ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΥΡΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ. Κορνηλία Πουλοπούλου Αναπληρώτρια Καθ. Νευροφυσιολογίας Νευρολογική Κλινκή

Transcript

1 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΥΡΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ Κορνηλία Πουλοπούλου Αναπληρώτρια Καθ. Νευροφυσιολογίας Νευρολογική Κλινκή

2 ΣΥΝΑΨΕΙΣ ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ Η δημιουργία δικτύων επικοινωνίας ανάμεσα σε νευρικά κύτταρα (νευρωνικά δίκτυα) αποτελεί ικανή και αναγκαία συνθήκη για τη δυνατότητα επεξεργασίας, αποθήκευσης, και ανάκλησης οποιασδήποτε πληροφορίας. Τα δίκτυα νευρώνων που σχηματίζονται στον εγκεφάλο κατά τη διάρκεια της ζωής είναι αναρίθμητα, αλληλοεπικαλυπτόμενα και εμφανίζουν μεγάλη πλαστικότητα.

3 «ΝΕΥΡΩΝΙΚO ΔΙΚΤΥO» Ο εγκέφαλος περιέχει περίπου 10 δισ. νευρώνων, που ο κάθε ένας απο αυτούς µπορεί να συνδέεται µε έως και άλλους νευρώνες σχηµατίζοντας έτσι τα δίκτυα νευρώνων. Η αλληλεπίδραση των νευρώνων ενός δικτύου επιτρέπει την µεταφορά και τη διαχείριση πληροφοριών.

4 ΣΥΝΑΨΗ «Μεταφορά Πληροφορίας απο ένα νευρώνα σε έναν άλλο» Η δομή που επιτρέπει την επικοινωνία (μεταφορά πληροφορίας) μεταξύ δύο νευρώνων (ή ενός νευρώνα και ενός κυττάρου στόχου) είναι η ΣΥΝΑΨΗ. Ο Νευρώνας που στέλνει το σήμα λέγεται Προσυναπτικός & αυτός που δέχεται το σήμα Μετασυναπτικός. Ενας νευρώνας μπορεί να δέχεται από συνάψεις Το σήμα είναι ο ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗΣ Και ο μηχανισμός η ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΗ.

5 ΔΥΟ ΤΥΠΟΙ ΣΥΝΑΨΕΩΝ 1. Ηλεκτρικές και 2. Χημικές Προσυναπτικός νευρώνας Προσυναπτικός νευρώνας Συναπτικά κυστίδια Μιτοχόνδριο Ηλεκτρική έναντι χημικής σύναψης Μετασυναπτικός Μετασυναπτικός Χασμοσύνδεσμος Προσυναπτική μεμβράνη νευρώνας νευρώνας Απελευθέρωση ΝΜ Προσυναπτική μεμβράνη Μετασυναπτική μεμβράνη Δίαυοι Χασμοσύνδεσμων Μετασυναπτικοί Υποδοχείς Μετασυναπτική μεμβράνη

6 ΗΛΕΚΤΡΙΚΗ ΣΥΝΑΨΗ Τα δύο κύτταρα συνδέονται ηλεκτρικά και τα ιόντα ή τα μικρά μόρια μπορούν να ρέουν απο το ένα κυτταρόπλασμα στο άλλο (αμφίδρομες). Η ροή ιόντων παράγει Μετασυναπτικά Δυναμικά. Οι ηλεκτρικές συνάψεις προσφέρουν λειτουργικό συγχρονισμό μεταξύ των ηλεκτρικά συναπτόμενων κυττάρων. ΚΥΤΤΑΡΟΠΛΑΣΜΑ ΚΥΤΤΑΡΟΥ 1 ΔΙΑΥΛΟΙ ΧΑΣΜΟΣΥΝΔΕΣΜΩΝ ΧΑΣΜΟΣΥ ΝΔΕΣΜΟΣ ΚΟΝΝΕΞΟΝΙΟ Μετασυναπτική μεμβράνη ΚΥΤΤΑΡΟΠΛΑΣΜΑ ΚΥΤΤΑΡΟΥ 2 ΙΟΝΤΑ ΚΑΙ ΜΙΚΡΑ ΜΟΡΙΑ ΜΕΧΡΙ 1KD ΟΙ ΔΙΑΥΛΟΙ ΣΧΗΜΑΤΙΖΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΕΝΑΝ ΠΟΡΟ ΣΕ ΚΑΘΕ ΜΕΜΒΡΑΝΗ ΚΟΝΝΕΞΙΝΗ Χασμοσύνδεσμοι (Gap Junc`ons): Δίαυλοι που σχηματίζονται Απο 6 κοννεξόνια

7 ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΗΛΕΚΤΡΙΚΗΣ ΣΥΝΑΨΗΣ - α) Πολύ γρήγορες β) Μικρός βαθμός πλαστικότητα γ) Συνήθως αμφίδρομες δ) Δεν παρουσιάζουν χημική ή ηλεκτρική επιλεκτικότητα ε) Η επιλεκτικότητα τους περιορίζεται μόνον στο μέγεθος με ανώτερο όριο το 1 ΚD, ήτοι ιόντα, σάκχαρα, αμινοξέα, νουκλεοτίδια

