ΠΑΘΟΓΔΝΔΣΙΚΟΙ ΜΗΥΑΝΙΜΟΙ ΑΝΑΠΣΤΞΗ ΣΟΤ ΟΤΡΟΘΗΛΙΑΚΟΤ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΣΟ ΣΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ

Transcript

1 Σμήμα Ιαηπικήρ Μεηαπηςσιακό Ππόγπαμμα ποςδών ζηιρ Βαζικέρ Ιαηπικέρ Δπιζηήμερ Δπγαζηήπιο Αναηομίαρ Καηεύθςνζη Μοπιακήρ Αναηομικήρ Γιπλωμαηική Δπγαζία ΠΑΘΟΓΔΝΔΣΙΚΟΙ ΜΗΥΑΝΙΜΟΙ ΑΝΑΠΣΤΞΗ ΣΟΤ ΟΤΡΟΘΗΛΙΑΚΟΤ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΣΟ ΣΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ Όνομα: Αθποδίηη Αθαναζοπούλος ΦΔΒΡΟΤΑΡΙΟ 2009 ΠΑΣΡΑ

2 Σμήμα Ιαηπικήρ Μεηαπηςσιακό Ππόγπαμμα ποςδών ζηιρ Βαζικέρ Ιαηπικέρ Δπιζηήμερ Δπγαζηήπιο Αναηομίαρ Καηεύθςνζη Γιπλωμαηική Δπγαζία ΠΑΘΟΓΔΝΔΣΙΚΟΙ ΜΗΥΑΝΙΜΟΙ ΑΝΑΠΣΤΞΗ ΣΟΤ ΟΤΡΟΘΗΛΙΑΚΟΤ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΣΟ ΣΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ Όνομα: Αθποδίηη Αθαναζοπούλος ΦΔΒΡΟΤΑΡΙΟ 2009 ΠΑΣΡΑ ii

3 ΣΡΙΜΔΛΗ ΔΞΔΣΑΣΙΚΗ ΔΠΙΣΡΟΠΗ Διέλε Πέηξνπ Παπαδάθε, Αλ.Καζεγήηξηα Τπεύζπλε Καζεγήηξηα Μάξζα Αζεκαθνπνύινπ, Δπ. Καζεγήηξηα Κσλ. Γπθηόπνπινο, Δπ. Καζεγεηήο iii

4 ΠΔΡΙΔΥΟΜΔΝΑ Σελίδα ΠΔΡΙΔΥΟΜΔΝΑ 1 1. ΔΙΑΓΩΓΗ Αναηομία 4 Οπξήζξα 4 Οπξνδόρνο θύζηε 5 Οπξεηήξεο 8 Νεθξηθή πύεινο Ιζηολογία Δμβπςολογία Σαξινόμηζη οςποθηλιακών καπκινωμάηων 17 Σαμηλόκεζε ηεο WHO ηαδηνπνίεζε ΣΝΜ 18 Παζνινγναλαηνκηθή ζηαδηνπνίεζε νπξνζειηαθώλ θαξθηλσκάησλ Δπιδημιολογία-παπάγονηερ κινδύνος ΠΑΘΟΓΔΝΔΣΙΚΟΙ ΜΗΥΑΝΙΜΟΙ Σο μεηαγωγικό ζημαηοδοηικό μονοπάηι RAS-MAP 23 Οπξνζειηαθό θαξθίλσκα θαη HRAS 23 Οπξνζειηαθό θαξθίλσκα θαη FGFR 24 Οπξνζειηαθό θαξθίλσκα θαη EGFR 26 Σα εκπιεθόκελα κόξηα ζηελ νδό κεηαγσγήο ζήκαηνο RAS-MAP Οςποθηλιακό καπκίνωμα και γενεηική αζηάθεια 30 Οπξνζειηαθό θαξθίλσκα θαη MSI 31 Οπξνζειηαθό θαξθίλσκα θαη ρξσκνζσκηθή αζηάζεηα 34 Υξσκόζσκα 9 35 Υξσκόζσκα 8 36 Υξσκόζσκα

5 2.3 Οςποθηλιακό καπκίνωμα και ηο μονοπάηι ηος p53 37 P53- Λεηηνπξγίεο 38 Σα εκπιεθόκελα κόξηα ζην κνλνπάηη ηνπ p Οςποθηλιακό καπκίνωμα και ηο μονοπάηι ηος RB 41 RB- Λεηηνπξγίεο 41 Μόξηα ξπζκηζηέο ηνπ κνλνπαηηνύ ηνπ RB 42 πλδπαζκόο θαη ησλ δύν κνλνπαηηώλ p53 θαη RB Οςποθηλιακό καπκίνωμα και p Δπιγενεηικέρ ανωμαλίερ-μεθςλίωζη Survivin και οςποθηλιακό καπκίνωμα Καβεολίνερ και οςποθηλιακό καπκίνωμα Σο μικποπεπιβάλλον ηος όγκος 54 Κπηηαξηθή ζπλνρή-επηζειηνκεζεγρπκαηηθή κεηαηξνπή (EMT) 54 Αλαδηακόξθσζε εμσθπηηάξηαο νπζίαο Αγγειογένεζη και οςποθηλιακό καπκίνωμα 59 Δπαγσγείο ηεο αγγεηνγέλεζεο 62 Αλαζηνιείο ηεο αγγεηνγέλεζεο Πποζηαγλανδίνερ και οςποθηλιακό καπκίνωμα OCT-4 και οςποθηλιακό καπκίνωμα ςμπεπάζμαηα-μελλονηικέρ πποοπηικέρ 68 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ΔΙΑΓΩΓΗ Σν νπξνζειηαθό θαξθίλσκα πξνέξρεηαη από ην νπξνζήιην ην νπνίν αληηζηνηρεί ζην επηζήιην πνπ επελδύεη ην αξρηθό ηκήκα ηεο νπξήζξαο ζηε γπλαίθα, ηελ πξνζηαηηθή, ηελ πκελώδε θαη ηκήκα ηoπ ζεξαγγώδνπο ηκήκαηνο ηεο νπξήζξαο ζηνλ άλδξα, ηελ νπξνδόρν θύζηε, ηνπο νπξεηήξεο θαη ηε λεθξηθή πύειν (εικόνερ 1, 2). πρλόηεξα θαη πεξηζζόηεξν κειεηεκέλα είλαη ηα νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο ελώ απηά ηνπ αλώηεξνπ νπξνπνηεηηθνύ απνηεινύλ κόιηο ην 8% ησλ πεξηπηώζεσλ ( 4% ζηε λεθξηθή πύειν θαη 4% ζηνπο νπξεηήξεο). 2

6 Δικόνα 1. Σν νπξνζήιην ζηε γπλαίθα επελδύεη ην αξρηθό ηκήκα ηεο νπξήζξαο, ηελ νπξνδόρν θύζηε, ηνπο νπξεηήξεο ηε λεθξηθή πύειν θαη ηνπο λεθξηθνύο θάιπθεο. Δικόνα 2. Σν νπξνζήιην ζηνλ άλδξα επελδύεη ηελ πξνζηαηηθή, ηελ πκελώδε θαη ηκήκα ηνπ ζεξαγγώδνπο ηκήκαηνο ηεο νπξήζξαο, ηελ νπξνδόρν θύζηε, ηνπο νπξεηήξεο θαη ηε λεθξηθή πύειν. 1.1 Αναηομία Οςπήθπα Η αλδξηθή νπξήζξα (εικόνα 3) έρεη κήθνο πεξίπνπ 20εθ. θαη ππνδηαηξείηαη ζε ηξεηο κνίξεο, ηελ πξνζηαηηθή, ηελ πκελώδε θαη ηελ ζεξαγγώδε. Πεξλάεη κέζα από ηνλ πξνζηάηε (πξνζηαηηθή κνίξα), βαζεηά ζην πεξηλετθό θόιπσκα (πκελώδεο κνίξα) θαη ηέινο κέζα από ηα ζεξαγγώδε ζσκάηηα (ζεξαγγώδεο κνίξα). Η πξνζηαηηθή κνίξα έρεη κήθνο πεξίπνπ 2,5εθ. θαη απνηειεί ην πην επξύ θαη δηαηαηό 3

7 ηκήκα ηεο νπξήζξαο. ην πξόζζην ηνίρσκα ηνπ ηκήκαηνο απηνύ βξίζθεηαη ε νπξεζξαία αθξνινθία, ην ζπεξκαηηθό ινθίδην θαη ην πξνζηαηηθό θόιπσκα ην νπνίν απνηειεί ππόιεηκκα ηνπ παξακεζνλεθξηθνύ πόξνπ. Δθεί επίζεο εθβάιινπλ νη εθζπεξκαηηζηηθνί πόξνη. Οη πξνζηαηηθνί πόξνη ηεο πεξηθεξηθήο κνίξαο ηνπ πξνζηάηε εθβάιινπλ ζηελ νπξεζξαία αθξνινθία ελώ απηνί ηεο θεληξηθήο κνίξαο ηνπ πξνζηάηε ζην ζπεξκαηηθό ινθίδην γύξσ από ηνπο εθζπεξκαηηζηηθνύο πόξνπο. Η πκελώδεο κνίξα ηεο νπξήζξαο έρεη κήθνο πεξίπνπ 1,5εθ., είλαη ζηελή θαη απνηειεί ην ιηγόηεξν δηαηαηό ηκήκα ηεο νπξήζξαο. Η γπλαηθεία νπξήζξα (εικόνα 4) έρεη κήθνο 4-5εθ. Δθηείλεηαη από ηελ νπξνδόρν θύζηε έσο ην έμσ ζηόκηό ηεο αθξηβώο πάλσ θαη κπξνζηά από ην άλνηγκα ηνπ θόιπνπ ((1),(2)). Δικόνα 3. Η αλδξηθή νπξήζξα 4

8 Δικόνα 4. Η γπλαηθεία νπξήζξα Οςποδόσορ κύζηη Η νπξνδόρνο θύζηε βξίζθεηαη ακέζσο θάησ από ηα εβηθά νζηά (3). ηα κηθξά παηδηά έλα ηκήκα ηεο βξίζθεηαη κέζα ζηελ θνηιηαθή θνηιόηεηα αθόκα θαη όηαλ απηή είλαη άδεηα ελώ αξρίδεη λα εηζέξρεηαη ην ηκήκα απηό ζηελ πύειν ζηα έμη ρξόληα θαη ηειηθά βξίζθεηαη εμ νινθιήξνπ ζηε πύειν κεηά ηελ εθεβεία ((3),(4)). ηνλ ελήιηθα, θαζώο γεκίδεη κε νύξα δηαηείλεηαη θαη αλέξρεηαη ζηελ θνηιηαθή θνηιόηεηα (5). Δίλαη ζρεηηθά ειεύζεξε κέζα ζηνλ ηλνιηπώδε ηζηό ηεο ππέινπ εθηόο από ηελ πεξηνρή ηνπ απρέλα όπνπ πξνζηαηεύεηαη από ηνλ εβνθπζηηθό θαη ηνλ εβνπξνζηαηηθό ζύλδεζκν ζηηο γπλαίθεο θαη ζηνπο άληξεο αληίζηνηρα (6). Απηό ηεο δίλεη ηε δπλαηόηεηα λα επεθηείλεηαη πξνο ηα πάλσ όηαλ γεκίδεη κε νύξα. Η άδεηα νπξνδόρνο θύζηε ζηνλ ελήιηθα έρεη ζρήκα ππξακνεηδέο ελώ όηαλ γεκίδεη απνθηά ζρήκα σνεηδέο. Αλαγλσξίδνληαη έμη αλαηνκηθέο πεξηνρέο: ε θνξπθή, ε βάζε, ε άλσ επηθάλεηα, νη δύν πιάγηεο-θάησ επηθάλεηεο θαη ν απρέλαο. Η θνξπθή βξίζθεηαη πίζσ από ηε εβηθή ζύκθπζε θαη θαιύπηεηαη από ηελ ππειηθή ηνηρσκαηηθή πεξηηνλία (3). Η βάζε ή νπίζζηα επηθάλεηα έρεη ζρήκα ηξηγσληθό θαη ζηηο άλσ πιάγηεο 5

9 γσλίεο εθβάιινπλ νη νπξεηήξεο ελώ από ηελ θάησ γσλία αξρίδεη ε νπξήζξα. Αλάκεζα ζηε βάζε ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο θαη ην νξζό παξεκβάιινληαη ν ηξάρεινο θαη ην εγγύο ηκήκα ηνπ θόιπνπ ζηηο γπλαίθεο θαη νη ζπεξκαηνδόρεο θύζηεηο, νη ζπεξκαηηθνί πόξνη θαη ε επζπθπζηηθή πεξηηνλία ζηνπο άλδξεο ((3),(5)).ηε βάζε εθβάιινπλ θνληά ν έλαο ζηνλ άιιν θη αλάκεζα ζηηο ζπεξκαηνδόρεο θύζηεηο νη ζπεξκαηηθνί πόξνη ζηνλ άλδξα θαη ην άλσ κέξνο ηεο θαιύπηεηαη από πεξηηόλαην πνπ ζρεκαηίδεη ην πξόζζην ηνίρσκα ηνπ επζπθπζηηθνύ θνιπώκαηνο. Οη παξαπάλσ αλαηνκηθέο ζρέζεηο έρνπλ κεγάιε θιηληθή ζεκαζία γηαηί ε πιεηνςεθία ησλ λενπιαζκάησλ μεθηλάεη από ην νπίζζην ηνίρσκα θαη κπνξεί λα επεθηαζνύλ ζηα γεηηνληθά όξγαλα. Η άλσ επηθάλεηα ζηνπ άλδξεο θαιύπηεηαη πιήξσο από πεξηηόλαην θη έξρεηαη ζε ζρέζε κε ηνλ εηιεό ή ην ζηγκνεηδέο θόινλ. Αληίζεηα ζηηο γπλαίθεο έξρεηαη ζε ζρέζε κε ην θπζηενκεηξηθό θόιπσκα ηνπ πεξηηνλαίνπ θαη κε ην ζώκα ηεο κήηξαο (3). Οη πιάγηεο-θάησ επηθάλεηεο ηόζν ζηνπο άλδξεο όζν θαη ζηηο γπλαίθεο έξρνληαη ζε ζρέζε πξνο ηα κπξνο κε ην νπηζζνεβηθό ιίπνο θαη ηα εβηθά νζηά ελώ πξνο ηα πίζσ κε ηνλ έζσ ζπξνεηδή κπ πξνο ηα άλσ θαη κε ηνλ αλειθηήξα ηνπ πξσθηνύ πξνο ηα θάησ (3). Ο απρέλαο απνηειεί ην άπσ ηκήκα ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο θαη ζρεκαηίδεηαη από ηε ζπκβνιή ηνπ κπηθνύ ρηηώλα ηνπ ηξηγώλνπ, ηεο νπξήζξαο θαη ηνπ εμσζηήξα κπ. Δδώ βξίζθεηαη ν έζσ ζθηγθηήξαο ν νπνίνο ζρεκαηίδεηαη θπξίσο από ηε κέζε θπθινηεξή ζηηβάδα ηνπ εμσζηήξα κπ (5). ηνλ άλδξα ν απρέλαο αθνπκπάεη ζηελ άλσ επηθάλεηα ηνπ πξνζηάηε θαη ζηεξίδεηαη κε ηνπο εβνπξνζηαηηθνύο ζπλδέζκνπο ελώ ζηε γπλαίθα αθνπκπάεη ζηελ άλσ επηθάλεηα ηνπ νπξνγελεηηθνύ δηαθξάγκαηνο θαη ζηεξίδεηαη κε ηνπο εβνθπζηηθνύο ζπλδέζκνπο ((3),(4)). Σν ηρίγωνο απνηειεί κηα αλαηνκηθή δνκή πνπ βξίζθεηαη ζηε βάζε ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο θη εθηείλεηαη έσο ηνλ απρέλα (5). ηηο άλσ γσλίεο ηνπ εθβάιινπλ νη νπξεηήξεο δηαπεξλώληαο ην ηνίρσκα ινμά. ηελ πεξηνρή απηή ν κπηθόο ρηηώλαο απνηειεί ζπλδπαζκό ιείσλ κπηθώλ ηλώλ ηεο επηκήθνπο ζηηβάδαο ηνπ ελδνηνηρσκαηηθνύ ηκήκαηνο ηνπ νπξεηήξα θαη ηνπ εμσζηήξα κπόο. Σν ελδνηνηρσκαηηθό ηκήκα ηνπ νπξεηήξα πεξηβάιιεηαη από έλα ηλνκπσκαηώδεο έιπηξν ( ην έιπηξν ηνπ Waldeyer) ην νπνίν ζηελ πεξηνρή ηνπ ηξηγώλνπ ζπγρσλεύεηαη κε ηνλ εμσζηήξα κπ ζηεξεώλνληαο έηζη ην ελδνηνηρσκαηηθό ηκήκα ηνπ νπξεηήξα ζηελ νπξνδόρν θύζηε. Όηαλ δηαηείλεηαη ε θύζηε, ν πεξηβάισλ κπο 6

10 αζθεί πίεζε ζην ελδνηνηρσκαηηθό ινμό ηκήκα ηνπ νπξεηήξα πξνθαιώληαο θιείζηκν ηνπ απινύ θη απνθεύγεηαη έηζη ε παιηλδξόκεζε ησλ νύξσλ (5) (εικόνα 5). Η θάησ γσλία αληηζηνηρεί πξνο ην έζσ ζηόκην ηεο νπξήζξαο (3). Δικόνα 5. Ο αληηπαιιηλδξνκηθόο κεραληζκόο ηεο νπξνδόρνπ θύζηεσο Η θύξηα αξηεξηαθή παξνρή γίλεηαη από ηηο άλσ θαη θάησ θπζηηθέο αξηεξίεο πνπ είλαη θιάδνη ηεο έζσ ιαγόληαο αξηεξίαο. Οη θιέβεο ζρεκαηίδνπλ ην θπζηηθό θιεβώδεο πιέγκα ην νπνίν ζηνπο άλδξεο επηθνηλσλεί πξνο ηα θάησ κε ην θιεβώδεο πιέγκα ηνπ πξνζηάηε θαη εθβάιινπλ ζηελ έζσ ιαγόληα θιέβα (3). Η ιεκθηθή παξνρέηεπζε γίλεηαη πξνο ηνπο έζσ θη έμσ ιαγόληνπο ιεκθαδέλεο ελώ έλα ηκήκα ηνπ απρέλα κπνξεί λα παξνρεηεύεηαη πξνο ηνπο ηεξνύο ή πξνο ηνπο θνηλνύο ιαγόληνπο ιεκθαδέλεο ((3),(5)) Η λεύξσζε γίλεηαη ηόζν από ζπκπαζεηηθέο όζν θαη από παξαζπκπαζεηηθέο λεπξηθέο ίλεο νη νπνίεο ζρεκαηίδνπλ ην θνηιηαθό λεπξηθό πιέγκα. Οη ζπκπαζεηηθέο λεπξηθέο ίλεο πξνέξρνληαη από ην 11 ν ζσξαθηθό θαη ην 2 ν νζθπτθό γάγγιην θαη δελ παίδνπλ ξόιν ζηελ νύξεζε. Οη παξαζπκπαζεηηθέο λεπξηθέο ίλεο μεθηλνύλ από ην 2 ν θαη ην 4 ν ηεξό γάγγιην θαη θζάλνπλ ζηελ νπξνδόρν θύζηε κέζσ ηνπ ππειηθνύ λεύξνπ θαη ηνπ θάησ ππνγαζηξίνπ πιέγκαηνο. Οη ηειεπηαίεο είλαη ζεκαληηθέο γηα ηελ νύξεζε αθνύ είλαη ππεύζπλεο γηα ηε ζύζπαζε ησλ ηλώλ ηνπ ηδίνπ κπτθνύ ρηηώλα θαη ηελ επέθηαζε ηεο ζύζπαζεο ζηνλ απρέλα αλνίγνληαο έηζη ηνλ έζσ ζθηγθηήξα ηεο θύζηεο. Σέινο ππάξρνπλ θη αηζζεηηθέο ίλεο νη νπνίεο πνξεύνληαη θαηά κήθνο ησλ ππειηθώλ θαη ησλ ππνγαζηξίσλ λεύξσλ θαη είλαη ππεύζπλεο γηα ηελ αίζζεζε ηνπ πόλνπ όηαλ ε θύζηε δηαηείλεηαη ππεξβνιηθά (5). 7

11 Δικόνα 6. Αλαηνκηθέο ζρέζεηο ηεο νπξνδόρνπ θύζηεσο ζηε γπλαίθα Δικόνα 7. Αλαηνκηθέο ζρέζεηο ηεο νπξνδόρνπ θύζηεσο ζηνλ άλδξα Οςπηηήπερ Οη νπξεηήξεο έρνπλ κήθνο πεξίπνπ 30 εθαηνζηά θη εληνπίδνληαη κηζνί ζηελ θνηιηαθή θνηιόηεηα θαη κηζνί ζηελ πύειν. Γηαθξίλνληαη ηξία ζηελώκαηα θαηά κήθνο ηεο πνξείαο ηνπο: α) εθεί πνπ ε λεθξηθή πύεινο κεηαπίπηεη ζηνλ νπξεηήξα, β) εθεί πνπ ν νπξεηήξαο θάκπηεηαη θαζώο πεξλά ην άλσ ζηόκην ηεο ειάζζνλνο 8

