Φαρμακολογία, πρωτόκολα διέγερσης ωοθηκών. Δρ. Μηνάς Μαστρομηνάς γυναικολόγος, Εμβρυογένεση Μονάδα Υποβ/μενης Αναπαραγωγής Αθήνα

Transcript

1 Φαρμακολογία, πρωτόκολα διέγερσης ωοθηκών στην IVF Δρ. Μηνάς Μαστρομηνάς γυναικολόγος, Εμβρυογένεση Μονάδα Υποβ/μενης Αναπαραγωγής Αθήνα

2 The Uterus

3 Female Reproductive System Figure adapted with permission from, H. Reiss, ed, Reproductive Medicine A Z, Serono Symposia /24/2009 Diego Ezcurra: Female and Male Reproductive Systems 3

4 Female Endocrine System Hypothalamus GnRH Anterior Pituitary FSH, LH, GH, ACTH, Prolactin Posterior Pituitary Oxytocin 02/24/2009 Diego Ezcurra: Female and Male Reproductive Systems 4

5 Pharmacokinetics No significant difference between r hfsh and natural FSH Half life: approx 24 hours following iv administration Bioavailability: ~70% following im or sc administration Therapeutic concentrations of FSH achieved within 12 hours of dosing Steady state blood levels achieved after four daily doses Inter individual differences in ovarian sensitivity to FSH Dose and duration of GONAL f therapy must be adapted to the individual patient s response Slide 5

6 Hypothalamus and Pituitary 02/24/2009 Diego Ezcurra: Female and Male Reproductive Systems 6

7 Female Reproductive System FH Netter, Atlas of Human Anatomy 2nd ed. Novartis (1997) #349c 02/24/2009 Diego Ezcurra: Female and Male Reproductive Systems 7

8 A Closer Look at Meiosis Eggs Oogenesis Sperm Spermatogenesis

9 Purpose of Meiosis I To allow genetic recombination to occur To produce haploid gametes

10 Follicle Stimulating Hormone Pathway of FSH synthesis and release Slide 10

11 Biological Role of FSH FSH binds to granulosa cells in ovary: Stimulation of cell proliferation and differentiation, leading to follicle growth Induction of structural and metabolic changes: Conversion of androgens to estradiol and estrone Development of LH and prolactin receptors Activation of intracellular enzyme systems necessary for progesterone synthesis Slide 11

12 Biological Role of FSH Theca interna cells FSH/LH receptors on granulosa cells LH receptors on theca cells LH Granulosa cells Follicular antrum Zona pellucida Oocyte Cumulus Oophorus cells FSH/LH Capillary network Basement membrane Slide 12

13 Effects of FSH in the Male FSH in conjunction with LH also plays an important role in male fertility The target cell of FSH in the male is the Sertoli cell of the testis In the presence of high androgen levels (which in turn depends on the action of LH on Leydig cells), FSH induces the process of spermatogenesis Slide 13

14 Structure of FSH 4 carbohydrate (sugar) groups 2 polypeptide(protein) Alfa chain Beta chain (biological activity Slide 14

15 Two Cell, Two Gonadotropin Theory FSH acting on the granulosa cells stimulates the conversion of the androgens testosterone and androstenedione into estrogens In parallel, LH stimulates the theca cells to produce the androgens Therefore, both LH and FSH are required by ovaries to produce estrogens Slide 15

16 FSH Threshold Development of follicles in the ovary does not begin until circulating levels of FSH exceed a certain threshold The length of time that FSH level exceed the threshold determines the number of follicles recruited to develop (i.e. the longer the time, the more follicles) The threshold level of FSH varies considerably between women Thus, optimum dosage and dosing regimens must be carefully determined for every patient presenting for fertility treatment Slide 16

17 LH Ceiling Some LH is essential for estrogen synthesis during folliculogenesis However, evidence suggests that exposure to LH above a certain level or ceiling will trigger follicular atresia Thus, developing follicles appear to have a finite requirement for LH beyond which normal follicular development ceases During ovarian hyperstimulation, with or without pituitary suppression with gonadotropin releasing analogues, there is sufficient endogenous LH without the requirement for exogenous LH Slide 17

18 Σταθμοί στην ανάπτυξη των Γοναδοτροπίνων και πρωτόκολλα υποβοηθούμενης αναπαραγωγής

19

20 Μειονεκτήματα των προϊόντων από ούρα q Δύσκολη συλλογή ούρων q Περιορισμένη διαθεσιμότητα στην αγορά Χαμηλή καθαρότητα σε δραστική ουσία (<5%) Υψηλή περιεκτικότητα σε πρωτεϊνικές προσμίξεις Υψηλή περιεκτικότητα σε LH Αδυναμία σωστής τιτλοποίησης Μη απαραίτητη Ανομοιογένεια από παρτίδα σε παρτίδα

21 Genetic Engineering of r hfsh Genetic engineering: modification of an animal cell so that it will secrete large amounts of a desired protein (e.g. FSH) Genetic engineering used to create modified organisms for research, as well as production purposes Slide 21

22 Slide 22 Recombinant DNA

23

24 Διαθέσιμες Γοναδοτροπίνες στην κλινική πράξη σήμερα FSH μόνο LH μόνο FSH και LH hcg Από ούρα Altermon Bravelle ανασυνδυασμέ να Luveris Από ούρα (hmg) Menogon, Menopur Merional Από ούρα Pregnyl ανασυνδυασμέν α Puregon Gonal-F ανασυνδυασμένα Pergoveris ανασυνδυασμέ να Ovitrelle

