Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών. Ελένη Κούστα Ενδοκρινολόγος

Transcript

1 Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Ελένη Κούστα Ενδοκρινολόγος

2 Ορισμός Συχνότης Συμπτώματα Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Βιοχημικά ευρήματα Διαφορική διάγνωση Μεταβολικές διαταραχές και μακροπρόθεσμες επιπτώσεις Αιτιολογία Αντιμετώπιση

3 Stein and Leventhal in 1935: αραιο/αμηνορροια στειρότης δασυτριχισμός παχυσαρκία ιστολογική εικόνα πολυκυστικών ωοθηκών

4 Oρισμός συνδρόμου Πολυκυστικών Ωοθηκών 1990-ΝΙΗ Aραιομηνόρροια /ανωοθυλακιορρηξία Υπερανδρογοναιμία κλινική ή εργαστηριακή Rotterdam 2004 Oταν πληρούνται 2 από τα εξής 3 κριτήρια Μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών στο υπερηχογράφημα Aραιομηνόρροια /ανωοθυλακιορρηξία (oligo-and/or anovulation) Υπερανδρογοναιμία κλινική ή εργαστηριακή The Rotterdam PCOS consensus workshop group. Hum Repro 2004, 19:

5 Υπερηχογραφικά κριτήρια-pco >12 ωοθυλάκια σε κάθε ωοθήκη διαμέτρου 2-9 mm ή/και αυξημένος όγκος ωοθηκών (>10 ml)

6

7

8 Φυσιολογική ωοθήκη Πολυκυστικές ωοθήκες

9

10 Oρισμός συνδρόμου Πολυκυστικών Ωοθηκών Oταν πληρούνται 2 από τα εξής 3 κριτήρια Μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών στο υπερηχογράφημα Αραιομηνόρροια / ανωοθυλακιορρηξία (oligoand/or anovulation) Υπερανδρογοναιμία κλινική ή εργαστηριακή The Rotterdam PCOS consensus workshop group. Hum Repro 2004, 19:

11 Oρισμός συνδρόμου Πολυκυστικών Ωοθηκών Oταν πληρούνται 2 από τα εξής 3 κριτήρια Μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών στο υπερηχογράφημα Αραιομηνόρροια / ανωοθυλακιορρηξία (oligo-and/or anovulation) Υπερανδρογοναιμία κλινική ή βιοχημική- αφου αποκλειστούν άλλα νοσηματα The Rotterdam PCOS consensus workshop group. Hum Repro 2004, 19:

12

13 The Ferriman &Gallwey scoring system for hirsutism

14

15

16 Μελανίζoυσα ακάνθωση- Acanthosis nigricans έχει σχέση με την αντίσταση στην ινσoυλίνη και την υπερινσoυλιναιμία Μπορεί να εμφανιστεί στο πίσω μέρος του λαιμού, μασχάλες, κάτω από το στήθος και αλλού

17 Βιοχημική Υπερανδρογοναιμία Μέτρηση Ελευθ. Τεστοστερονης, DHEAS-S (Δ4-Ανδροστενδ. ) Να αποκλειστούν άλλα νοσήματα Προβλήματα Μερικές γυναίκες με PCOS δεν εχουν υπερανδρογοναιμία Οι φυσιολογικές τιμές δεν λαμβάνουν υπόψιν ΒΜΙ και ηλικία-free androgen index (FAI-100 T/SHBG) Wide variability Τα ανδρογόνα επηρεάζονται από την ορμονική θεραπεία The Rotterdam PCOS consensus workshop group. Hum Repro 2004, 19:

18 Oρισμός συνδρόμου Πολυκυστικών Ωοθηκών Oταν πληρούνται 2 από τα εξής 3 κριτήριαδιαγνωση εξ αποκλεισμού- FSH, LH, Prl, TSH, συγγ. Υπερπλασ. Επινεφρ, σ. Cushing ) Μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών στο υπερηχογράφημα Αραιομηνόρροια / ανωοθυλακιορρηξία (oligo-and/or anovulation) Υπερανδρογοναιμία κλινική ή εργαστηριακή The Rotterdam PCOS consensus workshop group. Hum Repro 2004, 19:

19 Φαινότυποι 1. Ανωοθυλακιορρηξία με Υπερανδρογοναιμία και μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών 2. Ανωοθυλακιορρηξία με Υπερανδρογοναιμία χωρίς πολυκυστικών ωοθηκών 3. Ανωοθυλακιορρηξία με μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών 4. Υπερανδρογοναιμία με μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών

20 Εξαιρείται ο φαινότυπος: ανωοθυλακιορρηξία με μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών

21 Oρισμός συνδρόμου Πολυκυστικών Ωοθηκών Περαιτέρω τροποποίηση Androgen Excess society (AES) Nα εξαιρεθούν από τον ορισμό του συνδρόμου: -Ανωοθυλακιορρηξία με μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών χωρίς υπερανδρογοναιμία (κλινική ή βιοχημική) Επιφυλάξεις: LH, SHBG, συμπτώματα ποικίλλουν και επιδεινώνονται με την παχυσαρκία

22

23 Ορισμός Συχνότης Συμπτώματα Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Βιοχημικά ευρήματα Διαφορική διάγνωση Μεταβολικές διαταραχές και μακροπρόθεσμες επιπτώσεις Αιτιολογία Αντιμετώπιση

24 Συχνότης 21-23% του φυσιολογικού γυναικείου πληθυσμού έχει πολυκυστικές ωοθήκες με βάση υπερηχογραφικά κριτήρια (Lancet, 1988) Συνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών δεν έχουν όλες οι γυναίκες με υπερηχογραφική εικόνα πολυκυστικών ωοθηκών. 5-7% έχουν το σύνδρομο ΝΙΗ κριτήρια

