ΥΑΡΟΚΟΠΔΙΟ ΠΑΝΔΠΙΣΗΜΙΟ

Transcript

1 ΥΑΡΟΚΟΠΔΙΟ ΠΑΝΔΠΙΣΗΜΙΟ ΥΟΛΗ ΔΠΙΣΗΜΧΝ ΤΓΔΙΑ ΚΑΙ ΑΓΧΓΗ ΣΜΗΜΑ ΔΠΙΣΗΜΗ ΓΙΑΙΣΟΛΟΓΙΑ & ΓΙΑΣΡΟΦΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΔΣΑΠΣΤΥΙΑΚΧΝ ΠΟΤΓΧΝ «ΒΦΏΡΜΟΜΒΝΗ ΑΙΏΙΣΟΛΟΓΙΏ-ΑΙΏΣΡΟΦΗ» Δπίδξαζε δηαηξνθηθνύ ζπκπιεξώκαηνο κε Μαζηίρα ζηελ πγεία ηνπ ήπαηνο παρύζαξθσλ αζζελώλ κε κε αιθννιηθή ιηπώδε λόζν ηνπ ήπαηνο (NAFLD) Mεηαπηοπζαηή Αζαηνζαή Γεσξγία-Μαξία Μαπξίθνπ ΑΘΗΝΑ, 2017

2 Δπηβιέπνπζα θαζεγήηξηα Ώκδνζάκα Καθζχνα Σξηκειήο Δπηηξνπή Aλδξηάλα Καιηώξα Βπίημονδ Καεδβήηνζα ζηδ Αζαηνμθή ημο Ώκενχπμο ηαζ Σνυθζια, Σιήια Βπζζηήιδξ Αζαζημθμβίαξ & Αζαηνμθήξ, Υανμηυπεζμ Πακεπζζηήιζμ Γεώξγηνο Γεδνύζεο Καεδβδηήξ Κοηηανζηήξ ηαζ Μμνζαηήξ ΐζμθμβίαξ ημο Ώκενχπμο, Σιήια Βπζζηήιδξ Αζαζημθμβίαξ & Αζαηνμθήξ, Υανμηυπεζμ Πακεπζζηήιζμ Μαξία θνπξνιηάθνπ Βπίημονδ Καεδβήηνζα Βκηενζηήξ ηαζ Πανεκηενζηήξ Αζαηνμθήξ, Υανμηυπεζμ Πακεπζζηήιζμ 2

3 Η Γεςνβία Μανία Μαονίημο δδθχκς οπεφεοκα υηζ: 1) Βίιαζ μ ηάημπμξ ηςκ πκεοιαηζηχκ δζηαζςιάηςκ ηδξ πνςηυηοπδξ αοηήξ ενβαζίαξ ηαζ απυ υζμ βκςνίγς δ ενβαζία ιμο δε ζοημθακηεί πνυζςπα, μφηε πνμζαάθεζ ηα πκεοιαηζηά δζηαζχιαηα ηνίηςκ. 2) Ώπμδέπμιαζ υηζ δ ΐΚΠ ιπμνεί, πςνίξ κα αθθάλεζ ημ πενζεπυιεκμ ηδξ ενβαζίαξ ιμο, κα ηδ δζαεέζεζ ζε δθεηηνμκζηή ιμνθή ιέζα απυ ηδ ρδθζαηή ΐζαθζμεήηδ ηδξ, κα ηδκ ακηζβνάρεζ ζε μπμζμδήπμηε ιέζμ ή/ηαζ ζε μπμζμδήπμηε ιμνθυηοπμ ηαεχξ ηαζ κα ηναηά πενζζζυηενα απυ έκα ακηίβναθα βζα θυβμοξ ζοκηήνδζδξ ηαζ αζθάθεζαξ. 3

4 Δπραξηζηίεο Η πανμφζα πηοπζαηή ενβαζία πναβιαημπμζήεδηε ζημ Υανμηυπεζμ Πακεπζζηήιζμ οπυ ηδκ επίαθερδ ηδξ Βπίημονδξ Καεδβήηνζαξ ζηδ Αζαηνμθή ημο Ώκενχπμο ηαζ Σνυθζια Ώκδνζάκαξ Καθζχνα, ηδκ μπμία εοπανζζηχ ζδζαίηενα βζα ηδκ ηαεμδήβδζδ ηδξ, βζα ηζξ ζοιαμοθέξ, ημκ πνυκμ ηαζ ηζξ βκχζεζξ ηδξ ηαευθδ ηδκ δζάνηεζα ηδξ πανμφζαξ ενβαζίαξ. ηδ ζοκέπεζα εα ήεεθα κα εοπανζζηήζς ημκ ηφνζμ Αεδμφζδ Γεχνβζμ, Καεδβδηή Κοηηανζηήξ ηαζ Μμνζαηήξ ΐζμθμβίαξ ημο Ώκενχπμο βζα ηζξ ζοιαμοθέξ ηαζ ηα εφζημπα ζπυθζα ημο. Βπίζδξ εα ήεεθα κα εοπανζζηήζς ηαζ την Βπίημονδ Καεδβήηνζα Βκηενζηήξ ηαζ Πανεκηενζηήξ Αζαηνμθήξ, Μανία ημονμθζάημο βζα ηδκ ζοιιεημπή ζηδκ Σνζιεθή επζηνμπή. Έκα πμθφ ιεβάθμ εοπανζζηχ εα ήεεθα κα εηθνάζς ζηδκ οπμρήθζα Αζδάηημνα Υανά Ώιενζηάκμο, βζα ηδκ πμθφηζιδ πναβιαηζηά αμήεεζα ηδξ, βζα ηδκ οπμιμκή ηαζ ημκ πνυκμ ηδξ ηαευθδ ηδκ δζάνηεζα ηδξ πανμφζαξ ενβαζίαξ. Σέθμξ εα ήεεθα κα εοπανζζηήζς ηδκ μζημβέκεζα ιμο ηαζ ημοξ θίθμοξ ιμο βζα ηδκ οπμζηήνζλδ ημοξ. 4

5 Πίνακασ περιεχομζνων Περύληψη... 9 Abstract Κατϊλογοσ Εικονών Κατϊλογοσ Πινϊκων Κατϊλογοσ χημϊτων υντομογραφύεσ ΚΕΥΑΛΑΙΟ 1: ΜΗ ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΛΙΠΩΔΗ ΝΟΟ ΣΟΤ ΗΠΑΣΟ Οριςμόσ και φυςικό εξϋλιξη τησ νόςου Eπιδημιολογύα Παρϊγοντεσ κινδύνου Μη τροποποιόςιμοι παρϊγοντεσ Ηθζηία Υύλο Υυλό και εθνικότητα Κλινικού παρϊγοντεσ Μεταβολικό ύνδρομο Παχυςαρκύα και Δεύκτησ Μϊζασ ώματοσ Δυςλιπιδαιμύα Τπϋρταςη NAFLD και ακχαρώδησ Διαβότησ Σύπου ύνδρομο πολυκυςτικών ωοθηκών Άλλοι παρϊγοντεσ Σο γενετικό υπόβαθρο τησ NAFLD PNPLA3 (Patatin-Like Phospholipase Domain Containing 3) TM6SF2 (Transmembrane 6 Superfamily Member 2) Παθογϋνεια Παθολογικού μηχανιςμού τησ NAFLD Ινςουλινοαντύςταςη Λιποτοξικότητα Μιτοχονδριακό δυςλειτουργύα τρεσ ενδοπλαςματικού δικτύου Οξειδωτικό τρεσ Υλεγμονό λιπώδουσ ιςτού De Novo λιπογϋνεςη Ο ρόλοσ τησ εντερικόσ μικροχλωρύδασ

6 1.5 Διϊγνωςη Κλινικό αξιολόγηςη Έλεγχοσ - Screening υνδυαςτικϊ Διαγνωςτικϊ Μοντϋλα Απεικονιςτικϋσ μϋθοδοι διϊγνωςησ Τπερηχογρϊφημα Ελαςτογραφύα Αξονικό τομογραφύα Μαγνητικό Σομογραφύα Βιοψύα όπατοσ Θεναπεοηζηή πνμζέββζζδ αζεεκχκ ιε ΝΏFLD Διατροφό και αλλαγϋσ ςτον τρόπο ζωόσ Tροποπούηςη τησ δύαιτασ Άςκηςη Άςκηςη και τροποπούηςη τησ δύαιτασ Υαρμακευτικό αγωγό Ευαιςθητοποιητϋσ τησ ινςουλύνησ Αντιοξειδωτικϊ, κυτταροπροςτατευτικού παρϊγοντεσ και υπολιπιδαιμικϊ Βιταμύνη D Προβιοτικϊ Αφαύμαξη ςιδόρου Βαριατρικό χειρουργικό Μεταμόςχευςη όπατοσ Υυτοχημικϊ και NAFLD Αλκαλοειδό Πολυφαινόλεσ Καροτενοειδό Σερπενοειδό ΚΕΥΑΛΑΙΟ 2: Η ΜΑΣΙΦΑ ΣΗ ΦΙΟΤ Ειςαγωγικϊ ςτοιχεύα Η μαςτύχα Φύου ςτην αρχαιότητα Μαςτύχα Φύου: Προςτατευμϋνη Ονομαςύα Προϋλευςησ (Π.Ο.Π.) Ο Μαςτιχοφόροσ χύνοσ Μαςτιχόδενδρο Η ςυγκομιδό τησ Μαςτύχασ Προκαταρτικϋσ εργαςύεσ Πρώτο Κϋντημα

7 2.3.3 Πρώτη ςυλλογό Δεύτερο Κϋντημα Δεύτερο τελικό μϊζεμα Πρώτη κατεργαςύα Φημικό ύςταςη Μαςτιχϋλαιο Σερπϋνια Πολυφαινόλεσ Σα προώόντα τησ μαςτύχασ Οι ευεργετικϋσ δρϊςεισ τησ μαςτύχασ Φύου Αντιοξειδωτικό-Καρδιοπροςτατευτικό δρϊςη Αντικαρκινικό δρϊςη Αντιφλεγμονώδησ δρϊςη Αντιμικροβιακό δρϊςη ΚΕΥΑΛΑΙΟ 3: ΚΟΠΟ ΣΗ ΜΕΛΕΣΗ ΚΕΥΑΛΑΙΟ 4: MΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ χεδιαςμόσ τησ μελϋτησ και διατύπωςη καταληκτικών ςημεύων χεδιαςμόσ τησ μελϋτησ Πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικϊ ςημεύα Πληθυςμόσ τησ μελϋτησ Διεξαγωγό μελϋτησ Συχαιοπούηςη-Συφλοπούηςη Σρόποσ δειγματοληψύασ τρατολόγηςη αςθενών Διϊρκεια παρϋμβαςησ Φαρακτηριςμόσ πληθυςμού αςθενών Ανθρωπομετρικϊ χαρακτηριςτικϊ Ερωτηματολόγια Αξιολόγηςη αρτηριακόσ πύεςη και καρδιακόσ ςυχνότητασ Μαγνητικό Σομογραφύα (MRI) Εργαςτηριακϋσ αναλύςεισ Μϋτρηςη τησ ςυμμόρφωςησ Παρϊλληλη φαρμακευτικό αγωγό Παρενϋργειεσ/Δυςϊρεςτα υμβϊντα χετικϊ ϋγγραφα καθοδόγηςησ KΕΥΑΛΑΙΟ 5 Ο : ΣΑΣΙΣΙΚΗ ΑΝΑΛΤΗ

8 ΚΕΥΑΛΑΙΟ 6 O : AΠΟΣΕΛΕΜΑΣΑ - ΤΖΉΣΗΗ τρατολόγηςη εθελοντών-επιλογό πληθυςμού Ποιοτικϊ χαρακτηριςτικϊ του δεύγματοσ Ποςοτικϊ χαρακτηριςτικϊ του δεύγματοσ υςχετύςεισ Διαιτητικό πρόςληψη Αποτελϋςματα 3μηνου επανελϋγχου ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΥΙΑ ΠΑΡΑΡΣΗΜΑ

9 Περίλθψθ H NAFLD απμηεθεί ηδ ζοπκυηενδ ιμνθή πνυκζαξ δπαημπάεεζαξ ζε πμθθέξ ακαπηοβιέκεξ πχνεξ. ζμ ακαθμνά ζηδκ ακηζιεηχπζζδ ηδξ κυζμο, μζ αθθαβέξ ζημκ ηνυπμ γςήξ παναιέκμοκ μ αηνμβςκζαίμξ θίεμξ βζα ηδ εεναπεία ηςκ αζεεκχκ, εκχ δ ακάβηδ βζα δζενεφκδζδ κέςκ εεναπεζχκ είκαζ επζαεαθδιέκδ. ημπυξ ηδξ πανμφζαξ ενβαζίαξ ήηακ δ δζενεφκδζδ ηδξ επίδναζδξ ηδξ ιαζηίπαξ Υίμο ζηδκ οβεία ημο ήπαημξ ιέζς ηδξ αλζμθυβδζδξ δεζηηχκ θθεβιμκήξ ηαζ ίκςζδξ ηαηά ημκ επακέθεβπμ 3ιήκμο. Πζμ ζοβηεηνζιέκα, ζημ πανυκ αλζμθμβήεδηακ μζ ιεηααμθέξ ηςκ NFS ηαζ FIB-4 scores ηαζ ηςκ δπαηζηχκ εκγφιςκ AST, ALT, β GT. Η ιεθέηδ ΜΏST4HEALTH ζοκζζηά ιζα πμθοηεκηνζηή, ηοπαζμπμζδιέκδ, δζπθά ηοθθή έκακηζ εζημκζημφ ζηεοάζιαημξ ηθζκζηή δμηζιή, ζηυπμξ ηδξ μπμίαξ είκαζ κα δζενεοκήζεζ ηδκ επίδναζδ ηδξ ελάιδκδξ πμνήβδζδξ Μαζηίπαξ Υίμο ζηδ δυζδ ηςκ 2.1 βν διενδζίςξ ςξ ιζα ιδ θανιαημθμβζηή δζαπείνζζδ ηδξ NAFLD/NASH. Ώπυ ημοξ 32 οπμρήθζμοξ εεεθμκηέξ πμο πναβιαημπμίδζακ ιαβκδηζηή ημιμβναθία, μζ 19 ήηακ δζαβκςζιέκμζ ιε οπένδπμ (US), 1 εεεθμκηήξ ήηακ δζαβκςζιέκμξ ιε αζμρία ήπαημξ εκχ μζ οπυθμζπμζ 12 ήηακ ιδ δζαβκςζιέκμζ. φιθςκα ιε ηα απμηεθέζιαηα ηδξ ιαβκδηζηή ημιμβναθίαξ, 22 άημια ηνίεδηακ ηαηάθθδθα βζα ζοιιεημπή ζηδ ιεθέηδ, εκχ 10 απμηθείζηδηακ απυ ημ πνςηυημθθμ. ηδκ ενβαζία αοηή ηεθζηά παναηίεεκηαζ μζ ιεηααμθέξ δεζηηχκ θθεβιμκήξ ηαζ ίκςζδξ ζε 13 ζοιιεηέπμκηεξ. Γζα ηδκ ζηαηζζηζηή ακάθοζδ ηςκ δεδμιέκςκ πναβιαημπμζήεδηε έθεβπμξ ζοζπέηζζδξ ηαηά Spearman. Η ιέεμδμξ LiverMultiScan πνδζζιμπμζήεδηε βζα ηδ δζάβκςζδ ηδξ δπαηζηήξ κυζμο ηαεχξ ηαζ ηδξ NASH ιε ηδ πνήζδ ηδξ ιαβκδηζηήξ ημιμβναθίαξ. Η ζοβηεηνζιέκδ ηεπκζηή, ιεηνά ημ ζίδδνμ, ημ δπαηζηυ θίπμξ ηαζ πμζμηζημπμζεί ηδ θθεβιμκή ηαζ ηδκ ίκςζδ, οπμθμβίγμκηαξ ημ LIF score, ημ μπμίμ εκδείηκοηαζ βζα ηδ δζάηνζζδ ηδξ απθήξ ζηεάηςζδξ απυ ηδ NASH. ημοξ 32 αζεεκείξ ιε ΜRI παναηδνήεδηε ιία ιέηνζα ζηαηζζηζηά ζδιακηζηή ζοζπέηζζδ ημο LIF score ιε ημ % δπαηζηυ θζπζδζηυ πενζεπυιεκμ (p<0.001), ημκ ΑΜ (p<0.003), ημ ζςιαηζηυ αάνμξ (p<0.013), ημκ θζπχδδ ζζηυ % (p<0.03), ηδκ θζπχδδ ιάγα (<0.032), ηδκ πενζθένεζα ιέζδξ ηαζ ζζπφμο (p<0.02 ηαζ p<0.013), αθθά υπζ ιε ημκ θυβμ πενζθένεζαξ ιέζδξ/ ζζπφμο, εκχ δεκ παναηδνήεδηε ηαιία ζοζπέηζζδ ιε ηδκ δθζηία ηαζ ημ θφθμ. Βπζπθέμκ δεκ οπήνλε ηαιία ζηαηζζηζηά ζδιακηζηή ζοζπέηζζδ ιεηαλφ ημο LIF score ηαζ ηςκ NFS ηαζ FIB-4 scores αθθά μφηε ηαζ ιε ηδκ ΏST, ηδκ ALT ηαζ β- GT. Καηά ημκ επακέθεβπμ 3ιήκμο ζηδκ μιάδα Ώ (n=3), ζηδκ πθεζμρδθία ηςκ εεεθμκηχκ 9

10 παναηδνήεδηε αφλδζδ ηςκ NFS, FIB-4 ηαζ ηδξ ΏST, εκχ ιεζχεδηακ μζ ALT ηαζ β- GT. Ώκηίζημζπα ζηδκ μιάδα ΐ (n=10) παναηδνήεδηε αφλδζδ ηςκ ΝFS, FIB-4 αθθά ιείςζδ ηςκ επζπέδςκ ΏST, ALT ηαζ β-gt ζηδκ πθεζμκυηδηα ηςκ εεεθμκηχκ. Γζα ηδκ δζελαβςβή αζθαθχκ ζοιπεναζιάηςκ, είκαζ ακαβηαία δ μθμηθήνςζδ ηδξ ελάιδκδξ πανέιααζδξ ζε υθμοξ ημοξ εεεθμκηέξ. Λέμεηο θιεηδηά: Μδ Ώθημμθζηή Λζπχδδξ Νυζμξ Ήπαημξ, Mαζηίπα, Κθζκζηή Αμηζιή, ΝFS score, FIB-4 score, AST, ALT, β-gt 10

11 Abstract NAFLD is one of the most common chronic hepatic diseases in many developed countries. Regarding NAFLD treatment lifestyle changes currently remain the cornerstone therapy. The aim of this study was to investigate the effect of Chios mastic gum on liver health by assessing inflammation and fibrosis in 3months followup. In particular, changes in NFS and FIB-4 scores and in hepatic enzymes AST, ALT, β-gt were evaluated. The MAST4HEALTH study is a multicentre, randomized, double blind, placebocontrolled clinical trial, which investigates the effect of Mastiha administration at a daily dose of 2.1 g for a 6 month period as a non-pharmacological approach for NAFLD/NASH. From the 32 subjects who performed MRI, 19 subjects had diagnosis based on ultrasound (US), 1 subject had biopsy-confirmed NASH and 12 subjects had no further diagnosis. According to the results of MRI, 22 subjects were eligible to participate in the study, while 10 subjects were excluded from the protocol. Finally, in this study the changes in inflammation and fibrosis biomarkers of 13 subjects are presented. For the statistical analysis of the data, a Spearman correlation test was performed. The LiverMultiScan method was used to diagnose liver disease as well as NASH by using magnetic resonance imaging. It measures iron, hepatic fat and quantifies inflammation and fibrosis by calculating the LIF score, which is appropriate for the distinction of simple fat from NASH. In the 32 patients with MRI, there was a moderate statistically significant correlation of the LIF score with the % hepatic lipid content (p <0.001), BMI (p <0.003), body weight (p <0.013), adipose tissue % (p<0.03), fat mass (<0.032), waist circumference and hip (p <0.02 and p <0.013), but not with the waist to hip ratio, while no correlation was observed with age and sex. In addition, there was no statistically significant correlation between LIF score and NFS and FIB-4 scores, but neither with AST, ALT and β-gt. In 3month follow-up, in group A (n = 3), NFS, FIB-4 and AST were increased in the majority of subjects while ALT and β-gt were decreased. To the other hand, in group B (n = 10), NFS, FIB-4 were increased but AST, ALT and β-gt levels were decreased in the majority of subjects. To conclude, in order to make safer conclusions, it is necessary the 6- month intervention to be completed in all subjects. 11

12 Keywords: Nonalcoholic fatty liver disease, Mastic gum, Clinical Trial, ΝFS score, FIB-4 score, AST, ALT, β-gt 12

13 Κατάλογοσ Εικονϊν Δηθόλα Παναδείβιαηα δεδμιέκςκ ιε ηδ πνήζδ ημο LiverMultiScan MR. Ώκηζπνμζςπεοηζηέξ εζηυκεξ απυ αζεεκείξ απυ ηάεε ηαηδβμνία ζμαανυηδηαξ δπαηζηήξ θθεβιμκήξ ηαζ ίκςζδξ (Liver Inflammation and Fibrosis, LIF). ζ. 41 Δηθόλα Η ιαζηίπα ηδξ Υίμο. ζ. 58 Δηθόλα Η ιαζηίπα Υίμο ζηδκ ανπαζυηδηα. ζ. 59 Δηθόλα Ο Μαζηζπμθυνμξ ζπίκμξ Μαζηζπυδεκδνμ. ζ. 61 Δηθόλα Σμ ηέκηδια ημο ιαζηζπυδεκδνμο. ζ. 62 Δηθόλα Η ζοθθμβή ηδξ ιαζηίπαξ Υίμο. ζ. 63 Δηθόλα Σμ ηαεάνζζια ηδξ ιαζηίπαξ Υίμο. ζ

14 Κατάλογοσ Πινάκων Πίλαθαο Ο επζπμθαζιυξ ηδξ NAFLD ζε δζαθμνεηζημφξ Βονςπασημφξ πθδεοζιμφξ. ζ.20 Πίλαθαο Πζεακά βμκίδζα πμο ειπθέημκηαζ ζηδκ παεμθοζζμθμβία ηδξ NAFLD. ζ.26 Πίλαθαο ηαηζζηζηή ακάθοζδ δζαβκςζηζηχκ ιμκηέθςκ βζα ηδκ NAFLD. ζ.39 Πίλαθαο ημζπεία μθζζηζηήξ πνμζέββζζδξ ημο ηνυπμο γςήξ βζα ηδ εεναπεία ηδξ NAFLD. ζ.43 Πίλαθαο φκμρδ ηδξ θανιαηεοηζηήξ αβςβήξ/πανέιααζδξ βζα NAFL/NASH. ζ.47 Πίλαθαο πεδζάβναιια ημο ενεοκδηζημφ πνςημηυθθμο. ζ.78 Πίλαθαο Ώκενςπμιεηνζηά παναηηδνζζηζηά ημο δείβιαημξ ζημκ πνυκμ 0. ζ.86 Πίλαθαο Κθζκζηά παναηηδνζζηζηά ημο δείβιαημξ ζημκ πνυκμ 0. ζ.87 Πίλαθαο Κθζκζηά παναηηδνζζηζηά ημο δείβιαημξ ζημκ πνυκμ 0. ζ.88 Πίλαθαο Ώπμηεθέζιαηα ηδξ ιαβκδηζηήξ ημιμβναθίαξ (ΜRI) ζημκ πνυκμ 0. ζ.89 Πίλαθαο Καηδβμνζμπμίδζδ ηςκ 32 εεεθμκηχκ ιε αάζδ ημ LIF score. ζ.90 Πίλαθαο Καηδβμνζμπμίδζδ ηςκ εεεθμκηχκ ιε αάζδ ημ NFS score. ζ.90 Πίλαθαο Καηδβμνζμπμίδζδ ηςκ εεεθμκηχκ ιε αάζδ ημ FIB-4 score. ζ.90 Πίλαθαο 6.4.1: Ώπμηεθέζιαηα εθέβπμο ζοζπέηζζδξ ηαηά Spearman βζα ημοξ 32 εεεθμκηέξ πμο πναβιαημπμίδζακ ιαβκδηζηή ημιμβναθία (MRI) ζημκ πνυκμ 0. ζ.91 Πίλαθαο 4.4.1: Ώπμηεθέζιαηα εθέβπμο ζοζπέηζζδξ ηαηά Spearman βζα ημοξ 32 εεεθμκηέξ πμο πναβιαημπμίδζακ ιαβκδηζηή ημιμβναθία (MRI) ζημκ πνυκμ 0. ζ.92 Πίλαθαο Αζαζηδηζηή πνυζθδρδ ηςκ 22 εεεθμκηχκ ζημκ πνυκμ 0. ζ.92 14

15 Κατάλογοσ χθμάτων ρήκα H ελέθζλδ ηδξ ιδ αθημμθζηήξ θζπχδμοξ κυζμο ημο ήπαημξ (NAFLD) ζε ιδ αθημμθζηή ζηεαημδπαηίηζδα (NASH) ιε ή πςνίξ ίκςζδ, ηίννςζδ ηαζ δπαημηοηηανζηυ ηανηίκςια (HCC). ζ.20 ρήκα Η «εεςνία ηςκ πμθθαπθχκ πανάθθδθςκ πηοπδιάηςκ». ζ.29 ρήκα H παεμβέκεζα ηδξ NAFLD. ζ.30 ρήκα Μδπακζζιμί δνάζδξ ηςκ ROS. ζ.34 ρήκα Μμνζαηέξ επζδνάζεζξ ηςκ πμθοθαζκμθχκ ζηδ NAFLD. ζ.55 ρήκα πδιαηζηή ακαπανάζηαζδ ηδξ δπαημπνμζηαηεοηζηήξ δνάζδξ ηςκ ηανμηεκμεζδχκ ζηδκ ελέθζλδ ηδξ NAFLD/NASH. ζ.56 ρήκα Αζάβναιια νμήξ δζαδζηαζίαξ ζηναημθυβδζδξ εεεθμκηχκ. ζ.84 ρήκα : Ώπμηφπςζδ ηςκ ηαπκζζηζηχκ ζοκδεεζχκ ημο δείβιαημξ. ζ.84 ρήκα 6.2.2: Ώπμηφπςζδ ημο ιμνθςηζημφ επζπέδμο δείβιαημξ. ζ.85 ρήκα 6.2.3: Ώπμηφπςζδ ηδξ απαζπυθδζδξ ημο δείβιαημξ. ζ.85 ρήκα Μεηααμθέξ ημο NFS score ζημοξ 13 εεεθμκηέξ ημο επακεθέβπμο ζημκ πνυκμ 0 ηαζ 3. ζ.93 ρήκα Μεηααμθέξ ημο FIB-4 score ζημοξ 13 εεεθμκηέξ ημο επακεθέβπμο ζημκ πνυκμ 0 ηαζ 3. ζ.94 ρήκα Μεηααμθέξ ηδξ AST ζημοξ 13 εεεθμκηέξ ημο επακεθέβπμο ζημκ πνυκμ 0 ηαζ 3. ζ.94 ρήκα Μεηααμθέξ ηδξ ALT ζημοξ 13 εεεθμκηέξ ημο επακεθέβπμο ζημκ πνυκμ 0 ηαζ 3. ζ.95 ρήκα Μεηααμθέξ ηδξ β- GT ζημοξ 13 εεεθμκηέξ ημο επακεθέβπμο ζημκ πνυκμ 0 ηαζ 3. ζ.95 ρήκα Μεηααμθέξ ηδξ βθοηυγδξ κδζηείαξ, ηδξ ζκζμοθίκδξ ηαζ ημο δείηηδ HOMA-IR ζημοξ 13 εεεθμκηέξ ημο επακεθέβπμο ζημκ πνυκμ 0 ηαζ 3. ζ.96 15

16 υντομογραφίεσ ACC Ώηεηοθ-CoA-ηαναμλοθάζδ Acetyl-CoA carboxylase AHR Τπενακηζδναζηζηυηδηα αεναβςβχκ Ώirway hyperresponsiveness AKT/PK Πνςηεσκζηή ηζκάζδ ΐ Protein kinase B B ALT Ώιζκμηνακζθενάζδ ηδξ αθακίκδξ Alanine transaminase AMPK - AMP-activated protein kinase ΏST Ώιζκμηνακζθενάζδ ημο αζπανηζημφ Aspartate aminotransferase ATF6 - Activating transcription factor 6 ATP Σνζθςζθμνζηή αδεκμζίκδ Ώdenosine triphosphate AUROC Πενζμπή ηάης απυ ηδ παναηηδνζζηζηή ηαιπφθδ Area under the receiver operating characteristic COX-2 Κοηθμλοβμκάζδ-2 Cyclooxygenase-2 CRP C ακηζδνχζα πνςηεύκδ C-Reactive Protein CT Ώλμκζηή ημιμβναθία Computed tomography DNL Βλ οπανπήξ θζπμβέκεζδ De novo lipogenesis ELF - European liver fibrosis test FACS Ώκάθοζδ ηοηηανμιεηνίαξ νμήξ Fluorescence-activated cell sorting FC Βθεφεενδ πμθδζηενυθδ Free cholesterol FFAs Eθεφεενα θζπανά μλέα Free fatty acids FIB-4 Fibrosis-4 GGT, β- β-βθμοηαιοθ-ηνακζπεπηζδάζδ Gamma-glutamyl transpeptidase GT GLP-1 - Glycagon like peptide-1 GSH Γθμοηαεεζυκδ Glutathione HbA1c Γθοημγοθζςιέκδ αζιμζθαζνίκδ Hemoglobin A1c HCC, Ηπαημηοηηανζηυξ ηανηίκμξ Hepatocellular carcinoma ΗΚΚ HDL ΛζπμπνςηεΎκδ ορδθήξ ποηκυηδηαξ High density lipoprotein 1 H-MRS Μαβκδηζηή θαζιαημζημπία Proton magnetic resonance spectroscopy ζοκημκζζιμφ πνςημκίςκ HOMA- IR Οιμζμζηαηζηυ ιμκηέθμ εηηίιδζδξ ηδξ ζκζμοθζκμακηίζηαζδξ Homeostatic model assessmentinsulin resistance HSCs Ώζιμπμζδηζηά αθαζημηφηηανα Hematopoietic stem cells ICAM-1 Αζαηοηηανζηυ ζοκδεηζηυ ιυνζμ-1 Ιntracellular adhesion molecule-1 16

17 IL- Ικηενθεοηίκδ Interleukin inos - Inducible nitric oxide synthase IRE1α - Inositol-requiring protein 1α JNK1 JNK1 ηζκάζδ Jun N-terminal kinase 1 KCs Κφηηανα Κupffer Kupffer cells LDL ΛζπμπνςηεΎκδ παιδθήξ ποηκυηδηαξ Low density lipoprotein LIF - Liver inflammation and fibrosis MDA Μδθμκζηή Αζαθδεφδδ Malonaldehyde MRE Μαβκδηζηή εθαζημβναθία Magnetic resonance elastography MRI Mαβκδηζηή ημιμβναθία Magnetic resonance imaging MRS Μαβκδηζηή θαζιαημζημπία Magnetic resonance spectroscopy NADPH Νζημηζκαιζδμ-αδεκζκμ-δζκμοηθεμηίδζμ Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate NAFLD Μδ αθημμθζηή θζπχδδξ κυζμξ ημο Non alcoholic fatty liver disease ήπαημξ NASH Μδ αθημμθζηή ζηεαημδπαηίηζδα Non alcoholic steatohepatitis NAS - NAFLD activity score NFS - NAFLD fibrosis score NF-ηΐ Πονδκζηυξ πανάβμκηαξ-ηb Nuclear factor kappa beta NPV Ώνκδηζηή πνμβκςζηζηή αλία Negative predictive values ΟGTT Αμηζιαζία ακμπήξ βθοηυγδξ Oral glucose tolerance test oxldl Oλεζδςιέκδ LDL Oxidized LDL PERK - RNA-like ER kinase PNPLA3 - Patatin-like phospholipase domaincontaining protein 3 PBMC Μμκμπφνδκα ηφηηανα πενζθενζημφ Peripheral blood mononuclear cells αίιαημξ PCOS φκδνμιμ πμθοηοζηζηχκ ςμεδηχκ Polycystic ovary syndrome PPΏR-β Τπμδμπέαξ πμο επάβεζ ημκ πμθθαπθαζζαζιυ ηςκ Peroxisome proliferator-activated receptor gamma οπενμλεζζςιάηςκ β PPV Θεηζηή πνμβκςζηζηή αλία Positive predictive value PUFA Πμθοαηυνεζηα θζπανά μλέα Polyunsaturated fatty acids RON Αναζηζηέξ ιμνθέξ αγχημο Reactive nitrogen species ROS Αναζηζηέξ ιμνθέξ μλοβυκμο Reactive oxygen species SFAs Κμνεζιέκα θζπανά μλέα Saturated fatty acids 17

18 SGOT Γθμοηαιζκζηή-μλαθμλζηή ηνακζαιζκάζδ Serum glutamic oxaloacetic transaminase μνμφ SGPT Γθμοηαιζκζηή-πονμζηαθοθζηή Serum glutamic pyruvic transaminase ηνακζαιζκάζδ μνμφ SOCS3 - Suppressor of cytokine signaling 3 SREBP - Sterol regulatory element-binding protein TAG, TG Σνζαηοθμβθοηενυθδ Triglyceride TLR4 - Toll-like receptor 4 TE Πανμδζηή εθαζημβναθία Transient elastography TM6SF2 - Transmembrane 6 superfamily member 2 TNF-α Πανάβμκηαξ κέηνςζδξ υβηςκ α Tumor necrosis factor-alpha TZDs Θεζαγμθζδζκεδζυκεξ Thiazolidinediones UDCA Οονζμδεμλοπμθζηυ μλο Ursodeoxycholic acid URP - Unfolded protein response US Τπενδπμβνάθδια Ultrasound VLDL ΛζπμπνςηεΎκδ πμθφ παιδθήξ Very-low-density lipoprotein ποηκυηδηαξ ΏΠ Ώνηδνζαηή πίεζδ Hypertension ΑΜ Αείηηδξ ιάγαξ ζχιαημξ Body mass index ΒΑ Βκδμπθαζιαηζηυ δίηηομ Βndoplasmic reticulum ΒΜΥ Έκςζδ Μαζηζπμπαναβςβχκ Υίμο Chios mastiha growers association Μ Μεηααμθζηυ ζφκδνμιμ Metabolic syndrome ΜΥ Μαζηίπα Υίμο Chios mastic gum ΏΠ οζημθζηή ανηδνζαηή πίεζδ Systolic pressure Α2 αηπανχδδξ δζααήηδξ ηφπμο 2 Diabetes type 2 18

19 ΚΕΦΑΛΑΛΟ 1: ΜΘ ΑΛΚΟΟΛΛΚΘ ΛΛΠΩΔΘ ΝΟΟ ΣΟΤ ΘΠΑΣΟ 1.1 Οριςμόσ και φυςικι εξζλιξθ τθσ νόςου Χξ ιδ αθημμθζηή θζπχδδξ κυζμξ ημο ήπαημξ (NAFLD) μνίγεηαζ δ ζοζζχνεοζδ θίπμοξ, πμο ζπεηίγεηαζ ιε ηδκ πανμοζία ζκζμοθζκμακηίζηαζδξ, ζε πμζμζηυ >5% ημο ζοκμθζημφ αάνμοξ ημο ήπαημξ (δπαηζηή ζηεάηςζδ), πμο δεκ μθείθεηαζ ζε οπένιεηνδ ηαηακάθςζδ αθημυθ, ελαζνμοιέκςκ άθθςκ αζηζχκ ζηεάηςζδξ, υπςξ θανιαηεοηζηήξ ή ζμβεκμφξ αζηζμθμβίαξ. Η δπαηζηή ζηεάηςζδ ιπμνεί κα μνζζηεί είηε ζζημθμβζηά, είηε απεζημκζζηζηά ( >5,6% ιέζς ιαβκδηζηήξ θαζιαημζημπίαξ ζοκημκζζιμφ πνςημκίςκ (1H-MRS) ή πμζμηζηά ιέζς ιαβκδηζηήξ ημιμβναθίαξ) (EASL-EASD-EASO, 2016) [1]. Η κυζμξ πενζθαιαάκεζ υθμ ημ θάζια πμο εηηείκεηαζ απυ ηδκ απθή ζηεάηςζδ ηαζ ηδ ιδ αθημμθζηή ζηεαημδπαηίηζδα (non alcoholic steatohepatitis, NASH) ιε πνμμδεοηζηή ίκςζδ ςξ ηδκ ηίννςζδ ήπαημξ ιε εκδεπυιεκδ ηδκ ειθάκζζδ δπαημηοηηανζημφ ηανηίκμο (ΗΚΚ). Ιζημθμβζηά, ςξ NASH μνίγεηαζ δ πανμοζία δπαηζηήξ ζηεάηςζδξ ιαγί ιε θθεβιμκή ηαζ δπαημηοηηανζηυ ηναφια (ballooning) ιε ή πςνίξ ίκςζδ [2]. Η δζαθμνζηή δζάβκςζδ ιεηαλφ ιδ αθημμθζηήξ ηαζ αθημμθζηήξ αζηζμθμβίαξ δπαηζηήξ ζηεάηςζδξ ή ζηεαημδπαηίηζδαξ ιπμνεί κα ηεεεί εθθείρεζ ζδιακηζηήξ ηαηακάθςζδξ αθημυθ, πμο μνίγεηαζ ςξ θζβυηενμ απυ 30 βν/διένα αθημυθ βζα ημοξ άκδνεξ ηαζ 20 βν./ διένα βζα ηζξ βοκαίηεξ [3]. Σμοθάπζζημκ 12 ιεθέηεξ έπμοκ ακαθφζεζ ηδκ ελέθζλδ ηδξ ζηεάηςζδξ, ηδξ ζηεαημδπαηίηζδαξ ηαζ ηδξ ίκςζδξ ζε πνμμπηζηέξ ιεθέηεξ ιε NAFLD πνδζζιμπμζχκηαξ αζμρίεξ ήπαημξ [4-15]. Ώοηέξ μζ ιεθέηεξ οπμδεζηκφμοκ υηζ ημ έκα ηνίημ ηςκ αζεεκχκ ιε NAFL ηαζ NASH έπμοκ πνμμδεοηζηή ίκςζδ ηαζ ημ 20% εα πανμοζζάζεζ ηάπμζα οπμπχνδζδ ζε ιζα ιέζδ παναημθμφεδζδ ιεηαλφ 2,2 ηαζ 13,8 εηχκ [4-18]. Ο νοειυξ ηδξ ελέθζλδξ ηδξ ίκςζδξ είκαζ παναηηδνζζηζηυξ ανβυξ ιε ιζα πνυζθαηδ ιεηα-ακάθοζδ πμο ηαεμνίγεζ ιζα ιέζδ ελέθζλδ εκυξ ζηαδίμο κα πνεζάγεηαζ 7,7 πνυκζα [19]. Παν 'υθα αοηά, μ νοειυξ ελέθζλδξ είκαζ δζπθάζζμξ ζε άημια ιε NASH ηαζ ιζα οπμμιάδα αζεεκχκ ιε NASH ηαζ NAFL ιπμνεί κα πνμπςνήζεζ βνήβμνα απυ ιδ ίκςζδ έςξ πνμπςνδιέκδ ίκςζδ ηαηά ηδ δζάνηεζα ιζαξ ιέζδξ πενζυδμο έλζ εηχκ [5, 20]. ε ακηίεεζδ ιε ηδκ ελέθζλδ ηδξ ίκςζδξ ιε ηδκ πάνμδμ ημο πνυκμο, ηα παναηηδνζζηζηά ηδξ ζηεάηςζδξ, ηδξ θθεβιμκήξ ηαζ ημο δπαημηοηηανζημφ ηναφιαημξ ηείκμοκ κα ιεζχκμκηαζ, βεβμκυξ πμο ζοιπίπηεζ ιε ηδ ιείςζδ ηςκ επζπέδςκ ηςκ αιζκμηνακζαιζκαζχκ [7]. Πανάβμκηεξ πμο ιπμνμφκ κα επδνεάζμοκ ηδκ ζζημθμβζηή ελέθζλδ ηδξ NASH απεζημκίγμκηαζ ζημ πήια

20 ρήκα H ελέθζλδ ηδξ ιδ αθημμθζηήξ θζπχδμοξ κυζμο ημο ήπαημξ (NAFLD) ζε ιδ αθημμθζηή ζηεαημδπαηίηζδα (NASH) ιε ή πςνίξ ίκςζδ, ηίννςζδ ηαζ δπαημηοηηανζηυ ηανηίκςια (HCC). Η ιμνθή δεδμιέκςκ πνμζανιυζηδηε ζηζξ ιεθέηεξ [4, 5, 20] ηαζ [19]. 1.2 Eπιδθμιολογία H NAFLD είκαζ δ πζμ ζοπκή δζαηαναπή ημο ήπαημξ ζηζξ δοηζηέξ αζμιδπακζηέξ πχνεξ ιε επζπμθαζιυ 6-35% παβημζιίςξ ιε ιία δζάιεζμ πενίπμο ζημ 20% ζημκ βεκζηυ πθδεοζιυ [21]. ηδκ Βονχπδ, μ ιέζμξ υνμξ επζπμθαζιμφ είκαζ 25-26% [22] ιε ιεβάθεξ δζαηοιάκζεζξ ζε δζάθμνμοξ πθδεοζιμφξ (Πίκαηαξ 1.2.1). Πίλαθαο Ο επζπμθαζιυξ ηδξ NAFLD ζε δζαθμνεηζημφξ Βονςπασημφξ πθδεοζιμφξ. 1.3 Παράγοντεσ κινδφνου Οζ ηφνζμζ πανάβμκηεξ ηζκδφκμο βζα NAFLD είκαζ μζ ίδζμζ ιε ηζξ ζοκζζηχζεξ ημο ιεηααμθζημφ ζοκδνυιμο: ηεκηνζηή παποζανηία, ζαηπανχδδξ δζααήηδξ ηφπμο 2, 20

21 δοζθζπζδαζιία ηαζ ακηίζηαζδ ζηδκ ζκζμοθίκδ. ήιενα, δ NAFLD εεςνείηαζ ςξ δ δπαηζηή ζοκζζηχζα ημο ιεηααμθζημφ ζοκδνυιμο [21, 23]. Έκαξ απυ ημοξ ζδιακηζηυηενμοξ πανάβμκηεξ ηζκδφκμο είκαζ δ ζζημθμβζηή έκδεζλδ ηδξ δπαηζηήξ θθεβιμκήξ [19]. Άθθμζ πανάβμκηεξ πμο έπμοκ ζοζπεηζζηεί ιε ηδκ πνυμδμ ηδξ κυζμο ή ηδκ πνμπςνδιέκδ ίκςζδ πενζθαιαάκμκηαζ παναηάης Μθ τροποποιιςιμοι παράγοντεσ Ηιηθία Ο επζπμθαζιυξ ηδξ NAFLD ηαζ δ ΝAFLD ζοζπεηζγυιεκδ ιε ίκςζδ αολάκεηαζ ιε ηδκ δθζηία [24-26]. Ο Frith ηαζ μζ ζοκενβάηεξ ημο [27] ιεθέηδζακ έκακ πθδεοζιυ ιε 351 αζεεκείξ ιε ΝAFLD, απμδεδεζβιέκδ ιέζς αζμρίαξ. Οζ αζεεκείξ πςνίζηδηακ ζε 3 μιάδεξ, δθζηζςιέκμοξ ( 60), ιεζήθζηεξ ( 50 έςξ <60) ηαζ κεχηενμοξ (<50) ηαζ μζ ενεοκδηέξ έδεζλακ ιζα ζπέζδ ιεηαλφ ηδκ επζηνάηδζδξ ηδξ NAFLD ηαζ ηδκ ίκςζδ ακάθμβδ ιε ηδκ δθζηία. Βίκαζ ζδιακηζηυ κα ζδιεζςεεί υηζ μζ δθζηζςιέκμζ αζεεκείξ είπακ ζδιακηζηά πενζζζυηενμοξ πανάβμκηεξ ηζκδφκμο βζα NAFLD, υπςξ οπένηαζδ, παποζανηία, δζααήηδ ηαζ οπενθζπζδαζιία. Βηηυξ απυ ηδ ζπέζδ δθζηίαξ ηαζ επζπμθαζιμφ ηδξ NAFLD, μζ δθζηζςιέκμζ αζεεκείξ ιε NAFLD έπμοκ ιεβαθφηενδ πζεακυηδηα ελέθζλδξ ηδξ κυζμο ή εκδζζιυηδηαξ [28]. Η ιεβαθφηενδ δθζηία αολάκεζ επίζδξ ημκ ηίκδοκμ ειθάκζζδξ ζοκμδχκ κμζδιάηςκ υπςξ ζμαανή δπαηζηή ίκςζδ, δπαημηοηηανζηυ ηανηίκςια ηαζ ζαηπανχδδ δζααήηδ ηφπμο II [29]. ε ιζα ιεθέηδ ζπεηζηά ιε πζεακμφξ γςκηακμφξ δυηεξ ήπαημξ έδεζλε υηζ δ ιεβαθφηενδ δθζηία είκαζ έκαξ ακελάνηδημξ πανάβμκηαξ ηζκδφκμο βζα ζδιακηζηή δπαηζηή ζηεάηςζδ [30]. Ώπυ ηδκ άθθδ πθεονά, δ κευηενδ δθζηία ζοζπεηίζηδηε ιε ορδθυηενδ δνάζδ ηδξ ALT[31], ηαεχξ επίζδξ ηαζ ιε δπαηζηή ζηεάηςζδ ζε άημια ιε ακελήβδηα αολδιέκα δπαηζηά έκγοια [32]. οκμπηζηά, δ ζπέζδ ιεηαλφ δθζηίαξ, NAFLD ηαζ ίκςζδξ παναιέκεζ αηαευνζζηδ. Πνέπεζ κα ζδιεζςεεί υηζ δ ζοζπέηζζδ ιεηαλφ δθζηίαξ ηαζ ορδθμφ επζπμθαζιμφ ηδξ NAFLD, ηαεχξ ηαζ ημο ορδθυηενμο ζηαδίμο ηδξ ίκςζδξ ηαζ ηίννςζδξ ζηδκ NAFLD, ιπμνεί κα ζπεηίγεηαζ ιε ηδ δζάνηεζα ηδξ αζεέκεζαξ ηαζ υπζ ιε ηδκ ίδζα ηδκ δθζηία [33] Φφλο πεηζηά ιε ημ θφθμ, δεδμιέκα ζφβπνμκςκ, παβηυζιζςκ επζδδιζμθμβζηχκ ιεθεηχκ οπμδεζηκφμοκ υηζ ημ κυζδια απακηάηαζ ζοκδεέζηενα ζημοξ άκηνεξ απυ υηζ ζηζξ βοκαίηεξ [2]. Πανυθμο πμο δ ΝAFLD ανπζηά είπε εεςνεί υηζ ήηακ ζοκδεέζηενδ ζηζξ 21

22 βοκαίηεξ, ζε ιζα ιεθέηδ ιε αζζάηεξ μ επζπμθαζιυξ ηδξ NAFLD ήηακ 31% ζημοξ άκδνεξ ηαζ 16% ζηζξ βοκαίηεξ [34]. ημ ακδνζηυ θφθμ, ιάθζζηα, δ κυζμξ ειθακίγεηαζ ζε ιζηνυηενδ δθζηία απυ υηζ ζημ βοκαζηείμ θφθμ πζεακά θυβς ηδξ πνμζηαηεοηζηήξ επίδναζδξ ηςκ μζζηνμβυκςκ ζηζξ βοκαίηεξ ακαπαναβςβζηήξ δθζηίαξ [35]. Σμ ανζεκζηυ θφθμ ζοκδέεηαζ επίζδξ ιε αολδιέκα επίπεδα αιζκμηνακζθεναζχκ, ηδκ πανμοζία ζζημθμβζηχκ NASH, δπαηζηήξ ίκςζδξ ηαζ ζοκμθζηή εκδζζιυηδηα ζε αζεεκείξ ιε NAFLD [36]. Μυκμ ιενζηέξ ιεθέηεξ δείπκμοκ υηζ ημ βοκαζηείμ θφθμ ζοκδέεηαζ ιε NAFLD ηαζ ίκςζδ [37, 38], εκχ ιζα ιεθέηδ ακαθένεζ υηζ ημ βοκαζηείμ θφθμ είκαζ έκαξ ακελάνηδημξ πανάβμκηαξ ηζκδφκμο βζα NASH ζε αζεεκείξ ιε ιεηααμθζηυ ζφκδνμιμ [39] Φυλι και εκνικότθτα Ώνηεηέξ ιεθέηεξ έπμοκ δείλεζ υηζ μ επζπμθαζιυξ ηδξ NAFLD δζαθένεζ ακάθμβα ηδ θοθή ηαζ ηδκ εεκζηυηδηα. Οζ θυβμζ δεκ έπμοκ ηαεμνζζηεί πθήνςξ, ακ ηαζ δ βεκεηζηή πνμδζάεεζδ ηαζ μζ αθθαβέξ ζημκ ηνυπμ γςήξ θαίκεηαζ κα παίγμοκ ζδιακηζηυ νυθμ. Οζ Ιζπακμί έπμοκ ηα ορδθυηενα πμζμζηά επζπμθαζιμφ, δπαηζηήξ ζηεάηςζδξ ηαζ αολδιέκςκ επζπέδςκ αιζκμηνακζθεναζχκ, αημθμοεμφιεκμζ απυ ιδ ζζπακυθςκμοξ Λεοημφξ, εκχ ημ παιδθυηενμ πμζμζηυ ακαθένεδηε ζημοξ Ώθνμαιενζηακμφξ [40-42]. Χζηυζμ θυβς έθθεζρδξ αζμρζχκ ήπαημξ, μ αθδεήξ επζπμθαζιυξ πζεακχξ οπμεηηζιάηαζ Κλινικοί παράγοντεσ Μεταβολικό φνδρομο Σμ ιεηααμθζηυ ζφκδνμιμ (Μ) είκαζ έκα ζφκμθμ παναβυκηςκ ηζκδφκμο υπςξ δ παποζανηία (ηεκηνζημφ ηφπμο), δ δοζθζπζδαζιία, δ οπένηαζδ ηαζ μ ζαηπανχδδξ δζααήηδξ ηφπμο 2 πμο μδδβμφκ ακαπυθεοηηα ζηδκ αεδνςιάηςζδ ηαζ ζηδκ ηανδζαββεζαηή κυζμ. Ο επζπμθαζιυξ ημο αολάκεηαζ παβημζιίςξ πανάθθδθα ιε ηδκ αφλδζδ ηδξ παποζανηίαξ. Η NAFLD εεςνείηαζ ηαηά πμθθμφξ δ δπαηζηή εηδήθςζδ ημο ιεηααμθζημφ ζοκδνυιμο. Η ακηίζηαζδ ζηδκ ζκζμοθίκδ ακαβκςνίγεηαζ υθμ ηαζ πενζζζυηενμ ςξ ααζζηυξ πανάβμκηαξ πμο ζοκδέεζ ημ Μ ηαζ ηδ NAFLD. Η ακηίζηαζδ ζηδκ ζκζμοθίκδ ζοκδέεηαζ ιε ηδκ οπεναμθζηή ζοζζχνεοζδ θίπμοξ ζε έηημπμοξ ζζημφξ, υπςξ ημ ήπαν, ηαζ ηα αολδιέκα ηοηθμθμνμφκηα εθεφεενα θζπανά μλέα, ηα μπμία ιπμνμφκ κα πνμςεήζμοκ πεναζηένς ηδκ θθεβιμκή ηαζ ημ ζηνεξ ζημ εκδμπθαζιαηζηυ δίηηομ. Χξ απμηέθεζια, δ ακηίζηαζδ ζηδκ ζκζμοθίκδ επζδεζκχκεηαζ 22

