Ε υ ρ ε τ ή ρ ι ο. Πρόλογος... Επιτροπές... Επιστημονικό Πρόγραμμα... Ευρετήριο Ομιλητών Προέδρων... Πληροφορίες... Χορηγοί...

Transcript

1

2

3

4

5 Ε υ ρ ε τ ή ρ ι ο Πρόλογος... Επιτροπές... Επιστημονικό Πρόγραμμα... Ευρετήριο Ομιλητών Προέδρων... Πληροφορίες... Χορηγοί... Περιλήψεις Εισηγήσεων... Αναρτημένες Ανακοινώσεις... 3

6 Π ρ ό λ ο γ ο ς Στο σημερινό κοινωνικό περιβάλλον έντονου ανταγωνισμού που επιτείνεται από την παγκοσμιοποίηση της γνώσης και τη δυσμενή διεθνή και κυρίως Ελληνική οικονομική συγκυρία, η συνεχιζόμενη επιμόρφωση στην Ιατρική Επιστήμη καθίσταται αδήριτη ανάγκη. Την ανάγκη αυτή επιτάσσουν οι πρόσφατες αλματώδεις εξελίξεις στις στοχευμένες θεραπείες. Ο εμπλουτισμός της φαρμακευτικής «φαρέτρας» με ασφαλέστερα και αποτελεσματικότερα «όπλα» εξελίσσουν καθημερινά την επιστημονική πραγματικότητα και διευρύνουν θεαματικά τους θεραπευτικούς ορίζοντες για το άμεσο μέλλον. Με τα δεδομένα αυτά και με το βλέμμα στραμμένο στις σύγχρονες εξελίξεις της Μοριακής Ογκολογίας και των Στοχευμένων θεραπειών, η Ελληνική Εταιρεία Δεικτών Καρκίνου και Στοχευμένης Θεραπείας πραγματοποιεί το 9 ο Συνέδριο της Εταιρείας μας με διεθνή συμμετοχή το οποίο πραγματοποιείται στο ξενοδοχείο Crowne Plaza, στην Αθήνα, στις 29 Νοεμβρίου έως 1 Δεκεμβρίου Στο πλαίσιο αυτό, το επιστημονικό πρόγραμμα εμπλουτίζεται με διακεκριμένους Ελληνες και ξένους ομιλητές και περιλαμβάνει σημαντικές διαλέξεις, στρογγυλά τραπέζια και αντιπαραθέσεις. Εκ μέρους του Διοικητικού Συμβουλίου της Ελληνικής Εταιρείας Δεικτών Καρκίνου και Στοχευμένης Θεραπείας, σας προσκαλούμε να παρακολουθήσετε το Συνέδριο και σας ευχόμαστε μια ιδιαίτερα παραγωγική συμμετοχή. Θα θέλαμε επίσης να ευχαριστήσουμε όλους, όσους παρά τη δύσκολη οικονομική συγκυρία που αντιμετωπίζει η Ελλάδα με άμεσο αντίκτυπο στην Ιατρική Εκπαίδευση, υποστηρίζουν το Συνέδριο ως χορηγοί και εκθέτες. Δ. Πεκτασίδης Γ. Αραβαντινός Πρόεδρος Οργανωτικής Επιτροπής Πρόεδρος Επιστημονικής Επιτροπής 4

