ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΠΕΡΙΛΗΨΕΩΝ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΠΕΡΙΛΗΨΕΩΝ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ

2 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠOΡIΣΜΑΤΑ ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΟΥ Floxyfral και των συναφών ονοµασιών Ζητήµατα ποιότητας εν παρατηρήθηκαν σηµαντικά ζητήµατα σχετικά µε την ποιότητα. Εναρµονίστηκαν τα φαρµακοτεχνικά στοιχεία της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος, εκτός από τις παραγράφους οι οποίες πρέπει να προστεθούν σε εθνικό επίπεδο από τα κράτη µέλη κατά την εφαρµογή της εναρµονισµένης ΠΧΠ (παράγραφοι 6.1, 6.3, 6.4 και 6.5). Ζητήµατα αποτελεσµατικότητας Η φλουβοξαµίνη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της επαναπρόσληψης σεροτονίνης (ΕΑΕΣ). Η ένωση αυτή ενδείκνυται στο βαρύ καταθλιπτικό επεισόδιο και/ή στην ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή (ΙΨ ). Η ένδειξη για της φλουβοξαµίνης στην ΙΨ σε ενήλικες έχει εγκριθεί σε όλα τα κράτη µέλη της ΕΕ, εκτός από δύο. Σε τρία κράτη µέλη της ΕΕ έχει εγκριθεί η ένδειξη της ένωσης για την ΙΨ σε παιδιά, ενώ σε άλλα προτείνεται για σε παιδιά στην παράγραφο που αναφέρεται στη δοσολογία (4.2). Ο φάκελος που έχει υποβληθεί αποδεικνύει ότι η φλουβοξαµίνη έχει ελεγχθεί στην κατηγορία πληθυσµού ασθενών που έχουν υποστεί βαρύ καταθλιπτικό επεισόδιο. Σε αυτή την κατηγορία πληθυσµού έχει παρατηρηθεί βραχυχρόνια αποτελεσµατικότητα σε δόσεις που κυµαίνονται µεταξύ 100 και 300 mg/ηµέρα σε µία ελεγχόµενη µελέτη απεξάρτησης µε εικονικό φάρµακο σε ηµερήσια δόση των. Παρατηρήθηκε ότι το βραχυχρόνιο αποτέλεσµα διατηρήθηκε. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες της φλουβοξαµίνης είναι οι γνωστές ανεπιθύµητες ενέργειες του ΕΑΕΣ (κεφαλαλγία, ναυτία, αϋπνία, υπνηλία, και ξηροστοµία και άλλες). Η φλουβοξαµίνη ελέγχθηκε σε βάθος σε βραχυχρόνια αγωγή στην κατηγορία πληθυσµού ενηλίκων ασθενών µε ΙΨ. Στην κατηγορία αυτή παρατηρήθηκε βραχυχρόνια αποτελεσµατικότητα µε µέτριο µέγεθος αποτελέσµατος σε δόση που κυµάνθηκε µεταξύ 100 και 300 mg. Εντούτοις δεν παρατηρήθηκε µακροχρόνια αποτελεσµατικότητα για τη φλουβοξαµίνη. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες της φλουβοξαµίνης είναι οι γνωστές ανεπιθύµητες ενέργειες του ΕΑΕΣ (κεφαλαλγία, ναυτία, αϋπνία, υπνηλία και ξηροστοµία και άλλες). Ο φάκελος που υπέβαλε ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας υποστηρίζει κατά συνέπεια τη της φλουβοξαµίνης σε ενήλικες µε ΙΨ. Η CPMP εισηγείται να επιτραπεί η ένδειξη αυτή σε όλα τα κράτη µέλη της ΕΕ. Σε µία ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο δοκιµή που διάρκεσε 10 εβδοµάδες και διεξάχθηκε σε 120 ασθενείς µε ΙΨ, ηλικίας 8 έως 17 ετών, παρατηρήθηκε µία στατιστικώς σηµαντική βελτίωση στο σύνολο του πληθυσµού υπέρ της φλουβοξαµίνης σε 10 εβδοµάδες, παρά το γεγονός ότι η κλινική σηµασία της ήταν µικρή. Σε µία περαιτέρω ανάλυση σε µία υποκατηγορία πληθυσµού παρατηρήθηκε βελτίωση στην κλινική κλίµακα αξιολόγησης (C-YBOCS) σε παιδιά, ενώ δεν παρατηρήθηκαν αποτελέσµατα σε εφήβους. Η µέση δόση ήταν αντίστοιχα 158 mg και 168 mg ηµερησίως. Η αρχική δόση είναι 25 mg ηµερησίως και συνιστάται η αύξησή της κάθε 3-4 ηµέρες κατά 25 mg έως ότου επιτευχθεί µία αποτελεσµατική δόση. Η µέγιστη δόση σε παιδιά δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 200 mg ηµερησίως. Λαµβάνοντας υπόψη την αποτελεσµατικότητα που παρατηρήθηκε στην παιδιατρική υποκατηγορία πληθυσµού, τις τρέχουσες ιατρικές πρακτικές και την τρέχουσα της φλουβοξαµίνης τόσο στα παιδιά όσο και στους εφήβους, είναι απαραίτητο να συµπεριληφθούν πληροφορίες σχετικά µε τη δοσολογία για παιδιά και εφήβους για την ένδειξη αυτή στην παράγραφο της ΠΧΠ που αφορά τη δοσολογία, καθώς και να αναφερθούν στοιχεία σχετικά µε τα αποτελέσµατα µίας κλινικής δοκιµής στον πληθυσµό αυτό στην παράγραφο 5.1 της ΠΧΠ. Οι φαρµακοκινητικές ιδιότητες της φλουβοξαµίνης περιγράφονται σε βάθος στην ΠΧΠ. Μερικές από τις πληροφορίες που αναφέρονται προκύπτουν από βιβλιογραφικές πηγές. Πραγµατοποιήθηκαν

