφο θχθινο ησλ αλαπλεπζηηθψλ ηερληθψλ (ΔΚΑΣ) ρξεζηκνπνηείηαη γηα λα θηλεηνπνηήζεη θαη λα απνκαθξχλεη ηηο πιενλάδνπζεο βξνγρηθέο εθθξίζεηο. Σα ζπζηαηηθά ζηνηρεία ηνπ ΔΚΑΣ είλαη ν έιεγρνο ηεο αλαπλνήο, νη αζθήζεηο ζσξαθηθήο έθπηπμεο θαη ε ηερληθή ηεο βεβηαζκέλεο εθνχζηαο εθπλνήο. Σν πξφγξακκα απηφ είλαη επέιηθην, πξνζαξκφδεηαη ζην θάζε άηνκν θαη κπνξεί λα εθαξκνζηεί ζηνπο ειηθησκέλνπο, ηνπο λένπο, ηνπο άξξσζηνπο θαη ηνπο πγηείο. Καηαγξάθεθε γηα πξψηε θνξά απφ ηνπο Thompson & Thompson ην Ο ΔΚΑΣ κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί ρσξίο βνεζφ ή θαη κε βνεζφ θαη ζε νπνηαδήπνηε ζέζε (IPG/CF 2002). Ο έιεγρνο ηεο αλαπλνήο πεξηιακβάλεη θπζηνινγηθή ήπηα αλαπλνή ζηα πιαίζηα ηνπ αλαπλεφκελνπ φγθνπ ψζηε λα δηεπθνιχλεη ηε ρξήζε ηνπ θαηψηεξνπ ηκήκαηνο ηνπ ζψξαθα θαη ηε ραιάξσζε ηνπ αλψηεξνπ ηκήκαηνο θαη ησλ ψκσλ. Δίλαη έλα απαξαίηεην ηκήκα ηνπ θχθινπ πξνθεηκέλνπ λα ππάξρνπλ πεξίνδνη αλάπαπζεο θαη λα απνθεχγεηαη ε επηδείλσζε ηεο απφθξαμεο. Ζ δηάξθεηα ησλ παχζεσλ εμαξηψληαη απφ ηελ απφθξαμε πνπ παξνπζηάδεη ν θάζε αζζελήο μερσξηζηά. Οη αζθήζεηο ζσξαθηθήο έθπηπμεο είλαη βαζηέο αλαπλεπζηηθέο αζθήζεηο κε έκθαζε ζηελ εηζπλνή πνπ αθνινπζείηαη απφ ήξεκε εθπλνή. πλήζσο δίλεηαη έκθαζε ζηελ έθπηπμε ηνπ θαηψηεξνπ αλαπλεπζηηθνχ. Με ηελ αχμεζε ηεο ρσξεηηθφηεηαο ησλ πλεπκφλσλ ειαηηψλεηαη ε αληίζηαζε ζηε ξνή ηνπ αέξα κέζσ ησλ παξάπιεπξσλ νδψλ. Ζ θηλεηνπνίεζε ησλ εθθξίζεσλ κπνξεί λα δηεπθνιπλζεί κε ηελ δηέιεπζε ηνπ αέξα κέζσ ησλ νδψλ απηψλ θαη παξαθάκπηνληαο ηηο εθθξίζεηο. ε κεξηθνχο αζζελείο ην θαηλφκελν απηφ επηηείλεηαη κε ηε ζπγθξάηεζε ηεο αλαπλνήο γηα κεξηθά δεπηεξφιεπηα ζην ηέινο ηεο εηζπλνήο. Οη αζθήζεηο έθπηπμεο κπνξνχλ λα ζπλδπαζηνχλ κε δνλήζεηο θαη πιήμεηο ηνπ ζψξαθα θαη ζηε ζπλέρεηα λα αθνινπζήζεη ν έιεγρνο ηεο αλαπλνήο. Οη δνλήζεηο θαη νη πιήμεηο ηνπ ζψξαθα δελ θαίλεηαη λα είλαη απνηειεζκαηηθέο ζε φινπο ηνπο αζζελείο. Ζ ηερληθή ηεο εθνχζηαο βίαηεο εθπλνήο ζπλίζηαηαη ζε κία ή δχν έληνλεο εθπλνέο ζε ζπλδπαζκφ κε έιεγρν ηεο αλαπλνήο. Ζ έληνλε εθπλνή, μεθηλψληαο κε άδεηνπο 69

70 πλεχκνλεο, ζπληειεί ζηελ θηλεηνπνίεζε θαη απνκάθξπλζε ησλ πεξηθεξηθψλ εθθξίζεσλ. ηαλ νη εθθξίζεηο θηάζνπλ ζηνπο κεγαιχηεξνπο θαη θεληξηθφηεξνπο αεξαγσγνχο εθαξκφδεηαη κία έληνλε εθπλνή ή βήραο κε γεκάηνπο πλεχκνλεο. Ζ δηάξθεηα ηεο εθπλνήο θαη ε δχλακε ηεο ζπζηνιήο ησλ εθπλεπζηηθψλ κπψλ πξέπεη λα κεηαβάιιεηαη πξνθεηκέλνπ λα κεγηζηνπνηεζεί ε απνκάθξπλζε ησλ εθθξίζεσλ (IPG/CF 2002) Απηνγελήο Παξνρέηεπζε Ζ απηνγελήο παξνρέηεπζε (ΑΠ) είλαη κηα ηερληθή πνπ βαζίδεηαη ζηηο ζχγρξνλεο αξρέο ηεο θπζηνινγίαο ηεο αλαπλνήο. Ζ θηλεηήξηα δχλακε ε νπνία ρξεζηκνπνηείηαη γηα ηελ απνκάθξπλζε ηεο βιέλλεο είλαη ε εθπλεπζηηθή ξνή. πηξνκεηξηθά δεδνκέλα έρνπλ απνδείμεη φηη εθπλεπζηηθέο θηλήζεηο ζηελ θαηάιιειε πνζφηεηα θαη έληαζε βειηηψλνπλ ηε ξνή θαη ηνπο αλαπλεπζηηθνχο φγθνπο, πξάγκα πνπ δελ ηζρχεη κε ηελ εθηέιεζε βίαησλ εθπλνψλ. Πξνζαξκφδνληαο ηνλ αλαπλεφκελν φγθν (κηθξφο, κεζαίνο ή κεγάινο αλαπλεφκελνο φγθνο αληίζηνηρα γηα απφθξαμε ζε πεξηθεξηθνχο, ελδηακέζνπ κεγέζνπο ή κεγάινπο αεξαγσγνχο) κπνξεί λα βειηησζεί ε ξνή ζηνπο αγσγνχο κε ην πξφβιεκα, ρσξίο λα απμάλεηαη ε αληίζηαζε ζην ππφινηπν βξνγρηθφ δέληξν (IPG/CF 2002) Θεηηθή Δθπλεπζηηθή Πίεζε Σν ζχζηεκα Θεηηθήο Δθπλεπζηηθήο Πίεζεο (ΘΔΠ) πνπ ρξεζηκνπνηείηαη ζηελ αληηκεηψπηζε ηεο ΚΗ απνηειείηαη απφ κηα κάζθα θαη κηα βαιβίδα κνλήο θαηεχζπλζεο ζηελ νπνία κπνξνχλ λα πξνζαξκνζηνχλ εθπλεπζηηθέο αληηζηάζεηο. Έλα καλφκεηξν κπνξεί λα παξεκβιεζεί κεηαμχ ηεο βαιβίδαο θαη ηεο αληίζηαζεο. Ζ δηάκεηξνο ηεο αληίζηαζεο πνπ ρξεζηκνπνηείηαη εμαξηάηαη απφ ηνλ θάζε αζζελή μερσξηζηά, ψζηε λα παξέρεηαη κηα ζηαζεξή ΘΔΠ θαηά ηε κέζε θάζε ηεο εθπλνήο. Απηή ε πίεζε πξέπεη λα δηαηεξείηαη ζηαζεξή φηαλ ν αζζελήο θάλεη ήξεκεο εθπλνέο. Ζ κέζνδνο δηεμάγεηαη κε ηνλ αζζελή ζε θαζηζηή ζέζε θαη ηα βξέθε ζηελ αγθαιηά ηνπ θεδεκφλα. Μηα ζπλεδξία απαξηίδεηαη απφ πεξηφδνπο αλαπλνήο κε ΘΔΠ πνπ αθνινπζνχληαη απφ βίαηε εθνχζηα εθπλνή ή βήρα. Ζ ζπρλφηεηα θαη ε δηάξθεηα ηεο θάζε ζπλεδξίαο πξνζαξκφδεηαη ζηηο αηνκηθέο αλάγθεο ηνπ θάζε αζζελή. Πξνηείλεηαη ε δηάξθεηα ηεο ζπλεδξίαο ζε πεξηπηψζεηο ζηαζεξήο πλεπκνληθήο λφζνπ λα είλαη ιεπηά δπν θνξέο ηελ εκέξα (IPG/CF 2002).. 70

71 ΘΔΠ κε Σαιάλησζε Απηή ε ηερληθή ζπλδπάδεη ηελ ζεηηθή εθπλεπζηηθή πίεζε κε ηελ ηαιάλησζε πςειήο ζπρλφηεηαο (High Frequency Oscillation). ε απηή ηε κέζνδν παξάγεηαη κηα ζεηηθή πίεζε ειεγρφκελεο ηαιάλησζεο θαη δηαθνπηφκελεο εθπλνήο. Ο ζθνπφο ηεο είλαη ε βειηίσζε ηνπ πλεπκνληθνχ αεξηζκνχ θαη ε δηεπθφιπλζε ηεο απφρξεκςεο. Καηά ηελ εθπλνή κέζσ ηεο ζπζθεπήο ην αλαπλεπζηηθφ ζχζηεκα ηνπ αζζελή ππνβάιιεηαη ζε δνλήζεηο νη νπνίεο πξνθαινχληαη απφ ηηο δηαθπκάλζεηο ηεο εθπλεφκελεο ξνήο αέξα θαη απφ ηηο ηαιαληψζεηο ηεο ελδνβξνγρηθήο πίεζεο (IPG/CF 2002) Τςίζπρλεο Θσξαθηθέο πκπηέζεηο Οη Τςίζπρλεο ζσξαθηθέο ζπκπηέζεηο βειηηψλνπλ ηελ βιελλνθξνζζσηή θάζαξζε κέζσ θηλεηνπνίεζεο ηεο βιέλλεο ζηνπο κηθξνχο αεξαγσγνχο θαη ηεο πξνψζεζεο ηνπο θεληξηθφηεξα ζηνπο κεγάινπο αεξαγσγνχο, ελψ ππνβνεζνχλ ηνλ θαζαξηζκφ ησλ εθθξίζεσλ θαη κέζσ ηεο κείσζεο ηνπ ημψδνπο ησλ εθθξίζεσλ πνπ πξνθαινχλ. Υακειέο ζπρλφηεηεο θηλεηνπνηνχλ κεγαιχηεξν φγθν εθθξίζεσλ ζε δεδνκέλε πίεζε, ελψ νη πςειέο ζπρλφηεηεο πξνθαινχλ κεγαιχηεξεο ξνέο ηαιάλησζεο άξα θαη κεγαιχηεξε δηάηκεζε ησλ εθθξηκάησλ. Απμάλνληαο ηελ πίεζε πνπ εθαξκφδεηαη απμάλνπλ θαη ν φγθνο θαη ε δηάηκεζε ησλ εθθξίζεσλ, αιιά πξνθαιείηαη θαη κεγαιχηεξε δπζθνξία (IPG/CF 2002). 71

72 1.11 Γηαηξνθή ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Δηζαγσγή Ζ δηαηξνθηθή ππνζηήξημε πνπ παξέρεηαη απφ ην θέληξν ΚΗ είλαη πνιχ ζεκαληηθή θαη βνεζάεη ζην λα επηιεγνχλ ε πνζφηεηα θαη ην είδνο ηεο ηξνθήο πνπ ππνζηεξίδεη θαιχηεξα ηε βέιηηζηε αχμεζε (βάξνο, χςνο), αλάπηπμε (κάδα ειεχζεξε ιίπνπο, απνζήθεο ιίπνπο, εθεβεία, αλαπαξαγσγή), πξφζιεςε βηηακηλψλ θαη αλφξγαλσλ αιάησλ, πξφζιεςε απαξαίηεησλ ιηπαξψλ νμέσλ (Essential Fatty Acids EFA) θαη ξχζκηζε ηεο αλνζνινγηθήο θαη θιεγκνλψδνπο αληίδξαζεο. Ζ έξεπλα, ε θιηληθή εκπεηξία, ε ζεξαπεία ππνθαηάζηαζεο παγθξεαηηθψλ ελδχκσλ θαη ηα ζπκπιεξψκαηα βηηακηλψλ θαη ηρλνζηνηρείσλ έρνπλ πξνθαιέζεη κεγάιε δηαηξνθηθή βειηίσζε ησλ παηδηψλ θαη ελειίθσλ αζζελψλ κε ΚΗ. Παξφια απηά, ε ζεκεξηλή γεληθή εηθφλα πφξξσ απέρεη απφ ην βέιηηζην: ηα παηδηά δελ κεγαιψλνπλ ζην βαζκφ πνπ ηνπο επηηξέπεη ην γελεηηθφ ηνπο δπλακηθφ, ε αλεπαξθήο δηαηξνθή ζπληειεί ζε απψιεηα ηεο αλαπλεπζηηθήο ιεηηνπξγίαο ελψ ελήιηθεο κε ΚΗ είλαη ιηπνβαξείο θαη παξνπζηάδνπλ επηπινθέο φπσο νζηενπφξσζε θαη ειαηησκέλε ηθαλφηεηα εξγαζίαο (Maqbool, Dougherty et al. 2010) Πξόζιεςε ιίπνπο θαη ζεξκίδσλ Ζ καθξνρξφληα επηβίσζε αζζελψλ κε ΚΗ ζρεηίδεηαη κε αξθεηνχο παξάγνληεο ζπκπεξηιακβαλνκέλεο θαη ηεο δηαηξνθηθήο θαηάζηαζεο. Γηα λα επηηχρνπλ αλάπηπμε θαηά ηα θπζηνινγηθά πξφηππα, ηα παηδηά κε ΚΗ θαη παγθξεαηηθή αλεπάξθεηα πξέπεη λα θαηαλαιψλνπλ 20-50% πεξηζζφηεξεο ζεξκίδεο, κε πνζνζηφ ιίπνπο επί ησλ ζπλνιηθψλ ζεξκίδσλ πνπ αλέξρεηαη ζε 35-40% (Borowitz, Baker et al 2002). Ζ ζπκκφξθσζε ησλ αζζελψλ κε απηέο ηηο νδεγίεο παξνπζηάδεη κεγάιε δηαθχκαλζε, ελψ ππάξρεη γεληθά ε εληχπσζε φηη νη αλαθεξφκελεο πνζφηεηεο ηξνθήο πνπ πξνζιακβάλνληαη ζπρλά ππεξεθηηκνχληαη απφ ηνπο γνλείο (Trabulsi, Schall et al. 2006) Απώιεηα Θξεπηηθώλ πζηαηηθώλ ζηα θόπξαλα ε έλα πγηέο γαζηξεληεξηθφ ζχζηεκα, ζρεδφλ φιε ε ηξνθή πέπηεηαη απφ ηα παγθξεαηηθά έλδπκα (ιηπάζε γηα ην ιίπνο, ακπιάζε γηα ην άκπιν, πξσηεάζεο γηα ηηο πξσηεΐλεο), απνξξνθάηαη απφ ηα εληεξηθά θχηηαξα θαη εηζέξρεηαη ζηελ θπθινθνξία ηνπ αίκαηνο φπνπ θαη εμππεξεηεί ηηο κεηαβνιηθέο αλάγθεο. Σα θφπξαλα θπζηνινγηθψλ 72