25 Farquhar, PCO syndrome, % των Ινδών γυναικών εμφανίζουν PCO (Rodin, 1998) 8% των Αφρο-Αμερικών εχουν PCOS vs 4.8% των λευκών (Αziz 2004)

26 Ορισμός Συχνότης Συμπτώματα Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Βιοχημικά ευρήματα Διαφορική διάγνωση Μεταβολικές διαταραχές και μακροπρόθεσμες επιπτώσεις Αιτιολογία Αντιμετώπιση

27 Κλασική συμπτωματολογία του συνδρόμου Πολυκυστικών Ωοθηκών Συμπτώματα που σχετίζονται με ανωοθυλακιορρηξία (αμηνόρροια, αραιομηνόρροια, διαταραχές εμμήνου ρύσεως) και υπερανδρογοναιμία (δασυτριχισμός, ακμή, αλωπεκία) Στην κλινική εικόνα του συνδρόμου περιλαμβάνονται και γυναίκες με διαταραχές του κύκλου χωρίς δασυτριχισμό καθώς και γυναίκες με δασυτριχισμό και κανονικό κύκλο.

28 A classic reference indicating the prevalence of various presenting clinical symptoms and complaints among a large cohort of women with PCOS ( N = 1089) culled from 187 previously published papers (1963). The frequency is still relevant to today s population of women with PCOS.

29 Κλινικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου Όταν η διάγνωση βασίζεται σε υπερηχογραφικά κριτήρια n=556 Δασυτριχισμός 61% Ακμή 24% Παχυσαρκία 35% Υπογονιμότης 29% Αμηνόρροια 26% Αραιομηνόρροια 45%

30 Υπάρχει μεγάλη ετερογένεια στην κλινική και βιοχημική εικόνα του συνδρόμου- Concept of spectrum PCO: γυναίκες με μορφολογία χωρίς συμπτώματα PCOS: γυναίκες που έχουν τα συμπτώματα Η υπερέκκριση των ανδρογόνων είναι το πιο συχνό βιοχημικό εύρημα.

31 Υπάρχει μεγάλη ετερογένεια και ποικιλομορφία στην κλινική εικόνα του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών Ενδοκρινικές διαταραχές Υπερανδρογοναιμία (δασυτριχισμός, ακμή, αλωπεκία) Διαταραχές της ωοθυλακιορρηξίας (αραιομηνόρροια αμηνόρροια, στειρότης) Υπερέκκριση LH Αυξημένος κίνδυνος αποβολών Franks 2002, Journ Endocr

32 Υπάρχει μεγάλη ετερογένεια και ποικιλομορφία στην κλινική εικόνα του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών Μεταβολικές διαταραχές Υπερινσουλιναιμία, αντίσταση στην ινσουλίνη Διαταραχές του β-κυττάρου του παγκρέατοςδιαβήτης τύπου 2 Παχυσαρκία (κεντρική) (30%) Υπερλιπιδαιμία Γενικές διαταραχές Αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα Υπερπλασία-καρκίνος του ενδομητρίου Franks 2002, Journ Endocr

33 Οι πολυκυστικές ωοθήκες είναι η πιό συχνή ενδοκρινική διαταραχή στις γυναίκες Πολυκυστικές ωοθήκες έχουν: 87% των γυναικών με δασυτριχισμό και κανονικό κύκλο 87% των γυναικών με αραιομηνόρροια 30% των γυναικών με δευτεροπαθή αμηνόρροια 83% των γυναικών με υπογονιμότητα λόγω διαταραχών ωοθυλακιορρηξίας (20% της συνολ. υπογονιμότητας) 50% των γυναικών με επανειλλημένες αποβολές 44% των γυναικών με ανεξήγητη στειρότητα 50% των γυναικών με διαβήτη κύησης Franks 1995, NEJM

34 Ορισμός Συχνότης Συμπτώματα Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Βιοχημικά ευρήματα Διαφορική διάγνωση Μεταβολικές διαταραχές και μακροπρόθεσμες επιπτώσεις Αιτιολογία Αντιμετώπιση

35 Βιοχημικά ευρήματα στο σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Aυξημενα επίπεδα ανδρογόνων (50% των γυναικών με PCO) Αυξημένη LH- φυσιολογική ή oριακά χαμηλή FSH Μειωμένα επίπεδα SHBG Αυξημένη PRL (15-20% των γυναικών με PCO)

36 Τα επίπεδα της LH είναι ψηλότερα στις γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες 15 * LH (median) 10 * 5 0 control PCO - reg PCO -irreg Control ovpco anovpco

37 Ορισμός Συχνότης Συμπτώματα Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Βιοχημικά ευρήματα Διαφορική διάγνωση Μεταβολικές διαταραχές και μακροπρόθεσμες επιπτώσεις Αιτιολογία Αντιμετώπιση

38 Διαφορική διάγνωση Άλλα νοσήματα που προκαλούν διαταραχές εμμήνου ρύσεως Νοσήματα που προκαλούν υπερανδρογοναιμία Ογκοι υπόφυσης- Υπερπρολακτιναιμία, ακρομεγαλία Υπερ-υποθυρεοειδισμός Ογκοι ωοθηκων- επινεφριδίων Συγγ. υπερπλασία επινεφριδίων (late onset) Σ. Cushing Υποθαλαμική αμηνόρροια Ωοθηκική ανεπάρκεια

39 Ορισμός Συχνότης Συμπτώματα Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Βιοχημικά ευρήματα Διαφορική διάγνωση Μεταβολικές διαταραχές και μακροπρόθεσμες επιπτώσεις Αιτιολογία Αντιμετώπιση