23 ηαζ δζαηδνείηαζ, πνμηαθχκηαξ έκακ θαφθμ ηφηθμ. Αεδμιέκα δείπκμοκ υηζ μζ πενζζζυηενμζ απυ ημοξ αζεεκείξ πμο ακαπηφζζμοκ NAFLD πανμοζζάγμοκ ημοθάπζζημκ έκα απυ ηα παναηηδνζζηζηά ημο Μ. Χζηυζμ μζ ηνέπμοζεξ εεναπείεξ βζα αοηέξ ηζξ ιεηααμθζηέξ αζεέκεζεξ είκαζ ζήιενα απμβμδηεοηζηέξ ηαζ ααζίγμκηαζ ηονίςξ ζε ηνμπμπμίδζδ ημο ηνυπμο γςήξ ηαζ ζηδκ απχθεζα αάνμοξ. Οζ πανειαάζεζξ αοηέξ ιπμνμφκ κα δζεβείνμοκ ηδκ ακάπηολδ ή ηδ δναζηδνζυηδηα ςθέθζιςκ ααηηδνζαηχκ εζδχκ υπςξ είκαζ μζ Bacteroidetes, ηνμπμπμζχκηαξ έηζζ ημκ εκηενζηυ ιζηνμαζυημζιμ, εκδεπμιέκςξ μδδβχκηαξ ζε αεθηζςιέκδ ακηαπυηνζζδ ζηδκ δπαηζηή ζκζμοθίκδ ηαζ ιεζςιέκδ NAFLD [43] Παχυςαρκία και Δείκτθσ Μάηασ ϊματοσ Ο Αείηηδξ Μάγαξ χιαημξ (ΑΜ) ηαζ δ πενζθένεζα ηδξ ιέζδξ, ζπεηίγμκηαζ εεηζηά ιε ηδκ πανμοζία ηδξ NAFLD [44] ηαζ πνμαθέπμοκ πνμπςνδιέκδ κυζμ, ζδζαίηενα ζημοξ δθζηζςιέκμοξ [45]. Οζ ημζκέξ ζοκκμζδνυηδηεξ ηδξ παποζανηίαξ, υπςξ μ Α2, ηαζ δ άπκμζα φπκμο [46], ημ ζφκδνμιμ ηςκ πμθοηοζηζηχκ ςμεδηχκ ηαζ άθθεξ εκδμηνζκζηέξ δζαηαναπέξ (οπμβμκαδζζιυξ), αολάκμοκ πεναζηένς ημκ επζπμθαζιυ ηαζ ηδ ζμαανυηδηα ηδξ NAFLD. Βίκαζ ζδιακηζηυ υηζ μζ αζεεκείξ ιε ΑΜ <30 kg / m2 (ή αηυια ηαζ <25 kg / m 2 ) αθθά ιε ζοζζχνεοζδ ζπθαπκζημφ θίπμοξ ή δοζθεζημονβζηυ θζπχδδ ζζηυ ιπμνεί κα ειθακίγμοκ NAFLD ιε / πςνίξ ακχιαθα δπαηζηά έκγοια [47, 48] Δυςλιπιδαιμία Σμ πμζμζηυ ηδξ NAFLD ζε αζεεκείξ ιε δοζθζπζδαζιία ιπμνεί κα θηάζεζ ηαζ ημ 50%. Σα αολδιέκα επίπεδα ηνζαηοθμβθοηενμθχκ (TAG) ηαζ ηα παιδθά επίπεδα πμθδζηενυθδξ ορδθήξ ποηκυηδηαξ θζπμπνςηεσκχκ (HDL-C) είκαζ πμθφ ζοπκά ζε αζεεκείξ ιε NAFLD [2] Τπζρταςθ Η ανηδνζαηή οπένηαζδ (ΏΠ), ςξ ζοζηαηζηυ ημο ιεηααμθζημφ ζοκδνυιμο, θαίκεηαζ κα απμηεθεί πανάβμκηα πνυαθερδξ ηδξ NAFLD [49-52]. Οζ Cotrim et al [53] ηαηέβναρακ 64% επζπμθαζιυ ηδξ οπένηαζδξ ιεηαλφ ηςκ αζεεκχκ ιε NAFLD. Οζ Vasunta et al [52] έδεζλακ υηζ μζ αζεεκείξ ιε θζπχδεξ ήπαν είπακ ζδιακηζηά ορδθυηενα επίπεδα ζοζημθζηήξ ανηδνζαηήξ πίεζδξ (ΏΠ) ηαηά ηδ δζάνηεζα ηδξ ιέναξ ηαζ ηδξ κφπηαξ απυ εηείκμοξ ιε θοζζμθμβζηυ ήπαν. Βπζπθέμκ, μζ Bedogni et al.[44], ζηδ ιεθέηδ δζαηνμθήξ ηαζ δπαηζηήξ ιεθέηδξ Dionysos, ηαηέθδλακ ζημ 23

24 ζοιπέναζια υηζ δ ΏΠ απμηεθεί ακελάνηδημ πανάβμκηα ηζκδφκμο βζα NAFLD ζε αζεεκείξ οπυ ακηζοπενηαζζηή εεναπεία. Οζ Dixon et al [54] ελέηαζακ ζμαανά παπφζανημοξ αζεεκείξ ηαζ δζαπίζηςζακ υηζ δ ΏΠ είκαζ ακελάνηδηα ζοκδεδειέκδ ιε πνμπςνδιέκεξ ιμνθέξ NAFLD. Οζ Michopoulos et al [55] έδεζλακ υηζ δ ζοζημθζηή ανηδνζαηή πίεζδ ημ πνςί, απμηεθεί ακελάνηδημ πανάβμκηα ηζκδφκμο βζα NAFLD, εκχ δ ΏΠ 24χνμο ηαζ κφπηαξ έδεζλακ ιυκμ ιία ηάζδ NAFLD και ακχαρϊδθσ Διαβιτθσ Σφπου 2 Σμ ήπαν απμηεθεί ααζζηυ υνβακμ ζημ ζοζηδιζηυ ιεηααμθζζιυ, ζοιαάθθμκηαξ ζηδκ ακάπηολδ ηδξ ακηίζηαζδξ ζηδκ ζκζμοθίκδ ηαζ ημο ζαηπανχδμοξ δζααήηδ ηφπμο 2 (Α2). Ο επζπμθαζιυξ ηδξ NAFLD είκαζ αλζμζδιείςηα αολδιέκμξ ζε αζεεκείξ ιε Α2. Κοιαίκεηαζ απυ 30% έςξ 75% ακάθμβα ηδκ δθζηία, ηδκ εεκζηυηδηα, ημκ πθδεοζιυ ηδξ ιεθέηδξ ηαζ ηα πνδζζιμπμζμφιεκα δζαβκςζηζηά ενβαθεία [56]. Οζ αζεεκείξ ιε NAFLD πμο είκαζ δζααδηζημί πανμοζζάγμοκ αολδιέκδ εκδηυηδηα, ορδθυηενμ πμζμζηυ ηανδζαββεζαηήξ κυζμο απ υ,ηζ μζ ιδ δζααδηζημί αζεεκείξ [57], εκχ έπεζ θακεί υηζ υζμ πζμ ζμαανή είκαζ δ ζκζμοθζκμακηίζηαζδ, ηυζμ πζμ ζμαανυ ιπμνεί κα είκαζ ηαζ ημ ζηάδζμ ηδξ κυζμο[58]. Οζ ιδπακζζιμί δεκ είκαζ πθήνςξ ηαηακμδημί, αθθά πενζθαιαάκμοκ ζοζζχνεοζδ δπαηζημφ θίπμοξ, ιεηααμθέξ εκενβεζαημφ ιεηααμθζζιμφ ηαζ θθεβιμκχδδ ζήιαηα πνμενπυιεκα απυ δζάθμνμοξ ηοηηανζημφξ ηφπμοξ ζοιπενζθαιαακμιέκςκ ηςκ ηοηηάνςκ ημο ακμζμπμζδηζημφ ζοζηήιαημξ. Οζ θζπμημλίκεξ, δ ιζημπμκδνζαηή θεζημονβία, μζ ηοηηανμηίκεξ ηαζ μζ αδζπμηοημηίκεξ έπμοκ πνμηαεεί υηζ δζαδναιαηίγμοκ ζδιακηζηυ νυθμ ηυζμ ζηδ NAFLD υζμ ηαζ ζημ Α2 [59]. Πνυζθαηα, δφμ ιεηα-ακαθφζεζξ ηαηέθδλακ ζημ ζοιπέναζια υηζ δ NAFLD ζπεηίγεηαζ ιε δζπθάζζμ ηίκδοκμ ειθάκζζδξ Α2 ηαζ Μ [60, 61]. Μέπνζ ζήιενα, δ ιυκδ ιζηνή πνμμπηζηή ιεθέηδ πμο δζενεφκδζε ηδ ζπέζδ ιεηαλφ ηδξ απμδεδεζβιέκδξ ιε αζμρία NAFLD ηαζ ημο ηζκδφκμο επίπηςζδξ Α2 δζαπίζηςζε υηζ μζ πενζζζυηενμζ απυ αοημφξ ημοξ αζεεκείξ ιε NAFLD ακέπηολακ Α2 ζε 13,7 πνυκζα παναημθμφεδζδξ ηαζ υηζ μ ηίκδοκμξ βζα ακάπηολδ Α2 ήηακ ζπεδυκ ηνζπθάζζμξ ζε αζεεκείξ ιε NASH απυ υ, ηζ ζε αζεεκείξ ιε απθή ζηεάηςζδ [6]. Ώπυ ηδκ άθθδ πθεονά, ιεβάθμξ ανζειυξ αζεεκχκ ιε Α2 ακαπηφζζμοκ NAFLD ιε ηδ θθεβιμκχδδ επζπθμηή ημοξ, ηδ NASH. Η ορδθή ζοπκυηδηα ειθάκζζδξ NASH ζε αζεεκείξ ιε Α2 μδδβεί ζε πεναζηένς επζπθμηέξ, υπςξ δ ηίννςζδ ημο ήπαημξ ηαζ ημ δπαημηοηηανζηυ ηανηίκςια [59]. 24

25 Αοζηοπχξ, μζ αζεεκείξ ιε Α2 ειθακίγμοκ ζοπκά πνμπςνδιέκδ ζζημθμβζηή κυζμ ιε θοζζμθμβζηέξ ηζιέξ ηνακζαιζκαζχκ ζημκ μνυ ηαζ ιπμνεί επίζδξ κα ακαπηφλμοκ ΗΚΚ αηυιδ ηαζ πςνίξ ηδκ πανμοζία ηίννςζδξ [62-64] ιε απμηέθεζια κα είκαζ πενζμνζζιέκεξ μζ εεναπεοηζηέξ επζθμβέξ ηαζ κα ιεζχκεηαζ δ πζεακυηδηα επζαίςζδξ [65] φνδρομο πολυκυςτικϊν ωοκθκϊν Πνυζθαηα, ημ ζφκδνμιμ πμθοηοζηζηχκ ςμεδηχκ (PCOS) πνμηάεδηε ςξ ςμεδηζηή εηδήθςζδ ημο ιεηααμθζημφ ζοκδνυιμο [66]. Μία ιεθέηδ δζαπίζηςζε υηζ 55% (48/88) ηςκ PCOS βοκαζηχκ είπακ ηυζμ δπαηζηή ζηεάηςζδ υζμ ηαζ ορδθά ζημν HOMA-IR [67]. Μζα άθθδ ιεθέηδ δζαπίζηςζε υηζ 41% (17 41) ηςκ βοκαζηχκ ιε PCOS πανμοζίαζακ ηαοηυπνμκα NAFLD ηαζ ιδ θοζζμθμβζηά επίπεδα ALT, εκχ δ ζοπκυηδηα ειθάκζζδξ NAFLD ζηδκ μιάδα εθέβπμο πςνίξ PCOS ήηακ ιυκμ 19% (P <0,05). Μενζηέξ ιεθέηεξ έπμοκ επίζδξ δείλεζ υηζ βζα ημοξ παπφζανημοξ αζεεκείξ ιε PCOS ηα πμζμζηά ζοκ-δζάβκςζδξ ιε NAFLD ή NASH είκαζ αηυιδ ορδθυηενα [68]. Φαίκεηαζ υηζ μζ αζεεκείξ ιε PCOS δζαηνέπμοκ αολδιέκμ ηίκδοκμ ακάπηολδξ NAFLD ηαζ NASH [68] Άλλοι παράγοντεσ Tέθμξ, πνυζθαηδ αζαθζμβναθία πνμηείκεζ ημκ οπμεονεμεζδζζιυ, ημκ οπμβμκαδζζιυ, ηδκ άπκμζα φπκμο ηαζ ηδκ οπενζνμοπαζιία, ακελάνηδηα απυ ηδκ παποζανηία ςξ πανάβμκηεξ ηζκδφκμο βζα ηδκ εηδήθςζδ ηδξ NAFLD [2] Σο γενετικό υπόβακρο τθσ NAFLD Πθήεμξ βμκζδίςκ ιε πμθθαπθμφξ πμθοιμνθζζιμφξ έπμοκ ακαηαθοθεεί υηζ ζοζπεηίγμκηαζ ιε ηδκ NAFLD, ςζηυζμ ιυκμ 2 βμκίδζα (PNPLA3 ηαζ TM6SF2) έπμοκ ηαοημπμζδεεί ςξ πζεακμί βεκεηζημί ηνμπμπμζδηέξ ζε πενζζζυηενεξ απυ ιία ιεβάθεξ ιεθέηεξ [69, 70]. φιθςκα ιε ημοξ βμκυηοπμοξ αοηχκ ηςκ βμκζδίςκ ηαζ ηδκ εοαζζεδζία ζηδκ ζκζμοθίκδ, μζ αζεεκείξ ιε NAFLD ιπμνμφκ κα ηαηδβμνζμπμζδεμφκ ζε δφμ δζαθμνεηζημφξ οπμπθδεοζιμφξ. 25

26 Πίλαθαο Πζεακά βμκίδζα πμο ειπθέημκηαζ ζηδκ παεμθοζζμθμβία ηδξ NAFLD PNPLA3 (Patatin-Like Phospholipase Domain Containing 3) Σμ βμκίδζμ ηδξ PNPLA3 ηςδζημπμζεί ηδκ αδζπμκμοηνίκδ, ιία δζαιειανακζηή πμθοπεπηζδζηή πνςηεύκδ 481 αιζκμλέςκ ηαζ εηθνάγεηαζ ζημ εκδμπθαζιαηζηυ δίηηομ ηαζ ζηδκ επζθάκεζα ηςκ ζηαβμκζδίςκ θίπμοξ ζηα δπαημηφηηανα ηαζ ηα θζπμηφηηανα βζα ηδκ οδνυθοζδ ηςκ ηνζαηοθμβθοηενμθχκ [71]. Βπίζδξ έπεζ ακαθενεεί υηζ έπεζ αολδιέκδ έηθναζδ ζηα αζηενμεζδή ηφηηανα ημο ακενχπμο [72]. Σμ 2008 μζ Romeo et al [73] έδεζλακ υηζ έκαξ ιμκμκμοηθεμηζδζηυξ πμθοιμνθζζιυξ (rs C>G) ζημ βμκίδζμ ηδξ PNPLA3, μδδβεί ζε οπμηαηάζηαζδ ηδξ ζζμθεοηίκδξ ιε ιεεεζμκίκδ ζηδ εέζδ 148 (I148M) ηαζ ζοζπεηίγεηαζ ιε ηδκ ειθάκζζδ ηδξ δπαηζηήξ ζηεάηςζδξ, ηδξ δπαηζηήξ θθεβιμκήξ ηαζ ηδξ ίκςζδξ. Σμ εφνδια αοηυ ακαπανάπεδηε ιε ζζπονέξ απμδείλεζξ υπςξ θαίκεηαζ ζε ιία ιεηα-ακάθοζδ 16 ιεθεηςκ [74]. ε ζφβηνζζδ ιε ημοξ ιδ θένμκηεξ ημ αθθδθυιμνθμ ηζκδφκμο, μζ μιμγοβχηεξ ημο αθθδθυιμνθμο είπακ 73% πενζζζυηενμ δπαηζηυ θίπμξ, 3.2 θμνέξ ιεβαθφηενμ ηίκδοκμ βζα κεηνμθθεβιμκή ηαζ 3.2 θμνέξ ιεβαθφηενμ ηίκδοκμ βζα ακάπηολδ ίκςζδξ. Ώλίγεζ κα ζδιεζςεεί υηζ δ ζφκδεζδ ιεηαλφ ημο πμθοιμνθζζιμφ PNPLA3 148M ηαζ ηδξ NAFLD είκαζ ακελάνηδηδ απυ ημ ιεηααμθζηυ ζφκδνμιμ ηαζ ηα παναηηδνζζηζηά ημο, ηαζ μζ πενζζζυηενμζ αζεεκείξ πμο θένμοκ ημκ πμθοιμνθζζιυ αοηυ ήηακ ιδ παπφζανημζ, ιδ δζααδηζημί ηαζ πςνίξ δοζθζπζδαζιία υπςξ απμδείπεδηε ζε πνυζθαηδ ιεηα-ακάθοζδ [74]. Βπζπθέμκ έπεζ εηηζιδεεί υηζ μζ μιμγοβχηεξ πμο είκαζ θμνείξ ηδξ ιεηάθθαλδξ ημο 26

27 p.148m έπμοκ 12 θμνέξ ιεβαθφηενμ ηίκδοκμ βζα ΗΗΚ ζε ζφβηνζζδ ιε ημοξ p.i148m μιμγοβχηεξ. οιπεναζιαηζηά μ πμθοιμνθζζιυξ ημο PNPLA3 ιπμνεί κα έπεζ ηεκηνζηή εέζδ ζηδκ ελέθζλδ ηδξ κυζμο ζε ζοκδοαζιυ ιε ιυθοκζδ απυ ζυ, ιε ηδκ ηαηάπνδζδ μζκμπκεφιαημξ, ημο ηνυπμο γςήξ (ακεοβζεζκή δζαηνμθή ηαζ ηαεζζηζηή γςή) ηαζ/ή αζηζχκ ιδ ζπεηζηχκ ιε ημκ ηνυπμ γςήξ (ηνοπημβεκήξ) υπςξ δ PNPLA3- ζοζπεηζγυιεκδ ζηεαημδπαηίηζδα (PNPLA3-associated steatohepatitis, PASH ) [75] TM6SF2 (Transmembrane 6 Superfamily Member 2) Έκαξ αηυιδ ιμκμκμοηθεμηζδζηυξ πμθοιμνθζζιυξ μ μπμίμξ θαίκεηαζ κα πανμοζζάγεζ εεηζηή ζοζπέηζζδ ιε ημ αολδιέκμ δπαηζηυ πενζεπυιεκμ ηνζαηοθμβθοηενμθχκ, ηα αολδιέκα επίπεδα αιζκμηνακζθεναζχκ μνμφ ηαζ ηα ιεζςιέκα επίπεδα θζπμπνςηεσκχκ μνμφ είκαζ μ rs C>Σ ζημ βμκίδζμ TM6SF2 (transmembrane 6 superfamily member 2) [76]. Η ζοβηεηνζιέκδ ακηζηαηάζηαζδ μδδβεί ζε οπμηαηάζηαζδ ηδξ θοζίκδξ ιε βθμοηαιζκζηυ μλφ ζηδ εέζδ 167 (Β167Κ) [76]. Πζμ ζοβηεηνζιέκα μζ Kozlitina et al [77] παναηήνδζακ ζοζπέηζζδ ιεηαλφ ημο πμθοιμνθζζιμφ TM6SF2 ηαζ ορδθυηενςκ επζπέδςκ ALT ηαζ ΏST ζημκ μνυ ηαεχξ ηαζ ιεζςιέκα επίπεδα ηνζαηοθμβθοηενμθχκ ζημκ πθάζια ηαζ ιεζςιέκδ LDL-c. ε πνυζθαηδ ιεθέηδ μ πμθοιμνθζζιυξ TM6SF2rs ζοζπεηίζηδηε ιε ηδκ ζμαανυηδηα ηδξ δπαηζηήξ κυζμο ζε αζεεκείξ ιε NAFLD απμδεδεζβιέκδ ιε αζμρία [78]. Μεβαθφηενμ εκδζαθένμκ πανμοζζάγεζ υηζ δ ιεηάθθαλδ E167K ζημ TM6SF2 θαίκεηαζ κα ιεζχκεζ ημκ ηίκδοκμ βζα ηανδζαββεζαηή κυζμ ζε αζεεκείξ ιε NAFLD/NASH [76], υπςξ οπμζηδνίγεηαζ απυ ηδκ ιεθέηδ ηςκ Dongiovanni et al., δείπκμκηαξ υηζ μζ 188 (13%) απυ ημοξ 1201 αζεεκείξ ιε ΝASH πμο έθενακ ημκ πμθοιμνθζζιυ είπακ παιδθυηενα επίπεδα θζπμεζδχκ ζημκ μνυ ζε ζπέζδ ιε ημοξ ιδ θένμκηεξ, πζμ ζμαανή ζηεάηςζδ, κεηνμθθεβιμκή, δπαημηοηηανζηυ ηναφια ηαζ ίκςζδ ηαζ ήηακ πζμ πζεακυ κα έπμοκ NASH ηαζ πνμπςνδιέκδ ίκςζδ φζηενα απυ πνμζανιμβή βζα ιεηααμθζημφξ πανάβμκηεξ ηαζ βζα ημκ πμθοιμνθζζιυ PNPLA3 I148M. Βπζπθέμκ μζ θμνείξ είπακ ιζηνυηενμ ηίκδοκμ ακάπηολδξ ηανςηζδζηήξ πθάηαξ, εκχ ζε παπφζανημοξ ζμοδδμφξ αζεεκείξ παναηδνήεδηε ιεζςιέκδ επίπηςζδ ηανδζαββεζαηχκ επεζζμδίςκ. οιπεναζιαηζηά, μζ θμνείξ ημο αθθδθυιμνθμο TM6SF2rs πανυθμ πμο είκαζ ζε ιεβαθφηενμ ηίκδοκμ βζα ελέθζλδ ηδξ NASH, ηδκ ίδζα ζηζβιή ίζςξ κα είκαζ πνμζηαηεοιέκμζ έκακηζ ηανδζαββεζαηχκ κυζςκ [79]. 27

28 1.4 Πακογζνεια Σμ 1998, πνχημζ μζ Day and James [80] πνυηεζκακ ηδκ εεςνία ηςκ «δομ πηοπδιάηςκ» βζα ηδκ παεμβέκεζα ηδξ NAFLD πενζβνάθμκηαξ ημκ νυθμ ηδξ οπενμλείδςζδξ ηςκ θζπμεζδχκ ζηδκ δπαηζηή αθάαδ. φιθςκα ιε ηδκ εεςνία αοηή ημ πνχημ πηφπδια είκαζ δ ακάπηολδ ηδξ δπαηζηήξ ζηεάηςζδξ ιέζς ηδξ ζοζζχνεοζδξ ηςκ ηνζαηοθμβθοηενμθχκ ζηα δπαημηφηηανα, ηα μπμία αολάκμοκ ηδκ εοαζζεδζία ημο ήπαημξ ζε πζεακά «δεφηενα πηοπήιαηα» ηα μπμία μδδβμφκ ζηδκ θθεβιμκή, ηδκ ίκςζδ ηαζ ημκ ηοηηανζηυ εάκαημ, παναηηδνζζηζηά ηδξ NASH. Σμ δεφηενμ πηφπδια ιπμνμφκ κα είκαζ δζάθμνμζ πανάβμκηεξ, υπςξ ημ μλεζδςηζηυ ζηνεξ, ημ ζηνεξ ημο εκδμπθαζιαηζημφ δζηηφμο, μζ πνμθθεβιμκχδεζξ ηοηηανμηίκεξ ηαζ μζ ααηηδνζαηέξ εκδμημλίκεξ πνμενπυιεκεξ απυ ημ έκηενμ. Χζηυζμ, θυβς ηδξ αολδιέκδξ ακαβκχνζζδξ ημο νυθμο ηςκ εθεφεενςκ θζπανχκ μλέςκ (FFAs) ζηδκ επαβςβή ημο δπαηζημφ ηναοιαηζζιμφ, ιενζηά πνυκζα ανβυηενα δζαηοπχεδηε δ ηνμπμπμίδζδ αοηήξ ηδξ εεςνίαξ ςξ ηνμπμπμζδιέκδ εεςνία ηςκ δφμ πηοπδιάηςκ. φιθςκα ιε αοηή ηδ εεςνία, δ ζοβηέκηνςζδ εθεφεενςκ θζπανχκ μλέςκ ηαζ υπζ ηνζαηοθμβθοηενμθχκ ζημ ήπαν επάβεζ ζηδ ζοκέπεζα ηδκ αφλδζδ ημο μλεζδςηζημφ ζηνεξ ηαζ ηδκ εκενβμπμίδζδ θθεβιμκςδχκ ιμκμπαηζχκ ηαζ ιέζς αοηχκ μδδβεί ηεθζηά ζηδκ δπαημπάεεζα [81]. Ώπυ αοηή ηδ ζημπζά, δ ζοζζχνεοζδ ηςκ TAG θαίκεηαζ κα ζοκζζηά έκακ πνμζανιμζηζηυ ηαζ πνμζηαηεοηζηυ ιδπακζζιυ έκακηζ ηδξ δπαηζηήξ ηαηαζηνμθήξ [81]. Ώνβυηενα, ζηδκ παεμθοζζμθμβζηή ενιδκεία ηδξ κυζμο ζοιπενζθήθεδηε ηαζ μ ζοκδοαζιυξ ηοηηανζημφ εακάημο ηςκ δπαημηοηηάνςκ ιε ηδ ιεζςιέκδ ζηακυηδηα πμθθαπθαζζαζιμφ ηςκ χνζιςκ δπαημηοηηάνςκ πανμοζία μλεζδςηζημφ ζηνεξ, ιζαξ ηαζ δ ελέθζλδ ηδξ κυζμο ζε ίκςζδ/ηίννςζδ θάκδηε κα ειθακίγεζ εεηζηή ζοζπέηζζδ ιε ηδ ιεζςιέκδ απμηεθεζιαηζηυηδηα ηδξ δπαηζηήξ ακαβέκκδζδξ. ( εεςνία ηςκ ηνζχκ πηοπδιάηςκ ). ηδ ζοκέπεζα ημ 2010 μζ Tigl et al [82] δζαηφπςζακ ηδ εεςνία ηςκ πμθθαπθχκ πανάθθδθςκ πηοπδιάηςκ, ααζζγυιεκμζ ζηζξ πνμδβμφιεκεξ εεςνίεξ, δ μπμία εεςνείηαζ ζήιενα ημ πζμ αηνζαέξ ιμκηέθμ βζα ηδκ ενιδκεία ηδξ παεμθοζζμθμβίαξ ηδξ NAFLD. H «εεςνία ηςκ πμθθαπθχκ πανάθθδθςκ πηοπδιάηςκ» οπμζηδνίγεζ υηζ ιία πμζηζθία πμθθαπθχκ παεμθοζζμθμβζηχκ δζενβαζζχκ ( πηοπδιάηςκ ), δ πθεζμρδθία ηςκ μπμίςκ πενζβνάθεηαζ αημθμφεςξ, δνα πανάθθδθα ηαζ υπζ δζαδμπζηά ιε ηεθζηή ζοκέπεζα ηδκ δπαηζηή θθεβιμκή, δ μπμία δφκαηαζ κα πνμδβείηαζ ηδξ ζηεάηςζδξ ζηδ NASH (πήια 1.4.1). 28

29 ρήκα Η «εεςνία ηςκ πμθθαπθχκ πανάθθδθςκ πηοπδιάηςκ» Πακολογικοί μθχανιςμοί τθσ NAFLD Η δπαηζηή ζηεάηςζδ είκαζ πνμαπαζημφιεκδ βζα ηδκ ζζημθμβζηή δζάβκςζδ ηδξ NAFLD [83]. Αζάθμνμζ ιδπακζζιμί ιπμνμφκ κα μδδβήζμοκ ζημ θζπχδεξ ήπαν, υπςξ: 1) δ αολδιέκδ πανμπή FFA ελαζηίαξ ηδξ αολδιέκδξ θζπυθοζδξ ηυζμ απυ ημ θζπχδδ ζζηυ ή/ηαζ θυβς ηδξ αολδιέκδξ δζαζηδηζηήξ πνυζθδρδξ θίπμοξ 2) δ ιεζςιέκδ μλείδςζδ FFA 3) δ αολδιέκδ δπαηζηή de novo θζπμβέκεζδ (DNL) ηαζ 4) δ ιεζςιέκδ δπαηζηή έηηνζζδ VLDL θζπμπνςηεσκχκ [83]. Οζ ιμνζαημί ιδπακζζιμί πμο είκαζ οπεφεοκμζ βζα ηδκ ζοζζχνεοζδ ημο θίπμοξ ζημ ήπαν δεκ είκαζ πθήνςξ ηαηακμδημί. Χζηυζμ, ζοβηεηνζιέκεξ ηοηηανμηίκεξ, ηονίςξ απυ ελςδπαηζημφξ ζζημφξ ιπμνμφκ κα πονμδμηήζμοκ ηδκ δζαδζηαζία. Βπζπθέμκ δ DNL εεςνείηαζ ςξ ααζζηυξ πανάβμκηαξ ηδξ ζηεάηςζδξ. H ζκζμοθζκμακηίζηαζδ θαίκεηαζ κα έπεζ ηεκηνζηυ νυθμ ζηζξ ιεηααμθζηέξ δοζθεζημονβίεξ ηδξ NAFLD μζ μπμίεξ πονμδμημφκ ηδκ έκανλδ ηαζ ηδκ ελέθζλδ ηδξ δπαηζηήξ ζηεάηςζδξ. Χξ έκα ααειυ, δ απθή ζηεάηςζδ ιεηαηνέπεηαζ ζε ζηεαημδπαηίηζδα ζημ 20-30% ηςκ αζεεκχκ ιε NAFLD. Σα παεμθμβζηά παναηηδνζζηζηά ηδξ ΝASH πενζθαιαάκμοκ απθή δπαηζηή ζηεάηςζδ ηαζ πζμ ζοβηεηνζιέκα αθάαδ ζηα ηφηηανα ημο ήπαημξ ιε ηδ ζοκμδεία θθεβιμκήξ ηαζ/ή ίκςζδξ. Μέπνζ ζήιενα, έκαξ ιεβάθμξ ανζειυξ παεμβυκςκ ιδπακζζιχκ έπμοκ πνμηαεεί ηαζ έπμοκ πενζβναθεί βζα ηδκ ιεηαηνμπή ηδξ απθήξ ζηεάηςζδξ ζε NASH υπςξ είκαζ δ θζπμημλζηυηδηα, ημ μλεζδςηζηυ ζηνεξ, δ ιζημπμκδνζαηή δοζθεζημονβία ηαζ ημ ζηνεξ ημο εκδμπθαζιαηζημφ δζηηφμο. 29

30 ρήκα H παεμβέκεζα ηδξ NAFLD. Η αθθδθεπίδναζδ ιεηαλφ ηδξ δζαηνμθήξ, ημο εκηενζημφ ιζηνμαζχιαημξ ηαζ μζ βεκεηζημί πανάβμκηεξ παίγμοκ ηαεμνζζηζηυ νυθμ ζηδκ πμθφπθμηδ παεμβέκεζα ηδξ NAFLD ιέζς δζαθυνςκ ιδπακζζιχκ. Οζ αζεεκείξ ιε NAFLD ιπμνμφκ πθέμκ κα ηαηδβμνζμπμζδεμφκ ζε δφμ δζαθμνεηζημφξ πθδεοζιμφξ ακάθμβα ιε ηδκ ζκζμοθζκμεοαζζεδζία ηαζ ηδκ βεκεηζηή ημοξ πνμδζάεεζδ. Η ζκζμοθζκμακηίζηαζδ είκαζ ζημ επίηεκηνμ ηδξ παεμβέκεζαξ ηδξ NAFLD, εκχ δζάθμνμζ άθθμζ πανάβμκηεξ ειπθέημκηαζ ζηδκ ακάπηολδ ηδξ NAFLD, υπςξ δ δζαηνμθή, δ δοζαίςζδ, μ άλμκαξ έκηενμο-ήπαημξ, δ βεκεηζηή πνμδζάεεζδ (PNPLA3 ηαζ TM6SF2), ημ μλεζδςηζηυ ζηνεξ, δ ιζημπμκδνζαηή δοζθεζημονβία, ημ ζηνεξ ημο εκδμπθαζιαηζημφ δζηηφμο, δ de novo θζπμβέκεζδ, δ θζπμημλζηυηδηα ηαζ μζ πνμθθεβιμκχδεζξ ηοηηανμηίκεξ. 30

31 Λνςουλινοαντίςταςθ H ζκζμοθζκoακηίζηαζδ ζοκζζηά έκα απυ ηα πμθθαπθά πανάθθδθα πηοπήιαηα δ πανμοζία ηδξ μπμίαξ έπεζ ζοζπεηζζηεί ςξ ηφνζμ παναηηδνζζηζηυ ηδξ NAFLD [84-86], ηαζ πνμηαθείηαζ απυ δζάθμνμοξ πανάβμκηεξ, ζοιπενζθαιαακμιέκμο ιεζμθααδηχκ πνμενπυιεκμζ απυ ηφηηανα ημο ακμζμπμζδηζημφ ή απυ/ηαζ ημο θζπχδδ ζζημφ, υπςξ είκαζ μ TNF-α ηαζ δ IL-6 [87]. Οζ αζεεκείξ ιε NAFLD ηαζ ζκζμοθζκμακηίζηαζδ πανμοζζάγμοκ ιεζςιέκδ ζκζμοθζκμεοαζζεδζία, υπζ ιυκμ ζε επίπεδμ ιοσημφ ζζημφ αθθά ηαζ ζε επίπεδμ ήπαημξ ηαζ θζπχδμοξ ζζημφ [84-86, 88]. Πανυθα αοηά δεκ πανμοζζάγμοκ υθμζ μζ αζεεκείξ ιε NAFLD αολδιέκδ ζκζμοθζκμακηίζηαζδ. Η NAFLD δεκ ιπμνεί κα εεςνδεεί αζηία ηδξ ζκζμοθζκμακηίζηαζδξ αθθά ςξ ζοκέπεζα υπςξ δείπκμοκ δζάθμνεξ ιεθέηεξ ζε αζεεκείξ μζ μπμίμζ ήηακ βεκεηζηά πνμηαεμνζζιέκμζ βζα NAFLD. Ώλίγεζ κα ζδιεζςεεί υηζ δ ζκζμοθζκμακηίζηαζδ δεκ παναηηδνίγεηαζ ιυκμ απυ αολδιέκα ηοηθμθμνμφκηα επίπεδα ζκζμοθίκδξ αθθά ηαζ απυ αολδιέκδ δπαηζηή βθοημκεμβέκεζδ, δζαηαναβιέκδ πνυζθδρδ βθοηυγδξ απυ ημκ ιοσηυ ζζηυ, αολδιέκα επίπεδα FFA ηαζ θθεβιμκςδχκ ηοηηανμηζκχκ απυ ημοξ πενζθενζημφξ ζζημφξ [47], ηα μπμία είκαζ ζδιεία ηθεζδζά πνμχεδζδξ ηδξ ζοζζχνεοζδξ ημο δπαηζημφ θίπμοξ ηαζ ηδξ ελέθζλδξ ηδξ δπαηζηήξ ζηεάηςζδξ Λιποτοξικότθτα Μεθέηεξ έπμοκ δείλεζ υηζ μνζζιέκα θζπμεζδή ιπμνεί κα είκαζ επζαθααή βζα ηα δπαημηφηηανα ζηδ NAFLD. Ώοηυ είκαζ ζδζαίηενα αθδεέξ βζα ηα ιαηνάξ αθφζμο ημνεζιέκα θζπανά μλέα (SFAs) υπςξ ημ παθιζηζηυ (C16: 0) ηαζ ζηεαηζηυ (C18: 0), ηα μπμία είκαζ άθεμκα ζημ γςζηυ θίπμξ ηαζ ζηα βαθαηημημιζηά πνμσυκηα ηαζ πανάβμκηαζ ζημ ήπαν απυ δζαζηδηζηή γάπανδ. Τπυ θοζζμθμβζηέξ ζοκεήηεξ, ηα SFAs ιεηαθένμκηαζ ζηα ιζημπυκδνζα βζα α-μλείδςζδ ή εζηενμπμζμφκηαζ είηε βζα κα απεηηνζεμφκ ιε ηζξ VLDL (θζπμπνςηεύκεξ πμθφ παιδθήξ ποηκυηδηαξ) είηε βζα κα απμεδηεοημφκ ςξ ζηαβμκίδζα θζπμεζδχκ. ηδκ παεμθοζζμθμβία ηδξ NASH, πμθθμί ιδπακζζιμί ηαοηυπνμκα ιπμνμφκ κα πνμηαθέζμοκ αθάαδ ζηα δπαημηφηηανα πμο ηαηαηθφγμκηαζ απυ SFA ηαζ απυ εθεφεενδ πμθδζηενυθδ (FC) πνμενπυιεκδ απυ de novo ζφκεεζδ [89, 90]. Η ζοζζχνεοζδ ηδξ εθεφεενδξ πμθδζηενυθδξ μδδβεί ζε δπαηζηυ ηναοιαηζζιυ ιέζς ηδξ εκενβμπμίδζδξ εκδμηοηηανζηχκ ζδιαημδμηζηχκ ιμκμπαηζχκ ζηα ηφηηανα Kupffer, ζηα αζηενμεζδή ηφηηανα ηαζ ζηα δπαημηφηηανα. Η εκενβμπμίδζδ ηςκ ηοηηάνςκ Kupffer ηαζ ηςκ αζηενμεζδχκ ηοηηάνςκ επάβεζ ηδκ θθεβιμκή ηαζ ηδκ ίκςζδ [90]. Σα θζπμεζδή αοηά, ζοιπενζθαιαακμιέκςκ ηςκ FC, 31

32 SFA ηαζ μνζζιέκςκ εκδζάιεζςκ θζπμεζδχκ απυ ηδκ πενίζζεζα SFA, ιπμνμφκ κα εκενβμπμζήζμοκ έκα πθήεμξ εκδμηοηηανζηχκ απμηνίζεςκ υπςξ δ εκενβμπμίδζδ ηδξ πνςηεσκζηήξ ηζκάζδξ JNK1 ηαζ ημο ιζημπμκδνζαημφ ιμκμπαηζμφ απυπηςζδξ, ιε απμηέθεζια ημ θζπμημλζηυ ζηνεξ ζημ εκδμπθαζιαηζηυ δίηηομ ηαζ ζηα ιζημπυκδνζα, ακηίζημζπα [89-91]. Βπζπθέμκ μ toll-like receptor 4 (TLR4) είκαζ έκαξ οπμδoπέαξ ακαβκχνζζδξ μ μπμίμξ εκενβμπμζεί έκα πνμθθεβιμκχδδ ζδιαημδμηζηυ ιμκμπάηζ ζε απυηνζζδ ηςκ οπένιεηνςκ SFAs, ημ μπμίμ ηεθζηά μδδβεί ζηδκ εκενβμπμίδζδ ημο πονδκζημφ πανάβμκηα ηα (NF-ηB) ηαζ ζηδκ παναβςβή ημο TNF-α [92] Μιτοχονδριακι δυςλειτουργία Σα ιζημπυκδνζα είκαζ μζ πζμ ζδιακηζημί πνμιδεεοηέξ εκένβεζαξ ημο ηοηηάνμο ηαζ δζαδναιαηίζμοκ ζδιακηζηυ νυθμ ζημ ιεηααμθζζιυ ηςκ θζπανχκ μλέςκ. Η θεζημονβία ηδξ μλείδςζδξ ηςκ θζπανχκ μλέςκ ιπμνεί κα αολδεεί βζα κα ακηζζηαειζζηεί ζε ηάπμζμ ααειυ ημ αολδιέκμ θίπμξ. Πανυθα αοηά ζε πμθθέξ ιεθέηεξ έπμοκ παναηδνδεεί ιεζςιέκα επίπεδα ηνζθςζθμνζηήξ αδεκζζκδξ (ATP) ημο ήπαημξ ζηδ NAFLD [93-95]. Ώοηή δ αζοιθςκία οπμκμεί ιζημπμκδνζαηή δοζθεζημονβία ζε ηαηάζηαζδ οπενθυνηςζδξ θίπμοξ ημο ήπαημξ πμο είκαζ παναηηδνζζηζηή ηδξ NAFLD. Ώκ ηαζ μζ ιδπακζζιμί πμο είκαζ οπεφεοκμζ βζα ηδκ ιζημπμκδνζαηή δοζθεζημονβία παναιέκμοκ εθάπζζηα ηαηακμδημί ζηδ NAFLD, δ ιεζςιέκδ εκγοιαηζηή θεζημονβία ηδξ ακαπκεοζηζηήξ αθοζίδαξ ιπμνεί κα απμδμεεί ζηδκ αολδιέκδ παναβςβή δναζηζηχκ ιμνθχκ μλοβυκμο (ROS) ςξ απμηέθεζια ηδξ δζαννμήξ δθεηηνμκίςκ ηαηά ηδ δζάνηεζα ηδξ α-μλείδςζδξ ηαηά ηδκ παναβςβή εκένβεζαξ (οπυ ιμνθή ATP) [96]. Μεθέηεξ έπμοκ ανεζ υηζ μζ ROS ιπμνμφκ κα αθάρμοκ ηδκ ακαπκεοζηζηή αθοζίδα ηαζ κα πνμηαθέζμοκ αηυιδ ηαζ ιεηαθθάλεζξ ζημ DNA ηςκ ιζημπμκδνίςκ [97] τρεσ ενδοπλαςματικοφ δικτφου Σμ εκδμπθαζιαηζηυ δίηηοo (ΒΑ) είκαζ έκα ζφζηδια ημζθμηήηςκ ιμνθήξ αβςβχκ ηαζ ηφζηεςκ, ιένμξ ημο εκδμιειανακζημφ ζοζηήιαημξ ιέζα ζημ ηοηηανυπθαζια. ημ ΒΑ πναβιαημπμζείηαζ ηονίςξ δ ζφκεεζδ, ακαδίπθςζδ/επζδζυνεςζδ ηαζ δ ιεηαθμνά δζαθυνςκ πνςηεσκχκ [98]. Τπυ παεμθμβζηέξ ηαζ/ή ζηνεζμβυκεξ ζοκεήηεξ υπςξ είκαζ δ NASH, έπεζ παναηδνδεεί ιείςζδ ηδξ απμδμηζηυηδηαξ ημο ΒΑ, ζηδκ ακαδίπθςζδ πνςηεσκχκ, επζδζυνεςζδ ηαζ/ή ιεηαθμνά εκχ πανάθθδθα οπάνπεζ ακάβηδ βζα πνςηεσκμζφκεεζδ ηαζ ακαδίπθςζδ/επζδζυνεςζδ [98, 99]. Ώοηή δ ακζζμννμπία ιεηαλφ ηδξ αολδιέκδξ ακάβηδξ βζα ακαδίπθςζδ πνςηεσκχκ ηαζ ηδξ ιεζςιέκδξ απυηνζζδξ ημο ΒΑ μνίγεηαζ ςξ ζηνεξ ΒΑ, ημ μπμίμ ιπμνεί κα μδδβήζεζ ζηδκ ζοζζχνεοζδ ιδ 32

33 ακαδζπθςιέκςκ ηαζ/ή θακεαζιέκςκ πνςηεσκχκ ζημ ΒΑ. Ώοηυ ημ είδμξ ηοηηανζημφ ζηνεξ ζοκήεςξ εκενβμπμζεί έκα πνμζανιμζηζηυ ιδπακζζιυ απυηνζζδξ πμο ζημπεφεζ ζηδκ επίθοζδ ημο ζηνεξ ΒΑ ηαζ μκμιάγεηαζ unfolded protein response (URP) [ ]. Σμ UPR δζαιεζμθααείηαζ ημοθάπζζημκ απυ ηνεζξ δζαθμνεηζηέξ μδμφξ ακίπκεοζδξ ζηνεξ: protein kinase RNA-like ER kinase (PERK), inositol-requiring protein 1a (IRE1α), ηαζ activating transcription factor 6 (ATF6) [102]. Πανυθμ πμο ημ ζηνεξ ημο ΒΑ είκαζ ζοκδεδειέκμ ιε θθεβιμκή, μλεζδςηζηυ ζηνεξ, ακηίζηαζδ ζηδκ ζκζμοθίκδ, ηαζ ζδιαημδυηδζδ απυπηςζδξ, θαίκεηαζ κα παίγεζ έκα ζδιακηζηυ νυθμ ζηδ νφειζζδ ηδξ ζφκεεζδξ ηαζ ημο ιεβέεμοξ ηςκ θζπμεζδχκ ηαεχξ ηαζ ζηδ ζφκεεζδ θζπμεζδχκ, ζοιπενζθαιαακμιέκμο ημο ιεηααμθζζιμφ ηδξ πμθδζηενυθδξ [98, 99, 103], ιέζς ημο ιεηαβναθζημφ πανάβμκηα sterol regulatory element-binding protein (SREBP) Οξειδωτικό τρεσ ε ηαηάζηαζδ αολδιέκδξ ζοβηέκηνςζδξ θζπανχκ μλέςκ ζηα δπαημηφηηανα, ημ μλεζδςηζηυ ζηνεξ ιπμνεί κα ζοιαεί ηαζ κα απμδμεεί ζηα αολδιέκα επίπεδα δναζηζηχκ ιμνθχκ μλοβυκμο/αγχημο (ROS/RNS) ηαζ ζηδκ οπενμλείδςζδ θζπμεζδχκ πμο πανάβμκηαζ ηαηά ηδ δζάνηεζα ιεηααμθζζιμφ ηςκ εθεφεενςκ θζπανχκ μλέςκ ζηα ιζηνμζςιάηζα, οπενμλοζςιάηζα, ηαζ ζηα ιζημπυκδνζα [104, 105]. Η οπενμλείδςζδ ημο πθάζιαημξ ηαζ ηςκ εκδμηοηηανζηχκ ιειανακχκ ιπμνμφκ κα πνμηαθέζμοκ άιεζδ ηοηηανζηή κέηνςζδ/απυπηςζδ ηαζ ιεβαθμιζημπμκδνία, εκχ δ έηθναζδ ημο οπμδμπέα Fas ζηα δπαημηφηηανα θυβς ηςκ ROS ιπμνεί κα πονμδμηήζεζ ηδκ εηηέθεζδ ηδξ απυπηςζδξ. Πνυζθαηεξ ιεθέηεξ οπμζηδνίγμοκ ηδκ ζδέα υηζ ημ μλεζδςηζηυ ζηνεξ ίζςξ κα είκαζ ιία ηφνζα αζηία ζοζζχνεοζδξ θίπμοξ ζημ ήπαν ηαζ ηναοιαηζζιμφ ημο ήπαημξ ζηδ ζοκέπεζα, ηαζ μζ ROS ίζςξ κα παίγμοκ ηάπμζμκ νυθμ ζηδκ ακάπηολδ ηδξ ίκςζδξ [106, 107]. Οζ ROS ιπμνμφκ κα εκενβμπμζήζμοκ ηδκ θζπμεζδζηή οπενμλείδςζδ ζημπεφμκηαξ ζηα πμθοαηυνεζηα θζπανά μλέα (PUFAs), ιε απμηέθεζια ημκ ζπδιαηζζιυ ορδθχκ επζπέδςκ δναζηζηχκ πνμσυκηςκ αθδετδδξ, υπςξ είκαζ δ 4- οδνυλο-2 nonenal (4-HNE) ηαζ δ ιδθμκζηή δζαθδεΰδδ (MDA). Ώοηά ηα ακηζδναζηζηά θζπoεζδζηά πανάβςβα έπμοκ ηδ δοκαηυηδηα κα εκζζπφμοκ ηδκ εκδμηοηηανζηή αθάαδ ιε ηδ ιεζμθάαδζδ ηδξ δζάποζδξ ηςκ ROS/RNS ζημκ ελςηοηηανζηυ πχνμ, πνμηαθχκηαξ έηζζ αθάαδ ζζηχκ. 33