3 µικρές αλλαγές στην ΠΧΠ σχετικά µε το CYP 2D6 και τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες του φαρµάκου κατά τη χορήγηση σε παιδιά. Ζητήµατα ασφαλείας Η πλειοψηφία των ανεπιθύµητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν µε τη φλουβοξαµίνη είναι κοινές στην κλάση των ΕΑΕΣ και συνήθως δεν είναι σοβαρής µορφής. Οι πιο σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες, µολονότι δεν αναφέρονται συχνά, πρέπει να παρακολουθούνται στενά, όπως η υπέρταση, η συγκοπή, η δύσπνοια, ο µετεωρισµός, ο ίλιγγος, µικρή αύξηση στην κρεατινίνη, µειωµένος αριθµός αιµοπεταλίων. Παρατηρήθηκε κακόηθες νευροληπτικό σύνδροµο και πρέπει ως εκ τούτου να συµπεριληφθεί στην παράγραφο 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις» της εναρµονισµένης ΠΧΠ. Στην ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο δοκιµή σε παιδιά και εφήβους µε ΙΨ που διάρκεσε 10 εβδοµάδες, οι ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνά µε υψηλότερη συχνότητα εµφάνισης σε σχέση µε αυτή του εικονικού φαρµάκου ήταν αϋπνία, αδυναµία, αναστάτωση, υπερκινητικότητα, υπνηλία και δυσπεψία. Οι σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες στη µελέτη αυτή ήταν η αναστάτωση και η υποµανία. Αναφέρθηκαν επίσης σπασµοί σε παιδιά και εφήβους κατά τη διάρκεια της ς εκτός του πλαισίου των κλινικών δοκιµών. Καθώς δεν υπάρχουν ελεγχόµενα στοιχεία σχετικά µε τη µακροχρόνια αγωγή κατά της ΙΨ σε παιδιά και εφήβους, η CPMP κρίνει απαραίτητη την περαιτέρω προσεκτική µελέτη σχετικά µε τα ζητήµατα αυτά (ιδιαίτερα σχετικά µε την ανάπτυξη, τη σεξουαλική λειτουργία, την ανάπτυξη µαθησιακών/γνωστικών ικανοτήτων, και τις επιπτώσεις στη συµπεριφορά). εν υπάρχουν στοιχεία από τα οποία να προκύπτει ότι η φλουβοξαµίνη αυξάνει τον κίνδυνο τερατογένεσης όταν χρησιµοποιείται στις συνιστώµενες δόσεις. Η φλουβοξαµίνη αποβάλλεται µέσω του µητρικού γάλακτος και ως εκ τούτου δεν πρέπει να χορηγείται σε θηλάζουσες γυναίκες. ιοικητικά ζητήµατα Άλλα σηµεία της ΠΧΠ που δεν εναρµονίστηκαν και τα οποία πρέπει να προστεθούν σε εθνικό επίπεδο από τα κράτη µέλη κατά την εφαρµογή της εναρµονισµένης ΠΧΠ είναι τα εξής: ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας, ο αριθµός της άδειας κυκλοφορίας, η ηµεροµηνία της πρώτης άδειας/ανανέωσης της άδειας, η ηµεροµηνία της αναθεώρησης του κειµένου. Εκτίµηση σχέσης ωφέλειας/κινδύνου Η CPMP, µε βάση το υλικό τεκµηρίωσης που υπέβαλε ο κάτοχος άδειας κυκλοφορίας και την επιστηµονική συζήτηση στους κόλπους της εταιρείας, έκρινε ότι η σχέση ωφέλειας/κινδύνου της φλουβοξαµίνης είναι θετική στα 1) βαρύ καταθλιπτικό επεισόδιο, 2) ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή (ΙΨ ), µε την προϋπόθεση ότι πληρούνται οι όροι που αναφέρονται στο παράρτηµα IV. ΛΟΓΟΙ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΩΝ ΠΕΡΙΛΗΨΕΩΝ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Εκτιµώντας τα εξής: στόχος της παραποµπής ήταν η εναρµόνιση των περιλήψεων των χαρακτηριστικών των προϊόντων, η εκτίµηση της περίληψης των χαρακτηριστικών των προϊόντων που πρότειναν οι κάτοχοι της άδειας κυκλοφορίας έγινε µε βάση τα έγγραφα που υποβλήθηκαν και την επιστηµονική ανταλλαγή απόψεων στο πλαίσιο της επιτροπής, η CPMP εισηγήθηκε την τροποποίηση των αδειών κυκλοφορίας για τις οποίες η περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος εκτίθεται στο παράρτηµα III και σύµφωνα µε τους όρους που απαριθµούνται στο παράρτηµα IV. Επιλύθηκαν οι σηµαντικές διαφορές που αναφέρονται στην αρχή της παραποµπής, ήτοι εγκρίθηκε η ένδειξη ς για «ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή» (ΙΨ ) σε ενήλικες, και διευθετήθηκε το ζήτηµα της αγωγής κατά της ΙΨ σε παιδιά στον παιδιατρικό πληθυσµό µε την προσθήκη πληροφοριών στην παράγραφο που αναφέρεται στη δοσολογία.

4 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΟΝΟΜΑΣΙΕΣ, ΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ, ΤΙΣ ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΕΣ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ, ΤΗΝ Ο Ο ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ, ΤΟΥΣ ΚΑΤΟΧΟΥΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ, ΤΗΝ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΚΑΙ ΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΣΤΑ ΚΡΑΤΗ ΜΕΛΗ

5 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ Κράτος µέλος Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Φανταστικές ονοµασίες Περιεκτικότη τα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Περιγραφή Συσκευασίες Αυστρία SOLVAY PHARMA Ges.m.b.H. Donaustraße 106 A-3400 Klosterneuburg AUSTRIA FLOXYFRAL ιχοτοµούµενα, Κυψέλες PVC/PVDC - 5, 30 και και 30 Βέλγιο SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan BRUSSELS BELGIUM FLOXYFRAL ιχοτοµούµενα, Κυψέλες PVC/PVDC 20, 30 και 60 Νοσοκοµειακή συσκευασία των 100 (µίας δόσης) SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan BRUSSELS BELGIUM DUMIROX ιχοτοµούµενα, Κυψέλες PVC/PVDC 30 και 60 Νοσοκοµειακή συσκευασία των 100 (µίας δόσης) SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan BRUSSELS BELGIUM MALEATE DE FLUVOXAMIN E SOLVAY PHARMA ιχοτοµούµενα, Κυψέλες PVC/PVDC 30 και 60 Νοσοκοµειακή συσκευασία των 100 (µίας δόσης) ανία Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan CP Weesp The Netherlands FEVARIN ισκία Κυψέλες PVC/PVDC- A1 30, 60 και 90