12 ππέινπ θαη γ) εθεί πνπ ν νπξεηήξαο δηαηξππά ην ηνίρσκα ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο (3). Σν θνηιηαθό ηκήκα πνξεύεηαη θάζεηα ζην κέζν ηεο πξόζζηαο επηθάλεηαο ηνπ ςντηε κπόο (ηνλ ρσξίδεη από ηα άθξα ησλ εγθάξζησλ απνθύζεσλ ησλ νζθπτθώλ ζπνλδύισλ) θαιππηόκελν από έλαλ εμσηεξηθό ρηηώλα πνπ απνηειεί επέθηαζε ηεο πεξηηνλίαο ηνπ Gerota ((3),(5)). Καηεβαίλνληαο πξνο ηα θάησ κεηαπίπηεη ζην ππειηθό ηκήκα θαη ρηάδεηαη κε ην άλσ ζηόκην ηεο κηθξήο ππέινπ κπξνζηά από ην δηραζκό ηεο θνηλήο ιαγόληαο αξηεξίαο. ηε ζπλέρεηα πνξεύεηαη πξνο ηα θάησ θαη πίζσ, κπξνζηά από ηελ έζσ ιαγόληα αξηεξία (θαη πίζσ από ηελ σνζήθε ζηηο γπλαίθεο), έσο όηνπ θηάζεη ζηελ ηζρηαθή άθαλζα. Δθεί ζηξέθεηαη πξνο ηα κπξνο θαη έζσ (εδώ ρηάδεηαη κε ηε κεηξηαία αξηεξία ζηηο γπλαίθεο) θαη εηζέξρεηαη ζηελ άλσ πιάγηα γσλία ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο. ηηο γπλαίθεο πνξεύνληαη πξνο ηα κπξνο θαη επί ηα εθηόο ηνπ πιαγίνπ ζόινπ ηνπ θνιενύ πξηλ εηζέιζνπλ ζηελ θύζηε ελώ ζηνλ άλδξα ρηάδνληαη κε ηνπο ζπεξκαηηθνύο πόξνπο ((3),(4)). Σν ππειηθό ηκήκα ρσξίδεηαη έηζη ζε έλα καθξύ ηνηρσκαηηθό θαη έλα θνληύηεξν ζπιαρληθό ηκήκα. Σν ηειεπηαίν θαζώο θαη ην άπσ ηνηρσκαηηθό ηκήκα θαιύπηνληαη από ην έιπηξν ηνπ Waldeyer ην νπνίν όπσο έρεη πξναλαθεξζεί ζπκβάιιεη ζηε θαζήισζε ησλ νπξεηήξσλ ζηελ νπξνδόρνπ θύζηε (5). Αλάινγα κε ην αλαηνκηθό επίπεδν νη νπξεηήξεο ιακβάλνπλ αίκα από θιάδνπο ηεο λεθξηθήο αξηεξίαο, ηεο θνηιηαθήο ανξηήο, ηεο ππνγαζηξηθήο, ησλ αξηεξηώλ ησλ γελλεηηθώλ αδέλσλ, ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο θαη ηεο κήηξαο. Οη παξαπάλσ θιάδνη ζρεκαηίδνπλ έλα ελδνεπηθνηλσλόλ πιέγκα αγγείσλ ην νπνίν πεξηβάιιεη ηνλ απιό ησλ νπξεηήξσλ. Η θιεβηθή απνρέηεπζε αθνινπζεί ίδην κνληέιν κε ηελ αξηεξηαθή θαηαλνκή. Όζνλ αθνξά ζηε ιεκθηθή απνρέηεπζε, ην άλσ κέξνο παξνρεηεύεηαη πξνο ηνπο πιάγηνπο ανξηηθνύο ιεκθαδέλεο, ην κέζν κέξνο πξνο ηνπο θνηλνύο ιαγόληνπο θαη ην θάησ ηκήκα πξνο ηνπο θνηλνύο, ηνπο έζσ ή ηνπο έμσ ιαγόληνπο ιεκθαδέλεο (5). Νεθπική πύελορ Η λεθξηθή πύεινο απνηειεί ην άλσ πέξαο ηνπ νπξεηήξα θαη έρεη ζρήκα ρσληνύ (3). Βξίζθεηαη κέζα ζηε λεθξηθή θνηιία καδί κε ηα λεθξηθά αγγεία θαη 9

13 λεύξα, ηνπο λεθξηθνύο θάιπθεο θαη ην ιίπνο. Η ηλώδεο θάςα ηνπ λεθξνύ εηζέξρεηαη ζηελ πύιε ηνπ, επαιείθεη ηε λεθξηθή θνηιία θαη ζπλέρεηαη κε ηνπο λεθξηθνύο θάιπθεο. Μέζα ζην λεθξηθό θόιπν ε λεθξηθή πύεινο ρσξίδεηαη ζε 2 θαη ζπάληα ζε 3 κείδνλεο θάιπθεο νη νπνίνη κε ηε ζεηξά ηνπο ρσξίδνληαη ζε 7 έσο 14 ειάζζνλεο θάιπθεο. Η αηκάησζε ηεο λεθξηθήο ππέινπ γίλεηαη από θιάδνπο ηεο λεθξηθήο αξηεξίαο θαη παξόκνηα θαηαλνκή έρεη θαη ε θιεβηθή απνρέηεπζε. Η ιεκθηθή παξνρέηεπζε γίλεηαη πξνο ηνπο ιεκθαδέλεο ηεο λεθξηθήο πύιεο (5) (εικόνα 8). Δικόνα 8. Η λεθξηθή πύεινο εθβάιιεη ζηελ πύιε ηνπ λεθξνύ καδί κε ηα λεθξηθά αγγεία θαη λεύξα ελώ πξνο ην εζσηεξηθό ηνπ λεθξνύ ζρεκαηίδεη ηνπο λεθξηθνύο θάιπθεο. 1.2 Ιζηολογία Σν νπξνζήιην (παιαηόηεξε νλνκαζία κεηαβαηηθό επηζήιην) απνηειεί κηα 10

14 κεηαβαηηθή κνξθή επηζειίνπ κεηαμύ κε θεξαηηλνπνηεκέλνπ πιαθώδνπο θαη ςεπδνπνιύζηηβνπ θπιηλδξηθνύ επηζειίνπ. Σν πάρνο ηνπ πνηθίιεη αλάινγα κε ην βαζκό ηεο δηάηαζεο θαη ηελ αλαηνκηθή ζέζε. ηελ νπξνδόρν θύζηε θαη όηαλ απηή είλαη ζε ζύζπαζε, έρεη πάρνο 6-7 θπηηάξσλ ελώ όηαλ είλαη δηαηεηακέλε ην πάρνο ηνπ κεηώλεηαη ζηα 2-3 θύηηαξα ηα νπνία είλαη απνπιαηπζκέλα κε ηνλ επηκήθε άμνλά ηνπο παξάιιεια κε ηε βαζηθή κεκβξάλε. ηνπο ειάζζνλεο θάιπθεο ην πάρνο ηνπ κπνξεί θπζηνινγηθά λα είλαη 2-3 θύηηαξα (5). Ιζηνινγηθά δηαθξίλνληαη ηξεηο ζηνηβάδεο θπηηάξσλ: ηα επηθαλεηαθά, ηα ελδηάκεζα θαη ηα βαζηθά θύηηαξα. Σα επηθαλεηαθά θύηηαξα είλαη κεγάια ειιεηπηηθά θύηηαξα πνπ επηθάζνληαη ζαλ νκπξέια πάλσ ζηα κηθξόηεξα ελδηάκεζα θύηηαξα. Έρνπλ κεγάινπο ζηξνγγπινύο ππξήλεο, κπνξεί λα είλαη κνλνπύξελα ή δηπύξελα θη έρνπλ άθζνλν εσζηλόθηιν θπηηαξόπιαζκα (5) (εικόνερ 9, 10). Όηαλ ε θύζηε είλαη δηαηεηακέλε επηπεδώλνληαη θαη δηαθξίλνληαη κε δπζθνιία. Έξρνληαη ζε επαθή κε ηα νύξα θαη είλαη ππεύζπλα γηα ηνλ σζκσηηθό θξαγκό κεηαμύ ησλ νύξσλ θαη ησλ πγξώλ ησλ ηζηώλ (7). Μεηαμύ ηνπο ππάξρνπλ ζηελέο ζπλδέζεηο πνπ όκνηέο ηνπο δελ αλαγλσξίδνληαη κεηαμύ ησλ ελδηάκεζσλ νύηε κεηαμύ ησλ βαζηθώλ θπηηάξσλ απνηειώληαο ηνλ πην αδηαπέξαζην θξαγκό ζε νιόθιεξν ην ζώκα ((8),(9)). Οη ηειεπηαίεο εμαζθαιίδνπλ έλαλ απνηειεζκαηηθό θξαγκό γηα ηε ξνή ησλ ηόλησλ. Η απιηθή επηθάλεηα ησλ επηθαλεηαθώλ θπηηάξσλ είλαη αδηαπέξαζηε ζε λεξό θαη πεξηέρεη κηα ζεηξά γιπθνδακηλνγιπθαλώλ νη νπνίεο εκπνδίδνπλ ηελ πξνζθόιιεζε ησλ βαθηεξίσλ ζην επηζήιην θαη κεξηθνί πηζηεύνπλ όηη επεξεάδνπλ ηε δηαπεξαηόηεηα ηεο κεκβξάλεο. ηε ίδηα πιεπξά ηεο κεκβξάλεο ππάξρνπλ θαλάιηα λαηξίνπ θαζώο θαη άιια ζπζηήκαηα κεηαθνξάο ηόλησλ ηα νπνία είλαη ππεύζπλα γηα ηε κεγάιε σζκσηηθή θιίζε κεηαμύ νύξσλ θαη ππνθείκελνπ ηζηνύ (9). 11

15 Δικόνα 9. ρεκαηηθή αλαπαξάζηαζε ηνπ νπξνζειίνπ. Δικόνα 10. Ιζηνινγηθή εηθόλα ηνπ νπξνζειίνπ. Έλα άιιν ραξαθηεξηζηηθό ηεο απιηθήο επηθάλεηαο ησλ επηθαλεηθώλ θπηηάξσλ, ή θπηηάξσλ-νκπξέιια όπσο αιιηώο ιέγνληαη, απνηειεί ε ύπαξμε ηεο ηξίζηνηβεο θπηηαξνπιαζκαηηθήο κεκβξάλεο ε νπνία έρεη κηα θεληξηθή δηαπγή ζηνηβάδα κεηαμύ κηαο παρηάο εμσηεξηθήο ειεθηξνληθά ππθλήο ζηηβάδαο θαη κηαο ιεπηόηεξεο εζσηεξηθήο ππθλήο ζηνηβάδαο. Λόγσ ηνπ αλόκνηνπ πάρνπο ησλ δύν ππθλώλ ζηνηβάδσλ, είλαη γλσζηή σο αζύμμεηρη (asymmetric unit membrane- AUM). Η κεκβξάλε απηή πεξηέρεη πνιιέο εγθνιπώζεηο θαη αθξηβώο από θάησ, ζην θπηηαξόπιαζκα ηνπ επηθαλεηαθνύ θπηηάξνπ, αλαγλσξίδνληαη πνιπάξηζκα ζηνγγπιά ή ειιεηςνεηδή θπζηίδηα πνπ ζρεκαηίδνληαη από εγθνιπώζεηο ηεο κεκβξάλεο απηήο θη άξα επελδύνληαη κε ηελ ίδηα αθξηβώο ηξίζηηβε κεκβξάλε. Όηαλ ε θύζηε δηαηείλεηαη, νη εγθνιπώζεηο θαη ηα θπζηίδηα ελζσκαηώλνληαη ζηελ επηθαλεηαθή κεκβξάλε ελώ όηλ ε θύζηε είλαη ζε ζπζηνιή δεκηνπξγνύληαη πάιη εγθνιπώζεηο θαη θπζηίδηα, δηαηεξώληαο έηζη ηε δνκηθή αθεξαηόηεηα ηνπ 12

16 νπξνζειίνπ ((5),(10)) (εικόνερ 11, 12). ηελ θπηηαξνπιαζκαηηθή κεκβξάλε ησλ επηθαλεηαθώλ θπηηάξσλ αλαγλσξίδνληαη ηέινο νη νπξνπιαθίλεο νη νπνίεο απνηεινύλ κηα νηθνγέλεηα δηακεκβξαληθώλ πξσηετλώλ πνπ ζρεκαηίδνπλ πιάθεο ειέγρνληαο έηζη ηελ δηαπεξαηόηεηα ησλ νπξνζειηαθώλ θπηηάξσλ (11). Οη πιάθεο απηέο θαιύπηνπλ πάλσ από ην 90% ηεο θνξπθαίαο επηθάλεηαο ησλ επηθαλεηαθώλ θπηηάξσλ. Έρνπλ πεξηγξαθεί ηέζζεξεηο ηύπνη νπξνπιαθηλώλ, νη UP1a, UP1b, UPII, θαη UPIII κε κνξηαθά βάξε 27, 28, 15 θαη 47 kda αληίζηνηρα. Οη UP1a θαη 1b έρνπλ ηέζζεξεηο δηακεκβξαληθέο πεξηνρέο ελώ νη UPII θαη UPIII έρνπλ κόλν κία. ηηο πξναλαθεξόκελεο πιάθεο ζπλαληάκε κόξηα νπξνπιαθηλώλ δηαηεηαγκέλα ζε κηα θξπζηαιιηθή δνκή απνηεινύκελε από δεύγε UP1a/UPII θαη UP1b/UPIII. Οη πιάθεο απηέο εθηόο από ηε ιεηηνπξγία ηνπο ζαλ ξπζκηζηέο ηεο θπηηαξηθήο δηαπεξαηόηεηαο ζπλδένληαη κε ηνλ θπηηαξνζθειεηό κε ηελ θπηηαξνπιαζκαηηθή ηνπο πιεπξά απνηειώληαο έηζη έλα αλαπόζπαζην θνκκάηη ηεο θπηηαξηθήο δνκήο (12). Τπάξρνπλ θνίιεο πεξηνρέο ηεο κεκβξάλεο πινύζηεο ζε νπξνπιαθίλεο νη νπνίεο δηαθόπηνληαη από γσληώδεηο πξνζεθβνιέο ηεο κεκβξάλεο πνπ πεξηέρνπλ ιηγόηεξεο νπξνπιαθίλεο. Οη ηειεπηαίεο ιεηηνπξγνύλ ζαλ κεληεζέο θαηά ηελ πιήξσζε θαη ηελ θέλσζε ηεο θύζηεο. Δπηπιένλ νη πξσηετλεο απηέο ππάξρνπλ θαη ζηα θπηηαξνπιαζκαηηθά θπζηίδηα πνπ πεξηγξάθνληαη παξαπάλσ θαη ζπκβάιινπλ θη απηέο ζηελ ηθαλόηεηα ηεο θύζηεο λα πξνζαξκόδεηαη ζηηο αιιαγέο ηνπ όγθνπ ησλ νύξσλ θαη ζηνλ θξαγκό κεηαμύ απινύ θαη νύξσλ (9) (εικόνα 11). 13

17 Δικόνα 11. Α. Σξίζηνηβε-αζύκκεηξε κεκβξάλε (εηθόλα από ειεθηξνληθό κηθξνζθόπην). Β. ρεκαηηθή αλαπαξάζηαζε ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο ησλ επηθαλεηθώλ θπηηάξσλ κε ηηο πεξηνρέο πινύζηεο ζε νπξνπιαθίλεο θαη ηηο γσληώδεηο πξνζεθβνιέο κε ιηγόηεξεο νπξνπιαθίλεο πνπ ιεηηνπξγνύλ ζαλ κεληεζέο. Δικόνα 12. ρεκαηηζκόο θπζηηδίσλ από ηηο εγθνιπώζεηο ηεο αζύκκεηξεο κεκβξάλεο. 14

18 Η ζηνηβάδα ησλ ελδηακέζσλ θπηηάξσλ θηάλεη ζε πάρνο έσο πέληε θύηηαξα ζηελ άδεηα θύζηε ηα νπνία είλαη πξνζαλαηνιηζκέλα κε ηνλ επηκήθε άμνλά ηνπο θάζεην ζηε βαζηθή κεκβξάλε. Ο ππξήλαο ησλ θπηηάξσλ απηώλ είλαη νβάι ρσξίο ή κε πνιύ κηθξό ππξήλην θαη ην θπηηαξόπιαζκα άθζνλν θαη ίζσο θελνηνπηώδεο. Η θπηηαξνπιαζκαηηθή κεκβξάλε είλαη δηαθξηηή θαη ηα θύηηαξα απηά πξνζθνιιώληαη ην έλα ζην άιιν κε δεζκνζώκαηα. Όηαλ ε θύζηε δηαηείλεηαη κεηώλεηαη ην πάρνο ηεο ζηνηβάδαο ησλ ελδηακέζσλ θπηηάξσλ ζε απηό ηνπ ελόο θπηηάξνπ θαη κπνξεί αθόκα θαη λα είλαη εληειώο δπζδηάθξηηε ((5),(8)). Σα βαζηθά θύηηαξα είλαη θπβνεηδή θαη δηαθξίλνληαη κόλν όηαλ ε θύζηε είλαη άδεηα. Δίλαη κνλνπύξελα κε κηθξό ππθλσηηθό ππξήλα θη επηθάζνληαη ζε κηα ιεπηή αιιά ζπλερή βαζηθή κεκβξάλε ε νπνία απνηειείηαη από κία δηαπγή, κία ππθλή ζηνηβάδα θαη ηλίδηα αγθπξνβνιίαο ((5),(8)). 1.3 Δμβπςολογία Σν νπξνζήιην αλαπηύζζεηαη από ην εκβξπτθό κεζόδεξκα ή ελδόδεξκα. ηνπο ελήιηθεο, ην νπξνζήιην πνπ πξνέξρεηαη από ην κεζόδεξκα εληνπίδεηαη ζηε λεθξηθή πύειν, ζηνπο κείδνλεο θαη ειάζζνλεο θάιπθεο θαη ζηνλ νπξεηήξα, ελώ ε νπξνδόρνο θύζηε θαη ε νπξήζξα επελδύνληαη από νπξνζήιην πξνεξρόκελν από ην ελδόδεξκα (12). Από ηελ 4 ε έσο ηελ 7 ε εβδνκάδα αλάπηπμεο ην νπξννξζηθό δηάθξαγκα δηαηξεί ηελ ακάξα ζηνλ νξζνπξσθηηθό ζσιήλα θαη ζηνλ αξρέγνλν νπξνγελλεηηθό θόιπν από όπνπ θαη αλαπηύζζεηαη ην νπξνζήιην ελδνδεξκηθήο πξνέιεπζεο (12). Ο ακαξηθόο πκέλαο ηόηε δηαηξείηαη ζηνλ νπξνγελλεηηθό πκέλα πξνο ηα κπξνο θαη ζηνλ πξσθηηθό πκέλα πξνο ηα πίζσ (εικόνα 13) (13). Ο νπξνγελλεηηθόο θόιπνο ρσξίδεηαη ζε ηξία κέξε. Σν αλώηεξν ηκήκα ηνπ είλαη επξύ θαη αξρηθά καδί κε ηελ αιιαληντδα δεκηνπξγνύλ ηελ νπξνδόρν θύζηε (εικόνα 14 Α). Αξγόηεξα απνθξάζζεηαη ν απιόο ηεο αιιαληντδαο θαη παξακέλεη ν νπξαρόο, κηα ηλώδεο ρνξδή πνπ ζπλδέεη ηελ θνξπθή ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο κε ηνλ νκθαιό ε νπνία ζηνλ ελήιηθα είλαη γλσζηή σο κέζνο νκθαινθπζηηθόο ζύλδεζκνο (εικόνα 14 Β). Σν ππειηθό ηκήκα ηνπ νπξνγελλεηηθνύ θόιπνπ δίλεη γέλεζε ζηελ νπξήζξα. Σέινο ππάξρεη ην θαιιηθό ηκήκα ηνπ νπξνγελλεηηθνύ θόιπνπ ή αιιηώο νξηζηηθόο νπξνγελλεηηθόο θόιπνο ηνπ νπνίνπ ε αλάπηπμε παξνπζηάδεη ζεκαληηθέο 15

19 δηαθνξέο κεηαμύ ησλ δύν θύισλ (13). Παξάιιεια κε ηα παξαπάλσ, ηα νπξαία άθξα ησλ κεζνλεθξηθώλ πόξσλ ελζσκαηώλνληαη ζην ηνίρσκα ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο. Έηζη νη νπξεηήξεο πνπ αξρηθά απνηεινύζαλ εθβιαζηήζεηο ησλ κεζνλεθξηθώλ πόξσλ εθβάιινπλ αλεμάξηεηα ζηελ νπξνδόρν θύζηε θαη ιόγσ ηεο αλόδνπ ησλ λεθξώλ ηα ζηόκηά ηνπο κεηαηνπίδνληαη πξνο ηα πάλσ. Σα ζηόκηα ησλ κεζνλεθξηθώλ πόξσλ ζπκπιεζηάδνπλ θαη εθβάιινπλ ζηελ πξνζηαηηθή νπξήζξα γηα λα δώζνπλ ηνπο εθζπεξκαηηζηηθνύο πόξνπο ζην άξξελ (εικόνα 15) ((12),(13)). Από ηελ ελζσκάησζε ησλ νπξεηήξσλ θαη ησλ κεζνλεθξηθώλ πόξσλ πνπ έρνπλ κεζνδεξκηθή πξνέιεπζε ζρεκαηίδεηαη ην ηρίγωνο ηεο θύζηεο πνπ έρεη θη απηό θαη επέθηαζε κεζνδεξκηθή πξνέιεπζε. Σν ππόινηπν ηκήκα ηεο θύζηεο έρεη ελδνδεξκηθή πξνέιεπζε αθνύ πξνέξρεηαη από ηνλ νπξνγελλεηηθό θόιπν. Ωζηόζν κε ηελ πάξνδν ηνπ ρξόλνπ αληηθαζίζηαηαη ην κεζνδεξκηθό από ελδνδεξκηθό επηζήιην κε απνηέιεζκα ηειηθά ε εζσηεξηθή επηθάλεηα ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο λα επελδύεηαη απνθιεηζηηθά από επηζήιην ελδνδεξκηθήο πξνέιεπζεο ((13),(14)). Η νπξεηεξηθή θαηαβνιή απνηειεί εθβιάζηεζε ηνπ κεζνλεθξηθνύ πόξνπ θνληά ζηελ εθβνιή ηνπ ζηελ ακάξα θαη από απηή ζρεκαηίδνληαη ν νπξεηήξαο, ε λεθξηθή πύεινο, νη κείδνλεο θαη νη ειάζζνλεο λεθξηθνί θάιπθεο. Δηζρσξεί ζην κεηαλεθξηθό ηζηό θαη ζηε ζπλέρεηα δηεπξύλεηαη γηα λα ζρεκαηίζεη ηελ πξσηνγελή λεθξηθή πύειν. Η ηειεπηαία απνζρίδεηαη ζε έλα νπξαίν θαη έλα θεθαιηθό ηκήκα ηα νπνία ζα δώζνπλ ηνπο κειινληηθνύο κείδνλεο θάιπθεο. Κάζε θάιπθαο εηζρσξώληαο ζην κεηαλεθξηθό ηζηό δηαθιαδίδεηαη πεξαηηέξσ.ηελ πεξηθέξεηα ζρεκαηίδνληαη λέα ζσιελάξηα θαη ηα ζσιελάξηα ηεο 2 εο γεληάο δηεπξύλνληαη θαη ελζσκαηώλνπλ απηά ηεο 3 εο γεληάο γηα λα δώζνπλ ηειηθά ηνπο ειάζζνλεο θάιπθεο ηεο λεθξηθήο ππέινπ (13). Δικόνα 13. ρεκαηηθή απεηθόληζε ηνπ δηαρσξηζκνύ ηεο ακάξαο ζε νπξνγελλεηηθό θόιπν 16