40 Οι γυναίκες με σ. ΠΚΩ εμφανίζουν υπερινσουλιναιμία και αντίσταση στην ινσουλίνη Insulin area during OGTT and insulin sensitivity in anovulatory women with PCOS median insulin area mu/l ( ) insulin sensitivity mol/l/min ( ) p< 0.01 p< control PCOS 0 control PCOS

41 Correlation of fasting insulin and insulin sensitivity with BMI in women with PCOS BMI vs fasting insulin BMI vs insulin sensitivity Insulin (pmol/l) Insulin sensitivity (%) BMI (kg/m 2 ) BMI (kg/m 2 )

42 Οι γυναίκες με PCO και ανωοθυλακιορρηξία μπορεί να έχουν υπερινσουλιναιμία ακόμα και όταν έχουν φυσιολογικό BMI. Glucose responses during the OGTT were elevated only among obese women with PCOS Dunaif, Endocrine Reviews 1997

43

44 glucose (mmol/l) time (min) 800 AIRg (pmol/l h) insulin (pmol/l) S I 10-4 /min/pmol/l time (min)

45 Διαταραχές του β-κυττάρου του παγκρέατος σε γυναίκες με σ. ΠΚΩ β-cell defects among lean and obese women with PCOS during the IVGTT-low 1 st phase insulin secretion (AIRg) Dunaif et al 1996 JCEM

46 Ηαντίσταση στην ινσουλίνη αφορά κυρίως τις γυναίκες με σ. ΣΠΩ και ανωοθυλακιορρηξία Σ. ΠΚΩ και φυσιολογικός κύκλος και δασυτριχισμόs: αυξημένη LH, αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων Σ. ΠΚΩ και ανωοθυλακιορρηξία : αυξημένη LH (περισσότερο), αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων, αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία Η παχυσαρκία επιδεινώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη

47 Οι διαταραχές του μεταβολισμού της γλυκόζης είναι συχνές σε γυναίκες με σ. ΣΠΩ Μελέτες που έγιναν στην Ευρώπη: 10-15% των παχύσαρκων νέων γυναικών με PCOS έχουν παθολογική καμπύλη γλυκόζης ή διαβήτη τύπου 2 Μελέτες που έγιναν στην Αμερική: 30-40% έχουν παθολογική καμπύλη γλυκόζης ή διαβήτη τύπου 2 Συνολικά περίπου 31-35% των γυναικών με σ. ΠΚΩ έχουν παθολογική καμπύλη γλυκόζης % διαβήτη τύπου 2 (Legro 1999, Ehrmann 1999) O κίνδυνος για την εμφάνιση διαβήτη είναι 3-7 φορές μεγαλύτερος από τον υπόλοιπο πληθυσμό

48 Υπάρχει ισχυρή συσχέτιση ανάμεσα στο σ. ΠΚΩ και στον διαβήτη κύησης Οι γυναίκες με σ. πολυκυστικών ωοθηκών εμφανίζουν σε αυξημένη συχνότητα διαβήτη κυήσεως (Radon 1999, Mikola 2001, Bjercke 2002): 20% vs 8.9% (99 κυήσεις απο γυναίκες με PCOS, 737 controls) (Mikola 2001) 7.7% vs 0.6% (52 κυήσεις απο γυναίκες με PCOS, 355 controls) (Bjercke 2002) Σε ορισμένες μελέτες δεν παρατηρήθηκε διαφορά: Wortsman 1991, Haakova 2003

49 Οι γυναίκες με ιστορικό διαβήτη στη κύηση εμφανίζουν σε αυξημένη συχνότητα (39-52%) μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών 14 (44%) από τις 31 γυναίκες με ιστορικό διαβήτη στη κύηση είχαν PCO (Anttila 1998) 14 (41%) από τις 33 γυναίκες (Holte 1998) 47 (52%) από τις 91 γυναίκες (Kousta 2000) 13 (39%) από τις 33 γυναίκες (Koivunen 2001)

50 Circulating lipid and lipoprotein values in PCOS women from selected studies (70%) Study PCO S (n) Total cholesterol (mg/dl) LDL-C (mg/dl) HDL-C (mg/dl) TTG Wild et al., ± ± ± ± 11 3 Norman et al., ± ± ± 8 89 ± 27 Talbott et al., ± ± ± ± 89 3 Robinson et al., ± ± (32 44) 4 97 (68 169) 4 Mather et al., ± ± ± ± Legro et al., ± ± ± ± decreased and P < 0.05 compared to controls; 3 increased and P < 0.05 compared to controls; 4 interquartile ranges;

51 Στις γυναίκες με σ. Πολυκυστικών Ωοθηκών παρατηρήθηκαν: Διαταραχές της λειτουργίας του ενδοθηλίου και χρόνια φλεγμονή Diamanti 2001, Paradisi 2001, Κelly 2002, Orio 2004, Tarkun 2004 Πάχυνση εσω-μέσου χιτώνα καρωτίδος Talbott 2000 Orio 2004, Vryonidou 2005

52 Increased intimal medial thickness of the carotid artery among women with PCOS (125 vs 142 controls) Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000

53 Νέες γυναίκες με σ. ΠΚΩ, οι οποίες δεν εμφανίζουν παχυσαρκία, υπέρταση ή διαταραχές των λιπιδίων, εμφανίζουν διαταραχές της λειτουργίας του ενδοθηλίου Women with PCOS (n = 30) Controls (n = 30) HR (bpm) 78.3 ± ± 4.2 SBP (mm Hg) ± ± 6.7 DBP (mm Hg) 74.2 ± ± 4.3 Baseline artery diameter (mm) 3.24 ± ± 0.4 Diameter after reactive 3.7 ± ± 0.2 hyperemia (mm) FMD (%) 14.3 ± ± 2.0 IMT (mm) 0.53 ± ± 0.08 ET-1 (pmol/liter) 1.1 ± ± P < 0.05 vs. controls Orio 2004 JCEM