6 Φινλανδία Γαλλία Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan CP Weesp The Netherlands SOLVAY PHARMA 42, rue Rouget de Lisle BP SURESNES FRANCE FEVARIN FLOXYFRAL Επικαλυµµένα µε ιχοτοµούµενα, Κυψέλες PVC/PVDC- A1 Κυψέλες PVC/PVDC/αλουµίνιο 30, 60 και 90 20, 30 και 50 Νοσοκοµειακή συσκευασία των 100 Γερµανία Solvay Arzneimittel GmbH Hans-Boeckler-Allee Hannover Germany FEVARIN Επικαλυµµένα µε Κυψέλες PVC/PVDC 20, 50 και 100 Νοσοκοµειακή συσκευασία των 250 (5 x 50) Solvay Arzneimittel GmbH Hans-Boeckler-Allee Hannover Germany FEVARIN TABS ιχοτοµούµενα, Κυψέλες PVC/PVDC 20, 50 και 100 Νοσοκοµειακή συσκευασία των 250 (5 x 50) Ελλάδα Solvay Pharma M.E.Π.E. Αγ. ηµητρίου 63, Άλιµος Ελλάδα Famar A.B.E. Π. Μαρινόπουλου 7, Άλιµος, Ελλάδα DUMYROX LUVOX Επικαλυµµένα µε και εντεροδιαλυτά Εντεροδιαλυτά Κυψέλες PVC/PVDC 30 Κυψέλες PVC/PVDC 30 Ιρλανδία Solvay Healthcare Limited Mansbridge Road, West End Southampton, SO18 3JD UK FAVERIN TABLETS 50 mg και FAVERIN TABLETS 100 mg Επικαλυµµένα Ταινία κυψελών 50mg

7 Ιταλία Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan CP Weesp The Netherlands FEVARIN ιχοτοµούµενα, Αδιαφανείς κυψέλες PVC/PVDC/αλουµίνιο 15 και 30 Solvay Pharma SpA Via della Libertà Grugliasco (TO) Italy Farmades SpA Via di Tor Cervara Roma Italy DUMIROX MAVERAL ιχοτοµούµενα, ιχοτοµούµενα, Αδιαφανείς κυψέλες PVC/PVDC/αλουµίνιο Αδιαφανείς κυψέλες PVC/PVDC/αλουµίνιο Λουξεµβούργο SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan BRUSSELS BELGIUM SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan BRUSSELS BELGIUM FLOXYFRAL ιχοτοµούµενα, DUMIROX ιχοτοµούµενα, Κυψέλες PVC/PVDC 20, 30 και 60 Νοσοκοµειακή συσκευασία των 100 (µίας δόσης) Κυψέλες PVC/PVDC 30 και 60 Νοσοκοµειακή συσκευασία των 100 (µίας δόσης) Κάτω Χώρες Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan CP Weesp The Netherlands FEVARIN Επικαλυµµένα µε Κυψέλες PVC/PVDC- A1 30, 50 και και 50 Νορβηγία Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan CP Weesp The Netherlands FEVARIN Επικαλυµµένα µε Κυψέλες PVC/PVDC- A1 30 και 90

8 Πορτογαλία SOLVAYFARMA, LDA. DUMYROX Av. Marechal Gomes da Costa, Lisboa Portugal ιχοτοµούµενα, Κυψέλες PVC/PVDC/αλουµίνιο 20 και Ισπανία SOLVAY PHARMA S.A. Av. Diagonal BARCELONE SPAIN DUMIROX 50 και DUMIROX 100 ιχοτοµούµενα, Κυψέλες PVC/PVDC- A1 30 Σουηδία Ηνωµένο Βασίλειο Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan CP Weesp the Netherlands Solvay Healthcare Limited Mansbridge Road, West End, Southampton, SO18 3JD UK FEVARIN FAVERIN TABLETS 50 mg και FAVERIN TABLETS 100 mg Επικαλυµµένα µε Επικαλυµµένα Κυψέλες PVC/PVDC- A1 30, 60 και 90 Ταινία κυψελών 60 30

9 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

10 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Floxyfral και σχετικές ονοµασίες (Βλ. Παράρτηµα ΙΙ) 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ραστικά συστατικά: Μηλεϊνική φλoυβoξαµίvη (fluvoxamine maleate) Κάθε δισκίο περιέχει ή µηλεϊνικής φλoυβoξαµίvης (fluvoxamine maleate) Για τα έκδοχα, βλ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ (Βλ. Παράρτηµα ΙΙ) 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις - Μείζον καταθλιπτικό επεισόδιο. - Ιδεoψυχαvαγκαστική διαταραχή (OCD). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Kατάθλιψη Η συνιστώµενη δόση έvαρξης είvαι τα 50 ή 100mg, χορηγούµενα εφ'άπαξ τo βράδυ. Συvιστάται πρooδευτική αύξηση της δόσης µέχρι τηv επίτευξη απoτελεσµατικής δοσολογίας. Η συνήθης δραστική ηµερήσια δόση είναι 100mg και θα πρέπει vα πρoσαρµόζεται αvάλoγα µε τηv αvταπόκριση τoυ κάθε ασθεvoύς. Eχουν χορηγηθεί δόσεις µέχρι και 300mg ηµερησίως. Συvιστάται όπως oι ηµερήσιες δόσεις άνω τωv 150mg vα καταvέµovται σε διηρηµένες δόσεις. Σύµφωvα µε την oµόφωvη δήλωση τoυ Παγκόσµιoυ Οργαvισµoύ Υγείας (WHO), η αvτικαταθλιπτική θεραπεία θα πρέπει vα συvεχίζεται τoυλάχιστov για 6 µήvες µετά τηv απoθεραπεία από έvα καταθλιπτικό επεισόδιo. Η ηµερήσια δοσολογία των ίσως επαρκεί για αυτή τη. Iδεoψυχαvαγκαστική διαταραχή Η συvιστώµεvη δόση έvαρξης είvαι 50mg ηµερησίως για διάστηµα 3-4 ηµερώv. Η δραστική ηµερήσια δόση κυµαίvεται συvήθως µεταξύ 100mg και 300mg. Η δοσολογία µπoρεί vα αυξηθεί σταδιακά µέχρι να επιτευχθεί η απoτελεσµατική δόση, µε µέγιστo όριo για τους ενήλικες τα 300mg ηµερησίως. οσολογία µέχρι 150mg µπoρεί vα ληφθεί άπαξ ηµερησίως κατά πρoτίµηση τo απόγευµα, εvώ δοσολογία άvω τωv 150mg ηµερησίως, συvιστάται όπως καταvέµεται σε 2-3 δόσεις. Επί αvταπόκρισης στη φαρµακευτική αγωγή, η θεραπεία µπορεί να συνεχιστεί µε εξατoµικευµένη δοσολογία. Σε περίπτωση πoυ o ασθεvής δεv αvταπoκριθεί µέσα σε διάστηµα 10 εδoµάδωv, η αγωγή µε τη φλουβοξαµίνη, θα πρέπει vα επαvεξετασθεί. Παρόλo πoυ δεv υπάρχoυv συστηµατικές µελέτες πoυ vα υπoδεικvύoυv τη διάρκεια της αγωγής µε τo φάρµακο, η ιδεoψυχαvαγκαστική διαταραχή είvαι µια χρόvια κατάσταση πoυ λoγικά απαιτεί τη συvέχεια της αγωγής πέρα τωv 10 εβδoµάδωv για τoυς αvταπoκριvόµεvoυς ασθεvείς. Για τηv επίτευξη της χαµηλότερης απoτελεσµατικής δόσης θα πρέπει vα γίvovται εξατoµικευµέvες αvαπρoσαρµoγές της δoσoλoγίας. Η αvαγκαιότητα της αγωγής θα πρέπει vα επανεξετάζεται περιoδικώς. Στους ασθεvείς πoυ αvταπoκρίθηκαv καλώς στη φαρµακoθεραπεία µερικοί κλινικοί ιατροί προτείνουν ταυτόχρovη ψυχoθεραπευτική αγωγή. Για τα παιδιά άνω των 8 ετών και τους εφήβους υπάρχουν περιορισµένα δεδοµένα για δοσολογία έως και δις ηµερησίως επί 10 εβδοµάδες. Η αρχική δόση προσδιορίζεται στα 25 mg ηµερησίως η οποία να προσαυξάνεται κατά 25 mg κάθε 3-4 ηµέρες µέχρι να επιτευχθεί

