Dr ΚΟΥΡΤΗΣ Α.-Dr. ΜΠΑΛΑΡΗΣ Χ.- αµ. επ. καθηγ. ΑΒΡΑΜΙ ΗΣ Α.

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Dr ΚΟΥΡΤΗΣ Α.-Dr. ΜΠΑΛΑΡΗΣ Χ.- αµ. επ. καθηγ. ΑΒΡΑΜΙ ΗΣ Α."

ebrew Παπαγεωργίου
6 χρόνια πριν
Προβολές:

1 ενδοκρινολόγοι Dr ΚΟΥΡΤΗΣ Α.-Dr. ΜΠΑΛΑΡΗΣ Χ.- αµ. επ. καθηγ. ΑΒΡΑΜΙ ΗΣ Α.

2 ΣΥΝ ΡΟΜΑ ΠΟΛΛΑΠΛΗΣ ΕΝ ΟΚΡΙΝΙΚΗΣ ΝΕΟΠΛΑΣΙΑΣ [(MEN)Multiple Endocrine Neoplasia] ιακρίνονται οι τύποι MEN-1 και MEN-2 Είναι καταστάσεις που οφείλονται σε γενετικά καθορισµένη προδιάθεση για νεοπλάσµατα ενδοκρινών αδένων αλλά και άλλων οργάνων. Τα νεοπλάσµατα αυτά χαρακτηρίζονται από πολυεστιακή εντόπιση και τάση για υποτροπή.

3 MEN -2 MEN-2A MEN-2B Oικογενές µυελοειδές καρκίνωµα του θυρεοειδούς (FMTC)

4 ΚΑΤΑΤΑΞΗ MEN-2 MEN-2A:MTC, φαιοχρωµοκύττωµα, υπερπλασία παραθυρεοειδών 1 ο παθής FMTC: αποκλειστικά προδιάθεση για MTC MEN-2B: MTC, φαιοχρωµοκύττωµα, µαρφανοειδές προσωπείο, εντερικό γαγγλιονευρώµατα, βλεννογόνια νευρινώµατα

5 MEN-2A Κληρονοµική προδιάθεση για µυελοειδές καρκίνωµα του θυρεοειδούς (ΜΤC) (>90%), φαιοχρωµοκύττωµα (40-50%), παραθυρεοειδική υπερπλασία (10-20%) Λειχηνοειδείς δερµατική αµυλοείδωση Έλεγχος DNA για µεταλλάξεις στο πρωτοογκογονίδιο ret του χρωµοσώµατος 10

6 MEN-2B Παρόµοια κληρονοµική προδιάθεση για MTC και φαιοχρωµοκύττωµα όπως και σε MEN-2A Όχι προσβολή των παραθυρεοειδών Βλεννογόνια νευρώµατα, εντερικά γαγγλιονευρώµατα και Χαρακτηριστικά συνδρόµου Marfan ΜΤC: πιο συχνό, πρώιµης εµφάνισης και επιθετικότερο

7 FMTC Παραλλαγή του MEN-2A µε ισχυρή προδιάθεση για MTC µόνο Αναγνωρίζεται πλέον ως ξεχωριστή κλινική οντότητα Παρόµοιες γενετικές βλάβες - διαφορετικές κλινικές εκδηλώσεις

8 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚ ΗΛΩΣΕΙΣ MEN-2A MTC (100%) Φαιοχρωµοκύττωµα (40%) 1 ο παθής υπερπαραθυρεοειδισµός (10-25%) ερµατική λειχηνοειδής αµυλοείδωση (CLA)

9 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚ ΗΛΩΣΕΙΣ MEN-2B MTC (100%) Φαιοχρωµοκύττωµα (40%) Βλενογόννια νευρινώµατα Εντερικά γαγγλιονευρώµατα Μαρφανοειδής εµφάνιση

10 MTC ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚ ΗΛΩΣΕΙΣ FMTC Απουσία άλλων εκδηλώσεων MEN-2 σε µέλη της οικογένειας

11 ΟΙΚΟΓΕΝΕΣ ΚΑΙ ΣΠΟΡΑ ΙΚΟ MTC Το MTC είναι οικογενές σε 25% των περιπτώσεων Το φαινοµενικά σποραδικό MTC µπορεί να είναι οικογενές σε 6% των περιπτώσεων Έλεγχος σε όλους τους ασθενείς µε φαινοµενικά σποραδικό MTC