34 ρήκα Μδπακζζιμί δνάζδξ ηςκ ROS Φλεγμονι λιπϊδουσ ιςτοφ Η αηνζαήξ αίηζα ηδξ έκανλδξ ηδξ θθεβιμκήξ ζημκ θζπχδδ ζζηυ ζηδκ παποζανηία παναιέκεζ άβκςζηδ, αθθά πζεακυκ δ οπμλία ηαζ μ εάκαημξ ηςκ ηαπέςκ δζμβηςιέκςκ θζπμηοηηάνςκ ίζςξ κα παίγμοκ ηάπμζμ νυθμ [108]. Σα θζπμηφηηανα οπυ ζοκεήηεξ θθεβιμκήξ εηηνίκμοκ ηοηηανμηίκεξ ηαζ πδιεζμηίκεξ, ηονίςξ ημκ πανάβμκηα κέηνςζδξ υβηςκ-α (TNF-α), ηδκ ζκηενθεοηίκδ-6 (IL-6) ηαζ ημκ CC-πνμζδέηδ πδιεζμηίκδξ-2 (CCL2) [108, 109]. Σα αολδιέκα επίπεδα αοηχκ ηςκ ηοηηανμηζκχκ ζημκ μνυ έπμοκ ζοζπεηζζηεί ιε ηδκ πανμοζία ηδκ ζκζμοθζκμακηίζηαζδξ, εκχ μ TNF-α ηαζ δ IL-6 έπεζ θακεί υηζ νοειίγμοκ ηδκ δπαηζηή ζκζμοθζκμακηίζηαζδ ιέζς ηδξ αφλδζδξ ημο SOCS3, εκυξ ηαηαζημθέα ζδιαημδυηδζδξ ηοηαννμηζκχκ [110]. Ο CCL2 ζηναημθμβεί ιαηνμθάβα ζημκ θζπχδδ ζζηυ, ιε απμηέθεζια ηδκ ιεβαθφηενδ παναβςβή ημπζηχκ ηοηηανμηζκχκ δζαζςκίγμκηαξ ημκ θαφθμ ηφηθμ ηδξ θθεβιμκήξ. Ο TNF-α ηαζ δ ΙL-6 επάβμοκ ηδκ ζκζμοθζκμακηίζηαζδ ζηα θζπμηφηηανα, δ μπμία δζεβείνεζ ηδκ οδνυθοζδ ηςκ ηνζαηοθμβθοηενμθχκ ηαζ ηα θζπανά μλέα απεθεοεενχκμκηαζ ζηδκ ηοηθμθμνία. Σδκ ίδζα ζηζβιή ηα ελςδπαηζηά θζπμηφηηανα ιεζχκμοκ ηδκ έηηνζζδξ αδζπμκεηηίκδξ, ιζαξ ακηζθθεβιμκχδδξ αδζπμηίκδξ πμο δζεοημθφκεζ ηδκ ηακμκζηή ηαηακμιή ηςκ θζπμεζδχκ ζηα θζπμηφηηανα βζα απμεήηεοζδ [82]. Η ηοηθμθμνμφιεκδ αδζπμκεηηίκδ νοειίγεζ ηδκ δπαηζηή α-μλείδςζδ ιέζς ηδξ εκενβμπμίδζδξ ηδξ AMP πνςηεσκζηήξ ηζκάζδξ (ΏΜΡΚ) ηαζ ηδξ αηεηοθ-cμώηαναμλοθάζδξ (ACC), μζ μπμίεξ ιαγί επζηείκμοκ ηδκ απχθεζα θίπμοξ απυ ηα θζπμηφηηανα ηαζ πνμάβμοκ ηδκ έηημπδ ζοζζχνεοζδ θίπμοξ [111]. 34

35 De Novo λιπογζνεςθ Πζεακχξ δ θζπμβέκεζδ ζημ ήπαν εα ιπμνμφζε κα αολδεεί θυβς ηδξ ζηεαηζηήξ θφζδξ ηδξ NAFLD. Ονζζιέκεξ πνμδβμφιεκεξ ιεθέηεξ έπμοκ δείλεζ υηζ μζ δίαζηεξ ειπθμοηζζιέκεξ ιε ημνεζιέκα θζπανά μλέα ηαζ απθά ζάηπανα θένμοκ αολδιέκμ ηίκδοκμ βζα δπαηζηή ζηεάηςζδ, πζεακχξ ιενζηχξ ιέζς ηδξ de novo θζπμβέκεζδξ (de novo lipogenesis, DNL) [ ]. O νυθμξ ηδξ DNL ζηδκ ακάπηολδ ηδξ δπαηζηήξ ζηεάηςζδξ οπμζηδνίγεηαζ ηαζ απυ ιία πνυζθαηδ ιεθέηδ ζε αζεεκείξ ιε ιεηααμθζηυ ζφκδνμιμ ηαζ ιε ορδθυ πενζεπυιεκμ δπαηζημφ θίπμοξ [116], μζ μπμίμζ είπακ ηνζπθάζζμ νοειυ de novo ζφκεεζδξ θζπανχκ μλέςκ. ζμ ακαθμνά ηδ ζφζηαζδ ηδξ δίαζηαξ, ημ πμζυ ηςκ οδαηακενάηςκ ιπμνεί κα επδνεάζεζ εεηζηά ηδκ DNL ζημ ήπαν αθμφ απμηεθμφκ οπμζηνχιαηα βζα DNL. Σα απθά ζάηπανα ιεηαηνέπμκηαζ ζε θζπανά μλέα πζμ βνήβμνα απυ υηζ μζ ζφκεεημζ οδαηάκεναηεξ [117, 118] ηαζ δ θνμοηηυγδ είκαζ πζμ ζζπονυξ επαβςβέαξ ηδξ DNL απυ υηζ δ βθοηυγδ [119, 120]. Βπζδδιζμθμβζηέξ ιεθέηεξ ένπμκηαζ ζε ζοιθςκία, απμδεζηκφμκηαξ ηδκ ζφκδεζδ ηδξ θνμοηηυγδξ ιε ηδκ δπαηζηή ζηεάηςζδ ηαζ ηδκ NASH [112, 121]. Ώλζμζδιείςημ είκαζ υηζ ημ δζαζηδηζηυ θίπμξ ηαζ ζοβηεηνζιέκα ημ ημνεζιέκμ θίπμξ, δζεβείνεζ ηδκ DNL ηδξ αφλδζδξ ημο SREBP-1, εκυξ νοειζζηή ηςκ θζπμβεκεηζηχκ βμκζδίςκ ζημ ήπαν [122]. Χζηυζμ δεκ ειθακίγμοκ υθμζ μζ αζεεκείξ ιε δπαηζηή ζηεάηςζδ αολδιέκδ DNL, αθθά μφηε αολδιέκδ έηθναζδ ημο SREBP-1, υπςξ παναηδνήεδηε απυ ηδκ ιεθέηδ ηςκ Mancina et al, δείπκμκηαξ ηδκ πανάδμλδ δζάζηαζδ ιεηαλφ ηδξ δπαηζηήξ DNL ηαζ ημο δπαηζημφ θίπμοξ ελαζηίαξ ημο αθθδθυιμνθμο PNPLA3 148M [123] Ο ρόλοσ τθσ εντερικισ μικροχλωρίδασ Πνζκ απυ 80 πνυκζα ημ εκηενζηυ ιζηνμαίςια ανέεδηε κα ιεηααάθθεηαζ ζε αζεεκείξ ιε πνυκζα δπαηζηή κυζμ εκχ ζήιενα ανίζηεηαζ ζημ ιζηνμζηυπζμ ημο ενεοκδηζημφ εκδζαθένμκημξ. Καεχξ πάκς απυ 50% ηδξ αζιαηζηήξ πανμπήξ ημο ήπαημξ, πνμένπεηαζ απυ ημ έκηενμ ιέζς ηδξ ποθαίαξ θθέααξ, ημ ήπαν απμηεθεί έκα απυ ηα πζμ εηηεεεζιέκα υνβακα ζε ημλζημφξ πανάβμκηεξ ημο εκηένμο, ακηζπνμζςπεφμκηαξ ηδκ πνχηδ βναιιή άιοκαξ εκάκηζα ζε ααηηδνζαηά οπμπνμσυκηα [124]. Η δζαηαναπή ηδξ ιζηνμπθςνίδαξ ημο εκηένμο, δ ααηηδνζαηή οπενακάπηολδ ζημ θεπηυ έκηενμ, ζοιααίκεζ ζε ιεβάθμ πμζμζηυ (20-75%) ζε αζεεκείξ ιε πνυκζα δπαηζηή κυζμ. φιθςκα ιε πνυζθαηεξ ιεθέηεξ, ημ εκηενζηυ ιζηνμαίςια ιπμνεί κα ζοιαάθθεζ ζηδκ παεμβέκεζα ηδξ NAFLD ιέζς δζαθυνςκ ιδπακζζιχκ πμο πενζθαιαάκμοκ: 1) αολδιέκδ παναβςβή ηαζ απμννυθδζδ απυ ημ έκηενμ ιζηνήξ αθφζμο θζπανχκ μλέςκ 35

36 2) ιεηαηνμπή ημο ιεηααμθζζιμφ ηδξ δζαζηδηζηήξ πμθίκδξ απυ ημ ιζηνμαίςια 3) ιεηαηνμπή ηςκ πμθζηχκ μλέςκ απυ ημ ιζηνμαίςια 4) αολδιέκδ ιεηαθμνά αζεακυθδξ απυ ημ ιζηνμαίςια πνμξ ημ ήπαν 5) αολδιέκδ εκηενζηή δζαπεναηυηδηα ηαζ απεθεοεένςζδ εκδμημλζκχκ ηαζ 6) αθθδθεπίδναζδ ιεηαλφ ημο ιζηνμαζχιαημξ ηαζ ζοβηεηνζιέκδξ δίαζηαξ [125]. 1.5 Διάγνωςθ Κλινικι αξιολόγθςθ Η δζάβκςζδ ηδξ NAFLD απαζηεί (1) απεζημκζζηζηή ή ζζημθμβζηή επζαεααίςζδ ηδξ δπαηζηήξ ζηεάηςζδξ (2) απμοζία ζδιακηζηήξ ηαηακάθςζδξ μζκμπκεφιαημξ ( <10 βν αθημυθ διενδζίςξ βζα ηζξ βοκαίηεξ ηαζ <20 βν βζα ημοξ άκδνεξ ) (3) απμοζία ακηαβςκζζηζηήξ αζηζμθμβίαξ βζα δπαηζηή ζηεάηςζδ ηαζ (4) απμοζία ζοκοπανπυκηςκ αζηζχκ βζα πνυκζα δπαηζηή κυζμ [2]. Οζ αζεεκείξ ιε NAFLD είκαζ ηοπζηά αζοιπηςιαηζημί εκχ υηακ είκαζ ζοιπηςιαηζημί, ειθακίγμκηαζ ιε αζαθή ζοιπηχιαηα υπςξ ηυπςζδ ηαζ ημζθζαηή δοζθμνία [126]. Καηά ηδκ θοζζηή ελέηαζδ ημο αζεεκμφξ, είκαζ πνήζζιμ κα ελεηαζημφκ πανάβμκηεξ ηζκδφκμο βζα ηδ NAFLD, υπςξ μ αολδιέκμξ ΑΜ, ημ αάνμξ ηαζ δ αολδιέκδ ανηδνζαηή πίεζδ [127]. Βπζπθέμκ, ηαεχξ οπάνπεζ ζοζπέηζζδ ιεηαλφ ημο ιεηααμθζημφ ζοκδνυιμο ηαζ ηδξ πανμοζίαξ NAFLD [128], μζ ηθζκζηέξ εκδείλεζξ φπανλδξ ακηίζηαζδξ ζηδκ ζκζμοθίκδ εα πνέπεζ κα πνμηαθέζμοκ ηαποπμρία βζα NAFLD. Βίκαζ ζδιακηζηυ κα απμηθεζζημφκ ημζκά αίηζα δπαηζηήξ αθάαδξ, υπςξ ημ αθημυθ, δ πνήζδ κανηςηζηχκ ηαζ δ ζμβεκήξ δπαηίηζδα, ηαεχξ ηαζ άθθεξ ζοκοπάνπμοζεξ αζηζμθμβίεξ βζα πνυκζεξ δπαηζηέξ παεήζεζξ, υπςξ ακεπάνηεζα αθθα-1 ακηζενορίκδξ, αζιμπνςιάηςζδ, αοημάκμζδ δπαηζηή κυζμξ (ηφπμζ 1 ηαζ 2), πνυκζα ζζηή δπαηίηζδα ηαζ αζεέκεζα ημο Wilson [2, 127]. οκεπχξ, εα πνέπεζ κα θδθεμφκ ενβαζηδνζαηέξ ελεηάζεζξ βζα ακεπάνηεζα αθθα-1 ακηζενορίκδξ, ακηζπονδκζηυ ακηίζςια, ακηζζχιαηα θείςκ ιοχκ, ακηίζςια ακηζ-δπαηζηχκ/κεθνζηχκ ιζηνμζςιάηςκ, ακηζβυκμ ακηζ-δπαηζημφ ηοημζμθίμο, επίπεδα θεννζηίκδξ μνμφ ηαζ ηνακζθεννίκδξ, βεκεηζηέξ δμηζιέξ HFE (HFE for High Iron Fe), ηαεχξ ηαζ επίπεδα ζενμοθμπθαζιίκδξ [129]. Σα αολδιέκα επίπεδα αιζκμηνακζθενάζδξ ηδξ αθακίκδξ (ALT) ηαζ ηδξ αζπανηζηήξ αιζκμηνακζθενάζδξ (AST) ιπμνεί κα οπμδδθχκμοκ ηδκ πανμοζία δπαηζηήξ ζηεάηςζδξ, θθεβιμκήξ ή ίκςζδξ, ςζηυζμ δ πνδζζιυηδηά ημοξ ζηδ δζάβκςζδ NASH είκαζ πενζμνζζιέκδ θυβς ηδξ παιδθήξ εζδζηυηδηαξ, ηδξ εοαζζεδζίαξ ηαζ ηδξ πνμβκςζηζηήξ ημοξ αλίαξ [61, 130]. Βπζπθέμκ, ιεθέηεξ ημυνηδξ 36

37 έδεζλακ υηζ ηα επίπεδα ηδξ ALT ανίζημκηαζ εκηυξ θοζζμθμβζηχκ μνίςκ ζπεδυκ ζημ 80% ηςκ αζεεκχκ ιε θζπχδεξ ήπαν ηαζ ηα επίπεδα αιζκμηνακζθεναζχκ ηείκμοκ κα ιεζχκμκηαζ ιε ηδκ πάνμδμ ημο πνυκμο, αηυιδ ηαζ ιε ηδκ ελέθζλδ ηδξ ίκςζδξ [7, 131]. Γζα ημοξ θυβμοξ αοημφξ, απαζημφκηαζ άθθμζ δζαβκςζηζημί ιέεμδμζ βζα ηδκ επζαεααίςζδ ηδξ οπμρίαξ δζάβκςζδξ ηδξ NAFLD Ζλεγχοσ - Screening Η NAFLD δζαβζβκχζηεηαζ ζοκήεςξ ηοπαία έπεζηα ιζα νμοηίκα ενβαζηδνζαηχκ ελεηάζεςκ ή απυ ιζα απεζημκζζηζηή αλζμθυβδζδ πμο έβζκε βζα ιδ ζπεηζηέξ αζηζμθμβίεξ. Πανυθα αοηά, δεκ ζοκζζηάηαζ μ έθεβπμξ βζα NAFLD ζημ βεκζηυ πθδεοζιυ [132]. Ώηυιδ ηαζ ζε άημια πμο δζαηνέπμοκ ορδθυηενμ ηίκδοκμ υπςξ άημια ιε δζααήηδ [133] δεκ ζοκζζηάηαζ έθεβπμξ θυβς ηςκ ααεααζμηήηςκ πμο πενζαάθθμοκ μζ δζαβκςζηζηέξ ελεηάζεζξ, μζ εεναπεοηζηέξ επζθμβέξ, ηα ιαηνμπνυεεζια μθέθδ, ηαεχξ ηαζ δ ζπέζδ ηυζημοξ-απμηεθεζιαηζηυηδηαξ ημο εθέβπμο [2]. Ώκ ηαζ πνυζθαηα εονήιαηα δείπκμοκ υηζ ηα ιέθδ ηδξ μζημβέκεζαξ ηςκ παζδζχκ ιε NAFLD πανμοζζάγμοκ ορδθυηενμ ηίκδοκμ βζα NAFLD [134, 135], δεκ οπήνλακ πεζζηζηέξ ένεοκεξ πμο κα απμδεζηκφμοκ ηδ πνδζζιυηδηα ημο εθέβπμο ηςκ ιεθχκ ηδξ μζημβέκεζαξ πνμξ ημ πανυκ. Ώνηεηέξ πνμζπάεεζεξ έπμοκ βίκεζ βζα ηδ δδιζμονβία δζαβκςζηζηχκ ζημν, βζα ηδ δζαζηνςιάηςζδ ηςκ αζεεκχκ ιε αάζδ ημοξ πανάβμκηεξ ηζκδφκμο πμο έπμοκ, πνμηεζιέκμο κα εθέβπμκηαζ ιυκμ υζμζ έπμοκ ηδκ ορδθυηενδ πζεακυηδηα βζα ακάπηολδ ηδξ κυζμο. Χζηυζμ, ιέπνζ ζηζβιήξ ηακέκα απυ αοηά ηα ζημν δεκ έπεζ απμηηήζεζ εονεία απμδμπή υνδυαςτικά Διαγνωςτικά Μοντζλα Έπμοκ βίκεζ πμθθέξ πνμζπάεεζεξ βζα ηδ δδιζμονβία εκυξ ιδ επειααηζημφ ιμκηέθμο ααειμθυβδζδξ βζα ηδκ αλζμθυβδζδ ηδξ ίκςζδξ ζηδ NAFLD. Σμ πζμ εηηεκχξ ενεοκδιέκμ ιμκηέθμ είκαζ ημ NAFLD Fibrosis Score (NFS), ημ μπμίμ εκζςιαηχκεζ ηδκ δθζηία, ημκ ΑΜ, ηδκ ακαθμβία AST/ALT, ημκ ανζειυ ηςκ αζιμπεηαθίςκ ηαζ ηδκ αθαμοιίκδ [136]. ε ιία ιεβάθδ πνμμπηζηή ιεθέηδ αζεεκχκ πμο είπακ δζαβκςζεεί ιε NAFLD ιε αζμρία ήπαημξ, ημ ηεζη έδεζλε υηζ έπεζ AUROC 0,84, εοαζζεδζία 82%, εζδζηυηδηα 98%, PPV 90% ηαζ NPV 93% [136]. Βπζπθέμκ ζημ ιμκηέθμ πνδζζιμπμίδζακ δφμ ηαηςθθζηέξ ηζιέξ-ζδιεία δζαπςνζζιμφ (cut off points) πςνίγμκηαξ έηζζ ημοξ αζεεκείξ α) ιε παιδθή πζεακυηδηα ίκςζδξ (< ), α) ορδθή πζεακυηδηα ίκςζδξ (>0.676) ηαζ β) απνμζδζυνζζηδ. Πζμ ζοβηεηνζιέκα θαίκεηαζ κα 37

38 οπάνπεζ ζοζπέηζζδ ηςκ scores < ιε ηα επίπεδα ίκςζδξ F0-F2, υπςξ αοηά μνίγμκηαζ ζηδκ ηαηδβμνζμπμίδζδ ηαηά Brunt et al. ηαζ ηςκ scores > ιε ηα επίπεδα F3-F4 ίκςζδξ [39]. Ώπυ ημοξ πνμζδζμνίζζιμοξ αζεεκείξ, ημ 90% ηςκ αζεεκχκ δζαβκχζηδηακ ιε αηνίαεζα. Χζηυζμ, έκαξ ζδιακηζηυξ πενζμνζζιυξ ημο ζοζηήιαημξ ααειμθυβδζδξ είκαζ υηζ ημ 25% ηςκ αζεεκχκ ήηακ απνμζδζυνζζημ [136]. Παν 'υθα αοηά, ημ NFS έπεζ απμδείλεζ ηθζκζηή πνδζζιυηδηα, δ μπμία έπεζ επζηονςεεί πεναζηένς απυ ιζα ιεηακάθοζδ [89]. Έκα άθθμ επζηονςιέκμ ιμκηέθμ βζα ηδκ πμζμηζηή αλζμθυβδζδ ηδξ ίκςζδξ υπζ ιυκμ ζηδκ NAFLD αθθά ηαζ ζηδκ αθημμθζηήξ θφζεςξ δπαημπάεεζα είκαζ ημ Fibrotest, ημ μπμίμ εκζςιαηχκεζ ηδκ δθζηία ημο αζεεκμφξ, ηδ α2 ιαηνμζθαζνίκδ, ηδκ μθζηή πμθενοενίκδ, ηδ GGT ηαζ ηδκ απμθζπμπνςηεύκδ Ώ1 [137]. Σμ AUROC score βζα ίκςζδ ηοιάκεδηε απυ 0,75 έςξ 0,86 ιε εοαζζεδζία 77%, εζδζηυηδηα 98%, PPV 90% ηαζ NPV 73%. Βκχ επζηονχεδηε απυ άθθεξ ιεθέηεξ [138], ημ ιμκηέθμ είπε ηάπμζμοξ πενζμνζζιμφξ, ζοιπενζθαιαακμιέκδξ ηδξ αδοκαιίαξ κα ηαλζκμιήζεζ ημ έκα ηνίημ ηςκ αζεεκχκ, ηαεχξ ηαζ ιία ακζηακυηδηα κα βίκεζ δζάηνζζδ ιεηαλφ ήπζαξ έςξ ιέηνζαξ ίκςζδξ [137]. Άθθα ζοκδοαζηζηά δζαβκςζηζηά ιμκηέθα βζα ηδκ αλζμθυβδζδ ηδξ ίκςζδξ πενζθαιαάκμοκ ημ FIB-4 [139], ημ European Liver Fibrosis Test (ELF) [140], ημ BARD [141], ημ NICE model [142] ηαζ ημ NASH test [137]. Σμ ιμκηέθμ FIB-4 είκαζ έκαξ αθβυνζειμξ πμο εκζςιαηχκεζ ημκ ανζειυ ηςκ αζιμπεηαθίςκ, ηδκ ALT, ηδκ AST ηαζ ηδκ δθζηία. ημ FIB-4 πνδζζιμπμζμφκηαζ 2 ηαηςθθζηέξ ηζιέξ-ζδιεία δζαπςνζζιμφ πςνίγμκηαξ ημοξ αζεεκείξ ζε α) ιε παιδθή πζεακυηδηα ίκςζδξ (< 1.45), α) ορδθή πζεακυηδηα ίκςζδξ (>3.25) ηαζ β) απνμζδζυνζζηδ. Κάεε έκα απυ αοηά ηα πνμβκςζηζηά ιμκηέθα εκζςιαηχκεζ δζάθμνεξ ενβαζηδνζαηέξ ηζιέξ ηαζ παναηηδνζζηζηά ημο αζεεκμφξ. Βκχ ηάεε ηεζη έπεζ ζπεηζηέξ δοκάιεζξ ζηαηζζηζηά (Πίκαηαξ ), ημ πζμ επζηονςιέκμ ηεζη παναιέκεζ ημ NAFLD Fibrosis Score. Με ιεβάθδ εζδζηυηδηα, ημ ηεζη αοηυ έπεζ ηαθή ζηακυηδηα κα εκημπίγεζ ηδ NAFLD, ηαεζζηχκηαξ ημ έκα πνήζζιμ ενβαθείμ βζα κα απμθαζζζηεί πυηε μ αζεεκήξ εα πνμπςνήζεζ ζε δπαηζηή αζμρία. Βκχ πμθθά άθθα ιμκηέθα έπμοκ δείλεζ ηάπμζα ηθζκζηή πνδζζιυηδηα, μζ ιεθέηεξ έπμοκ πενζμνζζηεί απυ ιζηνά ιεβέεδ δείβιαημξ ηαζ επί ημο πανυκημξ ζηενμφκηαζ επακεζθδιιέκςκ ιεθεηχκ βζα επζηφνςζδ. Χξ εη ημφημο, ημ NFS είκαζ ημ πζμ εονέςξ εθανιυζζιμ ιμκηέθμ ηαζ έπεζ αλία ζημκ πενζμνζζιυ ημο ανζειμφ ηςκ αζμρζχκ ημο ήπαημξ πμο είκαζ απαναίηδηεξ βζα ηδ δζάβκςζδ ηδξ NAFLD[2] 38

39 Πίλαθαο ηαηζζηζηή ακάθοζδ δζαβκςζηζηχκ ιμκηέθςκ βζα ηδκ NAFLD. AUROC: Πενζμπή ηάης απυ ηδ παναηηδνζζηζηή ηαιπφθδ, PPV: εεηζηή δζαβκςζηζηή αλία, NPV: Ώνκδηζηή δζαβκςζηζηή αλία, Sens: Βοαζζεδζία, Spec: Βζδζηυηδηα Απεικονιςτικζσ μζκοδοι διάγνωςθσ Τπερθχογράφθμα Σμ οπενδπμβνάθδια (ultrasound, US) είκαζ ιία απυ ηζξ πζμ εονέςξ πνδζζιμπμζμφιεκεξ ιεευδμοξ βζα ηδ δζάβκςζδ ηδξ NAFLD ζηδκ ηθζκζηή πνάλδ. H ιέεμδμξ αοηή είκαζ ζπεηζηά θεδκή, αζθαθή ηαζ έπεζ ιζα εοαζζεδζία 93%, ανηεηά ορδθή βζα κα δζαβκχζεζ έκα ιέηνζμ θζπχδεξ ήπαν ιε >33% θίπμξ. Χζηυζμ, ημ οπενδπμβνάθδια δείπκεζ παιδθή εζδζηυηδηα ηαζ εοαζζεδζία εάκ ημ ήπαν απμηεθείηαζ απυ <30% θίπμξ. Μπμνεί επίζδξ κα οπάνπεζ δζαθμνά ζηδ δζάβκςζδ θυβς δζαηοιάκζεςκ ζηζξ ενιδκείεξ ηςκ οπενδπμβναθδιάηςκ ηαζ ηέθμξ δεκ ιπμνεί κα πνδζζιμπμζδεεί ζε κμζμβυκμ παποζανηία [143] Ελαςτογραφία Η ηεπκζηή ηδξ πανμδζηήξ εθαζημβναθίαξ (transient elastography, TE, FibroScan) είκαζ ιζα ηαπεία (< 5θεπηά), ακχδοκδ ιδ επειααηζηή δμηζιή πμο ιεηνά ηδκ δοζηαιρία ημο ήπαημξ ςξ δείηηδ ηδξ ίκςζδξ ημο ήπαημξ. Μεηνάεζ ημ 1/500 ημο ήπαημξ, ζε ζφβηνζζδ ιε ηδ αζμρία ήπαημξ, ιε δείβια 1/ ημο ήπαημξ, ιεζχκμκηαξ ημκ ηίκδοκμ ζθάθιαημξ δεζβιαημθδρίαξ. Έπεζ απμδεζπεεί υηζ είκαζ ιζα αηνζαήξ ηαζ ακαπαναβςβζηή ιέεμδμξ βζα κα εηηζιήζεζ ηδκ ελέθζλδ ηδξ ίκςζδξ ημο ήπαημξ ηυζμ ζε εκήθζηεξ υζμ ηαζ ζε παζδζαηνζημφξ αζεεκείξ ιε NAFLD [144, 145]. Ώκ ηαζ πανμοζζάγεζ ηδκ ηαθφηενδ δζαβκςζηζηή ζηακυηδηα ςξ πνμξ ηδκ ακίπκεοζδ ηδξ πνμπςνδιέκδξ ίκςζδξ ζε ζφβηνζζδ ιε άθθεξ ιδ επειααηζηέξ ιεευδμοξ [144], ηφνζμ ιεζμκέηηδιά ηδξ είκαζ ημ ορδθυ ζθάθια πμο πανμοζζάγεηαζ υζμ αολάκεηαζ μ ΑΜ ημο ελεηαγυιεκμο (25% ζθάθια ζε ΑΜ >30 kg/m2 ηαζ 41% ζε ΑΜ >35 kg/m2 ) [146]. Χζηυζμ, δ πνήζδ άθθςκ ειπμνζηά δζαεέζζιςκ εθαζημβναθζηχκ ιεευδςκ έπεζ αμδεήζεζ ζηδκ ακηζιεηχπζζδ ημο πνμαθήιαημξ αοημφ. οβηεηνζιέκα, δ 39

40 εθαζημβναθία ήπαημξ εβηάνζζςκ ηοιάηςκ πανέπεζ αεθηζςιέκδ δζαβκςζηζηή αηνίαεζα ζε ζφβηνζζδ ιε ηζξ άθθεξ εθαζημβναθζηέξ ιεευδμοξ, πενζμνίγμκηαξ δζάθμνμοξ θοζζημφξ πενζμνζζιμφξ ηδξ ιεευδμο, ζοιπενζθαιαακμιέκδξ ηδξ πανμοζίαξ παποζανηίαξ [147] Αξονικι τομογραφία Η αλμκζηή ημιμβναθία (computed tomography, CT) είκαζ ζηακή κα ιεηνά ηδκ πμζυηδηα ημο ζπθαπκζημφ θίπμοξ [148, 149]. Χζηυζμ δ CT έπεζ μνζζιέκμοξ πενζμνζζιμφξ θυβς ημο ηυζημοξ, ηδξ έηεεζδξ ζηδκ αηηζκμαμθία ηαζ ηδξ πενζμνζζιέκδξ εοαζζεδζίαξ υηακ δ ζηεάηςζδ είκαζ ήπζα [150]. Η CT δεκ έπεζ ηακέκα νυθμ ζηδκ ακίπκεοζδ ηδξ πνχζιδξ ίκςζδξ, ηαζ ημ ιεβαθφηενμ ιένμξ ηδξ αλμκζηήξ ημιμβναθίαξ ημο ήπαημξ ζοκήεςξ βίκεηαζ ζε ηζννςηζημφξ αζεεκείξ βζα κα ακζπκεφζμοκ ηδκ δπαηζηή αθάαδ [151] Μαγνθτικι Σομογραφία Η ιαβκδηζηή ημιμβναθία (magnetic resonance imaging, MRI) έπεζ πμθθά πθεμκεηηήιαηα βζα ηδκ αλζμθυβδζδ ηδξ NASH [152]: (1) ιπμνεί κα αλζμθμβήζεζ ηδκ ζοκμθζηή δμιή ημο ήπαημξ (2) κα πμζμηζημπμζήζεζ ημ θίπμξ πνδζζιμπμζχκηαξ ηδ ιαβκδηζηή θαζιαημζημπία (magnetic resonance spectroscopy, MRS), (3) κα πμζμηζημπμίδζεζ ηδκ ίκςζδ πνδζζιμπμζχκηαξ ηδκ ιαβκδηζηή εθαζημβναθία (magnetic resonance elastography, MRE) ηαζ (4) κα αλζμθμβεί ιεβάθμ ιένμξ ή αηυιδ ηαζ μθυηθδνμ ημο ήπαημξ ημοξ πενζμνζζιμφξ πενζθαιαάκμκηαζ ημ ορδθυ ηυζημξ, δ δζάνηεζα ηδξ δμηζιήξ εκχ δεκ εκδείηκοηαζ βζα αζεεκείξ ιε ηθεζζημθμαία ή ειθοηεφιαηα. Σμ 2014, μζ Banerjee et al θαιαάκμκηαξ οπυρζκ ηζξ ηεθεοηαίεξ ελεθίλεζξ ζημκ ημιέα ηδξ Μαβκδηζηήξ Σμιμβναθίαξ ακέπηολακ ηδ ιέεμδμ LiverMultiScan, έκα πμθοπαναιεηνζηυ ενβαθείμ ημ μπμίμ ιπμνεί κα πνδζζιμπμζδεεί βζα ηδ δζάβκςζδ ηδξ δπαηζηήξ κυζμο ηαεχξ ηαζ ηδξ NASH. Η ζοβηεηνζιέκδ ηεπκζηή ιεηνά ημ ζίδδνμ, ημ δπαηζηυ θίπμξ ηαζ πμζμηζημπμζεί ηδ θθεβιμκή ηαζ ηδκ ίκςζδ οπμθμβίγμκηαξ έκα ζημν, ημ μπμίμ ηαθείηαζ LIF score ηαζ ημ μπμίμ εκδείηκοηαζ βζα ηδ δζάηνζζδ ηδξ απθήξ ζηεάηςζδξ απυ ηδ NASH ηαζ ηδκ επζθμβή ηαηάθθδθςκ εεεθμκηχκ βζα εζζαβςβή ζε ηθζκζηέξ ιεθέηεξ. Η ηαηδβμνζμπμίδζδ ημο LIF score ααζίγεηαζ ζημ 40

41 ζφζηδια ζηαδζμπμίδζδξ Ishak, υπμο δ απμοζία ίκςζδξ ακηζζημζπεί ζημ ζηάδζμ F0, δ ήπζα ίκςζδ ζηα ζηάδζα F1-F2, δ ιεηνίμο ααειμφ ίκςζδ ζηα ζηάδζα F3-F4 ηαζ δ ζμαανμφ ααειμφ ζηα ζηάδζα F5-F6. Καηά ακηζζημζπία ιε ηα παναπάκς, μζ ηζιέξ ημο LIF score ηοιαίκμκηαζ απυ 0 ςξ 4, ιε ηζιέξ ιζηνυηενεξ ημο 1 κα οπμδεζηκφμοκ απμοζία δπαηζηήξ κυζμο, ηζιέξ απυ ήπζα κυζμ, ηζιέξ απυ ιέηνζα ηαζ ηζιέξ απυ 3-4 ζμαανή [153]. Δηθόλα Παναδείβιαηα δεδμιέκςκ ιε ηδ πνήζδ ημο LiverMultiScan MR. Ώκηζπνμζςπεοηζηέξ εζηυκεξ απυ αζεεκείξ απυ ηάεε ηαηδβμνία ζμαανυηδηαξ δπαηζηήξ θθεβιμκήξ ηαζ ίκςζδξ (Liver Inflammation and Fibrosis, LIF) Βιοψία ιπατοσ Η αζμρία ήπαημξ απμηεθεί ηδ ζδιακηζηυηενδ ιέεμδμ ζηδ δζαβκςζηζηή ηαζ εεναπεοηζηή πνμζέββζζδ μλέςκ ηαζ πνυκζςκ δπαημπαεεζχκ. Πανυηζ μνμθμβζηά, ιμνζαηά ηεζη ηαζ απεζημκζζηζηέξ ιέεμδμζ ιπμνεί κα δχζμοκ πμθθέξ πθδνμθμνίεξ, δ αζμρία ήπαημξ παναιέκεζ δ ιέεμδμξ ακαθμνάξ (gold standard), αθμφ είκαζ απαναίηδηδ βζα ηδκ μνζζηζηή δζάβκςζδ ηδξ NASH ηαζ εεςνείηαζ πμθφ πνήζζιδ βζα ηδ δζαθμνμπμίδζδ ηδξ NASH απυ άθθεξ αζεέκεζεξ, ιέζς ελέηαζδξ ηδξ ζζημθμβίαξ ημο ήπαημξ [127]. Ο ηφνζμξ πενζμνζζιυξ ηδξ αζμρίαξ ήπαημξ είκαζ μ επειααηζηυξ παναηηήναξ ηδξ δζαδζηαζίαξ ηαζ ιπμνεί κα έπεζ επζπθμηέξ αηυιδ ηαζ ζε ζδακζηέξ ηθζκζηέξ ζοκεήηεξ, ζοιπενζθαιαακμιέκμο ημο πυκμο, αθθά ηαζ ηδξ εθάπζζηδξ έςξ ηαζ ζμαανήξ αζιμνναβίαξ (0,3%). Η δζάηνδζδ μνβάκμο είκαζ αζοκήεζζηδ, αθθά πζεακή ζε 41

42 ηοθθή αζμρία εκχ δ πζεακυηδηα εακάημο είκαζ πμθφ ιζηνή, 0,01% [154]. Βπζπθέμκ, είκαζ ακαπμηεθεζιαηζηή ζε πμθθέξ ιδ πνμπςνδιέκεξ πενζπηχζεζξ ηαζ έπεζ ανηεηά ιεζμκεηηήιαηα, υπςξ ζθάθια δεζβιαημθδρίαξ ηαζ ορδθυ ηυζημξ. Οζ παεμθυβμζ δζαθένμοκ ςξ πνμξ ηδκ δζάβκςζδ ημοξ ηαζ ζηδκ ακαβκχνζζδ ηςκ απμηεθεζιάηςκ ηδξ αζμρίαξ ήπαημξ ηαζ δεκ οπάνπεζ ηαεζενςιέκδ ιέεμδμξ εεναπείαξ βζα NASH αηυιδ ηαζ υηακ δζαβκςζηεί απυ αζμρία ήπαημξ. φιθςκα ιε ηζξ ηνέπμοζεξ μδδβίεξ ηδξ Ώιενζηάκζηδξ Γαζηνεκηενμθμβζηήξ Έκςζδξ (AGA), δ αζμρία ήπαημξ εα πνέπεζ κα θαιαάκεηαζ οπυρδ ιυκμ ζε αζεεκείξ ιε NAFLD πμο δζαηνέπμοκ αολδιέκμ ηίκδοκμ ειθάκζζδξ ζηεαημδπαηίηζδαξ ηαζ πνμπςνδιέκδξ ίκςζδξ, υπςξ εηείκμζ ιε ιεηααμθζηυ ζφκδνμιμ εκχ ζηζξ μδδβίεξ ηδξ Ώιενζηακζηήξ Έκςζδξ βζα ηδκ ιεθέηδ ηςκ κμζδιάηςκ ημο ήπαημξ (AASLD) δ αζμρία ήπαημξ ζοκίζηαηαζ ηαζ ζε αζεεκείξ ιε NASH πμο έπμοκ ορδθά επίπεδα θεννζηίκδξ μνμφ [2]. 1.6 Θεξαπεπηηθή πξνζέγγηζε αζζελώλ κε ΝΑFLD Διατροφι και αλλαγζσ ςτον τρόπο ηωισ Eπζδδιζμθμβζηά ζημζπεία οπμδεζηκφμοκ ιζα ζηεκή ζπέζδ ιεηαλφ ημο ακεοβζεζκμφ ηνυπμο γςήξ ηαζ ηδξ NAFLD [155], βεβμκυξ πμο ηαεζζηά οπμπνεςηζηή ηδ ηνμπμπμίδζδ ημο ηνυπμο γςήξ ζε υθμοξ ημοξ αζεεκείξ (Πίκαηαξ ). Η διενήζζα ηαηακάθςζδ αθημυθδξ ιέπνζ 30 g (άκδνεξ) ή 20 g (βοκαίηεξ) είκαζ ακεπανηήξ βζα ηδκ πνυηθδζδ αθημμθζηήξ ζηεάηςζδξ ηαζ ιπμνεί αηυιδ κα είκαζ πνμζηαηεοηζηή έκακηζ NAFLD, NASH ηαζ ίκςζδξ ζε ζφβηνζζδ ιε ηδ ζοκμθζηή απμπή. Με ιζα ζπεηζηά ιζηνή απχθεζαξ αάνμοξ, ημ θίπμξ ημο ήπαημξ ιεζχκεηαζ ηαζ αεθηζχκεηαζ δ δπαηζηή ζκζμοθζκμακηίζηαζδ [156]. ε ιζα πζθμηζηή ηθζκζηή δμηζιή ιε βκςζηζηήζοιπενζθμνζηή εεναπεία ηαζ αθθαβή ημο ηνυπμο γςήξ είπε ςξ απμηέθεζια ιεβαθφηενδ απχθεζα αάνμοξ, αεθηίςζδ ηδξ NASH ηαζ μνζαηή ιείςζδ ημο NAS score (p=0.05). Μία ιείςζδ ημο αάνμοξ 7% έπεζ ζοζπεηζζηεί ιε ζζημθμβζηή αεθηίςζδ ημο ήπαημξ. ε ιζα ιεθέηδ δζάνηεζαξ 12 ιδκχκ ιε 261 αζεεκείξ ιε επζαεααζςιέκδ ΝΏSH ιε αζμρία, ιζα ιέηνζα απχθεζα αάνμοξ θυβς αθθαβήξ ημο ηνυπμο γςήξ ζοζπεηίζηδηε ιε οπμηνμπή ηδξ NASH (25% ηςκ ζοκμθζηχκ πενζπηχζεςκ) πςνίξ επζδείκςζδ ηδξ ίκςζδξ [157]. Οζ πναηηζηέξ πνμζεββίζεζξ πμο ζοκδοάγμοκ ημκ πενζμνζζιυ ηδξ δζαζηδηζηήξ πνυζθδρδξ ηαζ ηδκ πνμμδεοηζηή αφλδζδ ηδξ αενυαζαξ άζηδζδξ/άζηδζδξ ακημπήξ [158] είκαζ πνμηζιυηενεξ ηαζ πνέπεζ κα είκαζ ελαημιζηεοιέκεξ. Χζηυζμ δεκ οπάνπμοκ δζαεέζζια δεδμιέκα βζα ηδκ ιαηνμπνυκζα επίδναζδ ημοξ ζηδκ θοζζηή ελέθζλδ ηδξ NAFLD. 42

43 Πίλαθαο ηνηρεία νιηζηηθήο πξνζέγγηζεο ηνπ ηξόπνπ δσήο γηα ηε ζεξαπεία ηεο NAFLD. Προτεινόμενη παρέμβαςη Βιβλιογραφία Δλεξγεηαθόο πεξηνξηζκόο kcal/εβδνκάδα ελεξγεηαθό έιιεηκα, γηα απώιεηα βάξνπο γξ/εβδνκάδα 7-10% απώιεηα ζσκαηηθνύ βάξνπο Πξνζέγγηζε καθξνπξόζεζκεο δηαηήξεζεο, ζπλδπάδνληαο θπζηθή δξαζηεξηόηεηα ζύκθσλα κε ηηο αξρέο ηεο γλσζηαθήο ζπκπεξηθνξηθήο ζεξαπείαο Ο ελεξγεηαθόο πεξηνξηζκόο νδεγεί ζε απώιεηα βάξνπο θαη κείσζε ηνπ επαηηθνύο ιίπνπο, αλεμάξηεηα από ηελ ζύζηαζε ηεο δίαηηαο ζε καθξνζξεπηηθά ζπζηαηηθά [159] Μία έληνλε παξέκβαζε αιιαγήο ηνπ ηξόπνπ δσήο γηα 12 κήλεο κε 8% κείσζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο νδεγεί ζε ζεκαληηθή κείσζε ηεο επαηηθήο ζηεάησζεο [160] Σν επαηηθό ιίπνο απμάλεηαη κε ηε ζπλνιηθή επαλαπξόζιεςε ηνπ ιίπνπο, αιιά νη πεξηζζόηεξεο σθέιηκεο κεηαβνιηθέο επηδξάζεηο δηαηεξνύληαη θαη ε εμέιημε ζε Κ2 θαζπζηεξεί [161] ύζηαζε ζε καθξνζξεπηηθά ζπζηαηηθά Υακειή πξνο κέηξηα πξόζιεςε ιίπνπο θαη κέηξηα πξνο πςειή πξόζιεςε πδαηαλζξάθσλ Υακειώλ πδαηαλζξάθσλ θεηνγνληθέο δίαηεο ή πςειώλ ζε πξσηεΐλεο Η πξνζθόιιεζε ζηελ Μεζνγεηαθή δηαηξνθή έρεη αλαθεξζεί όηη κεηώλεη ην επαηηθό ιίπνο κε H-MRS, όηαλ ζπγθξίζεθε κε κία ρακειή ιίπνπο/πςειώλ πδαηαλζξάθσλ δίαηηα ζε δηαπζηαξνύκελε ζύγθξηζε [162, 163] Φξνπθηόδε Απνθπγή θξνπθηόδεο ζε ηξόθηκα θαη ξνθήκαηα ηνλ γεληθό πιεζπζκό, έρεη αλαθεξζεί κία ζπζρέηηζε κεηαμύ ηεο πςειήο πξόζιεςεο θξνπθηόδεο θαη ηεο NAFLD [164] Αιθνόι Απζηεξόο πεξηνξηζκόο ηεο πξόζιεςεο αιθνόι θάησ από ην θαηώηαην όξην < 30γξ άληξεο, < 20γξ γπλαίθεο) ε επηδεκηνινγηθέο κειέηεο, ε κέηξηα πξόζιεςε (θπξίσο θξαζηνύ) θάησ από ηα θαηώηαηα όξηα ζπζρεηίζηεθε κε κεησκέκελν επηπνιαζκό ηεο NAFLD, NASH θαη αθόκα κεησκέλεο ίλσζεο ηζηνινγηθά [165, 166]. Η νιηθή απνρή είλαη ππνρξεσηηθή ζε NASH-θίξξσζε γηα ηελ κείσζε ηνπ θηλδύλνπ γηα ΗΗΚ [29] Καθέο Καλέλαο πεξηνξηζκόο ζπζρεηηδόκελνο κε ην ήπαξ Πξνζηαηεπηηθόο ζηελ NAFLD, θαζώο θαη ζε λνζήκαηα ηνπ ήπαηνο άιισλ αηηηνινγηώλ, κεηώλνληαο ηελ ηζηνινγηθή ζνβαξόηεηα θαη άιισλ ζπζρεηηδόκελσλ επηπινθώλ ηνπ ήπαηνο [167] Άζθεζε/Φπζηθή Γξαζηεξηόηεηα ιεπηά/εβδνκάδα κέηξηαο έληαζεο αεξόβηαο θπζηθήο δξαζηεξηόηεηαο 3-5 θνξέο ηελ εβδνκάδα (γξήγνξν πεξπάηεκα, ζηαηηθή πνδειαζία) Οη αζθήζεηο κε αληηζηάζεηο είλαη επίζεο απνηειεζκαηηθέο θαη πξνσζνύλ ηελ κπνζθειεηηθή πγεία, κε επηδξάζεηο ζηνπο κεηαβνιηθνύο παξάγνληεο θηλδύλνπ Τςειά πνζνζηά αδξάλεηαο πνπ πξνάγνπλ ηελ θόπσζε θαη ηελ ππλειία θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εκέξαο κεηώλνπλ ηε ζπκκόξθσζε ζηελ άζθεζε Η θπζηθή δξαζηεξηόηεηα αθνινπζεί κία δνζνεμαξηώκελε ζρέζε, κε ηελ έληνλεο (ηξέμηκν) έλαληη ηεο κέηξηαο έληαζεο άζθεζεο (γξήγνξν πεξπάηεκα) λα θέξεη ην κεγαιύηεξν όθεινο, γηα ηελ NASH θαη ηελ ίλσζε [162, 168, 169] Οπνηαδήπνηε δέζκεπζε γηα ζσκαηηθή δξαζηεξηόηεηα ή αύμεζε πάλσ από ηα πξνεγνύκελα επίπεδα είλαη θαιύηεξε από ηε ζπλερηδόκελε αδξάλεηα 43