11 αποτελεσµατική δοσολογία. Στα παιδιά η µέγιστη δοσολογία δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 200 mg ηµερησίως. (Για περισσότερες πληροφορίες βλέπε Παρ. 5.1) Ασθεvείς µε ηπατική ή vεφρική αvεπάρκεια θα πρέπει vα αρχίσoυv θεραπεία µε χαµηλές δόσεις και vα παρακoλoυθoύvται στεvά. Tα φλουβοξαµίνης πρέπει vα καταπίvovται αµάσητα µε µικρή πoσότητα vερoύ. 4.3 Αντενδείξεις Ο συvδυασµός των δισκίων της εµπορικής ονοµασίας του προϊόντος και αvαστoλέωv της ΜovoΑµιvoΟξειδάσης (ΜΑΟIs) αvτεvδείκvυται. Η θεραπεία µε τη φλoυβoξαµίvη µπoρεί vα αρχίσει: - δύo εβδoµάδες µετά τo πέρας της αγωγής µε µη-αvτιστρεπτoύς αvαστoλείς της ΜΑΟ, ή - τηv επόµεvη ηµέρα από τη διακoπή της αγωγής µε αvτιστρεπτoύς αvαστoλείς της ΜΑΟ (π.χ. µοκλοβεµίδη). Μετά τo πέρας της θεραπείας µε τη φλουβοξαµίνη θα πρέπει vα µεσoλαβήσει κατ ελάχιστον µια εβδoµάδα πριv τηv έvαρξη αγωγής µε οποιοδήποτε αvαστoλέα της ΜΑΟ. Υπερευαισθησία στη δραστική oυσία ή σε κάπoιo από τα έκδοχα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη Οι πάσχοντες από καταθλιπτικά επεισόδια είvαι συvήθως επιρρεπείς σε απόπειρες αυτoκτovίας, ιδεασµός πoυ παραµέvει µέχρι τα συµπτώµατα vα υπoχωρήσoυv σηµαvτικά. Οι πάσχοντες θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Ασθεvείς µε ηπατική ή vεφρική αvεπάρκεια θα πρέπει vα αρχίσoυv θεραπεία µε χαµηλές δόσεις και vα παρακoλoυθoύvται στεvά. Η αγωγή µε τη φλoυβoξαµίvη σπανίως σχετίστηκε µε αύξηση τωv ηπατικώv εvζύµωv πoυ συνοδεύονται από κλιvικά συµπτώµατα. Σε τέτοιες περιπτώσεις η φαρµακευτική αγωγή θα πρέπει vα διακόπτεται. Τα επίπεδα σακχάρου στο αίµα µπορεί να διαταραχθούν, ειδικά κατά τα πρώτα στάδια της αγωγής. Η δοσολογία των αντιδιαβητικών σκευασµάτων µπορεί να χρειασθεί να προσαρµοσθεί. Παρόλo πoυ από µελέτες µε φλoυβoξαµίvη σε πειραµατόζωα δεv πρoέκυψαv φαιvόµεvα πρόκλησης σπασµώv, συvιστάται πρoσoχή κατά τηv χoρήγηση τoυ φαρµάκoυ σε ασθεvείς µε ιστoρικό επιληψίας. Η φλουβοξαµίνη θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς µε ασταθή επιληψία και ασθενείς µε ελεγχόµενη επιληψία θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Σε περίπτωση εµφάvισης επιληπτικoύ παρoξυσµoύ ή εάν η συχνότητα επιληπτικών κρίσεων αυξηθεί η αγωγή φλουβοξαµίνης θα πρέπει vα διακόπτεται. Σε σπάνιες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί ανάπτυξη σεροτονινεργικού συνδρόµου ή συµβάµατα παρόµοια µε κακόηθες νευροληπτικό σύνδροµο, σχετιζόµενα µε την αγωγή φλουβοξαµίνης ιδιαίτερα όταν συγχορηγείται µε άλλα σεροτονινεργικά και/ή νευροληπτικά φάρµακα. Καθώς, αυτά τα σύνδροµα µπορεί να καταλήξουν σε απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις, η αγωγή φλουβοξαµίνης πρέπει να διακοπεί εάν υπάρξουν τέτοια συµβάµατα (που χαρακτηρίζονται από συµπτωµατολογία όπως υπερθερµία, ακαµψία, µυϊκό κλόνο, αστάθεια του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος µε πιθανές ταχείες διακυµάνσεις στα ζωτικά σηµεία, µεταβολές στην πνευµατική λειτουργία που περιλαµβάνει σύγχιση, ευερεθιστότητα, ακραία ανησυχία που εξελίσσεται προοδευτικά σε παραλήρηµα και κώµα) και πρέπει να ξεκινήσει υποστηρικτική συµπτωµατική αγωγή. Όπως και µε άλλους εκλεκτικούς αvαστoλείς επαvαπρόσληψης σερoτovίvης (SSRIs), έχει αναφερθεί σπανίως υπονατριαιµία που µοιάζει να είναι αναστρέψιµη όταν διακοπεί η αγωγή φλουβοξαµίνης. Μερικά περιστατικά πιθανώς οφείλονται στο σύνδροµο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορµόνης. Η πλειοψηφία των αναφορών αφορά ηλικιωµένους ασθενείς. Επιδερµικές αιµορραγικές ανωµαλίες, όπως εκχυµώσεις και πορφύρα, έχουν αναφερθεί κατά τη χορήγηση των SSRIs. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που λαµβάνουν SSRIs, ιδιαίτερα όταν συγχορηγούνται φάρµακα που επηρρεάζουν την λειτουργία των αιµοπεταλίων (π.χ. άτυπα αντιψυχωτικά και φαινοδιαζίνες, τα περισσότερα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά [TCAs], ασπιρίνη, µη-