12 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚ ΗΛΩΣΕΙΣ ΟΙΚΟΓΕΝΟΥΣ MTC Προηγείται πολυεστιακή υπερπλασία κυττάρων Μέγιστη επίπτωση στην 3 η δεκαετία (MEN-2A FMTC) ή νωρίτερα (MEN- 2B) Όζος θυρεοειδούς Αυχενική λεµφαδενοπάθεια

13 Άτοµα ύποπτα για MEN-2 Έλεγχος σε φαιοχρωµοκύττωµαυπερπαραθυρεοειδισµό ιάρροιες Flushing Σ. Cushing Αυξηµένη καλσιτονίνη, βασική ή µετά διέγερση

14 ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΟΙΚΟΓΕΝΟΥΣ MTC 9,7% σε MEN 2A 50% σε MEN 2B

15 ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ σε MEN-2 Αµφοτερόπλευρο ( >30%) (έλεγχος µε MRI-MIBG) Κακόηθες σπάνιο ( <10%) Εξωεπινεφριδιακό σπάνια Εµφάνιση 10 χρόνια µετά το MTC Ανησυχία, κεφαλαλγία, εφίδρωση, ταχυκαρδία, υπέρταση

16 SCREENING ΓΙΑ ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ σε MEN-2 Επινεφρίνη και νορεπινεφρίνη ούρων > µετανεφρίνη και VMA ούρων Απεικονιστικός έλεγχος

17 ΑΙΤΙΑ ΟΙΚΟΓΕΝΟΥΣ ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑΤΟΣ MEN-2 Von Hippel Lindau Νευρινωµάτωση τύπου 1 Μεµονωµένο οικογενές φαιοχρωµοκύττωµα

18 1 ο ΠΑΘΗΣ ΥΠΕΡΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙ ΙΣΜΟΣ σε MEN 2A Σχεδόν πάντα πολλαπλή εντόπιση Μικρότερα ποσοστά υποτροπής από το MEN- 1 Σπανιότερη η εµφάνιση µετά ολική θυρεοειδεκτοµή Πιθανώς σχετίζεται µε συγκεκριµένες µεταλλάξεις του ret Συχνά υποκλινική διαταραχή παραθυρεοειδών

19 ΕΡΜΑΤΙΚΗ ΛΕΙΧΗΝΟΕΙ ΗΣ ΑΜΥΛΟΕΙ ΩΣΗ Αυτοσωµατική κυρίαρχη ή σποραδική Βλάβες κνησµώδεις, βλατιδώδεις, κεχρωσµένες µε απολέπιση Εκτατικές επιφάνειες άκρων, µεσοπλάτια χώρα Εναπόθεση αµυλοειδούς-νευροπάθεια Συγκεκριµένες µεταλλάξεις REΤ + άλλοι παράγοντες

20 SCREENING ΓΙΑ MEN-2 Γενετικό Βιοχηµικό Μείωση θνητότητας

21 ΒΙΟΧΗΜΙΚΟ SCREENING Πενταγαστρίνη 0,5 mg/kg iv σε 5-10 sec Μέτρηση καλσιτονίνης σε 0, 2 και 5 min Παθολογική απάντηση: αύξηση χ 3-5 Ψευδώς θετικά αποτελέσµατα σε θυλακιώδη tumor, αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια Σε αρνητικό αποτέλεσµα επανάληψη ετησίως εως 35 ετών

22 ΓΕΝΕΤΙΚΗ MEN-2A, MEN-2B και FMTC κληρονοµούνται µε τον αυτοσωµατικό κυρίαρχο τύπο Γενετική βλάβη: ret-πρωτοογκογονίδιο στο χρωµόσωµα 10 Η ret-πρωτεΐνη είναι υποδοχέας κινάσης της τυροσίνης που τροποποιεί σήµατα αύξησης και διαφοροποίησης σε αναπτυσσόµενους ιστούς

23 ΓΕΝΕΤΙΚΗ Ο GDNF ( νευροτροφικός παράγοντας προερχόµενος από κύτταρα της νευρογλοίας) είναι ligand για το ret Σε πειραµατόζωα ο GDNF και το ret διαδραµατίζουν σηµαντικό ρόλο στη διαφοροποίηση και επιβίωση των νευρώνων του ΚΝΣ, την ανάπτυξη του περιφερικού KΝΣ και των νεφρών