20 θαη νξζνπξσθηηθό ζσιήλα. Ο κεζνλεθξηθόο πόξνο ελζσκαηώλεηαη ζηαδηαθά ζην ηνίρσκα ηνπ νπξνγελλεηηθνύ θόιπνπ θαη νη νπξεηήξεο εθβάιινπλ ρσξηζηά. Α. Σέινο ηεο 5 εο εβδνκάδαο. Β. 7 ε εβδνκάδα Γ. 8 ε εβδνκάδα. Δικόνα 14. Α. Δμέιημε ηνπ νπξνγελλεηηθνύ θόιπνπ ζε νπξνδόρν θύζηε, ππειηθό ηκήκα ηνπ νπξνγελλεηηθνύ θόιπνπ θαη νξηζηηθό νπξνγελλεηηθό θόιπν. Β. ηνλ άλδξα ν νξηζηηθόο νπξνγελλεηηθόο θόιπνο εμειίζζεηαη ζε πετθή κνίξα ηεο νπξήζξαο. Δικόνα 15. Ραρηαία άπνςε ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο πνπ δείρλεη ηε ζρέζε ησλ νπξεηήξσλ κε ην κεζνλεθξηθό πόξν θαηά ηε δηάξθεηα ηεο αλάπηπμεο. Αξρηθά ν νπξεηήξαο ζρεκαηίδεηαη από εθβιάζηεζε ηνπ κεζνλεθξηθνύ πόξνπ, αιιά κε ηελ πάξνδν ηνπ ρξόλνπ απνθηά αλεμάξηεηε εθβνιή ζηελ νπξνδόρν θύζηε. Σν ηξίγσλν ηεο θύζηεο ζρεκαηίδεηαη κε ηελ ελζσκάησζε ησλ κεζνλεθξηθώλ πόξσλ. 1.4 Σαξινόμηζη οςποθηλιακών καπκινωμάηων Γενική ηαξινόμηζη ηηρ WHO 2004 Με δηεζεηηθά νπξνζειηαθά λενπιάζκαηα Τπεξπιαζία (επίπεδε θαη ζειώδεο) Αληηδξαζηηθή αηππία Αηππία αγλώζηνπ ζεκαζίαο 17

21 Γπζπιαζία (ρακειόβαζκν ελδνεπηζειηαθό λεόπιαζκα) Καξθίλσκα in situ (πςειόβαζκν ελδνεπηζειηαθό λεόπιαζκα) Αλάζηξνθν ζήισκα Θειώδεο νπξνζειηαθό λεόπιαζκα ρακεινύ θαθνήζνπο δπλακηθνύ Με δηεζεηηθό ρακειόβαζκν ζειώδεο νπξνζειηαθό θαξθίλσκα Με δηεζεηηθό πςειόβαζκν ζειώδεο νπξνζειηαθό θαξθίλσκα Γηεζεηηθά νπξνζειηαθά λενπιάζκαηα Γηήζεζε ηνπ ρνξίνπ Γηήζεζε ηνπ κπτθνύ ρηηώλα ηελ παξαπάλσ ηαμηλόκεζε δηαθξίλνπκε δύν θαηεγνξίεο αιινηώζεσλ, ηηο επίπεδεο θαη ηηο ζειώδεηο. Έηζη κπνξνύκε λα ηαμηλνκήζνπκε ηηο αιινηώζεηο απηέο σο εμήο: Σαξινόμηζη ηηρ WHO 2004 για ηιρ μη διηθηηικέρ επίπεδερ αλλοιώζειρ Τπεξπιαζία Αληηδξαζηηθή αηππία Αηππία αγλώζηνπ ζεκαζίαο Γπζπιαζία Καξθίλσκα in situ Σαξινόμηζη ηηρ WHO 2004 για ηιρ μη διηθηηικέρ θηλώδειρ αλλοιώζειρ Θήισκα Αλάζηξνθν ζήισκα Θειώδεο λεόπιαζκα ρακεινύ θαθνήζνπο δπλακηθνύ Με δηεζεηηθό ρακειόβαζκν νπξνζειηαθό θαξθίλσκα Με δηεζεηηθό πςειόβαζκν νπξνζειηαθό θαθίλσκα (15) ηαδιοποίηζη TNM Καπκινώμαηα οςποδόσος κύζηηρ 18

22 Καπκινώμαηα νεθπικήρ πςέλος και οςπηηήπων Καπκινώμαηα οςπήθπαρ (16) 19

23 Παθολογοαναηομική ζηαδιοποίηζη οςποθηλιακών καπκινωμάηων ptis ή καπκίνωμα in situ Δπίπεδεο αιινηώζεηο κε δπζπιαζία νη νπνίεο ζεσξείηαη όηη απνηεινύλ πξόδξνκν ησλ δηεζεηηθώλ νπξνζειηαθώλ θαξθηλσκάησλ. pta Δμσθπηηθνί όγθνη νη νπνίνη παξακέλνπλ εληνπηζκέλνη ζην επηζήιην θαη δελ εηζρσξνύλ ζην ρόξην. pt1 Όγθνη πνπ δηαζπνύλ ηε βαζηθή κεκβξάλε θαη θαηαιακβάλνπλ ην ρόξην. pt2 Όγθνη πνπ δηεζνύλ ηνλ βιελλνγόλην κπτθό ρηηώλα. pt3 Όγθνη πνπ δηεζνύλ ηνλ ίδην κπτθό ρηηώλα. pt4 Όγθνη πνπ δηεζνύλ άιια όξγαλα (17). 20

24 Δικόνα 16. ρεκαηηθή αλαπαξάζηαζε ηεο παζνινγναλαηνκηθήο ζηαδηνπνίεζεο ησλ νπξνζειηαθώλ θαξθηλσκάησλ. Σν θαξθίλσκα in situ ( ptis ) είλαη κία επίπεδε αιινίσζε. Οη όγθνη pta είλαη ε πην ήπηα κνξθή, έρνπλ εμσθπηηθή αλάπηπμε αιιά δε δηεζνύλ ην ρόξην. Οη όγθνη pt1 δηαζπόπλ ηε βαζηθή κεκβξάλε θαη δηεζνύλ ην ρόξην θη έρνπλ έλαλ πην ζπκπαγή ηξόπν αλάπηπμεο. Οη pta θαη pt1 αλήθνπλ ζηνπο επηθαλεηαθνύο όγθνπο. Οη όγθνη pt2, pt3 θαη pt4 απνηεινύλ ηνπο δηεζεηηθνύο όγθνπο θαη δηεζνύλ ην κπτθό ρηηώλα ( επηθαλεηαθό θαη ελ ησ βάζεη ) θαζώο θαη ηα ηξηγύξσ όξγαλα ζε πην ζνβαξέο κνξθέο. 1.5 Δπιδημιολογία- Παπάγονηερ κινδύνος Σν νπξνζειηαθό θαξθίλσκα απνηειεί έλαλ από ηνπο ζπρλόηεξνπο θαξθίλνπο ηνπ αλζξώπνπ θαηαιακβάλνληαο ηελ 5 ε ζέζε κεηαμύ όισλ ησλ θαξθίλσλ ζην δπηηθό θόζκν (18) θαη απνηειώληαο ηνλ 5 ν ζε ζπρλόηεηα δηαγλσζκέλν θαξθίλν ζηηο Η.Π.Α ην έηνο 2004 (19). Απνηειεί ηε 2 ε ζπρλόηεξε θαθνήζεηα ηνπ νπξνγελλεηηθνύ ζσιήλα θαζώο θαη ηε 2 ε πην ζπρλή αηηία ζαλάηνπ όισλ ησλ όγθσλ ηνπ νπξνγελλεηηθνύ ζσιήλα (20). Δπίζεο θαηαγξάθνληαη λέεο πεξηπηώζεηο θαη ζάλαηνη εηεζίσο παγθνζκίσο. Σνπο ζπρλόηεξνπο όγθνπο απνηεινύλ νη ρακεινύ βαζκνύ θαθνεζείαο ζεισκαηώδεηο όγθνη ζε πνζνζηό 80% ελώ αθνινπζνύλ νη δηεζεηηθνί όγθνη ζε πνζνζηό 20% αληίζηνηρα (18). Οη πξώηνη ππνηξνπηάδνπλ ζε πνζνζηό έσο 70% θαη ην 30% ησλ ππνηξνπώλ απηώλ κπνξεί λα είλαη όγθνη κεγαιύηεξνπ βαζκνύ θαθνήζεηαο ή 21

25 κεγαιύηεξνπ ζηαδίνπ. Σν 50% ησλ αζζελώλ κε δηεζεηηθό όγθν ζα δώζεη κεηαζηάζεηο κέζα ζε δύν ρξόληα θη ελώ ιακβάλεη ηνπηθή ζεξαπεία (20). Οη ζεκαληηθόηεξνη παξάγνληεο θηλδύλνπ γηα ηελ αλάπηπμε νπξνζειηθνύ θαξθηλώκαηνο είλαη ην θάπληζκα θαη ε επαγγεικαηηθή έθζεζε ζε αξσκαηηθέο ακίλεο. Ο θίλδπλνο είλαη 2-6 θνξέο κεγαιύηεξνο γηα ηνπο θαπληζηέο ζε ζρέζε κε ηνπο κε θαπληζηέο θαη απμάλεη αλάινγα κε ηε δηάξθεηα γηα ηελ νπνία είλαη θάπνηνο θαπληζηήο θαζώο θαη κε ηνλ αξηζκό ησλ ηζηγάξσλ πνπ θαπλίδεη θάπνηνο. Τπάξρεη κείσζε ηνπ θηλδύλνπ κεηά ην ζηακάηεκα ηνπ θαπλίζκαηνο θαη κεηά από 15 ρξόληα απνρήο ν θίλδπλνο είλαη ίδηνο κε απηόλ γηα ηνπο κε θαπλίδνληεο (16). Άιινη παξάγνληεο θηλδύλνπ είλαη ε ιήςε θάπνησλ θαξκάθσλ (αιθπιησηηθνί παξάγνληεο), ε θαηαλάισζε λεξνύ κνιπζκέλνπ κε αξζεληθό, ε ρξόληα ινίκσμε από Schistosoma haematobium θαη ε αθηηλνζεξαπεία γεηηνληθώλ νξγάλσλ ((16)(18),(19)). Μηα ηειεπηαία κειέηε ην ζπζρεηίδεη κε ηε ιήςε θαθετλεο ελώ ππαξρνπλ ππνςίεο ζπζρέηηζεο κε ιήςε γιπθαληηθώλ νπζηώλ όπσο ε δαραξίλε (16). 2. ΠΑΘΟΓΔΝΔΣΙΚΟΙ ΜΗΥΑΝΙΜΟΙ ηα νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα ζπλαληάκε πιεζώξα γελεηηθώλ θη επηγελεηηθώλ αλσκαιηώλ. ηα παξαπάλσ ζπγθαηαιέγνληαη νη ρξσκνζσκηθέο αλσκαιίεο, ε ελεξγνπνίεζε νγθνγνληδίσλ, ε απελεξγνπνίεζε νγθνθαηαζηαιηηθώλ γνληδίσλ, ε απώιεηα ειέγρνπ ηνπ θπηηαξηθνύ θύθινπ θαη ηέινο νη κεηαβνιέο ζην κηθξνπεξηβάιινλ ηνπ όγθνπ. Σα νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα δηαθξίλνληαη ζε δύν θαηλνηππηθέο πνηθηιίεο κε δηαθνξεηηθή βηνινγηθή ζπκπεξηθνξά θαη πξόγλσζε αιιά θαη δηαθνξεηηθνύο κεραληζκνύο αλάπηπμεο. Έηζη έρνπκε ηα ρακεινύ βαζκνύ θαθνήζεηαο λενπιάζκαηα (ζηα νπνία ζπγθαηαιέγνληαη ην ζήισκα, ην νπξνζειηαθν λεόπιαζκα ρακεινύ θαθνήζνπο δπλακηθνύ θαη ην κε δηεζεηηθό ρακεινύ βαζκνύ θαθνήζεηαο 22

26 νπξνζειηαθό θαξθίλσκα) θαη ηνπο δηεζεηηθνύο όγθνπο. Σα πξώηα απνηεινύλ ην 80% ησλ νπξνζειηαθώλ θαξθηλσκάησλ, είλαη ζπρλά πνιπεζηηαθά θαη ππνηξνπηάδνπλ ελώ ζπλήζσο δε δηεζνύλ ην κπτθό ρηηώλα. Ξεθηλνύλ σο κηα απιή ππεξπιαζία θαη ε πεληαεηήο επηβίσζε κεηά από ζεξαπεία θηάλεη ην 90% (18). Σα δεύηεξα απνηεινύλ ην 20% ησλ νπξνζειηαθώλ λενπιαζκάησλ θαη θαίλεηαη λα μεθηλνύλ είηε de novo είηε από κηα δπζπιαζία πνπ εμειίρζεθε ζε θαξθίλσκα in situ. Παξά ηε ζεξαπεία, ηνπιάρηζηνλ 50% ησλ αζζελώλ πεζαίλεη από κεηαζηάζεηο κέζα ζε δύν ρξόληα. Δπίζεο ε ζεξαπεία απνηπγράλεη ζην 95% ησλ αζζελώλ κε πξνρσξεκέλε λόζν θαη ε πεληαεηήο επηβίσζε γηα αζζελείο κε κεηαζηάζεηο είλαη κόιηο 6%. Οη πην ζπρλέο γελεηηθέο αιιαγέο ζηελ πξώηε θαηεγνξία λενπιαζκάησλ είλαη νη απώιεηεο ηνπ ρξσκνζώκαηνο 9 θαη νη κεηαιιάμεηο ηνπ ππνδνρέα FGFR3 ( fibroblast growth factor receptor 3). Αληίζεηα ζηε δεύηεξε θαηεγνξία λενπιαζκάησλ ζπλαληάκε ηηο κεηαιιάμεηο ησλ p53 θαη RB θαζώο θαη αιιαγέο ζην κηθξνπεξηβάιινλ ηνπ όγθνπ (εικόνα 17). Δικόνα 17. εκαληηθέο γελεηηθέο θη επηγελεηηθέο αλσκαιίεο πνπ ραξαθηεξίδνπλ ηα δύν δηαθνξεηηθά κνλνπάηηα αλάπηπμεο ησλ νπξνζειηαθώλ θαξθηλσκάησλ. 2.1 Σο μεηαγωγικό ζημαηοδοηικό μονοπάηι Ras-MAP Σν κνλνπάηη απηό παίδεη θεληξηθό ξόιν ζηνλ πνιιαπιαζηαζκό θαη ηελ 23

27 αλαλέσζε ησλ επηζειηαθώλ θπηηάξσλ κεηαθέξνληαο κηηνγόλα εξεζίζκαηα από ηελ επηθάλεηα ηνπ θπηηάξνπ έσο ηνλ ππξήλα θαη πξνθαιώληαο έηζη ηε κεηαγξαθή ζπγθεθξηκέλσλ γνληδίσλ ((18),(19)). Μειέηεο έρνπλ δείμεη όηη ε ελεξγνπνίεζή ηνπ εκπιέθεηαη ζηελ αλάπηπμε κε δηεζεηηθώλ ζεισδώλ νπξνζειηαθώλ λενπιαζκάησλ. Οη κεηαιιάμεηο ή ε ππεξέθθξαζε ηόζν ηνπ γνληδίνπ H-Ras όζν θαη ησλ ππνδνρέσλ ηπξνζηληθήο θηλάζεο FGFR3 θαη ErbB2 ή HER2 νδεγνύλ ζηελ ελεξγνπνίεζε ηνπ κνλνπαηηνύ απηνύ. Ωζηόζν ε ππεξέθθξαζε ηνπ ηειεπηαίνπ ππνδνρέα ν νπνίνο αλήθεη ζηελ νκάδα ησλ EGFR ( epidermal growth factor) ππνδνρέσλ ζρεηίδεηαη ζπρλόηεξα κε δηεζεηηθνύο όγθνπο (18). Οςποθηλιακό καπκίνωμα και HRAS Σν γνλίδην απηό είλαη κέινο ηεο ππεξνηθνγέλεηαο Ras ε νπνία απνηειείηαη από πεξηζζόηεξεο από 100 G πξσηετλεο (19). Απνηειεί ην πξώην νγθνγνλίδην ην νπνίν ηαπηνπνηήζεθε ζην νπξνζειηαθν θαξθίλσκα. Οη ζπρλόηεξα απαληώκελεο κεηαιιάμεηο ηνπ είλαη ζηα θσδηθόληα 12, 13 θαη 61 θαη νδεγνύλ ζηελ ελεξγνπνίεζή ηνπ θαη ζηελ παξαγσγή ελεξγνύ HRAS πξσηετλεο. Δπηπιένλ, ελαιιαθηηθό κάηηζκα ηνπ ηειεπηαίνπ ηληξνλίνπ ηνπ γνληδίνπ απηνύ έρεη επίζεο σο απνηέιεζκα ηελ ππεξέθθξαζε ηεο HRAS πξσηετλεο παξέρνληαο έηζη έλαλ αθόκα κεραληζκό ελεξγνπνίεζήο ηνπ. Πξόζθαηεο κειέηεο έδεημαλ όηη κεηαιιάμεηο ηνπ νγθνγνληδίνπ απηνύ ζπκβαίλνπλ ζε έλα πνζνζηό 30-40% ησλ νπξνζειηαθώλ λενπιαζκάησλ (18). Οςποθηλιακό καπκίνωμα και FGFR Η νηθνγέλεηα ησλ FGFR ππνδνρέσλ απνηειείηαη από ηέζζεξα κέιε (1-4) ηα νπνία έρνπλ ηελ ίδηα δνκή. Απνηεινύληαη από έλα εμσθπηηάξην ηκήκα πνπ πεξηέρεη έλα ακηλνηειηθό πδξόθνβν ζεκαηνδνηηθό πεπηίδην αθνινπζνύκελν από ηξεηο πεξηνρέο πνπ κνηάδνπλ κε αλνζνζθαηξίλεο ( IgG-like), από έλα πδξόθνβν δηακεκβξαληθό ηκήκα θη από έλα ελδνθπηηάξην ηκήκα ηπξνζηληθήο θηλάζεο (21). Οη ππνδνρείο απηνί είλαη νπζηώδεηο γηα ηελ εκβξπτθή αλάπηπμε, ηελ αλάπηπμε ησλ θπηηάξσλ, ηε δηαθνξνπνίεζε θαη ηελ αγγεηνγέλεζε (18). 24

28 Μεηαιιάμεηο ηνπ FGFR3 βξέζεθαλ αξρηθά ζε αζζέλεηεο πνπ αθνξνύζαλ ζηελ ζθειεηηθή αλάπηπμε όπσο πρ ε αρνλδξνπιαζία. Φαηλόηαλ έηζη όηη νη ζπγθεθξηκέλεο κεηαιιάμεηο είραλ αλαζηαιηηθό ξόιν ζηνλ πνιιαπιαζηαζκό θαη ζηε δηαθνξνπνίεζε ησλ ρνλδξνθπηηάξσλ (18). Ο νγθνγόλνο ξόινο ηνπ κεηαιιαγκέλνπ ππνδνρέα έρεη πξόζθαηα αλαγλσξηζηεί ζε δηάθνξνπο όγθνπο όπσο ην πνιιαπινύλ κπέισκα ((18),(21)) θαη ν θαξθίλνο ηνπ ηξαρήινπ ηεο κήηξαο όκσο ην πνζνζηό αλεύξεζήο ηνπ ζηνπ όγθνπο απηνύο ( 10-15% θαη <5% αληίζηνηρα) είλαη πνιύ κηθξόηεξν από απηό ζηα νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα (18). πρλέο κεηαιιάμεηο ηνπ έρνπλ επίζεο αληρλεπηεί ζηε ζκεγκαηνξξντθή θεξάησζε, ζε θαινήζεηο δεξκαηηθέο παζήζεηο πνπ ζπλαληώληαη ζπρλόηεξα ζε ειηθησκέλνπο αλζξώπνπο θαη ζε ζπίινπο. Σα επξήκαηα απηά ζε ζπλδπαζκό κε ηελ αλεύξεζε κεηαιιάμεώλ ηνπ ζηα κε δηεζεηηθά νπξνζειηαθά λενπιάζκαηα θαη ηελ απνπζία ή ηελ ζπάληα παξνπζία κεηαιιάμεσλ ζε άιιεο θαθνήζεηεο δείρλνπλ κηα ζπζρέηηζε ησλ κεηαιιάμεσλ ηνπ ππνδνρέα απηνύ κε ρακεινύ θηλδύλνπ θαξθηλώκαηα θαη θαινήζεηο επηζειηαθέο ππεξπιαζίεο (21). ηα νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα έρνπλ βξεζεί κεηαιιάμεηο ηνπ FGFR3 ζε πνζνζηό πάλσ από 70% γηα ηα ρακεινύ βαζκνύ θαθνήζεηαο κε δηεζεηηθά λενπιάζκαηα ελώ κόιηο 10-20% γηα ηνπο δηεζεηηθνύο όγθνπο θαη θαζόινπ γηα ηα in situ θαξθηλώκαηα. Σν ηειεπηαίν ππνδεηθλύεη όηη ηα κε δηεζεηηθά ζειώδε λενπιάζκαηα αλ θαη ζπάληα, εμειίζζνληαη κέζσ δηαθνξεηηθνύ κνλνπαηηνύ από ηα θαξθηλώκαηα in situ ((18),(19)). Οη ζπρλόηεξεο κεηαιιάμεηο είλαη απηέο ηεο πεξηνρήο κεηαμύ ησλ Ig II θαη Ig III ζε πνζνζηό 50-80% ελώ νη κεηαιιάμεηο ζηε δηακεκβξαληθή πεξηνρή αλέξρνληαη ζην πνζνζηό 15-40% θη απηέο ηεο ελδνθπηηάξηαο πεξηνρήο ζην πνζνζηό 5-10% (εικόνα 18). Οη κεηαιιάμεηο ηεο πεξηνρήο κεηαμύ ησλ Ig II θαη Ig III θαζώο θαη ηεο δηακεκβξαληθήο πεξηνρήο ζπρλά δεκηνπξγνύλ κηα λέα θπζηετλε θη απηό ίζσο είλαη ππεύζπλν γηα ην δηκεξηζκό ηνπ ππνδνρέα θαη ηε θσθζθνξπιίσζε ηεο ηπξνζηληθήο θηλάζεο απνπζία πξνζδέηε. Σν ηειεπηαίν πξνθαιεί ηελ ελεξγνπνίεζε κηαο ζεηξάο ζεκαηνδνηηθώλ κνλνπαηηώλ κε πξνέρνλ απηό ηνπ RAS (18) (εικόνα 19). Η ελεξγνπνίεζε ηνπ παξαπάλσ κνλνπαηηνύ έρεη δεηρζεί in vitro όηη δηακεζνιαβείηαη από δύν ζεκαηαδνηηθά ζπκπιέγκαηα: απηά πνπ πεξηιακβάλνπλ ηηο πξσηετλεο SHC ( SRC-homology-2-domain-containing), GRB2 ( growth factor receptor-bound protein 2) θαη SOS ( son of sevenless) θαη απηά πνπ πεξηιακβάλνπλ ηηο πξσηετλεο 80K-H, GRB2, pp66 θαη SOS (18). 25