7 Ε π ι τ ρ ο π έ ς Οργανωτική Επιτροπή Πρόεδρος: Αντιπρόεδρος: Γεν. Γραμματέας: Ειδ. Γραμματέας: Ταμίας: Μέλη: Πεκτασίδης Δημήτριος Σκάρλος Δημοσθένης Αραβαντινός Γεράσιμος Νασιούλας Γεώργιος Στράντζαλης Νικόλαος Βολουδάκη-Μπαλτατζή Ειρήνη Ταλιέρη Μαρουλιώ Επιστημονική Επιτροπή Πρόεδρος: Μέλη: Αραβαντινός Γεράσιμος Αγγελάκη Σοφία Αθανασιάδης Αθανάσιος Ανδρεάδης Χαράλαμπος Αρδαβάνης Αλέξανδρος Βαρθαλίτης Ιωάννης Γαζούλη Μαρία Γαλάνη Ελένη Κακολύρης Στυλιανός Καρδαμάκης Δημήτριος Κατιρτζόγλου Νικόλαος Λύπας Γεώργιος Μούντζιος Ιωάννης Μπάμιας Αριστοτέλης Μπαρμπούνης Βασίλειος Μπουκοβίνας Ιωάννης Μπριασούλης Ευάγγελος Νασιούλας Γεώργιος Ξυδάκης Εμμανουήλ Παντελάκος Παναγιώτης Παπαδούρης Σαββάκης Παπαξοΐνης Γεώργιος Πατσούρης Ευστράτιος Ρες Ελένη Σαμαντάς Επαμεινώνδας Τσιατάς Μαρίνος Χριστοδούλου Χρήστος Ψυρρή Αμάντα Επιτροπή Βράβευσης Εργασιών Αραπαντώνη-Δαδιώτη Πετρούλα Μπαρμπούνης Βασίλειος Νασιούλας Γεώργιος Παπαξοΐνης Γεώργιος Χριστοδούλου Χρήστος 5

8 Π ρ ό γ ρ α µ µ α Πέµπτη 29 Νοεµβρίου Προσέλευση - Εγγραφές Στρογγυλή Τράπεζα: Ερευνώντας τα άδυτα των στοχευουσών θεραπειών Προεδρείο: Βαρθαλίτης I., Κεσίσης Γ. Πόσο στοχευμένες είναι οι βιολογικές θεραπείες, Φλώρου Α. Η αποτυχία των βιολογικών θεραπειών στο adjuvant setting, Μπούτης Α. Είναι η τοξικότητα προϋπόθεση για την επίτευξη δραστικότητας, Κατιρτζόγλου Ν. Η αναπόφευκτη εμφάνιση ανθεκτικότητας στις θεραπείες, Κεντεποζίδης Ν Στρογγυλή Τράπεζα: Νεότεροι κυτταροτοξικοί παράγοντες Προεδρείο: Σκάρλος Δ., Ξυνόγαλος Σ. Cabazitaxel, Δαλιάνη Δ. Νab-paclitaxel, Νικολαΐδη Μ. Trabectedin, Γαλάνη Ε. Tegafur - Oteracil - Gimeracil, Πισταμαλτζιάν Ν Διάλειμμα καφέ - Επίσκεψη στην έκθεση Στρογγυλή Τράπεζα: Στοχεύουσες θεραπείες σε συμπαγείς όγκους Προεδρείο: Γεωργούλιας Β., Παπαδόπουλος Π. Ειδικές τοξικότητες των βιολογικών φαρμάκων, Λαμπρόπουλος Σ. Ιδιαιτερότητες μελετών βιολογικών φαρμάκων, Παπαξοΐνης Γ. Αυξημένο κόστος βιολογικών θεραπειών, Χριστοπούλου Α Τελετή Έναρξης Προεδρείο: Πεκτασίδης Δ., Αραβαντινός Γ Εναρκτήρια ομιλία Προεδρείο: Πεκτασίδης Δ., Αραβαντινός Γ. Η προσφορά του παθολογοανατόμου στην εποχή των βιολογικών θεραπειών, Πατσούρης Ε. 6