73 αηφκσλ πεξηέρνπλ πνιχ κηθξέο πνζφηεηεο πξσηεΐλεο θαη πδαηαλζξάθσλ θαη ιηγφηεξν απφ 7% ηνπ ιίπνπο πνπ ειήθζε κε ηελ ηξνθή. ηελ ΚΗ κε παγθξεαηηθή αλεπάξθεηα, δελ εθθξίλνληαη παγθξεαηηθά έλδπκα ζηνλ απιφ ηνπ δσδεθαδαθηχινπ θαη ε απψιεηα πεξίπνπ ηνπ 90% ηεο ελδπκηθήο δξαζηεξηφηεηαο νδεγεί ζε παγθξεαηηθή αλεπάξθεηα (DiMagno, Go et al. 1973). Σα εληεξηθά θχηηαξα δηαζέηνπλ θάπνηα ηθαλφηεηα λα πέπηνπλ ηνπο πδαηάλζξαθεο θαη ηηο πξσηεΐλεο αιιά δελ δηαζέηνπλ ιηπάζε. Ζ γαζηξηθή ιηπάζε δελ επαξθεί γηα λα επηηειέζεη ηελ πέςε, κε απνηέιεζκα ζηελ ΚΗ κε παγθξεαηηθή αλεπάξθεηα κεγάιεο πνζφηεηεο ιίπνπο λα θαηαιήγνπλ ζηα θφπξαλα (ζηεαηφξξνηα). Δθφζνλ ην ιίπνο ηεο δηαηξνθήο παξέρεη πεξίπνπ ηε δηπιάζηα ελέξγεηα αλά κέηξν βάξνπο ζε ζρέζε κε ηηο πξσηεΐλεο θαη ηνπο πδαηάλζξαθεο, ε δπζαπνξξφθεζε ιίπνπο νδεγεί ζε δπζαπνξξφθεζε ελέξγεηαο, ιηπνδηαιπηψλ βηηακηλψλ θαη απαξαίηεησλ ιηπαξψλ νμέσλ θαη ζπρλά ζε ππνζξεςία θαη αλεπαξθή αχμεζε θαη αλάπηπμε. Ζ αληηκεηψπηζε ηεο παγθξεαηηθήο αλεπάξθεηαο ζηελ ΚΗ πεξηιακβάλεη ηελ ζεξαπεία ππνθαηάζηαζεο παγθξεαηηθψλ ελδχκσλ (ΘΤΠΔ) ζηνρεχνληαο ζε επάξθεηα ελεξγνχο ιηπάζεο ζην δσδεθαδάθηπιν. Ζ επηηπρία απηνχ ηνπ εγρεηξήκαηνο πνζνηηθνπνηείηαη κε ηνλ δείθηε απνξξφθεζεο ιίπνπο (Borowitz, Baker et al. 2002) ν νπνίνο παίξλεη ηηκέο ηεο ηάμεο ηνπ 50-55% ρσξίο ΘΤΠΔ θαη 55-95% κε ΘΤΠΔ ζε ηλνθπζηηθνχο αζζελείο κε παγθξεαηηθή αλεπάξθεηα Η αλάπηπμε ζε παηδηά κε Κπζηηθή Ίλσζε Ο ζηφρνο ζε παηδηά κε ΚΗ είλαη λα επηηεπρζεί θπζηνινγηθή αχμεζε θαη αλάπηπμε αθνχ ε θαιχηεξε αλάπηπμε ζρεηίδεηαη κε θαιχηεξε πξφγλσζε, ιηγφηεξεο ινηκψμεηο, θαιχηεξε αλαπλεπζηηθή ιεηηνπξγία θαη επηβίσζε (Stallings, Stark et al. 2008). Οη αζζελείο πξέπεη λα πξνζέξρνληαη θάζε ηξεηο κήλεο νπφηε θαη γίλνληαη κεηξήζεηο χςνπο, βάξνπο (Borowitz, Baker et al. 2002) θαη Γείθηε Μάδαο ψκαηνο (ΓΜ). Ζ εθαηνζηηαία αλαινγία ηνπ ΓΜ είλαη επαίζζεηνο δείθηεο ηνπ πξνβιεπφκελνπ % FEV 1, θαη ν ζηφρνο γηα αζζελείο κε ΚΗ ειηθίαο 2 20 εηψλ, είλαη λα δηαηεξνχλ εθαηνζηηαία αλαινγία ΓΜ κεγαιχηεξε ή ίζε κε ην 50% (Stallings, Stark et al. 2008). Γηα ελειίθνπο, ν ζηφρνο είλαη γηα ηηο γπλαίθεο ΓΜ κεγαιχηεξνο ή ίζνο κε 22 θαη ζηνπο άληξεο κεγαιχηεξνο ή ίζνο κε 23. Παξά ην καδηθφ αληρλεπηηθφ έιεγρν θαη ηελ πξφνδν ζηελ αληηκεηψπηζε ηεο ΚΗ, ε ππνζξεςία παξακέλεη έλα θνηλφ πξφβιεκα. Πξφζθαηα ζηνηρεία ηνπ Ηδξχκαηνο γηα ηελ Κπζηηθή Ίλσζε (CFF) αλαθέξνπλ φηη ε δηάκεζε εθαηνζηηαία αλαινγία ηνπ ΓΜ ζε αζζελείο 2-20 εηψλ είλαη 47 θαη ν ΓΜ γηα αζζελείο πάλσ απφ 21 είλαη 21 (CFF Registry 2007). 73

74 Απαξαίηεηα Ληπαξά Ομέα Απαξαίηεηα νλνκάδνληαη ηα ιηπαξά νμέα πνπ δελ κπνξεί λα ζπλζέζεη ν αλζξψπηλνο νξγαληζκφο θαη πξνζιακβάλνληαη κε ηελ ηξνθή. Σα πνιπαθφξεζηα ιηπαξά νμέα (polyunsaturated fatty acids - PUFA) πεξηιακβάλνπλ ηα απαξαίηεηα ιηπαξά νμέα (Essential Fatty Acids EFA), ην ιηλνιετθφ νμχ (Linoleic Acid LA), ην α-ιηλνιεληθφ (A-Linolenic Acid) θαζψο θαη ηα πνιπαθφξεζηα ιηπαξά νμέα καθξάο αιχζζνπ (long chain Polyunsaturated Fatty Acids lcpufa). Έιιεηςε EFA ζηελ παηδηθή ειηθία ζε αζζελείο κε ΚΗ παξνπζηάδεηαη θιηληθά κε αισπεθία, κψισπεο, εμαλζήκαηα θαη αλεπαξθή αχμεζε. Σα αίηηα ηεο έιιεηςεο EFA ζηελ ΚΗ πεξηιακβάλνπλ γελεηηθνχο παξάγνληεο θαζψο θαη παγθξεαηηθέο δηαηαξαρέο. Σα επίπεδα LA ζηνλ νξφ έρνπλ ζπζρεηηζηεί κε θαιχηεξε πξφγλσζε ζηελ αλάπηπμε θαη ηελ αλαπλεπζηηθή ιεηηνπξγία (Maqbool, Schall et al. 2008). Σν δνθνζαεμαελντθφ νμχ (DHA) είλαη έλα σκέγα-3 lcpufa πνπ ζρεηίδεηαη κε ηελ αλάπηπμε ηνπ ακθηβιεζηξνεηδνχο θαη ηνπ εγθεθάινπ θαη κε κείσζε ηεο θιεγκνλψδνπο αληίδξαζεο. Σα επίπεδά ηνπ DHA είλαη ζπρλά ειαηησκέλα ζε αζζελείο κε ΚΗ (Coste, Armand et al. 2007). Μέρξη ζηηγκήο έρνπλ γίλεη κηα ζεηξά κειεηψλ ζπκπιεξσκαηηθήο ρνξήγεζεο EFA θαηά ηηο νπνίεο δελ έρνπλ αληρλεπζεί ζνβαξέο παξελέξγεηεο ελψ ηα επίπεδα ησλ EFA βειηηψλνληαη θαη ζηνλ νξφ θαη ζηνπο ηζηνχο (Van Biervliet, Devos et al. 2008) Βηηακίλε D Ζ βηηακίλε D είλαη κηα ιηπνδηαιπηή βηηακίλε πνπ αλεπξίζθεηαη ζε πνιχ ιίγεο ηξνθέο. Σν CFF ζπληζηά ζπκπιεξσκαηηθή ρνξήγεζε ηνπιάρηζηνλ 800 IU βηηακίλεο D ηελ εκέξα ζε παηδηά κεγαιχηεξα ηνπ ελφο έηνπο, πνζφηεηα ηεηξαπιάζηα απηήο πνπ ζπλίζηαηαη ζαλ εκεξήζηα πξφζιεςε ζηα πγηή άηνκα. Σα επίπεδα Βηηακίλεο D πξέπεη λα ειέγρνληαη κηα θνξά ην ρξφλν ζηα ηέιε ηνπ θζηλνπψξνπ ή ην ρεηκψλα νπφηε θαη ε ζχλζεζε ζην δέξκα είλαη ζε ρακειά επίπεδα. Αζζελείο κε ΚΗ έρνπλ ειαηησκέλεο ηηκέο βηηακίλεο D, ελψ ε απνξξφθεζε ηεο βηηακίλεο D είλαη ειαηησκέλε ζε ηλνθπζηηθνχο αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ΘΤΠΔ γηα παγθξεαηηθή αλεπάξθεηα ζε ζρέζε κε πγηή άηνκα (Maqbool, Dougherty et al. 2010) Βηηακίλε Α Ζ βηηακίλε Α παίδεη ζεκαληηθφ ξφιν ζηελ θπηηαξηθή δνκή, ζηελ αλάπηπμε, ζηε ιεηηνπξγία ηνπ αλνζνπνηεηηθνχ ζπζηήκαηνο θαη ζηελ φξαζε. Ζ έιιεηςε βηηακίλεο Α είλαη ηεθκεξησκέλε ζηελ ΚΗ, θαη ζπκπιεξψκαηα βηηακίλεο Α ρξεζηκνπνηνχληαη απφ 74

75 θαηξφ ζηελ αληηκεηψπηζε ηεο λφζνπ. ηε δηάξθεηα ησλ εμάξζεσλ ηεο πλεπκνληθήο λφζνπ ζηελ ΚΗ, ε ξεηηλφιε νξνχ ειαηηψλεηαη, θαηλφκελν πνπ κπνξεί λα νθείιεηαη ζε ειαηησκέλε παξαγσγή ή ζε απμεκέλε ρξεζηκνπνίεζε (Maqbool, Dougherty et al. 2010) Βηηακίλε Δ Ζ νηθνγέλεηα ιηπνδηαιπηψλ ζπζηαηηθψλ ηεο βηηακίλεο Δ είλαη απαξαίηεηε γηα ηελ ζηαζεξφηεηα ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο, ηε θπζηνινγηθή αλάπηπμε, ηελ πξφιεςε ηεο αηκφιπζεο θαη ηελ αληηνμεηδσηηθή ηνπο δξάζε. Ζ βηηακίλε Δ δηαδξακαηίδεη ζεκαληηθφ ξφιν ζηελ κπειίλσζε θαη ηελ αλάπηπμε ηνπ ΚΝ θαη ζεσξείηαη φηη επεξεάδεη ηηο γλσζηηθέο ιεηηνπξγίεο. Ο πιεζπζκφο ηεο ΚΗ είλαη επηξξεπήο ζε έιιεηςε βηηακίλεο Δ ιφγσ δπζαπνξξφθεζεο θαη νμεηδσηηθνχ stress, ελψ ε έιιεηςή ηεο θαζηζηά ηηο θπηηαξηθέο κεκβξάλεο επηξξεπείο ζε βιάβε. Γηα ηνλ έιεγρν ησλ επηπέδσλ ηεο βηηακίλεο Δ ρξεζηκνπνηείηαη ζπλήζσο ε ζπγθέληξσζε ηεο βηηακίλεο Δ ζην πιάζκα ή ν ιφγνο ηεο βηηακίλεο Δ πξνο ηελ νιηθή ρνιεζηεξφιε (Maqbool, Dougherty et al. 2010) Φεπδάξγπξνο Ο ςεπδάξγπξνο ζπκκεηέρεη ζε κεγάιν αξηζκφ θπηηαξηθψλ θαη κεηαβνιηθψλ ιεηηνπξγηψλ ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ θαη πνιιψλ πνπ ζρεηίδνληαη κε ηελ αλνζνινγηθή θαη πλεπκνληθή ιεηηνπξγία. Σα ζπκπηψκαηα έιιεηςεο ςεπδαξγχξνπ είλαη κε εηδηθά, φπσο ε αλνξεμία, αιιαγέο ζηε γεχζε, αλεπαξθήο αλάπηπμε θαη δηαηαξαρέο ηεο αλνζνινγηθήο ιεηηνπξγίαο. Σα επίπεδα ηνπ ςεπδαξγχξνπ επεξεάδνληαη ζε αζζελείο κε ΚΗ ιφγσ αλεπαξθνχο πξφζιεςεο θαη δπζαπνξξφθεζεο αλ θαη δελ ππάξρνπλ εηδηθέο κέζνδνη αλίρλεπζεο ή θνηλά απνδεθηέο ηηκέο αλαθνξάο γηα ηνλ ςεπδάξγπξν. Πξηλ ηελ εηζαγσγή ηεο ΘΤΠΔ, ηα βξέθε δηέηξεραλ απμεκέλν θίλδπλν λα αλαπηχμνπλ αλεπάξθεηα ςεπδαξγχξνπ εμαηηίαο ηεο ειαηησκέλεο ηνπο ηθαλφηεηαο λα απνξξνθνχλ ηνλ ςεπδάξγπξν απφ ηελ ηξνθή θαη ηνλ ελδνγελή ςεπδάξγπξν πνπ αλαθπθιψλεηαη ζηελ θπθινθνξία ηνπ αίκαηνο. Δκπεηξηθά, ζπλίζηαηαη ε ζπκπιεξσκαηηθή ρνξήγεζε ςεπδαξγχξνπ γηα έμη κήλεο ζε παηδηά κε ΚΗ πνπ παξνπζηάδνπλ αλεπαξθή αχμεζε θαη αλάπηπμε, θνληφ αλάζηεκα, έιιεηςε βηηακίλεο Α ή λπθηαισπία πνπ δελ αληαπνθξίλεηαη ζηε ρνξήγεζε βηηακίλεο Α (Maqbool, Dougherty et al. 2010). 75

76 1.12 Υξόληα Αλαπλεπζηηθή Αλεπάξθεηα Δηζαγσγή Ζ πξννδεπηηθή απψιεηα ηεο αλαπλεπζηηθήο ιεηηνπξγίαο ζηελ ΚΗ νδεγεί ζε αδπλακία αληαιιαγήο αεξίσλ, πνπ εθδειψλεηαη κε ππνμαηκία κε ή ρσξίο ππεξθαπλία. Σν απμεκέλν θνξηίν πνπ ελαπνηίζεηαη ζηνπο αλαπλεπζηηθνχο κχεο εμαηηίαο ηεο απφθξαμεο ησλ αεξαγσγψλ θαη ηεο παξεγρπκαηηθήο βιάβεο, πνπ ζπλδπάδεηαη κε ππεξδηάηαζε ησλ πλεπκφλσλ θαη θαθή δηαηξνθηθή θαηάζηαζε, ζέηεη ηνπο αλαπλεπζηηθνχο κχεο ζε κεηνλεθηηθή ζέζε θαη πξνδηαζέηεη ηνλ αζζελή κε πξνρσξεκέλε λφζν ζε θφπσζε ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ θαη αλαπλεπζηηθή αλεπάξθεηα. Οη αξρηθέο κειέηεο γηα ηε ρξήζε κεραληθνχ αεξηζκνχ ζηελ νμεία αλαπλεπζηηθή αλεπάξθεηα ζε βξέθε θαη παηδηά κε ΚΗ θάλνπλ ιφγν γηα θησρή επηβίσζε θαηά ηε δηάξθεηα ηνπ νμένο επεηζνδίνπ, θαη εμίζνπ απνζαξξπληηθά απνηειέζκαηα γηα ηελ πεξίνδν ηεο αλάξξσζεο απφ ην νμχ επεηζφδην. ηα πιαίζηα πνπ ε αληηκεηψπηζε ηεο ΚΗ έρεη βειηησζεί ζηα πξνεγνχκελα ρξφληα, έρεη βειηησζεί ζεκαληηθά θαη ε πξφγλσζε γηα βξέθε θαη παηδηά κε ΚΗ θαη νμεία αλαπλεπζηηθή αλεπάξθεηα. Οη ελήιηθεο αζζελείο κε νμεία επί ρξφληαο αλαπλεπζηηθήο αλεπάξθεηαο δηαηεξνχλ δπζηπρψο πςειά πνζνζηά ζλεζηκφηεηαο (Goldfarb and Panitch 2010) Παζνθπζηνινγία ηεο Αλαπλεπζηηθήο Αλεπάξθεηαο ζηελ Κπζηηθή Ίλσζε Σα απνηειέζκαηα ηνπ Απμεκέλνπ Φνξηίνπ Αλαπλνήο Οη αζζελείο κε ΚΗ θαη κέηξηα κε βαξηά απφθξαμε αεξαγσγψλ αλαπηχζζνπλ έλα ηξφπν αλαπλνήο πνπ δηαθέξεη απφ ηα πγηή άηνκα, ελψ δηαθέξεη επίζεο θαη ε αληίδξαζή ηνπο ζε εθπλεπζηηθά θνξηία αληίζηαζεο (Cerny, Armitage et al. 1992). ε ηηκέο FEV 1 κεηαμχ 18 θαη 51% ηνπ πξνβιεπφκελνπ, ν αλαπλεφκελνο φγθνο θαηά ηελ εξεκία θαη ν ξπζκφο αλαπλνήο θαηά ηελ εξεκία είλαη πςειφηεξνη ζε ζρέζε κε πγηή άηνκα, θαη παξφκνηνη κε απηνχο πγηψλ αηφκσλ πνπ αλαπλένπλ ελάληηα ζε εθπλεπζηηθή αληίζηαζε ηεο ηάμεο ησλ 5 κε 10 cmh 2 O. Δπηπιένλ νη αζζελείο κε ΚΗ φηαλ ηνπο επηβάιιεηαη έλα επηπιένλ εθλεπζηηθφ θνξηίν, δελ κεηαβάιινπλ ηνλ θαηά ιεπηφ αεξηζκφ νχηε ην ηεινεθπλεπζηηθφ δηνμείδην ηνπ άλζξαθα (ETCO 2 ) ζε αληίζεζε κε πγηή άηνκα ηα νπνία κεηαβάιινπλ απηέο ηηο παξακέηξνπο (Cerny, Armitage et al. 1992). 76