29 ηε κεγαιύηεξε κέρξη ζήκεξα δεκνζηεπκέλε αλάιπζε γηα ηηο κεηαιιάμεηο ζηα επηθαλεηαθά νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα (22), ε ζπάληα κεηάιιαμε Α39Δ βξέζεθε ζεκαληηθά ζπρλόηεξα ζηνπο όγθνπο ρακεινύ θαθνήζνπο δπλακηθνύ. Η ίδηα κειέηε έδεημε κηα ζρέζε ηνπ πνιπκνξθηζκνύ F286L ζηνλ ππνδνρέα FGFR3 κε όγθνπο ρακεινύ βαζκνύ θαθνήζεηαο θαη πξώηκνπ ζηαδίνπ. Δικόνα 18. ρεηηθέο ζπρλόηεηεο θαη ζέζεηο κεηαιιάμεσλ ηνπ FGFR3 ζε νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα ηεο νπξoδόρνπ θύζηεσο. IgI, IgII, IgIII, immunoglobin-like domains. TK-1, TK-2, tyrosine kinase domain Δικόνα 19. εκαηνδνηηθά κνλνπάηηα πνπ εκπιέθνληαη ζηελ νγθνγέλεζε ηνπ νπξνζειίνπ θαηά ηελ ελεξγνπνίεζε ηνπ FGFR ππνδνρέα θαη ηνπ HRAS γνληδίνπ Οςποθηλιακό καπκίνωμα και EGFR 26

30 Η νηθνγέλεηα ησλ δηακεκβξαληθώλ ππνδνρέσλ ηπξνζηληθήο θηλάζεο EGFR (epidermal growth factor receptor) απνηειείηαη από ηέζζεξα κέιε, ηνπο ErbB1, ErbB2, ErbB3 θαη ErbB4. Ο ErbB1 δηακεζνιαβεί κηηνγόλα εξεζίζκαηα κέζσ ελόο πεξίπινθνπ δηθηύνπ κνξίσλ-αγγειηνθόξσλ πξνο ηνλ ππξήλα ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ θαη ησλ MAP θηλαζώλ (mitogen activated kinase) (εικόνα 20). Οη TGF-a, EGF, HB-EGF (heparin-binding EGF-like growth factor) απνηεινύλ πξνζδέηεο ηνπ θαη πξνζδελόκελνη ζε απηόλ νδεγνύλ ζε νκνδηκεξηζκό κε έλα δεύηεξν κόξην Erb1 ή εηεξνδηκεξηζκό κε έλα άιιν κέινο ηεο νηθνγέλεηαο EGFR (23). Έρεη βξεζεί ελίζρπζε ηνπ γνληδίνπ πνπ ηνλ θσδηθνπνηεί ζην 4.6% ησλ νπξνζειηαθώλ θαξθηλσκάησλ θαη πξσηετληθή ππεξέθθξαζε ζην 23% ησλ όγθσλ. Σα παξαπάλσ έρνπλ ζπζρεηηζηεί κε ηαρύ πνιιαπιαζηαζκό ηνπ όγθνπ, επηζεηηθή ζπκπεξηθνξά θαη θαθή πξόγλσζε (24). Δπηπιένλ έρεη ζπζρεηηζηεί κε θαθή απάληεζε ζε αθηηλνζεξαπεία ζε αζζελείο κε νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα πνπ δηεζνύλ ην κπτθό ρηηώλα (23). Δλώ έρεη κειεηεζεί επξέσο ζηα νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα ηεο νπξνδόρνπ θύζηεσο, ππάξρνπλ κόλν ηέζζεξεηο κειέηεο γηα ην αλώηεξν νπξνπνηεηηθό, ε ηειεπηαία από ηηο νπνίεο δείρλεη ζεκαληηθή ζπζρέηηζε ηεο έθθξαζεο ηνπ EGFR κε πιαθώδε θαη/ή αδεληθή δηαθνξνπνίεζε. Σν ηειεπηαίν έρεη κεγάιε ζεκαζία αθνύ ηα κεηαπιαζηηθά ραξαθηεξηζηηθά έρεη δεηρζεί όηη ζρεηίδνληαη ηόζν κε κεγάιν ζηάδην θαη ρακειό βαζκό δηαθνξνπνίεζεο, όζν θαη κε κεησκέλε απάληεζε ζε αθηηλνζεξαπεία θαη ρεκεηνζεξαπεία (25). Ο ErbB2 ή HER2 απνηειεί κνλαδηθό κέινο ηεο νηθνγέλεηαο αθνύ δελ πξνζδέλνληαη ζε απηόλ κόξηα-πξνζδέηεο θαη ζεκαηνδνηεί κόλν κέζσ εηεξνδηκεξηζκνύ κε άιιν κέινο ηεο νηθνγέλεηαο. Απνηειεί ην πξνηηκόκελν «ηαίξη» γηα εηεξνδηκεξηζκό θαη ησλ ηξηώλ άιισλ κειώλ ηεο νηθνγέλεηαο θαη ε ελεξγνπνίεζή ηνπ νδεγεί ζε ηζρπξόηεξν κηηνγόλν ζήκα από όηη ηα ππόινηπα κέιε (23). Βξίζθεηαη ζηελ θνξπθή ηνπ κνλνπαηηνύ RAS-MAP θαη ηόζν ε ελίζρπζε ηνπ γνληδίνπ πνπ ηνλ θσδηθνπνηεί (ζπαληόηεξα) όζν θαη ε ππεξέθθξαζή ηνπ νδεγνύλ ζηελ ελεξγνπνίεζε ηνπ κνλνπαηηνύ. Σνλ ζπλαληάκε ζπρλόηεξα ζε πξνρσξεκέλνπ ζηαδίνπ νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα (>pt2) θη έρεη αλαθεξζεί όηη ε ππεξέθθξαζή ηνπ απνηειεί αλεμάξηεην πξνγλσζηηθό παξάγνληα ζρεηηδόκελν κε ηελ επηβίσζε ((18),(23),(32)). Γύν κειέηεο ζε αζζελείο ζηαδίνπ T1 έδεημαλ όηη ην πνζνζηό ππνηξνπήο ήηαλ πςειόηεξν ζε απηνύο πνπ εμέθξαδαλ HER2 ζπγθξηηηθά κε απηνύο πνπ δε εμέθξαδαλ (23). 27

31 Οη ErbB3 (HER3) θαη ErbB4 (HER4) αληίζεηα ζρεηίδνληαη κε ηα ρακεινύ βαζκνύ θαθνήζεηαο κε δηεζεηηθά ζειώδε νπξνζειηαθά λενπιάζκαηα (18). O ΗΔR3 δηαθέξεη από ηα ππόινηπα κέιε ηεο νηθνγέλεηαο ζην όηη έρεη κηα θαηαιπηηθά αλεπαξθή πεξηνρή ηπξνζηληθήο θηλάζεο. Πξνζδέλεη κόξηα-πξνζδέηεο αιιά ζεκαηνδνηεί κόλν κέζσ εηεξνδηκεξηζκνύ κε άιιν κέινο ηεο νηθνγέλεηαο θαη απνηειεί ην ιηγόηεξν κειεηεκέλν κέινο ηεο νηθνγέλεηαο απηήο. Ο HER4 κνηάδεη κε ηνλ HB-EGF ζην όηη κπνξεί λα «μεδηπισζεί» από κηα εηδηθή πξσηεάζε (TACE) ζην επίπεδν ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο απειεπζεξώλνληαο έηζη έλα ακηλνηειηθό ηκήκα εμσθπηηάξηα θη έλα θαξβνμπηειηθό ηκήκα ελδνθπηηάξηα, από όπνπ θαη κεηαλαζηεύεη ζηνλ ππξήλα. Η ιεηηνπξγία ηνπ εθεί είλαη άγλσζηε, αιιά πηζηεύεηαη όηη δξα ζαλ κεηαγξαθηθόο παξάγνληαο ή αλαδηακνξθώλεη ηε ρξσκαηίλε. Δλαιιαθηηθό κάηηζκα ηνπ mrna νδεγεί ζε δηαθνξεηηθέο ηζνκνξθέο ηνπ HER4 πνπ μερσξίδνπλ κεηαμύ ηνπο από ηελ παξνπζία (JM-a) ή απνπζία (JM-b) ζέζεο δξάζεο ηεο πξσηεάζεο TACE. ηα νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο ζπλαληάκε απνθιεηζηηθά ηελ ηζνκνξθή JM-a. Σν «μεδίπισκα» δηακεζνιαβείηαη είηε κέζσ νδνύ αλεμάηξεηεο πξνζδέηε είηε κέζσ πξόζδεζεο κνξίσλ ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ θαη ησλ HB-EGFR θαη heregulin (23). Η ηειεπηαία απνηειεί νηθνγέλεηα απμεηηθώλ παξαγόλησλ πνπ κνηάδνπλ κε ηνλ EGF ((EGF)-like growth factors) θαη απνηεινύλ πξνζδέηεο κηθξήο θαη κεγάιεο ζπγγέλεηαο κε ηνπο HER2 θαη HER3 αληίζηνηρα. Δηεξνδηκεξηζκόο ησλ παξαγόλησλ απηώλ κε ηνλ HER2 απμάλεη ηε ζπγγέλεηα ηεο heregulin γηα απηνύο θη επνκέλσο ηελ επαγόκελε από πξνζδέηε θσζθνξπιίσζε ηεο ηπξνζίλεο. Πξόζθαηα δεδνκέλα έρνπλ δείμεη όηη ππάξρεη ζπλνκηιία κεηαμύ ησλ κειώλ ηεο νηθνγέλεηαο EGFR ε νπνία είλαη ζεκαληηθή γηα ηελ εμέιημε ηνπ θαξθηλώκαηνο θη όηη αιιαγή ζηελ έθθξαζε ηνπ ελόο ππνδνρέα κπνξεί λα έρεη επίδξαζε ζηελ νγθνγόλν δξάζε ησλ άιισλ ππνδνρέσλ. Έηζη ε εθηίκεζε ηεο έθθξαζεο θαη ησλ ηεζζάξσλ ππνδνρέσλ ίζσο απνηειεί θαιύηεξν πξνγλσζηηθό δείθηε από όηη ηνπ θαζελόο ππνδνρέα μερσξηζηά (24). 28

32 Δικόνα 20. Μνλνπάηηα ζεκαηνδόηεζεο ηνπ EGFR. Με πξάζηλν ρξώκα θαίλεηαη ην κνλνπάηη RAS- MAP. Σα εμπλεκόμενα μόπια ζηην οδό μεηαγωγήρ ζήμαηορ Ras-MAP. Σν κνλνπάηη ελεξγνπνηείηαη όπσο πξναλαθέξζεθε είηε όηαλ απμεηηθνί παξάγνληεο πξνζδελόκελνη ζηνπο ππνδνρείο ηνπο πξνθαινύλ ην δηκεξηζκό θαη ηελ απηνθσζθνξπιίσζε ησλ ηειεπηαίσλ θαη ηε ζηξαηνιόγεζε πξσηεηλώλ πνπ κεηαηξέπνπλ ηε RAS ζηελ ελεξγό ηεο κνξθή, είηε όηαλ νη παξαπάλσ ππνδνρείο έρνπλ ππεξεθθξαζηεί ή έρνπλ κεηαιιάμεηο πνπ νδεγνύλ ζην ίδην απνηέιεζκα είηε ηέινο όηαλ ππάξρνπλ κεηαιιάμεηο ζην ίδην ην RAS ή ππεξέθθξαζή ηνπ θη έηζη ελεξγνπνηείηαη απεπζείαο ην κνλνπάηη. Δθόζνλ ελεξγνπνηεζεί ην RAS, ην ζήκα κεηαβηβάδεηαη ζηνλ ππξήλα κέζσ ησλ θηλαζώλ MAPK/ERK (mitogen activated protein kinase/ extracellular signal- 29

33 regulated kinase). ηόρν ηνπ κνλνπαηηνύ απηνύ απνηειεί ε MSK 1 ( mitogenactivated and stress activated protein kinase 1) ε νπνία είλαη κηα θηλάζε ηζηόλεο H3. Η ηειεπηαία εκπιέθεηαη ζηελ αλαδηάηαμε ηεο ρξσκαηίλεο ζε κηα πην ραιαξή θαη κεηαγξαθηθά πξνζβάζηκε θαηάζηαζε. Απηό νδεγεί ζηελ επαγσγή ηνπ γνληδίνπ c-myc πνπ είλαη έλα νγθνγνλίδην ε έθθξαζε ηνπ νπνίνπ επάγεη ηελ θαξθηλνγέλεζε (εικόνα 21) (19). Σν νγθνγνλίδην Myc θσδηθνπνηεί κεηαγξαθηθνύο παξάγνληεο πνπ εκπιέθνληαη ζηε ξύζκηζε ηνπ θπηηαξηθνύ θύθινπ. Έηζη, πξνάγεη ηελ έθθξαζε ηεο θπθιίλεο D θαη ηεο θπθιηλνεμαξηώκελεο θηλάζεο CDK4 νη νπνίεο δεκηνπξγνύλ έλα ζύκπινθν πνπ θσζθνξπιηώλεη ην RB. Σν ηειεπηαίν, όηαλ είλαη θσζθνξπιησκέλν απειεπζεξώλεη ηνλ κεηαγξαθηθό παξάγνληα E2F θη επάγεηαη έηζη ν θπηηαξηθόο πνιιαπιαζηαζκόο. Δπηπιένλ ην Myc ξπζκίδεη πξνο ηα θάησ ηνπο αλαζηνιείο ησλ θπθιηλνεμαξηώκελσλ θηλαζώλ, ζπκπεξηιακβαλνκέλεο θαη ηεο πξσηετλεο p21, απμάλνληαο ηα επίπεδα ηνπ θσζθνξπιησκέλνπ RB (19) (εικόνα 21). ηελ πνξεία ηεο κεηαγσγήο ηνπ ζήκαηνο ζηνλ ππξήλα ππάξρνπλ κόξηα θιεηδηά πνπ ειέγρνπλ ηελ κεηάδνζε ηνπ ζήκαηνο θαη ηελ ζηακαηνύλ θαη ηα νπνία δελ είλαη ιεηηνπξγηθά ζηελ πεξίπησζε ηνπ θαξθηλώκαηνο. Έηζη ην νγθνθαηαζηαιηηθό γνλίδην RASSF1A πνπ θπζηνινγηθά αλαζηέιιεη ην ελεξγό RAS θσδηθνπνηώληαο κηα πξσηετλε κε κηα πεξηνρή πξόζδεζεο ζην RAS απνζησπάηαη κε κεζπιίσζε ζηελ πεξίπησζε ηνπ θαξθηλώκαηνο. Δπηπιένλ ε θηλάζε DAPK ( deathassociated protein kinase) πνπ θπζηνινγηθά αληηδξά κε ηελ ERK θη εκπνδίδεη ηελ κεηαηόπηζή ηεο από ην θπηηαξόπιαζκα ζηνλ ππξήλα, ζηελ πεξίπησζε ηνπ θαξθηλώκαηνο απνζησπάηαη επίζεο κε κεζπιίσζε (19) (εικόνα 21). 30

34 Δικόνα 21. ρεκαηηθή απεηθόληζε ηνπ κνλνπαηηνύ RAS-MAP 2.2 Οςποθηλιακό καπκίνωμα και γενεηική αζηάθεια Η γελεηηθή αζηάζεηα απαληάηαη ζε δύν επίπεδα, ζε επίπεδν λνπθιενηηδίσλ θαη ζε επίπεδν ρξσκνζσκάησλ. Η αζηάζεηα ζε επίπεδν λνπθιενηηδίσλ έρεη σο απνηέιεζκα κεηάιιαμε κηαο βάζεο (ζεκεηαθή κεηάιιαμε) ή εηζαγσγή/απώιεηα κηαο βάζεο θαη ηε ζπλαληάκε ζε κηθξνδνξπθόξεο πεξηνρέο ηνπ DNA από όπνπ θαη 31

35 παίξλεη θαη ην όλνκά ηεο αζηάζεηα κηθξνδνξπθόξσλ (microsatellite instability- MSI). Σν δεύηεξν επίπεδν γελεηηθήο αζηάζεηαο επεξεάδεη ηα ρξσκνζώκαηα (chromosomal instability-cin) θαη ραξαθηεξίδεηαη από απώιεηεο ή πξνζζέζεηο ηκεκάησλ ή νιόθιεξσλ ρξσκνζσκάησλ ην νπνίν έρεη σο απνηέιεζκα απώιεηα ή ελίζρπζε πεξηνρώλ ηνπ DNA. Σν θαζέλα από απηά ηα είδε γελεηηθήο αζηάζεηαο είλαη από κόλν ηνπ αξθεηό γηα θαξθηλνγέλεζε. Έηζη νη όγθνη κε MSI είλαη εππιντδηθνί ελώ νη αλεππιντδηθνί όγθνη ζπαλίσο εκθαλίδνπλ MSI. ε θάζε ηύπν αζηάζεηαο ππάξρνπλ ραξαθηεξηζηηθνί ηύπνη κεηαιιάμεσλ θη έηζη νη όγθνη πνπ πξνθύπηνπλ από απηνύο έρνπλ δηαθνξεηηθό γνλόηππν θαη θαη επέθηαζε θαηλόηππν. Γηα παξάδεηγκα, νη όγθνη κε MSI έρνπλ κηθξό πνζνζηό κεηαιιάμεσλ ηνπ p53 γηαηί ην γνλίδην ηνπ ηειεπηαίνπ δελ έρεη κηθξνδνξπθόξεο πεξηνρέο, ελώ δηαθεύγνπλ ηεο απόπησζεο κέζσ κεηαιιάμεσλ ζην γνλίδην ΒΑΥ ην νπνίν έρεη κηθξνδνξπθόξεο πεξηνρέο (26). Οςποθηλιακό καπκίνωμα καιmsi Οη κηθξνδνξπθόξνη είλαη πεξηνρέο επαλαιακβαλόκελνπ DNA θαηά κήθνο ηνπ γνληδηώκαηνο. Η ιεηηνπξγία ηνπο είλαη άγλσζηε θαη ν αξηζκόο ησλ επαλαιακβαλόκελσλ βάζεσλ πνηθίιεη από 1 ( κνλν-) έσο 5 (πεληαλνπθιενηίδην). Δίλαη ζηαζεξνί από ηνλ γνλέα ζην παηδί αιιά δηαθέξνπλ κεηαμύ ησλ αηόκσλ κηαο θνηλσλίαο. Τπάξρνπλ ηνπιάρηζηνλ ρίιηνη γελεηηθνί ηόπνη κηθξνδνξπθόξσλ ζην αλζξώπηλν γνληδίσκα πνπ αληηζηνηρεί ζε πνζνζηό 3% ηνπ γνληδηώκαηνο. Με ηνλ όξν MSI πεξηγξάθνληαη νη αιιαγέο ζην κήθνο ησλ γελεηηθώλ ηόπσλ ησλ κηθξνδνξπθόξσλ πνπ αληρλεύνληαη κε PCR ζην DNA ελόο αηόκνπ (27). Η αλίρλεπζε MSI ζεσξείηαη ελδεηθηηθή γεληθόηεξεο γελεηηθήο αζηάζεηαο πνπ ζεκαίλεη ζπζζώξεπζε κεηαιιάμεσλ ζηα θύηηαξα θαη ζρεηίδεηαη κε θαξθηλνγέλεζε (28). Σν DNA αληηγξάθεηαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο θπηηαξηθήο δηαίξεζεο κε ηε βνήζεηα ησλ πνιπκεξαζώλ πνπ είλαη έλδπκα κε εγγελέο πνζνζηό ιάζνπο. Έηζη ζπκβαίλνπλ ιάζε ηεο αληηγξαθήο θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζύλζεζεο ηνπ DNA κε ζπγθεθξηκέλεο πηζαλόηεηεο ζε όια ηα θύηηαξα Σα ιάζε απηά κπνξεί λα θαηαιήμνπλ ζε αιιαγή ηνπ κήθνπο ησλ γελεηηθώλ ηόπσλ ησλ κηθξνδνξπθόξσλ πνπ απνηεινύλ αιιεινπρίεο εμαηξεηηθά επηξξεπείο ζηε δηαθπγή από ηελ πνιπκεξάζε 32

36 ιόγσ ηεο επαλαιακβαλόκελεο θύζεο ηνπο ((28),(29)). ε απηό αθξηβώο ην ζεκείν έξρεηαη λα δξάζεη ην ζύζηεκα MMR ( mismatch repair) ην νπνίν αλαγλσξίδεη θαη δηνξζώλεη απηέο ηηο γελεηηθέο αλσκαιίεο. Δάλ ην θύηηαξν δελ θαηαθέξεη λα δηνξζώζεη ηα ιάζε ηόηε πθίζηαηαη απόπησζε. Παξόια απηά εάλ ε αλεπαξθήο επηδηόξζσζε ζπλδπαζηεί κε αλεπηηπρή απνπησηηθή απάληεζε ηόηε έρνπκε έλα αλαπηπμηαθό πιενλέθηεκα επαξθέο γηα ηε δεκηνπξγία ελόο θισληθνύ πιεζπζκνύ θπηηάξσλ κε ηελ ίδηα γελεηηθή αλσκαιία. Η θπζηνινγηθή ιεηηνπξγία ηνπ ζπζηήκαηνο MMR είλαη ζεκαληηθή γηα ηε ζηαζεξόηεηα ησλ κηθξνδνξπθόξσλ. Απαξηίδεηαη από πνιιέο πξσηετλεο (MSH2, MSH3, MSH6, MLH1, PMS2) κε δηαθνξεηηθέο ιεηηνπξγίεο πνπ αλαγλσξίδνπλ ιάζνο ζπλδπαζκέλεο βάζεηο ή αθγύιεο εηζαγσγήο/αθαίξεζεο βάζεσλ θαη ηηο δηνξζώλνπλ (30) (εικόνα 22). Η αλεπάξθεηα ηνπ ζπζηήκαηνο απηνύ κπνξεί λα απνδσζεί ηόζν ζε κεηαιιάμεηο, επηγελεηηθέο αιιαγέο θαη κεηα-κεηαθξαζηηθέο ηξνπνπνηήζεηο όζν θαη ζε απνξξύζκηζε ηεο έθθξαζεο κίαο από ηηο ππνκνλάδεο ηνπ. 33