9 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου Στρογγυλή Τράπεζα: Μοριακή διαγνωστική Προεδρείο: Αραπαντώνη-Δαδιώτη Π., Νασιούλας Γ. Η συμβολή της μοριακής βιολογίας στην πρόληψη και θεραπεία του καρκίνου, Κοντοβίνης Λ. Η πρωτεωμική στη μελέτη του καρκίνου και την εξατομικευμένη ιατρική, Τσάγκαρης Γ. Ο ρόλος των μετεγχυματικών βλαστικών κυτάρων στη θεραπεία του καρκίνου, Ρουμπελάκη Μ Διάλεξη Προεδρείο: Πατσούρης E., Καραδήμου Α. Τράπεζες ιστών-σε ποιον ανήκει το βιολογικό υλικό; Λάζαρης Α Διάλειμμα καφέ - Επίσκεψη στην έκθεση Στρογγυλή Τράπεζα: Καρκίνος πνεύμονα Προεδρείο: Κοσμίδης Π., Παντελάκος Π. Η δυναμική εικόνα του Γενομικού προφίλ, Murray S. Θεραπεία συντήρησης με pemetrexed, bevacizumab ή erlotinib, Καραγεωργοπούλου Σ. Ο συνδυασμός της Στερεοτακτικής Ακτινοχειρουργικής-Ακτινοθεραπείας με βιολογικούς παράγοντες, Δημόπουλος Α Διάλεξη Προεδρείο: Κοσμίδης Π., Παντελάκος Π. Optimizing the EGFR mut. - pos NSCLC therapy, the LL3 study, Ο Βyrne K Αντιπαράθεση: Η διαχείριση της πληροφορίας από τη μοριακή ανάλυση βιολογικού υλικου αποτελεί Προεδρείο: Παπαδόπουλος Σ., Δεμίρη Σ. Δύναμη, Νασιούλας Γ. Αδυναμία, Πανόπουλος Χ Διάλειμμα - Eλαφρύ γεύμα - Επίσκεψη στην έκθεση Στρογγυλή Τράπεζα: Στοχεύουσες θεραπείες στο πεπτικό Προεδρείο: Ζήρας Ν., Γκούβερης Π. Καρκίνος του ήπατος: Πέρα από το sorafenib, Τιμοθεάδου Ε. Καρκίνος του παγκρέατος: Πέρα από το erlotinib, Σκόνδρα Μ. Καρκίνος του στομάχου: Πέρα από το trastuzumab, Πλοιαρχοπούλου Κ. Στοχεύουσες θεραπείες στους νευροενδοκρινείς όγκους, Μπαρμπούνης Β. 7

10 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου Διάλεξη Προεδρείο: Αθανασιάδης Α., Ξηρός Ν. Αflibercept and angiogenesis as a target, Dochy E Διάλειμμα καφέ - Επίσκεψη στην έκθεση Στρογγυλή Τράπεζα: Καρκίνος παχέος εντέρου Προεδρείο: Παπακώστας Π., Μπουρνάκης Ε. Κληρονομικός καρκίνος παχέος εντέρου, Θεοδωρόπουλος Γ. Στοχεύουσες θεραπείες στον καρκίνο παχέος εντέρου, Πενθερουδάκης Γ Στρογγυλή Τράπεζα: GIST Προεδρείο: Κακολύρης Σ., Λαμπροδήμου Γ. Η αναγκαιότητα ανάλυσης μεταλλάξεων του c-kit στην επικουρική θεραπεία και στη μεταστατική νόσο, Μπουκοβίνας Ι. Το παρόν της Ιματινίμπης, Μακατσώρης Θ. Πέρα από την Ιματινίμπη, Μούντζιος Ι Στρογγυλή Τράπεζα: Στοχεύουσες και βιολογικές θεραπείες στις κακοήθειες του δέρματος Προεδρείο: Μπαφαλούκος Δ., Μακραντωνάκης Π. Στοχεύουσες θεραπείες στον Επιθηλιακό καρκίνο του δέρματος, Στρατηγός Α. Στοχεύουσες και βιολογικές θεραπείες στο Μελάνωμα, Γκόγκα Ε. Σάββατο 1 εκεµβρίου Επίσκεψη Αναρτημένων Εκθεμάτων (Posters ) Στρογγυλή Τράπεζα: Καρκίνος προστάτη Προεδρείο: Πολύζος Α., Παπαδούρης Σ. Αμφιλεγόμενα θέματα στο screening του καρκίνου του προστάτη, Θεοδώρου Χ. Ενδοκρινικές θεραπείες στον καρκίνο του προστάτη, Pες E. Στοχεύουσες θεραπείες στον καρκίνο του προστάτη, Βασλαματζής Μ Στρογγυλή Τράπεζα: Γυναικολογικός καρκίνος Προεδρείο: Αραβαντινός Γ., Διονυσόπουλος Δ. Κληρονομικός Γυναικολογικός καρκίνος, Λύπας Γ. Στοχεύουσες θεραπείες στον καρκίνο των ωοθηκών, Τσιατάς Μ Διάλειμμα καφέ - Επίσκεψη στην έκθεση 8