8 ΧΗΜΙΚΗ ΣΥΝΑΨΗ Η μετάδοση της πληροφορίας από νευρώνα σε νευρώνα ή σε άλλο κύτταρο στόχο γίνεται με τη μορφή χημικού σήματος (νευρομεταβιβαστή), που απελευθερώνεται απο τον προσυναπτικό νευρώνα στο συναπτικό χάσμα και προσδένεται στους υποδοχείς του μετασυναπτικού νευρώνα/κυττάρου. Σχηματίζεται απο εξειδικευμένες δομές των τελικών απολήξεων του προσυναπτικού νευράξονα και των δενδριτών, ή του κυτταρικού σώματος ή του νευράξονα του μετασυναπτικού νευρώνα ή κυττάρου στόχου, και παρουσιάζουν μεγάλη πλαστικότητα Η περιοχή μεταξύ του προ- και μετα- συναπτικού κυττάρου, ονομάζεται συναπτικό χάσμα (20-30 nm). Ο χρόνος μεταφοράς σήματος ειναι 1msec έναντι 0.1 msec στις ηλεκτρικές συνάψεις

9 ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΧΗΜΙΚΩΝ ΣΥΝΑΨΕΩΝ Η κατατάξη εξαρτάται απο το επίπεδο που τις εξετάζουμε: α) Δομικό- Μοριακό, β) Λειτουργικό, γ). Ανατομικό.

10 ΜΟΡΙΑΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΣΥΝΑΨΕΩΝ (Χημικές) Βάσει της υπερδομής της προ- και μετα- συναπτικής μεμβράνης Συνάψεις τύπου I και II Τύπου I, ή ΑΣΥΜΜΕΤΡΕΣ Προ- συναπτικά. Σφαιρικά κυστίδια με Ν.Δ Μετά- συνυναπτικά. Μεγάλη ενεργό ζώνη Πλατή συναπτικό χάσμα Συνάψεις σε Δενδριτικές Ακανθες ή την Δενδριτική άτρακτο. Είναι κυρίως Διεγερτικές. Τύπου II ή ΣΥΜΜΕΤΡΙΚΕΣ Προσυνυναπτικά: Πεπλατισμένα κυστίδια με Ν.Δ Μετασυναπτικά: Μικρή ενεργό ζώνη Στενό συναπτικό χάσμα Συνάψεις με την δενδριτική Ατρακτο και το σώμα ΟΧΙ με Δενδριτικές ακάνθους. Είναι κυρίως ανασταλτικές

11 ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ 1. ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΗ: η μετασυναπτική μεμβράνη εκπολώνεται ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟΣ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΗ ΠΡΟΣΥΝΑΠΤΙΚΟΣ Νευροδιαβιβαστής ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΣΥΝΑΨΗ 2. ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΗ : η μετασυναπτική μεμβράνη Υπερπολώνεται ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΗ Νευροδιαβιβαστής 3. ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΕΣ: Συνάψεις στο τελικό άκρο του προσυναπτικού νευρώνα μιας άλλης σύναψης, οι οποίες τροποποιούν την διεγερσιμότητα του.

12 ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΕΣ και ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΕΣ ΣΥΝΑΨΕΙΣ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΕΣ ΣΥΝΑΨΕΙΣ: Η ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ Ν.Δ ΑΠΟ ΤΟΝ ΠΡΟ ΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΝΕΥΡΩΝΑ ΟΔΗΓΕΙ ΣΤΗΝ ΕΚ- ΠΟΛΩΣΗ ΤΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ ΤΟΥ ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟΥ ΝΕΥΡΩΝΑ Δ.Δ ΠΡΟ_ΣΥΝΑΠΤΙΚΟΥ ΝΕΥΡΩΝΑ p.x Γλουταμικό l Δ.Δ ΠΡΟ- ΣΥΝΑΠΤΙΚΟΥ ΝΕΥΡΩΝΑ π.χ GABA ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΕΣ ΣΥΝΑΨΕΙΣ: Η ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ Ν.Δ ΑΠΟ ΤΟΝ ΠΡΟ ΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΝΕΥΡΩΝΑ ΟΔΗΓΕΙ ΣΤΗΝ ΥΠΕΡ- ΠΟΛΩΣΗ ΤΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ ΤΟΥ ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟΥ ΝΕΥΡΩΝΑ

13 ΠΡΟΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΝΑΠΤΙΚΗΣ ΔΙΑΒΙΒΑΣΗΣ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΕΣ ΣΥΝΑΨΕΙΣ Προσυναπτικοί μηχανισμοί που τροποποιούν την συναπτική αποτελεσματικότητα Αξονοαξονικές Συνάψεις μπορούν να προκαλέσουν Προσυναπτική Αναστολή Μείωση της ποσότητας του Ν.Δ (ανασταλτική σύναψη στο Τελικό κομβίο) Προσυναπτική Διευκόλυνση Αύξηση ενδοκυττάριου Ca++ Αύξηση της ποσότητας Ν.Δ (διεγερτικές συναψεις ή αναστολή ανασταλτικής)