77 Σν αλαπλεπζηηθφ λεπξηθφ εξέζηζκα (respiratory drive) θαηά ηε δηάξθεηα πξνθιεηήο ππεξθαπλίαο, φπσο εθηηκάηαη κε ηελ πίεζε απνθιεηζκνχ ζην ζηφκα θαηά ηα πξψηα 100 msec (P 0.1 ), είλαη θπζηνινγηθφ ή ιίγν απμεκέλν ζε αζζελείο κε ΚΗ, αλεμάξηεηα κε ην βαζκφ ηεο απφθξαμεο ησλ αεξαγσγψλ (Coates, Desmond et al. 1981). Δπηηείλνληαο ηελ πξνθιεηή ππεξθαπλία, ε αληίδξαζε ησλ πγηψλ αηφκσλ είλαη ε αχμεζε ηνπ αλαπλεφκελνπ φγθνπ, ελψ αζζελείο κε ΚΗ αληηδξνχλ κε αχμεζε ηεο ζπρλφηεηαο ηεο αλαπλνήο (Coates, Desmond et al. 1981). ε ζπλδπαζκφ απηά ηα δεδνκέλα ππνδεηθλχνπλ φηη φζν επηδεηλψλεηαη ε πλεπκνληθή λφζνο, κεραληθνί παξάγνληεο εκπνδίδνπλ ηνλ ηλνθπζηηθφ αζζελή λα απμήζεη ηνλ αεξηζκφ, αθφκα θαη αλ ην αλαπλεπζηηθφ λεπξηθφ εξέζηζκα είλαη θπζηνινγηθφ. Ζ πηψζε ηνπ FEV 1 ζε αζζελείο κε πξνρσξεκέλε ΚΗ ζρεηίδεηαη κε απμεκέλν θνξηίν ηεο αλαπλεπζηηθήο αληιίαο (Hart, Polkey et al. 2002). Ζ ππεξδηάηαζε ησλ πλεπκφλσλ κεηαηνπίδεη ηελ θακπχιε πίεζεο/φγθνπ πξνο ηα πάλσ κε απνηέιεζκα λα απμάλεη ην εηζπλεπζηηθφ θνξηίν θαη λα πεξηνξίδεηαη ε δπλαηφηεηα λα απμεζεί ν αλαπλεφκελνο φγθνο ζαλ απάληεζε ζε απμεκέλν εθπλεπζηηθφ θνξηίν (Cerny, Armitage et al. 1992). Ζ πηνζέηεζε κηαο γξήγνξεο θαη ξερήο αλαπλνήο ζα νδεγνχζε ζε ειάηησζε ηνπ ειαζηηθνχ έξγνπ ηεο αλαπλνήο αλά αλαπλεπζηηθφ θχθιν. Ζ ίδηα ε αλαπλεπζηηθή αληιία πηζαλφλ λα ζπκβάιιεη ζην απμεκέλν θνξηίν. Θσξαθηθή θχθσζε παξαηεξείηαη ζε 22 κε 77% ησλ αζζελψλ κε ΚΗ αλάινγα κε ηελ ειηθία θαη ην θχιν (Aris, Renner et al. 1998). Θεσξείηαη φηη ζε απηφ ζπκβάιινπλ θαηάγκαηα ησλ ζσκάησλ ησλ ζπνλδχισλ ιφγσ νζηενπελίαο, ελψ ην απνηέιεζκα ηεο θχθσζεο είλαη ε ειαηησκέλε ελδνηηθφηεηα ηνπ ζσξαθηθνχ ηνηρψκαηνο θαη ε αλαπνηειεζκαηηθφηεηα ηεο αλαπλεπζηηθήο αληιίαο πνπ νδεγνχλ ζε απμεκέλν έξγν αλαπλνήο θαη γξήγνξν θαη ξερφ ηξφπν αλαπλνήο (Taylor-Cousar 2009) Μεηαβνιέο ζηε Λεηηνπξγία ηεο Αλαπλεπζηηθήο Αληιίαο Ζ αλαπλεπζηηθή αληιία ζπλαπνηειείηαη απφ ηνπο κχεο ηεο αλαπλνήο ηνπ ζψξαθα θαη ηνπ πξφζζηνπ θνηιηαθνχ ηνηρψκαηνο θαζψο θαη ηνλ ζσξαθηθφ ζθειεηφ. Ζ ιεηηνπξγία ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ επεξεάδεηαη απφ ην απμεκέλν θνξηίν ελαληίνλ ηνπ νπνίνπ εξγάδνληαη νη αλαπλεπζηηθνί κχεο, ηελ δηαηξνθηθή θαηάζηαζε θαη ηελ ππεξδηάηαζε ησλ πλεπκφλσλ. Σα απνηειέζκαηα ησλ κειεηψλ ηεο ηζρχνο ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ ζηελ ΚΗ είλαη αληηθξνπφκελα: θάπνηεο κειέηεο πεξηγξάθνπλ απμεκέλε ηζρχ (O Neill, Leahy et al. 1983) (Marks, Pasterkamp et al. 1986) (Dunnink, Doeleman et al. 2009), θάπνηεο θπζηνινγηθή (Lands, Heigenhauser et al. 77

78 1993) (Lands, Desmond et al. 1990) θαη θάπνηεο ειαηησκέλε (Szeinberg, England et al. 1985) (Mier, Redington et al. 1990) (Pradal, Polese et al. 1994) (Ionescu, Chatham et al. 1998) (Pinet, Cassart et al. 2003) (Ziegler, Lukrafka et al. 2008). Ζ πνηθηιφηεηα απηή εμεγείηαη απφ ηηο δηαθνξέο ζηνπο πιεζπζκνχο πνπ κειεηήζεθαλ θαη ζπγθεθξηκέλα ηελ ειηθία, ηε βαξχηεηα ηεο λφζνπ, ηηο κεζφδνπο κέηξεζεο θαη ην αλ ζπλππνινγίζηεθε ε ππεξδηάηαζε ησλ πλεπκφλσλ ζαλ παξάγνληαο πνπ επεξεάδεη ηε ιεηηνπξγία ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ. Κάπνηεο κειέηεο ζπζρέηηζαλ ηελ ειαηησκέλε ηζρχ ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ κε κε ηθαλνπνηεηηθή δηαηξνθηθή θαηάζηαζε (Pradal, Polese et al. 1994) (Ionescu, Chatham et al. 1998) ελψ άιιεο δελ εληφπηζαλ ηέηνηα ζπζρέηηζε (Ziegler, Lukrafka et al. 2008) (Lands, Heigenhauser et al. 1993) (O Neill, Leahy et al. 1983). Οη κειέηεο ζηηο νπνίεο βξέζεθαλ πςειφηεξεο ηηκέο ηζρχνο αλαπλεπζηηθψλ κπψλ απφ ην θπζηνινγηθφ, απέδσζαλ ηα επξήκαηα απηά ζηελ επίδξαζε κε ηε κνξθή εμάζθεζεο (training effect) πνπ έρεη ε ζπλερήο αλαπλνή θφληξα ζε απμεκέλν θνξηίν, νπφηε θαη δηαηεξείηαη ε ηζρχο ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ αθφκα θαη αλ επεξεάδεηαη ε ηζρχο ησλ ζθειεηηθψλ κπψλ (Lands, Heigenhauser et al. 1993) (Marks, Pasterkamp et al. 1986). Παξφια απηά, ίζσο ε ηζρχο λα κελ είλαη ε βαζηθή ηδηφηεηα ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ πνπ πξνδηαζέηεη ζε αλαπλεπζηηθή αλεπάξθεηα. Μπνξεί ε βαζηθή παξάκεηξνο πνπ θαζνξίδεη ηελ αλαπλεπζηηθή επάξθεηα ή αλεπάξθεηα λα είλαη ε ηθαλφηεηα ηνπ κπφο λα αλζίζηαηαη ζηελ θφπσζε ζε ζπλζήθεο απμεκέλνπ έξγνπ, παξάκεηξνο πνπ εθθξάδεηαη κε ηνλ δείθηε πίεζεορξφλνπ ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ (pressure-time index of the respiratory muscles - PTI mus ). Αλ θαη ηα ζπζηαηηθά ηνπ αλαιχνληαη ζε άιιν ζεκείν ηεο παξνχζαο δηαηξηβήο, ν δείθηεο απηφο πνζνηηθνπνηεί ηελ αξρή φηη αλ νη αλαπλεπζηηθνί κχεο ρξεηάδεηαη λα ελεξγνπνηνχλ έλα πνζνζηφ ηεο κεγίζηεο ηνπο δχλακεο πνπ απμάλεηαη κε θάζε αλαπλνή, ή αλ ρξεηάδεηαη λα ζπζηέιινληαη κεγαιχηεξν δηάζηεκα ζε θάζε αλαπλεπζηηθφ θχθιν, ηφηε είλαη θαη πηζαλφηεξν λα εκθαλίζνπλ θφπσζε ζε κηα δεδνκέλε ρξνληθή πεξίνδν. Αθφκα θαη ζε αζζελείο κε ΚΗ θαη ήπηα κε κέηξηα λφζν (FEV % ηνπ πξνβιεπφκελνπ), φ ιφγνο κέζεο αλαπλεπζηηθήο πίεζεο (Pi mean ) πξνο ηελ κέγηζηε αλαπλεπζηηθή πίεζε (Pi max ) βξέζεθε πςειφηεξνο απφ ηελ ζηαζκηζκέλε γηα ηελ ειηθία νκάδα ειέγρνπ (Hayot, Guillaumont et al. 1997). Αλ θαη θαλέλαο αζζελήο κε ΚΗ δελ βξέζεθε θνληά ζην θαηψθιη ηεο θφπσζεο, ε νκάδα ησλ αζζελψλ είρε πςειφηεξε δηάκεζε ηηκή PTI mus ζε ζρέζε κε ηελ νκάδα ειέγρνπ. Δπηπιένλ ν PTI mus ζρεηίζηεθε ζεηηθά κε ην %πξνβιεπφκελν FRC θαη άιινπο δείθηεο ππεξδηάηαζεο θαη αξλεηηθά κε ηε κάδα ειεχζεξε ιίπνπο. Έρεη απνδεηρζεί φηη νη 78

79 αλαπλεπζηηθνί κχεο αζζελψλ κε ΚΗ θαη πξνρσξεκέλε λφζν πξέπεη λα επηηεινχλ κεγαιχηεξν έξγν ζε εξεκία ζε ζρέζε κε αζζελείο κε επηφηεξε λφζν (Hart, Polkey et al. 2002). ε πξφζθαηε κειέηε 47 παηδηψλ θαη ελειίθσλ κε ΚΗ, ν PTI mus ζρεηίζηεθε κε ηε βαξχηεηα ηεο πλεπκνληθήο λφζνπ (Hahn, Ankermann et al. 2008). ε ζπκθσλία κε άιιε ζρεηηθή κειέηε (Hayot, Guillaumont et al. 1997), ην θχξην ζηνηρείν πνπ δηαθνξνπνηείηαη ζηνπο αζζελείο κε ΚΗ ζε ζρέζε κε ηα πγηή άηνκα είλαη ν ιφγνο Pi mean /Pi max. Δπηπιένλ ην P 0.1 απφ φπνπ πξνθχπηεη θαη ε ηηκή ηνπ Pi mean ζρεηίζηεθε ζεηηθά κε παξακέηξνπο πνπ αληηθαηνπηξίδνπλ ηελ απφθξαμε ησλ αεξαγσγψλ θαη ηελ ππεξδηάηαζε. Έηζη, νη αζζελείο κε ΚΗ απμάλνπλ ην αλαπλεπζηηθφ έξγν ζε απάληεζε ζε απμεκέλν θνξηίν αλαπλνήο. Απφ κειέηεο ηεο κεραληθήο ηεο αλαπλνήο θαη ηεο αλαπλεπζηηθήο αληιίαο πξνθχπηεη φηη θαζψο πξνρσξάεη ε πλεπκνληθή λφζνο ηεο ΚΗ απμάλεη θαη ην θνξηίν ελάληηα ζην νπνίν είλαη ππνρξεσκέλνη λα δνπιεχνπλ νη αλαπλεπζηηθνί κχεο. Παξάιιεια, κεηαβνιέο ζην ζρήκα ηνπ ζσξαθηθνχ θισβνχ, φπσο ε επηπέδσζε ηνπ δηαθξάγκαηνο θαη ε νπξαία κεηαθίλεζή ηνπ ιφγσ ηεο ππεξδηάηαζεο, κπνξεί λα επεξεάζνπλ ηε ιεηηνπξγία ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ. Σν έξγν ηεο αλαπλνήο απμάλεηαη αλ θαη ε απνηειεζκαηηθφηεηα ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ κεηψλεηαη. Οη απμεκέλεο ελεξγεηαθέο αλάγθεο ζπλεηζθέξνπλ ζηελ επηδείλσζε ηεο δηαηξνθηθήο θαηάζηαζεο ελψ ε επηδείλσζε ηεο αλαπλεπζηηθήο ιεηηνπξγίαο πνπ ζπκβαίλεη ρξφληα ή αζξνηζηηθά ζαλ επηζπκβαίλνληα νμέα γεγνλφηα, κπνξεί λα θαηαζηξέςεη ηελ επαίζζεηε ηζνξξνπία πνπ θαζνξίδεη ηελ αλαπλεπζηηθή επάξθεηα ή αλεπάξθεηα. 79

80 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Οι αναπνευστικοί μύες και το διάφραγμα 2.1 Αλαηνκηθή ησλ ζθειεηηθώλ κπώλ Μπτθή ίλα γξακκσηνύ κπόο Οη γξακκσηνί κχεο απνηεινχληαη απφ κεγάιν αξηζκφ ηλψλ κε δηάκεηξν 10 κε 80 κηθξφκεηξα. Κάζε κηα απφ απηέο απνηειείηαη απφ κηθξφηεξεο ππνκνλάδεο, φπσο πεξηγξάθνληαη ζηελ εηθφλα 4. ηνπο πεξηζζφηεξνπο γξακκσηνχο κχεο, ε θάζε ίλα έρεη κήθνο ίζν κε ην κήθνο ηνπ κπφο. ε πνζνζηφ 98% πεξίπνπ ησλ κπψλ, ε θάζε ίλα λεπξψλεηαη απφ κία κνλαδηθή λεπξηθή απφιεμε, ε νπνία βξίζθεηαη πεξίπνπ ζην κέζν ηεο ίλαο (Guyton and Hall, 2006). Εικόνα 4. Οξγάλσζε ησλ γξακκσηώλ κπώλ Σαρκείλημμα. Σν ζαξθείιεκκα είλαη ε θπηηαξηθή κεκβξάλε ηεο κπτθήο ίλαο. Απνηειείηαη απφ δχν ζηνηβάδεο: ηελ θπηηαξνπιαζκαηηθή κεκβξάλε θαη έλα εμσηεξηθφ πεξίβιεκα (έλα ιεπηφ πκέλα πνιπζαθραξηηψλ) πνπ πεξηέρεη ιεπηά ηλίδηα θνιιαγφλνπ. 80

Γιπθόδε + Ομπγόλν Δηνμείδην ηνπ άλζξαθα + Νεξό + Ελέξγεηα

Γιπθόδε + Ομπγόλν Δηνμείδην ηνπ άλζξαθα + Νεξό + Ελέξγεηα 4. ΑΝΑΠΝΟΗ Η δηάζπαζε ηεο γιπθόδεο γίλεηαη κέζα ζηα θύηηαξα, νλνκάδεηαη θπηηαξηθή αλαπλνή θαη εμαζθαιίδεη ηελ ελέξγεηα πνπ είλαη απαξαίηεηε ζην θύηηαξν. Η δηάζπαζε γίλεηαη κε ηελ παξνπζία νμπγόλνπ θαη

Διαβάστε περισσότερα

H ΜΑΓΕΙΑ ΤΩΝ ΑΡΙΘΜΩΝ

H ΜΑΓΕΙΑ ΤΩΝ ΑΡΙΘΜΩΝ H ΜΑΓΕΙΑ ΤΩΝ ΑΡΙΘΜΩΝ Φξεζηκόηεηα καζεκαηηθώλ Αξρή θαηακέηξεζεο Όζα έδσζαλ νη Έιιελεο... Τξίγσλνη αξηζκνί Τεηξάγσλνη αξηζκνί Δπηκήθεηο αξηζκνί Πξώηνη αξηζκνί Αξηζκνί κε μερσξηζηέο ηδηόηεηεο Γίδπκνη πξώηνη

Διαβάστε περισσότερα

Αζθήζεηο 5 νπ θεθαιαίνπ Crash course Step by step training. Dipl.Biol.cand.med. Stylianos Kalaitzis

Αζθήζεηο 5 νπ θεθαιαίνπ Crash course Step by step training. Dipl.Biol.cand.med. Stylianos Kalaitzis Αζθήζεηο 5 νπ θεθαιαίνπ Crash course Step by step training Dipl.Biol.cand.med. Stylianos Kalaitzis Stylianos Kalaitzis Μνλνϋβξηδηζκνο 1 Γπν γνλείο, εηεξόδπγνη γηα ηνλ αιθηζκό θάλνπλ παηδηά. Πνία ε πηζαλόηεηα

Διαβάστε περισσότερα

Η απνξξόθεζε ηνπ νξαηνύ θσηόο γίλεηαη κέζσ ρξσζηηθώλ νπζηώλ πνπ νλνκάδνληαη τλωροθύλλες.

Η απνξξόθεζε ηνπ νξαηνύ θσηόο γίλεηαη κέζσ ρξσζηηθώλ νπζηώλ πνπ νλνκάδνληαη τλωροθύλλες. ΦΩΣΟΤΝΘΔΗ Δλαιιαθηηθή δηεξγαζία παξαγσγήο ελέξγεηαο Υξεζηκνπνηείηαη από ηνπο νλνκαδόκελνπο θσηνζπλζεηηθνύο νξγαληζκνύο Οπζηαζηηθά ε αληίζηξνθε δηεξγαζία ηεο αλαπλνήο πλίζηαηαη ζηελ δέζκεπζε ειηαθήο ελέξγεηαο

Διαβάστε περισσότερα

Απνηειέζκαηα Εξσηεκαηνινγίνπ 2o ηεηξάκελν 2011-12

Απνηειέζκαηα Εξσηεκαηνινγίνπ 2o ηεηξάκελν 2011-12 Απνηειέζκαηα Εξσηεκαηνινγίνπ 2o ηεηξάκελν 11-12 Project 6: Ταμίδη κε ηε Μεραλή ηνπ Φξόλνπ Υπεύζπλνη Καζεγεηέο: Ε. Μπηιαλάθε Φ. Αλησλάηνο Δρώηηζη 3: Πνηα από ηα παξαθάησ ΜΜΕ ηεξαξρείηε από πιεπξάο ζεκαζίαο;

Διαβάστε περισσότερα

ΑΛΛΑΓΗ ΟΝΟΜΑΣΟ ΚΑΙ ΟΜΑΔΑ ΕΡΓΑΙΑ, ΚΟΙΝΟΥΡΗΣΟΙ ΦΑΚΕΛΟΙ ΚΑΙ ΕΚΣΤΠΩΣΕ ΣΑ WINDOWS XP

ΑΛΛΑΓΗ ΟΝΟΜΑΣΟ ΚΑΙ ΟΜΑΔΑ ΕΡΓΑΙΑ, ΚΟΙΝΟΥΡΗΣΟΙ ΦΑΚΕΛΟΙ ΚΑΙ ΕΚΣΤΠΩΣΕ ΣΑ WINDOWS XP ΑΛΛΑΓΗ ΟΝΟΜΑΣΟ ΚΑΙ ΟΜΑΔΑ ΕΡΓΑΙΑ, ΚΟΙΝΟΥΡΗΣΟΙ ΦΑΚΕΛΟΙ ΚΑΙ ΕΚΣΤΠΩΣΕ ΣΑ WINDOWS XP ηότοι εργαζηηρίοσ ην πιαίζην ηνπ ζπγθεθξηκέλνπ εξγαζηεξίνπ ζα παξνπζηαζηνύλ βαζηθέο ιεηηνπξγίεο ησλ Windows XP πνπ ζρεηίδνληαη

Διαβάστε περισσότερα

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ ΤΔΡΗΓΟΝΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ ΚΑΤΑ ΤΑ ICDAS II ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΜΔ ΒΑΣΗ ΤΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΞΔΤΑΣΗ

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ ΤΔΡΗΓΟΝΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ ΚΑΤΑ ΤΑ ICDAS II ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΜΔ ΒΑΣΗ ΤΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΞΔΤΑΣΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ ΤΔΡΗΓΟΝΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ ΚΑΤΑ ΤΑ ICDAS II ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΜΔ ΒΑΣΗ ΤΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΞΔΤΑΣΗ Κιηληθή ηαμηλόκεζε ηνπ βαζκνύ ηεξεδνληθήο βιάβεο ηωλ νπώλ θαη ζρηζκώλ καζεηηθώλ επηθαλεηώλ θαηά ICDAS 1 νο Βαζκόο

Διαβάστε περισσότερα

Γενεηική Καρδιαγγειακών Παθήζεων

Γενεηική Καρδιαγγειακών Παθήζεων Γενεηική Καρδιαγγειακών Παθήζεων Νίκορ Ππωτονοτάπιορ, MD, FESC, Νάξορ Η γελεηηθή ησλ θαξδηαγγεηαθώλ παζήζεσλ έρεη εμειηρζεί νπζηαζηηθά θαηά ηα ηειεπηαία είθνζη ρξόληα. Σε απηό ην ρξνληθό δηάζηεκα εμειίρζεθε

Διαβάστε περισσότερα

ΑΓΩΜΘΡΘΙΞΘ ΤΩΠΞΘ ΡΘΡ ΛΘΙΠΕΡ ΗΚΘΙΘΕΡ ΛΘΤΑΗΚΘΔΗΡ Τ.