24 ΚΛΙΝΙΚΗ ΟΝΤΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΤΟΠΟΣ ΜΕΤΑΛΛΑΞΗΣ Στην πλειονότητα των MEN-2A και FMTC εµπλέκεται το ένα από τα πέντε υπολείµµατα κυστεΐνης της εξωκυττάριας περιοχής της retπρωτεΐνης που κωδικοποιείται σε ret εξόνιο 10 (κωδικόνιο 609,611,618 και 620) ή 11(κωδικόνιο 634) Μετάλλαξη στο κωδικόνιο 634 σχετίζεται µε υπερπαραθυρεοειδισµό και φαιοχρωµοκύττωµα στο MEN-2A και είναι η πιο κοινή γενετική βλάβη

25 ΓΕΝΕΤΙΚΗ Λιγότερο συχνές οι µεταλλάξεις στο εξόνιο 13 για MEN-2A και FMTC 95% των MEN-2B οφείλονται σε απλή µετάλλαξη της µεθειονίνης σε θρεονίνη στο εξόνιο 16 Μετάλλαξη της αλανίνης σε φαινυλαλανίνη στο εξόνιο 15 βρέθηκε σε MΕΝ-2B Μεταλλάξεις στα εξόνια 13 και 14: µόνο σε FMTC

26 ΓΕΝΕΤΙΚΗ Οι ret-µεταλλάξεις σε γεννητικά κύτταρα καταλήγουν σε ενίσχυση λειτουργίας Όλες οι άλλες κληρονοµούµενες προδιαθέσεις για νεοπλασία οφείλονται σε µεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας που αδρανοποιούν τις πρωτεΐνες που καταστέλλουν την ογκογένεση

27 ΓΕΝΕΤΙΚΗ Άλλες µεταλλάξεις στο γονίδιο ret προκαλούν διαταραχές που δεν σχετίζονται µε MEN-2 Ανενεργείς µεταλλάξεις του ret έχουν συσχετισθεί µε την εµφάνιση νόσου Hirschsprung σε ανθρώπους και απώλεια εντερικών νευρώνων και νεφρική αγενεσία ή δυσγενεσία σε ποντίκια

28 ΓΕΝΕΤΙΚΟ SCREENING Απουσία ψευδών θετικών αποτελεσµάτων Αρνητικό αποτέλεσµα οριστικό σε γνωστή µετάλλαξη στην οικογένεια υνατότητα για πρωϊµότερη θυρεοειδεκτοµή Αποτυχία ανίχνευσης µετάλλαξης σε 5% των οικογενειών µε MEN-2

29 ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ MEN-2

30 ΘΕΡΑΠΕΙΑ MTC Υπερπλασία (κυττάρων µε 100% διεισδυτικότητα)-πρόδροµη κατάσταση του MTC Λόγω πολυκεντρικής και αµφοτερόπλευρης φύσης του MTC, θεραπεία επιβεβληµένη είναι η ολική θυρεοειδεκτοµή ακόµη και σε σποραδικό MTC Να γίνει πρώτα έλεγχος για φαιοχρωµοκύττωµα (η αντιµετώπιση του προηγείται της θυρεοειδεκτοµής)

31 ΘΕΡΑΠΕΙΑ MTCσυνέχεια Κεντρικός λεµφαδενικός καθαρισµός, αφαίρεση ύποπτων λεµφαδένων τραχήλου και άνω πρόσθιου µεσαυλίου Σε παιδιά πιο περιορισµένος ο καθαρισµός, µε προσοχή στους παραθυρεοειδείς και στα λαρυγγικά νεύρα (είτε σε θετικό τεστ πενταγαστρίνης, είτε σε ανίχνευση γονιδίου MTC)

32 ΘΕΡΑΠΕΙΑ MTCσυνέχεια Το MEN-2B επιθετικότερο το MTC σε σχέση µε MEN-2A Προτιµότερη ηλικία θυρεοειδεκτοµής σε ret(+) παιδιά τα 4-6 χρόνια Ο όγκος µπορεί να εντοπίζεται σε λεµφαδένες και όχι στο θυρεοειδή Σε µη απόφαση για εγχείρηση, τεστ πενταγαστρίνης στα ret(+) παιδιά