14 Ανατομική κατάταξη Συνάψεων Αξο- σωματική Αξο- δενδριτική Δενδροδενδριτική Αξο- αξονική 1. Αξο- δενδριτική Σύναψη 2. Aξο- σωματικη Σύναψη 3. Aξο- αξωνική Σύναψη 4. Δενδρο- δενδριτική

15 ΦΟΡΑ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΣ: Μετασυναπτικό δυναμικό Προσυναπτικ ό Δυναμικό Δράσης, Σ Υ Ν Α Ψ η Μετασυναπτικό δυναμικό ή Κλιμακοτό δυναμικό Ολοή ουδέν (ψηφιακό) Δενδρίτε/σώμα άξονας Κλιμακοτό δυναμικό ΣΥΝΑΨΗ δενδρίτες/σώμα προσυναπτικό κύτταρο μετασυναπτικό κύτταρο 15

16 Τι συμβαίνει στο τελικό κομβίο του προσυναπτικού νευρώνα οταν φτάσει το Δ.Δ?

17 Το πείραμα του Ouo Loewi ΕΡΕΘΙΣΜΟΣ ΝΕΥΡΟΥ Με αυτό το πείραμα ο Ouo Loewi κατέδειξε οτι η ηλεκτρική διέγερση προκαλεί την έκκριση μορίων που διαχέονται στον εξωκυττάριο περιβάλλον και εξασκούν την δράση τους.

18 ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΟΥ ΣΗΜΑΤΟΣ ΑΠΟ ΗΛΕΚΤΡΙΚΟ ΣΕ ΧΗΜΙΚΟ Στην προσυναπτική απόληξη η κωδικοποίηση της πληροφορίας μεταφράζεται από συχνότητα παραγωγής δυναμικών ενεργείας, σε ποσότητα νευροδιαβιβαστή (Ν.Δ) που απελευθερώνεται στο συναπτικό χάσμα.

19 - Στην προσυναπτική απόληξη, το Δ.Δ ενεργοποιεί διάυλους Ca++, με αποτέλεσμα την άνοδο της ενδοκυττάριας συγκεντρωσής του - Ανοδος Ca++ εσωτερικά επάγει την έκκριση της νευρομεταβιβαστικής ουσίας. - Αυτό επιτυγχάνεται με τη σύντηξη των συναπτικών κυστιδίων με τη μεμβράνη, ένα ασβεστειο- εξαρτόμενο φαινόμενο που είναι γνωστό ως εξωκυττάρωση

20 Ο ρόλος του ασβεστίου στην Απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή Εχει δειχθεί οτι Απομάκρυνση του εξωκυττάριου Ca 2+ προλαμβάνει την απελευθέρωση του διαβιβαστή παρουσία Δ.Δ Ενώ Τεχνιτή Αύξηση του ενδοκυττάριου Ca 2+ στο τελικό κομβίο μπορεί να προκαλέσει απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή χωρίς να έχει προηγηθεί πυροδότηση Δ.Δ Ο Ρόλος του Δ.Δ είναι η Απελευθέρωση Ν.Δ Το Δ.Δ έχει σαν σκοπό την μεταφορά μιας ισχυρής εκπόλωσης του νευρώνα απο το σώμα στο προσυναπτικό άκρο (τελικό κομβίο) έτσι που να προκληθεί ισχυρή εκπόλωση της προσυναπτικής μεμβράνης με σκοπό την ενεργοποίηση των τασεο- ελεγχόμενων διαύλων ασβεστίου της ενεργού ζώνης. Είσοδος ασβεστίου μέσω των διαύλων προκαλεί σύντηξη του κυστιδίου με τη μεμβράνη και την επακόλουθη απελευθέρωση διαβιβαστή Σχηματισμός μικροδομών υψηλής συγκέντρωσης ασβεστίου κάτω απο τους διαυλους και δίπλα στα κυστίδια 20

21 ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ Μόρια τα οποία συντίθενται στο προσυναπτικό νευρώνα, πακετάρονται σε κυστίδια και μεταφέρονται στο τελικό κομβίο του νευράξωνα, περιμένοντας το Δ.Δ για να απελευθερωθούν στη συναπτική σχισμή.