ΑΓΩΜΘΡΘΙΞΘ ΤΩΠΞΘ ΡΘΡ ΛΘΙΠΕΡ ΗΚΘΙΘΕΡ ΛΘΤΑΗΚΘΔΗΡ Τ. ΑΓΩΜΘΡΘΙΞΘ ΤΩΠΞΘ ΡΘΡ ΛΘΙΠΕΡ ΗΚΘΙΘΕΡ ΟΑIΤΜΘΔΘ ΡΕ ΛΕΓΑΚΞ ΓΗΟΕΔΞ 11V11 ΗΚΘΙΘΑ 6-10 ΤΠΞΜΩΜ ΛΕΘΞΜΕΙΗΛΑΑ ΞΣ ΟΑΘΤΜΘΔΘΞΣ ΡΕ ΛΕΓΑΚΞ ΓΗΟΕΔΞ ΓΘΑ ΟΑΘΙΕΡ ΗΚΘΙΘΑΡ 6-10 ΕΩΜ Η ΔΘΑΔΠΞΛΗ ΑΟΞ Η ΛΘΑ ΕΡΘΑ ΡΗΜ ΑΚΚΗ ΕΘΜΑΘ ΛΕΓΑΚΗ

Διαβάστε περισσότερα

Α. Εηζαγσγή ηεο έλλνηαο ηεο ηξηγσλνκεηξηθήο εμίζσζεο κε αξρηθό παξάδεηγκα ηελ εκx = 2

Α. Εηζαγσγή ηεο έλλνηαο ηεο ηξηγσλνκεηξηθήο εμίζσζεο κε αξρηθό παξάδεηγκα ηελ εκx = 2 ΣΡΙΓΩΝΟΜΔΣΡΙΚΔ EΞΙΩΔΙ Πνηα παξαδείγκαηα εμηζώζεσλ ή θαη πξνβιεκάησλ πηζηεύεηαη όηη είλαη θαηάιιεια γηα ηελ επίιπζε ηνπο θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο δηδαθηηθήο δηαδηθαζίαο κέζα ζηελ ηάμε; 1 ε ΓΙΓΑΚΣΙΚΗ ΩΡΑ Α.

Διαβάστε περισσότερα

ΓΗΑΣΡΟΦΗΚΖ ΤΠΟΣΗΡΗΞΖ Ζ ΌΥΗ ΣΖ ΜΔΘ/Κ ; ΓΕΩΡΓΙΑ ΜΑΤΡΟΓΙΑΝΝΗ ΝΟΗΛΕΤΣΡΙΑ ΣΕ,ΜSC ΜΟΝΑΔΑ ΕΜΦΡΑΓΜΑΣΩΝ ΚΩΝΣΑΝΣΟΠΟΤΛΕΙΟ Γ.Ν.Ν.ΙΩΝΙΑ

ΓΗΑΣΡΟΦΗΚΖ ΤΠΟΣΗΡΗΞΖ Ζ ΌΥΗ ΣΖ ΜΔΘ/Κ ; ΓΕΩΡΓΙΑ ΜΑΤΡΟΓΙΑΝΝΗ ΝΟΗΛΕΤΣΡΙΑ ΣΕ,ΜSC ΜΟΝΑΔΑ ΕΜΦΡΑΓΜΑΣΩΝ ΚΩΝΣΑΝΣΟΠΟΤΛΕΙΟ Γ.Ν.Ν.ΙΩΝΙΑ ΓΗΑΣΡΟΦΗΚΖ ΤΠΟΣΗΡΗΞΖ Ζ ΌΥΗ ΣΖ ΜΔΘ/Κ ; ΓΕΩΡΓΙΑ ΜΑΤΡΟΓΙΑΝΝΗ ΝΟΗΛΕΤΣΡΙΑ ΣΕ,ΜSC ΜΟΝΑΔΑ ΕΜΦΡΑΓΜΑΣΩΝ ΚΩΝΣΑΝΣΟΠΟΤΛΕΙΟ Γ.Ν.Ν.ΙΩΝΙΑ Ζ ΚΑΚΖ ΘΡΔΦΖ Δπεξεάδεη: ηε κπτθή ηζρύ ησλ ζθειεηηθώλ κπώλ κε απνηέιεζκα ηε κεησκέλε

Διαβάστε περισσότερα

Σύνθεζη ηαλανηώζεων. Έζησ έλα ζώκα πνπ εθηειεί ηαπηόρξνλα δύν αξκνληθέο ηαιαληώζεηο ηεο ίδηαο ζπρλόηεηαο πνπ πεξηγξάθνληαη από ηηο παξαθάησ εμηζώζεηο:

Σύνθεζη ηαλανηώζεων. Έζησ έλα ζώκα πνπ εθηειεί ηαπηόρξνλα δύν αξκνληθέο ηαιαληώζεηο ηεο ίδηαο ζπρλόηεηαο πνπ πεξηγξάθνληαη από ηηο παξαθάησ εμηζώζεηο: Σύνθεζη ηαλανηώζεων Α. Σύλζεζε δύν α.α.η ηεο ίδιας ζστνόηηηας Έζησ έλα ζώκα πνπ εθηειεί ηαπηόρξνλα δύν αξκνληθέο ηαιαληώζεηο ηεο ίδηαο ζπρλόηεηαο πνπ πεξηγξάθνληαη από ηηο παξαθάησ εμηζώζεηο: Η απνκάθξπλζε

Διαβάστε περισσότερα

iii. iv. γηα ηελ νπνία ηζρύνπλ: f (1) 2 θαη

iii. iv. γηα ηελ νπνία ηζρύνπλ: f (1) 2 θαη ΔΠΑΝΑΛΗΠΣΙΚΑ ΘΔΜΑΣΑ ΣΟ ΓΙΑΦΟΡΙΚΟ ΛΟΓΙΜΟ Μάρτιος 0 ΘΔΜΑ Να ππνινγίζεηε ηα όξηα: i ii lim 0 0 lim iii iv lim e 0 lim e 0 ΘΔΜΑ Γίλεηαη ε άξηηα ζπλάξηεζε '( ) ( ) γηα θάζε 0 * : R R γηα ηελ νπνία ηζρύνπλ:

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΤΗΛΙΑΚΑ. Η Μηκή ζθέθηεθε έλαλ ηξόπν, γηα λα ζπγθξίλεη κεξηθά δηαθνξεηηθά αληειηαθά πξντόληα. Απηή θαη ν Νηίλνο ζπλέιεμαλ ηα αθόινπζα πιηθά:

ΑΝΤΗΛΙΑΚΑ. Η Μηκή ζθέθηεθε έλαλ ηξόπν, γηα λα ζπγθξίλεη κεξηθά δηαθνξεηηθά αληειηαθά πξντόληα. Απηή θαη ν Νηίλνο ζπλέιεμαλ ηα αθόινπζα πιηθά: ΑΝΤΗΛΙΑΚΑ Η Μηκή θαη ν Νηίλνο αλαξσηήζεθαλ πνην αληειηαθό πξντόλ παξέρεη ηελ θαιύηεξε πξνζηαζία ζην δέξκα ηνπο. Τα αληειηαθά πξντόληα έρνπλ έλα δείθηε αληειηαθήο πξνζηαζίαο (SPF), ν νπνίνο δείρλεη πόζν

Διαβάστε περισσότερα

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου ΥΟΛΕΙΟ..

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου ΥΟΛΕΙΟ.. ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου έλαξμεο 09.30 ιήμεο 09.45 Σην παξαθάησ ζρήκα θαίλεηαη ηκήκα ελόο πνιενδνκηθνύ ζρεδίνπ κηαο πόιεο. Οη ζθηαζκέλεο

Διαβάστε περισσότερα

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου ΥΟΛΕΙΟ..

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου ΥΟΛΕΙΟ.. ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Α Γυμνασίου έλαξμεο 09.30 ιήμεο 09.45 Σην παξαθάησ ζρήκα θαίλεηαη ηκήκα ελόο πνιενδνκηθνύ ζρεδίνπ κηαο πόιεο. Οη ζθηαζκέλεο

Διαβάστε περισσότερα

ΠΟΛΤΜΕΡΙΜΟ - ΠΕΣΡΟΥΗΜΙΚΑ

ΠΟΛΤΜΕΡΙΜΟ - ΠΕΣΡΟΥΗΜΙΚΑ ΠΟΛΤΜΕΡΙΜΟ - ΠΕΣΡΟΥΗΜΙΚΑ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΣΑ Ο πολσμεριζμός Πολσμεριζμός είναι η τημική ανηίδραζη καηά ηην οποία πολλά μόρια ίδιων ή διαθορεηικών οργανικών ενώζεων, ποσ ονομάζονηαι μονομερή, ενώνονηαι και ζτημαηίζοσν

Διαβάστε περισσότερα

Δπηιέγνληαο ην «Πξνεπηινγή» θάζε θνξά πνπ ζα ζπλδέεζηε ζηελ εθαξκνγή ζα βξίζθεζηε ζηε λέα ρξήζε.

Δπηιέγνληαο ην «Πξνεπηινγή» θάζε θνξά πνπ ζα ζπλδέεζηε ζηελ εθαξκνγή ζα βξίζθεζηε ζηε λέα ρξήζε. ΑΝΟΙΓΜΑ ΝΔΑ ΥΡΗΗ 1. Γεκηνπξγείηε ηε λέα ρξήζε από ηελ επηινγή «Παξάκεηξνη/Παξάκεηξνη Δηαηξίαο/Γηαρείξηζε Δηαηξηώλ». Πιεθηξνινγείηε ηνλ θσδηθό ηεο εηαηξίαο ζαο θαη παηάηε Enter. Σηελ έλδεημε «Υξήζεηο» παηάηε

Διαβάστε περισσότερα

ΔΕΟ 13. Ποσοτικές Μέθοδοι. θαη λα ππνινγίζεηε ην θόζηνο γηα 10000 παξαγόκελα πξντόληα. Να ζρεδηαζηεί γηα εύξνο πξντόλησλ έσο 30000.

ΔΕΟ 13. Ποσοτικές Μέθοδοι. θαη λα ππνινγίζεηε ην θόζηνο γηα 10000 παξαγόκελα πξντόληα. Να ζρεδηαζηεί γηα εύξνο πξντόλησλ έσο 30000. ΔΕΟ 13 Ποσοτικές Μέθοδοι Σσνάρηηζη Κόζηοσς C(), μέζο κόζηος C()/. Παράδειγμα 1 Μηα εηαηξεία δαπαλά γηα θάζε πξντόλ Α πνπ παξάγεη 0.0 λ.κ. Τα πάγηα έμνδα ηεο εηαηξείαο είλαη 800 λ.κ. Ζεηείηαη 1) Να πεξηγξάςεηε

Διαβάστε περισσότερα

ΙNCOFRUIT - (HELLAS).

ΙNCOFRUIT - (HELLAS). Πξνο ΟΛΑ ΤΑ ΜΔΛΗ Κε Σπλάδειθε Θέκα: Ιζπαλία & Γεξκαλία 5 ε ΔΒΓΟΜΑΓΑ 2011 (31 Ιαλ έσο 30 Φεβξ.2011) Παξαζέηνπκε θαησηέξσ: Αλαζθόπεζε ηεο 4 εο εβδνκάδνο 2011 κε ηηο ηηκέο ησλ εζπεξηδνεηδώλ πνπ δηακνξθώζεθαλ

Διαβάστε περισσότερα

Σημεία Ασύπματηρ Ππόσβασηρ (Hot-Spots)

Σημεία Ασύπματηρ Ππόσβασηρ (Hot-Spots) Σημεία Ασύπματηρ Ππόσβασηρ (Hot-Spots) 1.1 Σςνοπτική Πεπιγπαυή Hot Spots Σα ζεκεία αζύξκαηεο πξόζβαζεο πνπ επηιέρζεθαλ αλαθέξνληαη ζηνλ επόκελν πίλαθα θαη παξνπζηάδνληαη αλαιπηηθά ζηηο επόκελεο παξαγξάθνπο.

Διαβάστε περισσότερα

Βάσεις Δεδομέμωμ. Εξγαζηήξην V. Τκήκα Πιεξνθνξηθήο ΑΠΘ 2015-2016

Βάσεις Δεδομέμωμ. Εξγαζηήξην V. Τκήκα Πιεξνθνξηθήο ΑΠΘ 2015-2016 Βάσεις Δεδομέμωμ Εξγαζηήξην V Τκήκα Πιεξνθνξηθήο ΑΠΘ 2015-2016 2 Σκοπός του 5 ου εργαστηρίου Σθνπόο απηνύ ηνπ εξγαζηεξίνπ είλαη: ε κειέηε ζύλζεησλ εξσηεκάησλ ζύλδεζεο ζε δύν ή πεξηζζόηεξεο ζρέζεηο ε κειέηε

Διαβάστε περισσότερα

Άζκηζη ζτέζης κόζηοσς-τρόνοσ (Cost Time trade off) Καηαζκεσαζηική ΑΔ

Άζκηζη ζτέζης κόζηοσς-τρόνοσ (Cost Time trade off) Καηαζκεσαζηική ΑΔ Άζκηζη ζτέζης κόζηοσς-τρόνοσ (Cost Time trade off) Καηαζκεσαζηική Δίζηε μησανικόρ διοίκηζηρ μεγάληρ καηαζκεςαζηικήρ εηαιπείαρ και καλείζηε να ςλοποιήζεηε ηο έπγο πος πεπιγπάθεηαι από ηον Πίνακα 1. Κωδ.

Διαβάστε περισσότερα

Κεθάλαιο 1. Ενόηηηα 2 Πλάνο Μάρκεηινγκ. Εξγαιεία Μάξθεηηλγθ. Dr. Andrea Grimm Dr. Astin Malschinger

Κεθάλαιο 1. Ενόηηηα 2 Πλάνο Μάρκεηινγκ. Εξγαιεία Μάξθεηηλγθ. Dr. Andrea Grimm Dr. Astin Malschinger Κεθάλαιο 1 Ενόηηηα 2 Πλάνο Μάρκεηινγκ Εξγαιεία Μάξθεηηλγθ Dr. Andrea Grimm Dr. Astin Malschinger ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΝΟΤΗΤΑ 2 ΠΛΑΝΟ ΜΑΡΚΕΤΙΝΓΚ Κεθάιαην 1: Εξγαιεία Μάξθεηηλγθ Σπγγξαθείο: Δξ. Andrea Grimm, Δξ.