11 Σάββατο 1 εκεµβρίου Στρογγυλή Τράπεζα: Καρκίνος μαστού Προεδρείο: Φούντζηλας Γ., Αλεξόπουλος Α. Τριπλά αρνητικό καρκίνωμα μαστού, Χριστοδούλου Χ. Υποδόριο Herceptin:, Ξενίδης Ν. Αντίσταση στις αντι-her-2 θεραπείες, Τρυφωνόπουλος Δ. Η σημασία της αναστολής του mtor, Κλούβας Γ. Bevacizumab or NOT? Λαϊνάκης Γ. Επεμβατική ΑΚΘ και βιολογικοί παράγοντες στον καρκίνο μαστού, Πιπέρη Μ Διάλειμμα - Ελαφρύ γεύμα - Γενική Συνέλευση - Εκλογές Στρογγυλή Τράπεζα: Καρκίνος κεφαλής - τραχήλου Προεδρείο: Σαμαντάς Ε., Ξυδάκης Ε. Ο ρόλος του HPV στον καρκίνο κεφαλής-τραχήλου, Ψυρρή A. Πέρα από το cetuximab, Aθανασιάδης H Διάλεξη Προεδρείο: Αρδαβάνης Α., Κωτσάκης Α. Στρατηγικές στόχευσης των RANKL/RANK στις οστικές μεταστάσεις: Denosumab, Τέρπος Ε Διάλειμμα - Επίσκεψη στην έκθεση Στρογγυλή Τράπεζα: Καρκίνος νεφρού Προεδρείο: Πεκτασίδης Δ., Μπακογιάννης Χ. Kλινικοί και Μοριακοί προβλεπτικοί παράγοντες ανταπόκρισης στις στοχευμένες θεραπείες, Λινάρδου Ε. Θεραπεία 1ης γραμμής, Στριμπάκος Α. Μοριακή βάση αντίστασης στις στοχευμένες θεραπείες, Παπαζήσης Κ. Θεραπεία υποτροπής, Ραζή Ε Αφιέρωμα στα 50 χρόνια από το θάνατο του Γ.Ν. Παπανικολάου Προεδρείο: Αγνάντη Ν., Αθανασιάδου Π., Νικολοπούλου-Σταμάτη Π. Ο Άνθρωπος Γεώργιος Παπανικολάου, Κόκκορη Γ. Τιμητικές Διακρίσεις σε Προσωπικότητες της Κυτταρολογίας στην Ελλάδα, Αλκαλάη Κ., Βουτσά Ν., Δεληγιώργη Ελ., Δρακοπούλου-Στύπα Ειρ., Ευστρατιάδου-Μουτούση Μ., Κανδρεβιώτου Σ., Κύρκου Κ Λήξη συνεδρίου 9