22 Η πορεία του νευροδιαβιβαστή κατά τη συναπτική διαβίβαση Σύνθεση νευροδιαβιβαστή Αποθήκευση νευροδιαβιβαστή Απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή Ενεργοποίηση μετασυναπτικών υποδοχέων και μονοπατιών Απομάκρυνση και αποικοδόμηση του νευροδιαβιβαστή 22

23 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΩΝ (Χημική δομή) Μικρο- μοριακοί διαβιβαστές Ακετυλοχολίνη Αμίνες Ντοπαμίνη Νορεπινεφρίνη Επινεφρίνη Σεροτονίνη Αμινοξέα Γλουταμικό οξύ Γάμμα- αμινοβουτιρικό οξύ (GABA) Γλυκίνη Πεπτιδικοί διαβιβαστές Οπιοειδείς, ουσία P Αέρια με νευροδιαβιβαστική δράση Μονοξίδιο του Αζώτου Μονοξίδιο του Ανθρακα

24 Πότε ένα ενδογενές μόριο μπορεί να χαρακτηριστεί ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗΣ? 1. Οταν συντίθεται στον προσυναπτικό νευρώνα και εντοπίζεται στο τελικό άκρο του άξωνα του. 2. Οταν απελευθερώνεται κατα την εκπόλωση της μεμβρανής του τελικού άκρου του προσυναπτικού άξωνα. 3. Εφαρμογή της ουσίας εξωγενώς να μιμίται την φυσιολογική απόκριση του μετασυναπτυκού νευρώνα. 4. Εφαρμογή ανταγωνιστή να εμποδίζει την δράση της ουσίας 5. Να υπάρχει γνωστό σύστημα αδρανοποίησης του μορίου (είτε επαναπρόσληψης, είτε ενζυματικής απενεργοποίηση ή διάσπασης).

25 ΤΥΧΗ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗ ΣΤΟ ΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΧΑΣΜΑ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ ΤΟΥ Ν.Δ ΣΤΟ ΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΧΑΣΜΑ Ο ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗΣ Α) ΘΑ ΠΡΟΣΔΕΘΕΙ ΣΤΟΥΣ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΟΥ ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟΥ ΝΕΥΡΩΝΑ ΚΑΙ Β) ΘΑ ΑΔΡΑΝΟΠΟΙΗΘΕΙ ΑΠΟ ΤΟ ΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΧΑΣΜΑ μεταφορείς γλουταμικού) Η ΜΕ ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΛΗΨΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΠΡΟΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΝΕΥΡΩΝΑ (ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗ- ΑΥΤΟΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΛΗΨΗΣ)

26 Η πρόσδεση του Ν.Δ στους υποδοχείς της μετασυναπτικής μεμβράνης θα επηρεάσει την διεγερσιμότητά της είτε α) μέσω της άμεσης ενεργοποίησης υποδοχέων που διαθέτουν ως αναπόσπαστο τμήμα της πρωτεϊνης τους, δίαυλο είτε μέσω ενεργοποίησης υποδοχέων οι οποίοι ενεργοποιούν βιοχημικά μονοπάτια που οδηγούν στην τροποποίηση της λειτουργίας διάυλων.

27 Υποδοχείς Οι υποδοχείς Ν.Δ είναι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες που συντίθενται στο σώμα των νευρώνων.- Έχουν καθορισμένη διάρκεια ζωής στην μετασυναπτική μεμβράνη (εγκολπώνονται, αποδομούνται και ανακυκλώνονται). - Η παραγωγή και αποδόμησή τους είναι κάτω από ισχυρή κυτταρική ρύθμιση - διατήρηση νευροδιαβιβαστικής ισορροπίας.

28 Ενεργοποίηση υποδοχέα απο Ν.Δ Οι πρωτεΐνες των υποδοχέων διαθέτουν περιοχή(ές) αναγνώρισης και πρόσδεσης διαβιβαστών και περιοχή διαβίβασης υπεύθυνη για την µεταβίβαση της πληροφορίας στον ενδοκυττάριο χώρο. Η πρόσδεση του Ν.Δ στον υποδοχέα προκαλεί αλλαγές στην στερεοδιατακτική δοµή του, επάγοντας την «ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ του ΥΠΟΔΟΧΕΑ» η οποία οδηγεί: Α) στο άνοιγµα ενός διαύλου επιτρέποντας την ροή ιόντων. (ιοντοτρόποι Υπαδοχείς) ή Β) την διάσπαση του τριµερούς συµπλέγµατος µιας G- πρωτεΐνης Gαβγ σε Gα και Gβγ (Μεταβολοτρόποι Υποδοχείς) ή Γ) Ενεργοποίηση ενζυµικής δραστηριότητας (κινάση) στο ενδοκυττάριο τµήµα του υποδοχέα.

29 ΧΡΟΝΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΩΝ Ο χρόνος που χρειάζεται για να δούμε το αποτέλεσμα της δράσης των νευροδιαβιβαστών καθορίζεται απο τον τύπο του υποδοχέα στον οποίο προσδένονται. Πολύ αργή δράση: ενδοκυττάριοι Υποδοχείς 2. Αργής δράσης: περιλαμβάνουν ΝΔ που ενεργοποιούν υποδοχείς συνδεδεμένους με G- πρωτεϊνες και δεύτερους αγγελιοφόρους (μονοαμίνες). 3. Γρήγορης δράσης: περιλαμβάνουν Ν.Δ που ενεργοποιούν ιοντοτρόπους υποδοχείς, όπως οι αμινοξικοί (GABA και γλουταμικό οξύ)