Διαβάστε περισσότερα

Τηλζφωνο: 99543321 Ε-mail: savvas_email@yahoo.com Ώρες διδασκαλίας: 16:00 19:15 μμ

Τηλζφωνο: 99543321 Ε-mail: savvas_email@yahoo.com Ώρες διδασκαλίας: 16:00 19:15 μμ ΠΑΙΓΑΓΩΓΙΚΟ ΙΝΣΙΣΟΤΣΟ ΚΤΠΡΟΤ Πξόγξακκα Δπηκόξθσζεο Τπνςεθίσλ Καζεγεηώλ Σερλνινγίαο Γελάξεο 2011 ΗΛΔΚΣΡΟΝΙΚΑ Ι (Ύιε Γπκλαζίνπ) Διδάσκων: Σαββίδης Σάββας Τηλζφωνο: 99543321 Ε-mail: savvas_email@yahoo.com

Διαβάστε περισσότερα

Λεκηική έκθραζη, κριηική, οικειόηηηα και ηύπος δεζμού ζηις ζηενές διαπροζωπικές ζτέζεις

Λεκηική έκθραζη, κριηική, οικειόηηηα και ηύπος δεζμού ζηις ζηενές διαπροζωπικές ζτέζεις Λεκηική έκθραζη, κριηική, οικειόηηηα και ηύπος δεζμού ζηις ζηενές διαπροζωπικές ζτέζεις Μαξία-Ησάλλα Αξγπξνπνύινπ Βαζίιεο Παπιόπνπινο Τνκέαο Ψπρνινγίαο, Παλεπηζηήκην Αζελώλ Αλαθνίλσζε ζην 5 ν Παλειιήλην

Διαβάστε περισσότερα

Διάλεξη 2 Εηζαγωγή ζηελ Επεμεξγαζία Υγξώλ Απνβιήηωλ Σηάδηα Επεμεξγαζίαο

Διάλεξη 2 Εηζαγωγή ζηελ Επεμεξγαζία Υγξώλ Απνβιήηωλ Σηάδηα Επεμεξγαζίαο Διάλεξη 2 Εηζαγωγή ζηελ Επεμεξγαζία Υγξώλ Απνβιήηωλ Σηάδηα Επεμεξγαζίαο Σηάδηα επεμεξγαζίαο πγξψλ απνβιήησλ Πξσηνβάζκηα ή Μεραληθή Δπεμεξγαζία Γεπηεξνβάζκηα ή Βηνινγηθή Δπεμεξγαζία Τξηηνβάζκηα ή Χεκηθή

Διαβάστε περισσότερα

ΘΔΚΑ ΡΖΠ ΑΛΑΓΛΩΟΗΠΖΠ

ΘΔΚΑ ΡΖΠ ΑΛΑΓΛΩΟΗΠΖΠ ΘΔΚΑ ΡΖΠ ΑΛΑΓΛΩΟΗΠΖΠ 1.Απηόο πνπ ζα αλαγλσξηζηεί απνπζηάδεη γηα πνιύ θαηξό. 2.Δπηζηξέθεη κε πιαζηή ηαπηόηεηα ή κεηακνξθσκέλνο. 3.Απνκνλώλνληαη ηα δύν πξόζσπα 4.Άξζε κεηακόξθσζεο 5.Απνθάιπςε 6.Ακθηβνιίεο-απνδεηθηηθά

Διαβάστε περισσότερα

Γεώξγηνο Π. Καξακαλώιεο Ννζνθνκείν Αηηηθόλ 9 ε Εθπαηδεπηηθή δηεκεξίδα ΕΠΕΓΕ, Αζήλα 24-25 Σεπηεκβξίνπ 2011 πνηεο νη βαζηθέο αξρέο ηεο κεζόδνπ; θαηαγξαθή ελδναπιηθώλ πηέζεσλ ζηαηηθέο πηέζεηο αξρέο ηεο κεζόδνπ

Διαβάστε περισσότερα

ΠΕΤΡΕΛΑΙΟ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΤ ΜΑΡΙΑ ΣΖΑΜΟΤΡΑΝΗ ΕΛΕΝΗ ΟΤΣΖΙΟΤ ΑΤΓΕΡΙΝΗ ΧΑΙΔΕΜΕΝΑΚΗ ΝΑΣΑΛΙΑ

ΠΕΤΡΕΛΑΙΟ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΤ ΜΑΡΙΑ ΣΖΑΜΟΤΡΑΝΗ ΕΛΕΝΗ ΟΤΣΖΙΟΤ ΑΤΓΕΡΙΝΗ ΧΑΙΔΕΜΕΝΑΚΗ ΝΑΣΑΛΙΑ 1 ΠΕΤΡΕΛΑΙΟ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΤ ΜΑΡΙΑ ΣΖΑΜΟΤΡΑΝΗ ΕΛΕΝΗ ΟΤΣΖΙΟΤ ΑΤΓΕΡΙΝΗ ΧΑΙΔΕΜΕΝΑΚΗ ΝΑΣΑΛΙΑ ΝΟΗΠΚΝΠ 2 Τν πεηξέιαην, πνπ κεξηθέο θνξέο ζηελ θαζεκεξηλή γιώζζα απνθαιείηαη θαη μαύπορ σπςσόρ ή τσάι τος Ρέξαρ, είλαη

Διαβάστε περισσότερα

Κόληξα πιαθέ ζαιάζζεο κε δηαζηάζεηο 40Υ40 εθ. Καξθηά 3 θηιά πεξίπνπ κε κήθνο ηξηπιάζην από ην πάρνο ηνπ μύινπ θπξί κεγάιν θαη ππνκνλή

Κόληξα πιαθέ ζαιάζζεο κε δηαζηάζεηο 40Υ40 εθ. Καξθηά 3 θηιά πεξίπνπ κε κήθνο ηξηπιάζην από ην πάρνο ηνπ μύινπ θπξί κεγάιν θαη ππνκνλή Δξγαιεία Καηαζθεπέο 1 Δ.Κ.Φ.Δ. ΥΑΝΙΩΝ ΠΡΩΣΟΒΑΘΜΙΑ ΔΚΠΑΙΓΔΤΗ ΔΝΟΣΗΣΑ 10 ε : ΜΗΥΑΝΙΚΗ ΜΔΡΟ Β ΠΙΔΗ ΔΡΓΑΛΔΙΑ ΚΑΣΑΚΔΤΔ Καηαζθεπή 1: Καξέθια θαθίξε Όξγαλα Τιηθά Κόληξα πιαθέ ζαιάζζεο κε δηαζηάζεηο 40Υ40 εθ.

Διαβάστε περισσότερα

Δξγαιεία Καηαζθεπέο 1 Σάμε Σ Δ.Κ.Φ.Δ. ΥΑΝΙΧΝ ΠΡΧΣΟΒΑΘΜΙΑ ΔΚΠΑΙΓΔΤΗ. ΔΝΟΣΗΣΑ 11 ε : ΦΧ ΔΡΓΑΛΔΙΑ ΚΑΣΑΚΔΤΔ. Καηαζθεπή 1: Φαθόο κε ζσιήλα.

Δξγαιεία Καηαζθεπέο 1 Σάμε Σ Δ.Κ.Φ.Δ. ΥΑΝΙΧΝ ΠΡΧΣΟΒΑΘΜΙΑ ΔΚΠΑΙΓΔΤΗ. ΔΝΟΣΗΣΑ 11 ε : ΦΧ ΔΡΓΑΛΔΙΑ ΚΑΣΑΚΔΤΔ. Καηαζθεπή 1: Φαθόο κε ζσιήλα. Δξγαιεία Καηαζθεπέο 1 Δ.Κ.Φ.Δ. ΥΑΝΙΧΝ ΠΡΧΣΟΒΑΘΜΙΑ ΔΚΠΑΙΓΔΤΗ ΔΝΟΣΗΣΑ 11 ε : ΦΧ ΔΡΓΑΛΔΙΑ ΚΑΣΑΚΔΤΔ Καηαζθεπή 1: Φαθόο κε ζσιήλα Γηαθξάγκαηα Δξγαιεία Καηαζθεπέο 2 Η θαηαζθεπή πεξηγξάθεηαη ζηελ αληίζηνηρε ελόηεηα

Διαβάστε περισσότερα

ΣΟ ΤΣΖΜΑ ΔΛΑΣΖΡΗΟ - ΩΜΑ

ΣΟ ΤΣΖΜΑ ΔΛΑΣΖΡΗΟ - ΩΜΑ ΣΟ ΤΣΖΜΑ ΔΛΑΣΖΡΗΟ - ΩΜΑ Σε όια ηα πξνβιήκαηα πνπ ζα αληηκεηωπίζνπκε, ην ειαηήξην ζα είλαη αβαξέο θαη ζα ηθαλνπνηεί ην λόκν ηνπ Hooke (ηδαληθό ειαηήξην), δειαδή ε δύλακε πνπ αζθεί έλα ηδαληθό ειαηήξην έρεη

Διαβάστε περισσότερα

ΣΡΑΠΕΖΑ ΘΕΜΑΣΩΝ Α ΛΤΚΕΙΟΤ

ΣΡΑΠΕΖΑ ΘΕΜΑΣΩΝ Α ΛΤΚΕΙΟΤ ΜΑΘΗΜΑ : ΑΡΧΑΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΑ ΣΡΑΠΕΖΑ ΘΕΜΑΣΩΝ Α ΛΤΚΕΙΟΤ Α/Α : 0_1382/153 1. Καη όηαλ έγηλε ε ππνρώξεζε αξγά ην απόγεπκα, επεηδή θνβήζεθαλ νη νιηγαξρηθνί κήπσο νη δεκνθξαηηθνί, αθνύ θάλνπλ επίζεζε, θαηαιάβνπλ

Διαβάστε περισσότερα

ΔΛΔΓΥΟ ΔΜΒΟΛΙΑΣΙΚΗ ΚΑΛΤΦΗ Δ ΠΑΙΓΙΑ ΠΡΟΥΟΛΙΚΗ ΚΑΙ ΥΟΛΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ ΣΟΤ ΝΟΜΟΤ ΚΔΡΚΤΡΑ

ΔΛΔΓΥΟ ΔΜΒΟΛΙΑΣΙΚΗ ΚΑΛΤΦΗ Δ ΠΑΙΓΙΑ ΠΡΟΥΟΛΙΚΗ ΚΑΙ ΥΟΛΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ ΣΟΤ ΝΟΜΟΤ ΚΔΡΚΤΡΑ ΔΛΔΓΥΟ ΔΜΒΟΛΙΑΣΙΚΗ ΚΑΛΤΦΗ Δ ΠΑΙΓΙΑ ΠΡΟΥΟΛΙΚΗ ΚΑΙ ΥΟΛΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ ΣΟΤ ΝΟΜΟΤ ΚΔΡΚΤΡΑ 24 ο ΠΑΝΔΛΛΗΝΙΟ ΤΝΔΓΡΙΟ ΔΛΛΗΝΙΚΗ ΔΣΑΙΡΔΙΑ ΚΟΙΝΧΝΙΚΗ ΠΑΙΓΙΑΣΡΙΚΗ ΚΑΙ ΠΡΟΑΓΧΓΗ ΣΗ ΤΓΔΙΑ ΠΙΝΟΤΛΑ ΔΤΡΤΓΙΚΗ ΒΑΡΚΑΡΗ ΠΟΛΤΚΡΙΣΗ

Διαβάστε περισσότερα

Ιαηπικά πποβλήμαηα - Επιπλοκέρ. Γθέθαο Γηάλλεο Mηρνύη Κακέιηα

Ιαηπικά πποβλήμαηα - Επιπλοκέρ. Γθέθαο Γηάλλεο Mηρνύη Κακέιηα Ιαηπικά πποβλήμαηα - Επιπλοκέρ Γθέθαο Γηάλλεο Mηρνύη Κακέιηα Δςζπεθλέξια Ομύ ζύλδξνκν καδηθήο ζπκπαζεηηθήο εθθόξηηζεο, απνηέιεζκα βιαβεξνύ εξεζίζκαηνο ζε αζζελείο κε ΚΝΜ άλσζελ ηνπ Θ6 Δςζπεθλέξια ςμπηώμαηα:

Διαβάστε περισσότερα

Μονοψϊνιο. Αγνξά κε ιίγνπο αγνξαζηέο. Δύναμη μονοψωνίος Η ηθαλόηεηα πνπ έρεη ν αγνξαζηήο λα επεξεάζεη ηελ ηηκή ηνπ αγαζνύ.

Μονοψϊνιο. Αγνξά κε ιίγνπο αγνξαζηέο. Δύναμη μονοψωνίος Η ηθαλόηεηα πνπ έρεη ν αγνξαζηήο λα επεξεάζεη ηελ ηηκή ηνπ αγαζνύ. Μονοψϊνιο Ολιγοψώνιο Αγνξά κε ιίγνπο αγνξαζηέο. Δύναμη μονοψωνίος Η ηθαλόηεηα πνπ έρεη ν αγνξαζηήο λα επεξεάζεη ηελ ηηκή ηνπ αγαζνύ. Οπιακή αξία Δπηπξόζζεηα νθέιε από ηελ ρξήζε/θαηαλάισζε κηαο επηπξόζζεηε

Διαβάστε περισσότερα

Δξγαιεία Καηαζθεπέο 1 Σάμε Δ Δ.Κ.Φ.Δ. ΥΑΝΗΩΝ ΠΡΩΣΟΒΑΘΜΗΑ ΔΚΠΑΗΓΔΤΖ. ΔΝΟΣΖΣΑ 2 ε : ΤΛΗΚΑ ΩΜΑΣΑ ΔΡΓΑΛΔΗΑ ΚΑΣΑΚΔΤΔ. Καηαζθεπή 1: Ογθνκεηξηθό δνρείν

Δξγαιεία Καηαζθεπέο 1 Σάμε Δ Δ.Κ.Φ.Δ. ΥΑΝΗΩΝ ΠΡΩΣΟΒΑΘΜΗΑ ΔΚΠΑΗΓΔΤΖ. ΔΝΟΣΖΣΑ 2 ε : ΤΛΗΚΑ ΩΜΑΣΑ ΔΡΓΑΛΔΗΑ ΚΑΣΑΚΔΤΔ. Καηαζθεπή 1: Ογθνκεηξηθό δνρείν Δξγαιεία Καηαζθεπέο 1 Δ.Κ.Φ.Δ. ΥΑΝΗΩΝ ΠΡΩΣΟΒΑΘΜΗΑ ΔΚΠΑΗΓΔΤΖ ΔΝΟΣΖΣΑ 2 ε : ΤΛΗΚΑ ΩΜΑΣΑ ΔΡΓΑΛΔΗΑ ΚΑΣΑΚΔΤΔ Καηαζθεπή 1: Ογθνκεηξηθό δνρείν Καηαζθεπάδνπκε έλα νγθνκεηξηθό δνρείν από πιαζηηθό κπνπθάιη λεξνύ

Διαβάστε περισσότερα

ΣΔΥΝΟΛΟΓΙΚΟ ΠΑΝΔΠΙΣΗΜΙΟ ΚΤΠΡΟΤ ΥΟΛΗ ΓΔΩΣΔΥΝΙΚΩΝ ΔΠΙΣΗΜΩΝ ΚΑΙ ΓΙΑΥΔΙΡΙΗ ΠΔΡΙΒΑΛΟΝΣΟ. Πτυχιακή διατριβή ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΔΝΗ ΑΠΟΡΡΤΠΑΝΗ ΚΑΤΑΔΡΙΩΝ ΠΛΟΙΩΝ

ΣΔΥΝΟΛΟΓΙΚΟ ΠΑΝΔΠΙΣΗΜΙΟ ΚΤΠΡΟΤ ΥΟΛΗ ΓΔΩΣΔΥΝΙΚΩΝ ΔΠΙΣΗΜΩΝ ΚΑΙ ΓΙΑΥΔΙΡΙΗ ΠΔΡΙΒΑΛΟΝΣΟ. Πτυχιακή διατριβή ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΔΝΗ ΑΠΟΡΡΤΠΑΝΗ ΚΑΤΑΔΡΙΩΝ ΠΛΟΙΩΝ ΣΔΥΝΟΛΟΓΙΚΟ ΠΑΝΔΠΙΣΗΜΙΟ ΚΤΠΡΟΤ ΥΟΛΗ ΓΔΩΣΔΥΝΙΚΩΝ ΔΠΙΣΗΜΩΝ ΚΑΙ ΓΙΑΥΔΙΡΙΗ ΠΔΡΙΒΑΛΟΝΣΟ Πτυχιακή διατριβή ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΔΝΗ ΑΠΟΡΡΤΠΑΝΗ ΚΑΤΑΔΡΙΩΝ ΠΛΟΙΩΝ Αργσρώ Ιωάννοσ Λεμεσός 2012 ΣΔΥΝΟΛΟΓΙΚΟ ΠΑΝΔΠΙΣΗΜΙΟ ΚΤΠΡΟΤ

Διαβάστε περισσότερα

Γηαηάμεηο Αλίρλεπζεο Γηαξξνώλ (λεξνύ θαπζίκωλ ρεκηθώλ )

Γηαηάμεηο Αλίρλεπζεο Γηαξξνώλ (λεξνύ θαπζίκωλ ρεκηθώλ ) Γηαηάμεηο Αλίρλεπζεο Γηαξξνώλ (λεξνύ θαπζίκωλ ρεκηθώλ ) Τν πξόβιεκα - Γηαξξνή λεξνύ Αθόκε θαη κηα κηθξή δηαξξνή λεξνύ κπνξεί λα πξνθαιέζεη θαηαζηξνθή αλ δελ αληρλεπζεί εγθαίξσο Δηαξξνή κπνξεί λα πξνέιζεη

Διαβάστε περισσότερα

Καρκίνος του μαστού: Παράγοντες Κινδύνου και Οικογενής Προδιάθεση

Καρκίνος του μαστού: Παράγοντες Κινδύνου και Οικογενής Προδιάθεση Καρκίνος του μαστού: Παράγοντες Κινδύνου και Οικογενής Προδιάθεση Ioanna Tzoulaki MSc PhD Lecturer in Epidemiology University of Ioannina School of Medicine & Imperial College School of Medicine Καρκίνος

Διαβάστε περισσότερα

ύζηεκα Ωξνκέηξεζεο Πξνζσπηθνύ (Έθδνζε 2) ΤΠΗΡΕΙΑ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΩΝ ΤΣΗΜΑΣΩΝ

ύζηεκα Ωξνκέηξεζεο Πξνζσπηθνύ (Έθδνζε 2) ΤΠΗΡΕΙΑ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΩΝ ΤΣΗΜΑΣΩΝ ύζηεκα Ωξνκέηξεζεο Πξνζσπηθνύ (Έθδνζε 2) ΤΠΗΡΕΙΑ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΩΝ ΤΣΗΜΑΣΩΝ Πεξηερόκελα Σερληθά Υαξαθηεξηζηηθά Καηαγξαθή Ώξαο πγρξνληζκόο πζηήκαηνο Παξνπζίαζε πζηήκαηνο Πηζαλά ελάξηα Υξήζεο 2 Σερληθά Υαξαθηεξηζηηθά

Διαβάστε περισσότερα

ΚΔΝΑΚ θαη ιέβεηεο. Ζκεξίδα 20/11/2010. Σσηήξεο Καηζηκίραο Γξ. Μεραλνιόγνο Μεραληθόο. Γεληθόο Γξακκαηέαο β ΔΝ.Δ.ΔΠΙ.Θ.Δ. Αζήλα 20.11.

ΚΔΝΑΚ θαη ιέβεηεο. Ζκεξίδα 20/11/2010. Σσηήξεο Καηζηκίραο Γξ. Μεραλνιόγνο Μεραληθόο. Γεληθόο Γξακκαηέαο β ΔΝ.Δ.ΔΠΙ.Θ.Δ. Αζήλα 20.11. Ζκεξίδα 2/11/21 ΚΔΝΑΚ θαη ιέβεηεο Σσηήξεο Καηζηκίραο Γξ. Μεραλνιόγνο Μεραληθόο Γεληθόο Γξακκαηέαο β ΔΝ.Δ.ΔΠΙ.Θ.Δ. Αζήλα 2.11.21 Πεγέο ελέξγεηαο Σπλ. Πξσηνγελήο Δλέξγεηα = Σ Καηαλ. Δλέξγεηα θαπζίκνπ x Σπλη.