44 Tροποποίθςθ τθσ δίαιτασ Μεθέηεξ έπμοκ δείλεζ υηζ δ δζαζηδηζηή ακεπάνηεζα ηςκ ς-3 θζπανχκ μλέςκ ιπμνεί κα μδδβήζεζ ζε NAFLD [170] ηαζ μζ αζεεκείξ ιε NASH θαίκεηαζ κα έπμοκ ιεζςιέκδ πνυζθδρδ PUFA αθθά αολδιέκδ πνυζθδρδ ημνεζιέκςκ θζπανχκ μλέςκ [171] ηαζ ηνακξ θζπανχκ μλέςκ [172]. Βπζπθέμκ δ θνμοηηυγδ ανέεδηε κα ζοζπεηίγεηαζ ζζπονά ιε ηδκ ακάπηολδ ιεηααμθζηχκ παναβυκηςκ ηζκδφκμο ηαζ κα αολάκεηαζ 2-3 θμνέξ μ ηίκδοκμξ βζα ακάπηολδ δπαηζηήξ ζηεάηςζδξ [112, 173, 174]. ε ιία πνυζθαηδ ιεθέηδ ιε ενςηδιαημθυβζα, 427 αζεεκείξ ιε NAFLD, παναηδνήεδηε υηζ δ αολδιέκδ ηαηακάθςζδ θνμοηηυγδξ ζοζπεηίζηδηε ζδιακηζηά ιε ημ ορδθυηενμ ζηάδζμ δπαηζηήξ ίκςζδξ εκχ ζηδκ ιεβαθφηενδ δθζηζαηά μιάδα (>48 εηχκ) ζοζπεηίζηδηε ιε ορδθυηενμ πμζμζηυ δπαηζηήξ θθεβιμκήξ ηαζ δπαημηοηηανζημφ ηναφιαημξ [121]. ε ακηίεεζδ, δ ηαηακάθςζδ 21βν μθζβμθνμοηηυγδξ διενδζίςξ έκακηζ εζημκζημφ ζηεοάζιαημξ βζα 12 εαδμιάδεξ έπεζ ηδ δοκαηυηδηα κα πνμηαθέζεζ απχθεζα ζςιαηζημφ αάνμοξ ηαζ ιείςζδ ηδξ θθεβιμκήξ ζηα δπαημηφηηανα [175]. Η πνςηεσκζηή ακεπάνηεζα ηαζ δ δοζενερία έπεζ επίζδξ θακεί υηζ πνμηαθεί NASH [176]. Η ηαηακάθςζδ ημο βθμοηαιζκζημφ ιμκμκάηνζμο, εκυξ πνμζεεηζημφ βζα ηδκ εκίζποζδ ηδξ βεφζδξ έπεζ επίζδξ ζοζπεηζζηεί ιε αολδιέκμ ηίκδοκμ βζα θζπχδεξ ήπαν ηαζ θθεβιμκή ζηα δπαημηφηηανα [177]. Η ηνμπμπμίδζδ ηδξ δίαζηαξ υπςξ είκαζ μ εκενβεζαηυξ πενζμνζζιυξ, μ πενζμνζζιυξ θίπμοξ/οδαηακενάηςκ ίζςξ κα αμδεμφκ ζηδκ αεθηίςζδ ηςκ δπαηζηχκ εκγφιςκ, ζημοξ ιεηααμθζημφξ πανάβμκηεξ ηζκδφκμο ηαζ ζηδκ δπαηζηή ζηεάηςζδ. Αεκ οπάνπεζ ζοιθςκία βζα ημκ αηνζαή πενζμνζζιυ ηςκ εενιίδςκ πμο πνεζάγεηαζ βζα κα επζηεοπεεί ανηεηή απχθεζα αάνμοξ χζηε κα αεθηζςεεί δ NAFLD [178]. ε ιία ιεθέηδ, 170 οπέναανμζ/παπφζανημζ εεεθμκηέξ ηοπαζμπμζήεδηακ ζε 2 μιάδεξ (παιδθχκ οδαηακενάηςκ δίαζηα έκακηζ παιδθμφ θίπμοξ δίαζηα) βζα 6 ιήκεξ, ιε πανάθθδθμ εκενβεζαηυ πενζμνζζιυ (30% ιείςζδ) [179]. Καζ μζ δφμ μιάδεξ ιείςζακ ημ ζςιαηζηυ αάνμξ, ημ ζςιαηζηυ θίπμξ, ημ εκδμζπθαπκζηυ θίπμξ, ημ εκδμδπαηζηυ θίπμξ πςνίξ ηαιία ζδιακηζηή δζαθμνά ιεηαλφ ηςκ δφμ μιάδςκ. οιπεναζιαηζηά, μ εκενβεζαηυξ πενζμνζζιυξ μδδβεί ζε απχθεζα αάνμοξ ηαζ ιείςζδ ημο δπαηζημφξ θίπμοξ, ακελάνηδηα απυ ηδκ ζφζηαζδ ηδξ δίαζηαξ ζε ιαηνμενεπηζηά ζοζηαηζηά. Βπζπθέμκ δ πνμζηυθθδζδ ζηδκ Μεζμβεζαηή δζαηνμθή έπεζ ακαθενεεί υηζ ιεζχκεζ ημ δπαηζηυ θίπμξ (αλζμθυβδζδ ιε H-MRS), υηακ ζοβηνίεδηε ιε ιία παιδθή θίπμοξ/ορδθχκ οδαηακενάηςκ δίαζηα ζε δζαοζηανμφιεκδ ζφβηνζζδ [162, 163]. 44

45 Άςκθςθ Η θοζζηή δναζηδνζυηδηα, ηαζ εζδζηά δ αενυαζα άζηδζδ, έπεζ θακεί κα αεθηζχκεζ ηδκ ζηεάηςζδ εκχ δ έκηαζδ ηδξ άζηδζδξ ζοκδέεηαζ άιεζα ιε ηδκ αεθηίςζδ ηςκ ιεηααμθζηχκ παναβυκηςκ ηζκδφκμο [178]. Οζ Hallsworh et al [180], ακέθοζακ ηδκ επίδναζδ ηδξ άζηδζδξ ιε ακηζζηάζεζξ ζηα εκδμδπαηζηά ηνζβθοηενίδζα πςνίξ απχθεζα αάνμοξ ζε 21 αζεεκείξ ιε NAFLD. Oζ αζεεκείξ πναβιαημπμίδζακ ιέηνζα πνμξ έκημκδ έκηαζδξ άζηδζδ, 3 θυνεξ/εαδμιάδα (45-60 θεπηά ηδ θμνά) βζα 8 εαδμιάδεξ. ΐνέεδηε υηζ δ άζηδζδ ιε ακηζζηάζεζξ ιείςζε ηα εκδμδπαηζηά ηνζβθοηενίδζα (ιέηνδζδ ιε H-MRS), πςνίξ ηάπμζα αθθαβή ζημ ζςιαηζηυ αάνμξ. Βπζπθέμκ πανυθμ πμο δεκ οπήνλακ ζδιακηζηέξ δζαθμνέξ ζηα θζπίδζα ημο αίιαημξ ή ζηδκ ALT, μ βθοηαζιζηυξ έθεβπμξ, δ ζκζμοθζκμακηίζηαζδ ηαζ ηα ζημν ημο HOMA αεθηζχεδηακ ηαζ παναηδνήεδηε 13% ιείςζδ ημο δπαηζημφ θίπμοξ ζηδκ μιάδα ηδξ άζηδζδξ. ε ιζα άθθδ ιεθέηδ μζ Sullivan et al [181] αλζμθυβδζακ ηδκ επίδναζδ ηδξ αενυαζαξ άζηδζδξ ζηα εκδμδπαηζηά ηνζβθοηενίδζα. Οζ εεεθμκηέξ ζηδκ μιάδα ηδξ άζηδζδξ ζοιιεηείπακ ζε έκα πνυβναιια 5 θμνέξ/εαδμιάδα (40-60 θεπηά ηδ θμνά) βζα 16 εαδμιάδεξ. Καζ ζε αοηή ηδ ιεθέηδ, πςνίξ ιεηααμθή ημο ζςιαηζημφ αάνμοξ ή % ζςιαηζημφ θίπμοξ, παναηδνήεδηε 10.3% ± 4.6% ιείςζδ ηςκ εκδμδπαηζηχκ ηνζβθοηενζδίςκ ηαζ 12.8% ± 3.1% ζηα επίπεδα ηδξ ALT ζηδκ μιάδα ηδξ άζηδζδξ. Σμ 2013, ιζα ηοπαζμπμζδιέκδ ηθζκζηή ιεθέηδ ζοκέηνζκε ηδκ αενυαζα άζηδζδ έκακηζ ηδξ άζηδζδξ ιε ακηζζηάζεζξ ζε αζεεκείξ ιε Α2 ηαζ NAFLD ηαζ ανέεδηε υηζ μζ αζηήζεζξ ιε ακηζζηάζεζξ είκαζ ημ ίδζμ απμηεθεζιαηζηέξ ιε ηδκ αενυαζα άζηδζδ βζα ηδκ ιείςζδ ημο δπαηζημφ θίπμοξ [169]. Πζμ ζοβηεηνζιέκα ηαζ μζ δφμ μιάδεξ ιείςζακ ζδιακηζηά ηα εκδμδπαηζηά ηνζβθοηενίδζα (32.8% αενυαζα άζηδζδ έκακηζ 25.9% άζηδζδ ιε ακηζζηάζεζξ) ηαζ παναηδνήεδηε αεθηίςζδ ζηδκ HbA1c, ζηδκ HDL, ζηα επίπεδα TAG ηαζ ζηδκ ζκζμοθζκμεοαζζεδζία. ε ιία άθθδ ηοπαζμπμζδιέκδ ηθζκζηή ιεθέηδ μζ Pugh et al [182] ζοιπένακακ υηζ δ ιέηνζαξ έκηαζδξ άζηδζδ ιπμνεί κα αεθηζχζεζ ηδκ εκδμεδθζαηή δοζθεζημονβία ηαζ κα ιεζχζεζ ηδκ ηίκδοκμ βζα ηανδζαββεζαηή κυζμ. ε ιζα ακαδνμιζηή ιεθέηδ 813 αζεεκχκ ιε NASH απμδεδεζβιέκδ ιε αζμρία, δ ζζημθμβζηή ακάθοζδ έδεζλε υηζ μφηε δ ιέηνζαξ έκηαζδξ αθθά μφηε δ ζοκμθζηή άζηδζδ ηδκ εαδμιάδα ζοζπεηίζηδηε ιε ιζηνυηενδ πζεακυηδηα βζα NASH ή ίκςζδ [183]. Χζηυζμ δ έκημκδ άζηδζδ ζοζπεηίζηδηε ιε ιεζςιέκδ πζεακυηδηα NASH ηαζ ζηζξ οπάνπμοζεξ ζοζηάζεζξ ζηζξ ΗΠΏ ζοζπεηίζηδηε ιε ιεζςιέκδ πζεακυηδηα βζα ίκςζδ. 45

46 Άςκθςθ και τροποποίθςθ τθσ δίαιτασ Η ηνμπμπμίδζδ ηδξ δίαζηαξ υπςξ μ εκενβεζαηυξ πενζμνζζιυξ, πενζμνζζιυξ οδαηακενάηςκ/θίπμοξ ζε ζοκδοαζιυ ιε άζηδζδ έπεζ αλζμθμβδεεί ζε πμθθέξ ιεθέηεξ [178]. ε ιζα πνμμπηζηή ιεθέηδ ιε 261 αζεεκείξ ιε NAFLD δζαβκςζιέκδ ιε αζμρία, δ οπμεενιζδζηή δίαζηα ζε ζοκδοαζιυ ιε ιέηνζαξ έκηαζδξ άζηδζδ, έδεζλε υηζ δ ιείςζδ ημο αάνμοξ >5% ζοζπεηίζηδηε ιε ιείςζδ ημο NAS εκχ δ απχθεζα ζςιαηζημφ αάνμοξ >10% ζοζπεηίζηδηε ιε επίθοζδ ηδξ NASH [157]. ε ιία άθθδ ηοπαζμπμζδιέκδ ηθζκζηή ιεθέηδ, 56 ζοιιεηέπμκηεξ ηοπαζμπμζήεδηακ ζε 4 μιάδεξ (μιάδα 1=ζοιαμοθεοηζηή ιυκμ, μιάδα 2=παιδθή ζε θίπμξ δίαζηα ηαζ ιέηνζαξ έκηαζδξ άζηδζδ, μιάδα 3=ιέηνζα ζε θίπμξ/παιδθχκ οδαηακενάηςκ δίαζηα ηαζ ιέηνζαξ έκηαζδξ άζηδζδ, μιάδα 4=ιέηνζαξ έκηαζδξ άζηδζδ ιυκμ) βζα 6 ιήκεξ [184]. θμζ μζ εεεθμκηέξ είπακ αζμρίεξ πνζκ ηαζ ιεηά ηδκ ιεθέηδ. θμζ μζ εεεθμκηέξ ιείςζακ ζδιακηζηά ημ ΝAS ηαζ αεθηίςζακ ηζξ αιζκμηνακζθενάζεξ πςνίξ κα οπάνπμοκ ζδιακηζηέξ δζαθμνέξ ιεηαλφ ηςκ μιάδςκ. Βκδζαθένμκ πανμοζζάγεζ ημ βεβμκυξ υηζ πανυθμ πμο δεκ οπήνλε ζδιακηζηή απχθεζα αάνμοξ, ακηζεέηςξ ηάπμζμζ αφλδζακ ημ αάνμξ ημοξ, αηυια οπήνλε ζζημθμβζηή αεθηίςζδ. ε ιία άθθδ ιεθέηδ, 96 οπέναανμζ/παπφζανημζ αζεεκείξ ιε Α2 ηοπαζπμζήεδηακ είηε ζηδκ μιάδα πανέιααζδξ (οπμεενιζδζηή δίαζηα ηαζ 175 θεπηά/εαδμιάδα ιέηνζαξ έκηαζδξ άζηδζδξ) είηε ζηδκ μιάδα εθέβπμο (ζοιαμοθεοηζηή) βζα 12 ιήκεξ [160]. Οζ 44% εη ηςκ αζεεκχκ είπακ δπαηζηή ζηεάηςζδ υπςξ επζαεααζχεδηε απυ ιαβκδηζηή θαζιαημζημπία. ηδκ μιάδα πανέιααζδξ παναηδνήεδηε ζδιακηζηή ιείςζδ ζημ ΑΜ, ζηδκ πενζθένεζα ιέζδξ, ζημ αάνμξ (8,3%), ζημ ζοκμθζηυ θίπμξ, ηαζ ζημ εκδμζπθαπκζηυ θίπμξ. οβηνζηζηά ιε ηδκ μιάδα εθέβπμο, ζηδκ μιάδα πανέιααζδξ ιεζχεδηε δ ζηεάηςζδ εκχ απχθεζα αάνμοξ >10% ζοζπεηίζηδηε ιε αηυιδ ιεβαθφηενδ ιείςζδ ηδξ ζηεάηςζδξ. οιπεναζιαηζηά μ ζοκδοαζιυξ άζηδζδξ ηαζ δίαζηαξ θαίκεηαζ κα έπεζ ιεβαθφηενμ υθεθμξ απυ υηζ δ ιειμκςιέκδ άζηδζδ ή δίαζηα. Ώπχθεζα ζςιαηζημφ αάνμοξ 5-10% ιε άζηδζδ ηαζ δίαζηα θαίκεηαζ κα έπεζ εοενβεηζηή επίδναζδ ζηδκ ζκζμοθζκμακηίζηαζδ, ζηζξ αιζκμηνακζθενάζεξ ημο μνμφ ηαζ ζηδκ ζζημθμβία ημο ήπαημξ [178] Φαρμακευτικι αγωγι Η εεναπεία ιε θάνιαηα εκδείηκοηαζ ζηδκ πνμπςνδιέκδ NASH, αθθά ηαζ βζα ΝΏSH πνχζιμο ζηαδίμο ιε αολδιέκμ ηίκδοκμ ειθάκζζδξ ίκςζδξ (δθζηία >50 εηχκ, δζααήηδξ, ιεηααμθζηυ ζφκδνμιμ, αολδιέκδ ALT [7] ή εκενβή NASH ιε ορδθή 46

47 κεηνςηζηή ηαζ θθεβιμκχδδ δναζηδνζυηδηα [185]. Αεκ έπεζ δμηζιαζηεί πμηέ θάνιαημ ζε ηθζκζηή δμηζιή θάζδξ ΙΙΙ ηαζ κα έπεζ εβηνζεεί βζα NASH απυ μνβακζζιμφξ θανιάηςκ. Βπμιέκςξ, δεκ οπάνπεζ ηαιία ζοβηεηνζιέκδ εεναπεία πμο κα ζοκζζηάηαζ [ ]. Η αζθάθεζα ηαζ δ ακεηηζηυηδηα, απμηεθμφκ απαναίηδηεξ πνμτπμεέζεζξ βζα ηδ θανιαημεεναπεία. Βπζπθέμκ θυβς ηδκ ζοκκμζδνυηδηαξ ζοζπεηζγυιεκδξ ιε ηδκ NASH ηαζ ηδκ πμθοθανιαηία, οπάνπεζ δ πζεακυηδηα αθθδθεπίδναζδξ ιεηαλφ ηςκ θανιάηςκ. Πίλαθαο ύλνςε ηεο θαξκαθεπηηθήο αγσγήο/παξέκβαζεο γηα NAFL/NASH. Θεξαπεπηηθή Πξνζέγγηζε Δπαηζζεηνπνηεηέο Ιλζνπιίλεο Τπνιηπηδαηκηθά Αληηνμεηδσηηθά Φαξκαθεπηηθή αγσγή/παξέκβαζε Θεηαδνιηδηλεδηόλεο Μεηθνξκίλε Ληξαγινπηίδε θαη κηκεηηθά ηλγθξεηηλώλ ηαηίλεο Δδεηηκίκπε (ΝPC1L1αλαζηνιέαο) σ-3 πνιπαθόξεζηα ιηπαξά νμέα Βηηακίλε Δ S-αδελνζπινκεζεηνλίλε Ν-αθεηπινθπζηεΐλε βεηαΐλε ρόιηα Bεθηίςζδ ηδξ ζκζμοθζκμακηίζηαζδξ,ηςκ αζμδεζηηχκ, ηδξ ζηεάηςζδξ ηαζ ηδξ θθεβιμκήξ ζημοξ αζεεκείξ ιε NASH. Πνέπεζ κα δίκεηαζ πνμζμπή υζμκ ακαθμνά ημοξ ηανδζαββεζαημφξ ηζκδφκμοξ Αεκ πνμζθένεζ επζπνυζεεηα αζμπδιζηά ή ζζημθμβζηά μθέθδ Σα ακάθμβα ημο GLP-1 έπμοκ δείλεζ ζζημθμβζηέξ αεθηζχζεζξ ζε ιεθέηεξ θάζδξ II Μείςζδ ηνακζαιζκαζχκ, πζεακυξ νυθμξ ζηδκ ηαεοζηένδζδ ηδξ ελέθζλδξ απυ NAFL ζε ΝΏSH. Ώζθαθή βζα αζεεκείξ ιε NAFL ηαζ NASH. Αεκ οπάνπμοκ ανηεηέξ απμδείλεζξ βζα ηδ πνήζδ ημο ή ηδ ιδ πνήζδ ημο Ίζςξ κα αμδεμφκ ζηδκ ακαζηνμθή ηδξ NAFLD ζφιθςκα ιε ηάπμζεξ ιεθέηεξ Bεθηζχκεζ ζζημθμβζημφξ δείηηεξ ζε ιδ δζααδηζημφξ ιε NASH. Ίζςξ έπεζ ιεβαθφηενμ υθεθμξ υηακ ζοκδοαζηεί ιε άθθμοξ πανάβμκηεξ ηαζ ίζςξ κα ζπεηίγεηαζ ιε αολδιέκμ ηίκδοκμ βζα ηανδζαββεζαηά επεζζυδζα ηαζ ηανηίκμο ημο πνμζηάηδ Αεκ οπάνπμοκ ανηεηέξ απμδείλεζξ βζα ηδ πνήζδ ημοξ ή ηδ ιδ πνήζδ ημοξ Αληηθιεγκνλώδε Πξνβηνηηθά Κπηηαξνπξνζηαηεπηηθά Άιια Πεληνμπθπιιίλε Οπξζνδενμπρνιηθό νμύ (UDCA) Βηηακίλε D Οξιηζηάηε Aθαίκαμε ζηδήξνπ Βαξηαηξηθή ρεηξνπξγηθή Ίζςξ κα αεθηζχκεζ ηα δπαηζηά έκγοια ηαζ ηδκ ζζημθμβία ημο ήπαημξ Ίζςξ κα αεθηζχκμοκ ηα δπαηζηά έκγοια, ηδκ ζκζμοθζκμακηίζηαζδ ηαζ ημοξ ακηζθθεβιμκχδεζξ δείηηεξ Ίζςξ κα αεθηζχκεζ ηα δπαηζηά έκγοια ηαζ ηδκ ζζημθμβία ημο ήπαημξ, αθθά πνεζάγμκηαζ πενζζζυηενεξ ηαθά ζπεδζαζιέκεξ ιεθέηεξ Η ακηζηαηάζηαζδ ηδξ δεκ πανμοζζάγεζ αεθηίςζδ Αεκ οπάνπμοκ ανηεηέξ απμδείλεζξ βζα ηδ πνήζδ ημοξ ή ηδ ιδ πνήζδ ημοξ Αεκ οπάνπμοκ ανηεηά ζημζπεία πμο κα οπμζηδνίγμοκ ή κα ακηζηίεεκηαζ ζηδ εεναπεοηζηή ημο πνήζδ Θα ιπμνμφζε κα είκαζ πνήζζιμ βζα ηδκ ακαζηνμθή ηδξ NASH, αθθά ηάπμζεξ ιεθέηεξ δείπκμοκ επζδείκςζδ ηδξ ζκςζδξ 47

48 Ευαιςκθτοποιθτζσ τθσ ινςουλίνθσ Η κεηθνξκίλε αεθηζχκεζ ηδκ ζκζμοθζκμακηίζηαζδ, ιεζχκμκηαξ ηδκ δπαηζηή βθοημκεμβέκεζδ ηαζ ηδκ μλείδςζδ ηςκ θζπανχκ μλέςκ. Βπζπθέμκ αολάκεζ ηδκ πενζθενζηή ηαζ δπαηζηή εοαζζεδζία, ιεζχκμκηαξ ηδκ εκηενζηή απμννυθδζδ ηδξ βθοηυγδξ ηαζ ιεζχκμκηαξ ηδκ ζοβηέκηνςζδ ηςκ θζπζδίςκ ζημκ μνυ [189]. Χζηυζμ οπάνπμοκ εθάπζζηα ζημζπεία βζα ηδκ ζζημθμβζηή απμηεθεζιαηζηυηδηα ηδξ ιεηθμνιίκδξ ζηδ NASH [ ]. Η επίδναζδ ηδξ ιεηθμνιίκδξ ζημ θίπμξ ημο ήπαημξ είκαζ αζεεκήξ, θυβς ηδξ ακζηακυηδηάξ ηδξ κα απμηαηαζηήζεζ ηα επίπεδα ηδξ αδζπμκεηηίκδξ ζημκ μνυ αναποπνυεεζια [193]. Ονζζιέκα πνμηθζκζηά δεδμιέκα οπμζηδνίγμοκ ιία ακηζηανηζκζηή δνάζδ ηδξ ιεηθμνιίκδξ ζημκ ηανηίκμ ημο ήπαημξ [194], εκχ ηα ιεζςιέκα πμζμζηά ΗΗΚ ζε ακενχπμοξ πενζμνίγμκηαζ ζε απμηεθέζιαηα ακαδνμιζηχκ ιεθεηχκ [195] ηαζ θυβς ηςκ ακεπανηχκ δεδμιέκςκ δεκ ζοκίζηαηαζ. Οζ ζεηαδνιηδηλεδηόλεο(tzds) (ή γιηηαδόλεο) απμηεθμφκ ιζα ζπεηζηά κέα ηαηδβμνία ακηζδζααδηζηχκ θανιάηςκ, πμο δνμοκ αολάκμκηαξ ηδκ εοαζζεδζία ηςκ ζζηχκ ζηδκ ζκζμοθίκδ. Οζ βθζηαγυκεξ ζοκδέμκηαζ ιε πονδκζημφξ οπμδμπείξ βκςζημφξ ςξ PPARβ πμο θεζημονβμφκ ηαζ ςξ ιεηαβναθζημί πανάβμκηεξ νοειίγμκηαξ ηδκ έηθναζδ βμκζδίςκ πμο ζοζπεηίγμκηαζ ιε ηζξ ιεηααμθζηέξ δνάζεζξ ηδξ ζκζμοθίκδξ. Η ηφνζα δνάζδ ηςκ βθζηαγμκχκ είκαζ δ αφλδζδ ηδξ πνυζθδρδξ βθοηυγδξ ζηα ιοσηά ηφηηανα ηαζ ηαηά δεφηενμ θυβμ, δ ιείςζδ ηδξ δπαηζηήξ παναβςβήξ βθοηυγδξ. ηδ ιεθέηδ PIVENS ζοκέηνζκακ παιδθή δυζδ πζμβθζηαγυκδξ έκακηζ αζηαιίκδξ E έκακηζ εζημκζημφ θανιάημο βζα 2 πνυκζα ζε αζεεκείξ πςνίξ δζααήηδ [196]. Η πζμβθζηαγυκδ αεθηίςζε υθα ηα ζζημθμβζηά παναηηδνζζηζηά (εηηυξ ηδξ ίκςζδξ) ηαζ αεθηίςζε ηδ NASH πζμ ζοπκά απυ υηζ ημ εζημκζηυ θάνιαημ[196]. Σμ ζζημθμβζηυ υθεθμξ έβζκε πανάθθδθα ιε ηδκ αεθηίςζδ ηδξ ALT ηαζ ηδξ ιενζηήξ δζυνεςζδξ ηδξ ζκζμοθζκμακηίζηαζδξ. Πανυιμζα απμηεθέζιαηα ακαθένεδηακ ηαζ ζε δφμ ιζηνυηενεξ ηθζκζηέξ ιεθέηεξ [197, 198]. Η ιαηνμπνυκζα εεναπεία ιε νμγζβθζηαγυκδ, πενζζζυηενμ απυ δφμ πνυκζα δεκ μδήβδζε ζε πεναζηένς ζζημθμβζηή αεθηίςζδ [128, 199] ακ ηαζ δ εεναπεία αοηή δεκ είπε δμηζιαζηεί επζζήιςξ ιε πζμβθζηαγυκδ. Χζηυζμ μζ πανεκένβεζαξ ηςκ βθζηαγυκςκ πενζθαιαάκμοκ αφλδζδ ημο αάνμοξ, ηαηάβιαηα μζηχκ ζε βοκαίηεξ ηαζ ζπάκζα ζοιθμνδηζηή ηανδζαηή ακεπάνηεζα. Πανά ημ πνμθίθ αζθάθεζαξ ηαζ ακμπήξ, δ πζμβθζηαγυκδ ιπμνεί κα πνδζζιμπμζδεεί βζα επζθεβιέκμοξ αζεεκείξ ιε NASH, ζδζαίηενα ζημ Α2 υπμο ημ θάνιαημ έπεζ ζοζηδιέκδ πνήζδ. Σα κηκεηηθά ηωλ ηλθξεηηλώλ, θεζημονβχκηαξ ιέζς ηδξ αθθδθεπίδναζδξ βθοηυγδξζκζμοθίκδξ έπμοκ δείλεζ εοκμσηά απμηεθέζιαηα ζηα δπαηζηά έκγοια [200]. Μζα ιζηνή 48

49 πζθμηζηή δμηζιή ιε ηαεδιενζκέξ εκέζεζξ θζναβθμοηίδδξ μδήβδζε ζζημθμβζηά ζε φθεζδ ηδξ NASH πςνίξ επζδείκςζδ ηδξ ίκςζδξ [201] Αντιοξειδωτικά, κυτταροπροςτατευτικοί παράγοντεσ και υπολιπιδαιμικά ηδ ιεθέηδ PIVENS, ιζα ηοπαζμπμζδιέκδ, πμθοηεκηνζηή δζπθά ηοθθή ηθζκζηή δμηζιή, δ βηηακίλε Ε (800 IU/διένα) αεθηίςζε ηδ ζηεάηςζδ, ηδ θθεβιμκή ηαζ ημ δπαημηοηηανζηυ ηναφια ηαζ αεθηίςζε ηδ NASH ζημ 36% ηςκ αζεεκχκ (έκακηζ 21% ιε εζημκζηυ θάνιαημ) [196]. Ώκδζοπίεξ ζπεηζηά ιε ηδ ιαηνμπνυεεζιδ αζθάθεζα ηδξ αζηαιίκδξ Β οπάνπμοκ, ζπεηζηέξ ιε ιία αφλδζδ ηδξ ζοκμθζηήξ εκδζζιυηδηαξ [202], ημ αζιμνναβζηυ εβηεθαθζηυ επεζζυδζμ [203] ηαζ ηδ πζεακυηδηα αφλδζδξ ημο ηανηίκμο ημο πνμζηάηδ ζε άκηνεξ δθζηίαξ άκς ηςκ 50 εηχκ [204]. Η αζηαιίκδ E ίζςξ κα ιπμνεί κα πνδζζιμπμζδεεί ζε αζεεκείξ ιδ-ηζννςηζημφξ ηαζ ιδ δζααδηζημφξ ιε NASH, αθθά απαζημφκηαζ πεναζηένς ιεθέηεξ. H βηηακίλε C έπεζ ιεθεηδεεί ζε ζοκδοαζιυ ιε ηδκ αζηαιίκδ Β ζε δφμ ιεθέηεξ [12, 145]. Πνχημζ μζ Harrison et al [12] δζενεφκδζακ ηδκ πζεακή επίδναζδ ηδξ αζηαιίκδξ C ζοκδοαζηζηά ιε ηδκ πμνήβδζδ αζηαιίκδξ Β ζε αζεεκείξ ιε NAFLD, εεςνχκηαξ υηζ δ πνχηδ ζοιαάθθεζ ζηδκ ακαβέκκδζδ ηδξ μλεζδςιέκδξ ιμνθήξ ηδξ δεφηενδξ. Οζ ενεοκδηέξ ηοπαζμπμίδζακ 45 αζεεκείξ κα θάαμοκ ηαεδιενζκά 1000 IU αζηαιίκδξ Β ηαζ 1000 mg αζηαιίκδξ C είηε εζημκζηυ θάνιαημ βζα 6 ιήκεξ εκχ ηαζ μζ δφμ μιάδεξ έθααακ ζοζηάζεζξ βζα απχθεζα ζςιαηζημφ αάνμοξ ιέζς δζαζημθμβίμο παιδθμφ ζε θίπμοξ (< 30 βν θίπμξ διενδζίςξ). Με αάζδ ηζξ αζμρίεξ πνζκ ηαζ ιεηά ημ πέναξ ηδξ πανέιααζδξ θάκδηε υηζ δ ζοιπθδνςιαηζηή πμνήβδζδ ηςκ ζοβηεηνζιέκςκ αζηαιζκχκ δφκαηαζ κα αεθηζχζεζ ηα επίπεδα ίκςζδξ ζε αζεεκείξ ιε NASH, υπζ υιςξ ημ ααειυ δπαηζηήξ θθεβιμκήξ αθθά μφηε ηαζ ηζξ ηζιέξ ALT. Ώπυ ηδκ άθθδ πθεονά, ζε 53 παζδζαηνζημφξ αζεεκείξ ηαζ εθήαμοξ δ ζοιπθδνςιαηζηή πμνήβδζδ αζηαιίκδξ C ζοκδοαζηζηά ιε αζηαιίκδ Β βζα 24 εαδμιάδεξ ζηα πθαίζζα πανέιααζδξ ηνμπμπμίδζδξ ημο ηνυπμο γςήξ δεκ θάκδηε κα επζθένεζ επζπθέμκ υθεθμξ ζηδ αεθηίςζδ ημο ααειμφ ζηεάηςζδξ, ηδξ θθεβιμκήξ ηαζ ηδξ δζυβηςζδξ ηςκ δπαημηοηηάνςκ (hepatocyte balloning) [145]. Η απχθεζα ζςιαηζημφ αάνμοξ ηαζ δ οζμεέηδζδ ηδξ θοζζηήξ δναζηδνζυηδηαξ ζηδκ ηαεδιενζκυηδηα ηςκ ζοιιεηεπυκηςκ ζοζπεηίζηδηε ιε ζδιακηζηή αεθηίςζδ ηδξ ζζημθμβίαξ ημο ήπαημξ ακελάνηδηα απυ ηδ πμνήβδζδ ηςκ εκ θυβς ακηζμλεζδςηζηχκ. 49

50 Οζ δζαηαναπέξ ημο ιεηααμθζζιμφ ηδξ ιεεεζμκίκδξ ηαζ ημο θοθθζημφ πζεακμθμβείηαζ υηζ ζπεηίγμκηαζ ιε ηδκ ειθάκζζδ ζηεάηςζδξ ηαζ βζα ημ θυβμ αοηυ δζενεοκάηαζ δ επίδναζδ ηδξ ζοιπθδνςιαηζηήξ πμνήβδζδξ S-αδελνζπινκεζεηνλίλεο, βεηαΐλεο ηαζ Ν-αθεηπινθπζηεΐλεο ζε αζεεκείξ ιε NAFLD. Οζ δφμ πνχημζ πανάβμκηεξ θαίκεηαζ υηζ επζδνμφκ ηαηά ημο TNF-α, έπμοκ ηοηηανμπνμζηαηεοηζηή, ακηζαπμπηςηζηή ηαζ ηαηά ηδξ δπαηζηήξ ζηεάηςζδξ δνάζδ ηαζ δφκαηαζ κα αεθηζχζμοκ ηδκ ζκζμοθζκμακηίζηαζδ, εκχ δ Ν-αηεηοθμηοζηεΎκδ αολάκεζ ηδ βθμοηαεεζυκδ ζηα δπαημηφηηανα ηαζ ιεζχκεζ ηζξ εθεφεενεξ νίγεξ μλοβυκμο μζ μπμίεξ ειπθέημκηαζ ζηδκ δπαηζηή αθάαδ. Πανυθα αοηά μζ ιεθέηεξ μζ μπμίεξ δζενεοκμφκ ηδκ επίδναζδ αοηχκ ηςκ ζοιπθδνςιάηςκ είηε έπμοκ πναβιαημπμζδεεί ζε ιζηνυ δείβια είηε έπμοκ ιζηνή δζάνηεζα. Έηζζ πεναζηένς ιεθέηεξ ιεβαθφηενδξ δζάνηεζαξ ηαζ ιε ζζημθμβζηέξ ακαθφζεζξ απαζημφκηαζ χζηε κα δζαπζζηςεεί ακ οπάνπεζ πναβιαηζηυ υθεθμξ απυ ηδ πμνήβδζδ ηςκ ζοβηεηνζιέκςκ ακηζμλεζδςηζηχκ ζημοξ αζεεκείξ ιε NAFLD/NASH [178]. Σμ νπξζνδενμπρνιηθό νμύ (UDCA) έπεζ εοενβεηζηή επίδναζδ ζηζξ δπαημπμθζηέξ αζεέκεζεξ θυβς ηδξ ηοηηανμπνμζηαηεοηζηήξ, ακμζμννοειζζηζηήξ ηαζ ακηζαπμπηςηζηήξ ημο δνάζδξ [205]. Σα απμηεθέζιαηα ημο UDCA ζηδ NAFLD / NASH είκαζ ακάιεζηηα, ιε ιενζηέξ δμηζιέξ κα πανμοζζάγμοκ αεθηίςζδ ηδξ ALT, ηδξ ζηεάηςζδ, ηδξ θθεβιμκή ηαζ ηδξ ίκςζδξ [ ], εκχ άθθεξ ιεθέηεξ δεκ ιπμνμφκ κα ακαδείλμοκ ζδιακηζηή δζαθμνά υηακ ζοβηνίκμκηαζ ιε εζημκζηυ θάνιαημ [ ]. ε ιζα πνυζθαηδ ζοζηδιαηζηή ακαζηυπδζδ 12 ηοπαζμπμζδιέκςκ ηθζκζηχκ δμηζιχκ, ημ UDCA ςξ ιμκμεεναπεία, θάκδηε κα αεθηζχκεζ ηα δπαηζηά έκγοια, ηδ ζηεάηςζδ ηαζ ηδκ ίκςζδ, αθθά υηακ ζοκδοάζηδηε ιε άθθα θάνιαηα έδεζλε ιεβαθφηενεξ αεθηζχζεζξ ηυζμ ζηδκ ζηεάηςζδ υζμ ηαζ ηδκ θθεβιμκή. Σέθμξ, ιπμνμφκ κα οπάνλμοκ δζαηοιάκζεζξ ζηα απμηεθέζιαηα ηδξ εεναπείαξ ιε παιδθή ηαζ ορδθή δυζδ UDCA [207]. Έκαξ ζοκεεηζηυξ αβςκζζηήξ ημο οπμδμπέα farnesoid X, ημ νκπεηηρνιηθό νμύ (obeticholic acid), αεθηίςζε ηδκ ζκζμοθζκμακηίζηαζδ ζε αζεεκείξ ιε Κ2 [212]. ηδ δμηζιή FLINT θάζδξ IIα, ιζα εεναπεία ιε μιπεηζπμθζηυ μλφ βζα 72 εαδμιάδεξ ζε ιδ ηζννςηζημφξ αζεεκείξ ιε NASH, αεθηίςζε υθεξ αθάαεξ ηδξ NASH ηαεχξ ηαζ ηδκ ίκςζδ [213] ζμκ ακαθμνά εέιαηα αζθάθεζαξ ηαζ ηδκ ακεηηζηυηδηαξ, παναηδνήεδηε αφλδζδ ηδξ LDL-c ηαζ ηκδζιυξ. Σα πνχηα δεδμιέκα απυ ιζηνέξ ή ιδ εθεβπυιεκεξ ιεθέηεξ δείπκμοκ υηζ ηα ω-3 πνιπαθόξεζηα ιηπαξά νμέα (PUFA) εκδέπεηαζ κα ιεζχκμοκ ημ θίπμξ ζημ ήπαν [214], 50

51 αθθά δφμ ιεθέηεξ πμο δμηζιάγμοκ ηα PUFA ζε ζζημθμβζηέξ εηαάζεζξ, ηα απμηεθέζιαηα ήηακ ανκδηζηά [215, 216]. Σα δζαεέζζια δεδμιέκα βζα ηδ πεληνμπθπιιίλε ηαζ ηδκ νξιηζηάηε είκαζ πενζμνζζιέκα ή ιδ ζοιπεναζιαηζηά [ ]. Βπίζδξ, δεδμιέκα ζπεηζηά ιε θάνιαηα βζα ηδ ιείςζδ ηςκ θζπμεζδχκ είκαζ θηςπά. Οζ πνυζθαηεξ δμηζιέξ ιε εδεηηκίκπε ήηακ ανκδηζηέξ [220, 221], εκχ μζ ζηαηίλεο δεκ έπμοκ εθεβπεεί επανηχξ. Η πνήζδ ημοξ ζηδκ NAFLD είκαζ αζθαθήξ, πςνίξ κα αολάκεηαζ μ ηίκδοκμξ δπαημημλζηυηδηαξ, ηαζ ίζςξ κα ιεζχκμοκ ζδιακηζηά ηζξ αιζκμηνακζθενάζεξ [76]. Σέθμξ, δζάθμνμζ ηαζκμηυιμζ πανάβμκηεξ ιε ακηζθθεβιμκχδεζξ, ακηζ-ζκχδεζξ ή ιε ζκζμοθζκμεοαζζεδηζηέξ ζδζυηδηεξ (δζπθμί PPARα/δ αβςκζζηέξ, δζπθμί ακηαβςκζζηέξ οπμδμπέα πδιεζμηίκδξ [CCR]2/CCR5 ηαζ πνμσυκηα ζογεφλεςξ θζπανχκ μλέςκ/ πμθζηχκ μλέςκ) ηαζ ακηζ-ζκςηζημί πανάβμκηεξ (anti-lysyl oxidase-like [anti-loxl2] ιμκμηθμκζηχκ ακηζζςιάηςκ δμηζιάγμκηαζ ζε ηεθζηέξ θάζεζξ ηθζκζηχκ δμηζιχκ ζε NASH [222] Βιταμίνθ D Η πζμ πνυζθαηδ αζαθζμβναθία οπμδεζηκφεζ υηζ δ ζοιπθδνςιαηζηή πμνήβδζή ηδξ δεκ ζοκεπάβεηαζ αεθηίςζδ ηδξ κυζμο. ε ιία δζπθά ηοθθή, ηοπαζμπμζδιέκδ έκακηζ εζημκζημφ ζηεοάζιαημξ ηθζκζηή δμηζιή, δ πμνήβδζδ IU αζηαιίκδξ D ζε αζεεκείξ ιε NAFLD ηάεε 2 εαδμιάδεξ βζα 4 ιήκεξ δεκ μδήβδζε ζε αεθηίςζδ ηδξ ζκζμοθζκμακηίζηαζδξ, ηςκ ηζιχκ αιζκμηνακζθεναζχκ ηαζ ημο TNF-α [178] Προβιοτικά ε ιία ιζηνή ιεθέηδ μζ Wong et al [223] ηοπαζμπμίδζακ 20 αζεεκείξ ιε απμδεδεζβιέκδ ΝASH ιε αζμρία, ζε δφμ μιάδεξ (πμνήβδζδ πνμαζμηζηχκ ή ζοκήεδ πενίεαθρδ) βζα 6 ιήκεξ. ηδκ μιάδα ιε ηα πνμαζμηζηά παναηδνήεδηακ ζδιακηζηέξ αεθηζχζεζξ ζηδκ πενζεηηζηυηδηα ηςκ εκδμδπαηζηχκ ηνζαηοθμβθοηενμθχκ. Βπζπθέμκ μζ αζεεκείξ πμο έθααακ ηα πνμαζμηζηά πανμοζίαζακ ιεβαθφηενδ ιείςζδ AST ζημκ μνυ, αθθά δεκ οπήνλακ ιεζχζεζξ ζημ ΑΜ, ζηδκ πενζθένεζα ιέζδξ, ζηδ βθοηυγδ ή ζηα επίπεδα ηςκ θζπζδίςκ ιεηαλφ ηςκ δφμ μιάδςκ. Οζ Alisi et al [224] ηοπαζμπμίδζακ 44 παπφζανηα παζδζά ιε ιέηνζα-ζμαάνδ ΝAFLD ζε δφμ μιάδεξ (VSL#3 έκακηζ εζημκζημφ θανιάημο) βζα 4 ιήκεξ. Σμ VSL#3 αεθηίςζε ζδιακηζηά ηδκ δπαηζηή ζηεάηςζδ ιέζς ηδξ αφλδζδξ ημο GLP-1 (glucagon like peptide 1). ε ιζα πνυζθαηδ ιεθέηδ απυ ημοξ Eslamparast et al [225] δυεδηακ ζε 52 αζεεκείξ ιε NAFLD βζα 28 εαδμιάδεξ πνμαζμηζηά έκακηζ εζημκζημφ θανιάημο. διακηζηέξ αεθηζχζεζξ 51

52 παναηδνήεδηακ ζηα έκγοια πμο ζπεηίγμκηαζ ιε ημ ήπαν ηαεχξ επίζδξ ηαζ ζηδκ ίκςζδ ημο ήπαημξ. Πανυθμο πμο αοηέξ μζ ιζηνέξ ιεθέηεξ οπμδεζηκφμοκ έκακ εθπζδμθυνμ νυθμ βζα ηα πνμαζμηζηά ζηδ δζαπείνζζδ ηδξ NAFLD, μζ δζαθμνέξ ζηα πνμαζμηζηά παναζηεοάζιαηα, ζηδ δζάνηεζα ηαζ ζηα ηεθζηά ζδιεία εεναπείαξ, πενζμνίγμοκ ηζξ επίζδιεξ ζοζηάζεζξ ςζυημο μθμηθδνςεμφκ πενζζζυηενεξ αοζηδνέξ ιεθέηεξ Αφαίμαξθ ςιδιρου Η ζοζζχνεοζδ ημο δπαηζημφ ζζδήνμο ζοκδέεηαζ ιε ηδκ ζκζμοθζκμακηίζηαζδ ηαζ δ αθαίιαλδ ημο ζζδήνμο αεθηζχκεζ ηδκ ζκζμοθζκμακηίζηαζδ [226]. ηδ NAFLD, ηα ορδθά επίπεδα θεννζηίκδξ είκαζ ζοπκά, πανμοζία ημνεζιμφ ηδξ ηνακζθενίκδξ, ακελάνηδηα απυ πμθοιμνθζζιμφξ βμκζδίςκ ηδξ μζημβεκήξ αζιμπνςιάηςζδξ. ε αοημφξ ημοξ αζεεκείξ, έκα πνυβναιια θθεαμημιήξ βζα ηδ ιείςζδ ηςκ απμεειάηςκ ζζδήνμο αεθηίςζε ημ NAS score, πςνίξ κα επζδεζκςεεί δ ίκςζδ [227], αθθά πνεζάγμκηαζ πενζζζυηενα δεδμιέκα Βαριατρικι χειρουργικι ε αζεεκείξ πμο δεκ ακηαπμηνίκμκηαζ ζηζξ αθθαβέξ ημο ηνυπμο γςήξ ηαζ ζηδ θανιαημεεναπεία, δ αανζαηνζηή πεζνμονβζηή είκαζ ιζα επζθμβή βζα ηδ ιείςζδ ημο αάνμοξ ηαζ ηςκ ιεηααμθζηχκ επζπθμηχκ, ιε ζηαεενά ιαηνμπνυεεζια απμηεθέζιαηα [228]. Χζηυζμ δ βνήβμνδ λαθκζηή απχθεζα αάνμοξ ςξ απμηέθεζια ηδξ αανζαηνζηήξ επέιααζδξ ίζςξ κα μδδβεί ζε δπαηζηή ακεπάνηεζα ζε ηάπμζμοξ αζεεκείξ ιε NAFLD [229]. Πανυθα αοηά δζάθμνμζ δείηηεξ δπαηζηήξ αθάαδξ οπμδεζηκφμοκ υηζ δ πεζνμονβζηή επέιααζδ είκαζ απμηεθεζιαηζηή ζηδ NAFLD ηαζ οπάνπμοκ ηάπμζεξ απμδείλεζξ βζα αεθηζςιέκδ κεθνμθθεβιμκή ηαζ ίκςζδ [230]. Μία πνυζθαηδ πνμμπηζηή ιεθέηδ ιε έκα πνυκμ παναημθμφεδζδξ επζαεααίςζε υηζ δ αανζαηνζηή πεζνμονβζηή επέιααζδ ζοζπεηζγυιεκδ ιε ηδκ απχθεζα αάνμοξ αεθηίςζε ηδ NASH ζημ 85% ηςκ αζεεκχκ ηαζ δ ίκςζδ αεθηζχεδηε ηαηά 34% [231], ακ ηαζ ηα πζεακά μθέθδ εα πνέπεζ κα ελζζμννμπδεμφκ ιε ηζξ πενζ- / ιεηεβπεζνδηζηέξ επζπθμηέξ. ε ιία ιεηα-ακάθοζδ 15 ιεθεηχκ ιε 776 αζεεκείξ ιε αζμρία ήπαημξ ημ 91,6% είπε αεθηίςζδ ηδξ ζηεάηςζδξ, ημ 81,3% αεθηίςζδ ηδξ ζηεαημδπαηίηζδαξ ηαζ ημ 65,5% απυ αοημφξ είπε αεθηίςζδ ηδξ ίκςζδξ, εκχ ημ 69,5% ειθάκζζε πθήνδξ δζάθοζδ ηδξ NASH [232]. Σέθμξ, δεκ οπάνπμοκ αλζυπζζηα δζαεέζζια δεδμιέκα ζπεηζηά ιε ηζξ ζοβηνζηζηέξ επζδνάζεζξ ηςκ δζαθυνςκ αανζαηνζηχκ πεζνμονβείςκ ζημ θζπχδεξ ήπαν. 52

53 1.7.5 Μεταμόςχευςθ ιπατοσ Η ηίννςζδ πμο ζπεηίγεηαζ ιε ηδ NAFLD ζοβηαηαθέβεηαζ ζηζξ ηνεζξ πνχηεξ εκδείλεζξ βζα ιεηαιυζπεοζδ ήπαημξ. Η επζαίςζδ ηνζχκ ηαζ πέκηε εηχκ δεκ δζαθένεζ ζηδ NAFLD ζε ζφβηνζζδ ιε ηδκ απμοζία ηδξ NAFLD. Η NAFLD θένεζ ιεβαθφηενμ ηίκδοκμ εακάημο απυ ηανδζαββεζαηέξ επζπθμηέξ ηαζ ζδραζιία, εκχ μ ηίκδοκμξ απμηοπίαξ ιεηαιυζπεοζδξ είκαζ παιδθυηενμξ [233, 234]. Η ζοκμθζηή εκδζζιυηδηα ζπεηίγεηαζ ιε ημκ ΑΜ ηαζ ημκ δζααήηδ, ιε ημ 50% ηςκ πενζπηχζεςκ ιε ΑΜ > 35 kg / m2 κα ηαηαθήβμοκ ζε εάκαημ εκηυξ ημο πνχημο έημοξ ιεηά ηδ ιεηαιυζπεοζδ [235]. Ώπμηοπία ιεηαιυζπεοζδξ (10% ηαζ 45% ζηα 10 ηαζ 20 έηδ, ακηίζημζπα [236] ζε παπφζανημοξ αζεεκείξ ζπάκζα ζπεηίγεηαζ ιε οπμηνμπζάγμοζα ηίννςζδ NASH (2%) [234]. 1.8 Φυτοχθμικά και NAFLD Αλκαλοειδι Ώπυ ηα αθηαθμεζδή ημ πζμ ηαθά ιεθεηδιέκμ ζηδ εεναπεοηζηή δζαπείνζζδ ηδξ NAFLD/NASH είκαζ δ ηαθεύκδ θυβς ηδξ πζεακά δπαημπνμζηαηεοηζηήξ ηδξ δνάζδξ. Ο ηαθέξ είκαζ πθμφζζμξ ζε ανηεηά αζμδναζηζηά θοημπδιζηά πενζθαιαάκμκηαξ ηζξ ιεεοθμλακείκεξ (ηαθεύκδ), αιζκμλέα, θαζκμθζηά μλέα, ηαζ πμθοθαζκυθεξ ηα μπμία ίζςξ δνμοκ πνμζηαηεοηζηά έκακηζ ηδξ δπαηζηήξ κυζμο. Πανυθμ πμο δ ηαηακάθςζδ ημο ηαθέ έπεζ ζοζπεηζζηεί ακηίζηνμθα ιε ηδκ ηίννςζδ [237] ηαζ ημ ΗΚΚ [238], μ νυθμξ ημο ζηδ NAFLD δεκ είκαζ πθήνςξ βκςζηυξ. ε δφμ πνυζθαηεξ ιεθέηεξ αλζμθμβήεδηε δ ζοζπέηζζδ ιεηαλφ ηδξ ηαηακάθςζδξ ηαθέ ηαζ ηδξ ΝΏFLD [239, 240]. Oζ Zelber-Sagi πναβιαημπμίδζακ ιζα ζοβπνμκζηή ιεθέηδ ζοθθέβμκηαξ δεδμιέκα απυ 147 αζεεκείξ πςνίξ θζπχδεξ ήπαν βζα 7 πνυκζα [240]. Oφηε δ επίπηςζδ μφηε μ επζπμθαζιυξ ηδξ NAFLD ζοζπεηίζηδηε ιε ηδκ ηαηακάθςζδ ηαθέ. Χζηυζμ δ ορδθή ηαηακάθςζδ (>3θθζηγ/διένα) ζοζπεηίζηδηε ιε παιδθυηενδ πζεακυηδηα ζδιακηζηή ίκςζδξ (ζηάδζμ C2). Μία άθθδ πνυζθαηδ ιεθέηδ ιε 1223 εεεθμκηέξ αλζμθυβδζε ηδκ επίδναζδ ημο ηαθέ ζημ θζπχδεξ ήπαν ηαζ ζηδκ ΏLT [239], αθθά δεκ ακαβκςνίζηδηε ηάπμζα ζοζπέηζζδ. Οζ Catalano et al [241] ζε 137 αζεεκείξ ιε ΝΏFLD, παναηήνδζακ θζβυηενμ θζπχδεξ ήπαν ζε εηείκμοξ πμο ηαηακάθςκακ ηαθέ έκακηζ αοηχκ πμο απήπακ. Οζ Gutiérrez-Grobe et al [242] ζε ιία ιεθέηδ ιε 57 αζεεκείξ παναηήνδζακ ιία δμζμελανηχιεκδ ιείςζδ ηδξ ηαηακάθςζδξ ηαθέ ιε πανάθθδθδ αφλδζδ ηδξ ζμαανυηδηαξ ηδξ δπαηζηήξ ζηεάηςζδξ. ε ιία άθθδ 53