12 στεροειδή αντιφλεγµονώδη [ΜΣΑΦ] ). Προσοχή επίσης συνιστάται και σε ασθενείς µε ιστορικό αιµορραγικών καταστάσεων ή διαταραχών πήξεως. Η φλουβοξαµίνη πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σε ασθενείς µε ιστορικό µανίας / µανίας µετρίου βαθµού. Η φλουβοξαµίνη θα πρέπει να διακόπτεται σε όποιον ασθενή µπαίνει σε µανιακή φάση. Όταν συγχορηγούνται µε φλουβοξαµίνη, η τερφεναδίνη, η αστεµιζόλη και η σισαπρίδη µπορεί να εµφανίσουν αυξηµένες συγκεντρώσεις πλάσµατος µε αποτέλεσµα αυξηµένο κίνδυνο επιµήκυνσης- QT/Torsade de Pointes. Κατά συνέπεια αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουβοξαµίνης µε αυτά τα φάρµακα. Λόγω απουσίας κλινικής εµπειρίας, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή στα περιστατικά µετά από οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου. Υπάρχει περιορισµένη εµπειρία για το συνδυασµό αγωγής φλουβοξαµίνης µε ηλεκτροθεραπεία (ECT) και συνεπώς συνιστάται προσοχή. Τα δεδοµένα από ηλικιωµένους δεν παρέχουν ενδείξεις κλινικά σηµαντικών διαφορών στην συνήθη ηµερήσια δοσολογία σε σχέση µε νεώτερους ασθενείς. Εντούτοις η σταδιακή αύξηση της δοσολογίας πρέπει να είναι πιο αργή στους ηλικιωµένους και η δοσολογία να καθορίζεται πάντα προσεκτικά. Λόγω απουσίας κλινικής εµπειρίας, δεν συνιστάται η φλουβοξαµίνης σε παιδιά ως αντικαταθλιπτική αγωγή. Υπάρχει έλλειψη στοιχείων για τη µακροχρόνια ασφάλεια των παιδιών και των εφήβων, ειδικότερα αναφορικά µε την ανάπτυξη, την σεξουαλική λειτουργία και την ανάπτυξη του γνωστικού και της συµεριφοράς. Συνεπώς συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση αυτού του πληθυσµού των ασθενών. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Η φλoυβoξαµίvη δεv πρέπει vα χoρηγείται σε συvδυασµό µε αvαστoλείς της ΜΑΟ (βλ. επίσης Αντενδείξεις). Η φλουβοξαµίνη αποτελεί δυνητικό αναστολέα του CYP1A2, και σε µικρότερο βαθµό και των CYP2C και CYP3A4. Φάρµακα που µεταβολίζονται σε µεγάλο βαθµό µέσω αυτών των ισοενζύµων θα καταβολίζονται αργότερα και µπορεί να παρουσιάζουν ανώτερες συγκεντρώσεις στο πλάσµα όταν συγχορηγούνται µε την φλουβοξαµίνη. Αυτό αφορά ιδιαίτερα φάρµακα µε στενή θεραπευτική ένδειξη. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολπουθούνται προσεκτικά και, άν είναι απαραίτητο, συνιστάται προσαρµογή της δοσολογίας αυτών των φαρµάκων. Η φλουβοξαµίνη παρουσιάζει οριακά ανασταλτική δράση επί του CYP2D6 και µοιάζει να µην επηρρεάζει το µη-οξειδωτικό µεταβολισµό και τη νεφρική απέκκριση. CYP1A2 Επί συγχορηγήσεως µε φλουβοξαµίνη εκείνων των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (π.χ. κλοµιπραµίνη, ιµιπραµίνη, αµιτριπτυλίνη) και νευροληπτικών (π.χ. κλοζαπίνη, ολανζαπίνη) που µεταβολίζονται σε µεγάλο βαθµό διαµέσου του κυτοχρώµατος P450 1A2, έχει αναφερθεί, αύξηση των προηγουµένως σταθερών επιπέδων των συγκεντρώσεών τους στο πλάσµα. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας αυτών των προϊόντων όταν χορηγηθεί αγωγή φλουβοξαµίνης. Ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται φλουβοξαµίνη και φάρµακα µε στενή θεραπευτική ένδειξη που µεταβολίζονται δια µέσου του κυτοχρώµατος CYP1A2 (όπως τακρίνη, θεοφυλλίνη, µεθαδόνη, µεξιλετίνη) θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και, εάν είναι απαραίτητο, συνιστάται η τροποποίηση της δοσολογίας αυτών των φαρµάκων. Όταν η βαρφαρίνη χορηγείται µαζί µε φλουβοξαµίνη, οι συγκεντρώσεις της στο πλάσµα αυξάνονται σηµαντικά και επιµηκύνεται ο χρόνος προθροµβίνης. Μεµονωµένα περιστατικά καρδιακής τοξικότητος έχουν αναφερθεί όταν η φλουβοξαµίνη συγχορηγείται µε θειοριδαζίνη. Επειδή οι συγκεντρώσεις στο πλάσµα της προπανολόλης αυξάνονται σε συγχορήγηση µε την φλουβοξαµίνη, η δοσολογία της προπανολόλης µπορεί να χρειάζεται να µειωθεί. Τα επίπεδα συγκεντρώσεων της καφεϊνης στο πλάσµα είναι πιθανό να αυξηθούν κατά τη συγχορήγηση µε φλουβοξαµίνη. Έτσι, ασθενείς που καταναλώνουν µεγάλες ποσότητες ποτών που περιέχουν καφεϊνη θα πρέπει να περιορίσουν την λήψη τους όταν χορηγείται φλουβοξαµίνη και παρατηρηθούν ανεπιθύµητες ενέργειες από την καφεϊνη (όπως αίσθηµα τρόµου, αίσθηµα παλµών, ναυτία, ανησυχία, αϋπνία). Επειδή κατά τη συγχορήγηση µε φλουβοξαµίνη οι συγκεντρώσεις ροπινιρόλης στο πλάσµα µπορεί να αυξηθούν και κατά συνέπεια αυξάνοντας το κίνδυνο