Διαβάστε περισσότερα

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΗ ΣΚΥΤΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2015 ΓΙΑ ΤΟ ΓΥΜΝΑΣΙΟ Τεηάπηη 28 Ιανουαπίου 2015 ΛΔΥΚΩΣΙΑ Τάξη: Α Γυμναζίου

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΗ ΣΚΥΤΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2015 ΓΙΑ ΤΟ ΓΥΜΝΑΣΙΟ Τεηάπηη 28 Ιανουαπίου 2015 ΛΔΥΚΩΣΙΑ Τάξη: Α Γυμναζίου ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΗ ΣΚΥΤΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2015 ΓΙΑ ΤΟ ΓΥΜΝΑΣΙΟ Τεηάπηη 28 Ιανουαπίου 2015 ΛΔΥΚΩΣΙΑ Τάξη: Α Γυμναζίου ΠΡΟΒΛΗΜΑ Σε έλα ηνπξλνπά βόιετ δήισζαλ ζπκκεηνρή νκάδεο Γπκλαζίσλ ηεο Κύπξνπ.

Διαβάστε περισσότερα

Παιχνίδι γλωζζικής καηανόηζης με ζχήμαηα!

Παιχνίδι γλωζζικής καηανόηζης με ζχήμαηα! Cpyright 2013 Λόγος & Επικοινωνία // All rights Reserved Παιχνίδι γλωζζικής καηανόηζης με ζχήμαηα! Αυηό ηο παιχνίδι έχει ζηόχους: 1. ηελ εθγύκλαζε ηεο αθνπζηηθήο κλήκεο ησλ παηδηώλ 2. ηελ εμάζθεζε ζηελ

Διαβάστε περισσότερα

ΛΙΜΝΗ ΤΣΑΝΤ. Σρήκα 1. Σρήκα 2

ΛΙΜΝΗ ΤΣΑΝΤ. Σρήκα 1. Σρήκα 2 ΛΙΜΝΗ ΤΣΑΝΤ Τν Σρήκα 1 δείρλεη ηελ αιιαγή ηεο ζηάζκεο ηεο Λίκλεο Τζαλη, ζηε Σαράξα ηεο Βόξεηαο Αθξηθήο. Η Λίκλε Τζαλη εμαθαλίζηεθε ηειείσο γύξσ ζην 20.000 π.χ., θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ηειεπηαίαο επνρήο ησλ

Διαβάστε περισσότερα

Η ΓΙΑΣΡΟΦΙΚΗ ΠΑΡΔΜΒΑΗ ΣΟΝ ΑΘΔΝΗ ΣΗ ΜΔΘ. Μαξία Δθνξαθνπνχινπ Αλ. Γ/ληξηα ΜΔΘ Α Ννζνθνκείν ΚΑΣ

Η ΓΙΑΣΡΟΦΙΚΗ ΠΑΡΔΜΒΑΗ ΣΟΝ ΑΘΔΝΗ ΣΗ ΜΔΘ. Μαξία Δθνξαθνπνχινπ Αλ. Γ/ληξηα ΜΔΘ Α Ννζνθνκείν ΚΑΣ Η ΓΙΑΣΡΟΦΙΚΗ ΠΑΡΔΜΒΑΗ ΣΟΝ ΑΘΔΝΗ ΣΗ ΜΔΘ Μαξία Δθνξαθνπνχινπ Αλ. Γ/ληξηα ΜΔΘ Α Ννζνθνκείν ΚΑΣ Η ζξεπηηθή ππνζηήξημε ζηνλ βαξηά πάζρνληα αζζελή ηεο ΜΔΘ απνηειεί ζεκαληηθφ κέξνο ηεο ζεξαπείαο ηνπ. θνπφο ηεο

Διαβάστε περισσότερα

Ζ ύιε εκθαλίδεηαη ζε ηξεηο θαηαζηάζεηο: ζηελ ζηεξεή, ζηελ πγξή θαη ζηελ αέξηα.

Ζ ύιε εκθαλίδεηαη ζε ηξεηο θαηαζηάζεηο: ζηελ ζηεξεή, ζηελ πγξή θαη ζηελ αέξηα. Καηαζηάζεηο ηεο ύιεο 1 ΔΚΦΔ ΥΑΝΗΧΝ ΠΡΧΣΟΒΑΘΜΗΑ ΔΚΠΑΗΓΔΤΖ ΟΗ ΦΤΗΚΔ ΔΠΗΣΖΜΔ ΣΖΝ ΠΡΟΥΟΛΗΚΖ ΑΓΧΓΖ ΔΝΟΣΖΣΑ 1: ΔΗΑΓΧΓΖ ΚΔΦΑΛΑΗΟ 4: ΚΑΣΑΣΑΔΗ ΣΖ ΤΛΖ ΚΑΣΑΣΑΔΗ ΣΖ ΤΛΖ Ζ ύιε εκθαλίδεηαη ζε ηξεηο θαηαζηάζεηο: ζηελ

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΔΜΒΑΔΙ ΔΤΑΙΘΗΣΟΠΟΙΗΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΓΙΑ ΣΟΝ HIV/AIDS ΣΗΝ ΑΚΣΟΓΡΑΜΜΗ ΣΩΝ ΠΔΡΙΦΔΡΔΙΑΚΩΝ ΔΝΟΣΗΣΩΝ ΣΗ ΚΔΝΣΡΙΚΗ ΜΑΚΔΓΟΝΙΑ ΑΤΓΟΤΣΟ 2014

ΠΑΡΔΜΒΑΔΙ ΔΤΑΙΘΗΣΟΠΟΙΗΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΓΙΑ ΣΟΝ HIV/AIDS ΣΗΝ ΑΚΣΟΓΡΑΜΜΗ ΣΩΝ ΠΔΡΙΦΔΡΔΙΑΚΩΝ ΔΝΟΣΗΣΩΝ ΣΗ ΚΔΝΣΡΙΚΗ ΜΑΚΔΓΟΝΙΑ ΑΤΓΟΤΣΟ 2014 ΠΑΡΔΜΒΑΔΙ ΔΤΑΙΘΗΣΟΠΟΙΗΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΓΙΑ ΣΟΝ HIV/AIDS ΣΗΝ ΑΚΣΟΓΡΑΜΜΗ ΣΩΝ ΠΔΡΙΦΔΡΔΙΑΚΩΝ ΔΝΟΣΗΣΩΝ ΣΗ ΚΔΝΣΡΙΚΗ ΜΑΚΔΓΟΝΙΑ ΑΤΓΟΤΣΟ 2014 Σν ΚΔ.ΔΛ.Π.ΝΟ., Γξαθείν Θεζζαινλίθεο θαη ε Γηεύζπλζε Γεκόζηαο Τγείαο ηεο

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΛΟΠΟΙΗΗ ΛΟΓΙΚΩΝ ΤΝΑΡΣΗΕΩΝ ΜΕ ΠΙΝΑΚΕ KARNAUGH

ΑΠΛΟΠΟΙΗΗ ΛΟΓΙΚΩΝ ΤΝΑΡΣΗΕΩΝ ΜΕ ΠΙΝΑΚΕ KARNAUGH ΑΠΛΟΠΟΙΗΗ ΛΟΓΙΚΩΝ ΤΝΑΡΣΗΕΩΝ ΜΕ ΠΙΝΑΚΕ KRNUGH Γηα λα θάλνπκε απινπνίεζε κηαο ινγηθήο ζπλάξηεζεο κε πίλαθα (ή ράξηε) Karnaugh αθνινπζνύκε ηα παξαθάησ βήκαηα:. Η ινγηθή ζπλάξηεζε ζα πξέπεη λα είλαη ζε πιήξε

Διαβάστε περισσότερα

Α Ο Κ Η Α Μ Α Ζ Η Η Ρ Η ( S E A R C H )

Α Ο Κ Η Α Μ Α Ζ Η Η Ρ Η ( S E A R C H ) Ξ G O O G L E S C H O L A R Α Ο Ξ Ε Κ Ε Θ Λ Θ Α Λ Η Τ Α Μ Η Α Μ Α Ζ Η Η Ρ Η Ρ Οξαγκαηνπνηώληαο αλαδήηεζε ζην GoogleScholar (http://scholar.google.com/) ν ρξήζηεο κπνξεί λα εληνπίζεη πιηθό αθαδεκαϊθνύ θαη

Διαβάστε περισσότερα

ΔΦΑΡΜΟΜΔΝΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΑ ΣΗ ΧΗΜΔΙΑ Ι ΘΔΜΑΣΑ Α επηέκβξηνο 2009. 1. Να ππνινγηζηνύλ νη κεξηθέο παξάγσγνη πξώηεο ηάμεο ηεο ζπλάξηεζεο f(x,y) =

ΔΦΑΡΜΟΜΔΝΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΑ ΣΗ ΧΗΜΔΙΑ Ι ΘΔΜΑΣΑ Α επηέκβξηνο 2009. 1. Να ππνινγηζηνύλ νη κεξηθέο παξάγσγνη πξώηεο ηάμεο ηεο ζπλάξηεζεο f(x,y) = ΘΔΜΑΣΑ Α επηέκβξηνο 9. Να ππνινγηζηνύλ νη κεξηθέο παξάγσγνη πξώηεο ηάμεο ηεο ζπλάξηεζεο f(,y) = y.. Να ππνινγηζηνύλ ηα νινθιεξώκαηα: a) ln b) a) 3cos b) e sin 4. Να ππνινγηζηεί ην νινθιήξσκα: S ( y) 3

Διαβάστε περισσότερα

Μέζνδνη ραξαθηεξηζκνύ πιηθώλ Δξγαζηεξηαθή άζθεζε 8: Μαγλεηηθέο Μεηξήζεηο Ηκεξνκελία δηεμαγσγήο: 26/5/2010

Μέζνδνη ραξαθηεξηζκνύ πιηθώλ Δξγαζηεξηαθή άζθεζε 8: Μαγλεηηθέο Μεηξήζεηο Ηκεξνκελία δηεμαγσγήο: 26/5/2010 Μέζνδνη ραξαθηεξηζκνύ πιηθώλ Δξγαζηεξηαθή άζθεζε 8: Μαγλεηηθέο Μεηξήζεηο Ηκεξνκελία δηεμαγσγήο: 26/5/2010 ΕΙΑΓΩΓΗ: Τα δηάθνξα πιηθά, αλάινγα κε ηε ζπκπεξηθνξά ηνπο εληόο καγλεηηθνύ πεδίνπ δηαθξίλνληαη

Διαβάστε περισσότερα

Διατείριση Φσσικών Καταστρουών: ACTIVE LANDSLIDE INVENTORY MAPPING AND SUSCEPTIBILITY ZONING

Διατείριση Φσσικών Καταστρουών: ACTIVE LANDSLIDE INVENTORY MAPPING AND SUSCEPTIBILITY ZONING Διατείριση Φσσικών Καταστρουών: ACTIVE LANDSLIDE INVENTORY MAPPING AND SUSCEPTIBILITY ZONING Ναηαιία Σπαλνύ, spanou@igme.gr & natspanou@gmail.com Τερληθόο Γεσιόγνο (M.Sc.) Πεξηγξαθή Χάξηεο ρσξηθήο θαηαλνκήο

Διαβάστε περισσότερα

Η Αξιολόγηζη ηηρ Πεπίλητηρ Κειμένος Παιδαγυγικό Ινζηιηούηο

Η Αξιολόγηζη ηηρ Πεπίλητηρ Κειμένος Παιδαγυγικό Ινζηιηούηο Η Αξιολόγηζη ηηρ Πεπίλητηρ Κειμένος Παιδαγυγικό Ινζηιηούηο Οδηγίες για ηη διδαζκαλία ηων θιλολογικών μαθημάηων ζηο Ενιαίο Λύκειο (απόζπαζμα) Αθήνα 2001 ΠΔΡΙΔΥΟΜΔΝΑ Α. Τν πεξηερόκελν ηεο πεξίιεςεο (0-12

Διαβάστε περισσότερα

Ομείεο θαη ρξόληεο επηδξάζεηο ηεο ζσκαηηθήο άζθεζεο ζε αζεξνγελεηηθνύο παξάγνληεο θηλδύλνπ

Ομείεο θαη ρξόληεο επηδξάζεηο ηεο ζσκαηηθήο άζθεζεο ζε αζεξνγελεηηθνύο παξάγνληεο θηλδύλνπ Ομείεο θαη ρξόληεο επηδξάζεηο ηεο ζσκαηηθήο άζθεζεο ζε αζεξνγελεηηθνύο παξάγνληεο θηλδύλνπ Βαζίιεο Μνύγηνο Καζεγεηήο βηνρεκείαο ηεο άζθεζεο ΤΔΦΑΑ ΑΠΘ http://users.auth.gr/mougios Η άζθεζε κεηώλεη ηνπο

Διαβάστε περισσότερα

ΓΗΑΓΩΛΗΠΚΑ ΠΡΝ ΚΑΘΖΚΑ ΔΞΗΙΝΓΖΠ ΑΟΣΔΠ ΝΗΘΝΛΝΚΗΘΖΠ ΘΔΩΟΗΑΠ

ΓΗΑΓΩΛΗΠΚΑ ΠΡΝ ΚΑΘΖΚΑ ΔΞΗΙΝΓΖΠ ΑΟΣΔΠ ΝΗΘΝΛΝΚΗΘΖΠ ΘΔΩΟΗΑΠ ΓΗΑΓΩΛΗΠΚΑ ΠΡΝ ΚΑΘΖΚΑ ΔΞΗΙΝΓΖΠ ΑΟΣΔΠ ΝΗΘΝΛΝΚΗΘΖΠ ΘΔΩΟΗΑΠ ΝΚΑΓΑ Α ΔΡΩΣΖΔΗ ΩΣΟΤ- ΙΑΘΟΤ 1. Γηα έλα αγαζό όηαλ ε ζηαζεξά γ είλαη ίζε κε ην κεδέλ ηόηε ε θακπύιε πξνζθνξάο δηέξρεηαη από ηελ αξρή ηωλ αμόλωλ.

Διαβάστε περισσότερα

Σ Δ Υ Ν Ι Κ Η Δ Κ Θ Δ Η Π Ρ Ο Μ Η Θ Δ Ι Α Ο Ι Κ Ο Γ Ο Μ Ι Κ Ω Ν Τ Λ Ι Κ Ω Ν Γ Η Μ Ο Τ Β Ο Λ Β Η

Σ Δ Υ Ν Ι Κ Η Δ Κ Θ Δ Η Π Ρ Ο Μ Η Θ Δ Ι Α Ο Ι Κ Ο Γ Ο Μ Ι Κ Ω Ν Τ Λ Ι Κ Ω Ν Γ Η Μ Ο Τ Β Ο Λ Β Η Σ Δ Υ Ν Ι Κ Η Δ Κ Θ Δ Η Π Ρ Ο Μ Η Θ Δ Ι Α Ο Ι Κ Ο Γ Ο Μ Ι Κ Ω Ν Τ Λ Ι Κ Ω Ν Γ Η Μ Ο Τ Β Ο Λ Β Η ΠΔΡΙΔΥΟΜΔΝΑ 1. Τερληθή Έθζεζε 2. Δλδεηθηηθφο Πξνυπνινγηζκφο 3. Έληππν νηθνλνκηθήο πξνζθνξάο ΘΔΜΑ : Πξνκήζεηα

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΑΡΣΗΜΑ Δ. ΔΤΡΔΗ ΣΟΤ ΜΔΣΑΥΗΜΑΣΙΜΟΤ FOURIER ΓΙΑΦΟΡΩΝ ΗΜΑΣΩΝ

ΠΑΡΑΡΣΗΜΑ Δ. ΔΤΡΔΗ ΣΟΤ ΜΔΣΑΥΗΜΑΣΙΜΟΤ FOURIER ΓΙΑΦΟΡΩΝ ΗΜΑΣΩΝ ΠΑΡΑΡΣΗΜΑ Δ. ΔΤΡΔΗ ΣΟΤ ΜΔΣΑΥΗΜΑΣΙΜΟΤ FOURIER ΓΙΑΦΟΡΩΝ ΗΜΑΣΩΝ Εδώ ζα ππνινγίζνπκε ην κεηαζρεκαηηζκό Fourier κεξηθώλ αθόκα ζεκάησλ, πξνζπαζώληαο λα μεθηλήζνπκε από ην κεηαζρεκαηηζκό Fourier γλσζηώλ ζεκάησλ

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΑΣΚΗΣΗ 4 ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΑ ΚΥΚΛΩΜΑΤΑ

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΑΣΚΗΣΗ 4 ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΑ ΚΥΚΛΩΜΑΤΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΑΣΚΗΣΗ 4 ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΑ ΚΥΚΛΩΜΑΤΑ 1. ρεδίαζε πλδπαζηηθνύ Κπθιώκαηνο Έλα ζπλδπαζηηθό θύθισκα (Κ) έρεη ηξεηο εηζόδνπο A, B θαη C θαη κία έμνδν Y Y=A B+AC Να θαηαζθεπάζεηε ην ράξηε Karnaugh. B 0

Διαβάστε περισσότερα

Διαηιμήζεις για Αιολικά Πάρκα. Κώδικες 28, 78 και 84

Διαηιμήζεις για Αιολικά Πάρκα. Κώδικες 28, 78 και 84 Διαηιμήζεις για Αιολικά Πάρκα Κώδικες 28, 78 και 84 Διαηιμήζεις για Αιολικά Πάρκα Οη Διαηιμήζεις για Αιολικά Πάρκα εθαξκόδνληαη γηα ηελ απνξξνθνύκελε ελέξγεηα από Αηνιηθά Πάξθα πνπ είλαη ζπλδεδεκέλα ζην

Διαβάστε περισσότερα

Ανάπτυξη Ελληνικής τεχνολογίας μηχανών ηλεκτροπαραγωγής ORC

Ανάπτυξη Ελληνικής τεχνολογίας μηχανών ηλεκτροπαραγωγής ORC Εθνικό Συνέδριο «Γεωθερμική Ηλεκτροπαραγωγή» Ξενοδοχείο Divani Caravel Αθήνα 20 Νοεμβρίου 2013 Ανάπτυξη Ελληνικής τεχνολογίας μηχανών ηλεκτροπαραγωγής ORC Α.Μπένου, Ι. Χωροπανίτης Τμήμα Γεωθερμικής Ενέργειας

Διαβάστε περισσότερα

Δπώλπκν Όλνκα Ψεπδώλπκν/ Καιιηηερληθό όλνκα Σόπνο γελλήζεωο Ζκεξνκελία γελλήζεωο Ζκεξνκελία ζαλάηνπ Βηνγξαθηθά ζηνηρεία Πξνζωπνγξαθίεο Μόληκε