54 Endothelial function is significantly impaired in PCOS Endothelium-dependent arterial function FMD mean (SD) 18% 15% menstruation midcycle 12% 9% 6% 3% 0% -3% -6% PCOS controls PCOS vs controls (menstruation), p=0.0002; (midcycle), p= Midcycle vs menses, (controls), p=0.0002; (PCOS) p=0.046

55 Kαρδιαγγειακός κίνδυνος και σ. Πολυκυστικών ωοθηκών 800 γυναίκες με σ. ΠΚΩ μελετήθηκαν για 30 χρόνια, δεν παρατηρήθηκε αυξημένη θνητότητα από καρδιαγειακά νοσήματα. Αυξημένος αριθμός θανάτων από επιπλοκές του διαβήτη. Pierpoint- J Clin Epidemiol γυναίκες με σ. ΠΚΩ και 1060 μάρτυρες: δεν παρατηρήθηκε αυξημένη θνητότητα από στεφαν. νόσο, αλλά αυξημένη θνητότητα από εγκεφαλικά συμβάματα ακόμα και όταν έγινε στατιστ. προσαρμογή για BMI. Στις γυναίκες με σ. ΠΚΩ παρατηρήθηκαν συχνότερα διαβήτης, υπέρταση, υπερχοληστεριναιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία και αυξημένος λόγος μέσης:γοφούς Wild- Clin Endo 2000 Από 143 γυναίκες με στεφανιαία νόσο 42% ειχαν PCO, και η μορφολογία PCO συσχετίστηκε με σοβαρότερη στεφ. νόσο J Clin Epidemiol 1998

56 Polycystic ovaries and cardiovascular risk factors A model was constructed based on risk factors in the Scandinavian case/control study to calculate the risk for myocardial infarction, and women with PCOS were noted to have a 7-fold increased risk. Dahlgren et al Acta Obstet Gynecol Scand 1992

57

58 Μεταβολικές διαταραχές και μακροπρόθεσμες επιπτώσεις Υπερινσουλιναιμία, αντίσταση στην ινσουλίνη Διαταραχές του β-κυττάρου του παγκρέατοςδιαβήτης τύπου 2 Παχυσαρκία (κεντρική) (30%) Υπερλιπιδαιμία Διαταραχές της λειτουργίας του ενδοθηλίου και χρόνια φλεγμονή - Πάχυνση εσω-μέσου χιτώνα καρωτίδος-αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα

59

60

61

62 H μεταγευματική θερμογένεση είναι ελαττωμένη σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών σε σύγκριση με υγιείς γυναίκες (St Mary s, UK) 1200 PPT (J/MIN)) Controls PCO time

63 Ορισμός Συχνότης Συμπτώματα Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Βιοχημικά ευρήματα Διαφορική διάγνωση Μεταβολικές διαταραχές και μακροπρόθεσμες επιπτώσεις Αιτιολογία Αντιμετώπιση

64 Ενδείξεις ότι το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών έχει γενετική βάση Υπάρχει ισχυρή οικογενής κατανομή της μορφολογίας των πολυκυστικών ωοθηκών, της υπερανδρογοναιμίας και της αντίστασης στην ινσουλίνη Ο τρόπος που κληρονομείται είναι άγνωστος. Είναι πιθανόν να ευθύνονται πάνω από ένα γονίδια Αλληλεπίδραση γονιδίων-περιβάλλοντος Δυσκολίες Δεν υπήρχαν εως προσφατα κοινώς αποδεκτά κριτήρια για τον ορισμό του συνδρόμου Ετερογένεια στις κλιν. εκδηλώσεις Φαινότυπος στους άνδρες?

65 Familial Polycystic Ovary Syndrome PCO uncertain ovarian morphology Franks, Hum Repro 1997

66 Ποια γονίδια θα μπορούσαν να ευθύνονται για το σ.πκω Γονίδια που έχουν σχέση Σταδια στεροειδογένεσης-παραγωγή των ανδρογόνων Δραση και την έκκριση της ινσουλίνης Αναπτυξη ωοθυλακίου-ωοκυττάρου LH και τον υποδοχέα της

67 Ποια γονίδια θα μπορούσαν να ευθύνονται για το σ.πκω Γονίδια που έχουν σχέση με την στεροειδογένεση (CYP11a, P450C17) Γονίδια που έχουν σχέση με την δράση της ινσουλίνης (insulin receptor gene, insulin gene -INS VNTR Class I alleles) Aλλα-FBN3 (fibrillin 3)-ΑΜΗ και ΑΜΗ-receptor gene

68 Παθογενετικοί μηχανισμοί στο σ. πολυκυστικών ωοθηκών Που βρίσκεται η πρωτοπαθής βλάβη: αυξημένη έκκριση της LH ωοθήκες: διαταραχές στη στεροειδογένεση-υπερανδρογοναιμία Αντίσταση στην ινσουλίνη

69 Αυξημένη έκκριση της LH δεν είναι η πρωτοπαθής διαταραχή στο σ. πολυκυστικών ωοθηκών, αλλά μάλλον είναι δευτεροπαθής Οι διαταραχές της ωοθυλακιορρηξίας και η υπερανδρογοναιμία δεν μπορούν να αποδοθούν στην υπερέκκριση της LH η υπερέκκριση ανδρογόνων από τις ωοθήκες συνεχίζεται μετά την χορήγηση GnRH ανάλογου Παθολογικές καταστάσεις, κατά τις οποίες η LH είναι αυξημένη χρονίως, δεν οδηγούν σε υπερανδρογοναιμία και αμηνόρροια H χορήγηση E2 και προγεστερόνης ελαττώνει τα επίπεδα της LH σε γυναίκες με PCOS Abbot, Dumesic & Franks 2002 J Endocr Strauss & Dunaif 1999 Molec Endocr Eagleson et al 2000, JCEM