33 ΘΕΡΑΠΕΙΑ MTCσυνέχεια Συχνά υπάρχει µεταστατική νόσος στα παιδιά χωρίς άλλα ευρήµατα (σε MEN-2B) εν έχει αποδειχθεί η χρησιµότητα της ακτινοθεραπείας Φτωχά τα αποτελέσµατα µε χηµειοθεραπεία ή ραδιενεργό ιώδιο Συνδυασµός οκτρεοτίδης IntA2B µπορεί να βελτιώσει διάρροιες και flushing ή να µειώσει το CEA, χωρίς να επηρεάζει όµως το µέγεθος του όγκου

34 ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ Περίπου 40% η συχνότητα στο MEN-2A και MEN-2B, µε ποικιλία διεισδυτικότητας Πρόδροµη κατάσταση η µυελική επινεφριδική υπερπλασία Συχνότερα στο MEN-2 η αµφοτερόπλευρη εντόπιση, σπάνια εξωεπινεφριδιακά Μετά τη βιοχηµική διάγνωση, εντόπιση µε MRI(T2 ακολουθία) ή MIBG

35 ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΩΜΑ Το MIBG ανιχνεύει και προνεοπλασµατική υπερπλασία, χωρίς όµως το εύρηµα αυτό να επιβάλει επινεφριδιεκτοµή εν είναι σαφές ότι χρειάζεται αµφοτερόπλευρη επινεφριδιεκτοµή σε ετερόπλευρη νόσο Το 1/3 των ασθενών µε ετερόπλευρη επινεφριδιεκτοµή θα χρειαστούν επέµβαση στο άλλο επινεφρίδιο ενώ αποφεύγεται η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών ή αλατοκορτικοειδών

36 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ ΦΑΙΟΧΡΩΜΟΚΥΤΩΜΑ εν έχει αναφερθεί µεταστατικό φαιοχρωµοκύττωµα σε MEN-2 µετά ετερόπλευρη επινεφριδιεκτοµή Συστήνεται αµφω επινεφριδιεκτοµή σε αµφοτερόπλευρα φαιοχρωµοκυττώµατα ή σε οικογενειακό ιστορικό επιθετικής αµφοτερόπλευρης εντόπισης Κατά την επέµβαση προσπάθεια για παραµονή τµήµατος της φλοιώδους µοίρας ή αυτοµεταµόσχευση φλοιώδους ιστού (προτιµότερη η πρώτη τεχνική)

37 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ 1ο ΠΑΘΗ ΥΠΕΡΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙ ΙΣΜΟ Σε 10-20% των MEN-2A πολυαδενική προσβολή Οι ενδείξεις χειρουργικής επέµβασης είναι ανάλογες µε τον 1 ο παθή σποραδικό ΥΠΠΘ (συµπτωµατική υπερασβεστιαιµία νεφρολιθίαση, υπερασβεστιουρία, στοιχεία οστικής νόσου) Προσοχή για συνύπαρξη και φαιοχρωµοκυττώµατος

38 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ 1ο ΠΑΘΗ ΥΠΕΡΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙ ΙΣΜΟ συνέχεια Σε πρώτη επέµβαση σε MEN-2A δε χρειάζεται προεγχειρητική εντόπιση Σε επιµονή ή υποτροπή της νόσου ECHO, Sestamibi, CT Αµφοτερόπλευρη εξέταση του τραχήλου για εντόπιση όλων των αδένων

39 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΓΙΑ 1ο ΠΑΘΗ ΥΠΕΡΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙ ΙΣΜΟ συνέχεια ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙ ΩΝ Προτιµότερη η υφολική παραθυρεοειδεκτοµή από την αυτοµεταµόσχευση Αναφέρεται µειωµένη συχνότητα υπερπαραθυρεοειδισµού σε MEN-2A µετά ολική θυρεοειδεκτοµή για πρόληψη MTC Μάλλον δεν χρειάζεται ωστόσο ταυτόχρονη παραθυρεοειδεκτοµή κατά τη διάρκεια θυρεοειδεκτοµής

Σχετικά έγγραφα

Λίγα λόγια για τους καρκίνους, τη γενετική τους βάση και διερεύνηση

Λίγα λόγια για τους καρκίνους, τη γενετική τους βάση και διερεύνηση Ο καρκίνος είναι μια ιδιαίτερα ετερογενής νόσος, που προκύπτει από συσσώρευση μεταλλάξεων του DNA. Η αιτιολογία του καρκίνου είναι πολυπαραγοντική,