Δπώλπκν  Όλνκα  Ψεπδώλπκν/ Καιιηηερληθό όλνκα Σόπνο γελλήζεωο  Ζκεξνκελία γελλήζεωο Ζκεξνκελία ζαλάηνπ Βηνγξαθηθά ζηνηρεία Πξνζωπνγξαθίεο Μόληκε A.K. 0279 Δπώλπκν Υαξίδεκνο Όλνκα Γηώξγνο Ψεπδώλπκν/ Καιιηηερληθό όλνκα Υαξίηνο Σόπνο γελλήζεωο Κεθηζηά Ζκεξνκελία γελλήζεωο 1924 Ζκεξνκελία ζαλάηνπ 11 Απξηιίνπ 1996 Βηνγξαθηθά ζηνηρεία Ήηαλ ν πξωηόηνθνο

Διαβάστε περισσότερα

ΝΔΟ ΤΝΘΔΣΟ ΜΗ-ΔΠΔΜΒΑΣΙΚΟ ΓΔΙΚΣΗ ΠΡΟΒΛΔΨΗ ΣΗ ΜΗ- ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΣΔΑΣΟΗΠΑΣΙΣΙΓΑ

ΝΔΟ ΤΝΘΔΣΟ ΜΗ-ΔΠΔΜΒΑΣΙΚΟ ΓΔΙΚΣΗ ΠΡΟΒΛΔΨΗ ΣΗ ΜΗ- ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΣΔΑΣΟΗΠΑΣΙΣΙΓΑ ΝΔΟ ΤΝΘΔΣΟ ΜΗ-ΔΠΔΜΒΑΣΙΚΟ ΓΔΙΚΣΗ ΠΡΟΒΛΔΨΗ ΣΗ ΜΗ- ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΣΔΑΣΟΗΠΑΣΙΣΙΓΑ Σ.Α. Πολύζος, I. Κοσνηοσράς, Α. Σλβάκης, Ε. Ζθειριάδοσ, Κ. Πηζιούρ, Ε. Κηζίκη, Α. Ππθεοδώροσ, Ε. Τέρπος SA Polyzos et al., J Clin

Διαβάστε περισσότερα

Οξγαλνινγία Κηλεηή θάζε αέξην (άδσην ή ήιην)

Οξγαλνινγία Κηλεηή θάζε αέξην (άδσην ή ήιην) ΑΕΡΙΑ ΧΡΩΜΑΤΟΓΡΑΦΙΑ Οξγαλνινγία Κηλεηή θάζε αέξην (άδσην ή ήιην) 150-200 ν C 400 o C Δθαξκνγέο Πην εθιεθηηθή κέζνδνο γηα αλίρλεπζε πξνζκίμεσλ θαηά ηελ παξαγσγή Πνζνηηθόο πξνζδηνξηζκόο νπζηώλ πνπ ζηεξνύληαη

Διαβάστε περισσότερα

TOOLBOOK (μάθημα 2) Δεκηνπξγία βηβιίνπ θαη ζειίδσλ ΠΡΟΑΡΜΟΓΗ: ΒΑΛΚΑΝΙΩΣΗ ΔΗΜ. ΕΚΠΑΙΔΕΤΣΙΚΟ ΠΕ19 1 TOOLBOOK ΜΑΘΗΜΑ 2

TOOLBOOK (μάθημα 2) Δεκηνπξγία βηβιίνπ θαη ζειίδσλ ΠΡΟΑΡΜΟΓΗ: ΒΑΛΚΑΝΙΩΣΗ ΔΗΜ. ΕΚΠΑΙΔΕΤΣΙΚΟ ΠΕ19 1 TOOLBOOK ΜΑΘΗΜΑ 2 TOOLBOOK (μάθημα 2) Δεκηνπξγία βηβιίνπ θαη ζειίδσλ ΕΚΠΑΙΔΕΤΣΙΚΟ ΠΕ19 1 Δημιουργία σελίδων και βιβλίων Έλα θαηλνύξην βηβιίν πεξηέρεη κία άδεηα ζειίδα κε έλα άδεην background. Δελ κπνξνύκε λα μερσξίζνπκε

Διαβάστε περισσότερα

Πνηα λνκίδεηο όηη ζα είλαη ε ζπλνιηθή αληίζηαζε κηαο ζπλδεζκνινγίαο δύν αληηζηαηώλ ζπλδεδεκέλεο ζε ζεηξά; Γηαηί;...

Πνηα λνκίδεηο όηη ζα είλαη ε ζπλνιηθή αληίζηαζε κηαο ζπλδεζκνινγίαο δύν αληηζηαηώλ ζπλδεδεκέλεο ζε ζεηξά; Γηαηί;... ΦΥΛΛΟ ΕΡΓΑΣΙΑΣ: Ιζοδύναμη ανηίζηαζη ζύνδεζηρ ανηιζηαηών Η δηδαζθαιία ηεο ηζνδύλακεο αληίζηαζεο γηα ζύλδεζε αληηζηαηώλ ζε ζεηξά θαη παξάιιεια ππάξρεη ζην Αλαιπηηθό Πξόγξακκα Σπνπδώλ ζηα καζήκαηα Φπζηθήο

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΤΝΔΥΗΕΟΜΔΝΖ ΔΚΠΑΗΓΔΤΖ ΔΣΟΤ 2010-2011

ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΤΝΔΥΗΕΟΜΔΝΖ ΔΚΠΑΗΓΔΤΖ ΔΣΟΤ 2010-2011 ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΤΝΔΥΗΕΟΜΔΝΖ ΔΚΠΑΗΓΔΤΖ ΔΣΟΤ 2010-2011 Σα καζήκαηα γίλνληαη ζην γξαθείν ησλ ηαηξώλ ηνπ Tκήκαηνο θάζε Πέκπηε 12:00 14:00, ρξεζηκνπνηώληαο ηα θαηάιιεια νπηηθναθνπζηηθά κέζα, εθηόο Ηνπιίνπ θαη Απγνύζηνπ.

Διαβάστε περισσότερα

Η εγθπκνζύλε είλαη κία πεξίνδνο πνπ ζρεηίδεηαη κε ζεκαληηθέο θπζηνινγηθέο ελδνθξηληθέο κεηαβνιέο

Η εγθπκνζύλε είλαη κία πεξίνδνο πνπ ζρεηίδεηαη κε ζεκαληηθέο θπζηνινγηθέο ελδνθξηληθέο κεηαβνιέο Η εγθπκνζύλε είλαη κία πεξίνδνο πνπ ζρεηίδεηαη κε ζεκαληηθέο θπζηνινγηθέο ελδνθξηληθέο κεηαβνιέο Οη πξνζαξκνγέο ηεο κέιινπζαο κεηέξαο Η αλάπηπμε ηεο εκβξπνπιαθνπληηαθήο κνλάδαο Παξαγωγή νξκνλώλ από ηνλ

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑ: ΚΟΠΖ ΠΗΣΑ ΠΑΔΠΠΔ - ΔΔΓΑ

ΘΕΜΑ: ΚΟΠΖ ΠΗΣΑ ΠΑΔΠΠΔ - ΔΔΓΑ ΘΕΜΑ: ΚΟΠΖ ΠΗΣΑ ΠΑΔΠΠΔ - ΔΔΓΑ Μεγάιε επηηπρία ζεκείωζε ε θνηλή εθδήιωζε γηα ηελ θνπή πίηαο γηα ην 2009, ηνπ Παλειιήληνπ πλδέζκνπ Δπηρεηξήζεωλ Πξνζηαζίαο Πεξηβάιινληνο (ΠΑΔΠΠΔ) θαη ηεο Διιεληθήο Δηαηξίαο

Διαβάστε περισσότερα

ΣΡΑΠΕΖΑ ΘΕΜΑΣΩΝ Α ΛΤΚΕΙΟΤ

ΣΡΑΠΕΖΑ ΘΕΜΑΣΩΝ Α ΛΤΚΕΙΟΤ Α/Α : 0_1379/50 1. Όηαλ ινηπόλ ήξζαλ [νη πξέζβεηο ζηελ Αζήλα], αθνύ ζπλέιαβαλ νη Αζελαίνη θαη ηνπο πξέζβεηο σο ππνθηλεηέο ζηάζεο θαη όζνπο έπεηζαλ [νη πξέζβεηο], ηνπο ζπγθέληξσζαλ γηα αζθάιεηα ζηελ Αίγηλα.

Διαβάστε περισσότερα

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Γ Γυμνασίου ΥΟΛΕΙΟ..

ΚΤΠΡΙΑΚΗ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΕΣΑΙΡΕΙΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Γ Γυμνασίου ΥΟΛΕΙΟ.. ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΗ ΚΤΣΑΛΟΓΡΟΜΙΑ 2007 ΓΙΑ ΣΟ ΓΤΜΝΑΙΟ Παπασκευή 26 Ιανουαπίου 2007 Σάξη: Γ Γυμνασίου ιήμεο 11.00 Κάπνηνο άξρηζε λα δηαβάδεη έλα βηβιίν ηελ 1 ε Δεθεκβξίνπ. Κάζε κέξα δηάβαδε ηνλ ίδην αξηζκό ζειίδσλ

Διαβάστε περισσότερα

Σπληήξεζε ηξνθίκσλ ρσξίο ρεκηθά πξόζζεηα PROJECT B ΛΥΚΕΙΟΥ 2 014-15

Σπληήξεζε ηξνθίκσλ ρσξίο ρεκηθά πξόζζεηα PROJECT B ΛΥΚΕΙΟΥ 2 014-15 Σπληήξεζε ηξνθίκσλ ρσξίο ρεκηθά πξόζζεηα PROJECT B ΛΥΚΕΙΟΥ 2 014-15 Εηζαγσγή Οη ηερληθέο ζπληήξεζεο ηξνθίκσλ έρνπλ ζθνπό : α) λα παξεκπνδίζνπλ αλεπηζύκεηεο κεηαβνιέο ζηα ραξαθηεξηζηηθά (γεύζε - ρξώκα -

Διαβάστε περισσότερα

Fysiotek Treatment. Μυοσκελετικοί πόνοι; Βγάλτε τους από τη μέση... Fysiotek Πρότυπη μηχανική αξιολόγηση και θεραπεία

Fysiotek Treatment. Μυοσκελετικοί πόνοι; Βγάλτε τους από τη μέση... Fysiotek Πρότυπη μηχανική αξιολόγηση και θεραπεία Μυοσκελετικοί πόνοι; Βγάλτε τους από τη μέση... Fysiotek Πρότυπη μηχανική αξιολόγηση και θεραπεία Πρώτη φορά στην Ελλάδα η επεμβατική φυσικοθεραπεία Στόχος: το μηχανικό αίτιο του μυοσκελετικού προβλήματος,

Διαβάστε περισσότερα

1. Η απιή αξκνληθή ηαιάλησζε πνπ εθηειεί έλα κηθξό ζώκα κάδαο m = 1 kg έρεη πιάηνο Α = 20 cm θαη

1. Η απιή αξκνληθή ηαιάλησζε πνπ εθηειεί έλα κηθξό ζώκα κάδαο m = 1 kg έρεη πιάηνο Α = 20 cm θαη ΛΤΜΔΝΔ ΑΚΖΔΗ ΣΖΝ ΔΤΡΔΖ ΑΡΥΗΚΖ ΦΑΖ 1. Η αιή αξκνληθή ηαιάλησζε ν εθηειεί έλα κηθξό ζώκα κάδαο m = 1 kg έρεη ιάηνο Α = cm θαη ζρλόηεηα f = 5 Hz. Τε ρξνληθή ζηηγκή = ην κηθξό ζώκα δηέξρεηαη αό ηε ζέζε ανκάθξλζεο

Διαβάστε περισσότερα

Χορήγηζη ΗΧΜΒ ζε ορθοπαιδικό τειροσργείο σπό περιοτική αναιζθηζία

Χορήγηζη ΗΧΜΒ ζε ορθοπαιδικό τειροσργείο σπό περιοτική αναιζθηζία Χορήγηζη ΗΧΜΒ ζε ορθοπαιδικό τειροσργείο σπό περιοτική αναιζθηζία Δρ Σηαμάηιος Α. Παπαδάκης Ορθοπαιδικός Χειροσργός Επιμεληηής Α - Ε.Σ.Υ. Δ Ορθοπαιδική Κλινική Γ.Ν.Α. KAT Αγαπεηέ Γηαηξέ.. Υειρόγραθο κείμενο

Διαβάστε περισσότερα

επαξθήο ζηαηηζηηθή ζπλάξηεζε, β) Έζησ η.δ. είλαη αλεμάξηεην ηνπ. Άξα πξόθεηηαη γηα 1 n

επαξθήο ζηαηηζηηθή ζπλάξηεζε, β) Έζησ η.δ. είλαη αλεμάξηεην ηνπ. Άξα πξόθεηηαη γηα 1 n . ΜΑΚΡΑ ΣΟΑ 7 & ΕΘΝ. ΑΝΣΙΣΑΕΩ (ΠΕΙΡΑΙΑ),. ΔΕΛΗΓΙΩΡΓΗ 06 Α (ΠΕΙΡΑΙΑ), 3. ΠΤΡΓΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΑΜΠΕΛΟΚΗΠΟΙ (ΑΘΗΝΑ). ΣΗΛ 040970,,, www.vtal.gr Επιλεγμένες Ασκήσεις. α) Έζησ η.δ. Ep. Να δεηρζεί όηη ε T,..., ~, 0

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙ ΕΙΑΣ

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙ ΕΙΑΣ ΜΑΘΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙ ΕΙΑΣ ΟΝΟΜΑΤΕΠΩΝΥΜΟ ΘΕΜΑ 1 Ο Να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθµό της καθεµιάς από τις παρακάτω ηµιτελείς προτάσεις 1 εως 5 και δίπλα το γράµµα που αντιστοιχεί στη λέξη ή τη

Διαβάστε περισσότερα

Σύνατη. νεςπικόρ άξοναρ. ηελική απόληξη. δενδπίηερ. νεςπικό κύηηαπο

Σύνατη. νεςπικόρ άξοναρ. ηελική απόληξη. δενδπίηερ. νεςπικό κύηηαπο Σύνατη Νεπξνκπτθή χλαςε χλαςε νεςπικόρ άξοναρ ηελική απόληξη δενδπίηερ νεςπικό κύηηαπο Υποκαηώθλιερ και Υπεπκαηώθλιερ εκπολώζειρ χλαςε νεςπικό κύηηαπο λεπξνδηαβηβαζηήο Υποκαηώθλιερ και Υπεπκαηώθλιερ εκπολώζειρ

Διαβάστε περισσότερα

ΓΟΤΜΑ ΣΔΛΛΑ ΠΑΘΟΛΟΓΟ Γ ΠΑΘΟΛΟΓΗΚΖ ΚΛΗΝΗΚΖ ΑΠΘ. Γεπηεξνπαζήο ππέξηαζε

ΓΟΤΜΑ ΣΔΛΛΑ ΠΑΘΟΛΟΓΟ Γ ΠΑΘΟΛΟΓΗΚΖ ΚΛΗΝΗΚΖ ΑΠΘ. Γεπηεξνπαζήο ππέξηαζε ΓΟΤΜΑ ΣΔΛΛΑ ΠΑΘΟΛΟΓΟ Γ ΠΑΘΟΛΟΓΗΚΖ ΚΛΗΝΗΚΖ ΑΠΘ Γεπηεξνπαζήο ππέξηαζε ΚΤΡΗΑ ΑΗΣΗΑ ΓΔΤΣΔΡΟΠΑΘΟΤ ΤΠΔΡΣΑΖ Υξφληα λεθξηθή βιάβε Γηαηαξαρέο λεθξηθήο αηκάησζεο Νεθποπαπεγσςμαηική νόζορ Νεθπαγγειακή ςπέπηαζη Ιζθμική

Διαβάστε περισσότερα

10). ΣΤΠΟΠΟΙΗΜΕΝΕ ΠΑΡΟΥΕ ΜΣ ΚΑΙ ΥΣ

10). ΣΤΠΟΠΟΙΗΜΕΝΕ ΠΑΡΟΥΕ ΜΣ ΚΑΙ ΥΣ 10). ΣΤΠΟΠΟΙΗΜΕΝΕ ΠΑΡΟΥΕ ΜΣ ΚΑΙ ΥΣ Σσποποιημένες παροτές ΥΣ Γηα ηελ ειεθηξνδόηεζε θάζε εζωηεξηθήο εγθαηάζηαζεο θαηαζθεπάδεηαη κία από ηηο «ηππνπνηεκέλεο» παξνρέο πνπ αλαθέξνληαη παξαθάηω. Γηα θάζε ηππνπνηεκέλε

Διαβάστε περισσότερα

Α Ρ Η Σ Ο Σ Δ Λ Δ Η Ο Π Α Ν Δ Π Η Σ Ζ Μ Η Ο Θ Δ Α Λ Ο Ν Η Κ Ζ

Α Ρ Η Σ Ο Σ Δ Λ Δ Η Ο Π Α Ν Δ Π Η Σ Ζ Μ Η Ο Θ Δ Α Λ Ο Ν Η Κ Ζ Α Ρ Η Σ Ο Σ Δ Λ Δ Η Ο Π Α Ν Δ Π Η Σ Ζ Μ Η Ο Θ Δ Α Λ Ο Ν Η Κ Ζ ΣΜΖΜΑ ΓΔΩΛΟΓΗΑ ΔΡΓΑΣΖΡΗΟ ΣΔΥΝΗΚΖ ΓΔΩΛΟΓΗΑ ΜΑΘΖΜΑ: ΤΕΧΝΙΚΗ ΓΕΩΛΟΓΙΑ ΓΗΓΑΚΟΝΣΔ: Β. ΥΡΖΣΑΡΑ, Καθ. ΔΞΑΜΖΝΟ: 7 ο Β. ΜΑΡΗΝΟ, Δπ.Καθ. Φεβροσάριος

Διαβάστε περισσότερα

19.15-21.00 ΠΡΟΝΓΓΙΖ ΡΟΑΞΔΕΑ Ξξόιεςε θαη αληηκεηώπηζε θαξδηαγγεηαθώλ επηπινθώλ κεηά από αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην Ππληνληζηήο: Θ.