70 Normalisation of LH during a spontaneous ovulatory cycle in a woman with PCOS LH/FSH fdbk Pol Data 40 LH iu/l Prog 44 nmol/l menses LH FSH weeks Column 1 Polson, Franks et al. 1988

71 Kλινικές ενδείξεις ότι η πρωτοπαθής διαταραχή βρίσκεται στις ωοθήκες- 24h μετά τη χορήγηση GnRH agonist (nafarelin) σε γυναίκες με PCO και υπερανδρογοναιμία, στις οποίες έγινε καταστολή των επινεφριδίων με δεξαμεθαζόνη, παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα 17-ΟΗ-Ρ και Δ4 ανδροστενδιόνης. Rosenfield et al, Fertil Steril 1990 Σε ομάδα γυναικών με PCO και κανονικό κύκλο και σε ομάδα με PCO με ανωοθυλακιορηξία, μετά τη χορήγηση GnRH agonist παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα Δ4 ανδροστενδιόνης και 17-ΟΗ-Ρ (στην ομαδα με την ανωοθυλακιορηξία). White et al, Clin Endo, 1995

72 H αυξημένη LH συμβάλλει στην υπερανδρογοναιμία, αλλά δεν τη προκαλεί Eπίπεδα της 17-ΟΗ-Ρ μετά τη χορήγηση GnRH ανάλογου (leuprolide) και hcg σε φυσιολογικές και πολυκυστικές ωοθήκες Ibanez, 1996 JCEM

73 Παθογενετικοί μηχανισμοί στο σ. πολυκυστικών ωοθηκών Που βρίσκεται η πρωτοπαθής βλάβη: αυξημένη έκκριση της LH ωοθήκες: διαταραχές στη στεροειδογένεση-υπερανδρογοναιμία Αντίσταση στην ινσουλίνη

74 Παρατηρήσεις σε πειραματόζωα Ηέκθεση σε μεγάλες δόσεις ανδρογόνων κατά την ενδομήτριο ζωή οδηγεί σε: Aυξηση του όγκου των ωοθηκών και του αριθμού των ωοθυλακίων Αυξηση της LH Υπερανδρογοναιμία και ανωοθυλακιορηξία Διαταραχές στην δράση και την έκκριση της ινσουλίνης Abbot et al, 1998, Eisner et al 2000

75 Το ανδρογονικό περιβάλλον στις ωοθήκες, στην ενδομήτριο ζωή (ή/και στην μετέπειτα ζωή), συμβάλλει στην κλινική εικόνα των πολυκυστικών ωοθηκών Γυναίκες με συγγενή υπερπλασία επινεφριδίων παρουσίαζουν μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών, και υπερέκκριση ανδρογόνων από τις ωοθήκες. Βαrnes et al 1994 H μακροχρόνια χορήγηση ανδρογόνων σε female-tomale transsexuals οδηγεί σε μορφολογία ΠΚΩ

76 Διαταραχές στην λειτουργία και ανάπτυξη του ωοθυλακίου στο σ. ΠΚΩ Ωριμα ωοθυλάκια (antral stages) Αρχικά στάδια (pre-antral stages) Πως λειτουργεί και αναπτύσσεται το ωοθυλάκιο

77 Τα γεννητικά κύτταρα αναπτύσσονται στό ενδόδερμα του λεκιθικού σάκου και μεταναστεύουν στην ουρογεννητική ακρολοφίας από την 4η εως 6η εβδομαδα Εμβρυο 4 εβδομάδων Εμβρυο 5 εβδομάδων

78

79 Τα περισσότερα ωοθυλάκια σε βρίσκονται στο primordial stage. H επιλογή των αρχέγονων ωοθυλακίων για ανάπτυξη είναι μια συνεχής και αμετάκλητη διαδικασία στα αρχικά στάδια της ανάπτυξης ωοθυλακίων, οι γοναδοτροφίνες εχουν μικρό ή καθόλου ρόλο

80

81

82 Ovary section stained with H&E, showing examples of follicles at primordial (p), transitional (t) and primaryplus stage. In the primary-plus follicle the majority of GCs are columnar and form a single layer (GCs), although there are some areas that start to show signs of multilayering (e.g. boxed area). Note basement membrane (white arrowheads), theca cells (black arrowheads) and GCs undergoing mitosis (black arrow). Da Silva-Buttkus 2008

83 Follicles were significantly less likely to have started growing if they had 1 or more primordial follicles close by (within 10 μm), predicting that primordial follicles inhibit each other. Α stimulatory relationship exists between growing and neighbouring follicles Primordial (arrowheads) and growing (arrows) follicles near ovarian surface (os).

84 Διαταραχές στην λειτουργία και ανάπτυξη του ωοθυλακίου στο σ. ΠΚΩ Ωριμα ωοθυλάκια (antral stages) Αρχικά στάδια (pre-antral stages)

85 Από κυτταρικές καλλιέργειες βρέθηκε ότι τα κύτταρα της θήκης στις πολυκυστικές ωοθήκες παράγουν 20- πλάσια Δ4-ανδροστενδιόνη σε σύγκριση με τις φυσιολογικές ωοθήκες 100 Androstendione pmol/ 1000 cells/48h 10 basal +LH (median values) 1 normal PCO Gilling-Smith, Franks 1997 JCEM

86 Τα κύτταρα της θήκης στις πολυκυστικές ωοθήκες παράγουν στεροειδικές ορμόνες σε μεγαλύτερη ποσότητα σε σύγκριση με τις φυσιολογικές ωοθήκες 1000 pmol/1000 cells/48h normal PCO 1 P 17OHP DHEA A Gilling-Smith, Franks 1997 JCEM