30 ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ Βάσει Μοριακής δομής Ιοντοτρόποι υποδοχείς: ο δίαυλος είναι αναπόσπαστο τμήμα του υποδοχέα. Ενεργοποίηση τους οδηγεί στο άνοιγμα της πύλης του διαύλου Μεταβολοτρόποι υποδοχείς: υποδοχείς συνδεδεμένοι με G- πρωτείνες. Ενεργοποιησή τους οδηγεί σε παραγωγή 2ων αγγελιοφόρων Υποδοχείς με ενζυμική ενεργότητα, πρωτεϊνικές Κινάσες (φωσφορυλίωση) π.χ Υποδοχείς Νευροτροφινών Ενδοκυττάριοι υποδοχείς

31 Ιοντοτρόποι Υποδοχείς: Ταχεία αλλαγή της διεγερσιμότητας της μετασυναπτικής μεμβράνης Πρόσδεση του ΝΔ στον υποδοχέα ΆΆνοιγμα του διαύλου επιτρέπει την ποή ιόντων μέσα από τον πόρο Το πρωτεϊνικό μόριο των ιοντοτρόπων υποδοχέων διαθέτει ως αναπόσπαστο τμήμα του έναν δίαυλο ιόντων. Το άνοιγμα του διαύλου είναι επακόλουθο της πρόσδεση του προσφήματος (ΝΔ) στον υποδοχέα. Η ιοντική εκλεκτικότητα του διαύλου (κατιόντα ή ανιόντα) καθορίζει την σύναψη ως Διεγερτική ή Ανασταλτική. Στους ιοντοτρόπους υποδοχείς η ενεργοποίηση του υποδοχέα προκαλεί την άμεση αλλαγή της διαπερατότητας της μεμβράνης.

32 Οι Ιοντοτρόποι Υποδοχείς μπορεί να είναι είτε Διεγερτικοί είτε Ανασταλτικοί Πρόσδεση του ΝΔ στον υποδοχέα ΆΆνοιγμα του διαύλου επιτρέπει την ποή ιόντων μέσα από τον πόρο Υποδοχείς με δίαυλο που άγει κατιόντα είναι Διεγερτικοί Υποδοχείς με δίαυλο που άγει ανιόντα ήτοι Cl-, είναι Ανασταλτικοί

33 Ιοντοτρόποι Υποδοχείς που Προκαλούν Εκπόλωση της Μεμβράνης (Διεγερτικοί) Υποδοχείς με δίαυλο κατιόντων: Πρόσδεση του ΝΔ στον υποδοχέα προκαλεί την ροή κατιόντων (Να+, Κ+ Ca++) μέσω του διαύλου. Προσδεση του προσφήματος στον υποδοχέα προκαλει το άνοιγμα του διαύλου και την ροή κατιόντων. Α) Οι τρείς, φαρμακολογικά διαφορετικοί, Υποδοχείς του Γλουταμικού: NMDA, AMPA, Kαϊνικοί Β) Ακετυλοχολίνης: Νικοτινικοί Γ) 5-ΗΤ 3 Δ) Πουρινεργικοί (ATP) P 2X

34 Ιοντοτρόποι Υποδοχείς που Προκαλούν Υπερπόλωση της Μεμβράνης (Ανασταλτικοί) Υποδοχείς με δίαυλο ανιόντων: Πρόσδεση του ΝΔ στον υποδοχέα προκαλεί την ροή ανιόντων (Cl-) μέσω του διαύλου. Προσδεση του προσφήματος στον υποδοχέα προκαλει το άνοιγμα του διαύλου και την ροή ανιόντων. Α) Δύο διαφορετικοί Υποδοχείς GABΑ με Δίαυλο Cl-, GABA A, GABA C Β) Υποδοχέας Γλυκίνης ευαίσθητος στην στριγχνίνη με δίαυλο Cl-

35 Μεταβολοτρόποι υποδοχείς: Βραδεία αλλαγή της διεγερσιμότητας της μετασυναπτικής μεμβράνης Υποδοχείς συνδεδεμένοι με G- πρωτεϊνες. Οι G- Πρωτεϊνες ενεργοποιούν μια πληθώρα βιοχημικών μονοπατιών. Τροποποιούν την Λειτουργία των διαύλων μέσω 2 ων μηνυτόρων ή ελέγχουν το άνοιγμα τους είτε μέσω Gα είτε μέσω του σύμπλοκο των υπομονάδων Gβγ. Ο χρόνος μεταξύ της πρόσδεσης του Ν.Δ και της αλλαγής της διαπερατότητας της μεμβράνης είναι σχετικά μεγάλος.