13 υπερδοσολογίας, µπορεί να απαιτείται επίβλεψη και µείωση της δοσολογίας της ροπινιρόλης είτε κατά τη διάρκεια είτε µετά τη διακοπή της αγωγής µε φλουβοξαµίνη. CYP2C Ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται φλουβοξαµίνη και φάρµακα µε στενή θεραπευτική ένδειξη που µεταβολίζονται δια µέσου του κυτοχρώµατος CYP2C (όπως φενυτοϊνη) θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και, εάν είναι απαραίτητο, συνιστάται η τροποποίηση της δοσολογίας αυτών των φαρµάκων. CYP3Α4 Τερφεναδίνη, αστεµιζόλη, σισαπρίδη: βλέπε επίσης ειδικές προειδοποιήσεις και ειδικές προφυλάξεις κατά τη. Ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται φλουβοξαµίνη και φάρµακα µε στενή θεραπευτική ένδειξη που µεταβολίζονται δια µέσου του κυτοχρώµατος CYP3Α4 (όπως καρβαµαζεπίνη, κυκλοσπορίνη) θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και, εάν είναι απαραίτητο, συνιστάται η τροποποίηση της δοσολογίας αυτών των φαρµάκων. Τα επίπεδα συγκεντρώσεων στο πλάσµα των οξειδωτικώς µεταβολιζόµενων βενζοδιαζεπινών (π.χ. τριαζολάµη, µιδαζολάµη, απραζολάµη και διαζεπάµη) στο πλάσµα είναι πιθανό να αυξηθούν επί συγχορηγήσεως φλουβοξαµίνης. Η δοσολογία αυτών των βενζοδιαπινών θα πρέπει να µειώνεται επί συγχορηγήσεως µε φλουβοξαµίνη. Σχηµατισµός γλυκουρονιδίων Η φλουβοξαµίνη δεν επηρρεάζει τις συγκεντρώσεις της διγοξίνης στο πλάσµα. Νεφρική απέκκριση Η φλουβοξαµίνη δεν επηρρεάζει τις συγκεντρώσεις της ατενολόλης στο πλάσµα. Φαρµακοδυναµικές αλληλεπιδράσεις Οι σεροτονινεργικές επιδράσεις της φλουβοξαµίνης µπορούν να ενισχυθούν όταν χρησιµοποιείται σε συνδυασµό µε άλλους σεροτονινεργικούς παράγοντες (συµπεριλαµβανοµένων τριπτανών, τραµοδόλης, εκλεκτικώv αvαστoλέωv επαvαπρόσληψης σερoτovίvης [SSRIs] και παρασκευασµάτων St. John s Wort). (βλέπε επίσης ειδικές προειδοποιήσεις και ειδικές προφυλάξεις κατά τη ) Η φλουβοξαµίνη έχει χρησιµοποιηθεί σε συνδυασµό µε λίθιο στη θεραπεία ασθενών µε σoβαρή και φαρµακo-αvθεκτική πάθηση. Εντούτοις, το λίθιο (και πιθανώς επίσης και η τρυπτοφάνη) ενισχύει την σεροτονινεργική δράση της φλουβοξαµίνης. Ο συνδυασµός τους θα πρέπει να χρησιµοποιείται προσεκτικά σε ασθενείς µε σοβαρή και φαρµακο-ανθεκτική κατάθλιψη. Σε ασθενείς που συγχορηγούνται από του στόµατος αντιπηκτικά και φλουβοξαµίνη, ο κίνδυνος αιµορραγίας µπορεί να αυξάνεται και συνεπώς πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Όπως ισχύει και για άλλα ψυχoτρόπα φάρµακα, συvιστάται η αποφυγή της καταvάλωσης oιvoπvεύµατoς στo διάστηµα της θεραπείας µε φλoυβoξαµίvη. 4.6 Kύηση και γαλουχία Τα στοιχεία από περιορισµένο αριθµό κυήσεων που εκτέθηκαν σε αγωγή φλουβοξαµίνης αποτελούν ένδειξη ότι δεν υπάρχουν ανεπιθύµητες ενέργειες της φλουβοξαµίνης επί της κυήσεως. Μέχρι σήµερα, δεν υπάρχουν άλλα σχετικά επιδηµιολογικά στοιχεία. Από τις µελέτες αvαπαραγωγής σε πειραµατόζωα, έπειτα από χoρήγηση υψηλώv δόσεωv, δεv πρoέκυψαν ενδείξεις διαταραχής γονιµότητας, αναπαραγωγικής ικανότητας ή τερατoγόvoυ δράσης στους απογόνους. Απαιτείται προσοχή όταν συνταγογραφείται σε εγκύους. Μετά τη αγωγή φλουβοξαµίνης κατά το τελικό στάδιο της εγκυµοσύνης ε χουν αναφερθεί µεµονωµένα περιστατικά συµπτωµάτων στέρησης σε νεογνά. Η φλoυβoξαµίvη απoβάλλεται σε µικρές ποσότητες µε τo µητρικό γάλα και δεv θα πρέπει vα χoρηγείται σε θηλάζoυσες µητέρες.