87

88 Αυξημένη ευαισθησία των κοκκιωδών κύτταρων στην FSH στις γυναίκες με σ. ΠΚΩ και ανωοθυλακιορρηξία Franks 2008

89 Tα κοκκιώδη κύτταρα στις γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες και ανωοθυλακιορρηξία παρουσίαζουν αυξημένη ευαισθησία στη LH Τα κοκκιώδη κύτταρα, που προέρχονται από φυσιολογικές ωοθήκες, απαντούν στην LH (με παραγωγή E 2 και προγεστερόνης) μόνο όταν η διάμετρος του ωοθυλακίου είναι περίπου >10mm Τα κοκκιώδη κύτταρα, που προέρχονται από πολυκυστικές ωοθήκες με ανωοθυλακιορρηξία, απαντούν στην LH όταν η διάμετρός του ωοθυλακκίου είναι >2-4mm. Επιπλέον η συνολική ορμονική παραγωγή είναι αυξημένη. Willis et al, 1998 JCEM

90 Impaired insulin-dependent glucose metabolism in granulosa-lutein cells from anovulatory women with polycystic ovaries, but no difference in insulin-stimulated steroidogenesis (progesterone production) between polycystic and normal ovaries (Rice et al 2005) Επιπλέον Κοκκιώδη κύτταρα καλλιεργήθηκαν με ινσουλίνη και στη συνέχεια με FSH και LH. H ινσουλίνη αυξάνει την ικανότητα των κοκκιωδών κυττάρων να απαντούν στην LH-στις φυσιολογικές και πολυκυστικές ωοθήκες.willis et al, 1996 JCEM

91 Tα ωοκύτταρα εξαρτώνται από τα κοκκιώδη κύτταρα ως προς τον μεταβολισμό της γλυκόζης

92 Τα ωριμα ωοθυλάκια (antral stages) στο σ. ΠΚΩ (κυρίως σε ανωοθυλακιορρηξία) εχουν διαφορετικά χαρακτηριστικά σε σύγκριση με τα ωοθυλάκια που προέρχονται από φυσιολογικές ωοθήκες Τα κύτταρα της θήκης (οvulatory + anovulatory PCO) παράγουν περισσότερα ανδρογόνα Αυξημένη ευαισθησία των κοκκιωδών κύτταρων στην FSH. Τα κοκκιώδη κύτταρα, απαντούν πρώιμα στην LH (όταν η διάμετρός τους είναι >2-4mm). (anovulatory PCO) Επιπλέον η συνολική ορμονική παραγωγή είναι αυξημένηαλληλεπίδραση με την ινσουλίνη.

93

94 Διαταραχές στην λειτουργία και ανάπτυξη του ωοθυλακίου στο σ. ΠΚΩ Ωριμα ωοθυλάκια (antral stages) Αρχικά στάδια (pre-antral stages)

95 Αυξημένος αριθμός αρχέγονων και πρωτογενών ωοθυλακίων στις γυναίκες με σ. ΠΚΩ Hughesdon 1982, Franks 2008

96 Γιατί είναι αυξημένος α αριθμός αρχέγονων και πρωτογενών ωοθυλακίων στις γυναίκες με σ. ΠΚΩ; 1. Περισσότερα αρχέγονα γεννητικά κύτταρα; Περισσότερες κυτταρικές διαιρέσεις- περισσότερα ωοθυλάκια; 2. Χάνονται λιγότερα με την διαδικασία της ατρησίας; Franks 2008

97

98 Αυξημένο ποσοστό αναπτυσσομένων ωοθυλακίων στις γυναίκες με σ. ΠΚΩ Franks 2008

99 Περισσότερα κοκκιώδη κύτταρα ανά ωοθυλάκιο, μεγαλύτερα ωοθυλάκια. Ποσοστό των ωοθυλακίων με έντονο κυτταρικό πολλαπλασιασμό στα κοκκιώδη κύτταρα (ΜCΜ-2 positive) Σχέση ανάμεσα στην διάμετρο του ωοκυττάρου και στον αριθμό κοκκιωδών κυττάρων

100

101 Διαταραχές στην λειτουργία και ανάπτυξη του ωοθυλακίου στο σ. ΠΚΩ Ωριμα ωοθυλάκια (antral stages) Τα κύτταρα της θήκης παράγουν περισσότερα ανδρογόνα Αυξημένη ευαισθησία των κοκκιωδών κύτταρων στην FSH. Τα κοκκιώδη κύτταρα, απαντούν πρώιμα στην LH (όταν η διάμετρός τους είναι >2-4mm). Επιπλέον η συνολική ορμονική παραγωγή είναι αυξημένη- αλληλεπίδραση με την ινσουλίνη. Αρχικά στάδια (pre-antral stages) Αυξημένος αριθμός αρχέγονων και πρωτογενών ωοθυλακίων. Αυξημένη επιβίωση- Χάνονται λιγότερα με την διαδικασία της ατρησίας. Αυξημένο ποσοστό αναπτυσσομένων ωοθυλακίων. Μεγαλύτερα ωοθυλάκια, περισσότερα κοκκιώδη κύτταρα ανά ωοθυλάκιο.

102 To ωοκύτταρο συμβάλλει στην ανάπτυξη και διαφοροποίηση των κοκκιωδών κυττάρων Eppig 2001, Reproduction

103 Eppig et al (2002) transferred mid-sized oocytes from secondary follicles to primordial follicles, in mice. This transfer doubled the rate of follicular development and the differentiation of follicular somatic cells, proving the hypothesis that the oocyte controls the rate of follicle development in mice.