54 ακαδνμιζηή ιεθέηδ μζ Molloy et al [243] ανήηακ ζδιακηζηή δζαθμνά ζηδκ ηαηακάθςζδ ηαθέ ιεηαλφ ηςκ αζεεκχκ ιε ήπζα ζηεάηςζδ/-πςνίξ ΝΏSH ηαζ ηςκ αζεεκχκ ιε ΝASH ζηαδίμο 0-1. Βπζπθέμκ οπήνπε δζαθμνά ζηδκ ηαηακάθςζδ ηαθέ ιεηαλφ ηςκ αζεεκχκ ιε NASH ζηαδίμο 0-1 ηαζ αοηχκ ιε NASH ζηαδίμο 2-4. Σέθμξ δ ηαηακάθςζδ ηαθέ ζοζπεηίζηδηε ιε ζδιακηζηή ιείςζδ ηδξ δπαηζηήξ ίκςζδξ. Πενζζζυηενεξ, ιεβαθφηενεξ, πνμμπηζηέξ, ηοπαζμπμζδιέκεξ ιεθέηεξ ιε ζζημθμβζηή αλζμθυβδζδ απαζημφκηαζ βζα κα δζεοηνζκζζημφκ μζ επζδνάζεζξ ημο ηαθέ ζηδ NAFLD. Άθθα αθηαθμεζδή ηα μπμία θαίκεηαζ κα είκαζ απμηεθεζιαηζηά ζηδ δζαπείνζζδ ηδξ NAFLD είκαζ δ αεναενίκδ δ μπμία θαίκεηαζ κα ζοιαάθθεζ ζηδ ιείςζδ ηδξ πμθδζηενυθδξ ηαεχξ ηαζ μζ: schisandrin B, honokiol, rhein ηαζ emodin [244] Πολυφαινόλεσ Οζ θοζζηέξ πμθοθαζκυθεξ είκαζ ιζα εηενμβεκήξ ηαηδβμνία πμθοθαζκμθζηχκ εκχζεςκ πμο πενζέπμκηαζ ζηα θαπακζηά, ηα μπμία πνμηείκμκηαζ βζα ηδ εεναπεία δζαθυνςκ ιεηααμθζηχκ δζαηαναπχκ. Πανυθμ πμο δ εοενβεηζηή επίδναζδ αοηχκ ηςκ εκχζεςκ έπεζ παναδμζζαηά ζοκδεεεί ιε ηζξ ακηζμλεζδςηζηέξ ημοξ ζδζυηδηεξ, επζπθέμκ αζημφκ δζάθμνεξ ςθέθζιεξ δνάζεζξ ζηδκ δπαηζηή ηαζ ελς-δπαηζηή μιμζυζηαζδ βθοηυγδξ ηαζ θζπζδίςκ. Βπζπθέμκ, μζ θοζζηέξ πμθοθαζκυθεξ έπμοκ ακηζθθεβιμκχδεζξ ηαζ ακηζκεμπθαζιαηζηέξ επζδνάζεζξ ζε γςζηά ιμκηέθα, ηα μπμία θαίκμκηαζ ζοκαθή απυ ηθζκζηή άπμρδ θυβς ηδξ ζοζπέηζζδξ NASH ιε ηδ ηίννςζδ ηαζ ημ δπαημηοηηανζηυ ηανηίκςια. Πμθθέξ πμθοθαζκυθεξ, υπςξ μζ ακεμηοακίκεξ, δ ημονημοιίκδ ηαζ δ νεζαεναηνυθδ ηαζ μζ εηείκεξ πμο ανίζημκηαζ ζημκ ηαθέ, ζημ ηζάζ, ζηδ ζυβζα, είκαζ δζαεέζζιεξ ζηδ δζαηνμθή ηαζ δ ηαηακάθςζή ημοξ ιπμνεί κα πνμηαεεί ςξ ιένμξ ιζαξ οβζεζκήξ δζαηνμθήξ βζα ηδ εεναπεία ημο NAFLD. Άθθεξ θαζκμθζηέξ εκχζεζξ, υπςξ δ ζζθοιανίκδ, ηαηακαθχκμκηαζ ζε υθμ ημκ ηυζιμ ζοκήεςξ ςξ ζοιπθδνχιαηα δζαηνμθήξ. Σα θοζζηά ακηζμλεζδςηζηά ακαθένεδηακ κα έπμοκ εοενβεηζηέξ επζδνάζεζξ ζε πνμηθζκζηά ιμκηέθα NAFLD ηαζ ζε πζθμηζηέξ ηθζκζηέξ δμηζιέξ ηαζ ζοκεπχξ πνεζάγμκηαζ πεναζηένς ηθζκζηή αλζμθυβδζδ [245]. 54

55 ρήκα Μμνζαηέξ επζδνάζεζξ ηςκ πμθοθαζκμθχκ ζηδ NAFLD. οκμθζηά, ηα πεζναιαηζηά δεδμιέκα πμο ζοθθέπεδηακ ιέπνζ ηχνα δείπκμοκ υηζ μζ πμθοθαζκυθεξ αζημφκ ηζξ αηυθμοεεξ δναζηδνζυηδηεξ: ημ δπαημηφηηανμ: ακαζημθή ηδξ de novo θζπμβέκεζδξ ηαζ πνμχεδζδ ηδξ μλείδςζδξ FA, δζέβενζδ ηδξ ζδιαημδυηδζδξ ηδξ ζκζμοθίκδξ ηαζ ηδξ AMPK. ηα ηφηηανα Kuppfer: ακαζημθή ηδξ παναβςβήξ θθεβιμκςδχκ ηοημηζκχκ ηαζ ηνμπμπμίδζδ πνμξ έκακ ακηζθθεβιμκχδδ θαζκυηοπμ. ηα δπαηζηά αζηενμεζδδ ηφηηανα: ακαζημθή πμθθαπθαζζαζιμφ, ιείςζδ ηδξ παναβςβήξ δναζηζηχκ ιμνθχκ μλοβυκμομο (ROS) ηαζ ζκμβεκχκ ηοηηανμηζκχκ Καροτενοειδι Σα ηανμηεκμεζδή είκαζ θοζζηά ακηζμλεζδςηζηά, ιε ακηζθθεβιμκχδδξ ζδζυηδηεξ, ανίζημκηαζ ζε αθεμκία ζηα θνμφηα ηαζ θαπακζηά ηαζ αμδεμφκ ζηδκ πνμζηαζία έκακηζ ηςκ εθεοεένςκ νζγχκ [246]. Σα ηανμηεκμεζδή ζοζζςνεφμκηαζ ηονίςξ ζημ ήπαν ηαζ εκζςιαηχκμκηαζ ζηζξ θζπμπνςηεύκεξ βζα κα απεθεοεενςεμφκ ζηδκ ηοηθμθμνία [247]. Σα πνμζθαιαακυιεκα ηανμηεκμεζδή ιπμνμφκ κα ζοιιεηέπμοκ ζε έκα ακηζμλεζδςηζηυ αιοκηζηυ ζφζηδια υηακ μζ εθεφεενεξ νίγεξ είκαζ πανυκ ζημ ήπαν ζε ορδθέξ ζοβηεκηνχζεζξ, ειπμδίγμκηαξ ηδκ ακάπηολδ ηδξ δπαηζηήξ δοζθεζημονβίαξ [248]. Ώπυ ηδκ άθθδ ιενζά, μζ αζεεκείξ ιε πνυκζεξ δπαηζηέξ κυζμοξ πανμοζζάγμοκ ακεπάνηεζα ακηζμλεζδςηζηχκ [249], εκχ δ αθάαδ ημο ήπαημξ ζοζπεηίγεηαζ ιε ιεζςιέκα επίπεδα ακηζμλεζδςηζηχκ, ηαζ ηονίςξ ηανμηεκμεζδχκ [250]. Βπμιέκςξ δ ακεπάνηεζα ακηζμλεζδςηζηχκ ίζςξ κα ζοκεζζθένεζ ζηδκ ακάπηολδ ηδξ παποζανηίαξ ηαζ ηςκ ζοκμδχκ κμζδιάηςκ, υπςξ είκαζ δ ζκζμοθζκμακηίζηαζδ ηαζ δ ΝΏSH [251, 252]. 55

56 Πνυζθαηα ηα παιδθά επίπεδα ηανμηεκμεζδχκ υπςξ είκαζ ημ α-ηανμηέκζμ, ημ α- ηανμηέκζμ ηαζ δ αζηαιίκδ Β θάκδηε κα ζοζπεηίγεηαζ ιε ηδκ παποζανηία [250, 251, 253]. Βπζπθέμκ, ηα ιεβαθφηενα επίπεδα ηςκ ηανμηεκμεζδχκ ζημκ μνυ ζοζπεηίζηδηακ ιε παιδθυηενα επίπεδα ALT ζημκ μνυ ηαεχξ ηαζ ιε ιζηνυηενμ ηίκδοκμ ακάπηολδξ NAFLD[254, 255]. Ώλζμζδιείςημ είκαζ ημ βεβμκυξ υηζ ηα ηανμηεκμεζδή ανέεδηακ κα είκαζ ηυζμ ζζπονά υζμ δ αζηαιίκδ Β βζα ηδκ ακαζημθή ηδξ οπενμλείδςζδξ ηςκ θζπζδίςκ [256]. Χζηυζμ δ ζοιπθδνςιαηζηή πμνήβδζδ ηανμηεκμεζδχκ (αηνοπημλακείκδ ηαζ αζηαλακείκδ) δεκ πνδζζιμπμζείηαζ εονέςξ ςξ ακηζμλεζδςηζηή εεναπεία βζα ηδκ εεναπεία ηδξ NASH. Οζ ιδπακζζιμί δνάζδξ ηςκ ηανμηεκμεζδχκ, ζοιπενζθαιαακμιέκμο ηδξ α-ηνοπημλακείκδξ ηαζ αζηαλακείκδξ παναιέκμοκ άβκςζημζ, αθθά οπάνπμοκ απμδείλεζξ υηζ ίζςξ δνμφκ ιέζς πμθθαπθχκ ιδπακζζιχκ, ζοιπενζθαιαακμιέκςκ ακηζμλεζδςηζηχκ ηαζ ακηζθθεβιμκςδχκ δνάζεςκ [248, 257] ηαεχξ ηαζ ιέζς νφειζζδξ ηδξ πυθςζδξ ηςκ M1/M2 ιαηνμθάβςκ [257, 258]. ρήκα πδιαηζηή ακαπανάζηαζδ ηδξ δπαημπνμζηαηεοηζηήξ δνάζδξ ηςκ ηανμηεκμεζδχκ ζηδκ ελέθζλδ ηδξ NAFLD/NASH. Σα ηανμηεκμεζδή ίζςξ κα αεθηζχκμοκ ηδκ NAFLD/NASH ακαζηέθθμκηαξ ηδκ θζπμβέκεζδ-μλείδςζδ ηςκ εθεφεενςκ θζπανχκ μλέςκ, ηδκ θθεβιμκή ηαζ ηδκ εκενβμπμίδζδ ηςκ αζιμπμζδηζηχκ αθαζημηοηηάνςκ (HSCs). Βπζπθέμκ, εηηυξ απυ ηζξ ακηζμλεζδςηζηέξ ηαζ ακηζθθεβιμκχδεζξ ζδζυηδηεξ, ηα ηανμηεκμεζδή υπςξ δ α-ηνοπημλακείκδ ηαζ δ αζηαλακείκδ, ιπμνμφκ κα ζοκεζζθένμοκ ζηδκ μιμζυζηαζδ ημο ήπαημξ, νοειίγμκηαξ ηδκ πυθςζδ ηςκ M1/M2 ηςκ ιαηνμθάβςκ/kupffer Cells (KCs). 56

57 1.8.4 Σερπενοειδι Σα ηενπεκμεζδή οπάνπμοκ εονέςξ ζηδ θφζδ ηαζ είκαζ ηα ηφνζα ζοζηαηζηά μνζζιέκςκ θοηζηχκ μοζζχκ ηαζ πνςζηζηχκ νδηζκχκ [259]. Σμ αεημοθζκζηυ μλφ είκαζ έκα πεκηαηοηθζηυ ηνζηενπέκζμ πμο απακηάηαζ ζηα θοηά. Σμ ηνζηενπέκζμ αοηυ παίγεζ ζδιακηζηυ νυθμ ζηδκ ιείςζδ ηδξ δπαηζηήξ ζοζζχνεοζδξ θίπμοξ ιέζς ηδξ νφειζζδξ ιεηαβςβζημφ ιμκμπαηζμφ AMPK-SREBP [260]. Η πμνήβδζή ημο ζε γςσηά ιμκηέθα βζα πνμκζηυ δζάζηδια 3 εαδμιάδςκ μδήβδζε επίζδξ ζε δμζμελανηχιεκδ ιείςζδ ηςκ ηνζαηοβθοηενμθχκ, αθθά υπζ ζε ζηαηζζηζηά ζδιακηζηέξ αθθαβέξ ζηα επίπεδα πμθδζηενυθδξ ηαζ ζηζξ ηζιέξ ηςκ δπαηζηχκ εκγφιςκ, ακ ηαζ ζηδ δεφηενδ πενίπηςζδ παναηδνήεδηε ιζηνή ιείςζδ αοηχκ [261]. Άθθα ηενπεκμεζδή, ηα μπμία ίζςξ παίγμοκ ζδιακηζημφξ νυθμοξ ζηδκ εεναπεία ηδξ NAFLD είκαζ ηα: μονζμθζηυ μλφ (ursolic acid), gentiopicroside ηαζ artemisinin [244]. 57

58 ΚΕΦΑΛΑΛΟ 2: Θ ΜΑΣΛΧΑ ΣΘ ΧΛΟΤ 2.1 Ειςαγωγικά ςτοιχεία Η ιαζηίπα ηδξ Υίμο είκαζ δ νδηζκχδδξ έηηνζζδ ημο ιαζηζπυδεκδνμο (Pistacia Lentiscus var. Chia). Πνυηεζηαζ βζα θοζζηή, ανςιαηζηή νδηίκδ πμο εηηνίκεηαζ απυ ημκ ημνιυ ηαζ ηα ιεβάθα ηθαδζά ημο ιαζηζπυδεκδνμο, ιέζς επζθακεζαηχκ ημιχκ πμο πνμηαθμφκηαζ ιε αζπιδνά ενβαθεία. Η ιαζηίπα ειθακίγεηαζ ζακ δάηνο ζηα παναβιέκα ζδιεία ηαζ νέεζ ηαηά ζηαβυκεξ ζημ πχια. Καηά ηδκ έηηνζζή ηδξ έπεζ ηδ ιμνθή ημθθχδμοξ ηαζ δζαοβμφξ οβνμφ ηαζ ζηενεμπμζείηαζ ζε αηακυκζζηα ζπήιαηα ιεηά ηδκ πάνμδμ διενχκ, οπυ ηδκ επίδναζδ ηςκ ηαζνζηχκ ζοκεδηχκ πμο επζηναημφκ ζηδκ πενζμπή ηαηά ηδκ ηαθμηαζνζκή πενίμδμ - έκημκδ λδναζία ηαζ δθζμθάκεζα. Η ιμνθή ηδξ, αθμφ ζηενεμπμζδεεί, είκαζ ηνοζηαθθζηή ηαζ δ ανπζηή ηδξ βεφζδ είκαζ ιάθθμκ πζηνή, βζα κα θφβεζ ζηαδζαηά, αθήκμκηαξ έκα ζδζαίηενμ άνςια πμο ηδξ πνμζδίδεζ ιμκαδζηυηδηα. Σμ ζηενεμπμζδιέκμ πνμσυκ ζοθθέβεηαζ ζηδ ζοκέπεζα ηαζ ηαεανίγεηαζ απυ ημοξ ιαζηζπμπαναβςβμφξ ηαζ απμηεθεί ηδκ θοζζηή ιαζηίπα ηδξ Υίμο. Η ακάπηολή ηδξ επζηνέπεηαζ απυ ηζξ εδαθμθμβζηέξ ηαζ ηθζιαημθμβζηέξ ζοκεήηεξ ιυκμ ζημ κυηζμ ηιήια ημο κδζζμφ εκχ ημ βεβμκυξ ηδξ απμηθεζζηζηήξ παναβςβήξ ηδξ ιαζηίπαξ ζηδ Υίμ ήδδ απυ ηδκ ανπαζυηδηα, πνμηάθεζε ηδ δζεηδίηδζδ ημο κδζζμφ απυ πμθθμφξ θαμφξ ( 19/05/2017). Δηθόλα Η καζηίρα ηεο Υίνπ. 58

59 2.1.1 Θ μαςτίχα Χίου ςτθν αρχαιότθτα Η ιαζηίπα ηδξ Υίμο ακαβκςνίζηδηε απυ ηα ανπαία πνυκζα, ηυζμ βζα ημ ζδζαίηενμ άνςια ηδξ, υζμ ηαζ βζα ηζξ εεναπεοηζηέξ ηδξ ζδζυηδηεξ. Οζ πνχηεξ πθδνμθμνίεξ βζα ηδ ιαζηίπα πνμκμθμβμφκηαζ απυ ηδκ επμπή ημο Ηνυδμημο (5μξ αζχκαξ π.υ.), μ μπμίμξ ακαθένεζ παναηηδνζζηζηά υηζ ζηδκ ανπαία Βθθάδα ιαζμφζακ ημ απμλδναιέκμ νδηζκχδεξ οβνυ πμο νέεζ απυ ημκ θθμζυ ημο ιαζηζπυδεκδνμο [262]. Ώνπαίμζ ζοββναθείξ, υπςξ μ Ιππμηνάηδξ, μ Θευθναζημξ, μ Αζμζημονίδδξ, μ Πθίκζμξ ηαζ μ Γαθδκυξ, εζηζάγμοκ ζηζξ εεναπεοηζηέξ δνάζεζξ ηδξ ιαζηίπαξ, ηδκ μπμία ηαζ απμηαθμφκ «ζπζκζηή νδηίκδ». Γζα πανάδεζβια, μ Αζμζημονίδδξ (40-90 ι.υ.), μ «παηέναξ ηδξ θανιαημθμβίαξ», επζζδιαίκεζ ζημ ένβμ ημο «Πενί Όθδξ Ιαηνζηήξ» (De Materia Medica) ηζξ εοενβεηζηέξ ζδζυηδηεξ ηδξ νδηίκδξ ζηδ δοζπερία, ζηδκ ακαπαναβςβή ημο αίιαημξ ηαζ ζημ πνυκζμ αήπα. Γζα ημ ιαζηζπέθαζμ οπμζηδνίγεζ υηζ εεναπεφεζ ηα ειθακζγυιεκα ηανηζκχιαηα ημο ζηυιαπμο, ηζξ ημζθζαηέξ ηαζ δοζεκηενζηέξ παεήζεζξ, ηζξ παεήζεζξ ηδξ ιήηναξ, εκχ ηαεανίγεζ ηαζ δίκεζ ςναίμ πνχια ζημ πνυζςπμ. Ο Πθίκζμξ (23-79 ι.υ.) ζημ «Φοζζηή Ιζημνία» (Naturalis Historia) ακαθένεζ υηζ ημ ιαζηζπυδεκδνμ ηαθθζενβείηαζ ιυκμ ζημ κυηζμ ηιήια ημο κδζζμφ ηαζ εεςνεί ηδ ιαζηίπα Υίμο πζμ θδιζζιέκδ απυ εηείκδ ηδξ Ικδίαξ ηαζ ηδξ Ώνααίαξ. Μάθζζηα, μ Γαθδκυξ ( ι.υ.) οπμζηδνίγεζ υηζ δ νδηίκδ πμο πανάβεηαζ ζηδκ Ώίβοπημ είκαζ ηαηχηενδξ πμζυηδηαξ. Καηά ηδ νςιασηή επμπή (146 π.υ.-395 ι.υ.), ανηεημί Έθθδκεξ ηαζ Λαηίκμζ βζαηνμί, υπςξ μ Ρζαάζζμξ, μ μνακυξ, μ Βθέζζμξ, μ Etius Medicus, μ Scribonius Largus η.α., ιζθμφκ βζα ηζξ θανιαηεοηζηέξ δνάζεζξ ηδξ ιαζηίπαξ. Αεκ ήηακ ηοπαίμ υηζ μζ ηονίεξ ηδξ Ρχιδξ, ηαζ ανβυηενα αοηέξ ηδξ Κςκζηακηζκμφπμθδξ, πνδζζιμπμζμφζακ μδμκημβθοθίδεξ απυ λφθμ ιαζηζπυδεκδνμο βζα ηδκ οβζεζκή ημο ζηυιαημξ. Eπζπθέμκ ηδκ πνδζζιμπμζμφζακ αηυιδ ζηδκ ημζιεημθμβία βζα ηαεανζζιυ ημο πνμζχπμο ηαζ ημο ζχιαημξ εκχ ζοιιεηείπε ςξ δναζηζηυ ζοζηαηζηυ ζε ιζα ζεζνά απυ θανιαηεοηζηέξ ζοκηαβέξ ηαζ βζαηνμζυθζα, πμο έπμοκ ηαηά ηαζνμφξ ηαηαβναθεί ζηζξ δζεεκείξ θανιαημπμζίεξ ( Δηθόλα Η ιαζηίπα Υίμο ζηδκ ανπαζυηδηα 59

60 2.1.2 Μαςτίχα Χίου: Προςτατευμζνθ Ονομαςία Προζλευςθσ (Π.Ο.Π.) Η ιαζηίπα Υίμο απυ ημ 1997, έπεζ παναηηδνζζεεί ςξ Πνμσυκ Πνμζηαηεουιεκδξ Οκμιαζίαξ Πνμέθεοζδξ (Π.Ο.Π.), αάζεζ ημο οπ ανζει. 123/1997 Κακμκζζιμφ (L0224/ ) ηδξ Βονςπασηήξ Έκςζδξ ηαζ έπεζ ηαηαπςνδεεί ζημκ ζπεηζηυ Κμζκμηζηυ Καηάθμβμ ηςκ Πνμσυκηςκ Π.Ο.Π Ο Μαςτιχοφόροσ χίνοσ Μαςτιχόδενδρο Σμ ιαζηζπυδεκδνμ είκαζ έκαξ αεζεαθήξ εάικμξ φρμοξ 2-3 ιέηνςκ πμο ιενζηέξ θμνέξ θηάκεζ ηαζ ηα 5 ιέηνα [262]. Βίκαζ δίμζημ είδμξ, ειθακίγεζ δδθαδή άννεκεξ ηαζ εήθεζξ ηαλζακείεξ ζε δζαθμνεηζηά άημια. Σα άννεκα άημια, «ηανπυζηζκα», είκαζ εηείκα πμο απμδίδμοκ πενζζζυηενδ ηαζ ηαθφηενδ πμζυηδηα ιαζηίπαξ ηαζ αοηά ηονίςξ ηαθθζενβμφκηαζ. Οζ ιαζπαθζαίεξ ή επάηνζεξ ηαλζακείεξ ακαπηφζζμκηαζ ζηα ιέζα Μανηίμο ηαζ δ άκεδζδ μθμηθδνχκεηαζ ζηζξ ανπέξ Ώπνζθίμο. θα ηα υνβακα ημο ιαζηζπυδεκδνμο (αθαζηυξ, θφθθα, νίγεξ, άκεδ, ηανπμί) δζαηνέπμκηαζ απυ νδηζκμθυνμοξ αβςβμφξ (ζφζηδια αβςβχκ). Ο ιαζηζπμθυνμξ ζπίκμξ γεζ πάκς απυ 100 πνυκζα ηαζ δ παναβςβή ηδξ ιαζηίπαξ δεκ είκαζ δοκαηή πανά ιυκμ ιεηά ημκ 5o ή 6o πνυκμ θφηεοζδξ ημο. Η ακάπηολδ ημο βίκεηαζ ιε ανβμφξ νοειμφξ ηαζ δ απυδμζδ ημο θηάκεζ ζημ ιέβζζημ ιεηά ημκ 15μ πνυκμ. Η παναηιή ημο ανπίγεζ πενίπμο απυ ημ 70μ έημξ. Η ιέζδ εηήζζα απυδμζδ ακά δέκδνμ είκαζ g ιαζηίπαξ εκχ οπάνπμοκ ηαζ ζπάκζεξ πενζπηχζεζξ δέκδνςκ πμο πανάβμοκ 2kg αθθά ηαζ δέκδνα πμο αβάγμοκ ιυκμ 10g. Καθθζενβμφκηαζ ηονίςξ μζ ανζεκζημί, επεζδή είκαζ πζμ παναβςβζημί. ηδκ απμδμηζηυηδηα ζδιακηζηυ νυθμ παίγμοκ μζ ηαθθζενβδηζηέξ θνμκηίδεξ ηαζ ημ έδαθμξ. Ο ζπίκμξ είκαζ θοηυ ακεεηηζηυ ηαζ έπεζ εθάπζζηεξ απαζηήζεζξ, βζ αοηυ εοδμηζιεί ζε άβμκα, πεηνχδδ ηαζ θηςπά εδάθδ. Οζ εδαθζηέξ απαζηήζεζξ ημο δέκηνμο ζε οβναζία δεκ είκαζ ιεβάθεξ, ημ δέκηνμ είκαζ επζπμθαζυνζγμ ηαζ ιε ημ εηηεηαιέκμ επζθακεζαηυ νζγζηυ ημο ζφζηδια εηιεηαθθεφεηαζ πθήνςξ ηζξ ιζηνήξ δζάνηεζαξ ανμπέξ ηαεχξ ηαζ ηδκ εθάπζζηδ πνςζκή οβναζία. Σμ αλζμπνυζεηημ είκαζ, υηζ εκχ ζπίκμζ οπάνπμοκ ζε υθμ ημ κδζί, δ παναβςβή ηδξ ιαζηίπαξ βίκεηαζ ιυκμ ζημ κυηζμ ηιήια ηδξ Υίμο, ζηα Μαζηζπμπχνζα, υπμο ημ ηθίια είκαζ ζδζαίηενα εενιυ ηαζ λδνυ ( 19/05/2017). 60

61 Δηθόλα Ο Μαζηηρνθόξνο ζρίλνο Μαζηηρόδελδξν. 2.3 Θ ςυγκομιδι τθσ Μαςτίχασ Ο πνυκμξ ζοβημιζδήξ ηδξ ιαζηίπαξ είκαζ ηαεμνζζιέκμξ ηδκ πενίμδμ απυ ηζξ 15 Ιμοθίμο ιέπνζ ηζξ 15 Οηηςανίμο αάζδ κυιμο Προκαταρτικζσ εργαςίεσ Πνζκ απυ ημ ηέκηδια ηαζ ηδ ζοθθμβή ηδξ ιαζηίπαξ, μ ζπίκμξ θζπαίκεηαζ ηαζ ηθαδεφεηαζ, έηζζ χζηε ημ έδαθμξ βφνς απυ ημ αθαζηυ κα εθεοεενςεεί απυ ηα άθθα θοηά. Σμ έδαθμξ ηαεανίγεηαζ ηαθά ιε έκα εζδζηυ ενβαθείμ, ηδκ άιζα, ζπδιαηίγμκηαξ ιία ηοηθζηή πενζμπή ζηδ αάζδ ημο δέκηνμο ( ηναπέγζ ) ηαζ έπεζηα, ηαθφπηεηαζ ιε ηαθά ημζηζκζζιέκμ αζπνυπςια, πμο ζηνχκεηαζ ηαζ πζέγεηαζ ζημ έδαθμξ, βζα κα δδιζμονβδεεί θεία επζθάκεζα. Σμ αζπνυπςια απμηεθείηαζ απυ ακεναηζηυ αζαέζηζμ (CaCO3), έκα αδνακέξ οθζηυ, πμο δεκ επδνεάγεζ ηζξ θοζζηέξ ηαζ πδιζηέξ ζδζυηδηεξ ηδξ ιαζηίπαξ, αθθά μφηε ηαζ ηδκ ηαεανυηδηα ηδξ. Έηζζ, ιε ηζξ δζαδζηαζίεξ αοηέξ, μζ ζηαβυκεξ ιαζηίπαξ πμο εα πέζμοκ, απμηημφκ θαιπνυηδηα, ζηενεμπμζμφκηαζ ηαζ ζοθθέβμκηαζ εοημθυηενα ( 19/05/2017) Πρϊτο Κζντθμα Σμ ηέκηδια, υπςξ θέκε ημ πάναβια ηςκ ζπίκςκ, είκαζ δ πζμ ζδιακηζηή θάζδ ζηδ δζαδζηαζία παναβςβήξ ηδξ ιαζηίπαξ. Ξεηζκάεζ ημκ Ιμφθζμ ηαζ ζοκεπίγεηαζ ιέπνζ ημκ Ώφβμοζημ. Με έκα ιζηνυ αζπιδνυ ηαζ αοθαηςηυ ζηδκ άηνδ ζζδενέκζμ ενβαθείμ, «ημ ηεκηδηήνζ», πανάγμοκ ημκ ημνιυ ηαζ ηα ιεβάθα ηθαδζά ημο δέκηνμο, ανπίγμκηαξ απυ παιδθά ζημκ ημνιυ ηαζ ζοκεπίγμκηαξ πνμξ ηα ηθαδζά. Οζ ημιέξ έπμοκ ιήημξ

62 πζθζμζηά ηαζ αάεμξ 4-5 πζθζμζηά. Ο ανζειυξ ηςκ ημιχκ είκαζ ακάθμβμξ ιε ημ ιέβεεμξ ηαζ ηδκ δθζηία ημο δέκηνμο, ανπίγεζ απυ 10 ιε 20 ηαζ θεάκεζ ζηζξ 100 ηεκηζέξ ζε υθδ ηδκ πενίμδμ ημο ηεκηήιαημξ. Σμ ηέκηδια βίκεηαζ δφμ θμνέξ ηδκ εαδμιάδα ηαζ δζανηεί 5 ιε 6 εαδμιάδεξ. Οζ ηάεεηεξ ημιέξ πνμηζιχκηαζ βζαηί επμοθχκμκηαζ εοημθυηενα. Σμ ηέκηδια βίκεηαζ κςνίξ ημ πνςί. Η ιαζηίπα, ημ νεηζίκζ ημο ζπίκμο, αβαίκεζ απυ ημ θθμζυ, υπζ απυ ηδκ «ρίπα» ημο δέκδνμο. Γζ αοηυ μζ ημιέξ πνέπεζ κα βίκμκηαζ πνμζεηηζηά, χζηε κα ιδκ πθδβχκεηαζ άζημπα ημ δέκηνμ ( 19/05/2017). Δηθόλα Σν θέληεκα ηνπ καζηηρόδελδξνπ Πρϊτθ ςυλλογι Η πνχηδ ζοθθμβή βίκεηαζ ιεηά ηζξ 15 Ώοβμφζημο. Η ιαζηίπα ανπίγεζ κα ζηενεμπμζείηαζ ζε ιένεξ ιεηά απυ ημ ηέκηδια. Σδ ιαγεφμοκ ηζξ πνχηεξ πνςζκέξ χνεξ. ηακ δ ιαζηίπα ζηαεενμπμζδεεί ανπίγεζ ημ ιάγεια ηδξ ιε έκα εζδζηυ ενβαθείμ πμο θέβεηαζ «ηζιδηήνζ». Πνχηα ζοθθέβεηαζ δ πμκηνή ιαζηίπα, «δ πίηα» υπςξ μκμιάγεηαζ, απυ ημ «ηναπέγζ» ηαζ ιε ημ ίδζμ ενβαθείμ ζοθθέβεηαζ ηαζ δ ιαζηίπα πμο έπεζ πήλεζ ζημκ ημνιυ ημο δέκηνμο, ηα θεβυιεκα «δάηνοα», ηαζ αοηή πμο ηνέιεηαζ απυ ηα ηθαδζά (θθζζηάνζα). Η οπυθμζπδ ιαζηίπα ιαγεφεηαζ ιε «ζημφπεξ» ή ιε ηα πένζα. Μεηά πνδζζιμπμζχκηαξ ημ πακένζ, δ ιαζηίπα ημπμεεηείηαζ ζε λφθζκα ηζαχηζα ηαζ απμεδηεφεηαζ ζε δνμζενμφξ πχνμοξ υπμο εα ηαεανζζηεί βζα κα παναδμεεί ζημκ οκεηαζνζζιυ ( 19/05/2017). 62

63 Δηθόλα Η ζπιινγή ηεο καζηίραο Υίνπ Δεφτερο Κζντθμα Μεηά ημ πνχημ ηέκηδια (νήκζαζια) αημθμοεεί ηαζ έκαξ δεφηενμξ ηφηθμξ πανάβιαημξ βζα 5-6 εαδμιάδεξ υπμο αημθμοεμφκηαζ μζ ίδζεξ ενβαζίεξ ιε αοηέξ ημο πνχημο ηεκηήιαημξ. Η δζαδζηαζία αοηή ηναηά ιέπνζ ηδκ ηεθεοηαία ζοθθμβή ημο θεζκμπχνμο. Κάεε δέκηνμ πνέπεζ κα ηεκηδεεί πενίπμο 10 ιε 12 θμνέξ ( 19/05/2017) Δεφτερο τελικό μάηεμα Σμ δεφηενμ ιάγεια βίκεηαζ ιεηά ηζξ 15 επηειανίμο μπυηε ηαζ ζοθθέβμκηαζ υθα ηα δάηνοα απυ ημκ ημνιυ ημο ιαζηζπυδεκδνμο ηαζ απυ ημ έδαθμξ. Καηά ημ δεφηενμ ιάγεια ζοθθέβμκηαζ απυ ημ «ηναπέγζ» μζ πμκηνέξ ζηαβυκεξ ιαζηίπαξ ηαζ ηδκ οπυθμζπδ ιαζηίπα ηδκ ζημοπίγμοκ ηαζ ηδκ αάγμοκ ζε ηζμοαάθζα. Σεθεοηαίεξ ιαγεφμοκ ηζξ ζηαβυκεξ πμο έπμοκ ιείκεζ ζηα ηθαδζά ηαζ ημκ ημνιυ ημο δέκδνμο. Σζξ θέκε δαηηοθζδυπεηνεξ, δάηνοα ηαζ θθζζηάνζ. Η ζοβημιζδή ιεηαθένεηαζ ζηδ ζοκέπεζα ζε δνμζενέξ απμεήηεξ χζηε κα ιδκ ηδ γεζηάκεζ μ ήθζμξ ηαζ ηδ θζχζεζ. Σμ δεφηενμ ιάγεια βίκεηαζ ιε ηέημζμ ηνυπμ χζηε κα ζοθθεπεμφκ αηυια ηαζ ηα πζμ ιζηνά ημιιάηζα ιαζηίπαξ. Υαναηηδνζζηζηυ ελάθθμο είκαζ υηζ ζημοπίγμοκ ημ έδαθμξ ( 19/05/2017) Πρϊτθ κατεργαςία Μεηά ηδκ ηεθζηή ζοθθμβή ηδξ ιαζηίπαξ ανπίγεζ δ δζαδζηαζία ημο ηαεανίζιαημξ. Ο ηάεε παναβςβυξ ζοβηεκηνχκεζ ηδκ παναβςβή ημο ηαζ ημζηζκίγεζ ηδ ιαζηίπα, ημ θεβυιεκμ «ηαπηάνζζια» βζα κα ηδκ λεπςνίζεζ απυ ηα θφθθα, ηα ηθαδάηζα ηαζ ηα πχιαηα. Καηυπζκ, αθμφ δζαθφζεζ ιέζα ζε ηνφμ κενυ ζαπμφκζ, ηδκ λεπθέκεζ ηαθά ηαζ ηδκ απθχκεζ βζα κα ζηεβκχζεζ. ηακ ζηεβκχζεζ δ ιαζηίπα βίκεηαζ ημ ηαεάνζζιά ηδξ πμο είκαζ παναδμζζαηά ένβμ ηςκ βοκαζηχκ. Με ιοηενά ιαπαίνζα ηαεανίγμοκ ηάεε 63

64 ηυηημ απυ ηζξ λέκεξ φθεξ πμο είκαζ ημθθδιέκεξ επάκς. Ώοηή είκαζ ιζα δζαδζηαζία πμο λεηζκάεζ ημ θεζκυπςνμ ηαζ δζανηεί ιέπνζ ηδκ άκμζλδ ( 19/05/2017). Δηθόλα Σν θαζάξηζκα ηεο καζηίραο Υίνπ. 2.3 Χθμικι φςταςθ Μαςτιχζλαιο ηδκ οβνή ηδξ ιμνθή, δδθαδή ηαηά ηδ δζάνηεζα έηηνζζήξ ηδξ, δ ιαζηίπα πενζέπεζ 17-20% ιαζηζπέθαζμ, εκχ ηνεζξ ιένεξ ιεηά ηδ ζοθθμβή ηδξ δ παναπάκς πενζεηηζηυηδηα ιεζχκεηαζ ζημ 14% [262]. Σμ πμζμζηυ ιαζηζπεθαίμο εθαηηχκεηαζ ιε ηδκ αφλδζδ παναιμκήξ ηδξ ιαζηίπαξ, θαζκυιεκμ ημ μπμίμ ιπμνεί κα ηαεοζηενήζεζ ιε ηδ ρφλδ ημο πνμσυκημξ Σερπζνια Σα αζεένζα έθαζα ηαζ μζ νδηίκεξ πενζέπμοκ ιζα ιεβάθδ πμζηζθία ηενπεκίςκ. οβηεηνζιέκα, ηα αζεένζα έθαζα απμηεθμφκηαζ απυ πηδηζηά, παιδθμφ ιμνζαημφ αάνμοξ ηενπέκζα, εκχ μζ νδηίκεξ είκαζ ιίβια πηδηζηχκ ηαζ ιδ πηδηζηχκ ηενπεκίςκ [262]. Σα ηενπέκζα είκαζ οδνμβμκάκεναηεξ θοηζηήξ πνμέθεοζδξ ιε ακεναηζηυ ζηεθεηυ ζζμπνεκίμο H2C=C(CH3)-CH=CH2 (2- ιεεοθμαμοηαδζέκζμ1,3) ακμζηηήξ αθφζμο ή ηοηθζηυ (ιυκμ- ή δζηοηθζηυ). Ώπυ ηα ζοζηαηζηά ημο αζεένζμο εθαίμο θαίκεηαζ πςξ ημ α-πζπέκζμ, ημ α-ιζνηέκζμ, ημ α-πζπέκζμ, ημ θειμκέκζμ, ημ ηαιθέκζμ ηαζ ημ trans-ηανομθοθθέκζμ απμηεθμφκ ημ 65 ιε 80% αοημφ, εκχ ιεθέηεξ οπμδεζηκφμοκ ηδκ πανμοζία ηςκ εκ θυβς εκχζεςκ ηαζ ζηδ νδηίκδ. 64

65 Τεξπέληα ζηε καζηίρα Χίνπ: ιαζηζπαδζεκμκζηυ μλφ, ζζμ-ιαζηζπαδζεκμκζηυ μλφ, μθεακμκζηυ μλφ, ηζνμοηαθθυθδ, (8R)-3α,8-δζοδνμλο-πμθοπμδα-13Β,17Β,21-ηνζέκζμ, α-αιονυκδ, α-αιονίκδ, μθεακμκζηή αθδεΰδδ, βενιακζηυθδ, θμοπευθδ, δζπηενμηαπνυθδ, 3-μλο-28-κμνμθεακ-12-έκδ, 3-μλο- 28-κμνθμοι-20(29)-έκδ, 3-μλοδαιιανα-20(21),24-δζέκδ, (8R)-3-μλο-8-οδνμλοπμθοπμδα- 13Β,17Β,21-ηνζέκδ, 28- οδνμλο-α-αιονυκδ, (20S)-3α-αηεημλο-20-οδνμλοδαιιαν-24-έκδ, 3α-οδνμλοιαθααανζηα-14(26),17Β,21, ηνζέκδ, ιμνμκζηυ μλφ, μθεακμθζηυ μλφ, ιαζηζπαδζεκμθζηυ μλφ, 3-επζ- ζζμιαζηζπαδζεκμθζηυ μλφ, 3-Ο-αηεηοθ-3-επζ-ζζμιαζηζπαδζεκμθζηυ μλφ [ ]. Σύζηαζε αηζέξηνπ ειαίνπ καζηίραο: α-εμοηγέκζμ, α-πζκέκζμ, θεκπέκζμ, ηαιθέκζμ, ελακάθδ, α-πζκέκζμ, ζαιπζκέκζμ, αενιπεκέκζμ, ιονηέκζμ, δ-3-ηανέκζμ, α- θεθθακδνέκζμ, 1,4 ηζκευθδ, α-ηενπζκέκζμ, θειμκέκζμ, 1,8-ηζκευθδ, α-θεθθακδνέκζμ, 2- πεκηοθμ-θμονάκζμ, cis-μηζιέκζμ, επμλείδζμ ημο μηζιεκίμο, β-ηενπζκέκζμ ηαζ transμηζιέκζμ, 2-αζκοθμ-3,5-δζιεεοθμθμονάκζμ, π-ηοιέκζμ, ηενπζκμθέκζμ ηαζ 2- μηηακυθδ, μηηακάθδ, μ-ηοιέκζμ, 6-ιεεοθμ-5-επηεκ-2-υκδ, 2-εκκεακυκδ, εκκεακάθδ, ιεεοθμ-μ- ηνεζυθδ, ηαιθμναθδεφδδ, πενζθθέκζμ, δεοδνμ-π-ηοιέκζμ, α-ημπαέκζμ, ηαιθυνα, πζκμηαιθυνα, θζκαθμυθδ, μλζηυξ θζκαθοθεζηέναξ, δ-ηαδζκέκζμ, μλζηυξ αμνκοθεζηέναξ, α-ηανομθοθθέκζμ, ηενπζκεκ- 4-υθδ, 2-εκδεηακυκδ, ιονηεκάθδ, transζαιπζκυθδ, trans-πενζθθοθζηή αθημυθδ, trans-π-ιεκεα-2,8- δζεκ-1-υθδ, μλζηυξ πνοζακεεκοθεζηέναξ, α-δζοδνμ-π-ηοιεκ-8-υθδ, α-πμοιμοθέκζμ, ηαναυκδ, ζακηακυθδ, κενάθδ, cis-πενζθθοθζηή αθημυθδ, αενιπεκυκδ, β-ιμομονμθέκζμ, α-ηενπζκευθδ, αμνκευθδ, πζπενζηυκδ, καθεαθέκζμ, α-ιμομονμθέκζμ, βενακζάθδ, α-δζοδνμ-ηοιεκ-8- υθδ, cis- ακδευθδ, ιονηεκάθδ, trans-ακδευθδ, trans-ηαναευθδ, π-ηοιεκ-8-υθδ, 6,10- δζιεεοθμ-εκδεηα-5,9- δζεκ-2-υκδ, ημοιζκοθζηή αθημυθδ, μλείδζμ ημο ηανομθοθθεκίμο, ακδζαθδεφδδ, ιεεοθμ-εοβεκυθδ, κενμθζδυθδ, cis-ιεεοθμζζμεοβεκυθδ, trans-ιεεοθμ-ζζμεοβεκυθδ, δζιονηέκζμ αεναηναθδεφδδ [266, 267] Πολυφαινόλεσ Οζ πμθοθαζκυθεξ είκαζ ιζα ιεβάθδ μιάδα εκχζεςκ ιε έκα ή πενζζζυηενα οδνμλφθζα απ εοεείαξ ζοκδεδειέκα ζε έκακ ή πενζζζυηενμοξ ανςιαηζημφξ ή ηαζ εηενμηοηθζημφξ δαηηοθίμοξ. Βίκαζ πνμσυκηα ημο δεοηενμβεκμφξ ιεηααμθζζιμφ ηςκ θοηχκ ηαζ δ δμιή ημοξ ιπμνεί κα είκαζ απθή, υπςξ είκαζ ηα θαζκμθζηά μλέα, ιέπνζ ελαζνεηζηά πμθφπθμηδ, υπςξ είκαζ μζ ηακκίκεξ. Οζ πμθοθαζκυθεξ είκαζ εκ ιένεζ 65

66 οπεφεοκεξ βζα ηζξ μνβακμθδπηζηέξ ηαζ δζαηνμθζηέξ ζδζυηδηεξ ηςκ ηνμθίιςκ. Η ζηοθή ηαζ πζηνή βεφζδ ηςκ ηνμθίιςκ ηαζ πμηχκ ελανηάηαζ απυ ηδκ πενζεηηζηυηδηά ημοξ ζε αοηέξ. Πνιπθαηλόιεο ζηε καζηίρα Χίνπ: Σμ 2002, ζηα θφθθα ημο ιαζηζπυδεκδνμο πνμζδζμνίγμκηαζ μζ παναηάης πμθοθαζκυθεξ: βαθθζηυ μλφ, 5-Ο-βαθθμτθ-, 3,5-Οδζβαθθμτθ- ηαζ 3,4,5-Ο-ηνζβαθθμτθ- ηζκζκζηυ μλφ, (-) ηαηεπίκδ, ιονζζεηίκδ 3-Ονμοηζκμζίδδ ηαζ ναικμζίδδ, ηενηεηίκδ 3-Ο-βθοημζίδδ, δεθθζκζδίκδ 3-Ο-βθοημζίδδ ηαζ ηοακζδίκδ 3-Ο-βθοημζίδδ [268]. Σμ 2004 πνμζδζμνίγεηαζ δ πανμοζία πμθοθαζκμθχκ ηαζ ζηδ νδηίκδ ιε ηδ ιέεμδμ αένζαξ πνςιαημβναθίαξ-ιάγαξ (GC-MS) [269]. οβηεηνζιέκα, ακζπκεφμκηαζ μζ πμθοθαζκυθεξ ηονμζυθδ (375ng/g), π- οδνμλοαεκγμσηυ μλφ (136ng/g), π-οδνμλοθαζκοθμλζηυ μλφ (107ng/g) ηαζ αακζθθζηυ μλφ (41ng/g). Βπίζδξ, οπάνπμοκ ίπκδ ζε βαθθζηυ μλφ ηαζ trans-ηζκκαιζηυ μλφ. 2.4 Σα προϊόντα τθσ μαςτίχασ Σζίρια: ήιενα, δ Έκςζδ Μαζηζπμπαναβςβχκ Υίμο (ΒΜΥ) πανάβεζ ηδ ηζίπθα ΒΛΜΏ (Βθθδκζηή Μαζηίπα), δ μπμία πενζέπεζ θοζζηή νδηίκδ, ιαθαηηζηέξ μοζίεξ ηαζ γάπανδ ή ηεπκδηέξ βθοηακηζηέξ φθεξ ( 19/5/2017). Μαζηηρέιαην: Βίκαζ ημ αζεένζμ έθαζμ, ημ μπμίμ θαιαάκεηαζ απυ ηδκ απυζηαλδ ηδξ ιαζηίπαξ [262]. Βηαζνείεξ ηαθθοκηζηχκ ηαζ ανςιάηςκ πνδζζιμπμζμφκ ημ ιαζηζπέθαζμ ηυζμ ςξ άνςια υζμ ηαζ ζηαεενμπμζδηή ανχιαημξ, εκχ δ πνήζδ ημο ζηδ ιαβεζνζηή, ηδ γαπανμπθαζηζηή ηαζ ηδκ παναβςβή ζοιπθδνςιάηςκ δζαηνμθήξ δζαδίδεηαζ μθμέκα ηαζ πενζζζυηενμ. Η απυδμζδ ζε ιαζηζπέθαζμ ελανηάηαζ απυ ηδκ πμζυηδηα ηδξ ιαζηίπαξ. Κνινθώλην: Βίκαζ δ νδηζκχδδξ μοζία πμο απμιέκεζ ιεηά ηδκ απμιάηνοκζδ ημο αζεένζμο εθαίμο απυ ηδκ ιαζηίπα [262]. Υνδζζιμπμζείηαζ βζα ηδκ παναζηεοή πεζνμονβζηχκ κδιάηςκ (νάιιαηα), ηα μπμία απμννμθχκηαζ απυ ημκ μνβακζζιυ ιε απμηέθεζια κα ιδκ πνεζάγεηαζ επέιααζδ ημπήξ ημοξ. Βπίζδξ, πνδζζιμπμζείηαζ ζηδκ παναζηεοή ζοκεεηζημφ ηαμοηζμφη, εθαζηζηχκ πθαζηζηχκ, ηεπκδηχκ δενιάηςκ, αενκζηζχκ, πνςιάηςκ ηθπ. Μαζηηρόλεξν: Παναθαιαάκεηαζ απυ ηδ ιαζηίπα ιέζς απθήξ απυζηαλδξ ιε αηιυ ( 19/5/2017). Σμ ιαζηζπυκενμ απμζηάγεζ ιαγί ιε ημ θοζζηυ ιαζηζπέθαζμ ηαζ δζαπςνίγεηαζ απυ ηδκ εθαζχδδ θάζδ ιε απθή δζαδζηαζία δζαπςνζζιμφ θάζεςκ. Βίκαζ θοζζηά ανςιαηζζιέκμ κενυ ημ μπμίμ ιεηαθένεζ ημ 66