36 Οι δράσεις του Ν.Δ µέσω ενεργοποίησης G-πρωτεϊνών ειναι πλειοτροπικές και Ενισχυµένες " Πολλές και διαφορετικές απαντήσεις από την ενεργοποίηση ενός συγκεκριµένου G-protein coupled (GPC) υποδοχέα στο ίδιο κύταρο. " µεγάλη ενίσχυση του σήµατος π.χ 1 φωτόνιο ενεργοποιεί 10 µόρια PDE (φωσφοδιεστεράση) και καθε PDE υδρολύει 1000 µόρια cgmp " Οι µεταβολοτρόποι υποδοχείς υπόκεινται σε Ενδοκύττωση απευαισθητοποίηση Διαφορετικοί GPLRs ανάλογα µε το περιβάλλον του κυττάρου

37 ΜΕΤΑΒΟΛΟΤΡΟΠΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ Ν.Δ Μεταβολοτρόποι Υποδοχείς Νορεπινεφρίνης Ντοπαμίνης Σεροτονίνης (εκτός του 5-ΗΤ3) Ακετυλοχολίνης Μουσκαρινικοί Γλουταματεργικοί mglur (1-8) GABA Β ATP

38 Ιοντοτροπική έναντι μεταβολοτροπικής απόκρισης. Λειτουργικά χαρακτηριστικα Μεταβολοτρόποι 1. Υπάρχει ενίσχυση και ποικιλότητα στην απόκριση. Ενας υποδοχέας παράγει πολλούς 2ους αγγελιοφόρους οι οποίοι μπορούν να ενεργοποιήσουν με την σειρά τους πολούς και διαφορετικούς διαύλους και όχι μόνον. Iοντοτροποι Δεν υπάρχει ενίσχυση. Ο διαυλος αποτελεί αναπόσπαστο τμήμα του υποδοχέα. Ετσι ο υποδοχέας ελέγχει μόνο το συγκεκριμένο δίαυλο. 2. Αργή απόκριση. Η ενεργοποίηση του διαύλου εξαρτάται απο πολύπλοκα βιοχημικά μονοπάτια. Γρήγορη απόκριση. Ο δίαυλος ενεργοποιήται άμεσα Μετά την πρόσδεση του ΝΔ.

39 Η ΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗ ΕΞΑΡΤΑΤΑΙ ΑΠΟ ΤΟΝ ΥΠΟΔΟΧΕΑ Ενας Νευροδιαβιβαστής μπορεί να αλληλεπιδρά με διαφορετικούς Υποδοχείς Ενας Νευροδιαβιβαστείς μπορεί να ενεργοποιεί ένα ιοντοτρόπο Υποδοχέα Ο ίδιος Νευροδιαβιβαστείς μπορεί να ενεργοποιεί και έναν Μεταβολοτρόπο Υποδοχέα

40 ΕΝΑΣ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗΣ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΠΡΟΚΑΛΕΣΕΙ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΟ ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΔΥΝΑΜΙΚΟ ΣΕ ΕΝΑ ΝΕΥΡΩΝΑ ΚΑΙ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΟ ΣΕ ΕΝΑΝ ΑΛΛΟ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΗ ΣΥΝΑΨΗ Ακετυλοχολίνη ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΗ ΣΥΝΑΨΗ Ακετυλοχολίνη

41 ΜΕΤΑ-ΣΥΝΑΠΤΙΚΑ ΔΥΝΑΜΙΚΑ ΒΑΘΜΙΔΩΤΑ-ΔΥΝΑΜΙΚΑ Πρόσδεση του Ν.Δ στον υποδοχέα γεννά τα Συναπτικά Δυναµικά, τα οποία ανάλογα µε το ιόν του οποίου η διαπερατότητα αυξάνεται είναι: 1. Διεγερτικά Μετασυναπτικά Δυναµικά (ΔΜΣΔ). Εισροή κατιόντων (Να+, Ca++), εκπόλωση µετασυναπτικής µεµβράνης δηµιουργία ΔΜΣΔ (EPSP) 2. Ανασταλτικά Μετασυναπτικά Δυναµικά (ΑΜΣΔ). Εισροή ανιόντων (Cl-) ή εκροή K+, υπερπόλωση µετασυναπτικής µεµβράνης δηµιουργία ΑΜΣΔ (IPSP)

42 ΤΑ ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΑ ΔΥΝΑΜΙΚΑ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΜΙΚΡΕΣ ΑΛΛΑΓΕΣ ΣΤΟ ΔΥΝΑΜΙΚΟ ΤΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΟ ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΔΥΝΑΜΙΚΟ ΔΜΣΔ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΟ ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΔΥΝΑΜΙΚΟ ΑΜΣΔ

43 Απαρτίωση Πληροφορίας Τα Μετα Συναπτικά Δυναμικά (ΜΣΔ) είναι μικρά. Ενα μόνο Διεγερτικό Μετα Συναπτικό Δυναμικό (ΔΜΣΔ) δεν παράγει Δυναμικό Δράσης (ΔΔ). Τα Ανασταλτικά Μετα Συναπτικά Δυναμικά (ΑΜΣΔ) ακυρώνουν την δράση των ΔΜΣΔ στον ίδιο νευρώνα. Φαινόμενο Αθροισης axon hillock"