37 Δικόνα 22. Οη πξσηετλεο MMR θαη ηα κνλνπάηηα επηδηόξζσζεο ηνπ DNA θαη ηεο απόθξηζεο ζε βιάβε. Η κηθξνδνξπθνξηθή αζηάζεηα αξρηθά αληρλεύηεθε θαη πεξηγξάθηεθε ζε αζζελείο κε έλαλ ηύπν θιεξνλνκνύκελνπ θαξθίλνπ ηνπ παρένο εληέξνπ (HNPCChereditary non-polyposis colorectal cancer) πνπ πξνθαιείηαη από κεηάιιαμε ζην γνλίδην MSH2 ηνπ ζπζηήκαηνο MMR. Ωζηόζν αξγόηεξα δείρζεθε όηη ε MSI απνηειεί έλαλ από ηνπο παζνγελεηηθνύο κεραληζκνύο δηαθόξσλ άιισλ ζπνξαδηθώλ θαξθίλσλ, κεηαμύ ησλ νπνίσλ θαη ηα νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα ηεο αλώηεξεο νπξνθόξνπ νδνύ (λεθξηθή πύεινο θαη νπξεηήξεο). Σα ηειεπηαία κπνξεί λα είλαη είηε ζπνξαδηθά είηε λα απνηεινύλ εθδήισζε ηνπ HNPCC. Οη όγθνη ηαμηλνκνύληαη σο MSI-High, MSI-Low θαη MSS. Οη MSI-High όγθνη είλαη απηνί πνπ εκθαλίδνπλ αζηάζεηα κηθξνδνξπθόξσλ ζε πνιινύο γελεηηθνύο ηόπνπο, νη MSI-Low ζε έλαλ γελεηηθό ηόπν ελώ νη MSS είλαη απηνί κε ζηαζεξνύο κηθξνδνξπθόξνπο. Από ηηο θαηεγνξίεο απηέο κόλν νη MSI-High νθείινληαη ζε αλεπάξθεηα ηνπ ζπζηήκαηνο MMR (26). ε κειέηε ησλ Arndt Hartmann et al εμεηάζηεθαλ 73 πεξηπηώζεηο νπξνζειηαθώλ θαξθηλσκάησλ ηεο αλώηεξεο νπξνθόξνπ νπδνύ γηα MSI θαη αλεπάξθεηα ησλ πξσηετλώλ MMR. Βξέζεθε απμεκέλε ζπρλόηεηα MSI ζε όγθνπο ηνπ νπξεηήξα (38%) ζπγθξηηηθά κε απηνύο ηεο λεθξηθήο ππέινπ (8%), απώιεηα ηεο έθθξαζεο ησλ MSH2, MSH6 θαη MLH1 ζην 87% ησλ MSI(+) όγθσλ θαη αιιαγέο ζηελ θσδηθνπνηνύζα αιιεινπρία ησλ κηθξνδνξπθόξσλ ησλ TGFβRII (20%), Bax (20%), hmsh3 (7%) θαη hmsh6 (33%), σο ηνπ IGFRII. Σα παξαπάλσ θαηαδεηθλύνπλ θάπνηα νκνηόηεηα ζηα κνξηαθά κνλνπάηηα θαξθηλνγέλεζεο ζηα MMR(-) νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα ηεο αλώηεξεο νπξνθόξνπ νπδνύ κε απηά ηνπ θόινπ θαη ηνπ ζηνκάρνπ. Δπηπιένλ, ην 54% ησλ αζζελώλ κε MSI εκθάληδε απώιεηα ηεο hmlh1, ε απελεξγνπνίεζε ηεο νπνίαο ζεσξήζεθε όηη νθεηιόηαλ ζε κεζπιίσζε ηνπ πξναγσγνύ ζηελ πιεηνςεθία ησλ πεξηπηώζεσλ, όπσο ζπκβαίλεη ζηνπο ζπνξαδηθνύο όγθνπο ηνπ θόινπ, ηνπ ζηνκάρνπ θαη ηνπ ελδνκεηξίνπ (31). ηελ ίδηα κειέηε βξέζεθε αζηάζεηα κνλνλνπθιενηηδηθώλ επαλαιήςεσλ πνιύ ζπρλόηεξα ζε MSI-High νπξνζειηαθά λενπιάζκαηα ηνπ αλώηεξνπ νπξνπνηεηηθνύ ζπγθξηηηθά κε MSI-Low λενπιάζκαηα, ελώ αληρλεύηεθε απώιεηα ηεο έθθξαζεο ησλ MSH2 θαη MLH1 ζε θπζηνινγηθό θαη δπζπιαζηηθό νπξνζήιην 5 34

38 αζζελώλ κε MSI-High. Σν ηειεπηαίν δείρλεη όηη ε αλεπάξθεηα ησλ MMR απνηειεί πξώηκν θαη πξσηαξρηθό γεγνλόο ζηελ αλάπηπμε ησλ MSI-High νπξνζειηαθώλ λενπιαζκάησλ ηεο αλώηεξεο νπξνθόξνπ νδνύ. Σέινο, νη MSI(+) όγθνη έρνπλ ζπγθεθξηκέλα ηζηνπαζνινγηθά θαη θιηληθά ραξαθηεξηζηηθά, κε ζρεδόλ πάληα ζειώδε ηξόπν αλάπηπμεο θαη ζεκαληηθά κηθξόηεξν βαζκό θαθνήζεηαο θαη ζηάδην από ηνπο MSS. Δπίζεο βξέζεθε ζειώδεο ηξόπνο αλάπηπμεο ζε πεξηζζόηεξνπο από ηνπο κηζνύο MSI-High όγθνπο, ζπάλην εύξεκα πνπ ζρεηίδεηαη θη απηό κε κηθξό βαζκό θαθνήζεηαο, κηθξό ζηάδην θαη άξηζηε πξόγλσζε (31). ηα νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο αληηζέησο έρεη βξεζεί αζηάζεηα ζε ηεηξαλνπθιενηηδηθέο επαλαιήςεηο παξά ζε κνλν- ή δηλνπθιενηηδηθέο. Απηό ην είδνο ηεο αζηάζεηαο νλνκάδεηαη EMAST (elevated microsatellite alterations at selected tetranoucleotide loci) ελώ ηα EMAST(+) θύηηαξα έρνπλ αλέπαθν ην ζύζηεκα MMR. Έρεη πξνηαζεί ζπζρέηηζε κεηαμύ EMAST θαη κεηάιιαμεο ηνπ p53, έηζη απώιεηα ηεο νδνύ επηδηόξζσζεο πνπ δηακεζνιαβείηαη από ην p53 ίζσο λα απνηειεί αηηία ηνπ EMAST. Δπηπιένλ, αθνύ ζηνλ θαξθίλν ηνπ πλεύκνλα, ηεο θεθαιήο θαη ηξαρήινπ θαη ηεο νπξνδόρνπ θύζηεσο ζπλαληάκε ηα κεγαιύηεξα πνζνζηά EMAST έρεη ζεσξεζεί όηη ην θάπληζκα θαη ηα πεξηβαιινληηθά θαξθηλνγόλα απνηεινύλ αηηνινγηθνύο παξάγνληεο ηνπ EMAST (26). Οςποθηλιακό καπκίνωμα και σπωμοζωμική αζηάθεια Μειέηεο ραξηνγξάθεζεο νιόθιεξνπ ηνπ βιελλνγόλνπ ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο έδεημαλ όηη ππάξρνπλ γελεηηθέο κεηαβνιέο ζε έμη ρξσκνζσκηθέο πεξηνρέο ηόζν ζην βιελλνγόλν κε δπζπιαζία όζν θαη ζην θαηλνηππηθά θπζηνινγηθό βιελλνγόλν. ηηο ρξσκνζσκηθέο απηέο πεξηνρέο αλαγλσξίδνληαη γνλίδηα ζηόρνη ηα νπνία νλνκάδνληαη πξνάγγεινη (FR-forerunner genes). Σν όλνκα απηό βαζίζηεθε ζηελ ηδέα όηη θαζηζηνύλ δπλαηή ηελ αξρηθή θισληθή επέθηαζε ηνπ in situ νπξνζειηαθνύ λενπιάζκαηνο. Έηζη ε αξρηθή κνξηαθή κεηαβνιή ζηελ θαξθηλνγέλεζε είλαη ε θισληθή επέθηαζε ελόο πιεζπζκνύ νπξνζειηαθώλ θπηηάξσλ ηα νπνία πεξηέρνπλ απώιεηεο FR γνληδίσλ. ηε ζπλέρεηα έρνπκε απώιεηα ησλ γνληδίσλ πνπ έπνληαη ησλ FR γνληδίσλ θαη ηειηθά αλάπηπμε θαξθηλώκαηνο (32). 35

39 Έρνπλ βξεζεί πνιιέο ζέζεηο γελεηηθήο αζηάζεηαο ζε δηάθνξα ρξσκνζώκαηα ζηα νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα πνπ θαίλνληαη ζηνλ πίλαθα 1. Παξαθάησ αλαιύνληαη αλσκαιίεο ηξηώλ ρξσκνζσκάησλ. Πίνακαρ 1. Κνηλέο γελεηηθέο αλσκαιίεο ζε νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα. Υπωμόζωμα 9 Η απώιεηα όινπ ή ηκήκαηνο από ην καθξύ ζθέινο ηνπ ρξσκνζώκαηνο 9 απνηειεί ηε ζπρλόηεξε ρξσκνζσκηθή κεηαβνιή (24). Δληνπίδεηαη ζε πνζνζηό >50% όισλ ησλ βαζκώλ θαθνήζεηαο θαη όισλ ησλ ζηαδίσλ ησλ νπξνζειηαθώλ θαξθηλσκάησλ (20). Η απώιεηα ηεο εηεξνδπγσηίαο ηνπ ρξσκνζώκαηνο 9 ( LOH ηνπ 9q) ζπλαληάηαη ζε πξώηκα ζηάδηα ηεο νγθνγέλεζεο θη έρεη σο απνηέιεζκα ηελ εμάιεηςε πέληε θύξησλ πεξηνρώλ (9q-13, 9p22-23, 9q12-13, 9q21-22, 9q34) (24). Έηζη ηα νγθνθαηαζηαιηηθά γνλίδηα πνπ βξίζθνληαη θπζηνινγηθά ζε απηέο ηηο πεξηνρέο έηλαη ππεύζπλα γηα ηα πξώηκα ζηάδηα αλάπηπμεο νπξνζειηαθώλ θαξθηλσκάησλ. πρλόηεξα ζπλαληάηαη ζηα ρακεινύ βαζκνύ θαθνήζεηαο κε δηεζεηηθά ζειώδε λενπιάζκαηα θαη ζηελ ππεξπιαζία. Ωζηόζν έρεη βξεζεί θαη ζε δπζπιαζηηθό νπξνζήιην θαη ζε θαξθίλσκα in situ. Δπηπιένλ έρεη βξεζεί αθόκα θαη 36

40 ζην παξαθείκελν ηνπ λενπιάζκαηνο θπζηνινγηθό νπξνζήιην. Σα παξαπάλσ νδεγνύλ ζην ζπκπέξαζκα όηη νη απώιεηεο ηνπ ρξσκνζώκαηνο 9 ζε έλα ζπγθεθξηκέλν νπξνζειηαθό θύηηαξν πξνδηαζέηνπλ γηα πεξαηηέξσ γελεηηθέο αιιαγέο θαη απνηεινύλ έλα βήκα ζηελ θαξθηλνγέλεζε κέζσ θαη ησλ δύν κνλνπαηηώλ (18). Έλα από ηα νγθνθαηαζηαιηηθά γνλίδηα πνπ ράλνληαη ζηελ πεξίπησζε απηή είλαη ην CDKN2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A) ην νπνίν εληνπίδεηαη ζηελ πεξηνρή 9p21 θαη θσδηθνπνηεί δύν πξντόληα ελαιιαθηηθνύ καηίζκαηνο, ην INK4A (p16) θαη ην ARF (p14) ((18),(33). Σα ηειεπηαία απνηεινύλ αξλεηηθνύο ξπζκηζηέο ηνπ θπηηαξηθνύ θύθινπ κέζσ ησλ κνλνπαηηώλ ηνπ RB θαη ηνπ p53 αληίζηνηρα. ηα νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα έρνπλ βξεζεί ζε πνζνζηό 30-50% εηεξόδπγεο θαη νκόδπγεο εμαιείςεηο απηνύ ηνπ γνληδίνπ σζηόζν κπνξεί λα έρνπκε θαη ιεηηνπξγηθή απελεξγνπνίεζε ηνπ γνληδίνπ κέζσ κεζπιίσζεο (18). Έλα άιιν ππνςήθην γνλίδην είλαη ην TSC1 (tuberous sclerosis 1) ην νπνίν εληνπίδεηαη ζηελ πεξηνρή 9q34, θσδηθνπνηεί ηελ πξσηετλε ακαξηίλε θαη ζρεηίδεηαη κε ηελ αλάπηπμε ακαξησκάησλ ζε δηάθνξα όξγαλα. Γξα σο νγθνθαηαζηαιηηθό γνλίδην ζηα νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα θαη θαίλεηαη λα εκπιέθεηαη ζηε ξύζκηζε ηνπ θπηηαξηθνύ θύθινπ κέζσ ηνπ ξπζκηζηή P27KIP1 πνπ απνηειεί αλαζηνιέα ησλ θπθιηλνεμαξηώκελσλ θηλαζώλ. Απώιεηα εηεξνδπγσηίαο έρεη βξεζεί ζην 34% ησλ νπξνζειηαθώλ θαξθηλσκάησλ θαη έρεη ζπζρεηηζηεί κε ηελ ππνηξνπή ((18),(24)). Άιια εκπιεθόκελα γνλίδηα είλαη ην PTCH πνπ εληνπίδεηαη ζην γελεηηθό ηόπν 9q22.3, ην DBCCR1 πνπ εληνπίδεηαη ζην 9q33.2 θαη ην DA41 πνπ εληνπίδεηαη ζην 9q αληίζηνηρα (24). Υπωμόζωμα 8 Η απώιεηα εηεξνδπγσηίαο ηνπ ρξσκνζώκαηνο 8 ζπλαληάηαη ζην 25-30%ησλ νπξνζειηαθώλ θαξθηλσκάησλ θαη ζρεηίδεηαη κε πςεινύ βαζκνύ θαθνήζεηαο θαη πξνρσξεκέλνπ ζηαδίνπ όγθνπο (18). Δμαιείςεηο ηνπ βξαρένο ζθέινπο ηνπ ρξσκνζώκαηνο 8 ζπρλά ζρεηίδνληαη κε εμέιημε ηεο λόζνπ. Υπωμόζωμα 3 37

41 Μηα από ηηο πην ζπρλέο πεξηνρέο πνπ εμαιείθνληαη ζην νπξνζειηαθό θαξθίλσκα εληνπίδεηαη ζην βξαρύ ζθέινο ηνπ ρξσκνζώκαηνο 3, ηνλ γελεηηθό ηόπν 3p14.2, όπνπ θαίλεηαη πσο εδξάδνπλ αξθεηά δπλεηηθά νγθνθαηαζηαιηηθά γνλίδηα όπσο ην FHIT (fragile histidine triad). Αλσκαιίεο ηνπ γνληδίνπ απηνύ έρνπλ βξεζεί ζε πνιινύο θαξθίλνπο κεηαμύ ησλ νπνίσλ ηνπ πλεύκνλα, ηνπ ηξαρήινπ ηεο κήηξαο, ηνπ καζηνύ θαη ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο. Μειέηεο έρνπλ δείμεη όηη ην FHIT αζθεί ηελ νγθνθαηαζηαιηηθή ηνπ δξάζε κέζσ επαγσγήο ηεο FAS (APO1)-εμαξηώκελεο απόπησζεο. Δπηπιένλ αλαζηέιιεη ηελ αλάπηπμε ηνπ όγθνπ απελεξγνπνηώληαο ηελ mdm2 θαη κπινθάξσληαο έηζη ηε ζύλδεζε ηνπ p53 ζε απηή, νδεγώληαο έηζη ζε ζηαζεξνπνίεζε ηνπ p53. Η απελεξγνπνίεζε ηνπ FHIT ζπκβαίλεη ζπρλά ζε νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα (ζην 25% ησλ πεξηπηώζεσλ) θαη απαληάηαη αξγά θαηά ηελ εμέιημε ηεο λόζνπ. Τπάξρνπλ ηνπιάρηζηνλ δύν κεραληζκνί κέζσ ησλ νπνίσλ ζπκβαίλεη απηή ε απελεξγνπνίεζε: νκόδπγε εμάιεηςε ζην 25% ησλ πεξηπηώζεσλ θαη ππεξκεζπιίσζε ηνπ πξναγσγνύ ζην 16% ησλ πεξηπηώζεσλ. Απώιεηα ηεο έθθξαζεο ηεο πξσηετλεο FHIT έρεη βξεζεί ζην 60% ησλ αζζελώλ κε νπξνζειηαθό θαξθίλσκα θη έρεη ζπζρεηηζηεί κε θησρή πξόγλσζε θαη κηθξή ζπλνιηθή επηβίσζε (24). 2.3 Οςποθηλιακό καπκίνωμα και ηο μονοπάηι ηος p53 Σν πην βαζηθό κόξην πνπ εκπιέθεηαη ζηε ξύζκηζε ηνπ θπηηαξηθνύ θύθινπ είλαη ε πξσηετλε p53. Η νγθνθαηαζηαιηηθή απηή πξσηετλε θσδηθνπνηείηαη από ην νγθνθαηαζηαιηηθό γνλίδην TP53 ην νπνίν βξίζθεηαη ζην ρξσκόζσκα 17p13.1. Οη ιεηηνπξγίεο ηνπ θαηαζηέιινληαη κε απώιεηα εηεξνδπγσηίαο θαη/ή κεηαιιάμεηο ηνπ ρξσκνζώκαηνο 17. Δλώ ηα πεξηζζόηεξα νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα παξνπζηάδνπλ απώιεηα ηνπ ελόο αιιειόκνξθνπ 17p, κηα επηπιένλ κεηάιιαμε ζην ελαπνκείλαλ αιιειόκνξθν κπνξεί λα απελεξγνπνηήζεη ην TP53 νδεγώληαο ζε απμεκέλε ζπζζώξεπζε ζηνλ ππξήλα ηεο αληίζηνηρεο πξσηετλεο θαη απώιεηα ηεο νγθνθαηαζηαιηηθήο ηεο ιεηηνπξγίαο ((34),(35)). Η απώιεηα εηεξνδπγσηίαο ζην 38

42 ρξσκόζσκα 17 ζπκβαίλεη θαηά ηε δηάξθεηα ησλ ηειεπηαίσλ ζηαδίσλ αλάπηπμεο ησλ νπξoζειηαθώλ λενπιαζκάησλ θαη ζρεηίδεηαη κε πςειό βαζκό θαθνήζεηαο, πξνρσξεκέλν ζηάδην θαη επηζεηηθό θαηλόηππν (36). Οη κεηαιιάμεηο ηνπ TP53 απνηεινύλ ηνλ θύξην αηηηνινγηθό παξάγνληα γηα ηελ απμεκέλε ηάζε ησλ θαξθηλσκάησλ in situ λα δηεζνύλ ην ρόξην θαη ην κπτθό ρηηώλα ((36),(37)). Αλσκαιίεο ηνπ ζπγθεθξηκέλνπ κνξίνπ είλαη πνιύ ζπάληεο ζηα ρακεινύ βαζκνύ κε δηεζεηηθά ζειώδε νπξνζειηαθά λενπιάζκαηα ελώ είλαη πνιύ ζπρλέο (>50%) ζηα πςεινύ βαζκνύ δηεζεηηθά νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα θαζώο θαη ζην θαξθίλσκα in situ. Δπηπιένλ, αλεμάξηεηα από ην βαζκό θαθνήζεηαο θαη ην ζηάδην ηνπ όγθνπ, ε θαηάζηαζε ηνπ p53 απνηειεί πξνγλσζηηθό παξάγνληα γηα ηελ ππνηξνπή, ηελ εμέιημε ηεο λόζνπ, ηελ επηβίσζε θαη ηελ απάληεζε ζηε ρεκεηνζεξαπεία Από ηε κία πιεπξά ππάξρνπλ αλαθνξέο πνπ δείρλνπλ όηη νη νπξνζειηαθνί όγθνη κε ιεηηνπξγηθό p53 πθίζηαληαη πην γξήγνξα απόπησζε θαη απαληνύλ θαιύηεξα ζηε ρεκεηνζεξαπεία θαη ζηε αθηηλνζεξαπεία ζπγθξηηηθά κε απηνύο κε κεηαιιαγκέλν p53. Από ηελ άιιε πιεπξά νη αζζελείο κε κεηαιιαγκέλν p53 απαληνύλ θαιύηεξα ζε ρεκεηνζεξαπεπηηθνύο παξάγνληεο πνπ θαηαζηξέθνπλ ην DNA, όπσο ε ζηζπιαηίλε θαη ε δνμνξνπβηθίλε, θη επηβηώλνπλ πεξηζζόηεξν κεηά από βνεζεηηθή ρεκεηνζεξαπεία από όηη νη αζζελείο κε θπζηνινγηθό p53 (18). P53-Λειηοςπγίερ Όηαλ ζπκβεί κηα βιάβε ζην DNA εθιύεηαη κηα ηαρεία απάληεζε ηνπ p53 ε νπνία αλαζηέιιεη ηελ πξόνδν ηνπ θπηηαξηθνύ θύθινπ (G1-S) θη ν έιεγρνο απηόο δηακεζνιαβείηαη κέζσ ηεο κεηαγξαθηθήο ελεξγνπνίεζεο ηνπ p21. Αξρηθά ελεξγνπνηεί κεραληζκνύο επηδηόξζσζεο ηνπ DNA πξνθεηκέλνπ λα επηβηώζεη ην θύηηαξν. Τπάξρνπλ πνιιέο αλαθνξέο πνπ ζπζρεηίδνπλ ην p53 κε δηάθνξνπο κεραληζκνύο επηδηόξζσζεο όπσο ε απνθνπή λνπθιενηηδίνπ (nucleotideexcision repair-ner), ε απνθνπή βάζεο (base-excision repair-ber), ν νκόινγνο αλαζπλδπαζκόο (homologous recombination-hr) θαη ην ιάζνο ηαίξηαζκα (mismatch repair-mmr). Παξόια απηά ν αθξηβήο κεραληζκόο επηδηόξζσζεο ηνπ DNA από ην p53 δελ έρεη πιήξσο εμεξεπλεζεί. Δπηπιένλ ην p53 έρεη κηα αληηηνμηθή ιεηηνπξγία πξνζηαηεύνληαο ην γελεηηθό πιηθό από ειεύζεξεο ξίδεο. Σα 39