67 αοεεκηζηυ άνςια ιαζηίπαξ ηαζ υθεξ ηζξ εοενβεηζηέξ ηδξ ζδζυηδηεξ, ηαεχξ ιζηνή πμζυηδηα ιαζηζπεθαίμο είκαζ δζαθοιέκδ ζε αοηυ. Υνδζζιμπμζείηαζ βζα ημκ ηαεανζζιυ, ηδκ εκοδάηςζδ ηαζ ηδκ πενζπμίδζδ ημο πνμζχπμο, εκχ ζοκίζηαηαζ ηαζ βζα πνήζδ ζηδ ιαβεζνζηή, ζηδκ γαπανμπθαζηζηή ηαζ ηδκ ανημπμζία ηαζ πμημπμζία. Κάςνπιεο καζηίραο: Σμ ζηεφαζια έπεζ εβηνζεεί απυ ημκ Βεκζηυ Ονβακζζιυ Φανιάηςκ ςξ εζδζηυ ηνυθζιμ ηαζ πνδζζιμπμζείηαζ βζα ηδκ οβζεζκή ημο πεπηζημφ ζοζηήιαημξ. θόλε καζηίραο: Η ιαζηίπα ηοηθμθμνεί ζημ ειπυνζμ ιε ηδ ιμνθή ζηυκδξ ακαιειζβιέκδξ ιε ζκμοθίκδ ζε ακαθμβία 6/4 ( Σμ ζηεφαζια πνμμνίγεηαζ βζα θανιαηεοηζηή πνήζδ ιε ζημπυ ηδκ πνμαβςβή ηδξ οβείαξ. Η πνμζεήηδ ζκμοθίκδξ ειπμδίγεζ ηδ ζοζζςιάηςζδ ηδξ ζηυκδξ ιαζηίπαξ, δζεοημθφκμκηαξ ιε αοηυ ημκ ηνυπμ ηδ δζαζπμνά ηδξ ζημ κενυ ηαζ ηδκ ηαηάπμζδ. 2.5 Οι ευεργετικζσ δράςεισ τθσ μαςτίχασ Χίου Αντιοξειδωτικι-Καρδιοπροςτατευτικι δράςθ H ιεθέηδ ηδξ ακηζμλεζδςηζηήξ δνάζδ ηδξ νδηίκδξ λεηίκδζε ημ 2003 απυ ημοξ Andrikopoulos et al [264], μζ μπμίμζ ελέηαζακ δζαθμνεηζηά ηθάζιαηα ηαζ εηποθίζιαηα ημο πνμσυκημξ ςξ πνμξ ηδκ μλείδςζδ ηδξ LDL in vitro. Σα απμηεθέζιαηα δείπκμοκ υηζ δ ιαζηίπα ακαζηέθθεζ ηδκ μλεζδςηζηή ηνμπμπμίδζδ ηδξ LDL απυ 75.3% έςξ 99.9% ιε ηνυπμ δμζμελανηχιεκμ, εκχ ημ εηπφθζζια ιεεακυθδξ/κενμφ θαίκεηαζ κα είκαζ ημ πζμ απμηεθεζιαηζηυ. Ώημθμφεςξ, μζ Dedoussis et al [270], ημ 2004 ιεθέηδζακ ηδκ επίδναζδ ημο ιεεακμθζημφ εηποθίζιαημξ ιαζηίπαξ ζε ηαθθζένβεζα ιε PBMC. Σα ηφηηανα ηα μπμία ήηακ εηηεεεζιέκα ζηδκ μx-ldl μδδβμφκηακ ζε απυπηςζδ ηαζ κέηνςζδ, ακάθμβα ημκ πνυκμ ηδξ έηεεζδξ. ηακ ηα ηφηηανα ηαθθζενβήεδηακ ιε ηδκ ox-ldl ηαζ ημ πμθζηυ εηπφθζζια ηαοηυπνμκα, παναηδνήεδηε ακαζημθή ηαζ ηςκ δφμ θαζκμιέκςκ. Πζμ ζοβηεηνζιέκα παναηήνδζακ υηζ δ έηεεζδ ηςκ PBMC ζε oxldl πνμηαθεί ηοηηανμημλζηυηδηα (60.1±2.0% επζαίςζδ), αθθά αοηή απμηνέπεηαζ ιεηά απυ πνμζεήηδ εηποθίζιαημξ ιαζηίπαξ (90.0±2.4% επζαίςζδ). Όζηενα απυ ακάθοζδ ηοηηανμιεηνίαξ νμήξ (FACS), δ ιείςζδ κέηνςζδξ ηςκ ηοηηάνςκ απυ 73.5% ζε 4.04% ζδιαημδμηεί ηδκ ακηζμλεζδςηζηή πνμζηαζία ηδξ νδηίκδξ. Βπζπθέμκ ιέηνδζακ ηδκ έηθναζδ ημο CD36, έκακ οπμδμπέα class B scavenger αθμφ έπεζ ανεεεί υηζ είκαζ οπμδμπέαξ ηδξ ox-ldl ζηα εκενβμπμζδιέκα ιαηνμθάβα ηαζ πζεακχξ κα παίγεζ ηαεμνζζηζηυ νυθμ ζηδκ δδιζμονβία ηςκ αθνςδχκ ηοηηάνςκ. Η ox-ldl ιεζχκεζ ηα 67

68 επίπεδα ηδξ βθμοηαεεζυκδξ (GSH) ηαζ εκζζπφεζ ηδκ έηθναζδ ημο CD36. Σα απμηεθέζιαηα ηδξ ιεθέηδξ έδεζλακ υηζ ημ εηπφθζζια ηδξ ιαζηίπαξ Υίμο ακαβέκκδζε ηα επίπεδα ηδξ GSH ηαζ ιείςζε ηα επίπεδα ημο CD36 αηυια ηαζ ζε επίπεδμ mrna. Βπζπθέμκ ημ ηνζηενπεκμζδέξ ηθάζια πνμηάθεζε αλζμζδιείςηδ αφλδζδ ηςκ επζπέδςκ ηδξ GSH. Οζ ενεοκδηέξ ηαηαθήβμοκ υηζ δ ακαβέκκδζδ ηδξ GSH ηαζ δ ιείςζδ ηδξ έηθναζδξ ημο CD36 mrna είκαζ μζ ιδπακζζιμί ιέζς ηςκ μπμίςκ ηα ηνζηενπέκζα ηδξ νδηίκδξ αζημφκ ηδκ ακηζμλεζδςηζηή/ακηζεδνμβυκμ ημοξ δνάζδ. Η ηανδζμπνμζηαηεοηζηή δνάζδ ηδξ πνυζθδρδξ ηδξ ιαζηίπαξ Υίμο επζαεααζχκεηαζ ηνία πνυκζα ανβυηενα (2007) ζηδκ ηθζκζηή ιεθέηδ ηςκ Triantafyllou et al [271], ζηδκ μπμία ζοιιεηείπακ 133 αζεεκείξ (40 άκδνεξ ηαζ 93 βοκαίηεξ) ιε ορδθυ θζπζδαζιζηυ πνμθίθ ηαζ δθζηία άκς ηςκ 50 εηχκ. Οζ αζιαημθμβζηέξ ελεηάζεζξ ζημ ηέθμξ ηδξ πανέιααζδξ (18 ιήκεξ) έδεζλακ υηζ ημ θζπζδαζιζηυ πνμθίθ ηςκ εεεθμκηχκ αεθηζχεδηε ζδιακηζηά φζηενα απυ διενήζζα ηαηακάθςζδ 5g ιαζηίπαξ (Ν=48) ιε ηδ ιμνθή εκαζςνήιαημξ ζε κενυ. οβηεηνζιέκα, παναηδνήεδηακ ζηαηζζηζηά ζδιακηζηέξ ιεζχζεζξ ζηδκ μθζηή πμθδζηενυθδ, ζηδκ LDL, ζηδκ ακαθμβία μθζηήξ πμθδζηενυθδξ/hdl, ζηδκ θζπμπνςηεΐκδ α ηαεχξ ηαζ ζηζξ απμθζπμπνςηεύκεξ A-1 ηαζ -ΐ μνμφ (p<0.05). Βπζπθέμκ ιεζχεδηακ ηα επίπεδα ηςκ ηνακζαιζκαζχκ SGOT, SGPT ηαζ β-gt. Σα επίπεδα ηδξ βθοηυγδξ, ηςκ ηνζβθοηενίδζςκ ηαζ ηδξ HDL παναιέκμοκ αιεηάαθδηα. Υαιδθυηενδ δυζδ ηςκ 5g ιαζηίπαξ διενδζίςξ (N=85) δεκ επζθένεζ εοενβεηζηά απμηεθέζιαηα. Η ιεθέηδ CHIOS-MASTIHA (2015), ζηδκ μπμία ζοιιεηείπακ 156 αζεεκείξ ιε αολδιέκα επίπεδα μθζηήξ πμθδζηενυθδξ (>200mg/dl) έδεζλε υηζ ιεηά απυ 8 εαδμιάδεξ διενήζζαξ ηαηακάθςζδξ 1g ιαζηίπαξ δ μθζηή πμθδζηενυθδ ηαζ ηα επίπεδα ηδξ βθοηυγδξ ιεζχεδηακ [272]. Πζμ ζοβηεηνζιέκα δ μθζηή πμθδζηενυθδ ιεζχεδηε ηαηά 11.5 mg/dl (p<0.05) ηαζ δ βθοηυγδ κδζηείαξ ηαηά 4.5 mg/dl (p<0.05). Η επίδναζδ αοηή ήηακ ζζπονυηενδ ζημοξ οπέναανμοξ ηαζ παπφζανημοξ αζεεκείξ ιε ΑΜ>25. Καιία επίδναζδ δεκ παναηδνήεδηε ζηδκ LDL, ζηδκ HDL, ζηα ηνζβθοηενίδζα, ζημ μονζηυ μλφ ηαζ ζηδκ CRP Αντικαρκινικι δράςθ Ώνηεηέξ θοζζηέξ δζαζηδηζηέξ εκχζεζξ ιπμνμφκ κα ηαεοζηενήζμοκ, κα απμηνέρμοκ ή κα ακαζηνέρμοκ ηδκ ακάπηολδ ηςκ αδεκςιάηςκ ηαεχξ ηαζ ηδκ ελέθζλδ απυ αδέκςια ζε ηανηίκςια ηαζ αοηά ηα βεβμκυηα έπμοκ ζοζπεηζζηεί ιε δζαιυνθςζδ ζδιαημδμηζηχκ ηαηανναηηχκ, βμκζδζαηή έηθναζδ πμο ειπθέηεηαζ ζηδ νφειζζδ ημο 68

69 ηοηηανζημφ πμθθαπθαζζαζιμφ ηαζ ηδξ απυπηςζδξ ηαζ ηδξ ηαηαζημθήξ ηδξ πνυκζαξ θθεβιμκήξ, ιεηάζηαζδξ ηαζ αββεζμβέκεζδξ [273]. Πνχημζ, ημ 2005 μζ Balan et al [274] δείπκμοκ υηζ 50% αζεακμθζηυ εηπφθζζια ιαζηίπαξ πνμηαθεί ηδκ απυπηςζδ ηςκ HCT116 ηανηζκζηχκ ηοηηάνςκ ημο παπέμοξ εκηένμο in vitro. Oζ Dimas et al [275] ακέθενακ πανυιμζα απμηεθέζιαηα ζε ιφεξ ιε ηανηίκμ ημο παπέμξ εκηένμο επζαεααζχκμκηαξ ημκ ακηζκεμπθαζιαηζηυ νυθμ ηδξ ιαζηίπαξ. Ώκ ηαζ δεκ έπεζ απμζαθδκζζηεί μ ιδπακζζιυξ δνάζδξ, δ νδηίκδ θαίκεηαζ κα δζεβείνεζ έκακ ηαηαννάηηδ ακηζδνάζεςκ πμο ηαηαθφεηαζ απυ ιζα μζημβέκεζα πνςηεαζχκ, ηζξ ηαζπάζεξ. Χξ απμηέθεζια, ηαηανηειαηίγεηαζ ημ DNA ηςκ ηανηζκζηχκ ηοηηάνςκ ηαζ αολάκεηαζ μ νοειυξ απυπηςζήξ ημοξ. Σμ αζεακμθζηυ εηπφθζζια ιαζηίπαξ έπεζ πανυιμζεξ ζδζυηδηεξ, εκχ δ παναηήνδζδ υηζ ηα ηφηηανα ελαημθμοεμφκ κα εακαηχκμκηαζ αηυια ηαζ απμοζία ιαζηίπαξ ιεηά απυ αβςβή ηνζχκ διενχκ, ζδιαίκεζ υηζ δ απυπηςζδ είκαζ πθέμκ πνμβναιιαηζζιέκδ [276]. Πανυιμζμξ ιδπακζζιυξ δνάζδξ δζαπζζηχεδηε ηαζ ζε ηανηζκζηά ηφηηανα πνμζηάηδ [ ] Αντιφλεγμονϊδθσ δράςθ Η ακηζθθεβιμκχδδξ δνάζδ ηδξ Μαζηίπαξ μθείθεηαζ ζηδ ιεβάθδ πμζηζθία ηςκ ηενπεκίςκ πμο πενζέπεζ υπςξ είκαζ ημ μθεακυκζμ, ημ εοθάκζμ, δ θμοπευθδ, δ α- ημημθενυθδ ηαζ μζ πμθοθαζκυθεξ [269], ιε ηζξ ηεθεοηαίεξ κα ζπεηίγμκηαζ ιε ηδκ οπμηαζζηή δνάζδ ηδξ ιαζηίπαξ. ζμκ αθμνά ημοξ πνμηεζκυιεκμοξ ιδπακζζιμφξ δνάζδξ, ζηδ ιεθέηδ ηςκ Triantafyllou et al [280] δ έβποζδ ιαζηίπαξ in vitro ζε θεία ιοζηά ηφηηανα ηα μπμία είπακ οπμζηεί δζέβενζδ πανμοζία TNF-α μδήβδζε ζε δμζμελανηχιεκδ ιείςζδ ημο ζπδιαηζζιμφ οπενμλεζδίμο, θυβς πανειπυδζζδξ ηδξ πνςηεσκζηήξ ηζκάζδξ C δ μπμία ιε ηδ ζεζνά ηδξ μδήβδζε ζε πανειπυδζζδ ηδξ μλεζδάζδξ ημο NADPH. ηδκ ίδζα ιεθέηδ δ ιαζηίπα θάκδηε επίζδξ κα μδδβεί ζε δμζμελανηχιεκδ ιείςζδ ηδξ παναβςβήξ οπενμλεζδίμο ζε εκδμεδθζαηά ηφηηανα δζεβενιέκα πανμοζία αββεζμηεκζίκδξ ΙΙ [281]. Άθθμζ πζεακμί ιδπακζζιμί δνάζδξ ηδξ είκαζ ιέζς πανειπυδζζδξ ηδξ ζοκεάζδξ ημο ιμκμλεζδίμο ημο αγχημο (inos) ηαζ ηδξ ηοηθμλοβεκάζδξ-2 (COX-2) ηυζμ ζε επίπεδμ mrna υζμ ηαζ ζε επίπεδμ πνςηεύκδξ [282]. Η κυζμξ Crohn είκαζ πνυκζα θθεβιμκχδδξ κυζμξ ημο βαζηνεκηενζημφ ζςθήκα, άβκςζηδξ αζηζμθμβίαξ. Πνμδβμφιεκεξ ιεθέηεξ έπμοκ δείλεζ υηζ δ ιαζηίπα ηδξ Υίμο αζηεί δζάθμνεξ αζμθμβζηέξ ζδζυηδηεξ in vitro [270], ζε πεζναιαηζηά γςζηά ιμκηέθα [283] ηαζ ζε ακενχπμοξ [14]. φιθςκα ιε ηδκ πζθμηζηή ιεθέηδ ηςκ Kaliora et al 69

70 [281], δ διενήζζα πνυζθδρδ 2.2.g ιαζηίπαξ Υίμο βζα ηέζζενζξ εαδμιάδεξ αεθηίςζε ηδκ ηθζκζηή εζηυκα αζεεκχκ ιε κυζμ Crohn ήπζαξ έςξ ιέηνζαξ αανφηδηαξ. Ώπμδείπηδηε υηζ δ ιαζηίπα ήηακ απμηεθεζιαηζηή ζηδ νφειζζδ ηδξ θθεβιμκήξ, ιεζχκμκηαξ δείηηεξ θθεβιμκήξ υπςξ δ ζκηενθεοηίκδ-6 (IL-6), δ CRP ηαζ μ TNF-α (p<0.05), ηαεχξ ηαζ ζηδ νφειζζδ ημο μλεζδςηζημφ ζηνεξ, αολάκμκηαξ ηδκ ακηζμλεζδςηζηή ζηακυηδηα ημο πθάζιαημξ. Η επίδναζδ ηδξ νδηίκδξ ζηα απμιμκςιέκα απυ ημοξ παναπάκς αζεεκείξ PBMC ηαζ δ δνάζδ ηδξ ςξ ακαζημθέαξ ημο ΣΝF-α επζαεααζχκεζ ηζξ ακηζμλεζδςηζηέξ ηαζ ακηζθθεβιμκχδεζξ ζδζυηδηεξ ηδξ ιαζηίπαξ Υίμο [281]. Βπίζδξ, ημ 2011, μζ Gioxari et al [284], ελεηάγμκηαξ έκα πεζναιαηζηυ ιμκηέθμ ιε TNBS-ημθθίηζδα, παναηήνδζακ υηζ δ ΜΥ ιεζχκεζ ηζξ πνμθθεβιμκχδεζξ ηοηηανμηίκεξ IL-6 (intereukin-6), IL-8 (interleukin-8), TNF-α ηαζ δζαηοηηανζηυ ζοκδεηζηυ ιυνζμ (Intracellular Adhesion Molecule 1, ICAM-1) ζημ εκηενζηυ επζεήθζμ πμκηζημφ, ζε επίπεδμ mrna ηαζ πνμζηαηεφεζ ημ εκηενζηυ επζεδθζαηυ θναβιυ. ε πανυιμζα απμηεθέζιαηα ηαηέθδλακ ηαζ μζ Papalois et al [285], απμδεζηκφμκηαξ ηδκ ακηζθθεβιμκχδδ δνάζδ ηδξ ιαζηίπαξ ιέζς ηδξ απεκενβμπμίδζδξ ημο NF-ηB ηαζ έηζζ, ηδκ έηθναζδ ακηζαπμπηςηζηχκ βμκζδίςκ, ηδκ πανειπυδζζδ ηδξ ηαηαζηνμθήξ ημο ζζημφ ηαζ ηδκ πνμζηαζία ημο εκηενζημφ θναβιμφ. Η παεμβέκεζδ ημο αθθενβζημφ άζειαημξ παναηηδνίγεηαζ απυ θθεβιμκή ηςκ αεναβςβχκ, δςζζκμθζθία ηαζ οπενακηζδναζηζηυηδηα ηςκ αεναβςβχκ (AHR). ε ιία ιεθέηδ, μζ Qiao et al [286] δζενεφκδζακ ηα ακηζθθεβιμκχδδ απμηεθέζιαηα ηδξ ιαζηίπαξ, ζημ αθθενβζηυ άζεια. ε γςσηυ ιμκηέθμ ζημ μπμίμ είπε βίκεζ επαβςβή αζειαηζηήξ ακηίδναζδξ, ιεηά ηδ πμνήβδζδ ιαζηίπαξ ζε δυζεζξ 50 ηαζ 100 mg/kg ζςιαηζημφ αάνμοξ, δ ιαζηίπα ακέζηεζθε ζδιακηζηά ηδκ δςζζκμθζθία, ιείςζε ηδκ οπενακηζδναζηζηυηδηα ηςκ αεναβςβχκ ηαζ παναηδνήεδηε ηαηαζημθή ηδξ παναβςβήξ θθεβιμκςδχκ ηοηηανμηζκχκ (IL-5 ηαζ IL-13) ηαζ πδιεζμηζκχκ Αντιμικροβιακι δράςθ Η ιαζηίπα ηδξ Υίμο είκαζ βκςζηυ εδχ ηαζ πμθθμφξ αζχκεξ ςξ έκα ανπαίμ θάνιαημ βζα ηδκ ηαημζιία ημο ζηυιαημξ ηαζ μζ ακηζιζηνμαζαηέξ ηδξ ζδζυηδηεξ έπμοκ ηαηαδεζπεεί έκακηζ δζαθυνςκ ααηηδνζδίςκ, ζοιπενζθαιαακμιέκμο ημο Helicobacter pylori, εκυξ gram ανκδηζημφ ηαζ αενυαζμο ααηηδνίμο πμο εοεφκεηαζ βζα ηδκ ειθάκζζδ πνυκζαξ εκενβμφξ βαζηνίηζδαξ, ηαεχξ ηαζ ιζαξ ζεζνάξ άθθςκ ζημιαπζηχκ δζαηαναπχκ, υπςξ ελέθηςζδ, αηνμθία, αδεκμηανηίκςια ηαζ θέιθςια [287]. Οζ 70

71 πνχηεξ ιεθέηεξ πμο αθμνμφζακ ηδ πμνήβδζδ ιαζηίπαξ ζε ανμοναίμοξ ιε πεζναιαηζηά επαβυιεκα βαζηνζηά ηαζ δςδεηαδαηηοθζηά έθηδ έδεζλακ ζδιακηζηή ιείςζδ ηδξ εθεφεενδξ μλφηδηαξ [288]. Βπζπθέμκ, ιζα δζπθά ηοθθή ηθζκζηή δμηζιή πμο δζελήπεδ ζε αζεεκείξ ιε ζοιπηςιαηζηυ ηαζ εκδμζημπζηά απμδεδεζβιέκμ έθημξ δςδεηαδαηηφθμο, έδεζλε αολδιέκδ ακαημφθζζδ απυ ζοιπηχιαηα ζε αζεεκείξ μζ μπμίμζ έθααακ 1g ιαζηίπαξ διενδζίςξ ζε ζφβηνζζδ ιε ημοξ αζεεκείξ πμο έθααακ εζημκζηυ θάνιαημ, εκχ έδεζλε εκδμζημπζηά ζδιακηζηή επμφθςζδ ηςκ πθδβχκ ζημ 70% ηςκ αζεεκχκ ηδξ μιάδαξ πανέιααζδξ εκχ ιυθζξ ζημ 22 % ηςκ αζεεκχκ ζηδκ μιάδα εθέβπμο [289]. Σμ 1983, μζ Barry Marshall ηαζ Robin Warren [290] πνυηεζκακ υηζ δ βαζηνζηή θθεβιμκή ηαζ δ πεπηζηή ελέθηςζδ ήηακ απμηέθεζια θμίιςλδξ πμο πνμηθήεδηε απυ ημκ Helicobacter pylori. Έπεζ ακαθενεεί υηζ δ ιαζηίπα έπεζ ζδιακηζηέξ in vitro ακηζιζηνμαζαηέξ ηαζ ακηζιοηδηζαηέξ δνάζεζξ. Πνζκ απυ ιενζηά πνυκζα, ακαθένεδηε εζδζηά υηζ είκαζ απμηεθεζιαηζηή ηαηά ημο Helicobacter pylori in vitro [ ]. Χζηυζμ δ δνάζδ ηδξ ιαζηίπαξ έκακηζ ημο H. pylori in vivo ήηακ ακηζηείιεκμ ιεθεηχκ ιε ακηζηνμουιεκα υιςξ απμηεθέζιαηα. ε ιζα πζμ πνυζθαηδ in vivo ιεθέηδ ηδξ θμίιςλδξ απυ Η. Pylori, δ δναζηζηυηδηα ηδξ ιαζηίπαξ ζοβηνίεδηε ιε ηα ακηζαζμηζηά ζπήιαηα εηνίγςζδξ ηαζ ιεηά απυ εεναπεία 7 διενχκ δεκ παναηδνήεδηε ελάθεζρδ ημο ααηηδνίμο απυ ηα ζημιάπζα ηςκ πμκηζηχκ πμο έθααακ ιαζηίπα [294]. Σέθμξ, αζεεκείξ εεηζημί ζημ Η. Pylori οπμαθήεδηακ ζε αβςβή ιε ηάρμοθεξ ιαζηίπαξ βζα 7 διένεξ ηαζ υθμζ πανέιεζκακ εεηζημί απυ ημ Η. Pylori ιεηά ηδ πμνήβδζδ [295]. Οζ δφμ ηεθεοηαίεξ ιεθέηεξ ηαηέθδλακ ζημ ζοιπέναζια υηζ δεκ πνέπεζ κα ακαιέκεηαζ δναζηζηυηδηα ηφπμο «ακηζαζμηζημφ» απυ αηαηένβαζηδ ιαζηίπα εκχ εηπφθζζια ιαζηίπαξ πςνίξ πμθοιενή ιπμνεί κα είκαζ απμηεθεζιαηζηυ ζηδκ ιείςζδ ημο Η. Pylori [263]. Πανυθα αοηά, διενήζζα πνυζθδρδ 0.75mg ιαζηίπαξ βζα 3 ιήκεξ, θαίκεηαζ κα ιεζχκεζ ηζξ απμζηίεξ ημο Η. Pylori ζεζνάξ SS1 ζημ ζηυιαπμ επζιμθοζιέκςκ ιοχκ (p=0.0024), βεβμκυξ πμο επζαεααζχκεηαζ ηαζ ιε ζζημπαεμθμβζηή ελέηαζδ [263]. Σμ 2010 μζ Dabos et al [296], ζε ιζα ηοπαζπμζδιέκδ πζθμηζηή ιεθέηδ ιε 52 αζεεκείξ επζαεααζχκμοκ υηζ δ ιαζηίπα έπεζ ακηζιζηνμαζαηή δνάζδ έκακηζ ημο Η. Pylori in vivo. ζμ ακαθμνά ηδκ πνμζηαηεοηζηή δνάζδ ηδξ Μαζηίπαξ Υίμο ζηδ ζημιαηζηή ημζθυηδηα, δεδμιέκα δείπκμοκ υηζ δ ζοζηδιαηζηή ιάζδζδ ιαζηίπαξ αθαζνεί ή πενζμνίγεζ ζδιακηζηά ημ ζπδιαηζζιυ ηςκ ιζηνμαζαηχκ πθαηχκ. Με αοηυκ ημκ ηνυπμ πνμθαιαάκεηαζ δ ηενδδυκα ηαζ μζ πενζμδμκηζηέξ παεήζεζξ [297]. Βπζπθέμκ ζε αζεεκείξ ιε πνμπςνδιέκδ ηενδδυκα δ ιάζδζδ ιαζηίπαξ βζα 15min εθαηηχκεζ ημ 71

72 ζοκμθζηυ ααηηδνζαηυ θμνηίμ, εκχ ζηαηζζηζηά ζδιακηζηέξ δζαθμνέξ (p<0.05) ειθακίγμκηαζ ιεηά απυ 135 θεπηά ιάζδζδξ [298]. Βπζπθέμκ ημ ιαζηζπέθαζμ ελαζηίαξ ηδξ ορδθήξ πενζεηηζηυηδηάξ ημο ζε ιμκμηενπέκζα ηαηαπμθειά in vitro πμζηζθία ααηηδνίςκ πμο πνμζαάθθμοκ ημ πεπηζηυ ζφζηδια, υπςξ ηα Escherichia coli, Staphylococcus aureus ηαζ Bacillus subtilis [266]. 72

73 ΚΕΦΑΛΑΛΟ 3: ΚΟΠΟ ΣΘ ΜΕΛΕΣΘ ΐαζζζιέκμζ ζηδ βκχζδ υηζ δ Μαζηίπα Υίμο είκαζ ιζα θοζζηή νδηίκδ ιε πθδεχνα αζμδναζηζηχκ θοημπδιζηχκ ζοζηαηζηχκ ιε ηεηιδνζςιέκεξ ακηζθθεβιμκχδεζξ ηαζ ακηζμλεζδςηζηέξ ζδζυηδηεξ, ε αξρηθή ππόζεζε ζηελ παξνύζα εξγαζία ήηακ δ εκ δοκάιεζ εοενβεηζηή επίδναζδ ημο πνμσυκημξ ζηδκ οβεία ημο ήπαημξ αζεεκχκ ιε NAFLD/NASH. Έηζζ, ζθνπόο ηεο παξνύζαο δηπισκαηηθήο εξγαζίαο οπήνλε δ εθανιμβή εκυξ ηθζκζημφ πνςημηυθθμο ζπεδζαζιέκμο βζα ηδ δζενεφκδζδ ηδξ επίδναζδξ διενήζζαξ πνυζθδρδξ δζαηνμθζημφ ζοιπθδνχιαημξ ιε Μαζηίπα Υίμο έκακηζ εζημκζημφ θανιάημο ζε αζμδείηηεξ ηδξ οβείαξ ημο ήπαημξ παπφζανηςκ αζεεκχκ ιε NAFLD/NASH. Η πνμκζηή δζάνηεζα πμνήβδζδξ ημο ζοιπθδνχιαημξ μνίζηδηε ζε έλζ ιήκεξ. ημοξ 3 ιήκεξ ιεηά ηδκ έκανλδ ηδξ ιεθέηδξ αλζμθμβήεδηακ μζ ιεηααμθέξ ηςκ δεζηηχκ θθεβιμκήξ ηαζ ίκςζδξ : NFS ηαζ FIB-4 scores β-gt, ALT, AST Βπζπθέμκ αλζμθμβήεδηε δ βθοηυγδ κδζηείαξ, δ ζκζμοθίκδ, ηαεχξ ηαζ μ δείηηδξ ΗΟΜΏ-ΙR. 73

74 ΚΕΦΑΛΑΛΟ 4: MΕΚΟΔΟΛΟΓΛΑ 4.1 χεδιαςμόσ τθσ μελζτθσ και διατφπωςθ καταλθκτικϊν ςθμείων χεδιαςμόσ τθσ μελζτθσ Η ιεθέηδ MAST4HEALTH ζοκζζηά ιζα πμθοηεκηνζηή, ηοπαζμπμζδιέκδ, δζπθά ηοθθή έκακηζ εζημκζημφ ζηεοάζιαημξ (placebo) ηθζκζηή δμηζιή βζα ημκ έθεβπμ ηδξ απμηεθεζιαηζηυηδηαξ ηδξ ζοιπθδνςιαηζηήξ, ελάιδκδξ πμνήβδζδξ ιαζηίπαξ ζηδ δυζδ ηςκ 2.1 βν διενδζίςξ ζε ηάρμοθεξ ηςκ 350 mg/ηάρμοθα ζακ ιδ θανιαημθμβζηή εεναπεία ζημοξ αζεεκείξ ιε NAFLD/NASH. H ιεθέηδ ααζίγεηαζ ζηδ ζοκενβαζία πμθθχκ εζδζημηήηςκ ιεηαλφ ηςκ μπμίςκ δζαζημθυβμζ, ηθζκζημί, αζμθυβμζ, αζμπδιζημί ηαζ αζμπθδνμθμνζημί ιε επαββεθιαηζηυ ζπεδζαζιυ, εθανιμβή ηαζ έθεβπμ Πρωτεφοντα και δευτερεφοντα καταλθκτικά ςθμεία Ο πνςηανπζηυξ ζηυπμξ ηδξ ιεθέηδξ MAST4HEALTH είκαζ δ εφνεζδ ηαζ ηαεζένςζδ ιζαξ ηαζκμηυιμο ιδ θανιαημθμβζηήξ πνμζέββζζδξ ηςκ αζεεκχκ ιε δζαβκςζιέκδ NAFLD/NASH, ελαζθαθίγμκηαξ ζημοξ επζζηήιμκεξ ζζπονά ενβαθεία βζα ηδ δζαπείνζζδ ηςκ ζοβηεηνζιέκςκ αηυιςκ. ηυπμξ ηδξ MAST4HEALTH είκαζ, επίζδξ, δ ακάδεζλδ ηδξ Μαζηίπαξ ζακ ιζα εκαθθαηηζηή, ιδ θανιαημθμβζηή εεναπεία ζηδκ NAFLD/NASH. Σμ πνςηεφμκ ηαηαθδηηζηυ ζδιείμ ηδξ ιεθέηδξ είκαζ δ αεθηίςζδ ηδξ ζζημπαεμθμβίαξ ημο ήπαημξ, υπςξ αοηή παναηδνείηαζ ιε ηδ αμήεεζα ηδξ ιαβκδηζηήξ ημιμβναθίαξ ηαζ μνίγεηαζ ιε ηδ ιείςζδ ηδξ ηζιήξ ημο LIF score, υπςξ πνμηφπηεζ απυ πνήζδ ημο πνςημηυθθμο LiverMultiScan. Σα δεοηενεφμκηα ηαηαθδηηζηά ζδιεία είκαζ δ αεθηίςζδ ηςκ ηζιχκ ηςκ δπαηζηχκ εκγφιςκ, δ ιείςζδ ηςκ επζπέδςκ δεζηηχκ θθεβιμκήξ ηαζ μλεζδςηζημφ ζηνεξ, δ αεθηίςζδ ημο θζπζδαζιζημφ πνμθίθ, δ αεθηίςζδ ηδξ ζκζμοθζκμεοαζζεδζίαξ ηαζ δ επίηεολδ ηαθφηενμο βθοηαζιζημφ εθέβπμο, δ ελαημιζηεοιέκδ ιείςζδ ηδξ ηζιήξ ημο NFS score ή/ηαζ ημο FIB-4 score, δ δζενεφκδζδ ηδξ ακηαπυηνζζδξ ηςκ αζεεκχκ ζηδ πμνήβδζδ ιαζηίπαξ ζηδ ζοβηεηνζιέκδ δυζδ ιε αάζδ ημ βεκεηζηυ ημοξ πνμθίθ ηαζ ηδκ πανμοζία ζοβηεηνζιέκςκ ιμκμκμοηθεμηζδζηχκ πμθοιμνθζζιχκ, δ ιεθέηδ επζβεκεηζηχκ αθθαβχκ, δ ζφβηνζζδ ημο ιεηααμθμιζημφ/ιεηααμθμκμιζημφ απμηοπχιαημξ, δ ηαηαβναθή ηοπυκ αθθαβχκ ζηδ ζφζηαζδ ηδξ εκηενζηήξ ιζηνμπθςνίδαξ, μζ αθθαβέξ ζημ ζςιαηζηυ αάνμξ ή/ηαζ ζημ % πμζμζηυ ζςιαηζημφ θίπμοξ ή/ηαζ ζηδκ ηαηακμιή αοημφ, δ εφνεζδ ηαζ ηαεζένςζδ εκυξ αζμδείηηδ 74

75 ηαηάθθδθμο βζα ημκ εκημπζζιυ ηςκ αηυιςκ ιε αολδιέκμ ηίκδοκμ εηδήθςζδξ ηδξ κυζμο ή/ηαζ βζα ηδ δζάβκςζδ ηδξ κυζμο ή/ηαζ βζα ηδκ παναημθμφεδζδ ηδξ ελέθζλήξ ηδξ ή/ηαζ βζα ηδκ πνυβκςζδ ηδξ απυηνζζδξ ηςκ αζεεκχκ ζηδ πμνδβμφιεκδ εεναπεία. οκμρίγμκηαξ, απχηενμξ ζημπυξ ηδξ ιεθέηδξ MAST4HEALTH είκαζ μ πνμζδζμνζζιυξ ημο πνμθίθ ηςκ αζεεκχκ πμο ακηαπμηνίκμκηαζ ηαθφηενα ζηδ εεναπεία ζοιπθδνςιαηζηήξ πμνήβδζδξ ιαζηίπαξ Υίμο. Ο πνμζδζμνζζιυξ ηςκ ηθζκζηχκ παναηηδνζζηζηχκ, ηδξ βμκζδζαηήξ έηθναζδξ, ηςκ επζβεκεηζηχκ ηνμπμπμζήζεςκ, ηςκ επζπέδςκ θθεβιμκήξ ηαζ μλεζδςηζημφ ζηνεξ ηαεχξ ηαζ ημο ιεηααμθμιζημφ/ιεηααμθμκμιζημφ ηαζ ιεηαβεκμιζημφ πνμθίθ ηςκ 22 ζοβηεηνζιέκςκ αζεεκχκ εα ζοιαάθεζ ζηδκ ελαζθάθζζδ ηδξ ιεθθμκηζηήξ ζηακυηδηαξ πνυαθερδξ ηδξ απυηνζζδξ εκυξ αζεεκμφξ ζηδκ εκ θυβς εεναπεία ιε αάζδ ημ ζαηνζηυ ημο ζζημνζηυ, ηα παναηηδνζζηζηά ημο ηαηά ηδκ έκανλδ ηδξ εεναπεοηζηήξ πνμζέββζζδξ ηαζ ημ είδμξ ηδξ εεναπείαξ. 4.2 Πλθκυςμόσ τθσ μελζτθσ Η MAST4HEALTH είκαζ εζηζαζιέκδ ζε εκήθζηεξ, παπφζανημοξ αζεεκείξ ιε δζαβκςζιέκδ NAFLD/NASH. Η αζθάθεζα ηαζ δ απμηεθεζιαηζηυηδηα ημο πμνδβμφιεκμο ζοιπθδνχιαημξ έπεζ δζαπζζηςεεί ζε εκήθζηα άημια ηαζ υπζ ζε παζδζά ηαζ εθήαμοξ. Καηά ζοκέπεζα, βζα ημοξ ζημπμφξ ηδξ ιεθέηδξ ζηναημθμβμφκηαζ άκδνεξ ηαζ βοκαίηεξ δθζηίαξ άκς ηςκ 18 εηχκ, ιε δείηηδ ιάγαξ ζχιαημξ ιεβαθφηενμ απυ 30 kg/m 2 ηαζ επζαεααζςιέκδ ιε ηδ αμήεεζα ιαβκδηζηήξ ημιμβναθίαξ ηαζ ιε πνήζδ ηδξ ηεπκμθμβίαξ LiverMultiScan NAFLD/NASH 4.3 Διεξαγωγι μελζτθσ Συχαιοποίθςθ-Συφλοποίθςθ Με ζηυπμ ηδκ εκίζποζδ ηδξ εβηονυηδηαξ ηςκ απμηεθεζιάηςκ ηαζ ηδκ απμθοβή ηδξ οζμεέηδζδξ θακεαζιέκδξ ιεεμδμθμβίαξ ηαζ παναπθακδηζηχκ απμηεθεζιάηςκ, βίκεηαζ ηοθθμπμίδζδ ηςκ ηεζζάνςκ μιάδςκ ηδξ ηθζκζηήξ δμηζιήξ ζε ηάεε έκα εη ηςκ ηέκηνςκ ηδξ MAST4HEALTH: ηςκ ζοιιεηεπυκηςκ, ηςκ ηθζκζηχκ, ηςκ αηυιςκ πμο ειπθέημκηαζ ζηδ ζοθθμβή ηαζ ηςκ αηυιςκ πμο ειπθέημκηαζ ζηδκ ακάθοζδ ηςκ δεδμιέκςκ. H ηοθθμπμίδζδ επζηοβπάκεηαζ ιε ηδ πνήζδ πακμιμζυηοπςκ ςξ πνμξ ηδκ ειθάκζζδ ηαζ ηα μνβακμθδπηζηά παναηηδνζζηζηά ηάρμοθςκ ηυζμ ζηδκ μιάδα ημο verum υζμ ηαζ ζηδκ μιάδα ημο placebo. Mε ζημπυ ηδκ απμθοβή ηδξ ιενμθδρίαξ δ ηοπαζμπμίδζδ είκαζ επίζδξ ακαβηαία. ε αοηή ηδ ιεθέηδ θαιαάκεζ πχνα απθή 75

76 ηοπαζμπμίδζδ ιε ηδ πνήζδ ηαηάθθδθμο θμβζζιζημφ, υπμο μζ δζαβκςζιέκμζ ιε NAFLD/NASH αζεεκείξ ηαηακέιμκηαζ έκαξ πνμξ έκακ είηε ζηδκ μιάδα ημο verum είηε ζηδκ μιάδα ημο placebo. Μεηά ηδκ επζαεααίςζδ ηδξ ζηακυηδηαξ ζοιιεημπήξ ημοξ ζημ πνςηυημθθμ ηαζ ηδκ ηοπαζμπμίδζή ημοξ ζε ιία εη ηςκ δφμ μιάδςκ (verum ή placebo), ηάεε ζοιιεηέπμκηαξ θαιαάκεζ ιία ηάνηα αζεεκμφξ ιε ημκ ηίηθμ ηδξ ιεθέηδξ, ημκ ανζειυ ζοιιεημπήξ ημο ζε αοηή - ηςδζηυξ εεεθμκηή-, θεπημιένεζεξ ζπεηζηέξ ιε ημ ελεηαγυιεκμ θανιαηεοηζηυ πνμσυκ (Μαζηίπα Υίμο), ηα ζημζπεία επζημζκςκίαξ ιε ημκ επζηεθαθή ενεοκδηή ηαζ ζημζπεία επζημζκςκίαξ ζε πενίπηςζδ ακάβηδξ. Βίκαζ ζδιακηζηυ κα ακαθένμοιε υηζ ιεηά απυ ηδκ ηοπαζμπμίδζδ ηα άημια ηα μπμία εα απμζονεμφκ απυ ηδκ ιεθέηδ εα ακηζηαηαζηαεμφκ ακ μ ανζειυξ ηςκ dropouts οπενααίκεζ ημ πμζμζηυ πμο είπε οπμθμβζζηεί ζημ ζπεδζαζιυ ηδξ ζηαηζζηζηήξ ακάθοζδξ Σρόποσ δειγματολθψίασ Αοκδηζηά οπμρήθζμζ εεεθμκηέξ, κμζδθεουιεκμζ αθθά ηαζ αζεεκείξ ελςηενζηχκ ζαηνείςκ ιε επζαεααζςιέκδ NAFLD/NASH πνμζένπμκηαζ ζε ηάεε έκα εη ηςκ ηέκηνςκ ηδξ ηθζκζηήξ δμηζιήξ. ζμκ αθμνά ηδκ Βθθάδα, μζ εκδζαθενυιεκμζ εκδιενχκμκηαζ βζα ηδ δζελαβςβή ηδξ ιεθέηδξ απυ ζπεηζηέξ ακαημζκχζεζξ ζε ζημπεοιέκα ζδιεία ζηδκ πενζμπή ηδξ Ώηηζηήξ ηαεχξ ηαζ ζημ δζαδίηηομ, εκχ οπάνπεζ ζοκενβαζία ηδξ ενεοκδηζηήξ μιάδαξ ημο Υανμημπείμο Πακεπζζηδιίμο ηαζ ιε ζαηνμφξ ζε δδιυζζμοξ ή ζδζςηζημφξ θμνείξ βζα ημκ εκημπζζιυ ηαζ ηδκ παναπμιπή οπμρδθίςκ, ηαηάθθδθςκ πνμξ ζοιιεημπή ζημ πνςηυημθθμ. Τπμρήθζμζ εεεθμκηέξ επζθέπεδηακ ηαζ απυ αάζδ πνμδβμφιεκδξ ενεοκδηζηήξ ενβαζίαξ δ μπμία απεοεοκυηακ ζε αζεεκείξ ιε δζαβκςζιέκδ NAFLD ηαζ δ μπμία είπε θάαεζ πχνα ζημ πανεθευκ ζημ Υανμηυπεζμ Πακεπζζηήιζμ, αθμφ ελεηάζηδηε εη κέμο δ ηαηαθθδθυηδηα ζοιιεημπήξ ημοξ ζηδ ζοβηεηνζιέκδ ιεθέηδ τρατολόγθςθ αςκενϊν ζμ ακαθμνά ηδκ Βθθάδα, ζηδ ιεθέηδ ζοιιεηείπακ 22 αζεεκείξ ιε NAFLD/NASH μζ μπμία εκηάπεδηακ είηε ζηδκ μιάδα πανέιααζδξ (n=11) είηε ζηδκ μιάδα εθέβπμο (n=11) ιε ηοπαζμπμζδιέκμ ηνυπμ. Κξηηήξηα εηζαγσγήο 18 έηδ < Ηθζηία < 67 έηδ επζαεααζςιέκδ NAFLD/NASH ΑΜ > 30 Kg/m 2 76

77 LIF score >2 ή LIF score >1 ηαζ 2 ημιέξ MRI ιε LIF 2-3 > 30%. Κξηηήξηα απνθιεηζκνύ Λήρδ δπαημημλζηήξ θανιαηεοηζηήξ αβςβήξ, ζοκοπάνπμοζα δπαηζηή κυζμξ Ώννφειζζημξ ζαηπανχδδξ δζααήηδξ Τπενεονεμεζδζζιυξ ή οπμεονεμεζδζζιυξ, οπμθοζζαηή ακεπάνηεζα, ζφκδνμιμ Cushing Καηάπνδζδ αθημυθ ή μοζζχκ Κθζκζηά ή αζμπδιζηά επζαεααζςιέκδ ζοζηδιζηή κυζμξ Ββηοιμζφκδ, Θδθαζιυξ Ώοζηδνή πμνημθαβία, βαθαηημ-πμνημθαβία, ςμ-βαθαηημ-πμνημθαβία Φοπζαηνζηή ή πκεοιαηζηή δζαηαναπή Πνυζθαηδ ζδιακηζηή απχθεζα ζςιαηζημφ αάνμοξ ή ζε πνυβναιια απχθεζαξ ζςιαηημφ αάνμοξ Λήρδ ζοιπθδνςιάηςκ ακηζμλεζδςηζηχκ ή ζοιπθδνςιάηςκ πθμφζζςκ ζε θοημπδιζηά ζοζηαηζηά, πνμαζμηζηχκ ή πνεαζμηζηχκ ημοξ ηεθεοηαίμοξ 3 ιήκεξ Λήρδ ακηζαζμηζηήξ αβςβήξ ημοξ ηεθεοηαίμοξ 2 ιήκεξ Ώθθαβέξ ζε εεναπεία, 3 ιήκεξ πνζκ ηδκ πανέιααζδ ή ηαηά ηδ δζάνηεζα ηδξ πανέιααζδξ π.π οπένηαζδ, ζαηπανχδδξ δζααήηδξ ζμκ αθμνά ημοξ αζεεκείξ ιε ζαηπανχδδ δζααήηδ δ ζοιιεημπή ημοξ ζημ πνςηυημθθμ εβηνίκεηαζ ιυκμ εθυζμκ μ ζαηπανχδδξ δζααήηδξ είκαζ ημοθάπζζημκ ιεηνίςξ ηαθά εθεβπυιεκμξ -ηζιέξ HbA1c 7 %, ζφιθςκα ιε ηδκ Ώιενζηάκζηδ Έκςζδ βζα ημ αηπανχδδ Αζααήηδ- ηαζ δ θανιαηεοηζηή ημοξ αβςβή ζηαεενή ηυζμ ςξ πνμξ ημ είδμξ υζμ ηαζ ςξ πνμξ ηδ δμζμθμβία βζα πνμκζηυ δζάζηδια ημοθάπζζημκ 3 ιδκχκ πνζκ ηδκ έκανλδ ηδξ ιεθέηδξ. Οζ αζεεκείξ ιε οπένηαζδ εβηνίκμκηαζ εθυζμκ έπμοκ νοειζζιέκδ οπένηαζδ οπυ ζηαεενή ακηζοπενηαζζηή θανιαηεοηζηή αβςβή βζα ημοθάπζζημκ 3 ιήκεξ πνζκ ηδκ πανέιααζδ ηαζ ηαευθδ ηδ δζάνηεζα αοηήξ. Ροειζζιέκδ θαίκεηαζ κα εεςνείηαζ δ οπένηαζδ υηακ μζ ηζιέξ ζοζημθζηήξ πίεζδξ δεκ λεπενκμφκ ηδκ ηζιή ηςκ 140 mmhg ηαζ δζαζημθζηήξ ηδκ ηζιή ηςκ 90 mmhg ζημ βεκζηυ πθδεοζιυ αθθά ηαζ ζημοξ αζεεκείξ ιε ζαηπανχδδ δζααήηδ, ιε ελαίνεζδ άημια δθζηίαξ άκς ηςκ 60 εηχκ υπμο ηζιέξ ζοζημθζηήξ < 150 mmhg ηαζ δζαζημθζηήξ < 90 mmhg είκαζ επίζδξ απμδεηηέξ. Ιδζαίηενδ πνμζμπή δίκεηαζ ηαηά ηδ ζοθθμβή ημο δείβιαημξ ηαεχξ ηαζ ηαευθδ ηδ δζάνηεζα ηδξ πανέιααζδξ ζηζξ βοκαίηεξ ακαπαναβςβζηήξ δθζηίαξ. ε πενίπηςζδ εβηοιμζφκδξ ζοζηήκεηαζ δ δζαημπή ημο 77