44 ΟΛΑ TA ΜΕΤΑ- ΣΥΝΑΠΤΙΚΑ ΔΥΝΑΜΙΚΑ (ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΑ και ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΑ) ΠΟΥ ΔΕΧΕΤΑΙ ΕΝΑΣ ΝΕΥΡΩΝΑΣ ΣΕ ΠΟΛΥ ΚΟΝΤΙΝΟΥΣ ΧΡΟΝΟΥΣ ΑΘΡΟΙΖΟΝΤΑΙ Δυναμικό Δράσης (όλο ή ουδέν) στον άξωνα προσυναπτικού νευρώνα δημιουργεί βαθμιδωτή εκ- πόλωση στο Μετασυναπτικό νευρώνα. (ΕΥΟΔΩΤΙΚΟ Μετασυναπτικό ΔΥΝΑΜΙΚΟ) (Φαινόμενο άθροισης) Δυναμικό Δράσης (όλο ή ουδέν) στον άξωνα προσυναπτικού νευρώνα δημιουργεί βαθμιδωτή υπερ- πόλωση στο Μετασυναπτικό νευρώνα. (ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΟ Μετασυναπτικό ΔΥΝΑΜΙΚΟ)

45 Αδρανοποίηση του ΝΔ στο συναπτικό χάσμα Πρόσληψη ή Επαναπρόσληψη από µεταφορείς νευροδιαβιβαστών στην Γλοία (Γλουταµικόμεταφορείς γλουταμικού) ή τον προσυναπτικό νευρώνα (Σεροτονίνη-Υποδοχείς επαναπρόσληψης) αντιστοίχως. Διάσπαση από ένζυµο στο συναπτικό χάσµα. (Ακετυλοχολίνη- Ακετυλοχολινεστεράση) Διάχυση και εν συνεχεία διάσπαση από πρωτεάσες (πεπτιδικοί Ν.Δ)

46 ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΗ

47 Τα 6 Βήματα της Νευροδιαβίβασης 1. Εγκατάσταση Δυναμικού ηρεμίας 2. Δημιουργία δυναμικού δράσης 3. Διάδωση δυναμικού δράσης 4. Συναπτική διαβίβαση προσυναπτικής δραστηριώτητας (απελευθέρωση ΝΔ) 5. Δημιουργία Μετασυναπτικού δυναμικού ΜΣΔ (PSP) 6. Αδρανοποίηση Νευροδιαβιβαστή

48 Γλουταματεργική Νευροδιαβίβαση Οι προσυναπτικοί νευρώνες που απελευθερώνουν Γλουταμικό οξύ ονομάζονται ΓΛΟΥΤΑΜΑΤΕΡΓΙΚΟΙ ΓΛΟΥΤΑΜΑΤΕΡΓΙΚΟΣ ΠΡΟ- ΣΥΝΑΠΤΙΚΟΣ ΝΕΥΡΑΞΟΝΑΣ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗΣ: ΓΛΟΥΤΑΜΙΚΟ ΟΞΥ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΓΛΟΥΤΑΜΙΚΟΥ ΙΟΝΤΟΤΡΟΠΟΙ: NMDA, AMPA, KA ΜΕΤΑΒΟΛΟΤΡΟΠΟΙ: mglur 1-8 ΔΕΝΔΡΙΤΗΣ ΜΕΤΑ- ΣΥΝΑΠΤΙΚΟΥ ΝΕΥΡΩΝΑ ΑΣΤΡΟΚΥΤΤΑΡΟ

49 Γλουταματεργική Νευροδιαβίβαση Ο κύριος διεγερτικός Ν.Δ του ΚΝΣ των θηλαστικών. Εμπλέκεται στη μνήμη, μάθηση, άγχος, νευροτοξικό τραυματισμό, επιληψία, κατάθλιψη, ψύχωση. Αποκλειστές των ιοντοτρόπων υποδοχέων του γλουταμικού μπορεί να προκαλέσει ψύχωση. Σε περίπτωση τραύματος ή αιμοραγικού εγκεφαλικού προστατεύουν από την νευροτοξικότητα του γλουταμικού.

50 Υποδοχείς Γλουταμικού οξέως Ιοντοτρόποι: NMDA υποδοχέας: διαθέτει δίαυλο κατιόντων που άγει κυρίως Ca++. Ο δίαυλος είναι αποκλεισμένος απο το Mg++ σε όλα τα δυναμικά της μεμβράνης που είναι πιό αρνητικά απο τα - 40 mv. Αρα παρότι ο Ν.Δ μπορεί να έχει προσδεθεί στον υποδοχέα ο δίαυλος παραμένει αποκλεισμένος μέχρι να εκπολωθεί η μεμβράνη στα - 40 mv. Νοn- NMDA υποδοχείς: AMPA, και Kαϊνικού διαθέτουν δίαυλο κατιόντων K+, Nα+. Μεταβολοτρόποι mglur: 8 διαφορετικές υποομάδες που κατατάσονται σε 3 ομάδες Ι, ΙΙ, ΙΙΙ. Δεν έχουν μελετηθεί όσο οι Ιοντοτρόποι υποδοχείς. Εχουν τροποποιητικοί δράση και εκφράζονται και στα αστροκύτταρα. Η ομάδα ΙΙ έχει κυρίως δράση Αυτουποδοχέων και μετέχουν στην αναδραστηκή πληροφόρηση του προσυναπτικού νευρώνα για τα επίπεδα γλουταμικού στην σύναψη.