104 Eλαττωμένη έκφραση αυξητικών παραγόντων προερχομένων από τα ωοκύτταρα (GDF-9) σε γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες Filho et al, JCEM 2002

105

106 Λειτουργία ωοκυττάρου και σ. ΠΚΩ Διαταραχές στην έκφραση του ωοκυττάρου? Ποιότητα του ωοκυττάρου (οσον αφορά την γονιμοποίηση) ίδια σε ΠΚΩ με φυσιολογικές ωοθήκες If a developmental program intrinsic to the oocyte does exist, this program may be different in PCOS and may be the root of excess ovarian androgen and PCOS phenotype.

107 Πιθανοί παθογενετικοί μηχανισμοί στο σ. Πολυκυστικών ωοθηκών 1. Abnormal early folliculogenesis may be the root of the disease. Oocyte-specific factors and genes regulating intraovarian growth factors, folliculogenesis and steroidogenesis contribute to the formation of an abnormal ovarian environment, leading to excess ovarian androgen production 2. Genes regulating insulin action and secretion and adipocyte differentiation

108 Anti-Müllerian hormone Εκφράζεται στην ωοθήκη, στα κοκκιώδη κύτταρα στα αναπτυσσόμενα ωοθυλάκια Αυξημένα επίπεδα ΑΜΗ στον ορό σε γυναίκες με σ. ΠΚΩ.

109 Ελλατωμένη έκφραση της ΑΜΗ στα αρχικά στάδια ανάπτυξης ωοθυλακίου στo σ. ΠΚΩ

110 Το ΣΠΩ ίσως να αρχίζει πριν την έναρξη της εφηβείας Παιδική ηλικία: 358 κορίτσια παιδική και εφηβική ηλικία- ογκος ωοθηκών- 6% ειχαν πολυκυστικές ωοθήκες σε ηλικία 6 ετών, 26% σε ηλικία 15 ετών (Bridges 2003) Ενδομήτριο ζωή?

111 Αδρεναρχή: η αρχή της «εφηβείας» των επινεφριδίων Πρώιμη αδρεναρχή: τρίχωση εφηβαίου (και μασχάλης) <8 χρόνια στα κορίτσια <9 χρόνια στα αγόρια χωρίς όμως έναρξη εφηβείας

112 Ηπρώιμη αδρεναρχή συσχετίστηκε με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, διαταραχές στη ωοθυλακιορρηξία και δασυτριχισμό 35 κορίτσια με ιστορικό πρώιμης αδρεναρχής: 46% αραιομηνόρροια και δασυτριχισμός Ibanez et al, JCEM, 1992

113 Τα κορίτσια με ιστορικό πρώιμης αδρεναρχής εμφανίζουν συχνά διαταραχές της ωοθυλακιορρηξίας 21PP vrs 34 controls 15PP vrs 15 controls 12.9 ± 0.2 vrs 14.2 ± 0.2 yrs 16.3 ± 1.4 vrs 16.4 ± 1.2 yrs 61% vrs 62% 91% vrs 20% 25% vrs 22% 47% vrs 12% Ibanez et al, JCEM, 1999

114 Τα κορίτσια με πρώιμη αδρεναρχή εμφανίζουν υπερτριγλυκεριδαιμία πριν, κατά και μετά την εφηβεία n=21 vrs n=14 n=19 vrs n=10 n=21 vrs n=13 n=20vrs n=16 Ibanez et al, Diabetologia, 1998

115 Τα κορίτσια με πρώιμη αδρεναρχή εμφανίζουν υπερινσουλιναιμία πριν, κατά και μετά την εφηβεία Ibanez et al JCEM, 1997 n=32 vrs n=21 n=27 vrs n=15 n=23 vrs n=20 n=16 vrs n=27

116 Τα κορίτσια με πρώιμη αδρεναρχή εμφανίζουν υπερινσουλιναιμία μετά την εφηβεία, ιδίως αν συνυπάρχει αραιομηνόρροια και υπερανδογοναιμία. n=13 n=11 n=21 Ibanez et al, JCEM, 1996

117 Τα κορίτσια με πρώιμη αδρεναρχή έχουν μικρότερο βάρος γέννησης από το φυσιολογικό Ibanez et al JCEM 1998

118 Πρώιμη αδρεναρχή, υπερινσουλιναιμία, ωοθηκική δυσλειτουργία: συσχέτιση με χαμηλό βάρος γέννησης Ibanez et al JCEM 1998

119 H πρώιμη αδρεναρχή στα κορίτσια έχει συσχετιστεί με: δασυτριχισμό, αραιομηνόρροια, υπερανδρογοναιμία και σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών. Υπερινσουλιναιμία και υπερτριγλυκεριδαιμία μικρότερο βάρος γέννησης Ισως. η πρώιμη αδρεναρχή να οδηγεί σε σ. ΠΚΩ και να είναι μέρος του μεταβολικού συνδρόμου η αθηρωμάτωση αρχίζει στην παιδική ηλικία οι ασθενείς με ιστορικό αδρεναρχής (και σ. ΠΚΩ) να έχουν αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα και Σ.Δ.

120 Στην εφηβεία φυσιολογικά: Αυξάνεται η ινσουλίνη και η αντίσταση στην ινσουλίνη, Αυξάνεται η LH, ελαττώνεται η SHBG, αυξάνονται τα ανδρογόνα Το ΣΠΩ αρχίζει με την έναρξη της εφηβείας

121 Πιθανοί παθογενετικοί μηχανισμοί στο σ. Πολυκυστικών ωοθηκών 1. Abnormal early folliculogenesis may be the root of the disease. Oocyte-specific factors and genes regulating intraovarian growth factors, folliculogenesis and steroidogenesis contribute to the formation of an abnormal ovarian environment, leading to excess ovarian androgen production 2. Genes regulating insulin action and secretion and adipocyte differentiation

122 Ορισμός Συχνότης Συμπτώματα Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Βιοχημικά ευρήματα Διαφορική διάγνωση Μεταβολικές διαταραχές και μακροπρόθεσμες επιπτώσεις Αιτιολογία Αντιμετώπιση