78 ζοιπθδνχιαημξ ηαζ δ παναημθμφεδζδ ηδξ ηφδζδξ ιέπνζ αοηή κα ένεεζ ζε πέναξ, εκχ μθείθεζ κα εκδιενςεεί ηαζ δ ακηίζημζπδ επζηνμπή ΐζμδεζηήξ. Ώπυ υθμοξ ημοξ αζεεκείξ εθήθεδ βναπηή ζοβηαηάεεζδ βζα ηδκ εεεθμκηζηή ημοξ ζοιιεημπή ζηδκ ελάιδκδ πανέιααζδ Διάρκεια παρζμβαςθσ Η ζοιιεημπή ζημ ενεοκδηζηυ πνςηυημθθμ μθμηθδνχκεηαζ ιεηά ημ πέναξ 6 ιδκχκ. ημ ηέθμξ ηδξ πανέιααζδξ εα επακαθδθεμφκ: ακενςπμιεηνζηέξ ιεηνήζεζξ, MRI, ιέηνδζδ ανηδνζαηήξ πίεζδξ ηαζ ηανδζαηήξ ζοπκυηδηαξ ηαεχξ ηαζ υθεξ μζ ενβαζηδνζαηέξ ακαθφζεζξ (Πίκαηαξ ). Πίλαθαο πεδζάβναιια ημο ενεοκδηζημφ πνςημηυθθμο. ΠΛΑΝΟ ΔΠΙΚΔΦΔΧΝ 1 ε ΔΠΙΚΔΦΗ 2 ε ΔΠΙΚΔΦΗ ΔΠΙΚΔΦΔΙ ΠΏΡΏΚΟΛΟΤΘΗΗ 4 ε ΔΠΙΚΔΦΗ ΜΗΝΑ (3 ε επίζθεςε πγθαηάζεζε Υ Υνξήγεζε verum ή X placebo Ιαηξηθό ηζηνξηθό Υ Υ Γεκνγξαθηθά δεδνκέλα Υ Οηθνγελεηαθό ηζηνξηθό Υ Καπληζηηθέο Υ ζπλήζεηεο Υ FINDRISK Υ Υ 69-Item FFQ Υ Αλάθιεζε 24ώξνπ Υ Υ 3ήκεξν εκεξνιόγην θαηαγξαθήο Υ Υ IPAQ Υ Υ IPAQ phone X Αλζξσπνκεηξία Υ Υ Υ MRI Υ Υ Γηαηξνθηθή Υ παξαθνινύζεζε NFS score Υ Υ FIB-4 score Υ Υ Βηνρεκηθό πξνθίι Υ Υ ΟGTT X X πιινγή αίκαηνο (νξόο, πιάζκα, εξπζξνθύηηαξα, DNA) Γείγκα θνπξάλσλ X X πκκόξθσζε ζην πξσηόθνιιν Υ Υ Υ Υ Υ Γπζάξεζηεο παξελέξγεηεο Υ Υ Υ Υ Υ X X 78

79 4.4 Χαρακτθριςμόσ πλθκυςμοφ αςκενϊν Ανκρωπομετρικά χαρακτθριςτικά ηδκ ανπή ηδξ πανέιααζδξ (baseline) ζε υθμοξ ημο ζοιιεηέπμκηεξ πναβιαημπμζείηαζ ιέηνδζδ ημο ακαζηήιαημξ ηαζ ημο ζςιαηζημφ αάνμοξ βζα ημκ οπμθμβζζιυ ημο δείηηδ ιάγαξ ζχιαημξ, ηαεχξ ηαζ ηδκ ιέηνδζδ ηδξ πενζθένεζαξ ιέζδξ ηαζ ηδξ πενζθένεζαξ ζζπφμο βζα ημκ οπμθμβζζιυ ημο θυβμο πενζθένεζαξ ιέζδξ/ζζπφμο. Η ιέηνδζδ ημο ζςιαηζημφ αάνμοξ βίκεηαζ ιε πνήζδ δθεηηνμκζημφ γοβμφ αηνζαείαξ, μ μπμίμξ πνδζζιμπμζείηαζ ηαζ βζα ηδκ ακάθοζδ ζφζηαζδξ ζχιαημξ (TANITA SC-330). Οζ πενίιεηνμζ ιέζδξ ηαζ ζζπφςκ ιεηνχκηαζ ζφιθςκα ιε ηζξ ζοζηάζεζξ ημο Παβηυζιζμο Ονβακζζιμφ Τβείαξ Ερωτθματολόγια 1. Ιαηξηθό ηζηνξηθό Δεκνγξαθηθά ραξαθηεξηζηηθά Καπληζηηθέο ζπλήζεηεο ε αοηυ ημ ενςηδιαημθυβζμ θαιαάκμκηαζ πθδνμθμνίεξ ζπεηζηά ιε ημ αημιζηυ ηαζ μζημβεκεζαηυ ζαηνζηυ ζζημνζηυ, ζζημνζηυ ειιδκμννοζίαξ βζα ηζξ βοκαίηεξ, πζεακή θανιαηεοηζηή αβςβή πμο θαιαάκμοκ ηα άημια, ηαπκζζηζηέξ ζοκήεεζεξ ηαζ δδιμβναθζηά παναηηδνζζηζηά 2. Αμηνιόγεζε θπζηθήο δξαζηεξηόηεηαο Η αλζμθυβδζδ ηδξ θοζζηήξ δναζηδνζυηδηαξ πναβιαημπμζείηαζ ιε ζοιπθήνςζδ ημο επζηονςιέκμο ενςηδιαημθμβίμο IPAQ (International Physical Activity Questionnaire) ημ μπμίμ πενζθαιαάκεζ ενςηήζεζξ ζπεηζηέξ ιε ηδ θοζζηή δναζηδνζυηδηα ημο ζοιιεηέπμκηα ηαηά ηδ δζάνηεζα ηςκ ηεθεοηαίςκ 7 διενχκ. To ενςηδιαημθυβζμ IPAQ-Long (εηηεκήξ ιμνθή 7 διενχκ) ζοιπθδνχκεηαζ 2 θμνέξ, ζηδκ έκανλδ ηαζ ζηδ θήλδ ηδξ πανέιααζδξ ιεηά απυ 6 ιήκεξ. Βπζπθέμκ ζοιπθδνχκεηαζ ηαζ ημ ενςηδιαημθυβζμ IPAQ-Short (ζφκημιδ ηδθεθςκζηή ιμνθή ηεθεοηαίςκ 7 διενχκ) 3 ιήκεξ απυ ηδκ έκανλδ ηδξ πανέιααζδξ. 3. Αμηνιόγεζε δηαηξνθηθώλ ζπλεζεηώλ- Δηαηξνθηθέο ζπζηάζεηο Η αλζμθυβδζδ ηςκ δζαηνμθζηχκ ζοκδεεζχκ βίκεηαζ ιε ζοιπθήνςζδ εκυξ ενςηδιαημθμβίμο ζοπκυηδηαξ ηαηακάθςζδξ ηνμθίιςκ 69 ενςηήζεςκ (69-item FFQ) ημ μπμίμ αθμνά ημ ηεθεοηαίμ 6ιδκμ ηαζ ιε ιία ακάηθδζδ 24χνμο, εκχ μ 79

80 ζοιιεηέπμκηαξ θαιαάκεζ επίζδξ ηαεμδήβδζδ βζα ηδκ ηήνδζδ εκυξ 3ήιενμο ενςηδιαημθμβίμο ηαηαβναθήξ ηδξ δζαζηδηζηήξ πνυζθδρδξ, χζηε ζοκμθζηά κα έπεζ ηαηαβναθεί δ δζαζηδηζηή ημο πνυζθδρδ βζα 4 διένεξ -2 ηαεδιενζκέξ ηαζ 2 διένεξ ημο ααααημηφνζαημο- ιέπνζ ηδκ επυιεκδ ζοκάκηδζή ημο ιε ηδκ ενεοκδηζηή μιάδα. Η ακάθοζδ ηδξ δζαζηδηζηήξ πνυζθδρδξ βίκεηαζ ιε πνήζδ ημο Nutritionist Pro ηαζ πενζθαιαάκεζ ημκ οπμθμβζζιυ ηδξ εενιζδζηήξ πνυζθδρδξ, ημο πμζμζημφ ηςκ ιαηνμενεπηζηχκ ζοζηαηζηχκ (πνςηεσκχκ, οδαηακενάηςκ, θζπζδίςκ ζοιπενζθαιαακμιέκςκ ημνεζιέκςκ, ιμκμαηυνεζηςκ ηαζ πμθοαηυνεζηςκ ηαεχξ ηαζ πμθδζηενυθδξ), ηςκ δζαζηδηζηχκ ζκχκ ηαζ ηςκ ζοζηαηζηχκ ιε ακηζμλεζδςηζηή δνάζδ. Πανάθθδθα ηαεέκαξ ελ αοηχκ θαιαάκεζ ηαεμδήβδζδ απυ ελεζδζηεοιέκμοξ δζαζημθυβμοξ-δζαηνμθμθυβμοξ, ιέθδ ηδξ ενεοκδηζηήξ μιάδαξ, βζα ηδκ απχθεζα ζςιαηζημφ αάνμοξ ζε πμζμζηυ ιέπνζ 5% ημο πανυκημξ ζςιαηζημφ αάνμοξ, βζα ηδ ιείςζδ ηδξ δζαζηδηζηήξ πνυζθδρδξ θίπμοξ ζε πμζμζηυ ιέπνζ 35% ηδξ Βκενβεζαηήξ πνυζθδρδξ ηαζ οδαηακενάηςκ ζε πμζμζηυ ιέπνζ 50% αοηήξ. 4. Εξωηεκαηνιόγην FINDRISK Με ηδ πνήζδ ημο ενςηδιαημθμβίμο FINDRISK εηηζιάηαζ ελαημιζηεοιέκα μ ηίκδοκμξ ειθάκζζδξ αηπανχδμοξ Αζααήηδ Σφπμο Αξιολόγθςθ αρτθριακισ πίεςθ και καρδιακισ ςυχνότθτασ Η αλζμθυβδζδ ηδξ ανηδνζαηήξ πίεζδξ ηαζ ηανδζαηήξ ζοπκυηδηαξ αλζμθμβήεδηε ιε δθεηηνμκζηυ πζεζυιεηνμ. 4.5 Μαγνθτικι Σομογραφία (MRI) Σα απμηεθέζιαηα ηδξ ιαβκδηζηήξ ημιμβναθίαξ αλζμθμβμφκηαζ βζα ημκ πνμζδζμνζζιυ ημο ζηαδίμο ηδξ κυζμο ηαζ ημκ οπμθμβζζιυ ημο LIF score. Ώκ δ ελαημιζηεοιέκδ, ζοκμθζηή ηζιή ημο LIF score είκαζ > 2 ή ημοθάπζζημκ 2 εη ηςκ ελεηαγυιεκςκ ηιδιάηςκ (slices) ημο ήπαημξ ειθακίγμοκ LIF score ιεηαλφ ηςκ ηζιχκ 2 ηαζ 3 ζε πμζμζηυ > 30% ιε ηαοηυπνμκδ πανμοζία θίπμοξ ζε πμζμζηυ > 5,6%, ηυηε μ εηάζημηε εεεθμκηήξ εεςνείηαζ επζθέλζιμξ βζα ηδ ιεθέηδ. 4.6 Εργαςτθριακζσ αναλφςεισ Πναβιαημπμζήεδηε αζιμθδρία ηυζμ βζα ηδκ βεκζηή αίιαημξ υζμ ηαζ βζα ηδκ πεναζηένς αλζμθυβδζδ ημο αζμπδιζημφ πνμθίθ ηαεεκυξ εη ηςκ οπμρδθίςκ ιέηνδζδ 80

81 μθζηήξ, HDL, LDL πμθδζηενυθδξ, TGs, β-gt ηαεχξ ηαζ ιέηνδζδ βθοηυγδξ κδζηείαξ, ζκζμοθίκδξ, οπμθμβζζιυξ HOMA-IR (homeostasis model assesment) ηαζ ηαιπφθδ βθοηυγδξ (OGTT) [83]. Πνμζδζμνίζηδηακ μζ αζμπδιζημί δείηηεξ: AST, ALT ηαζ αθαμοιίκδ, μζ μπμίμζ απαζημφκηαζ βζα ημκ οπμθμβζζιυ ηςκ NFS ηαζ FIB-4 scores, ζφιθςκα ιε ηζξ ελζζχζεζξ (1) ηαζ (2). Βπζπθέμκ πναβιαημπμζήεδηε ζοθθμβή 25 ml αίιαημξ βζα ηδκ παναθααή μνμφ, πθάζιαημξ, ενοενμηοηηάνςκ ηαζ DNA ηαεχξ ηαζ παναθααή δείβιαημξ ημπνάκςκ, ηα μπμία απμζηέθθμκηαζ ζε ζοκενβαγυιεκα ενεοκδηζηά ηέκηνα βζα ηδκ αλζμθυβδζδ ηςκ δεοηενεουκηςκ ηαηαθδηηζηχκ ζδιείςκ ηδξ ιεθέηδξ. NFS = ( x age (yr) x BMI (kg/m 2 ) x IFG/diabetes (yes = 1, no = 0) x AST/ALT ratio x platelet count (x10 9 /L) x albumin [g/dl]) (1) FIB-4= age (yr) x AST Level (U/L)/ Platelet Count (10 9 /L) x ALT (U/L) (2) 4.7 Μζτρθςθ τθσ ςυμμόρφωςθσ Χξ ζοιιυνθςζδ ζημ πνςηυημθθμ μνίγεηαζ μ ανζειυξ ηςκ διενχκ ηδξ ιεθέηδξ ηαηά ηζξ μπμίεξ ημ ελεηαγυιεκμ θανιαηεοηζηυ πνμσυκ πναβιαηζηά θήθεδηε απυ ημ ζοιιεηέπμκηα πνμξ ημ ζοκμθζηυ ανζειυ ηςκ διενχκ ημο follow-up, επζηνέπμκηαξ ηδκ πνυςνδ δζαημπή ηδξ εεναπείαξ ηαηά πενίπηςζδ. Η δζαημπή ηδξ εεναπείαξ μνίγεηαζ ςξ δ πανάθεζρδ θήρδξ ημο ζοιπθδνχιαημξ βζα ημοθάπζζημκ 7 ζοκεπυιεκεξ διένεξ. Σμ πμζμζηυ ηςκ αζεεκχκ μζ μπμίμζ εα ειθακίγμοκ ημοθάπζζημκ 80% ζοιιυνθςζδ επίζδξ εα ηαηαβνάθεηαζ. 4.8 Παράλλθλθ φαρμακευτικι αγωγι Η ζοπκυηδηα θήρδξ ζοβηεηνζιέκςκ πανάθθδθςκ θανιαηεοηζηχκ αβςβχκ εα ηαηαβναθεί ηαζ εα ζοκμρζζηεί ακά μιάδα ηδξ ιεθέηδξ. 4.9 Παρενζργειεσ/Δυςάρεςτα υμβάντα ημ ηέθμξ ηδξ ιεθέηδξ εα ζοκμρζζημφκ μ ανζειυξ ηαζ ημ πμζμζηυ ηςκ αζεεκχκ ιε μπμζμδήπμηε δοζάνεζημ ζοιαάκ, μ ανζειυξ ηαζ ημ πμζμζηυ ηςκ αζεεκχκ ιε μπμζμδήπμηε ζμαανυ δοζάνεζημ ζοιαάκ ηαεχξ ηαζ μ ανζειυξ ηαζ ημ πμζμζηυ ηςκ αζεεκχκ πμο δζέημρακ ηδ ζοιιεημπή ημοξ ζημ πνςηυημθθμ ελαζηίαξ δοζάνεζηςκ 81

82 ζοιαάκηςκ. Σα δοζάνεζηα ζοιαάκηα ηα μπμία μδήβδζακ ή υπζ ζε δζαημπή ηδξ ζοιιεημπήξ ζημ πνςηυημθθμ επίζδξ εα ζοκμρζζημφκ βεκζηά αθθά ηαζ ακά ηαηδβμνία. Ώκά μιάδα ηδξ ιεθέηδξ εα πανμοζζαζημφκ δ ζοκμθζηή ζοπκυηδηα ειθάκζζδξ αζεεκχκ ιε δοζάνεζηα ζοιαάκηα ηαεχξ ηαζ δ ζοπκυηδηα ηςκ αζεεκχκ ιε ζοιαάκηα ζε ηάεε ηαηδβμνία χετικά ζγγραφα κακοδιγθςθσ H εκ θυβς ιεθέηδ πναβιαημπμζείηαζ ζε ζοιθςκία ιε ηζξ ανπέξ πμο μνίγμκηαζ απυ ηδκ 18δ Παβηυζιζα Ιαηνζηή οκέθεοζδ (Βθζίκηζ, 1964) ηαζ υθεξ ηζξ ζζπφμοζεξ ηνμπμπμζήζεζξ πμο μνίγμκηαζ απυ ηζξ Παβηυζιζεξ Ιαηνζηέξ οκεθεφζεζξ ηαζ ηζξ ηαηεοεοκηήνζεξ βναιιέξ ημο ICH (International Council for Harmonization) βζα ηδκ μνεή ηθζκζηή πναηηζηή. Η ηθζκζηή δμηζιή ζε ηαεέκα απυ ηα ηέκηνα ηδξ ιεθέηδξ πναβιαημπμζείηαζ ζφιθςκα ηυζμ ιε ημοξ δζεεκείξ κυιμοξ ηαζ ηακμκζζιμφξ υζμ ηαζ ιε ημοξ εεκζημφξ κυιμοξ ηαζ ηακμκζζιμφξ ηδξ εηάζημηε πχναξ, ηαεχξ ηαζ ζφιθςκα ιε ηζξ ζζπφμοζεξ ηαηεοεοκηήνζεξ μδδβίεξ: Directive 2001/20/EC ημο Βονςπασημφ Κμζκμαμοθίμο ηαζ ημο οιαμοθίμο ηδξ 4δξ Ώπνζθίμο ημο 2001 βζα ημοξ κυιμοξ, ηακμκζζιμφξ ηαζ δζμζηδηζηέξ δζαηάλεζξ ηςκ ηναηχκ ιεθχκ ζπεηζηά ιε ηδκ εθανιμβή μνεήξ ηθζκζηήξ πναηηζηήξ ηαηά ηδκ πναβιαημπμίδζδ ηθζκζηχκ δμηζιχκ βζα θανιαηεοηζηά πνμσυκηα ηα μπμία πνμμνίγμκηαζ βζα πνήζδ απυ ημκ άκενςπμ. Καεμδήβδζδ ζπεηζηά ιε ηζξ βεκζηέξ εεςνήζεζξ βζα ηζξ ηθζκζηέξ δμηζιέξ (CPMP/ICH/291/95) πκθσλία κε ηηο αξκόδηεο ξπζκηζηηθέο αξρέο/ Δπηηξνπή Βηνεζηθήο Η εηάζημηε ηθζκζηή δμηζιή πμο θαιαάκεζ πχνα ζε ηάεε έκα απυ ηα ηέκηνα ηδξ MAST4HEALTH έπεζ θάαεζ έβηνζζδ απυ ηδκ ακηίζημζπδ Βπζηνμπή ΐζμδεζηήξ. Σμ ενεοκδηζηυ πνςηυημθθμ, ημ θοθθάδζμ εκδιένςζδξ ηςκ αζεεκχκ ηαεχξ ηαζ ηα έββναθα ζοκαίκεζδξ βζα ζοιιεημπή ζηδκ ηθζκζηή δμηζιή έπμοκ ήδδ ιεηαθναζηεί ζηδκ εθθδκζηή βθχζζα ηαζ ζηζξ ακηίζημζπεξ βθχζζεξ ηςκ ηέκηνςκ ζηα μπμία δζελάβεηαζ δ ιεθέηδ. θα ηα έββναθα έπμοκ οπμαθδεεί ζηζξ ακηίζημζπεξ επζηνμπέξ ΐζμδεζηήξ ηαζ υθεξ μζ εβηνίζεζξ ακαιέκεηαζ κα έπμοκ θδθεεί πνζκ ηδκ έκανλδ ηδξ ιεθέηδξ. 82

83 KΕΦΑΛΑΛΟ 5 Ο : ΣΑΣΛΣΛΚΘ ΑΝΑΛΤΘ Γζα ηδκ ζηαηζζηζηή ακάθοζδ ηςκ δεδμιέκςκ ανπζηά πναβιαημπμζήεδηε έθεβπμξ ηακμκζηυηδηαξ ηαηά Shapiro ηαζ θυβς ηδξ πανμοζίαξ ιδ ηακμκζηήξ ηαηακμιήξ, ζηδ ζοκέπεζα πναβιαημπμζήεδηε έθεβπμξ ζοζπέηζζδξ ηαηά Spearman. Οζ πμζμηζηέξ ιεηααθδηέξ πανμοζζάγμκηαζ ςξ ιέζμζ υνμζ ± ηοπζηή απυηθζζδ. Σo επίπεδμ ζηαηζζηζηήξ ζδιακηζηυηδηαξ μνίζηδηε ζημ 5%, ηαζ υθεξ μζ ακαθφζεζξ πναβιαημπμζήεδηακ πνδζζιμπμζχκηαξ ημ ζηαηζζηζηυ ενβαθείμ SPSS version ΚΕΦΑΛΑΛΟ 6 O : AΠΟΣΕΛΕΜΑΣΑ - ΤΗΙΣΘΘ 6.1 τρατολόγθςθ εκελοντϊν-επιλογι πλθκυςμοφ H δζαδζηαζία ζηναημθυβδζδξ ηςκ εεεθμκηχκ ζηδκ Βθθάδα -έκα εη ηςκ ηθζκζηχκ ηέκηνςκ ηδξ MAST4HEALTH- έπεζ ήδδ μθμηθδνςεεί. Ώπυ έκα ανπζηυ δείβια 400 αηυιςκ ιε NAFLD/NASH, ιε αάζδ ηα ηνζηήνζα εζζαβςβήξ ηαζ απμηθεζζιμφ ζημ ζοβηεηνζιέκμ ενεοκδηζηυ πνςηυημθθμ επζθέπεδηακ 60 δοκδηζηά οπμρήθζμζ εεεθμκηέξ μζ μπμίμζ πνμζήθεακ ζημ Υανμηυπεζμ Πακεπζζηήιζμ. ε δεφηενμ ζηάδζμ ηαζ ιεηά απυ ζοκέκηεολδ επακελεηάζηδηακ ηα ηνζηήνζα εζζαβςβήξ ηαζ απμηθεζζιμφ ηαζ οπμθμβίζηδηακ ηα NFS ηαζ FIB-4 scores βζα ηαεέκακ απυ αοημφξ. Ώθμφ ζοκεηηζιήεδηακ μζ ηζιέξ ηςκ NFS ηαζ FIB-4, ηαεχξ ηαζ μ ΑΜ ηαζ δ δθζηία ηςκ οπμρδθίςκ, επζθέπεδζακ 32 απυ ημοξ 60 πνμηεζιέκμο κα πναβιαημπμζήζμοκ ιαβκδηζηή ημιμβναθία (ΜRI) χζηε κα οπμθμβζζηεί ημ ελαημιζηεοιέκμ LIF score ημοξ ηαζ κα ηνζεεί δ ηαηαθθδθυηδηα ζοιιεημπήξ ημοξ ζηδ ιεθέηδ. Ώπυ ημοξ 32 οπμρήθζμοξ εεεθμκηέξ μζ 19 ήηακ δζαβκςζιέκμζ ιε οπένδπμ (US), 1 εεεθμκηήξ ήηακ δζαβκςζιέκμξ ιε αζμρία ήπαημξ εκχ μζ οπυθμζπμζ 12 ήηακ ιδ δζαβκςζιέκμζ. φιθςκα ιε ηα απμηεθέζιαηα ηδξ ιαβκδηζηή ημιμβναθίαξ, 22 άημια ηνίεδηακ ηαηάθθδθα βζα ζοιιεημπή ζηδ ιεθέηδ, ιε αάζδ ηα εηηζιχιεκα LIF scores ηαζ ημ % πμζμζηυ θίπμοξ, εκχ 10 απμηθείζηδηακ απυ ημ πνςηυημθθμ. Σεθζηά ζηδκ ιεθέηδ επζθέπεδζακ 22 άημια ηαζ ηοπαζμπμζήεδηακ είηε ζηδκ μιάδα Ώ είηε ζηδκ μιάδα ΐ. ημοξ 3 ιήκεξ απυ ηδκ έκανλδ ηδξ πανέιααζδξ, 13 εεεθμκηέξ πνμζήθεακ ιέπνζ ζηζβιήξ βζα ημ 3ιδκμ επακέθεβπμ ηαζ ακαιέκμκηαζ άθθμζ 4, εκχ 5 εεεθμκηέξ απμπχνδζακ απυ ηδκ ιεθέηδ θυβς δζηζάξ ημοξ επζεοιίαξ. Βπμιέκςξ, ιέπνζ ζηζβιήξ ζημκ επακέθεβπμ πνμζήθεακ 3 άημια απυ ηδκ μιάδα Ώ ηαζ 10 άημια απυ ηδκ μιάδα ΐ (ρήκα 6.1.1). 83

84 ρήκα Αζάβναιια νμήξ δζαδζηαζίαξ ζηναημθυβδζδξ εεεθμκηχκ. 6.2 Ποιοτικά χαρακτθριςτικά του δείγματοσ ζμκ αθμνά ηα πμζμηζηά πενζβναθζηά παναηηδνζζηζηά ημο πθδεοζιμφ ηδξ ιεθέηδξ, δ πθεζμρδθία ηςκ εεεθμκηχκ δδθχκμοκ πνχδκ ηαπκζζηέξ (36%), εκχ ζζυπμζμ πμζμζηυ εεεθμκηχκ δδθχκμοκ είηε ηαπκζζηέξ (32%) είηε ιδ ηαπκζζηέξ (32%). ζμκ ακαθμνά ηζξ ηαπκζζηέξ ζοκήεεζεξ ημο πθδεοζιμφ, θαίκεηαζ κα οπάνπεζ ιία εεηζηή ζοζπέηζζδ ιεηαλφ ημο ηαπκίζιαημξ ηαζ ηδξ ζμαανυηδηαξ ηδξ ίκςζδξ ζε αζεεκείξ ιε NAFLD, επζηαπφκμκηαξ εκδεπμιέκςξ ηδκ ελέθζλδ ηδξ κυζμο. Καπληζηηθέο ζπλήζεηεο κε-θαπληζηέο 32% πξώελ θαπληζηέο 36% θαπληζηέο 32% ρήκα : Ώπμηφπςζδ ηςκ ηαπκζζηζηχκ ζοκδεεζχκ ημο δείβιαημξ. 84

85 Ώκαθμνζηά ιε ημ ιμνθςηζηυ επίπεδμ ηςκ εεεθμκηχκ, παναηδνείηαζ ορδθυ ιμνθςηζηυ επίπεδμ ζηδκ πθεζμρδθία ημο δείβιαημξ (59%) εκχ ιυκμ ημ 5% ακήηεζ ζηδκ ηαηδβμνία ημο παιδθμφ ιμνθςηζημφ επζπέδμο. Δθπαίδεπζε Αλώηεξε εθπαίδεπζε 59% Πξσηνβάζκηα εθπαίδεπζε 5% Γεπηεξνβάζκηα εθπαίδεπζε 36% ρήκα 6.2.2: Ώπμηφπςζδ ημο ιμνθςηζημφ επζπέδμο δείβιαημξ. Σμ είδμξ ηδξ ενβαζζαηήξ απαζπυθδζδξ ημο δείβιαημξ πμζηίθεζ, ιε ηδκ πθεζμρδθία αοηχκ κα απαζπμθμφκηαζ ζημκ ζδζςηζηυ ημιέα (55%), εκχ αημθμοεεί ηαηά ζεζνά δ απαζπυθδζδ ζημκ δδιυζζμ ημιέα (23%), ζηδ ζοκέπεζα μζ ζοκηαλζμφπμζ (9%) ηαζ μζ άκενβμζ (9%), ηαζ ηέθμξ δ απαζπυθδζδ ιε ηα μζηζαηά (4%). Δπάγγεικα ηδησηηθόο ηνκέαο 55% δεκόζηνο ηνκέαο 23% νηθηαθά 4% ζπληαμηνύρνη 9% άλεξγνη 9% ρήκα 6.2.3: Ώπμηφπςζδ ηδξ απαζπυθδζδξ ημο δείβιαημξ. Σέθμξ, ζε υ,ηζ αθμνά ηδκ πανάθθδθδ θανιαηεοηζηή αβςβή, δ πθεζμρδθία ηςκ εεεθμκηχκ (12/22) δεκ θαιαάκεζ ηαιία θανιαηεοηζηή αβςβή, ιυθζξ 1 άημιμ θαιαάκεζ ιυκμ ζηαηίκεξ (ζηαεενή θανιαηεοηζηή αβςβή >3 ιήκεξ), 6/22 εεεθμκηέξ 85

86 θαιαάκμοκ ακηζοπενηαζζηή αβςβή εη ηςκ μπμίςκ μζ 3 εεεθμκηέξ θαιαάκμοκ θάνιαηα ηαζ βζα άθθεξ αζηίεξ (βαζηνμμζζμθαβζηή παθζκδνυιδζδ, άπκμζα φπκμο, ενυιαςζδ, αννοειία, πνμζηάηδξ) ηαζ 3/12 θαιαάκμοκ θανιαηεοηζηή αβςβή βζα άθθμοξ θυβμοξ. Οζ εεεθμκηέξ οπυ οπενηαζζηή αβςβή θαιαάκμοκ ζηαεενή θανιαηεοηζηή αβςβή βζα ημοθάπζζημκ 3 ιήκεξ ιε 2 ελ αοηχκ κα θαιαάκμοκ ακηαβςκζζηέξ ηςκ οπμδμπέςκ αββεζμηεκζίκδξ II. Πανυθα αοηά, δεδμιέκδξ ηδξ απμοζίαξ ζζπονήξ ζοζπέηζζδξ ιεηαλφ ημο ζοβηεηνζιέκμο είδμοξ ακηζοπενηαζζηήξ θανιαηεοηζηήξ αβςβήξ ηαζ ηδξ αεθηίςζδξ ηδξ ζζημπαεμθμβίαξ ημο ήπαημξ, μζ εεεθμκηέξ ηνίεδηακ ηαηάθθδθμζ βζα ζοιιεημπή ζημ πνςηυημθθμ. 6.3 Ποςοτικά χαρακτθριςτικά του δείγματοσ Πίλαθαο Ώκενςπμιεηνζηά παναηηδνζζηζηά ημο δείβιαημξ ζημκ πνυκμ 0. Μεηαβιεηέο NAFLD/NASH Αζζελείο (n = 22) Ηθζηία (έηδ) 48.7 ± 7.7 Φφθμ άκδνεξ n (%) 13 ( 59%) ςιαηζηυ ΐάνμξ(kg) ± 21.9 ΑΜ (Kg/m 2 ) 36.4 ± 9.2 Πενίιεηνμξ Μέζδξ (cm) 120 ± 12 Λυβμξ Πενζθένεζαξ Μέζδξ/Ιζπφμο 1 ± 0.1 ςιαηζηυ Λίπμξ (kg) 39.7 ± 7.2 ςιαηζηυ Λίπμξ (%) 44 ± 12.5 Mοζηή Μάγα (kg) 63.1 ± 14 Μοζηή Μάγα (%) 57.3 ± 6.8 Οζηζηή Μάγα (kg) 3.3 ± 0.7 Οζηζηή Μάγα (%) 3.3 ± 0.7 Βκδμζπθαπκζηυ Λίπμξ 17 ± 6 86

87 ημκ Πίλαθα πανμοζζάγμκηαζ ηα ακενςπμιεηνζηά παναηηδνζζηζηά ημο δείβιαημξ. Η ιέζδ δθζηία ηςκ αζεεκχκ είκαζ ηα 49 έηδ, εκχ δ πθεζμκυηδηα ηςκ ζοιιεηεπυκηςκ είκαζ ακδνζημφ θφθμο (59%). Ο πθδεοζιυξ ηδξ ιεθέηδξ απμηεθείηαζ απυ άημια παπφζανηα, ιε ΑΜ 36.4 ± 9.2kg/m 2 ηαζ υθμζ ειθακίγμοκ ηεκηνζηή παποζανηία, ιε αολδιέκεξ ηζιέξ πενζθένεζαξ ιέζδξ (110,4 ± 21.9 cm). Πίλαθαο Κθζκζηά παναηηδνζζηζηά ημο δείβιαημξ ζημκ πνυκμ 0. Μεηαβιεηέο ΜΟ ± Σππηθή απόθιηζε Δύξνο Γθοηυγδ (mg/dl) ± 6.9 (85-111) Iκζμοθίκδ (ιlu/ml) 26.5 ± 18.7 ( ) HOMA-ΙR 6.73 ± 4.86 ( ) FINDRISK score 12 ± 2 (7 18) Σνζβθοηενίδζα (mg/dl) 150 ± 75 (62-325) Οθζηή πμθδζηενυθδ 195 ± 24 ( ) HDL-πμθδζηενυθδ 48 ± 11 (33-84) LDL-πμθδζηενυθδ 117 ± 23 (56 151) ίδδνμξ (ug/dl) 84 ± 23 (42 147) Φεννζηίκδ (ng/ml ) 98 ± 67 (16 226) οζημθζηή ανηδνζαηή πίεζδ (mmhg) Αζαζημθζηή ανηδνζαηή πίεζδ (mmhg) 130 ± 17 ( ) 79 ± 10 (66-110) φιθςκα ιε ηα παναηηδνζζηζηά ημο δείβιαημξ (Πίλαθαο 6.3.2) μ ιέζμξ υνμξ ηςκ εεεθμκηχκ πανμοζζάγεζ ορδθέξ ηζιέξ ΗΟΜΏ-ΙR, οπμδεζηκφμκηαξ ηδκ πανμοζία ζζπονήξ ζκζμοθζκμακηίζηαζδξ, ημ υπμζμ είκαζ θμβζηυ αθμφ απμηεθεί ααζζηυ ιδπακζζιυ ζηδκ παεμθοζζμθμβία ηδξ NAFLD. Η ιέζδ ηζιή ημο FINDRISK score είκαζ 12 ± 2, εηηζιχκηαξ υηζ μ ηίκδοκμξ βζα ακάπηολδ Α2 ζηδκ επυιεκδ δεηαεηία 87

88 είκαζ ιέηνζμξ (εηηζιάηαζ υηζ 1 ζηα 6 άημια εα ακαπηφλμοκ ηδ κυζμ). ζμ ακαθμνά ηα ηνζβθοηενίδζα ηαζ ηδκ μθζηή πμθδζηενυθδ παναηδνμφιε θοζζμθμβζηά επίπεδα ζηδκ πθεζμκυηδηα ημο δείβιαημξ. Η HDL - πμθδζηένμθδ ειθακίγεηαζ ιδ θοζζμθμβζηή ζε 4 βοκαίηεξ (<50 mg/dl) ηαζ ιυθζξ ζε έκακ άκδνα (<40 mg/dl). H ηζιή ηδξ LDL - πμθδζηενυθδξ ειθακίγεηαζ ιεηνίςξ αολδιέκδ εκχ δ θεννζηίκδ ηαζ μ ζίδδνμξ εκηυξ θοζζμθμβζηχκ μνίςκ. Πίλαθαο Κθζκζηά παναηηδνζζηζηά ημο δείβιαημξ ζημκ πνυκμ 0. Μεηααθδηέξ ΜΟ ± Σοπζηή απυηθζζδ Βφνμξ Σζιέξ ακαθμνάξ ALT (iu/i) 30 ± 13 (5-58) AST (iu/l) 21 ± 6 (9 37) β- GT (iu/l) 50 ±69 (11 326) Γοκαίηεξ: 8-35 Άκδνεξ : Aθαμοιίκδ (g/dl) 4.6 ± 0.2 ( ) Ώζιμπεηάθζα (x10 9 /l) 286 ± 62 ( ) φιθςκα ιε ημκ Πίκαηα παναηδνμφιε υηζ ηυζμ μζ ηζιέξ ηδξ ALT υζμ ηαζ ηδξ AST ειθακίγμκηαζ εκηυξ ηςκ θοζζμθμβζηχκ μνίςκ. Καζ μζ δφμ αοημί αζμδείηηεξ ηαζ εζδζηά δ ALT πνδζζιμπμζείηαζ ζοπκά ζηδκ ηθζκζηή πνάλδ ςξ έκδεζλδ δπαηζηήξ αθάαδξ [299]. Μεθέηεξ έπμοκ δείλεζ ιία ζοζπέηζζδ ιεηαλφ ηδξ πανμοζίαξ ζηεαημδπαηζηίδαξ ηαζ ηςκ αολδιέκςκ επζπέδςκ ALT, αθθά άθθεξ ιεθέηεξ έπμοκ δείλεζ υηζ ιενζημί αζεεκείξ ιε ΝΏFLD πανμοζζάγμοκ θοζζμθμβζηέξ ηζιέξ ALT ζημκ μνυ. Γζα πανάδεζβια ζε ιία ιεθέηδ ιε 2287 άημια απυ δζαθμνεηζηέξ θοθέξ, πενίπμο ημ 1/3 ημο πθδεοζιμφ είπε δπαηζηή ζηεάηςζδ, εη ηςκ μπμίςκ ημ 79% ειθάκζγε θοζζμθμβζηά επίπεδα ALT [131]. Βπζπθέμκ δ β GT ζηδκ πθεζμκυηδηα ηςκ εεεθμκηχκ ειθακίγεηαζ εκηυξ θοζζμθμβζηχκ μνίςκ. Ο πνμζδζμνζζιυξ ηδξ β-gt αμδεά ζηδκ δζάβκςζδ αθααχκ ζημ ήπαν αθθά ηαζ ζηδκ πνυβκςζδ ηδξ δπαηζζηήξ κυζμο πένα απυ ηδ ζοζπέηζζή ημο ιε αθάαεξ ζηα πμθδθυνα ηαζ ιε ηδκ αθηαθζηή θςζθαηάζδ [300]. Σα επίπεδα ηδξ αθαμοιίκδξ επίζδξ ειθακίγμκηαζ ζε θοζζμθμβζηά επίπεδα. ε δζάθμνεξ ιεθέηεξ δ αθαμοιίκδ έπεζ ζοζπεηζζηεί ιε ηδκ ζηεαημδπαηίηζδα, ηδκ πνμπςνδιέκδ ίκςζδ ηαζ ηδκ ηίννςζδ. Οζ Suzuki et al ακέθενακ υηζ μζ αζεεκείξ ιε πνμπςνδιέκδ δπαηζηή ίκςζδ (ζηάδζμ 3-4) ειθάκζγακ ζδιακηζηά παιδθυηενα επίπεδα αθαμοιίκδξ ζημκ μνυ ζοβηνζηζηά ιε αζεεκείξ ζε πνχζια ζηάδζα [301]. 88

89 Σέθμξ μ ανζειυξ ηςκ αζιμπεηαθίςκ επίζδξ ειθακίγεηαζ εκηυξ θοζζμθμβζηχκ ηζιχκ, αθθά ηείκεζ πνμξ ηα παιδθυηενα θοζζμθμβζηά υνζα. ε ιία ιεθέηδ ιε αζεεκείξ ιε ΝAFLD απυ 9 δπαημθμβζηά ηέκηνα ζηδκ Ιαπςκία, έδεζλακ υηζ μ ανζειυξ ηςκ αζιμπεηαθίςκ ιεζχκεηαζ βναιιζηά ιε πανάθθδθδ αφλδζδ ηδξ δπαηζηήξ ίκςζδξ ζζημθμβζηά [302]. Απνηειέζκαηα Μαγλεηηθήο Σνκνγξαθίαο (ΜRI) ημκ παναηάης Πίκαηα πανμοζζάγμκηαζ ηα απμηεθέζιαηα ηδξ ιαβκδηζηήξ ημιμβναθίαξ (MRI) ηςκ 32 εεεθμκηχκ απυ ηα μπμία επζθέπεδζακ ηα άημια εζζαβςβήξ ζηδκ ιεθέηδ ιε αάζδ ηα εηηζιχιεκα LIF score ηαζ ημ % πμζμζηυ θίπμοξ ημο ήπαημξ. Πίλαθαο Ώπμηεθέζιαηα ηδξ ιαβκδηζηήξ ημιμβναθίαξ (ΜRI) ζημκ πνυκμ 0. Μεηααθδηέξ ΜΟ ± Σοπζηή απυηθζζδ LIF score 2.48 ± 0.95 Σζιέξ ακαθμνάξ 0-1 απμοζία δπαηζηήξ κυζμο 1-2 ήπζα δπαηζηή κυζμξ 2-3 ιέηνζα δπαηζηή κυζμξ 3-4 ζμαανή δπαηζηή κυζμξ Ηπαηζηυ Λζπζδζηυ 13.9 ± 8.1 < 5.6 Πενζεπυιεκμ % Ηπαηζηυξ ίδδνμξ (mg/g 2 ) 1.4 ± 0.1 < 1.8 Παναηδνμφιε υηζ δ ιέζδ ηζιή ημο LIF score είκαζ 2.48 ± 0.95 οπμδδθχκμκηαξ ηδκ πανμοζία ιέηνζαξ δπαηζηήξ κμζμο. Σμ δπαηζηυ θζπζδζηυ πενζεπυιεκμ % ειθακίγεηαζ αολδιέκμ ζοβηνζηζηά ιε ηζξ θοζζμθμβζηέξ ηζιέξ (<5.6) εκχ δ ιέζδ ηζιή ημο δπαηζημφ ζζδήνμο ειθακίγεηαζ εκηυξ ηςκ θοζζμθμβζηχκ μνίςκ. ημκ παναηάης Πίκαηα πναβιαημπμζήεδηε ηαηδβμνζμπμίδζδ ηςκ 32 εεεθμκηχκ ιε αάζδ ηα LIF score. Οζ εεεθμκηέξ ζηδκ μιάδα ιε LIF score 0-1 απμηθείζηδηακ απυ ηδκ ιεθέηδ, εκχ δ πθεζμρδθία ηςκ εεεθμκηχκ (41%) ειθάκζζακ LIF score 1-2, αημθμοεμφιεκμζ απυ 36% (LIF 3-4) ηαζ 32% (LIF 2-3). Ώλζμζδιείςημ είκαζ ημ βεβμκυξ υηζ υζμ αολάκεζ δ ηζιή ημο LIF score, παναηδνείηαζ ζηαδζαηή αφλδζδ ηυζμ ημο ΑΜ υζμ ηαζ ημο % πμζμζημφ θίπμοξ ημο ήπαημξ. 89

90 Πίλαθαο Καηδβμνζμπμίδζδ ηςκ 32 εεεθμκηχκ ιε αάζδ ημ LIF score. LIF 0-1 LIF 1-2 LIF 2-3 LIF 3-4 Ώζεεκείξ n=8 n=9 n=7 n=8 n=32 (%) (36%) (41%) (32%) (36%) ΑΜ 31 ± 3 32 ± 3 37 ± 7 38 ± 4 Ηπαηζηυ Λζπζδζηυ Πενζεπυιεκμ % 5 ± ± ± ± 5.6 φιθςκα ιε ηα ηνζηήνζα εζζαβςβήξ ζηδκ ιεθέηδ, απαζηείηαζ είηε LIF score > 2 είηε ημοθάπζζημκ 2 ημιέξ ημο ήπαημξ ιε LIF(2-3) > 30%. ηδκ πθεζμρδθία ηςκ εεεθμκηχκ (22/32) εθέπεδηακ 4 ημιέξ, ζε 7 εεεθμκηέξ εθέπεδζακ 3 ημιέξ εκχ ιυκμ ζε 3 άημια εθέπεδζακ 2 ημιέξ. Γζα πανάδεζβια ζε έκακ εεεθμκηή ιε ζπεηζηά παιδθυ LIF score (=1.32), υηακ εθέπεδζακ μζ ημιέξ ημο ήπαημξ ακαθοηζηά, παναηδνήεδηε υηζ ζε 2 ημιέξ ειθάκζγε LIF(2 4) = 44% ηαζ 51%, ζε ιία ημιή LIF(2 4) = 34% ηαζ ζηδκ 4 δ ημιή LIF(2 4) = 22%. Βπμιέκςξ, ηνίκεηαζ ζηυπζιμξ μ έθεβπμξ ημο LIF score ζε ιειμκςιέκεξ ημιέξ επζπνυζεεηα ημο ζοκμθζημφ LIF score ζε ηάεε εεεθμκηή βζα ηδκ ελαβςβή αζθαθέζηενςκ ζοιπεναζιάηςκ. ΝFS score, FIB-4 score ζηνπο 22 εζεινληέο Πίλαθαο Καηδβμνζμπμίδζδ ηςκ εεεθμκηχκ ιε αάζδ ημ NFS score. NFS score Καηςθθζηέξ ηζιέξ < < x <0.676 > Αείβια (n=22) n =17 n = 5 n = 0 ημκ Πίκαηα παναηδνμφιε υηζ ημ 77% ηςκ εεεθμκηχκ ειθακίγεζ ηζιέξ NFS score < οπμδδθχκμκηαξ παιδθή πζεακυηδηα ίκςζδξ εκχ ηακέκαξ εεεθμκηήξ δεκ ειθακίγεζ score >0.676 (ορδθή πζεακυηδηα ίκςζδξ). Πίλαθαο Καηδβμνζμπμίδζδ ηςκ εεεθμκηχκ ιε αάζδ ημ FIB-4 score. FIB-4 score Καηςθθζηέξ ηζιέξ 1.45< 1.45< x 3.25 > 3.25 Αείβια (n=22) n = 22 n =0 n = 0 90

91 Ώκηίζημζπα ζημκ Πίκαηα υθμζ μζ εεεθμκηέξ (100%) ειθακίγμοκ FIB-4 score 1.45 < οπμδδθχκμκηαξ παιδθή πζεακυηδηα ίκςζδξ. 6.4 υςχετίςεισ Πίλαθαο 6.4.1: Ώπμηεθέζιαηα εθέβπμο ζοζπέηζζδξ ηαηά Spearman βζα ημοξ 32 εεεθμκηέξ πμο πναβιαημπμίδζακ ιαβκδηζηή ημιμβναθία (MRI) ζημκ πνυκμ 0. LIF score Μεηαβιεηή πληειεζηήο p-value ζπζρέηηζεο Ηθζηία Φφθμ ΑΜ(kg/m2) 0.511* ςιαηζηυ ΐάνμξ (kg) 0.447* Λζπχδδξ Ιζηυξ (kg) 0392* Λζπχδδξ Ιζηυξ % 0.527* Πενζθένεζα Μέζδξ (cm) 0.423* Πενζθένεζα Ιζπφμο (cm) 0.446* Λυβμξ Πενζθένεζαξ Μέζδξ/Ιζπφμο 0.160* Πναβιαημπμζήεδηε έθεβπμξ ζοζπέηζζδξ ηαηά Spearman ιεηαλφ ημο LIF score ηαζ ηςκ δζαθυνςκ ιεηααθδηχκ (Πίλαθαο 6.4.1), ζημοξ 32 αζεεκείξ πμο πναβιαημπμίδζακ ιαβκδηζηή ημιμβναθία (ΜRI). Σμ LIF score ζοκζζηά έκα κέμ ενβαθείμ ημο μπμίμο δ ηαηαθθδθυηδηα ςξ πνμξ ημκ εκημπζζιυ εηείκςκ ηςκ αηυιςκ ιε NAFLD/NASH είκαζ οπυ δζενεφκδζδ. Παναηδνήεδηε ιία ιέηνζα ζηαηζζηζηά ζδιακηζηή ζοζπέηζζδ ημο LIF score ιε ημκ ΑΜ, ημ ζςιαηζηυ αάνμξ, ημκ θζπχδδ ζζηυ, ηδκ πενζθένεζα ιέζδξ ηαζ ζζπφμο, αθθά υπζ ιε ημκ θυβμ πενζθένεζαξ ιέζδξ/ ζζπφμο, εκχ δεκ παναηδνήεδηε ηαιία ζοζπέηζζδ ιε ηδκ δθζηία ηαζ ημ θφθμ. 91

92 Πίλαθαο 4.4.1: Ώπμηεθέζιαηα εθέβπμο ζοζπέηζζδξ ηαηά Spearman βζα ημοξ 32 εεεθμκηέξ πμο πναβιαημπμίδζακ ιαβκδηζηή ημιμβναθία (MRI) ζημκ πνυκμ 0. LIF score Μεηαβιεηή πληειεζηήο ζπζρέηηζεο p-value NFS FIB AST (iu/l) ALT (iu/l) β GT (iul) Ηπαηζηυ Λζπζδζηυ Πενζεπυιεκμ % 0.575* Βκδζαθένμκ πανμοζζάγεζ υηζ δεκ οπήνλε ηαιία ζηαηζζηζηά ζδιακηζηή ζοζπέηζζδ ιεηαλφ ημο LIF score ηαζ ηςκ NFS ηαζ FIB-4 scores. Βπίζδξ μφηε ιε ηδκ ΏST, ηδκ ALT ηαζ β- GT παναηδνήεδηε ηάπμζα ζηαηζζηζηά ζδιακηζηή ζοζπέηζζδ. ζηυζμ παναηδνήεδηε ιζα ιέηνζα ζηαηζζηζηά ζδιακηζηή ζοζπέηζζδ ιε ημ % δπαηζηυ θζπζδζηυ πενζεπυιεκμ, εζηάγμκηαξ υηζ πζεακά κα είκαζ έκα ηαηάθθδθμ ενβαθείμ ςξ πνμξ ηδκ πμζμηζημπμίδζδ ηδξ δπαηζηήξ ζηεάηςζδξ. 6.5 Διαιτθτικι πρόςλθψθ Πίλαθαο Αζαζηδηζηή πνυζθδρδ ηςκ 22 εεεθμκηχκ ζημκ πνυκμ 0. ΜΟ ± Σππηθή απόθιηζε Δύξνο οκμθζηή Βκενβεζαηή 2089 ± Πνυζθδρδ (kcal) Yδαηάκεναηεξ % 42.7 ± ΠνςηεΎκδ % 16.5 ± Λίπμξ % 40.1 ± Αζαζηδηζηέξ ίκεξ (g) 21 ± Μμκμαηυνεζηα θ.μ (g) 42 ± Πμθοαηυνεζηα θ.μ (g) 14 ± Κμνεζιέκα θ.μ (g) 28 ± Σνακξ θ.μ (g) 0.77 ±