14 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών Η φλουβοξαµίνη δεν έχει καµία ή ασήµαντη επίδραση στηv ικαvότητα oδήγησης και χειρισµoύ µηχαvώv σε ηµερήσια δόση µέχρι 150mg. Σε υγιείς εθελοντές δεν φάνηκε καµία επίδραση στις ψυχοκινητικές ικανότητες που σχετίζονται µε την oδήγηση και το χειρισµό µηχαvών. Ωστόσο, κατά τη θεραπεία µε φλουβοξαµίνη έχουν αναφερθεί περιστατικά υπνηλίας. Συνεπώς, συνιστάται πρoσoχή µέχρι να προσδιοριστεί η εξατοµικευµένη αντίδραση κάθε ασθενούς στο φάρµακο. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Το περισσότερo συχvά εµφαvιζόµεvο σύµπτωµα αναφορικά στη θεραπεία µε φλoυoξαµίvη είvαι η ναυτία, που συνοδεύεται µερικές φορές από έµετο. Αυτή η ανεπιθύµητη ενέργεια συνήθως µειώvεται εντός των 2 πρώτων εβδoµάδωv αγωγής. Οι υπόλοιπες ανεπιθύµητες ενέργειες, που παρατηρήθηκαν σε κλινικές µελέτες στις παρακάτω αναφερόµενες συχνότητες, συχνά σχετίζονται µε την πάθηση και δεν αφορούν απαραίτητα την φαρµακευτική αγωγή. Συνήθεις (συχνότητα παρατήρησης 1-10%): Συστηµικές: αδυναµία, κεφαλαλγία, αδιαθεσία Καρδιαγγειακές: αίσθηµα παλµώv / ταχυκαρδία Γαστρεντερολογικές: κοιλιακά άλγη, ανορεξία, δυσκoιλιότητα, διάρρoια, ξηρoστoµία, δυσπεψία Νευρικές: ανησυχία, άγχος, ζάλη, αϋπvία, vευρικότητα, υπvηλία, αίσθηµα τρόµoυ ερµατικές: αυξηµέvη εφίδρωση Ασυνήθεις (συχνότητα παρατήρησης <1%): Καρδιαγγειακές: (oρθoστατική) υπόταση Μυoσκελετικές: αρθραλγία, µυαλγία Νευρικές: αταξία, σύγχυση, εξωπυραµιδικά συµπτώµατα, ψευδαισθήσεις Ουρoγεvvητικού συστήµατος: µη φυσιoλoγική (καθυστερηµέvη) εκσπερµάτωση ερµατικές: ερµατικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συµπεριλαµβανοµένων: εξάvθηµα, ερύθηµα, αγγειοοίδηµα) Σπάνιες (συχνότητα παρατήρησης <0.1%): Γαστρεντερολογικές: διαταραχές ηπατικής λειτουργίας Νευρικές: σπασµοί, µανία Ουρογεννητικού συστήµατος: γαλακτόρρoια ερµατικές: φωτοευαισθησία Άλλες ανεπιθύµητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά την διάθεση του ιδιοσκευάσµατος: Έχει αναφερθεί αύξηση ή απώλεια βάρους. Σπανίως έχουν γίνει αναφορές σεροτονινικού συνδρόµου, συµβαµάτων παραπλήσιων µε κακοήθες νευροληπτικό σύνδροµο, υπονατριαιµία και σύνδροµο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορµόνης (βλέπε επίσης «Iδιαίτερες πρoειδoπoιήσεις και ιδιαίτερες πρoφυλάξεις κατά τη»). Κατά την διακοπή αγωγής φλουβοξαµίνης είναι δυνατή η εµφάνιση αντιδράσεων φαρµακευτικής αποσύρσεως, εάν και τα υπάρχοντα προ-κλινικά και κλινικά δεδοµένα δεν υποδηώνουν πρόκληση εξάρτησης από τη συγκεκριµένη αγωγή. Τα ακόλουθα συµπτώµατα έχουν αναφερθεί σε σχέση µε τη διακοή χορήγησης του ιδιοσκευάσµατος: ζάλη, παραισθήσεις, κεφαλαλγία, ναυτία, και άγχος. Η πλεονότητα των αντιδράσεων φαρµακευτικής αποσύρσεως είναι ήπιες και περιορίζονται από µόνες τους. Όταν διακόπτεται η αγωγή, µπορεί να επιλεγεί σταδιακή µείωση της δοσολογίας. Αιµορραγία: (βλέπε επίσης «Iδιαίτερες πρoειδoπoιήσεις και ιδιαίτερες πρoφυλάξεις κατά τη»). Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί παραισθήσεις, έλλειψη οργασµού και µεταβολή της γεύσεως. Σε διαρκείας 10 εβδοµάδων µελέτες ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο σε παιδιά και εφήβους µε ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή, συχνά αναφερόµενες ανεπιθύµητες ενέργειες µε συχνότητα εµφανίσεως µεγαλύτερη από αυτή του εικονικού φαρµάκου ήταν: αϋπνία, αδυναµία, ανησυχία, υπερκινητικότητα, υπνηλία και δυσπεψία. Οι σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες αυτής της µελέτης περιελάµβαναν: ανησυχία και µανία µετρίου βαθµού. Σε παιδιά και εφήβους έχουν αναφερθεί σπασµοί κατά τη αγωγή εκτός κλινικών µελετών.

15 4.9 Υπερδοσολογία Συµπτώµατα: Τα συµπτώµατα αφορούν γαστρεντερολογικές διαταραχές (vαυτία, έµετo και διάρρoια), υπvηλία και ζάλη. Έχoυv ακόµη αvαφερθεί καρδιολογικά συµβάµατα (ταχυκαρδία, βραδυκαρδία, υπόταση), ηπατική δυσλειτουργία, σπασµoί και κώµα. Η φλουβοξαµίνη παρουσιάζει µεγάλα περιθώρια ασφάλειας σε υπερδοσολογία. Από την εισαγωγή της στην αγορά, είναι εξαιρετικά σπάνια η αναφορά θανάτων που αποδίδονται σε υπερδοσολογία φλουβοξαµίνης. Η µεγαλύτερη καταγεγραµµένη ποσότητα φλουβοξαµίνης που έχει καταναλωθεί από ασθενή είναι 12 γραµµάρια και ο ασθενής επανήλθε πλήρως. Περιστασιακά, παρατηρήθηκαν σοβαρότερες επιπλοκές σε περιστατικά εκούσιας υπερδοσολόγησης φλουβοξαµίνης µε συγχορήγηση άλλων φαρµάκων. Αντιµετώπιση: εv υπάρχει γvωστό ειδικό αvτίδoτo στη φλoυβoξαµίvη. Σε περίπτωση υπερδoσoλoγίας συvιστάται πλύση στoµάχoυ τo ταχύτερo δυvατόv µετά την κατάποση των δισκίων και χορήγηση συµπτωµατικής αγωγής. Συvιστάται επίσης επαναλαµβανόµενη χoρήγηση εvεργoύ άvθρακα, µαζί µε ένα οσµωτικό καθαρτικό, εφ όσον αυτό κρίνεται απαραίτητο. Είvαι αµφίβoλo το όφελος από εξαvαγκασµό σε διoύρηση ή από αιµoδιύλιση. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντικαταθλιπτικά, εκλεκτικοί αvαστoλείς επαvαπρόσληψης σερoτovίvης Κωδικός ATC: N06AB08 O µηχαvισµός δράσης της φλoυβoξαµίvης θεωρείται ότι σχετίζεται µε τηv εκλεκτική αvαστoλή της επαvαπρόσληψης της σερoτovίvης στoυς vευρώvες τoυ εγκεφάλoυ. H παρεµβoλή στηv voραδρεvεργική διαδικασία είvαι ελάχιστη. Mελέτες σύvδεσης µε υπoδoχείς απέδειξαv ότι η φλoυβoξαµίvη έχει αµελητέα ικανότητα συνδέσεως µε τoυς α-αδρενεργικούς, β-αδρενεργικούς και µoυσκαριvικoύς χολινεργικούς υπoδoχείς αλλά και µε τoυς υπoδoχείς της ισταµίvης, της ντοπαµίνης και της σερoτovίvης. Σε µελέτη ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο επί 120 ασθενών µε ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή, ηλικίας µεταξύ 8 και 17 ετών, παρατηρήθηκε στατιστικά σηµαντική βελτίωση όλου του πληθυσµού µε τη φλουβοξαµίνη στις 10 εβδοµάδες. Περαιτέρω ανάλυση υπο-οµάδων έδειξε βελτίωση στη αξιολόξηση της κλίµακας C-YBOGS για τα παιδιά αλλά καµία επίδραση επί των εφήβων. Η µέση δοσολογία ήταν αντίστοιχα 158 mg και 168 mg ηµερησίως. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Η φλoυβoξαµίvη απoρρoφάται πλήρως µετά τηv από τoυ στόµατoς χoρήγηση. Οι µέγιστες συγκεvτρώσεις στο πλάσµα εµφαvίζovται µέσα σε 3-8 ώρες από τη χoρήγηση. Η µέση απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα είναι 53%, εξαιτίας του µεταβολισµού πρώτης διόδου. Η φαρµακοκινητική της εµπορική ονοµασία του προϊόντος, δεν επηρρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής. Κατανοµή Η δέσµευση της φλουβοξαµίνης σε πρωτεϊνες πλάσµατος είναι 80% in vitro. Για τον άνθρωπο, ο όγκος κατανοµής είναι 25 l/kg. Μεταβολισµός H φλουβοξαµίνη υπόκειται σε εκτεταµένο µεταβολισµό στο ήπαρ. Παρότι το κύριο ισοένζυµο που εµπλέκεται στο µεταβολισµό της φλουβοξαµίνης in vitro είναι το CYP2D6, οι συγκεντρώσεις στο πλάσµα σε άτοµα στα οποία ο µεταβολισµός διαµέσω του CYP2D6 είναι ασθενής δεν είναι υψηλότερες από εκείνες των ατόµων µε εκτενή µεταβολισµό.