43 PIG1 (Galectin 7), SOD2 θαη GPX1 ξπζκίδνληαη πξνο ηα πάλσ από ην p53 θαη δξνπλ σο αληηηνμηθνί παξάγνληεο. Δάλ ην θύηηαξν δελ θαηαθέξεη ηειηθά λα δηνξζώζεη ηε βιάβε, ην p53 ζπζζσξεύεηαη θαη ηξνπνπνηείηαη κεηακεηαθξαζηηθά επάγνληαο ηελ απόπησζε κέζσ κνλνπαηηώλ εμαξηώκελσλ ή κε ηεο κεηαγξαθήο. Δπάγεηαη έηζη ε κεηαγξαθή γνληδίσλ πνπ εκπιέθνληαη ζηελ απόπησζε ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ησλ PUMA θαη PIG3. Δπηπιένλ, ε αιιειεπίδξαζή ηνπ κε ην BclX1 ζρεηίδεηαη εηδηθά κε ηελ αλεμάξηεηε ηεο κεηαγξαθήο επαγόκελε απόπησζε από ην p53. Η ηειεπηαία απνηειεί κηα πνιύ γξήγνξε απάληεζε θαη πξνεγείηαη ηεο κεηαγξαθηθήο. Οη θαζνξηζηηθνί παξάγνληεο πνπ νξίδνπλ ηελ ηύρε ηνπ θπηηάξνπ (επηδηόξζσζε ή απόπησζε) πεξηιακβάλνπλ ηνλ ηύπν ηνπ θπηηάξνπ, ην πνζό ηεο βιάβεο ηνπ γελεηηθνύ πιηθνύ θαη ηελ παξνπζία ζπκπαξαγόλησλ όπσο ηα p300, ASPP ή myc. Ωζηόζν δελ είλαη πνιιά γλσζηά γύξσ από ην ζέκα απηό κέρξη ζήκεξα (38). Σα εμπλεκόμενα μόπια ζηο μονοπάηι ηος p53 (εικόνα 23) Το ογκοκαηαζηαληικό γονίδιο p21 Η πξσηετλε p21 απνηειεί πξντόλ ηνπ γνληδίνπ p21waf1/cip1 θαη είλαη ζηόρνο ηνπ p53 κέζσ ηνπ νπνίνπ επηηπγράλεη ελ κέξεη ηηο δξάζεηο ηνπ ζηνλ θπηηαξηθό θύθιν. Πξόθεηηαη γηα έλαλ αλαζηνιέα ησλ θπθιηλνεμαξηώκελσλ θηλαζώλ (CDKI) θαη παξόιν πνπ κεηαγξαθηθά ειέγρεηαη από ην p53 έρεη δεηρζεί όηη ειέγρεηαη θαη κε έλαλ αλεμάξηεην ηνπ p53 ηξόπν ((20),(36)). Σν γεγνλόο απηό καο δείρλεη όηη παξά ηελ παξνπζία κεηαιιάμεσλ ηνπ p53 ε έθθξαζε ηνπ p21 θαη θαη επέθηαζε ε ξύζκηζε ηνπ θπηηαξηθνύ θύθινπ κπνξεί λα δηαηεξεζεί αθπξώλνληαο έηζη ηηο επηβιαβείο δξάζεηο ηνπ κεηαιιαγκέλνπ p53. Μειέηεο έρνπλ δείμεη όηη ε απώιεηα ηεο έθθξαζεο ηνπ p21 απνηειεί ζηαηηζηηθά ζεκαληηθό θαη αλεμάξηεην πξνγλσζηηθό παξάγνληα γηα ηελ εμέιημε ησλ νπξνζειηαθώλ θαξθηλσκάησλ. Αζζελείο κε νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα κε κεηαιιαγκέλα p53 θαη p21 εκθαλίδνπλ κεγαιύηεξν πνζνζηό ππνηξνπήο θαη ρεηξόηεξε επηβίσζε ζε ζύγθξηζε κε απηνύο κε κεηαιιάμεηο κόλν ζην p53 (36). 40

44 Η ογκοπρωηεϊνη Mdm2 Η πξσηετλε Mdm2 θσδηθνπνηείηαη από ην ρξσκόζσκα 12q14.3-q15 θη εκπιέθεηαη ζε κηα απηνξπζκηζηηθή αγθύιε αλάδξαζεο κε ην p53 ξπζκίδνληαο έηζη ηε δξάζε ηνπ ηειεπηαίνπ. Απμεκέλα επίπεδα ηνπ p53 ελεξγνπνηνύλ ηνλ πξναγσγό ηνπ γνληδίνπ Mdm2 νδεγώληαο έηζη ζηελ παξαγσγή ηεο πξσηετλεο Mdm2. Η ηειεπηαία πξνζδέλεηαη ζην p53 θαη ην κεηαθέξεη ζην πξσηεάζσκα γηα απνδόκεζε. Σα ρακειά επίπεδα ηνπ p53 ηόηε νδεγνύλ ζε κείσζε ησλ επηπέδσλ ηεο Mdm2 (36). Πεξίπνπ ην 30% ησλ νπξνζειηαθώλ θαξθηλσκάησλ ππεξεθθξάδνπλ ηελ Mdm2 θαη, όπσο ζα ήηαλ αλακελόκελν, ε ππεξέθθξαζε απηή ζρεηίδεηαη πεξηζζόηεξν κε πςεινύ από όηη κε ρακεινύ βαζκνύ θαθνήζεηαο όγθνπο. πλεπώο, ε ππεξέθθξαζε ηεο Mdm2 παξέρεη έλαλ άιιν ηξόπν απελεξγνπνίεζεο ηνπ κνλνπαηηνύ ηνπ p53 πνπ είλαη αλεμάξηεηνο από ηηο κεηαιιάμεηο ηνπ γνληδίνπ TP53 (18). Το ογκοκαηαζηαληικό γονίδιο p14 Σν πξντόλ ηνπ γνληδίνπ απηνύ πνπ είλαη επίζεο γλσζηό κε ην όλνκα ARF (alternative reading frame) πξνθαιεί ηελ έθθξαζε ηνπ p21 θαη ίζσο παίδεη ζεκαληηθό ξόιν ζηελ αγθύιε αλάδξαζεο πνπ ξπζκίδεη ηα επίπεδα ηνπ p53 ζην θύηηαξν. Σν ηειεπηαίν ζπκβαίλεη κέζσ ηεο πξόζδεζεο ηνπ p14 ζηελ Mdm2 εμνπδεηεξώλνληαο έηζη ηε δξάζε ηεο θαη πξνζηαηεύνληαο ην p53 από ηελ απνδόκεζε (20). 41

45 Δικόνα 23. Σν p53 θαη ε ζύλδεζή ηνπ κε ην RB. 2.4 Οςποθηλιακό καπκίνωμα και ηο μονοπάηι ηος RB Η πξσηετλε RB απνηειεί πξντόλ ηνπ γνληδίνπ ηνπ ξεηηλνβιαζηώκαηνο ( RB1) ην νπνίν βξίζθεηαη ζην ρξσκόζσκα 13q14 θαη ην νπνίν ζρεηίζηεθε αξρηθά κε ηελ αλάπηπμε ξεηηλνβιαζηώκαηνο. Σν πξσηετληθό απηό πξντόλ είλαη κηα ππξεληθή θσζθνπξσηετλε ε νπνία παίδεη θξηηηθό ξόιν ζε πνιιά κνλνπάηηα πνπ εκπιέθνληαη ζηελ θαξθηλνγέλεζε ηνπ νπξνζειίνπ. Παξόιν πνπ κεηαιιάμεηο ηνπ γνληδίνπ απηνύ έρνπλ βξεζεί ζε >20% ησλ νπξνζειηαθώλ θαξθηλσκάησλ πνπ δε δηεζνύλ ην κπτθό ρηηώλα, εμαιείςεηο θαη δπζιεηηνπξγηθέο κεηαιιάμεηο ηνπ έρνπλ αξρηθά ζπζρεηηζηεί κε δηεζεηηθνύο θαη πην επηζεηηθνύο όγθνπο. ε κηα κειέηε πνπ αλέιπε νιόθιεξε ηελ θσδηθνπνηό πεξηνρή ηνπ γνληδίνπ, βξέζεθαλ κεηαιιάμεηο ζην 36% ησλ δεηγκάησλ κε νπξνζειηαθό θαξθίλσκα πνπ δηεζνύζε ην κπτθό ρηηώλα (36). Γεληθά κπνξεί λα έρνπκε είηε ειιεηπή έθθξαζή ηνπ είηε ππεξέθθξαζε ηεο θσζθνξπιησκέλεο ηνπ κνξθήο, όπνπ θαη ζηηο δύν πεξηπηώζεηο ην RB είλαη κε ιεηηνπξγηθό κε απνηέιεζκα λα κελ κπνξεί λα επηηειέζεη ηηο θπζηνινγηθέο ηνπ δξάζεηο (18). Καη ζηηο δύν απηέο πεξηπηώζεηο ππάξρεη ζπζρέηηζε κε θαθή πξόγλσζε. 42

46 RB- Λειηοςπγίερ Η πξσηετλε RB επηδξά ξπζκηζηηθά ζηε κεηάβαζε από ηε θάζε G1 ζηε θάζε S ηνπ θπηηαξηθνύ θύθινπ (36). Βνεζάεη ζηνλ έιεγρν ηεο έθθξαζεο γνληδίσλ πνπ εκπιέθνληαη ζηνλ θπηηαξηθό πνιιαπιαζηαζκό, ζηε δηαθνξνπνίεζε θαη ζηελ απόπησζε. Απηό γίλεηαη κέζσ ησλ δηαληηδξάζεώλ ηνπ κε ηε ρξσκαηίλε, κε έλδπκα πνπ ηξνπνπνηνύλ ην DNA θαη κε κεηαγξαθηθνύο παξάγνληεο (19). ε θπζηνινγηθά κε δηαηξνύκελα νπξνζειηαθά θύηηαξα ζπλαληάηαη ζηελ κε θσζθνξπιησκέλε ηνπ κνξθή (ελεξγόο κνξθή) θαη πξνζδέλεηαη κε κέιε ηεο νηθνγέλεηαο ησλ κεηαγξαθηθώλ παξαγόλησλ E2F εκπνδίδνληαο ηελ πξόζδεζε ησλ ηειεπηαίσλ ζην DNA θη επνκέλσο ηελ πξναγσγή ηεο κεηαγξαθήο γνληδίσλ, όπσο ην TS (thymidylate synthase), πνπ είλαη απαξαίηεηα γηα ηε ζύλζεζε ηνπ DNA ζηε θάζε S ηνπ θπηηαξηθνύ θύθινπ ((19),(36)). ε δηαηξνύκελα θύηηαξα θσζθνξπιηώλεηαη από ηηο θπθιηλνεμαξηώκελεο θηλάζεο θη απειεπζεξώλεη ηνλ παξάγνληα E2F επηηξέπνληαο έηζη ηελ θπηηαξηθή αλάπηπμε (εικόνα 23). Η θσζθνξπιίσζή ηνπ ξπζκίδεηαη από ελεξγνπνηεηέο θαη αλαζηνιείο. Σα έλδπκα πνπ θσζθνξπιηώλνπλ ην RB είλαη ηα ζύκπινθα ησλ θπθιηλνεμαξηώκελσλ θηλαζώλ. Σα ηειεπηαία απνηεινύληαη από δύν ζηνηρεία: ηελ θηλάζε θαη ηελ θπθιίλε. Αξλεηηθή ξύζκηζε ηεο θσζθνξπιίσζεο επηηπγράλεηαη κέζσ ησλ αλαζηνιέσλ ησλ θπθιηλνεμαξηώκελσλ θηλαζώλ (36). Οπνηαδήπνηε αλσκαιία ζηελ έθθξαζε ηνπ RB θαζώο θαη απμεκέλα επίπεδα ησλ θπθιηλώλ D ή C ή κεησκέλα επίπεδα ησλ αλαζηνιέσλ ησλ θπθιηλνεμαξηώκελσλ θηλαζώλ (όπσο p21, p27, p16) νδεγνύλ ζε αλεμέιεγθην θπηηαξηθό πνιιαπιαζηαζκό (19). Δπνκέλσο, ε απώιεηεο ηνπ ρξσκνζώκαηνο 13q δελ απνηεινύλ ην κνλαδηθό κεραληζκό απελεξγνπνίεζεο ηνπ RB. Έλαλ άιιν κεραληζκό απελεξγνπνίεζήο ηνπ απνηειεί ε δηαξθήο θσζθνξπιίσζε ηεο πξσηετλεο θαη πηζαλώο νθείιεηαη ζε απώιεηα ηνπ p16 θαη/ή ζε ππεξέθθξαζε ηεο θπθιίλεο D1. Σν ηειεπηαίν έρεη βξεζεί ζε 20-80%ησλ νπξνζειηαθώλ θαξθηλσκάησλ ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο (36). Σν RB κέζσ ηεο δηαληίδξαζήο ηνπ κε ηνλ κεηαγξαθηθό παξάγνληα AP-2 ελεξγνπνηεί ηελ έθθξαζε ηεο E-θαληρεξίλεο ζπκβάιινληαο έηζη ζεκαληηθά ζηε δηαηήξεζε ηνπ επηζειηαθνύ θαηλνηύπνπ. Δπνκέλσο, νπνηαδήπνηε δηαηαξαρή ηνπ είλαη ζπλδεδεκέλε θαη κε ηε δηαδηθαζία απνδηαθνξνπνίεζεο πνπ ζπκβαίλεη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο νγθνγέλεζεο (19). Σέινο ην RB ειέγρεη ηελ έθθξαζε ηνπ p21 κέζσ ησλ κεηαγξαθηθώλ 43

47 παξαγόλησλ Sp1 θαη Sp3. Έηζη, απώιεηα ηνπ RB ζρεηίδεηαη κε κεησκέλε έθθξαζε ηνπ p21 (19). Μόπια πςθμιζηέρ ηος μονοπαηιού ηος RB Σα εηδηθά ζύκπινθα ησλ θπθιηλνεμαξηώκελσλ θηλαζώλ πνπ θσζθνξπιηώλνπλ ην RB είλαη ηα θπθιίλε D1/CDK4/6 θαη θπθιίλε E/CDK2. Παξόιν πνπ είλαη ζπάληα ζε νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο, ε ζπρλόηεηα ησλ εληζρύζεσλ ηεο CDK4 έρεη ζπζρεηηζηεί ζεκαληηθά κε πςειό βαζκό θαθνήζεηαο θαη ηάζε γηα δηήζεζε. Δπίζεο έρεη ζεκεησζεί ππεξέθθξαζε ηεο CDK4 ζε πςεινύ βαζκνύ νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα ζε κειέηεο κε κηθξνζπζηνηρίεο. Σα p21, p27 θαη p16 είλαη νη ηξεηο θύξηνη αλαζηνιείο ησλ θπθιηλνεμαξηώκελσλ θηλαζώλ. Δίλαη ππεύζπλα γηα ηελ αξλεηηθή ξύζκηζε ησλ ζπκπιόθσλ ησλ θπθιηλνεμαξηώκελσλ θηλαζώλ θαη απαξαίηεηα γηα ηελ θαηαζηνιή ηνπ θπηηαξηθνύ θύθινπ. Σν p27 αλαζηέιιεη ηελ εμέιημε ηνπ θπηηαξηθνύ θύθινπ από ηε θάζε G1 ζηε θάζε S πξνζδελόκελν ζηα ζύκπινθα θπθιίλε D1/CDK4/6 θαη θπθιίλε E/CDK2. Η απώιεηα ηεο έθθξαζήο ηνπ ζρεηίδεηαη κε ηελ εμέιημε δηαθόξσλ ηύπσλ όγθσλ (36) θαη νθείιεηαη ζε κεηαγξαθηθνύο θαη κεηα-κεηαθξαζηηθνύο κεραληζκνύο. Παξόιν πνπ είλαη ζπάληεο νη κεηαιιάμεηο ηνπ γνληδίνπ απηνύ, ζε πνιινύο θαξθίλνπο απηό απνδνκείηαη κεηά από ζήκαλζή ηνπ από ηελ νπβηθνπηηίλε (39). ε αζζελείο κε νπξνζειηαθό θαξθίλσκα, ηα ρακειά επίπεδα ηεο πξσηετλεο απηήο έρνπλ ζπζρεηηζηεί κε κείσζε ηνπ κεζνδηαζηήκαηνο ειεύζεξνπ λόζνπ θαζώο θαη κε κείσζε ηεο ζπλνιηθήο επηβίσζεο. Δπηπιένλ, ε παξνπζία ηνπ, κπνξεί λα απνηειέζεη θαιό πξνγλσζηηθό δείθηε ζε κε δηεζεηηθά νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο κε πξνζνρή ζηα artefact γηα ηελ εξκελεία ηεο αλνζντζηνρεκείαο. Σν p16 (εικόνα 24) είλαη επίζεο αλαζηνιέαο ησλ θπθιηλνεμαξηώκελσλ θηλαζώλ θαη θσδηθνπνηείηαη από ηνλ γελεηηθό ηόπν CDKN2A πνπ εληνπίδεηαη ζην ρξσκόζσκα 9q21. Όπσο πξναλαθέξεηαη, απηό απνηειεί κία από ηηο πην ζπρλέο ζέζεηο ρξσκνζσκηθώλ κεηαβνιώλ ζηα νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα (36). Δπηπιένλ, κπνξεί λα απελεξγνπνηεζεί θαη κε κεζπιίσζε ηεο πεξηνρήο ηνπ πξναγσγνύ ηνπ γνληδίνπ (20). 44

48 Δικόνα 24. ρέζε κεηαμύ p16, cyclind1/cdk4, Rb θαη E2F. Σν κεηαιιαγκέλν Rb πξνθαιεί αύμεζε ηεο έθθξαζεο ηνπ p16 θαη/ή κείσζε ηεο έθθξαζεο ηεο cyclin D1. Η ππεξθσζθνξπιίσζε ηνπ Rb θαη ε απμεκέλε έθθξαζή ηνπ κπνξεί λα πξνθιεζεί από κείσζε ηεο έθθξαζεο ηνπ p16 θαη/ή αύμεζε ηεο έθθξαζεο ηεο cyclin D1. Καη νη δύνη κεραληζκνί έρνπλ ζαλ απνηέιεζκα θησρή πξόγλσζε. ςνδςαζμόρ και ηων δύο μονοπαηιών p53 και RB Σαπηόρξνλεο κεηαιιάμεηο ησλ p53 θαη RB ζπκβαίλνπλ ζε >50% ησλ πςεινύ βαζκνύ θαθνήζεηαο δηεζεηηθώλ νπξνζειηαθώλ λενπιαζκάησλ. Οη αζζελείο κε ηέηνηνπ είδνπο λενπιάζκαηα εκθαλίδνπλ απμεκέλν πνζνζηό ππνηξνπήο θαη εμέιημεο θαη ρεηξόηεξε ζπλνιηθή επηβίσζε ζπθγξηηηθά κε απηνύο πνπ έρνπλ ειαηηώκαηα ζε έλα από ηα δύν απηά νγθνθαηαζηαιηηθά γνλίδηα (18). ε κειέηε πνπ έγηλε γηα ηα p53, RB θαη p21 ζε αζζελείο κε δηεζεηηθό νπξνζειηαθό θαξθίλσκα, βξέζεθε όηη νη αζζελείο πνπ δελ είραλ ειαηηώκαηα ζε θαλέλα από ηα παξαπάλσ κόξηα, είραλ ηελ θαιύηεξε πεληαεηή επηβίσζε (70%) θαη ην ρακειόηεξν πνζνζηό ππνηξνπήο (23%), ελώ απηνί πνπ είραλ ειαηηώκαηα θαη ζηα ηξηα απηά κόξηα, είραλ ηε ρεηξόηεξε πεληαεηή επηβίσζε (8%) θαη ην πςειόηεξν πνζνζηό ππνηξνπήο (93%). Η ελδηάκεζε νκάδα αζζελώλ, κε ειαηηώκαηα ζε έλα ή δύν από ηα παξαπάλσ κόξηα, παξνπζίαδε ελδηάκεζν θίλδπλν (36). Άιιεο κειέηεο δηεύξπλαλ ην θάζκα ησλ ζρεηηθώλ κνξίσλ-δεηθηώλ 45

49 ζπκπεξηιακβάλνληαο ηα p27, p16 θαη Mdm2 θη έδεημαλ ηε ζεκαζία ησλ ηειεπηαίσλ ζην νπξνζειηθό θαξθίλσκα. ε κειέηε γηα ηα p21, RB θαη p27 δείρζεθε όηη ν αξηζκόο ησλ αιιαγκέλσλ κνξίσλ-δεηθηώλ ζρεηίδεηαη αλεμάξηεηα κε πςειό θίλδπλν ππνηξνπήο θαη ζλεζηκόηεηαο (36). ηνλ πίνακα 2 ζπλνςίδνληαη ηα κόξηα θιεηδηά ησλ δύν κνλνπαηηώλ θαη νη κεηαιιάμεηο πνπ παξαηεξνύληαη ζε απηά ζην νπξνζειηαθό θαξθίλσκα ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο. Μόπια κλειδί Φςζιολογική λειηοςπγία Έκθπαζη ζε οςποθηλιακό καπκίνωμα Μονοπάηι p53 P53 Αλαηέιιεη ηε κεηάβαζε G1-S Αιιαγκέλε P21 Αλαζηνιέαο Γελ εθθξάδεηαη/ράλεηαη θπθιηλνεμαξηώκελσλ θηλαζώλ Mdm2 Ρπζκίδεη ηα επίπεδα ηνπ p53 Τπεξεθθξάδεηαη ζεκαίλνληάο ην γηα απνδόκεζε ζην πξσηεάζσκα P14 Αλαζηέιιεη ηελ Mdm2 Υάλεηαη Μονοπάηι Rb Rb Απειεπζεξώλεη ηνλ E2F, Υάλεηαη/ππεξθσζθνξπιηώλεηαη αλαζηέιιεη ηελ εμέιημε ηνπ θπηηαξηθνύ θύθινπ E2F Μεηαγξαθηθόο παξάγνληαο Τπεξεθθξάδεηαη Cyclin D1, Cyclin E Διέγρνπλ ηνλ θπηηαξηθό Τπεξεθθξάδεηαη θύθιν ζηε κεηάβαζε G1-S CDK4 ρεκαηίδεη ζύκπινθν κε ηελ Τπεξεθθξάδεηαη cyclin D1, εκπιέθεηαη ζηε κεηάβαζε G1-S CDK2 ρεκαηίδεη ζύκπινθν κε ηελ Τπεξεθθξάδεηαη cyclin E1, εκπιέθεηαη ζηε κεηάβαζε G1-S P27 Πξνζδέλεηαη θαη αλαζηέιιεη Τπνεθθξάδεηαη/ράλεηαη ηα ζύκπινθα cyclin/cdk P16 Αλαζηέιιεη ηηο Τπνεθθξάδεηαη/ράλεηαη θπθιηλνεμαξηώκελεο θηλάζεο Πίνακαρ 2. 46