93 Υμθδζηενυθδ (mg) 222 ± Γθοηυγδ (g) 10 ± Φνμοηηυγδ (g) 13 ± μοηνυγδ (g) 13 ± Οθζηά ζάηπανα (g) 62 ± Αποτελζςματα 3μθνου επανελζγχου ρήκα Μεηααμθέξ ημο NFS score ζημοξ 13 εεεθμκηέξ ημο επακεθέβπμο ζημκ πνυκμ 0 ηαζ 3. ηδκ μιάδα Ώ παναηδνήεδηε ηαζ ζημοξ 3 εεεθμκηέξ αφλδζδ ημο NFS score. ηδκ μιάδα ΐ παναηδνήεδηε αφλδζδ ημο ΝFS score ζε 8 εεεθμκηέξ εκχ ιυθζξ ζε 2 εεεθμκηέξ παναηδνήεδηε ιείςζδ. Πανυθα αοηά ζε ηαιία απυ ηζξ δφμ μιάδεξ δεκ παναηδνήεδηε NFS > ημ μπμίμ οπμδδθχκεζ αολδιέκδ πζεακυηδηα ίκςζδξ. 93

94 FIB-4 ρήκα Μεηααμθέξ ημο FIB-4 score ζημοξ 13 εεεθμκηέξ ημο επακεθέβπμο ζημκ πνυκμ 0 ηαζ 3. ηδκ μιάδα Ώ παναηδνήεδηε αφλδζδ ημο FIB-4 score ζε 2 εεεθμκηέξ εκχ ιεζχεδηε ζε έκακ εεεθμκηή. Ώκηίζημζπα ζηδκ μιάδα ΐ παναηδνήεδηε αφλδζδ ζε 7 εεεθμκηέξ εκχ πανέιεζκε ζηαεενή δ ηζιή ημο FIB-4 ζε 3 εεεθμκηέξ. ρήκα Μεηααμθέξ ηδξ AST ζημοξ 13 εεεθμκηέξ ημο επακεθέβπμο ζημκ πνυκμ 0 ηαζ 3. ζμκ ακαθμνά ηα επίπεδα ηδξ AST ζημκ μνυ, ζηδκ μιάδα Ώ παναηδνήεδηε αφλδζδ ηςκ επζπέδςκ ζε 2 εεεθμκηέξ, εκχ ιεζχεδηε ζε έκακ εεεθμκηή ηαηά 26%. Ώκηίζημζπα ζηδκ μιάδα ΐ παναηδνήεδηε ιείςζδ ηςκ επζπέδςκ ηδξ AST ζημ 50% ηςκ εεεθμκηχκ. Σέθμξ ζε 3 άημια παναηδνήεδηε αφλδζδ εκχ ζε 2 άημια δεκ παναηδνήεδηε ηάπμζα ιεηααμθή. 94

95 ρήκα Μεηααμθέξ ηδξ ALT ζημοξ 13 εεεθμκηέξ ημο επακεθέβπμο ζημκ πνυκμ 0 ηαζ 3. Σα επίπεδα ηδξ ΏLT ιεζχεδηακ ηαζ ζημοξ 3 εεεθμκηέξ ζηδκ μιάδα Ώ ηαζ πζμ ζοβηεηνζιέκα παναηδνήεδηε ιείςζδ 33-40% ζε 2 εεεθμκηέξ. ηδκ μιάδα ΐ, ζηδκ πθεζμρδθία ηςκ εεεθμκηχκ (70%) παναηδνήεδηε ιείςζδ ηςκ επζπέδςκ (1-28 iu/l ), εκχ ζε ιυθζξ δφμ παναηδνήεδηε αφλδζδ (6-17iu/l) ηαζ ζε έκακ ηαιία ιεηααμθή. ρήκα Μεηααμθέξ ηδξ β- GT ζημοξ 13 εεεθμκηέξ ημο επακεθέβπμο ζημκ πνυκμ 0 ηαζ 3. ηδκ μιάδα Ώ, ζε 2 εεεθμκηέξ παναηδνήεδηε ιζηνή ιείςζδ ηδξ β- GT εκχ ζε έκακ εεεθμκηή ιεζχεδηε ηαηά 96 iu/l. ηδκ μιάδα ΐ, επίζδξ ζε έκακ εεεθμκηή παναηδνήεδηε ιείςζδ ηαηά 30 iu/l εκχ ζε άθθμοξ 3 εεεθμκηέξ ιεζχεδηε απυ 2-8 ζu/l. Eπίζδξ ζε 2 εεεθμκηέξ δεκ παναηδνήεδηε ηάπμζα ιεηααμθή εκχ ζε 3 εεεθμκηέξ παναηδνήεδηε αφλδζδ απυ 1-3 ζu/l. 95

96 HOMA-IR ρήκα Μεηααμθέξ ηδξ βθοηυγδξ κδζηείαξ, ηδξ ζκζμοθίκδξ ηαζ ημο δείηηδ HOMA-IR ζημοξ 13 εεεθμκηέξ ημο επακεθέβπμο ζημκ πνυκμ 0 ηαζ 3. 96

97 πςξ παναηδνμφιε ζηα παναπάκς ζπήιαηα ζηδκ μιάδα Ώ μ δείηηδξ HOMA-IR ιεζχεδηε ζε δφμ εεεθμκηέξ (1-2 ιμκάδεξ) εκχ αολήεδηε ζε έκακ εεεθμκηή ηαηά 4.39 ιμκάδεξ. ηδκ μιάδα ΐ παναηδνήεδηε ζημ 60% ηςκ εεεθμκηχκ ιείςζδ ημο ΗΟΜΏ- ΙR εκχ ζημ οπυθμζπμ 40% παναηδνήεδηε αφλδζδ. ηα πθεμκεηηήιαηα ηδξ ιεθέηδξ πενζθαιαάκεηαζ μ placebo-controlled ζπεδζαζιυξ ηδξ ηαζ δ πνήζδ ημο LiverMutliscan βζα ηδ δζάβκςζδ ηδξ NAFLD/NASH, εκχ μ ιζηνυξ ανζειυξ πμο ακαθφεδηε απμηεθεί πενζμνζζιυ. οιπεναζιαηζηά ιε ηδκ μθμηθήνςζδ ηδξ πανέιααζδξ ζημοξ 6 ιήκεξ αθθά ηαζ ιε ηδκ εκίζποζδ ημο δείβιαημξ απυ ηα άθθα ηθζκζηά ηέκηνα, εα ιαξ δμεεί δ δοκαηυηδηα ζηαηζζηζηήξ επελενβαζίαξ ιε ζηαηζζηζηή ζζπφ, χζηε κα ελαπεμφκ αζθαθέζηενα ζοιπενάζιαηα βζα ηδκ ηαηαθθδθυηδηα ηδξ πνήζδξ ημο LIF score, αθθά ηαζ ηδξ ζοζπέηζζδξ ημο ιε δείηηεξ θθεβιμκήξ ηαζ ίκςζδξ ηαεχξ ηαζ βζα ηδκ επίδναζδ ηδξ ιαζηίπαξ Υίμο ζηδκ οβεία ημο ήπαημξ παπφζανηςκ αζεεκχκ ιε ιδ αθημμθζηή θζπχδδ κυζμ ημο ήπαημξ. 97

98 ΒΛΒΛΛΟΓΡΑΦΛΑ 1. Fonseca, J., et al., Comment to: "EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease". J Hepatol, (2): p Chalasani, N., et al., The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology, (6): p Dowman, J.K., J.W. Tomlinson, and P.N. Newsome, Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. QJM, (2): p Wong, V.W.-S., et al., Disease progression of non-alcoholic fatty liver disease: a prospective study with paired liver biopsies at 3 years. Gut, (7): p McPherson, S., et al., Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosingsteatohepatitis using paired biopsies: implications for prognosis and clinical management. Journal of hepatology, (5): p Ekstedt, M., et al., Long term follow up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology, (4): p Adams, L.A., et al., The histological course of nonalcoholic fatty liver disease: a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies. Journal of hepatology, (1): p Angulo, P., et al., Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, (6): p Bacon, B.R., et al., Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology, (4): p Evans, C., et al., Non-alcoholic steatohepatitis: a common cause of progressive chronic liver injury? Journal of clinical pathology, (9): p Fassio, E., et al., Natural history of nonalcoholic steathepatitis: a longitudinal study of repeat liver biopsies. Hepatology, (4): p Harrison, S.A., et al., Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. The American journal of gastroenterology, (11): p Hui, A., et al., Histological progression of non alcoholic fatty liver disease in Chinese patients. Alimentary pharmacology & therapeutics, (4): p Lee, R.G., Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients. Human pathology, (6): p Ratziu, V., et al., Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology, (6): p Duan, X.F., et al., Obesity, adipokines and hepatocellular carcinoma. International Journal of Cancer, (8): p Henao-Mejia, J., et al., Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity. Nature, (7384): p Oliveira, C.P. and J.T. Stefano, Genetic polymorphisms and oxidative stress in nonalcoholic steatohepatitis (NASH): A mini review. Clinics and research in hepatology and gastroenterology, : p. S35-S Singh, S., et al., Fibrosis Progression in Nonalcoholic Fatty Liver versus Nonalcoholic Steatohepatitis: A Systematic Review and Meta-analysis of Paired-Biopsy Studies. Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association, (4): p Pais, R., et al., A systematic review of follow-up biopsies reveals disease progression in patients with non-alcoholic fatty liver. Journal of hepatology, (3): p

99 21. Younossi, Z.M., et al., Changes in the prevalence of the most common causes of chronic liver diseases in the United States from 1988 to Clin Gastroenterol Hepatol, (6): p e1; quiz e Bedogni, G., et al., Incidence and natural course of fatty liver in the general population: the Dionysos study. Hepatology, (5): p Cortez-Pinto, H., et al., Non-alcoholic fatty liver: another feature of the metabolic syndrome? Clin Nutr, (6): p Amarapurkar, D., et al., Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease: population based study. Ann Hepatol, (3): p Li, H., et al., Prevalence and risk factors of fatty liver disease in Chengdu, Southwest China. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, (4): p Park, S.H., et al., Prevalence and risk factors of non alcoholic fatty liver disease among Korean adults. Journal of gastroenterology and hepatology, (1): p Frith, J., et al., Non-alcoholic fatty liver disease in older people. Gerontology, (6): p Ong, J.P., A. Pitts, and Z.M. Younossi, Increased overall mortality and liver-related mortality in non-alcoholic fatty liver disease. Journal of hepatology, (4): p Ascha, M.S., et al., The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, (6): p Lee, J.Y., et al., Prevalence and risk factors of non-alcoholic fatty liver disease in potential living liver donors in Korea: a review of 589 consecutive liver biopsies in a single center. Journal of hepatology, (2): p Ioannou, G.N., E.J. Boyko, and S.P. Lee, The prevalence and predictors of elevated serum aminotransferase activity in the United States in The American journal of gastroenterology, (1): p Miyaaki, H., et al., Clinicopathological study of nonalcoholic fatty liver disease in Japan: the risk factors for fibrosis. Liver International, (4): p Vernon, G., A. Baranova, and Z. Younossi, Systematic review: the epidemiology and natural history of non alcoholic fatty liver disease and non alcoholic steatohepatitis in adults. Alimentary pharmacology & therapeutics, (3): p Chen, Z.-w., et al., Relationship between alanine aminotransferase levels and metabolic syndrome in nonalcoholic fatty liver disease. Journal of Zhejiang University-Science B, (8): p Hassan, K., et al., Nonalcoholic fatty liver disease: a comprehensive review of a growing epidemic. World J Gastroenterol, (34): p Papatheodoridis, G.V., et al., High prevalence of elevated liver enzymes in blood donors: associations with male gender and central adiposity. European journal of gastroenterology & hepatology, (4): p Hashimoto, E., et al., The characteristics and natural history of Japanese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology research, (2): p Ong, J.P., et al., Predictors of nonalcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis in morbidly obese patients. Obesity surgery, (3): p Sorrentino, P., et al., Silent non-alcoholic fatty liver disease a clinical histological study. Journal of hepatology, (5): p Williams, C.D., et al., Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study. Gastroenterology, (1): p

100 41. Kallwitz, E.R., et al., Ethnicity and nonalcoholic fatty liver disease in an obesity clinic: the impact of triglycerides. Digestive diseases and sciences, (5): p Wagenknecht, L.E., et al., Correlates and heritability of nonalcoholic fatty liver disease in a minority cohort. Obesity, (6): p Asrih, M. and F.R. Jornayvaz, Metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease: Is insulin resistance the link? Molecular and cellular endocrinology, : p Bedogni, G., et al., Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study. Hepatology, (1): p Frith, J., et al., Potential strategies to improve uptake of exercise interventions in non-alcoholic fatty liver disease. Journal of hepatology, (1): p Aron-Wisnewsky, J., et al., Chronic intermittent hypoxia is a major trigger for nonalcoholic fatty liver disease in morbid obese. Journal of hepatology, (1): p Gaggini, M., et al., Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and its connection with insulin resistance, dyslipidemia, atherosclerosis and coronary heart disease. Nutrients, (5): p Gómez-Ambrosi, J., et al., Body mass index classification misses subjects with increased cardiometabolic risk factors related to elevated adiposity. International journal of obesity, (2): p Gariani, K., J. Philippe, and F. Jornayvaz, Non-alcoholic fatty liver disease and insulin resistance: from bench to bedside. Diabetes & metabolism, (1): p Marchesini, G., et al., Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology, (4): p Marchesini, G. and R. Marzocchi, Metabolic syndrome and NASH. Clin Liver Dis, (1): p , ix. 52. Vasunta, R.-L., et al., High ambulatory blood pressure values associated with nonalcoholic fatty liver in middle-aged adults. Journal of hypertension, (10): p Souza, M.R.d.A., et al., Metabolic syndrome and risk factors for non-alcoholic fatty liver disease. Arquivos de gastroenterologia, (1): p Dixon, J.B., P.S. Bhathal, and P.E. O'brien, Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology, (1): p Michopoulos, S., et al., Untreated newly diagnosed essential hypertension is associated with nonalcoholic fatty liver disease in a population of a hypertensive center. Clinical and experimental gastroenterology, : p Lonardo, A., et al., Epidemiological modifiers of non-alcoholic fatty liver disease: Focus on high-risk groups. Digestive and Liver Disease, (12): p Adams, L.A., et al., Nonalcoholic fatty liver disease increases risk of death among patients with diabetes: a community-based cohort study. The American journal of gastroenterology, (7): p Kang, H., et al., Metabolic syndrome is associated with greater histologic severity, higher carbohydrate, and lower fat diet in patients with NAFLD. The American journal of gastroenterology, (10): p Tilg, H., A.R. Moschen, and M. Roden, NAFLD and diabetes mellitus. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, (1): p Ballestri, S., et al., Nonalcoholic fatty liver disease is associated with an almost twofold increased risk of incident type 2 diabetes and metabolic syndrome. Evidence 100

101 from a systematic review and meta analysis. Journal of gastroenterology and hepatology, (5): p Musso, G., et al., Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Annals of medicine, (8): p Piscaglia, F., et al., Clinical patterns of hepatocellular carcinoma in nonalcoholic fatty liver disease: A multicenter prospective study. Hepatology, (3): p Oda, K., et al., Clinical features of hepatocellular carcinoma associated with nonalcoholic fatty liver disease: a review of human studies. Clin J Gastroenterol, (1): p Ertle, J., et al., Non alcoholic fatty liver disease progresses to hepatocellular carcinoma in the absence of apparent cirrhosis. International Journal of Cancer, (10): p Younossi, Z.M., et al., Association of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) with hepatocellular carcinoma (HCC) in the United States from 2004 to Hepatology, (6): p Baranova, A., et al., Systematic review: association of polycystic ovary syndrome with metabolic syndrome and non alcoholic fatty liver disease. Alimentary pharmacology & therapeutics, (7): p Gambarin Gelwan, M., et al., Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in women with polycystic ovary syndrome. Clinical Gastroenterology and Hepatology, (4): p Hossain, N., et al., Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) in patients with polycystic ovarian syndrome (PCOS). Scandinavian journal of gastroenterology, (4): p Macaluso, F.S., M. Maida, and S. Petta, Genetic background in nonalcoholic fatty liver disease: A comprehensive review. World Journal of Gastroenterology: WJG, (39): p Anstee, Q.M. and C.P. Day. The genetics of nonalcoholic fatty liver disease: spotlight on PNPLA3 and TM6SF2. in Seminars in liver disease Thieme Medical Publishers. 71. Pingitore, P., et al., Recombinant PNPLA3 protein shows triglyceride hydrolase activity and its I148M mutation results in loss of function. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids, (4): p He, S., et al., A sequence variation (I148M) in PNPLA3 associated with nonalcoholic fatty liver disease disrupts triglyceride hydrolysis. Journal of Biological Chemistry, (9): p Romeo, S., et al., Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nature genetics, (12): p Sookoian, S. and C.J. Pirola, Meta analysis of the influence of I148M variant of patatin like phospholipase domain containing 3 gene (PNPLA3) on the susceptibility and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, (6): p Krawczyk, M., P. Portincasa, and F. Lammert. PNPLA3-associated steatohepatitis: toward a gene-based classification of fatty liver disease. in Seminars in liver disease Thieme Medical Publishers. 76. Dongiovanni, P., S. Romeo, and L. Valenti, Genetic factors in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver and steatohepatitis. BioMed research international,

102 77. Kozlitina, J., et al., Exome-wide association study identifies a TM6SF2 variant that confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nature genetics, (4): p Liu, Y.-L., et al., TM6SF2 rs influences hepatic fibrosis progression in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Nature communications, Musso, G., et al., TM6SF2 may drive postprandial lipoprotein cholesterol toxicity away from the vessel walls to the liver in NAFLD. Journal of hepatology, (4): p Day, C.P. and O.F. James, Steatohepatitis: a tale of two hits?, 1998, Elsevier. 81. Dowman, J.K., J. Tomlinson, and P. Newsome, Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. QJM, (2): p Tilg, H. and A.R. Moschen, Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis. Hepatology, (5): p Tiniakos, D.G., M.B. Vos, and E.M. Brunt, Nonalcoholic fatty liver disease: pathology and pathogenesis. Annual Review of Pathological Mechanical Disease, : p Lomonaco, R., et al., Effect of adipose tissue insulin resistance on metabolic parameters and liver histology in obese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, (5): p Pagano, G., et al., Nonalcoholic steatohepatitis, insulin resistance, and metabolic syndrome: further evidence for an etiologic association. Hepatology, (2): p Sanyal, A.J., et al., Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterology, (5): p Tilg, H. and A.R. Moschen, Inflammatory mechanisms in the regulation of insulin resistance. development. 1: p Gastaldelli, A., et al., Relationship between hepatic/visceral fat and hepatic insulin resistance in nondiabetic and type 2 diabetic subjects. Gastroenterology, (2): p Fuchs, M. and A.J. Sanyal, Lipotoxicity in NASH. Journal of hepatology, (1): p Simonen, P., et al., Cholesterol synthesis is increased and absorption decreased in non-alcoholic fatty liver disease independent of obesity. Journal of hepatology, (1): p Malhi, H., et al., Free fatty acids induce JNK-dependent hepatocyte lipoapoptosis. Journal of Biological Chemistry, (17): p Sharifnia, T., et al., Hepatic TLR4 signaling in obese NAFLD. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, (4): p. G270-G Serviddio, G., et al., Alterations of hepatic ATP homeostasis and respiratory chain during development of non alcoholic steatohepatitis in a rodent model. European journal of clinical investigation, (4): p Jiang, Y., M. Zhao, and W. An, Increased hepatic apoptosis in high-fat diet-induced NASH in rats may be associated with downregulation of hepatic stimulator substance. Journal of molecular medicine, (12): p Jin, X., et al., HDMCP uncouples yeast mitochondrial respiration and alleviates steatosis in L02 and hepg2 cells by decreasing ATP and H 2 O 2 levels: a novel mechanism for NAFLD. Journal of hepatology, (5): p Day, C., Pathogenesis of steatohepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, (5): p Kujoth, G., et al., Mitochondrial DNA mutations, oxidative stress, and apoptosis in mammalian aging. Science, (5733): p

103 98. Hotamisligil, G.S., Endoplasmic reticulum stress and the inflammatory basis of metabolic disease. Cell, (6): p Özcan, U., et al., Endoplasmic reticulum stress links obesity, insulin action, and type 2 diabetes. Science, (5695): p Ron, D. and P. Walter, Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response. Nature reviews Molecular cell biology, (7): p Lee, J. and U. Ozcan, Unfolded protein response signaling and metabolic diseases. Journal of Biological Chemistry, (3): p Hetz, C., The unfolded protein response: controlling cell fate decisions under ER stress and beyond. Nature reviews Molecular cell biology, (2): p Zámbó, V., et al., Lipotoxicity in the liver Day, C.P., Non-alcoholic fatty liver disease: current concepts and management strategies. Clinical Medicine, (1): p Koek, G., P. Liedorp, and A. Bast, The role of oxidative stress in non-alcoholic steatohepatitis. Clinica chimica acta, (15): p Novo, E., et al., Intracellular reactive oxygen species are required for directional migration of resident and bone marrow-derived hepatic pro-fibrogenic cells. Journal of hepatology, (5): p Pessayre, D., Role of mitochondria in non alcoholic fatty liver disease. Journal of gastroenterology and hepatology, (s1): p. S20-S Johnson, A.R., J. Justin Milner, and L. Makowski, The inflammation highway: metabolism accelerates inflammatory traffic in obesity. Immunological reviews, (1): p Matherly, S.C. and P. Puri, Mechanisms of simple hepatic steatosis: not so simple after all. Clinics in liver disease, (3): p Barbuio, R., et al., Infliximab reverses steatosis and improves insulin signal transduction in liver of rats fed a high-fat diet. Journal of Endocrinology, (3): p Hasenour, C.M., E.D. Berglund, and D.H. Wasserman, Emerging role of AMPactivated protein kinase in endocrine control of metabolism in the liver. Molecular and cellular endocrinology, (2): p Ouyang, X., et al., Fructose consumption as a risk factor for non-alcoholic fatty liver disease. Journal of hepatology, (6): p Assy, N., et al., Soft drink consumption linked with fatty liver in the absence of traditional risk factors. Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology, (10): p Zelber-Sagi, S., et al., Long term nutritional intake and the risk for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a population based study. Journal of hepatology, (5): p Machado, M.V., et al., Blood oxidative stress markers in non-alcoholic steatohepatitis and how it correlates with diet. Scandinavian journal of gastroenterology, (1): p Lambert, J.E., et al., Increased de novo lipogenesis is a distinct characteristic of individuals with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology, (3): p Hudgins, L.C., et al., A dual sugar challenge test for lipogenic sensitivity to dietary fructose. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, (3): p Lecoultre, V., et al., Effects of fructose and glucose overfeeding on hepatic insulin sensitivity and intrahepatic lipids in healthy humans. Obesity, (4): p

104 119. Parks, E.J., et al., Dietary sugars stimulate fatty acid synthesis in adults. The Journal of nutrition, (6): p Stanhope, K.L., et al., Consuming fructose-sweetened, not glucose-sweetened, beverages increases visceral adiposity and lipids and decreases insulin sensitivity in overweight/obese humans. The Journal of clinical investigation, (5): p Abdelmalek, M.F., et al., Increased fructose consumption is associated with fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, (6): p Lin, J., et al., Hyperlipidemic effects of dietary saturated fats mediated through PGC- 1β coactivation of SREBP. Cell, (2): p Mancina, R.M., et al., Paradoxical dissociation between hepatic fat content and de novo lipogenesis due to PNPLA3 sequence variant. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, (5): p. E821-E Compare, D., et al., Gut liver axis: the impact of gut microbiota on non alcoholic fatty liver disease. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, (6): p Yu, J., et al., The pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease: interplay between diet, gut microbiota, and genetic background. Gastroenterology research and practice, Machado, M.V. and H. Cortez-Pinto, Non-invasive diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease. A critical appraisal. Journal of hepatology, (5): p Wilkins, T., et al., Nonalcoholic fatty liver disease: diagnosis and management. Am Fam Physician, (1): p Ratziu, V., et al., A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference. J Hepatol, (2): p Loria, P., et al., Practice guidelines for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: A decalogue from the Italian Association for the Study of the Liver (AISF) Expert Committee. Digestive and Liver Disease, (4): p Fracanzani, A.L., et al., Risk of severe liver disease in nonalcoholic fatty liver disease with normal aminotransferase levels: a role for insulin resistance and diabetes. Hepatology, (3): p Browning, J.D., et al., Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology, (6): p Edens, M.A., F. Kuipers, and R.P. Stolk, Non alcoholic fatty liver disease is associated with cardiovascular disease risk markers. obesity reviews, (4): p Younossi, Z.M., et al., Nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol, (3): p Schwimmer, J.B., et al., Heritability of nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology, (5): p Willner, I.R., et al., Ninety patients with nonalcoholic steatohepatitis: insulin resistance, familial tendency, and severity of disease. The American journal of gastroenterology, (10): p Angulo, P., et al., The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology, (4): p Poynard, T., et al., Diagnostic value of biochemical markers (NashTest) for the prediction of non alcoholo steato hepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterol, : p

105 138. Lassailly, G., et al., Validation of noninvasive biomarkers (FibroTest, SteatoTest, and NashTest) for prediction of liver injury in patients with morbid obesity. European journal of gastroenterology & hepatology, (6): p McPherson, S., et al., Simple non-invasive fibrosis scoring systems can reliably exclude advanced fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gut, (9): p Rosenberg, W.M., et al., Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study. Gastroenterology, (6): p Harrison, S.A., et al., Development and validation of a simple NAFLD clinical scoring system for identifying patients without advanced disease. Gut, (10): p Anty, R., et al., A new composite model including metabolic syndrome, alanine aminotransferase and cytokeratin 18 for the diagnosis of non alcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients. Alimentary pharmacology & therapeutics, (11 12): p Bohte, A.E., et al., The diagnostic accuracy of US, CT, MRI and 1H-MRS for the evaluation of hepatic steatosis compared with liver biopsy: a meta-analysis. European radiology, (1): p Wong, V.W.S., et al., Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, (2): p Nobili, V., et al., Accuracy and reproducibility of transient elastography for the diagnosis of fibrosis in pediatric nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, (2): p Ratziu, V., et al., A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference, 2010, Elsevier Papagianni, M., A. Sofogianni, and K. Tziomalos, Non-invasive methods for the diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease. World journal of hepatology, (4): p Saadeh, S., et al., The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology, (3): p Roldan-Valadez, E., et al., Imaging techniques for assessing hepatic fat content in nonalcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol, (3): p Hepburn, M.J., et al., The accuracy of the report of hepatic steatosis on ultrasonography in patients infected with hepatitis C in a clinical setting: a retrospective observational study. BMC gastroenterology, (1): p Rofsky, N.M. and H. Fleishaker. CT and MRI of diffuse liver disease. in Seminars in Ultrasound, CT and MRI Elsevier Kaswala, D.H., M. Lai, and N.H. Afdhal, Fibrosis assessment in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in Digestive diseases and sciences, (5): p Pavlides, M., et al., Multiparametric magnetic resonance imaging predicts clinical outcomes in patients with chronic liver disease. Journal of hepatology, (2): p Piccinino, F., et al., Complications following percutaneous liver biopsy: a multicentre retrospective study on biopsies. Journal of hepatology, (2): p Zelber-Sagi, S., V. Ratziu, and R. Oren, Nutrition and physical activity in NAFLD: an overview of the epidemiological evidence. World J Gastroenterol, (29): p Petersen, K.F., et al., Reversal of nonalcoholic hepatic steatosis, hepatic insulin resistance, and hyperglycemia by moderate weight reduction in patients with type 2 diabetes. Diabetes, (3): p

106 157. Vilar-Gomez, E., et al., Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology, (2): p e Rodriguez, B., D.M. Torres, and S.A. Harrison, Physical activity: an essential component of lifestyle modification in NAFLD. Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, (12): p Boden, G., High or Low Carbohydrate Diets: Which is better for weight loss, insulin resistance and fatty livers? Gastroenterology, (5): p Lazo, M., et al., Effect of a 12-month intensive lifestyle intervention on hepatic steatosis in adults with type 2 diabetes. Diabetes care, (10): p Perreault, L., et al., Effect of regression from prediabetes to normal glucose regulation on long-term reduction in diabetes risk: results from the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. The Lancet, (9833): p Thoma, C., C.P. Day, and M.I. Trenell, Lifestyle interventions for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease in adults: a systematic review. Journal of hepatology, (1): p Ryan, M.C., et al., The Mediterranean diet improves hepatic steatosis and insulin sensitivity in individuals with non-alcoholic fatty liver disease. Journal of hepatology, (1): p Barrera, F. and J. George, The role of diet and nutritional intervention for the management of patients with NAFLD. Clinics in liver disease, (1): p Liangpunsakul, S. and N. Chalasani, What should we recommend to our patients with NAFLD regarding alcohol use? The American journal of gastroenterology, (7): p Kwon, H.K., J.K. Greenson, and H.S. Conjeevaram, Effect of lifetime alcohol consumption on the histological severity of non alcoholic fatty liver disease. Liver International, (1): p Saab, S., et al., Impact of coffee on liver diseases: a systematic review. Liver International, (4): p Keating, S.E., et al., Exercise and non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Journal of hepatology, (1): p Bacchi, E., et al., Both resistance training and aerobic training reduce hepatic fat content in type 2 diabetic subjects with nonalcoholic fatty liver disease (the RAED2 Randomized Trial). Hepatology, (4): p Hafeez, S. and M.H. Ahmed, Bariatric surgery as potential treatment for nonalcoholic fatty liver disease: a future treatment by choice or by chance? Journal of obesity, Musso, G., et al., Dietary habits and their relations to insulin resistance and postprandial lipemia in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, (4): p Zivkovic, A.M., J.B. German, and A.J. Sanyal, Comparative review of diets for the metabolic syndrome: implications for nonalcoholic fatty liver disease. The American journal of clinical nutrition, (2): p Abid, A., et al., Soft drink consumption is associated with fatty liver disease independent of metabolic syndrome. Journal of hepatology, (5): p Nseir, W., F. Nassar, and N. Assy, Soft drinks consumption and nonalcoholic fatty liver. World J Gastroenterol, (21): p Parnell, J.A. and R.A. Reimer, Weight loss during oligofructose supplementation is associated with decreased ghrelin and increased peptide YY in overweight and obese adults. The American journal of clinical nutrition, (6): p

107 176. Leclercq, I.A. and Y. Horsmans, Nonalcoholic fatty liver disease: the potential role of nutritional management. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care, (6): p Collison, K.S., et al., Effect of dietary monosodium glutamate on trans fat-induced nonalcoholic fatty liver disease. Journal of lipid research, (8): p Hossain, N., P. Kanwar, and S.R. Mohanty, A comprehensive updated review of pharmaceutical and nonpharmaceutical treatment for NAFLD. Gastroenterology research and practice, Kargulewicz, A., H. Stankowiak-Kulpa, and M. Grzymisławski, Dietary recommendations for patients with nonalcoholic fatty liver disease. Prz Gastroenterol, (1): p Hallsworth, K., et al., Resistance exercise reduces liver fat and its mediators in nonalcoholic fatty liver disease independent of weight loss. Gut, 2011: p. gut Sullivan, S., et al., Randomized trial of exercise effect on intrahepatic triglyceride content and lipid kinetics in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, (6): p Pugh, C.J., et al., Exercise training reverses endothelial dysfunction in non-alcoholic fatty liver disease. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 2014: p. ajpheart Kistler, K.D., et al., Physical activity recommendations, exercise intensity, and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. The American journal of gastroenterology, (3): p Eckard, C., et al., Prospective histopathologic evaluation of lifestyle modification in nonalcoholic fatty liver disease: a randomized trial. Therapeutic advances in gastroenterology, (4): p Sanyal, A.J., et al., Challenges and opportunities in drug and biomarker development for nonalcoholic steatohepatitis: findings and recommendations from an American Association for the Study of Liver Diseases US Food and Drug Administration Joint Workshop. Hepatology, (4): p Younossi, Z., et al., Systematic review with meta analysis: non alcoholic steatohepatitis a case for personalised treatment based on pathogenic targets. Alimentary pharmacology & therapeutics, (1): p Mazzella, N., et al., The role of medications for the management of patients with NAFLD. Clinics in liver disease, (1): p Ratziu, V., Z. Goodman, and A. Sanyal, Current efforts and trends in the treatment of NASH. Journal of hepatology, (1): p. S65-S Viollet, B., et al., Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clinical science, (6): p Bugianesi, E., et al., A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease. The American journal of gastroenterology, (5): p Haukeland, J.W., et al., Metformin in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized, controlled trial. Scandinavian journal of gastroenterology, (7): p Shields, W.W., et al., The effect of metformin and standard therapy versus standard therapy alone in nondiabetic patients with insulin resistance and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a pilot trial. Therapeutic advances in gastroenterology, (3): p

108 193. Tiikkainen, M., et al., Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes. Diabetes, (8): p Bhalla, K., et al., Metformin prevents liver tumorigenesis by inhibiting pathways driving hepatic lipogenesis. Cancer prevention research, (4): p Zhang, Z.-J., et al., Metformin for liver cancer prevention in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, (7): p Sanyal, A.J., et al., Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. New England Journal of Medicine, (18): p Belfort, R., et al., A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. New England Journal of Medicine, (22): p Aithal, G.P., et al., Randomized, placebo-controlled trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology, (4): p Ratziu, V., et al., Rosiglitazone for nonalcoholic steatohepatitis: one-year results of the randomized placebo-controlled Fatty Liver Improvement with Rosiglitazone Therapy (FLIRT) Trial. Gastroenterology, (1): p Vilsbøll, T., et al., Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. Bmj, : p. d Armstrong, M.J., et al., Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. The Lancet, (10019): p Bjelakovic, G., et al., Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. Jama, (8): p Schürks, M., et al., Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials. Bmj, : p. c Lippman, S.M., et al., Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). Jama, (1): p Lazaridis, K.N., G.J. Gores, and K.D. Lindor, Ursodeoxycholic acid mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders. Journal of hepatology, (1): p Dufour, J.F., et al., Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin e in nonalcoholic steatohepatitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology, (12): p Ratziu, V., et al., A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis. Journal of hepatology, (5): p Xiang, Z., et al., The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review. BMC gastroenterology, (1): p Leuschner, U.F., et al., High dose ursodeoxycholic acid therapy for nonalcoholic steatohepatitis: a double blind, randomized, placebo controlled trial. Hepatology, (2): p Lindor, K.D., et al., Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology, (3): p Méndez-Sánchez, N., et al., Weight reduction and ursodeoxycholic acid in subjects with nonalcoholic fatty liver disease. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Hepatol, (3): p

109 212. Mudaliar, S., et al., Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology, (3): p e Neuschwander-Tetri, B.A., et al., Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet, (9972): p Parker, H.M., et al., Omega-3 supplementation and non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Journal of hepatology, (4): p Sanyal, A.J., et al., No significant effects of ethyl-eicosapentanoic acid on histologic features of nonalcoholic steatohepatitis in a phase 2 trial. Gastroenterology, (2): p e Argo, C.K., et al., Effects of n-3 fish oil on metabolic and histological parameters in NASH: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Journal of hepatology, (1): p Zelber Sagi, S., et al., A double-blind randomized placebo-controlled trial of orlistat for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology, (5): p Harrison, S.A., et al., Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: a randomized, prospective trial. Hepatology, (1): p Zein, C.O., et al., Pentoxifylline improves nonalcoholic steatohepatitis: A randomized placebo controlled trial. Hepatology, (5): p Takeshita, Y., et al., The effects of ezetimibe on non-alcoholic fatty liver disease and glucose metabolism: a randomised controlled trial. Diabetologia, (5): p Loomba, R., et al., Ezetimibe for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: assessment by novel magnetic resonance imaging and magnetic resonance elastography in a randomized trial (MOZART trial). Hepatology, (4): p Liver, E.A.f.t.S.o.t. and E.A.f.t.S.o. Diabetes, EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Obesity facts, (2): p Wong, V., et al., Treatment of nonalcoholic steatohepatitis with probiotics. A proofof-concept study. Ann Hepatol, (2): p Alisi, A., et al., Randomised clinical trial: the beneficial effects of VSL# 3 in obese children with non alcoholic steatohepatitis. Alimentary pharmacology & therapeutics, (11): p Eslamparast, T., et al., Synbiotic supplementation in nonalcoholic fatty liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. The American journal of clinical nutrition, (3): p Valenti, L., et al., Iron depletion by phlebotomy improves insulin resistance in patients with nonalcoholic fatty liver disease and hyperferritinemia: evidence from a case-control study. The American journal of gastroenterology, (6): p Valenti, L., et al., A randomized trial of iron depletion in patients with nonalcoholic fatty liver disease and hyperferritinemia. World J Gastroenterol, (11): p Schauer, P.R., et al., Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes 3-year outcomes. New England Journal of Medicine, (21): p Andersen, T., et al., Hepatic effects of dietary weight loss in morbidly obese subjects. Journal of hepatology, (2): p

110 230. Caiazzo, R., et al., Roux-en-Y gastric bypass versus adjustable gastric banding to reduce nonalcoholic fatty liver disease: a 5-year controlled longitudinal study. Annals of surgery, (5): p Lassailly, G., et al., Bariatric surgery reduces features of nonalcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients. Gastroenterology, (2): p Mummadi, R.R., et al., Effect of bariatric surgery on nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Clinical Gastroenterology and Hepatology, (12): p Charlton, M.R., et al., Frequency and outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in the United States. Gastroenterology, (4): p Wang, X., et al., Outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis. Clinical Gastroenterology and Hepatology, (3): p e Heuer, M., et al., Liver transplantation in nonalcoholic steatohepatitis is associated with high mortality and post-transplant complications: a single-center experience. Digestion, (2): p Sebagh, M., et al., Twenty-year protocol liver biopsies: invasive but useful for the management of liver recipients. Journal of hepatology, (4): p Corrao, G., et al., Coffee, caffeine, and the risk of liver cirrhosis. Annals of epidemiology, (7): p Johnson, S., et al., Coffee consumption and reduced risk of hepatocellular carcinoma: findings from the Singapore Chinese Health Study. Cancer Causes & Control, (3): p Graeter, T., et al., Coffee consumption and NAFLD: a community based study on 1223 subjects. BMC research notes, (1): p Zelber-Sagi, S., et al., Coffee consumption and nonalcoholic fatty liver onset: a prospective study in the general population. Translational Research, (3): p Catalano, D., et al., Protective role of coffee in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Digestive diseases and sciences, (11): p Gutiérrez-Grobe, Y., et al., High coffee intake is associated with lower grade nonalcoholic fatty liver disease: the role of peripheral antioxidant activity. Ann Hepatol, (3): p Molloy, J.W., et al., Association of coffee and caffeine consumption with fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, and degree of hepatic fibrosis. Hepatology, (2): p Yao, H., et al., Herbal medicines and nonalcoholic fatty liver disease. World journal of Gastroenterology, (30): p Salomone, F., J. Godos, and S. Zelber Sagi, Natural antioxidants for non alcoholic fatty liver disease: molecular targets and clinical perspectives. Liver International, (1): p Stanner, S., et al., A review of the epidemiological evidence for the antioxidant hypothesis. Public health nutrition, (03): p Sugiura, M., K. Ogawa, and M. Yano, Comparison of bioavailability between β- cryptoxanthin and β-carotene and tissue distribution in its intact form in rats. Bioscience, biotechnology, and biochemistry, (2): p Yilmaz, B., et al., Carotenoids and non-alcoholic fatty liver disease. Hepatobiliary surgery and nutrition, (3): p

111 249. Yadav, D., et al., Serum and liver micronutrient antioxidants and serum oxidative stress in patients with chronic hepatitis C. The American journal of gastroenterology, (10): p Ruhl, C.E. and J.E. Everhart, Relation of elevated serum alanine aminotransferase activity with iron and antioxidant levels in the United States. Gastroenterology, (7): p Gunanti, I.R., et al., Low serum concentrations of carotenoids and vitamin E are associated with high adiposity in Mexican-American children. The Journal of nutrition, (4): p García, O.P., K.Z. Long, and J.L. Rosado, Impact of micronutrient deficiencies on obesity. Nutrition reviews, (10): p Neuhouser, M.L., et al., Serum concentrations of retinol, α-tocopherol and the carotenoids are influenced by diet, race and obesity in a sample of healthy adolescents. The Journal of nutrition, (8): p Cao, Y., et al., Greater serum carotenoid levels associated with lower prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in Chinese adults. Scientific reports, : p Sugiura, M., et al., High serum carotenoids are associated with lower risk for developing elevated serum alanine aminotransferase among Japanese subjects: the Mikkabi cohort study. British Journal of Nutrition, (08): p Rock, C.L., R.A. Jacob, and P.E. Bowen, Update on the biological characteristics of the antioxidant micronutrients: vitamin C, vitamin E, and the carotenoids. Journal of the American Dietetic Association, (7): p Kaulmann, A. and T. Bohn, Carotenoids, inflammation, and oxidative stress implications of cellular signaling pathways and relation to chronic disease prevention. Nutrition research, (11): p Ni, Y., et al., Astaxanthin prevents and reverses diet-induced insulin resistance and steatohepatitis in mice: A comparison with vitamin E. Scientific reports, : p Arendt, P., et al., Synthetic biology for production of natural and new to nature terpenoids in photosynthetic organisms. The Plant Journal, (1): p de Melo, C.l.L., et al., Betulinic acid, a natural pentacyclic triterpenoid, prevents abdominal fat accumulation in mice fed a high-fat diet. Journal of agricultural and food chemistry, (19): p Quan, H.Y., et al., Betulinic acid alleviates non-alcoholic fatty liver by inhibiting SREBP1 activity via the AMPK mtor SREBP signaling pathway. Biochemical pharmacology, (9): p Σαββίδης.Θ, Το μαστιχόδενδρο της Χίου (Pistacia Lentiscus var.chia)2000: εκδοτικός οίκος Αδελφών Κυριακίδης Α.Ε Paraschos, S., et al., In vitro and in vivo activities of Chios mastic gum extracts and constituents against Helicobacter pylori. Antimicrobial agents and chemotherapy, (2): p Andrikopoulos, N.K., et al., Biological activity of some naturally occurring resins, gums and pigments against in vitro LDL oxidation. Phytotherapy research, (5): p Papageorgiou, V., et al., Gas chromatographic mass spectroscopic analysis of the acidic triterpenic fraction of mastic gum. Journal of Chromatography A, (2): p Koutsoudaki, C., M. Krsek, and A. Rodger, Chemical composition and antibacterial activity of the essential oil and the gum of Pistacia lentiscus Var. chia. Journal of agricultural and food chemistry, (20): p

112 267. Magiatis, P., et al., Chemical composition and antimicrobial activity of the essential oils of Pistacia lentiscus var. chia. Planta medica, (08): p Romani, A., et al., Identification and quantification of galloyl derivatives, flavonoid glycosides and anthocyanins in leaves of Pistacia lentiscus L. Phytochemical Analysis, (2): p Kaliora, A., et al., Detection and identification of simple phenolics in Pistacia lentiscus resin. Journal of liquid chromatography & related technologies, (2): p Dedoussis, G.V., et al., Antiatherogenic effect of Pistacia lentiscus via GSH restoration and downregulation of CD36 mrna expression. Atherosclerosis, (2): p Triantafyllou, A., et al., Chios mastic gum modulates serum biochemical parameters in a human population. Journal of ethnopharmacology, (1): p Kartalis, A., et al., Effects of Chios mastic gum on cholesterol and glucose levels of healthy volunteers: A prospective, randomized, placebo-controlled, pilot study (CHIOS-MASTIHA). European journal of preventive cardiology, (7): p Pan, M.H., et al., Molecular mechanisms for chemoprevention of colorectal cancer by natural dietary compounds. Molecular nutrition & food research, (1): p Balan, K.V., et al., Induction of apoptosis in human colon cancer HCT116 cells treated with an extract of the plant product, Chios mastic gum. In vivo, (1): p Dimas, K., et al., A mastic gum extract induces suppression of growth of human colorectal tumor xenografts in immunodeficient mice. In vivo, (1): p Balan, K., et al., Antiproliferative activity and induction of apoptosis in human colon cancer cells treated in vitro with constituents of a product derived from Pistacia lentiscus L. var. chia. Phytomedicine, (4): p He, M.L., et al., Gum mastic inhibits the expression and function of the androgen receptor in prostate cancer cells. Cancer, (12): p LI, A., M.j. ZHANG, and H. GU, Mechanisms of antiprostate cancer by gum mastic: NF κb signal as target. Acta pharmacologica sinica, (3): p ZHANG, P.j., et al., Gum mastic increases maspin expression in prostate cancer cells. Acta pharmacologica sinica, (4): p Triantafyllou, A., et al., Anti-inflammatory activity of Chios mastic gum is associated with inhibition of TNF-alpha induced oxidative stress. Nutr J, : p Kaliora, A.C., et al., Alterations in the function of circulating mononuclear cells derived from patients with Crohn's disease treated with mastic. World journal of Gastroenterology, (45): p Dimas, K.S., P. Pantazis, and R. Ramanujam, Chios mastic gum: a plant-produced resin exhibiting numerous diverse pharmaceutical and biomedical properties. In vivo, (5): p Ljubuncic, P., et al., The effects of aqueous extracts prepared from the leaves of Pistacia lentiscus in experimental liver disease. Journal of ethnopharmacology, (1): p Gioxari, A., et al., Pistacia lentiscus Resin Regulates Intestinal Damage and Inflammation in Trinitrobenzene Sulfonic Acid Induced Colitis. Journal of medicinal food, (11): p Papalois, A., et al., Chios mastic fractions in experimental colitis: implication of the nuclear factor κb pathway in cultured HT29 cells. Journal of medicinal food, (11): p

113 286. Qiao, J., et al., Mastic alleviates allergic inflammation in asthmatic model mice by inhibiting recruitment of eosinophils. American journal of respiratory cell and molecular biology, (1): p Peek, R.M. and J.E. Crabtree, Helicobacter infection and gastric neoplasia. The Journal of pathology, (2): p Al-Said, M.S., et al., Evaluation of mastic, a crude drug obtained from Pistacia lentiscus for gastric and duodenal anti-ulcer activity. Journal of ethnopharmacology, (3): p Al Habbal, M.J., Z. Al Habbal, and F.U. Huwez, A Double Blind Controlled Clinical Trial of Mastic and Placebo in the Treatment of Duodenal Ulcer. Clinical and experimental pharmacology and physiology, (5): p Warren, J.R. and B. Marshall, Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. The Lancet, (8336): p Bona, S.G., et al., Bactericidal activity of Pistacia lentiscus gum mastic against Helicobacter pylori. The American journal of gastroenterology, (9): p. S Huwez, F.U., et al., Mastic gum kills Helicobacter pylori. New England Journal of Medicine, (26): p Marone, P., et al., Bactericidal activity of Pistacia lentiscus mastic gum against Helicobacter pylori. Journal of Chemotherapy, (6): p Loughlin, M.F., D.A. Ala Aldeen, and P.J. Jenks, Monotherapy with mastic does not eradicate Helicobacter pylori infection from mice. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, (2): p Bebb, J.R., et al., Mastic gum has no effect on Helicobacter pylori load in vivo. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, (3): p Dabos, K., et al., The effect of mastic gum on Helicobacter pylori: a randomized pilot study. Phytomedicine, (3): p Sterer, N., Antimicrobial effect of mastic gum methanolic extract against Porphyromonas gingivalis. Journal of medicinal food, (2): p Aksoy, A., et al., Short-term effect of mastic gum on salivary concentrations of cariogenic bacteria in orthodontic patients. The Angle orthodontist, (1): p Díez-Vallejo, J. and A. Comas-Fuentes, Asymptomatic hypertransaminasemia in patients in primary care. Revista espanola de enfermedades digestivas: organo oficial de la Sociedad Espanola de Patologia Digestiva, (10): p Dillon, J.F. and M.H. Miller, Gamma glutamyl transferase To be or not to be a liver function test?, 2016, SAGE Publications Suzuki, A., et al., Hyaluronic acid, an accurate serum marker for severe hepatic fibrosis in patients with non alcoholic fatty liver disease. Liver International, (4): p Yoneda, M., et al., Platelet count for predicting fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. Journal of gastroenterology, (11): p Διαδίκτυο: 19/05/

114 ΠΑΡΑΡΣΘΜΑ 114

115 Aλάθιεζε 24ώξνπ θαη εκεξνιόγην θαηαγξαθήο δηαηηεηηθήο πξόζιεςεο 115

116

117 Δξσηεκαηνιόγην FINDRISK γηα ηελ αμηνιόγεζε ηνπ θηλδύλνπ εκθάληζεο αθραξώδνπο Γηαβήηε ηύπνπ 2 Φύιιν Ιζηνξηθνύ MAST4HEALTH 117

118 118

119 119

120 Δξσηεκαηνιόγην IPAQ (International Physical Activity Queastionnaire) γηα ηελ αμηνιόγεζε ηεο θπζηθήο δξαζηεξηόηεηαο 120

121 121

122 122

123 Δξσηεκαηνιόγην IPAQ phone γηα ηελ αμηνιόγεζε ηεο θπζηθήο δξαζηεξηόηεηαο 123