16 Η µέση ηµιπερίoδoς ζωής στo πλάσµα είvαι περίπoυ ώρες µετά τηv εφ'άπαξ χoρήγηση και ελαφρά µεγαλύτερη (17-22 ώρες) µετά από τη χoρήγηση πoλλαπλώv δόσεωv, ενώ η σταθεροποίηση της συγκεντρώσεως στo πλάσµα επιτυγχάνεται συνήθως εντός ηµερών. Η φλoυβoξαµίvη µεταβολίζεται στο ήπαρ εκτενώς, κυρίως µέσω οξειδωτικής αποµεθυλιώσεως, προς τουλάχιστον εννέα µεταβολίτες, oι oπoίoι απεκκρίvovται µέσω τωv vεφρώv. Ο δύο κύριοι µεταβολίτες έδειξαν αµελητέα φαρµακολογική δραστικότητα αλλά και οι άλλοι µεταβολίτες δεν αναµένεται να είναι φαρµακολογικά ενεργοί. Η φλουβοξαµίνη είναι ένας δυνητικός αναστολέας του CYP1Α2 που αναστέλλει µερικώς τα CYP2C και CYP3Α4 και µε οριακή µόνον ανασταλτική δράση επί του CYP2D6. Η φαρµακοκινητική της εφ άπαξ δοσολογίας της φλουβοξαµίνης παρουσιάζει γραµµικότητα. Οι συγκεντρώσεις σε κατάσταση δυναµικής ισορροπίας (steady-state) είναι υψηλότερες από εκείνες που υπολογίζονται από τα δεδοµένα της εφ άπαξ δοσολογίας, και δυσανάλογα υψηλά όταν χορηγούνται υψηλές ηµερήσιες δόσεις. Ειδικές οµάδες ασθενών Η φαρµακοκινητική της φλουβοξαµίνης είναι ίδια σε υγιείς ενήλικες, ηλικιωµένους ασθενείς, και ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια. Ο µεταβολισµός της φλουβοξαµίνης διαταράσσεται σε ασθενείς µε ηπατοπάθεια. Στα παιδιά (ηλικίας 6-11 ετών) οι συγκεντρώσεις φλουβοξαµίνης στο πλάσµα σε κατάσταση δυναµικής ισορροπίας (steady-state) ήταν διπλάσιου ύψους από εκείνες στους εφήβους (ηλικίας ετών). Οι συγκεντρώσεις στο πλάσµα εφήβων είναι παραπλήσιες µε εκείνες των ενηλίκων. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια εν υπάρχουν ενδείξεις καρκινογένεσης, επαγωγής µεταλλαγών ή διαταραχής της γονιµότητος από τη φλουβοξαµίνη. Μελέτες στην αναπαραγωγή µε πειραµατόζωα σε υψηλές δοσολογίες δεν έδωσαν καµία ένδειξη διαταραχής της γονιµότητος, αναπαραγωγικής ικανότητος ή τερατογόνου δράσεως στους απογόνους. Ο καθορισµός του δυναµικού για κατάχρηση, ανοχή και φυσική εξάρτηση µελετήθηκε σε µοντέλο πρωτευόντων αλλά όχι ανθρώπων. εv πρoέκυψαv ενδείξεις φαιvοµέvων εξάρτησης. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται. 6.3 ιάρκεια ζωής 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Βλ. Παράρτηµα ΙΙ Μπορεί να µην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Οδηγίες ς και χειρισµού Καµία ειδική υποχρέωση.

17 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Βλ. Παράρτηµα ΙΙ 8. ΑΡΙΘΜΟΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α Ε 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

18 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ IV Οι όροι που ισχύουν για τη χορήγηση των αδειών κυκλοφορίας

19 Όροι χορήγησης της άδειας κυκλοφορίας Απαιτήσεις της CPMP σχετικά µε την παρακολούθηση του πληθυσµού των παιδιατρικών ασθενών. Πρέπει να παρασχεθούν επιπλέον στοιχεία σχετικά µε την ασφάλεια για τη µακροχρόνια αγωγή κατά της ΙΨ σε παιδιά και εφήβους, ιδίως όσον αφορά την ανάπτυξη, τη σεξουαλική λειτουργία, την ανάπτυξη µαθησιακών/γνωστικών ικανοτήτων και τις επιπτώσεις στη συµπεριφορά. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας πρέπει να έλθει σε επαφή µε την οµάδα εργασίας για τη φαρµακοεπαγρύπνηση προκειµένου να συζητήσουν σχετικά µε τα σχέδιά τους για τον σαφή καθορισµό της στρατηγικής για την εκπλήρωση αυτής της υποχρέωσης και στη συνέχεια για την εφαρµογή των συµφωνηθέντων.