51 Ιοντοτροποικοί Υποδοχείς Γλουταμικού οξέως

52 Το Γλουταμικό οξύ ενεργοποιεί και μεταβολοτρόπους υποδοχείς. Οι υποδοχείς αυτοί δεν εχουν άμμεση σύνδεση με δίαυλο Ενεργοποίηση τους οδηγεί στην επαγωγή δευτέρων μηνυτώρων. Ο ρόλος τους ειναι λιγότερο κατανοητός απο αυτόν των ιοντοτρόπων. Μεταβολοτρόποι Υποδοχείς του Γλουταμικού

53 GABAΕΡΓΙΚΗ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΗ Ο κύριος ανασταλτικός Ν.Δ στόν εγκέφαλο Εκτενή κατανομή, με υψηλότερες συγκεντρώσεις στο Ραβδωτό σώμα, Υποθάλαμο, Νωτιαίο μυελό και τον έσω κροταφικό λοβό Το ένζυμο GAD είναι δείκτης GABAεργικών νευρώνων.

54 Σύνθεση του GABA Η σύνθεση του GABA γίνεται απο το ένζυμο GAD6 Γλυκόζη + Γλουταμικό οξύ GABA 6 Για την σύνθεση του είναι απαραίτητος ως συμπαράγοντα 6 (pyrodoxal phosphate) που προέρχεται από την βιταμίνη B6 6 Έτσι B6 αναστολή σύνθεσης - επιληπτικές κρίσεις 6 Μεταφέρεται στα κυστίδια απο VIATT 6 Διάσπαση GABA: από μιτοχονδριακά ένζυμα 6 Απομάκρυνση: Μεταφορέας GABA (GAT)6

55 Υποδοχείς GABA GABA-A: ιοντοτρόπος ο υποδοχέας διαθέτει δίαυλο ιόντων Cl - GABA-B: µεταβολοτρόπος συνδεδεµένος µε G-πρωτείνη Ενεργοποιεί διαύλους Κ+ Αναστέλει διαύλους Ca++ GABA-C:ιοντοτρόπος ο υποδοχέας διαθέτει δίαυλο ιόντων Cl -

56 Υποδοχέας GABA- A GABA A- Ιοντοτροπικός Υποδοχέας Πρόσδεση GABA ανοίγει δίαυλο χλωρίου (υπερπόλωση) Διαθέτει θέση πρόσδεσης για Βενζοδιαζεπίνες (αλλοστερική ενίσχυση της χημική συγγένειας του υποδοχέα για το μόριο του GABA. Ανταγωνιστές των υποδοχέων GABA προκαλούν επιληπτικές κρίσεις. Αγωνιστές των υποδοχέων αυτών έχουν ηρεμιστική και αντιεπιληπτική δράση.

57 Περιοχές πρόσδεσης του Υποδοχέα GABA A Βενζοδιαζεπίνες Βαρβιτουρικά Αλκοόλη Νευροστεροειδεί

58 Ακετυλοχολίνη (Ach) Νευρώνες που απελευθερώνουν Ach αναφέρονται και ως χολινεργικοί νευρώνες Κατανοµή: ΠΝΣ και ΚΝΣ Εμπλέκεται: Μνήμη και προσοχή Επαγωγή του ύπνου REM Ρύθμιση συμπεριφοράς Λειτουργία της κίνησης ΑΝΣ

59 Ακετυλοχολίνη Αυτόνομο ΝΣ: Συμπαθητικό: προγαγγλιακά και παρασυμπαθητικό: προ- και μετα- γαγγλιακά κύτταρα) Σωματικό: Νευρομυϊκή σύναψη ΚΝΣ: Προ-μετωπιαίο φλοιό- Βασικά γάγγλια διάμεσοι νευρώνες και Βασικό πυρήνα

60 Υποδοχείς Ach Ιοντοτροπικός (Νικοτινικός) και Μεταβολοτροπικοί (Μουσκαρινικοί 1-5) Οι Νικοτινικοί υποδοχείς εκφράζονται κυρίως στη ΝΜΣ καί το ΑΝΣ αλλά και στο ΚΝΣ. Αντισώματα έναντι των Νικοτινικών υποδοχέων προκαλούν μυασθένεια Gravis M1-5 μουσκαρινικοί υποδοχείς εκφράζονται στον εγκέφαλο. M2 και 4 μειώνουν το camp και οι M1,3,5 δρούν μέσω PI Αποκλειστές των μουσκαρινικών υποδοχέων (Ατροπίνη, Σκοπολαμίνη) αυξάνουν τον καρδιακό ρυθμό, μειώνουν την κινητικότητα του εντέρου, διαστέλλουν την ίριδα, και προκαλούν διαταραχές μνήμης.