19.15-21.00 ΠΡΟΝΓΓΙΖ ΡΟΑΞΔΕΑ Ξξόιεςε θαη αληηκεηώπηζε θαξδηαγγεηαθώλ επηπινθώλ κεηά από αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην Ππληνληζηήο: Θ. Λ. Γαηζέιεο Θ. Εάρνπ Α. Ινπθόπνπινο Δ. Θνπινύιαο Θ.Ξ. Καθαξίηζεο Κ. Κπνύικπνπ Γ. Ληάηνο Γ.Λ. Ληαιέθνο Γ. Ξαπαδάκνπ Α. Ξνιύδνο Δ.Η. Οεγνπνύινπ Α. Παξακνύξηζε Κ. Πγάληδνο Α. Πηέθνο 18.30 ΣΑΗΟΔΡΗΠΚΝΠ-ΞΟΝΠΦΩΛΖΠΔΗΠ

Διαβάστε περισσότερα

ΓΙΑ TH BIOMHXANIA ΕΠΙΠΛΟΥ / FOR THE FURNITURE INDUSTRY

ΓΙΑ TH BIOMHXANIA ΕΠΙΠΛΟΥ / FOR THE FURNITURE INDUSTRY ΓΙΑ TH BIOMHXANIA ΕΠΙΠΛΟΥ / FOR THE FURNITURE INDUSTRY ΤΑ ΥΛΙΚΑ ΜΑΣ Όια ηα πξντφληα πνπ ρξεζηκνπνηνχκε ζηελ παξαγσγή είλαη επηιεγκέλα θαη δνθηκαζκέλα ζην ρεκηθφ καο εξγαζηήξην. Σπγθεθξηκέλα, ηα πεξηζζφηεξα

Διαβάστε περισσότερα

«ΑΝΣΗΜΔΣΧΠΗΖ ΣΟΤ ΚΑΡΚΗΝΟΤ ΣΟΤ ΠΝΔΤΜΟΝΑ ΜΔ ΑΝΣΗΝΔΟΠΛΑΜΑΣΗΚΟΤ ΠΑΡΑΓΟΝΣΔ ΥΟΡΖΓΟΤΜΔΝΟΤ ΓΗΑ ΣΧΝ ΑΔΡΟΦΟΡΧΝ ΟΓΧΝ» ΕΑΡΟΓΟΤΛΗΓΖ ΠΑΤΛΟ ΗΑΣΡΟ

«ΑΝΣΗΜΔΣΧΠΗΖ ΣΟΤ ΚΑΡΚΗΝΟΤ ΣΟΤ ΠΝΔΤΜΟΝΑ ΜΔ ΑΝΣΗΝΔΟΠΛΑΜΑΣΗΚΟΤ ΠΑΡΑΓΟΝΣΔ ΥΟΡΖΓΟΤΜΔΝΟΤ ΓΗΑ ΣΧΝ ΑΔΡΟΦΟΡΧΝ ΟΓΧΝ» ΕΑΡΟΓΟΤΛΗΓΖ ΠΑΤΛΟ ΗΑΣΡΟ ΑΡΗΣΟΣΔΛΔΗΟ ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΟ ΘΔΑΛΟΝΗΚΖ Αξ.Γηαηξηβ.2947 ΥΟΛΖ ΗΑΣΡΗΚΖ - ΣΟΜΔΑ ΠΑΘΟΛΟΓΗΑ ΠΝΔΤΜΟΝΟΛΟΓΗΚΖ ΦΤΜΑΣΗΟΛΟΓΗΚΖ ΚΛΗΝΗΚΖ ΓΗΔΤΘΤΝΣΖ: ΚΑΘΖΓΖΣΖ ΛΑΕΑΡΟ ΗΥΛΔΣΗΓΖ ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΑΚΟ ΔΣΟ 2010-2011 «ΑΝΣΗΜΔΣΧΠΗΖ ΣΟΤ ΚΑΡΚΗΝΟΤ

Διαβάστε περισσότερα

γηα ηνλ Άξε Κσλζηαληηλίδε

γηα ηνλ Άξε Κσλζηαληηλίδε γηα ηνλ Άξε Κσλζηαληηλίδε γηα «ην θνηλό θαη ην θύξην» (Γ.νισκόο) γηα λα ρηίδω πάληα κε ηνλ ίδηνλε ηξόπν, κε ηηο ίδηεο θαηαζθεπαζηηθέο θαη πιαζηηθέο πξννπηηθέο, κε ηελ ίδηαλε πάληνηε πίζηε θαη αγάπε.. Α.Κ.

Διαβάστε περισσότερα

ACTA A.E. Αριςτο Σέλεια Πιςτοποίηςη. Ανθρώπινου Δυναμικοφ. «ΠΙΣΟΠΟΙΗΗ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΤ ΔΤΝΑΜΙΚΟΤ Εξελίξεισ - Προοπτικέσ»

ACTA A.E. Αριςτο Σέλεια Πιςτοποίηςη. Ανθρώπινου Δυναμικοφ. «ΠΙΣΟΠΟΙΗΗ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΤ ΔΤΝΑΜΙΚΟΤ Εξελίξεισ - Προοπτικέσ» ACTA A.E. Αριςτο Σέλεια Πιςτοποίηςη Ανθρώπινου Δυναμικοφ «ΠΙΣΟΠΟΙΗΗ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΤ ΔΤΝΑΜΙΚΟΤ Εξελίξεισ - Προοπτικέσ» Εταιρεία Ένταςησ Γνώςησ Αριςτοτελείου Πανεπιςτημίου Θεςςαλονίκησ Δια Βίου Μάθηςη Νόκνο:

Διαβάστε περισσότερα

ΥΡΙΣΟΤΓΔΝΝΙΑΣΙΚΔ ΚΑΣΑΚΔΤΔ

ΥΡΙΣΟΤΓΔΝΝΙΑΣΙΚΔ ΚΑΣΑΚΔΤΔ ΥΡΙΣΟΤΓΔΝΝΙΑΣΙΚΔ ΚΑΣΑΚΔΤΔ 1) Υξηζηνπγελληάηηθα ειαηάθηα θάξηα ή θαδξάθη θάξηα ή θαδξάθη Τιηθά πνπ ζα ρξεηαζηνύκε: Υαξηί θάλζνλ καύξν γηα ην θόλην, πξάζηλν γηα ηα ειαηάθηα, θόθθηλν γηα ηα αζηεξάθηα Απιό

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΑΝΤΗΣΔΙΣ ΓΙΚΤΥΑ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ II ΔΠΑΛ

ΑΠΑΝΤΗΣΔΙΣ ΓΙΚΤΥΑ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ II ΔΠΑΛ ΑΠΑΝΤΗΣΔΙΣ ΓΙΚΤΥΑ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ II ΔΠΑΛ ΘΔΜΑ Α Α1. α. Σ β. Σ γ. Λ δ. Λ ε. Λ ζη. Σ Α2. Γ Α3. 1. γ 2. ε 3. δ 4. α Β1. ΘΔΜΑ Β Οη ηειηθνί ππνινγηζηέο παίξλνπλ απνθάζεηο δξνκνιόγεζεο κόλν γηα ηα δηθά ηνπο απηνδύλακα

Διαβάστε περισσότερα

Η/Υ A ΤΑΞΕΩΣ ΑΕ 2010-2011. Συστήματα Αρίθμησης. Υποπλοίαρχος Ν. Πετράκος ΠΝ

Η/Υ A ΤΑΞΕΩΣ ΑΕ 2010-2011. Συστήματα Αρίθμησης. Υποπλοίαρχος Ν. Πετράκος ΠΝ Συστήματα Αρίθμησης Υποπλοίαρχος Ν. Πετράκος ΠΝ 1 Ειζαγωγή Τν bit είλαη ε πην βαζηθή κνλάδα κέηξεζεο. Είλαη κία θαηάζηαζε on ή off ζε έλα ςεθηαθό θύθισκα. Άιιεο θνξέο είλαη κία θαηάζηαζε high ή low voltage

Διαβάστε περισσότερα

ΠΔΡΙΔΥΟΜΔΝΑ ΔΝΝΟΙΔ ΚΑΙ ΟΡΙΜΟΙ ΠΑΡΟΤΙΑΗ ΣΟΤ ΚΑΝΟΝΙΜΟΤ ΔΦΑΡΜΟΓΗ ΣΟΤ ΚΑΝΟΝΙΜΟΤ

ΠΔΡΙΔΥΟΜΔΝΑ ΔΝΝΟΙΔ ΚΑΙ ΟΡΙΜΟΙ ΠΑΡΟΤΙΑΗ ΣΟΤ ΚΑΝΟΝΙΜΟΤ ΔΦΑΡΜΟΓΗ ΣΟΤ ΚΑΝΟΝΙΜΟΤ ΜΑΘΗΜΑ 2T2 41 ΓΟΜΙΚΗ ΦΤΙΚΗ ΗΥΟΜΟΝΩΗ - ΗΥΟΠΡΟΣΑΙΑ ΠΔΡΙΔΥΟΜΔΝΑ ΠΑΡΟΤΙΑΗ ΣΟΤ ΚΑΝΟΝΙΜΟΤ ΔΦΑΡΜΟΓΗ ΣΟΤ ΚΑΝΟΝΙΜΟΤ ΜΟΝΑΓΔ ΑΚΟΤΣΙΚΗ ΚΑΣΗΓΟΡΙΔ ΑΚΟΤΣΙΚΗ ΑΝΔΗ ΠΑΡΑΜΔΣΡΟΙ ΑΚΟΤΣΙΚΗ ΑΝΔΗ ΚΡΙΣΗΡΙΑ ΗΥΟΜΟΝΩΗ - ΗΥΟΠΡΟΣΑΙΑ

Διαβάστε περισσότερα

T A E K W O N D O. Δ. ΠπθαξΨο. ΔπΫθνπξνο ΘαζεγεηΪο ΑζιεηηθΪο ΦπζηθνζεξαπεΫαο ΡΔΦΑΑ - ΑΞΘ

T A E K W O N D O. Δ. ΠπθαξΨο. ΔπΫθνπξνο ΘαζεγεηΪο ΑζιεηηθΪο ΦπζηθνζεξαπεΫαο ΡΔΦΑΑ - ΑΞΘ T A E K W O N D O Δ. ΠπθαξΨο ΔπΫθνπξνο ΘαζεγεηΪο ΑζιεηηθΪο ΦπζηθνζεξαπεΫαο ΡΔΦΑΑ - ΑΞΘ ΦΠΗΘΝΘΔΟΑΞΔΗΑ Ο Ρ Ι Μ Ο Φπζη(θ)νζεξαπεΫα εϋλαη ε επηζηϊκε, ε νπνϋα κόλν κε θπζηθψ κωζα θαη κεζόδνπο πξνζπαζεϋ λα ζεξαπεύζεη

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΓΑΣΗΡΙΑΚΕ ΑΚΗΕΙ ΠΟΟΣΙΚΗ ΥΗΜΙΚΗ ΑΝΑΛΤΗ

ΕΡΓΑΣΗΡΙΑΚΕ ΑΚΗΕΙ ΠΟΟΣΙΚΗ ΥΗΜΙΚΗ ΑΝΑΛΤΗ ΕΡΓΑΣΗΡΙΑΚΕ ΑΚΗΕΙ ΠΟΟΣΙΚΗ ΥΗΜΙΚΗ ΑΝΑΛΤΗ 1. Τηηινκεηξηθή κέζνδνο αλάιπζεο, Βαζηθέο Αξρέο Τηηινκεηξίαο, Μεζνδνινγία, Αλαιπηηθά Σθεύε θαη Όξγαλα. 2. Αιθαιηκεηξία (Πξνζδηνξηζκόο νιηθήο νμύηεηαο μηδηνύ) 3.

Διαβάστε περισσότερα

ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΟΥ ΑΡΧΑΙΟΥ ΚΟΣΜΟΥ

ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΟΥ ΑΡΧΑΙΟΥ ΚΟΣΜΟΥ ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΟΥ ΑΡΧΑΙΟΥ ΚΟΣΜΟΥ Α ΛΤΚΕΙΟΤ ΓΕΝΙΚΗ ΠΑΙΔΕΙΑ Σχολικό έτος: 2011-2012 Καθηγήτριες: Κεφαλληνού Λουκία- Καλλία Αθηνά ΙΙ. ΟΙ ΑΧΑΙΟΙ ΕΛΛΗΝΕΣ ΑΠΟ ΣΟΤ ΠΡΟΙΣΟΡΙΚΟΤ ΥΡΟΝΟΤ ΕΩ ΚΑΙ ΣΟ Μ. ΑΛΕΞΑΝΔΡΟ 1. ΕΛΛΗΝΙΚΗ

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΩΣΟΚΟΛΛΑ ΓΙΑΥΔΙΡΗΗ ΣΩΝ ΣΔΡΗΓΟΝΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ Δ ΔΝΗΛΙΚΔ

ΠΡΩΣΟΚΟΛΛΑ ΓΙΑΥΔΙΡΗΗ ΣΩΝ ΣΔΡΗΓΟΝΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ Δ ΔΝΗΛΙΚΔ ΠΡΩΣΟΚΟΛΛΑ ΓΙΑΥΔΙΡΗΗ ΣΩΝ ΣΔΡΗΓΟΝΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ Δ ΔΝΗΛΙΚΔ Σν ζύγρξνλν πξόηππν αληηκεηώπηζεο ηεο ηεξεδόλαο ελειίθσλ δελ εζηηάδεηαη κόλν ζηελ απνθαηάζηαζε ησλ ηεξεδνληθώλ βιαβώλ πνπ έρνπλ εθδεισζεί, αιιά έρεη

Διαβάστε περισσότερα

IV Ο ΕΛΛΗΝΙΜΟ ΣΗ ΔΤΗ,ΠΟΛΙΣΙΜΟΙ Δ.ΜΕΟΓΕΙΟΤ ΚΑΙ ΡΩΜΗ

IV Ο ΕΛΛΗΝΙΜΟ ΣΗ ΔΤΗ,ΠΟΛΙΣΙΜΟΙ Δ.ΜΕΟΓΕΙΟΤ ΚΑΙ ΡΩΜΗ IV Ο ΕΛΛΗΝΙΜΟ ΣΗ ΔΤΗ,ΠΟΛΙΣΙΜΟΙ Δ.ΜΕΟΓΕΙΟΤ ΚΑΙ ΡΩΜΗ Να σαπακηηπίζεηε ηιρ πποηάζειρ, πος ακολοςθούν, υρ ππορ ηην οπθόηηηά ηοςρ, με ηην ένδειξη Σωστό ή Λάθος 1. ηελ αξραία Ρώκε νη πιεβείνη δελ είραλ αξρηθά

Διαβάστε περισσότερα

ΞΟΝΠΔΓΓΗΕΥ ΡΝ ΞΑΗΓΗ ΓΗΑ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ. ΝΗ ΓΗΔΟΓΑΠΗΔΠ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ.

ΞΟΝΠΔΓΓΗΕΥ ΡΝ ΞΑΗΓΗ ΓΗΑ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ. ΝΗ ΓΗΔΟΓΑΠΗΔΠ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ. ΞΟΝΠΔΓΓΗΕΥ ΡΝ ΞΑΗΓΗ ΓΗΑ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ. ΝΗ ΓΗΔΟΓΑΠΗΔΠ ΡΝ ΞΔΛΘΝΠ. ΓΑΘΡΙΑ Π. 1,2, ΓΑΘΡΙΑΠ Θ. 1, ΚΖΡΠΗΝ- ΓΑΘΡΙΑ Γ. 1,3,4, ΘΑΡΠΗΑΟΓΑΛΖΠ Ι. 1,5, Α ΛΑΠΡΑΠΗΝ Α. 1,4,6, ΛΗΘΝΙΑΝΠ ΠΘΔΛΡΔΟΖΠ 6. 1. Δ Ρ Α Η Ο Δ Η Α Φ Ο

Διαβάστε περισσότερα

Σργγεμέπ ζροίγγιξ ζηελέςξρπ αοιζηεοάπ ζηεθαμιαίαπ αοηηοίαπ ποξπ ηξ δενιό κόλπξ. Διαγμωζηική ποξζπέλαζη και θεοαπερηική αμηιμεηώπιζη.

Σργγεμέπ ζροίγγιξ ζηελέςξρπ αοιζηεοάπ ζηεθαμιαίαπ αοηηοίαπ ποξπ ηξ δενιό κόλπξ. Διαγμωζηική ποξζπέλαζη και θεοαπερηική αμηιμεηώπιζη. Γ. Αηδονίδηρ¹, Θ. Ζαγκλαβάπα ¹, Τ. Χπιζηοθοπίδος ¹, Γ. Κονηόποςλορ ¹, Π. Τόζζιορ² 1 Κλινική Euromedica- «Κςανούρ Σηαςπόρ», Θεζζαλονίκη 2 Παν. Καπδιοσειποςπγική Κλινική Α.Π.Θ., Παν. Νοζοκομείο Α.Χ.Ε.Π.Α.,

Διαβάστε περισσότερα

Γηαγλσζηηθή θαη Θεξαπεπηηθή Πξνζέγγηζε ηνπ «Μεγάθνινπ»

Γηαγλσζηηθή θαη Θεξαπεπηηθή Πξνζέγγηζε ηνπ «Μεγάθνινπ» Γηαγλσζηηθή θαη Θεξαπεπηηθή Πξνζέγγηζε ηνπ «Μεγάθνινπ» Κσλζηαληίλνο Μηκίδεο Γαζηξεληεξνιόγνο Δπίθνπξνο Καζεγεηήο Παζνινγίαο Γεκνθξίηεην Παλεπηζηήκην Θξάθεο Οξηζκόο Ο όξνο κεγάθνιν αλαθέξεηαη ζηε δηάκεηξν

Διαβάστε περισσότερα

ΑΙΟΛΙΚΑ ΠΑΡΚΑ. Δρώτηση 1

ΑΙΟΛΙΚΑ ΠΑΡΚΑ. Δρώτηση 1 ΑΙΟΛΙΚΑ ΠΑΡΚΑ Πνιινί άλζξσπνη πηζηεύνπλ όηη ν άλεκνο ζα έπξεπε λα αληηθαηαζηήζεη ην πεηξέιαην θαη ην θάξβνπλν σο πεγή ελέξγεηαο γηα ηελ παξαγσγή ειεθηξηζκνύ. Οη θαηαζθεπέο πνπ θαίλνληαη ζηελ εηθόλα είλαη

Διαβάστε περισσότερα