123 Αντιμετώπιση συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών Αντιμετώπιση της παχυσαρκίας Αντιμετώπιση των διαταραχών του κύκλουυπογονιμότητας Ρύθμιση κύκλου: προγεστερόνη, αντισυλληπτικά Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας (αντι-οιστρογόνα, hmg- μετφορμίνη) Αντιμετώπιση των σωμπτωμάτων της υπερανδρογοναιμίας (δασυτριχισμός, ακμή, αλωπεκία) Αντιανδρογόνα

124 Παρατηρήθηκε βελτίωση των ενδοκρινικών διαταραχών μετά την απώλεια βάρους σε γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες Μελετήθηκαν 24 παχύσαρκες γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες. Απο αυτές 13 κατάφεραν να χάσουν >5% του ΒΣ σε 6 μήνες. Στο 80% των γυναικών που έχασαν βάρος βελτιώθηκαν οι διαταραχές του κύκλου και στο 40% βελτιώθηκε o δασυτριχισμός. Kiddy et al, Clin Endo 1992

125 Αντιμετώπιση συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών Αντιμετώπιση της παχυσαρκίας Αντιμετώπιση των διαταραχών του κύκλουυπογονιμότητας Ρύθμιση κύκλου: προγεστερόνη, αντισυλληπτικά Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας (αντι-οιστρογόνα, hmg- μετφορμίνη) Αντιμετώπιση των σωμπτωμάτων της υπερανδρογοναιμίας (δασυτριχισμός, ακμή, αλωπεκία) Αντιανδρογόνα

126 Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας με κλομιφένη σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Θεραπεία πρώτης επιλογής σε γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες 75-80% απάντηση στη θεραπεία (ωοθυλακιορρηξία) Πιθανότητα σύλληψης (cumulative conception rate) παρόμοια με τον φυσιολογικό πληθυσμό. Πιθανότητα πολλαπλής κύησης 10% Εχει μεγάλη σημασία η υπερηχογραφική παρακολούθηση στο 1ο κύκλο Kousta, White & Franks, Hum Reprod Update 1997, 3:

127 Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας με κλομιφένη n=113 Kousta, et al Hum Reprod Update 1997

128 Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας με αντιοιστρογόνα Η κλομιφένη είναι η θεραπεία πρώτης επιλογής σε γυναίκες με ανωοθυλακιορρηξία-who group II (πολυκυστικές ωοθήκες). Συνήθης δόση 50mg, για 5 μέρες, max 150mg Yπερηχογραφική παρακολούθηση τουλάχιστον στον 1ο κύκλο θεραπείας Διάρκεια θεραπείας εως 6 μήνες, όχι περισσότερο από 12 μήνες Θα απαντήσει στην θεραπεία το 60-85% των γυναικών, 22% πιθανότητα σύλληψης /κύκλο Οι κύριοι παράγοντες που επηρεάζουν την εκβαση της θεραπείας είναι το σωματικό βάρος, η ηλικία και άλλοι παράγοντες υπογονιμότητας

129 Μετφορμίνη Βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη και την υπερινσουλιναιμία, μειώνει τα επίπεδα των ανδρογόνων, βελτιώνει την ωοθυλακιορρηξία Μπορεί να χρειστούν αρκετοί μήνες για βελτιώσει την ωοθυλακιορρηξία Γαστρεντερικές διαταραχές Δεν πλεονεκτεί σε σύγκριση με την κλομιφένη ως προς την ωοθυλακιορρηξία. Μονο πλεονέκτημα- δεν κάνει πολλαπλή κύηση Μπορει να χορηγηθεί σε συνδυασμο με κλομιφένη Επίπτωση στην εγκυμοσύνη-επιπλοκές- έμβρυο;; Guidelines: να χορηγείται μόνο σε γυναίκες με διαταραχή στον μεταβολισμό υδατανθράκων

130 Αποτελέσματα από low-dose hmg σε 269 γυναίκες με PCOS (Unit of Reproductive Medicine, St Mary s) Cycles 1117 Ovulatory cycles 810 (73%) Uniovulatory cycles 585 (72%) Pregnancies 129 (48%) Multiples (twin) 7 (5%)

131 Eπίδραση της παχυσαρκίας στην πρόκληση της ωοθυλακιορρηξίας: 135 γυναίκες άρχισαν 50iu hmg 20 γυναίκες με BMI >27 (15%) 5 συνέλαβαν (25%) 3 αποβολές 2 γεννήσεις (10%)

132 Αντιμετώπιση συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών Αντιμετώπιση της παχυσαρκίας Αντιμετώπιση των διαταραχών του κύκλουυπογονιμότητας Ρύθμιση κύκλου: προγεστερόνη, αντισυλληπτικά Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας (αντι-οιστρογόνα, hmg- μετφορμίνη) Αντιμετώπιση των σωμπτωμάτων της υπερανδρογοναιμίας (δασυτριχισμός, ακμή, αλωπεκία) Αντιανδρογόνα

133 Συμπεράσματα 20% των γυναικών έχουν μορφολογία πολυκυστικών ωοθηκών, 5-7% εχουν σ. ΠΚΩ. Υπάρχει μεγάλη ετερογένεια στα κλινικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου. Οι διαταραχές του μεταβολισμού αποτελούν μέρος του συνδρόμου- οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις είναι σημαντικές. Η αιτιολογία παραμένει άγνωστη

134 Συμπεράσματα Η έγκαιρη διάγνωση του συνδρόμου είναι απαραίτητη για την πρόληψη και αντιμετώπιση των μεταβολικών διαταραχών. Ο έλεγχος του βάρους σώματος αποτελεί σημαντικό μέρος της πρόληψης και της θεραπευτικής αντιμετώπισης.