50 Δικόνα 25. Αιιειεπίδξαζε ηνπ RAS-MAP κεηαγσγηθνύ κνλνπαηηνύ θαη ησλ p53 θαη Rb ξπζκηζηηθώλ κνλνπαηηώλ. Δμσθπηηάξηα ζήκαηα κεηαθέξνληαη κέζσ ηνπ RAS-MAP κνλνπαηηνύ ζηνλ ππξήλα όπνπ ηα ζύκπινθα ησλ θπθιηλώλ/θπθιηλνεμαξηώκελσλ θηλαζώλ θσδθνξπιηώλνπλ ην Rb θη απειεπζεξώλεηαη έηζη ν E2F πξνθαιώληαο κεηαγξαθή γνληδίσλ πνπ πξνάγνπλ ηνλ πνιιαπιαζηαζκό. Η δηαδηθαζία απηή ειέγρεηαη από ην κνλνπάηη ηνπ p Οςποθηλιακό καπκίνωμα και p57 Σν κόξην απηό αλήθεη ζε κία από ηηο δύν νηθνγέλεηεο ησλ αλαζηνιέσλ ησλ θπθιηλνεμαξηώκελσλ θηλαζώλ, ηελ CIP/KIP, καδί κε ηα p21 θαη p27. ηελ άιιε νηθνγέλεηα, ηελ INK, αλήθνπλ ηα p15, p16 θαη p18 ηα νπνία πξνζδέλνληαη ζηα ζύκπινθα CDK4 θαη CDK6 θαη ηα αλαζηέιινπλ. Αληίζεηα, ηα κέιε ηεο πξώηεο νηθνγέλεηαο πξνζδέλνληαη θαη αλαζηέιινπλ όια ηα ππόινηπα ζύκπινθα θπθιηλεο- CDK ζε κεηαγελέζηεξα ζηάδηα ηνπ θπηηαξηθνύ θύθινπ. Πξόθεηηαη γηα κία πξσηετλε κε κνλαδηθά ραξαθηεξηζηηθά. Κσδηθνπνηείηαη από ην γνλίδην CDKNIC ην νπνίν εληνπίδεηαη ζην γελεηηθό ηόπν 11p15.5 θη εθθξάδεη έλα κόλν αιιειόκνξθν, ην κεηξηθό. Πηζηεύεηαη όηη απνηειεί έλα ππνςήθην νγθνθαηαζηαιηηθό γνλίδην αιιά ιίγα είλαη γλσζηά γηα απηό ζε ζρέζε κε ηνπο ππόινηπνπο αλαζηνιείο ησλ θπθιηλνεμαξηώκελσλ θηλαζώλ. Πξνζθάησο έρεη δεηρζεί όηη πξνάγεη ηνλ θπηηαξηθό ζάλαην κέζσ ηνπ κνλνπαηηνύ ηεο κηηνρνλδξηαθήο απόπησζεο. Σα δεδνκέλα απηά θαηαδεηθλύνπλ όηη ην p57 δελ 47

51 απνηειεί κνλν έλαλ αλαζηνιέα ησλ θπθιηλνεμαξηώκελσλ θηλαζώλ αιιά θαη κηα πνιπιεηηνπξγηθή πξσηετλε όπσο ην νγθνθαηαζηαιηηθό γνλίδην p53. Γηαηί όκσο ην p57 ράλεηαη εύθνια ζηα πξώηκα ζηάδηα ηεο νγθνγέλεζεο; Μηα απάληεζε είλαη ε ίδηα ή θύζε ηνπ γνληδίνπ απηνύ, πνπ όπσο αλαθέξζεθε θσδηθνπνηείηαη κόλν από ην κεηξηθό αιιειόκνξθν θη έηζη κπνξεί εύθνια λα ζπκβεί απώιεηα ή απελεξγνπνίεζε απηνύ ηνπ αιιεινκόξθνπ. Παξόιν πνπ κεηάιιαμε ηνπ γνληδίνπ δελ είλαη ζπλήζεο, ην ελεξγό αιιειόκνξθν κπνξεί λα απνζησπεζεί θαηά ηελ νγθνγέλεζε κε άιινπο κεραληζκνύο. Σέηνηνη κεραληζκνί είλαη ε απώιεηα εηεξνδπγσηίαο ζην γελεηηθό ηόπν 11p15.5, ε ππεξκεζπιίσζε ηνπ πξναγσγνύ ηνπ γνληδίνπ θαη ε απνηύπσζε δύν παηξηθώλ αιιεινκόξθσλ. Δθηόο από ηα παξαπάλσ, ν έιεγρνο ηεο ζεκαηνδόηεζεο ηνπ κνξίνπ απηνύ είλαη επίζεο πηζαλόλ ζεκαληηθόο ζηελ νγθνγέλεζε. ε κειέηεο ζε δώα έρεη δεηρζεί όηη ν απμεηηθόο παξάγνληαο insulin-like growth factor II αληαγσλίδεηαη ην p57. Δπηπιένλ, ν TGF-β θαη ηα κέιε ηεο νηθνγέλεηαο TGF BMP-2 θαη 6 (bone morfogenic protein) ειέγρνπλ επίζεο ην p57. Η αξλεηηθή ξύζκηζε ηεο πξσηετλεο απηήο έρεη αλαθεξζεί ζε αξθεηά θαξθηλώκαηα όπσο ην κηθξνθπηηαξηθό ηνπ πλεύκνλα, ην θαξθίλσκα ηνπ ιάξπγγα, ην πιαθώδεο ηνπ ζηόκαηνο, ην επαηνθπηηαξηθό θαη ην θαξθίλσκα ηνπ παγθξέαηνο. Ληγόηεξεο είλαη νη κειέηεο πνπ ππάξρνπλ γηα ην νπξνζειηαθό θαξθίλσκα. Έηζη, νη Oya θαη Schulz έδεημαλ κεησκέλε έθθξαζε ηνπ mrna ηνπ p57 ζε ηζηνύο από θαξθίλν νπξνδόρνπ θύζηεο θαη ζε θπηηαξηθέο ζεηξέο (40). Παξνκνίσο, ν Hoffman θαη νη ζπλεξγάηεο ηνπ έδεημαλ όηη ηα επίπεδα ηόζν ηνπ mrna όζν θαη ηεο πξσηετλεο ήηαλ κεησκέλα ζε θπηηαξηθέο ζεηξέο νπξνζειηαθνύ θαξθηλώκαηνο (41). Πξόζθαηα δεδνκέλα έδεημαλ ζαθώο όηη ε αξλεηηθή ξύζκηζε ηεο πξσηετλεο p57 απνηειεί ραξαθηεξηζηηθό ηνπ νπξνζειηαθνύ θαξθηλώκαηνο ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο (39). 2.6 Δπιγενεηικέρ ανωμαλίερ- μεθςλίωζη Δθηόο από ηηο γελεηηθέο αλσκαιίεο πνπ ζρεηίδνληαη κε ηνλ θαξθίλν, κπνξεί επίζεο λα ζπκβνύλ θαη επηγελεηηθέο κεηαβνιέο. Παξά ην γεγνλόο όηη όια ηα θύηηαξα ζην αλζξώπηλν ζώκα δηαζέηνπλ ην ίδην γελεηηθό πιηθό, δηαθνξεηηθά 48

52 γνλίδηα εθθξάδνληαη ζε δηαθνξεηηθνύο ηζηνύο. Η έθθξαζε απηή ειέγρεηαη από ηε κεζπιίσζε ηνπ DNA, ηε δνκή ηεο ρξσκαηίλεο θαη ηνπο κεηαγξαθηθνύο παξάγνληεο. Η κεζπιίσζε ηνπ DNA γίλεηαη ζε CpG πεξηνρέο ( θπηνζίλε δίπια ζε γνπαλίλε) ε θαηαλνκή ησλ νπνίσλ δελ είλαη ηπραία ζην γνληδίσκα. Έηζη, ππάξρνπλ ηέηνηεο πεξηνρέο ζηνπο πξναγσγνύο θαη ζηηο πεξηνρέο ησλ εμνλίσλ ησλ γνληδίσλ. Απηόο ν ηξόπνο κεζπιίσζεο αιιάδεη ζεκαληηθά ζηνλ θαξθίλν θη έηζη πεξηνρέο πνπ θπζηνινγηθά είλαη ππεξκεζπιησκέλεο, όπσο επαλαιακβαλόκελεο αιιεινπρίεο, γίλνληαη ππνκεζπιησκέλεο θη απελεξγνπνηνύληαη νγθνθαηαζηαιηηθά γνλίδηα κέζσ ππεξκεζπιίσζεο ηνπ πξναγσγνύ ηνπο. Η κεζπιίσζε γίλεηαη από ηηο κεζπινηξαλζθεξάζεο (DNMTs) κε πεξηζζόηεξν κειεηεκέλε ηελ DNMT1 ε έθθξαζε ηεο νπνίαο απμάλεηαη ζε όγθνπο. Η έθθξαζε ηεο DNMT1 θαηαζηέιιεηαη από ην αλελεξγό p53 ελώ απμάλεηαη όηαλ απηό είλαη ελεξγό ή έρεη απώιεηεο. Δπηπιένλ ε DNMT1 έρεη κηα πεξηνρή πξόζδεδεο ζηνλ κεηαγξαθηθό παξάγνληα E2F πνπ ηε ζπλδέεη κε ην κνλνπάηη ηνπ RB. Όηαλ ραζεί ε έθθξαζε ηνπ RB απμάλεηαη ε έθθξαζε ηεο DNMT1 θαη κπνξεί λα ζπκβεί ππεξκεζπιίσζε νγθνθαηαζηαιηηθώλ γνληδίσλ (19). Όπσο ζε όινπο ηνπο θαξθίλνπο, έηζη θαη ζην νπξνζειηαθό θαξθίλσκα ζπκβαίλεη ππν- ή ππεξ- κεζπιίσζε θαη θαη επέθηαζε απελεξγνπνίεζε δηαθόξσλ θξηηηθώλ γνληδίσλ πνπ εκπιέθνληαη ηόζν ζηνλ θπηηαξηθό θύθιν όζν θαη ζηελ απόπησζε. Η ππεξκεζπιίσζε είλαη πην ζπρλή ζηα δηεζεηηθά ζε ζρέζε κε ηα ζειώδε νπξνζειηαθά λενπιάζκαηα ελώ ε ππνκεζπιίσζε είλαη νπζηώδεο γεληθά ζηα δηεζεηηθά θαξθηλώκαηα (33). Παξάδεηγκα ππεξκεζπιίσζεο ηεο πεξηνρήο ηνπ πξναγσγνύ απνηειεί γνλίδην sfrp1 ην νπνίν εληνπίδεηαη ζην γελεηηθό ηόπν 8p , ην νπνίν έρεη δεηρζεί ζην 25% ησλ αζζελώλ κε νπξνζειηαθό θαξθίλσκα. (24). Φπζηνινγηθά ην sfrp1 δξα σο αληαγσληζηήο ησλ ππνδνρέσλ Fz. Οη ηειεπηαίνη απνηεινύλ ηνπο θύξηνπο ππνδνρείο ηνπ ζεκαηνδνηηθνύ κνλνπαηηνύ wingless-int (WNT) ην νπνίν εκπιέθεηαη ζηε ξύζκηζε κηηνγόλσλ εξεζηζκάησλ, ζηε δηαθνξνπνίεζε θαη ζηελ νκνηόζηαζε ησλ stem θπηηάξσλ. Οη πξσηετλεο ηεο νηθνγέλεηαο WNT εθθξίλνληαη θαη πξνζδέλνληαη ζηνπο ππνδνρείο Fz ζηελ επηθάλεηα ηνπ θπηηάξνπ. Η πξόζδεζε απηή απνηειεί ηελ απαξρή ελόο ζύλζεηνπ θαηαξξάθηε ζεκάησλ πνπ ηειηθά νδεγεί ζηελ αλαζηνιή ηεο απνδόκηζεο ηεο β-θαηελίλεο. Δπνκέλσο ε ηειεπηαία κπαίλεη ζηνλ ππξήλα θαη ξπζκίδεη ηελ έθθξαζε γνληδίσλ κέζσ κεηαγξαθηθώλ παξαγόλησλ 49

53 ησλ Σ θπηηάξσλ. Τπάξρνπλ ελδείμεηο όηη κεηαιιάμεηο θάπνησλ κεζνιαβεηώλ ηνπ κνλνπαηηνύ απηνύ νδεγνύ ζηελ αλάπηπμε θαξθίλνπ. Η κείσζε ηεο έθθξαζεο ηνπ γνληδίνπ sfrp1 ζην θαξθίλσκα νδεγεί ζε απνξξύζκηζε ηνπ κνλνπαηηνύ WNT ππνδειώλνληαο έηζη όηη δξα σο νγθνθαηαζηαιηηθό γνλίδην (24). Απώιεηα ηεο έθθξαζεο ηεο πξσηετλεο sfrp1 ζρεηίδεηαη κε πςειό βαζκό θαθνήζεηαο, κεγάιν ζηάδην θαη κηθξόηεξε ζπλνιηθή επηβίσζε ζε αζζελείο κε ζειώδε νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα. Σν γνλίδην sfrp1 είλαη ζεκαληηθό γηα ηελ παζνγέλεζε θαη γηα ηελ πξόγλσζε ησλ αζζελώλ κε νπξνζειηαθό θαξθίλσκα, θαη αλαζηνιείο ηεο κεζπιίσζεο ηνπ DNA κπνξεί λα έρνπλ ζεξαπεπηηθή αμία γηα ηνπο αζζελείο απηνύο (24). 2.7 Survivin και οςποθηλιακό καπκίνωμα Η ζεξβηβίλε απνηειεί ην κηθξόηεξν κέινο ηεο νηθνγέλεηαο ησλ πξσηετλώλ IAP (Inhibitors of Apoptosis Proteins) νη νπνίεο αλαζηέιινπλ ηελ απόπησζε. Απνηειείηαη από 142 ακηλνμέα, έρεη βάξνο 16.5 kda θαη θσδηθνπνηείηαη από έλα αληίγξαθν γνληδίνπ ην νπνίν βξίζθεηαη ζην 17q25 ρξσκόζσκα (42). Πξόθεηηαη γηα κία πνιπιεηηνπξγηθή πξσηετλε πνπ έρεη δεηρζεί όηη αλαζηέιιεη ηελ απόπησζε, ξπζκίδεη ηελ θπηηαξηθή δηαίξεζε θαη πξνάγεη ηελ αγγεηνγέλεζε ((42)(43)). Η απόπησζε δηακεζνιαβείηαη κεηαμύ άιισλ από κηα νηθνγέλεηα πξσηεαζώλ, ηηο θαζπάζεο θαη ππάξρεη κηα ιεπηή ηζνξξνπία κεηαμύ πξναπνπησηηθώλ θαη απνπησηηθώλ παξαγόλησλ. Οη ελδνγελείο αλαζηνιείο ηεο απόπησζεο (IAP) κεηαμύ ησλ νπνίσλ ζπγθαηαιέγεηαη θαη ε survivin, εκπνδίδνπλ ηελ απόπησζε αληαγσληδόκελεο ηηο θαζπάζεο ή αλαζηέιινληαο άιιεο πξναπνπησηηθέο πξσηετλεο θαη ειέγρνληαο ηελ θπηηαξηθή δηαίξεζε (44) (εικόνα 26). Αξρηθά πηζηεύακε όηη ε ζεξβηβίλε θαη νη άιιεο IAPs πξνζδέλνληαλ ζηηο θαζπάζεο 3,7 θαη 9 πξνάγνληαο ηελ απνδόκεζή ηνπο. Αξγόηεξα όκσο έγηλαλ πεηξάκαηα πνπ έδεημαλ όηη ε ζεξβηβίλε αλαζηέιιεη ηελ ελεξγό θαζπάζε 9 αιιά όρη θαη ηηο 3 θαη 7, θη όηη ε αλαζηνιή ηεο θαζπάζεο 9 απαηηεί θη έλαλ ζπκπαξάγνληα, ηελ teracting protein (42). Πξόζθαηα δεδνκέλα έρνπλ δείμεη όηη ε ζεξβηβίλε ίζσο λα αλαζηέιιεη ηελ απόπησζε πξνζδελόκελε θη απελεξγνπνηώληαο έηζη ηελ SMAC. Η ηειεπηαία απνηειεί κηα κηηνρνλδξηαθή πξσηετλε πνπ δηεπθνιύλεη ηελ απόπησζε 50

54 ζρεκαηίδνληαο ζύκπινθα κε εηδηθέο IAPs, εκπνδίδνληαο έηζη ηελ αιιειεπίδξαζή ηνπο κε ηηο θαζπάζεο (43). Δικόνα 26. Οη IAP πξσηετλεο αλαζηέιινπλ ηελ απόπησζε πξνζδελόκελεο ζηηο ελεξγέο θαζπάζεο. Αλαζηέιινπλ ηα ζήκαηα πνπ παξάγνληαη κέζσ θαη ησλ δύν θύξησλ κνλνπαηηώλ ηεο απόπησζεο: ην ελδνγελέο πνπ δηακεζνιαβείηαη από ππνδνρέα ζαλάηνπ θαη ην εμσγελέο πνπ δηακεζνιαβείηαη από ηα κηηνρόλδξηα. Η κεηαγξαθή ηεο ζεξβηβίλεο ειέγρεηαη από εηδηθέο αιιεινπρίεο ζηελ πεξηνρή ηνπ πξναγσγνύ θη απμάλεηαη ζηε θάζε G1 ελώ θηάλεη ζην κέγηζην ζηελ G2-M1. Η έθθξαζή ηεο ξπζκίδεηαη ζε πνιιά επίπεδα όπσο ε κεηαγξαθή, ην ελαιιαθηηθό κάηηζκα, ε απνδόκεζε ηεο πξσηετλεο θαη ε ελδνθπηηάξηα απόκόλσζε κέζσ δηαθνξεηηθώλ πξνζδεηώλ. Πξναγσγείο ηεο έθθξαζήο ηεο απνηεινύλ νη NFθΒ, ην ζεκαηνδνηηθό κνλνπάηη insulin like growth gactor I/mTOR, ην νγθνγνλίδην Ras θαη ν αληηαπνπησηηθόο παξάγνληαο Wnt-2. Αληηζέησο ην γνλίδην ηεο ζεξβηβίλεο θαηαζηέιεηαη ζε κεηαγξαθηθό επίπεδν από ην wild-type p53 θαη p75 θαη ηέινο ε πξσηετλε απνδνκείηαη κέζσ ηεο νδνύ νπβηθνπηηίλε-πξσηεάζσκα θαη ζηαζεξνπνηείηαη όηαλ πξνζδέλεηαη ζηελ πξσηετλε (42). Η δηαθπγή από ηελ απόπησζε είλαη ζεκαληηθή γηα ηελ αλάπηπμε ελόο όγθνπ θαη απνηειεί ραξαθηεξηζηηθό γλώξηζκα ησλ θαξθηληθώλ θπηηάξσλ. Σν 51

55 γνλίδην ηεο ζεξβηβίλεο κπνξεί λα απνξπζκηζηεί ζηνλ θαξθίλν κε δηάθνξνπο ηξόπνπο όπσο ε ελίζρπζή ηνπ, ε ππνκεζπιίσζε, ε απμεκέλε δξαζηεξηόηεηα ηνπ πξναγσγνύ, θαη ε απώιεηα ηνπ ιεηηνπξγηθνύ p53. Έρεη βξεζεί απμεκέλε έθθξαζε ηεο ζεξβηβίλεο ζε πνιινύο ηύπνπο θαξθίλνπ κεηαμύ άιισλ θαη ησλ νπξνζειηαθώλ θαξθηλσκάησλ ηεο νπξνδόρνπ θύζηεσο. ε κειέηε ζε νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο πνπ δε δηεζνύλ ηνλ κπτθό ρηηώλα πνπ έγηλε από ηνπο Jose A. Karam θαη ηνπο ζπλεξγάηεο ηνπ δείρζεθε όηη ε ππεξέθθξαζε ηεο ζεξβηβίλεο δελ ζρεηίδεηαη κόλν κε κεγάιν βαζκό θαθνήζεηαο ηνπ όγθνπ αιιά απνηειεί αλεμάξηεην πξνγλσζηηθό παξάγνληα ππνηξνπήο θη εμέιημεο ηνπ όγθνπ κεηά από TUR. ε παξόκνηα απνηειέζκαηα θαηέιεμαλ θαη νη Swana θαη ζπλεξγάηεο ηνπ (45). Γεληθά ππάξρνπλ αξθεηέο κειέηεο πνπ ζπζρεηίδνπλ ηα απμεκέλα επίπεδα ηεο ζεξβηβίλεο κε ππνηξνπή θαη κεησκέλν δηάζηεκα επηβίσζεο, ελώ ζε αληίζεηα απνηειέζκαηα θαηέιεμαλ νη Gazzaniga θαη νη ζπλεξγάηεο ηνπο. Δπηπιένλ δείρζεθε από ηνλ Smith θαη ηνπο ζπλεξγάηεο ηνπ όηη νη αζζελείο κε ρακεινύ βαζκνύ θαθνήζεηαο νπξνζειηαθό θαξθίλσκα ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο είραλ ζεκαληηθά ρακειόηεξα επίπεδα ζεξβηβίλεο ζηα νύξα ζπγθξηηηθά κε απηνύο κε θαξθίλσκα in situ (43). Ο ξόινο ηεο ζεξβηβίλεο ζηελ απόπησζε, ζηνλ έιεγρν ηεο θπηηαξηθήο δηάηξεζεο θαη ζηε ξύζκηζε ηεο αγγεηνγέλεζεο ζε ζπλδπαζκό κε ηελ εθιεθηηθή ηεο έθθξαζε ζηα θύηηαξα ηνπ όγθνπ ζε αληίζεζε κε ηα θπζηνινγηθά θύηηαξα, ηελ θαζηζηνύλ έλαλ άξηζην ζεξαπεπηηθό ζηόρν ζηνλ θαξθίλν ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο. 2.8 Καβεολίνερ και οςποθηλιακό καπκίνωμα Οη θαβενιίλεο είλαη κηα νκάδα δνκηθώλ πξσηετλώλ απαξαίηεηεο γηα ηε δεκηνπξγία ησλ θαβενιώλ ( caveolae) (εικόνα 27). Οη ηειεπηαίεο απνηεινύλ εγθνιπώζεηο ηεο πιαζκαηηθήο κεκβξάλεο ζε ζρήκα Ω πνπ ιεηηνπξγνύλ ζαλ ξπζκηζηέο ηεο κεηαγσγήο ζεκάησλ, ζπκκεηέρνπλ ζηελ ελδνθύηησζε θαη ηελ αλαθύθισζε ησλ ιηπηδίσλ θη έρνπλ βξεζεί ζε δηάθνξα είδε θπηηάξσλ όπσο ιηπνθύηηαξα, πλεπκνλνθύηηαξα, ηλνβιάζηεο, ιεία θαη γξακκσηά κπτθά θύηηαξα θαη ελδνζειηαθά θύηηαξα(46). Δπίζεο έρεη βξεζεί όηη πεξηέρνπλ πνιινύο ππνδνρείο ζεκαηνδνηηθώλ κνξίσλ όπσο απμεηηθνί παξάγνληεο, G-πξσηετλεο, ηληεγθξίλεο, θηλάζεο ηεο νηθνγέλεηαο Src, ζπλζάζε ηνπ ληηξηθνύ νμέσο, πξσηετληθή θηλάζε Α θ.α (47). 52