25 ΚΙΤΡΙΚΉ ΚΛΟΜΙΦΑΙΝΗ CC ανταγωνιστης υποδοχεων Ε2 Δράση στον υποθάλαμο Αύξηση FSH μέσω feed back

26 Χρήση των GnRH αναλόγων στην αντιμετώπιση της υπογονιμότητας Στόχος της χρήσης των GnRH αναλόγων είναι η αποφυγή της πρώιμης αιχμής της LH

27 Εισαγωγή των GnRHant στην Υποβοηθούμενη Αναπαραγωγή -Χαρακτηριστικές διαφορές μεταξύ GnRHant &GnRH a

28 Περίληψη του μηχανισμού δράσης GnRH αναλόγων Περίληψη του μηχανισμού δράσης GnRH αναλόγων GnRH ανταγωνιστής Αποκλεισμός υποδοχέων Συναγωνιστικός ανταγωνισμός Άμεση καταστολή Ταχεία αναστρεψιμότητα GnRH αγωνιστής Αρχική ενίσχυση (flare up) Μείωση αριθμού υποδοχέων Απευαισθητοποίηση υπόφυσης Βραδεία αναστρεψιμότητα 11/1/2012

29 Πρωτόκολλα υποβοηθούμενης αναπαραγωγής Στην κλασσική πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας Στην ελεγχόμενη διέγερση τωνωοθηκώνγιαivf και ICSI

30 Τυπικό πρωτόκολλο για την πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας Αύξηση δόσης κατά 25IU εάν δεν υπάρχει απόκριση Διατήρηση της δόσης εάν αποκριθούν οι ωοθήκες Κριτήρια ωοθηκικής απόκρισης Τουλάχιστον 1ωοθυλάκιο 10mm Κριτήρια πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας 1ωοθυλάκιο 16 18mm Ακύρωση κύκλου Εάν υπάρχει κίνδυνος πολύδυμης κύησης (πάνω από 3 ωοθυλάκια 15mm) Εάν υπάρχει κίνδυνος Σ.Υ.Ω* *Σ.Υ.Ω :Σύνδρομο Υπερδιέγερσης Ωοθηκών

31 Συμβατικό και χαμηλής δόσης θεραπευτικό σχήμα με FSH για την ελεγχόμενη διέγερση των ωοθηκών

32 Βραχύ πρωτόκολλο hmg or FSH Στο βραχύ πρωτόκολλο ο GnRH αγωνιστής χορηγείται από την 1 η ημέρα του κύκλου μέχρι τη χορήγηση της hcg (πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας)

33 Υπερβραχύ Πρωτόκολλο Στο υπερβραχύ πρωτόκολλο ο GnRH αγωνιστής χορηγείται υποδορίως τις 3 πρώτες ημέρες του κύκλου και η γοναδοτροπίνη αρχίζει να χορηγείται την 2 η 3 η ημέρα

34 Μακρύ πρωτόκολλο Στο μακρύ πρωτόκολλο ο GnRH αγωνιστής χορηγείται από την 21 η ημέρα του προηγούμενου κύκλου μέχρι τα επίπεδα των ορμονών στο πλάσμα να μειωθούν και να έχει επιτευχθεί αναστολή της ωοθηκικής λειτουργίας. Τότε ξεκινά η διέγερση των ωοθηκών με γοναδοτροπίνες και η χορήγηση του αγωνιστή συνεχίζεται μέχρι τη χορήγηση της hcg προκειμένου να πάρουμε τα ωοθυλάκια.

35 Πρωτόκολλο με GnRH ανταγωνιστή 5η ημέραfsh 2η 3ηημέρα εμ. κύκλου GnRH ανταγωνιστής 4 5 ημέρες FSH 9 10 ημέρες Ημέρα κύκλου θεραπείας Στα πρωτόκολλα που χρησιμοποιείται ανταγωνιστής,η χορήγηση της FSH ξεκινά την 2η 3η ημέρα του κύκλου και ο GnRH ανταγωνιστής προστίθεται την 5ηημέρα της χορήγησης της FSH μέχρι την ημέρα χορήγησης της hcg

36 παρενέργειες πρόκλησης ωορρηξίας Υπερδιεγερση ωοθηκών Πολύδυμες κυήσεις

37 Efficacy of FSHin WHO Group II Patients(PCO) FSHis: As effective as u FSH in restoring fertility and may be superior in inducing monofollicular development. Appears to have a superior safety profile to u FSH Achieves the same degree of monofollicular development as u FSH with a one third reduction in dose Slide 37

38 Use in WHO group I anovulatory infertility Patients have abnormally low levels of LH and FSH (close to zero) Both LH and FSH required to stimulate optimal follicular development Studies confirm need for concomitant LH with FSH in WHO group I for optimum results hmg not ideal as fixed 1:1 ratio of LH to FSH is not required Adequate follicular development and estradiol secretion was obtained with only 75 IU r hlh added per day Combination of r hlh (Luveris) with Permits precise control of the FSH/LH balance Is close to the ideal therapy in WHO group I patients Slide 38

39 σας ευχαριστώ για την προσοχή σας Καλή σταδιοδρομία με εφόδια την, Εργατικότητα τιμιότητα γενναιοδωρία!!!