56 Η νηθνγέλεηα ησλ θαβενιηλώλ πεξηιακβάλεη ηηο θαβενιίλεο-1, 2 θαη 3 (Cav- 1, 2, 3). Η Cav-1 εθθξάδεηαη ζε πνιινύο ηζηνύο ελώ ε Cav-3 ζπγθεθξηκέλα ζηνπο κύεο θαη ζηα θύηηαξα ηεο γινίαο. Η Cav-2 ζπλήζσο ζπλεθθξάδεηαη κε ηελ Cav-1 αιιά ε ιεηηνπξγία ηεο είλαη ιηγόηεξν γλσζηή (46). Σν γνλίδην πνπ θσδηθνπνηεί ηηο Cav-1 θαη 2 βξίζθεηαη ζην ρξσκόζσκα 17q31.1 πεξηνρή πνπ εμαιείθεηαη ζπρλά ζε πνιινύο θαξθίλνπο ελώ απηό ηεο Cav-3 βξίζθεηαη ζην ρξσκόζσκα 3p25 (47). Μειέηεο ηεο δνκήο ησλ θαβενιηλώλ έδεημαλ όηη όια ηα κέιε ηεο νηθνγέλεηαο απηήο πεξηερνπλ κηα θνηλή πεξηνρή πνπ νλνκάδεηαη «scaffolding domain», όπνπ θαη πξνζδέλνληαη ηα ζεκαηνδνηηθά κόξηα (πίνακαρ 3). Η θαβενιίλε-1 δξα από ηε κία πιεπξά πξσηίζησο κπινθάξνληαο πνιιά ζεκαηνδνηηθά κνλνπάηηα κε ηελ scaffolding πεξηνρή ηεο ελώ από ηελ άιιε πιεπξά έρεη ζεηηθή ζεκαηνδνηηθή ιεηηνπξγία κέζσ ηνπ ππνδνρέα ηλζνπιίλεο. Οη δύν απηέο αληίζεηεο δξάζεηο ηεο ίζσο δηακεζνιαβνύληαη από δηαθνξεηηθέο πεξηνρέο ηεο θαη ίζσο εμαξηώληαη από ηα επίπεδα άιισλ ζπλεθθξαδόκελσλ κνξίσλ ((46)(48)). Απνηειεί κία νγθνθαηαζηαιηηθή πξσηετλε ηεο νπνίαο ε έθθξαζε ξπζκίδεηαη κε κεηαγξαθηθή απνζηώπηζε (κεζπιίσζε) θαη όρη κε κεηάιιαμε ηνπ γνληδίνπ ηεο θαη παξνπζηάδεη ηόζν νγθνγόλα όζν θαη νγθνθαηαζηαιηηθά ραξαθηεξηζηηθά αλάινγα κε ην εθάζηνηε θπηηαξηθό πεξηερόκελν θαη πεξηβάιινλ. Έηζη, απαηηείηαη ε παξνπζία ηεο E-θαληρεξίλεο ζηα θύηηαξα ώζηε λα κπνξέζεη λα δξάζεη σο νγθνθαηαζηνιέαο (αλαζηνιή ηεο κεηαγξαθήο ηεο ζεξβηβίλεο) ελώ ζε κεηαγελέζηεξα ζηάδηα, όηαλ δειαδή ζπκβεί επηζειηνκεζεγρπκαηηθή κεηαηξνπή, ράλεη ηελ πξνζηαηεπηηθή ηεο δξάζε θαη γίλεηαη νγθνγόλνο (46). Έρεη βξεζεί κεησκέλε έθθξαζε ηεο Cav-1 ζε θαξθηλώκαηα σνζήθεο θαη πνιιά ζαξθώκαηα ελώ έρεη αληρλεπηεί κεζπιίσζε ηνπ πξναγσγνύ ηνπ γνληδίνπ ηεο ζε θαξθίλσκα πξνζηάηε. Από ηελ άιιε πιεπξά, έρνπλ βξεζεί απμεκέλα επίπεδα ζε θαξθίλν πξνζηάηε, καζηνύ, νηζνθάγνπ θαη παρένο εληέξνπ. Η κειέηε ησλ Fong A et al έδεημε έθθξαζε ησλ Cav-1 θαη Cav-2 ζε νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα ε νπνία ζπζρεηηδόηαλ κε ην βαζκό θαθνήζεηαο. Έηζη δελ αληρλεύηεθε ζε ρακεινύ βαζκνύ θαθνήζεηαο όγθνπο αιιά κνλν ζε πςεινύ βαζκνύ. Δπηπιένλ δείρζεθε απμεκέλε έθθξαζε ηόζν ζε πεξηνρέο θαινήζνπο πιαθώδνπο κεηάπιαζεο όζν θαη ζε νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα κε πιαθώδε δηαθνξνπνίεζε (48). ε παξόκνηα απνηειέζκαηα θαηέιεμαλ θαη νη Rajjahabun et al (49). 53

57 Δικόνα 27. Η αλαδίπισζε ηεο κεκβξάλεο ζε ζρήκα Ω (caveolae) θαη κε θόθθηλν ρξώκα θαίλνληαη νη θαβενιίλεο. ημαηοδοηικά μόπια Αδελπιηθή θπθιάζε Αδξελεξγηθόο ππνδνρέαο β2 (β2 AR) Αλδξνγνληθόο ππνδνρέαο (AR) Btk, Bmx Cox-2 Τπνδνρέαο EGF (EGFR) Οηζηξνγνληθόο ππνδνρέαο α (Era) Fak Τπνκνλάδα α G-πξσηετλεο G-protein-coupled receptor kinase (GRK 1, 2, 5) Grb7 Τπνδνρέαο Hedgehok H-Ras 54

58 Τπνδνρέαο ηλζνπιίλεο Ιληεγθξίλεο MEK/ERK Τπνδνρέαο απμεηηθνύ παξάγνληα λεύξσλ (TrkA) Τπνδνρέαο p75 λεπξνηξνθίλεο Neutral sphingomyelinase (n Smase)/ceramide enos nnos Τπνδνρέαο PDGF (PDGFR) PI3K PKA PKC ηζνκνξθέο PLC PLD PrP ( Prion protein cellular form) πλζάζε πξνζηαθπθιίλεο (P61S) Src Κηλάζεο νηθνγέλεηαο Src Τπνδνρέαο TGFβ ηύπνπ Ι TRAF2 (TNF receptor associated factor 2) VEGFR-2 Πίνακαρ 3. εκαηνδνηηθά κόξηα κε ηα νπνία αιιειεπηδξνύλ θαη ξπζκίδνπλ νη θαβενιίλεο. 2.9 Σο μικποπεπιβάλλον ηος όγκος Σν κηθξνπεξηβάιινλ ηνπ όγθνπ απνηειεί πεγή δηαθνξεηηθώλ ζεκάησλ πξνο ηα θύηηαξα ηνπ όγθνπ. Σα ζήκαηα απηά θαζνξίδνπλ ηελ θαηάζηαζε ησλ θπηηάξσλ, αλ δειαδή ζα δηαηξεζνύλ, αλ ζα ζηακαηήζνπλ ηελ πνξεία ηνπ θπηηαξηθνύ θύθινπ, αλ ζα νδεγεζνύλ ζε απόπησζε θαζώο θαη αλ ζα απνθηήζνπλ κεηαλαζηεπηηθό δπλακηθό. Δπίζεο ζεκαληηθέο είλαη θαη νη ζπλδέζεηο ησλ θπηηάξσλ ηόζν κεηαμύ ηνπο όζν θαη κε ηελ εμσθπηηάξηα νπζία. Οη ζηελέο ζπλδέζεηο κεηαμύ ησλ θπηηάξσλ απνηεινύλ εηδηθέο δνκέο πνπ είλαη ππεύζπλεο γηα ηελ πξόζδεζε ηνπ θπηηαξνζθειεηνύ ζηε εμσθπηηάξηα νπζία παίδνληαο έηζη έλαλ ζεκαληηθό ξόιν ζηε κνξθνγέλεζε (50). Έλα ραξαθηεξηζηηθό γλώξηζκα ησλ θαξθηληθώλ θπηηάξσλ είλαη ε ηθαλόηεηά ηνπο λα κεηαλαζηεύνπλ θαη λα δηεζνύλ ηνπο παξαθείκελνπο ηζηνύο δηαζπώληαο ηε 55

59 βαζηθή κεκβξάλε θαη εηζρσξώληαο ζην πεξηβάιινλ ζηξώκα. Σα γεγνλόηα απηά πεξηιακβάλνπλ αιιαγέο ζηε κνξθνινγία ηνπ θπηηάξνπ θαζώο θαη ζηελέο ζρέζεηο ησλ θπηηάξσλ κε ηελ εμσθπηηάξηα νπζία θαη αλαδηακόξθσζε ηεο ηειεπηαίαο (50). Φαίλεηαη όηη ε κείσζε ηεο ζπλνρήο κεηαμύ ησλ θπηηάξσλ, ε απνδόκεζε ηεο εμσθπηηάξηαο νπζίαο θαζώο θαη ε αγγεηνγέλεζε, απνηεινύλ πξσηαξρηθά ραξαθηεξηζηηθά γλσξίζκαηα ησλ δηεζεηηθώλ νπξνζειηαθώλ θαξθηλσκάησλ (18). Κςηηαπική ζςνοσή επιθηλιομεζεγσςμαηική μεηαηποπή (ΔΜΣ) Έλα ηδηαίηεξν ραξαθηεξηζηηθό ησλ θπηηάξσλ ελόο όγθνπ απνηειεί ε ηθαλόηεηά ηνπο λα κεηαλαζηεύνπλ θαη λα δηεζνύλ ηνπο παξαθείκελνπο ηζηνύο ράλνληαο ηελ επαθή κε ηα ππόινηπα θύηηαξα ηνπ όγθνπ. ηελ πεξίπησζε όγθσλ επηζειηαθήο αξρήο, όπσο θαη ην νπξνζειηαθό θαξθίλσκα, έρεη δεηρζεί όηη ηα θύηηαξα κεηαλαζηεύνπλ ζε νκάδεο παξά κεκνλσκέλα, όπσο ζπκβαίλεη ζηα ιεκθώκαηα, ζηηο ιεπραηκίεο θαη ζηα ζαξθώκαηα (50). εκαληηθά κόξηα πξνο απηή ηελ θαηεύζπλζε απνηεινύλ ηα ζπζηαηηθά ηνπ θπηηαξνζθειεηνύ θαζώο θαη νη πξσηετλεο πνπ ζπλδένπλ ηνλ θπηηαξνζθειεηό κε ηελ εμσθπηηάξηα νπζία, γλσζηέο σο ηληεγθξίλεο. Μεξηθά από ηα κόξηα ηνπ θπηηαξνζθειεηνύ είλαη ε ηελζίλε, ε βηλθνπιιίλε, ε παμηιιίλε, ε εδξίλε, ε κνεζίλε, ε ξαδημίλε, ε δημίλε θαη ε α-αθηηλίλε (εικόνα 28). Δλώ έρνπλ γίλεη κειέηεο πνπ ζρεηίδνπλ ηελ έθθξαζε ησλ παξαπάλσ κνξίσλ κε ην κεηαλαζηεπηηθό δπλακηθό ησλ θαξθηληθώλ θπηηάξσλ ζε άιινπο θαξθίλνπο, δελ ππάξρνπλ αληίζηνηρεο κειέηεο γηα ηα νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα. ε κία κειέηε ησλ Joan Palou et al βξέζεθε πσο ε απώιεηα ηεο κεκβξαληθήο έθθξαζεο ηεο εδξίλεο ζρεηίδεηαη κε πξώηκε ππνηξνπή θαη εμέιημε ζε θαξθίλσκα πνπ δηεζεί ην κπτθό ρηηώλα (51). ε κία άιιε κειέηε βξέζεθε επίζεο όηη ε δημίλε, ε κνεζίλε θαη ε Δ-θαληρεξίλε ζρεηίδνληαη κε ηελ έθθξαζε ησλ p53 θαη RB κε ηνπο εμήο ηξόπνπο: κεηάιιάμεηο ηνπ p53 θαη απώιεηα ηνπ RB ζρεηίδνληαη κε ρακειά επίπεδα κνεζίλεο ελώ κεηαιιάμεηο ηνπ p53 ζε δηαθνξεηηθή πεξηνρή ηνπ γνληδίνπ θαη απμεκέλε έθθξαζε ηνπ RB ζρεηίδνληαη κε ρακειά επίπεδα δημίλεο θαη Δ-θαληρεξίλεο. Σα κεησκέλα επίπεδα ηεο κνεζίλεο, ηεο δημίλεο θαη ηεο Δ-θαληρεξίλεο ζρεηίδνληαη ζεκαληηθά κε πξνρσξεκέλν παζνινγναλαηνκηθό ζηάδην θαη πςειόηεξν βαζκό θαθνήζεηαο (52). 56

60 Δικόνα 28. Σα κόξηα ηνπ θπηηαξνζθεθεηνύ. ηελ νηθνγέλεηα ERM πξσηετλώλ αλήθνπλ ε εδξίλε, ε κνεζίλε θαη ε ξαδημίλε. Καηά ηελ εμέιημε ηνπ όγθνπ ζπκβαίλεη απνδηαθνξνπνίεζε ησλ θπηηάξσλ γλσζηή σο επηζειηνκεζεγρπκαηηθή κεηαηξνπή. Πξόθεηηαη γηα κεηαζρεκαηηζκό ησλ θπηηάξσλ ηα νπνία ράλνπλ ηνπο επηζειηαθνύο ηνπο δείθηεο θη απνθηνύλ κεζεγρπκαηηθνύο θη απηό έρεη σο απνηέιεζκα ηε ξήμε ησλ θπηηαξηθώλ ζπλδέζεσλ θαη ηε κεηαλάζηεπζή ηνπο. Σν θαηλόκελν αξρηθά παξαηεξήζεθε θαηά ηελ εκβξπτθή αλάπηπμε θαη ηα ηειεπηαία ρξόληα έρεη εκπιαθεί ζηελ εμέιημε ησλ λενπιαζκάησλ. Φπζηνινγηθά ζηηο ζπλδέζεηο κεηαμύ ησλ νπξνζειηαθώλ θπηηάξσλ ( δώλεο πξόζθπζεο) ζπλαληάκε ηελ Δ-θαληρεξίλε. Πξόθεηηαη γηα κηα δηακεκβξαληθή πξσηετλε πνπ ζην ελδνθπηηάξην ηκήκα ηεο ζπλδέεηαη κε ηελ θαηελίλε θαη απηή κε ηε ζεηξά ηεο κε ηνλ θπηηαξνζθειεηό, πξνζδίδνληαο έηζη ζπλνρή ζηα θύηηαξα. ηελ πεξίπησζε ηνπ νπξνζειηαθνύ θαξθηλώκαηνο,θαη πξσηίζησο ηνπ δηεζεηηθνύ, έρνπκε απώιεηα ή κείσζε ηεο έθθξαζεο ηεο Δ-θαληρεξίλεο. πθγεθξηκέλα, έρεη βξεζεί απώιεηα ηεο Δ-θαληρεξίλεο ζην 78% ησλ πςεινύ βαζκνύ θαθνήζεηαο δηεζεηηθώλ νπξνζειηαθώλ θαξθηλσκάησλ ζε αληηδηαζηνιή κε κόλν ην 28% ησλ ρακεινύ βαζκνύ θαθνήζεηαο κε δηεζεηηθώλ θαξθηλσκάησλ (18). Δπηπιένλ ππάξρεη 57

61 κειέηε πνπ δείρλεη όηη ππάξρεη ζεκαληηθή ζπζρέηηζε ηεο απώιεηαο ηεο έθθξαζεο ηεο Δ-θαληρεξίλεο κε ην ζηάδην θαη ην βαζκό θαθνήζεηαο αιιά όρη θαη κε ηηο ιεκθαδεληθέο κεηαζηάζεηο (53). Πώο όκσο ράλεηαη ε Δ-θαληρεξίλε; Έρεη βξεζεί ππεξκεζπιίσζε ησλ λνπθιενηηδίσλ CpG ζηνλ πξναγσγό ηνπ γνληδίνπ CDH1 (θσδηθνπνηεί ηελ Δ- θαληρεξίλε) ζην 84% ησλ νπξνζειηαθώλ θαξθηλσκάησλ. Έηζη, ε κεηαγξαθηθή απηή απσζηώπεζε απνηειεί ηνλ θύξην κεραληζκό ηεο απώιεηαο ηεο έθθξαζεο ηεο Δ-θαληρεξίλεο. Δπηπιένλ, έρεη βξεζεί πσο έλαο πνιπκνξθηζκόο (C>A) πνπ εληνπίδεηαη 160 λνπθιενηίδηα πξηλ από ηε ζέζε έλαξμεο ηεο κεηαγξαθήο ζηνλ πξναγσγό ηνπ γνληδίνπ CDH1 κπνξεί επίζεο λα επεξεάζεη ηε κεηαγξαθή ηνπ γνληδίνπ θη απηό γηαηί άηνκα κε ηνλ ζπγθεθξηκέλν πνιπκνξθηζκό είλαη πην επηξξεπή ζηελ αλάπηπμε δηεζεηηθώλ νπξνζειηαθώλ λενπιαζκάησλ. Σέινο, αλάιπζε κε κηθξνζπζηνηρίεο ζε θπηηαξηθέο ζεηξέο νπξνζειηαθώλ λενπιαζκάησλ δηαθόξσλ ζηαδίσλ έδεημαλ όηη ην γνλίδην CDH1 απνηειεί έλα από ηα θύξηα ππνεθθξαδόκελα γνλίδηα ζε θύηηαξα πνπ ηνπο ιείπεη ην p53 θαη ην RB1 (18). Δθηόο όκσο από ηελ απώιεηα ηεο έθθξαζεο ηεο Δ-θαληρεξίλεο, θαηά ηελ επηζειηνκεζεγρπκαηηθή κεηαηξνπή ζπκβαίλεη κείσζε ή απώιεηα ηεο έθθξαζεο ηεο Δ-θαηελίλεο θαη ηεο πιαθνγινβίλεο ζε ζπλδπαζκό κε ηελ θπηηαξνπιαζκαηηθή ηνπο εληόπηζε. Η θπηηαξνπιαζκαηηθή εληόπηζε ηεο πιαθνγινβίλεο (γ-θαηελίλε) ζρεηίδεηαη κε ιεκθαδεληθέο κεηαζηάζεηο ζηα νπξνζειηαθά θαξθηλώκαηα ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο. Δπηπιένλ έρνπκε λέα έθθξαζε ησλ Ν-θαληρεξίλεο θαη βηκεληίλεο ηα νπνία απνηεινύλ κεζεγρπκαηηθνύο δείθηεο. Η έθθξαζε ηεο βηκεληίλεο, ε νπνία είλαη πξσηετλε ησλ ελδηακέζσλ ηληδίσλ, ζπρλά ζπλνδεύεηαη από αιιαγή ζηελ έθθξαζε ησλ θπηηαξνθεξαηηλώλ (53). Αναδιαμόπθωζη εξωκςηηάπιαρ οςζίαρ Οη κεηαιινπξσηετλάζεο (MMPs) είλαη κηα ππεξνηθνγέλεηα πξσηενιπηηθώλ ελδύκσλ (ελδνπεπηηδάζεο) απνηεινύκελε από 24 κέιε. Παξάγνληαη ηόζν από ηα επηζειηαθά θύηηαξα πνπ έρνπλ ππνζηεί θαξθηληθή εμαιιαγή όζν θαη από ηα θύηηαξα ηνπ ζηξώκαηνο δηαδξακαηίδνληαο ζεκαληηθό ξόιν ζηε απνδόκεζε ηεο βαζηθήο κεκβξάλεο θαη ηεο εμσθπηηάξηαο νπζίαο. Αλ θαη νη πεξηζζόηεξεο κεηαιινπξσηετλάζεο είλαη εθθξηλόκελεο, ππάξρνπλ έμη κεκβξαληθνύ ηύπνπ κεηαιινπξσηετλάζεο (MT-MMPs) νη νπνίεο πξνζδέλνληαη ζηελ επηθάλεηα ηνπ 58

62 θπηηάξνπ κε κηα θαξβνμπηειηθή αιιεινπρία. Η θαηεγνξία απηή ησλ MMPs δξα ζε έλα επξύ θάζκα ππνζηξσκάησλ εμσθπηηάξηαο νπζίαο θη επίζεο εκπιέθεηαη ζηελ ελεξγνπνίεζε θαη άιισλ εθθξηλόκελσλ MMPs θη νγθνγελεηηθώλ παξαγόλησλ. Δπηπιένλ ππάξρνπλ ηέζζεξεηο ελδνγελείο ηζηηθνί αλαζηνιείο ησλ MMPs, νη TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteinases) (54). ην νπξνζειηαθό θαξθίλσκα νη MMP-2 θαη MMP-9 ζρεηίδνληαη κε κεγάιν βαζκό θαθνήζεηαο. Δπίζεο νη MMP-1 θαη MMP-3 ππεξεθθξάδνληαη ζην νπξνζειηαθό θαξθίλσκα ηεο νπξνδόρνπ θύζηεσο ελώ κόλν ή πξώηε ζρεηίδεηαη κε ην ζηάδην θαη ην βαζκό θαθνήζεηαο. Οη MMPs θαζώο θαη ε MMP-28 ζρεηίδνληαη επίζεο κε ην βαζκό θαθνήζεηαο. Οη TIMPs, εθηόο ηνπ όηη αλαζηέιινπλ ηηο MMPs, εκπιέθνληαη θαη ζε πξννγθνγόλεο δξαζηεξηόηεηεο όπσο ε πξνώζεζε ηνπ θπηηαξηθνύ πνιιαπιαζηαζκνύ θαη ε αληίζηαζε ζηελ απόπησζε. Τπεξεθθξάδνληαη θη απηέο ζηελ πεξίπησζε ησλ θαξθηλσκάησλ κε ηέηνην ηξόπν όκσο ζε ζρέζε κε ηηο MMPs ώζηε ν ιόγνο MMP/TIMP λα είλαη απμεκέλνο (54). Η MT1-MMP απνηειεί ην πξώην κέινο ησλ πξνζδελόκελσλ ζηε κεκβξάλε MMPs πνπ ηαπηνπνηήζεθε θαη παίδεη ζεκαληηθό ξόιν ζηελ αλάπηπμε ηνπ όγθνπ, ηελ αγγεηνγέλεζε, ηε δηήζεζε θαη ηε κεηάζηαζε. Μηα θαιά ραξαθηεξηζκέλε ιεηηνπξγία ηεο είλαη ε πξνώζεζε ηεο απνδόκεζεο ηνπ θνιιαγόλνπ ηύπνπ IV, κείδνλ ζπζηαηηθό ηεο βαζηθήο κεκβξάλεο, ζρεκαηίδνληαο ζύκπινθν κε ηνλ TIMP- 2 (tissue inhibitor of metalloproteinase-2), αλαζηνιέα ηεο MMP-2. Απηό κε ηε ζεηξά ηνπ έρεη σο απνηέιεζκα ηελ ελεξγνπνίεζε ηεο pro-mmp-2 (55) (εικόνα 29). Μέζσ ηεο ελεξγνπνίεζεο ηεο pro-mmp-2 είηε απεπζείαο, ε MT1-MMP ελεξγνπνηεί επίζεο ηελ pro-mmp13 (54). 59