12 O µ ι λ η τ έ ς - Π ρ ο ε δ ρ ε ί α Dochy E. Murray S. O Byrne K. Αγνάντη Ν. Αθανασιάδης Α. Αθανασιάδης Η. Αθανασιάδου Π. Αλεξόπουλος Γ. Α. MD, Zaltrap Medical Director - Europe, Sanofi Oncology PhD, Lead Oncology Biomarkers GeneKor AE, CSO BioMarker Solutions Ltd. Professor, Consultant Oncologist Clinical Director Medical Oncology Dept St. James s Hospital Ομότιμη Καθηγήτρια Παθολογικής Ανατομικής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Παθολόγος - Ογκολόγος, Συντονιστής Διευθυντής ΕΣΥ Ογκολογικό Τμήμα Γ. Ν. Λαρίσης «Κουτλιμπάνειο & Τριανταφύλλειο» Διευθυντής Β Ογκολογικής Κλινικής Γ.Ν. «Μητέρα - Υγεία - Πόλις» Ομότιμη Καθηγήτρια Κυτταρολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών MD, PhD, Παθολόγος-Ογκολόγος, Δ.Θ.Κ.Α. «Υγεία» Αραβαντινός Γ. Παθολόγος - Ογκολόγος, Πρόεδρος Επιστημονικής Επιτροπής, Συντονιστής Διευθυντής Β Τμήματος Παθολογίας Ογκολογίας Γ.Ο.Ν.Κ «Οι Άγιοι Ανάργυροι» Αραπαντώνη Δαδιώτη Π. M.D., Συντονίστρια Διευθύντρια Παθολογοανατομικού Εργαστηρίου Ε.Α.Ν.Π. «Μεταξά» Αρδαβάνης Α. Διευθυντής Α Παθολογικής Ογκολογικής Κλινικής Α.Ο.Ν.Α «Ο Άγιος Σάββας» Βαρθαλίτης Ι. Διευθυντής Ογκολογικής Κλινικής Γ.Ν. Χανίων «Ο Άγιος Γεώργιος» Βασλαματζής Μ. Διευθυντής Ογκολογικής Κλινικής Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός» Γαλάνη Ε. Παθολόγος - Ογκολόγος, Νοσοκομείο «Metropolitan» Γεωργούλιας Β. Καθηγητής Παθολογίας - Ογκολογίας, Διευθυντής Παθολογικής Ογκολογικής Κλινικής Πε.Πα.Γ.Ν.Η. Κρήτης, Πρόεδρος Ελληνικής Εταιρείας Παθολόγων Ογκολόγων Ελλάδας Γκόγκα Ε. Αν. Καθηγήτρια Παθολογίας-Ογκολογίας Α Παθολογικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών 10 Γκούβερης Π. Δαλιάνη Δ. Δεμίρη Σ. Δημόπουλος Α. Διονυσόπουλος Δ. Ζήρας Ν. Παθολόγος Ογκολόγος, Επιμελητής Α Ογκολογικής Κλινικής Νοσοκομείο «Metropolitan», Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών Παθολόγος - Ογκολόγος, Διευθύντρια Ογκολογικής Κλινικής «Ευρωκλινική» Αθηνών Διευθύντρια Β Παθολογικής Ογκολογικής Κλινικής Α.Ο.Ν.Α. «Ο Άγιος Σάββας» Ακτινοθεραπευτής - Ογκολόγος, Διευθυντής Κέντρου Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας Νοσοκομείο «Metropolitan» Παθολόγος - Ογκολόγος, Επιμελητής Β Κλινική Παθολογικής Ογκολογίας Α.Π.Θ. Γ. Ν. «Παπαγεωργίου» Συντονιστής Διευθυντής Β Τμήματος Παθολογικής Ογκολογίας Ε.Α.Ν.Π. «Μεταξά»

13 Θεοδωρόπουλος Γ. FACS, Επ. Καθηγητής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών, Α Προπαιδευτική Χειρουργική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Γ.Ν.Α. «Ιπποκράτειο» Θεοδώρου Χ. Αν. Καθηγητής Ουρολογίας Πανεπιστημίου Αθηνών Κακολύρης Σ. Καθηγητής Παθολογίας Ογκολογίας Δ.Π.Θ. Καραγεωργοπούλου Σ. Παθολόγος - Ογκολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Β Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική Γ.Ν.Α. «Ιπποκράτειο» Καραδήμου Α. Παθολόγος Ογκολόγος Ε.Α.Ν.Π. «Μεταξά» Κατιρτζόγλου Ν. MD, PhD, Παθολόγος - Ογκολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Β Τμήματος Παθολογίας Ογκολογίας Γ.Ο.Ν.Κ. «Οι Άγιοι Ανάργυροι» Κεσίσης Γ. Παθολόγος-Ογκολόγος, Κλινική Άγιος Λουκάς Πανόραμα Θεσσαλονίκης Κεντεποζίδης Ν. Παθολόγος - Ογκολόγος, Διευθυντής Ογκολογικής Κλινικής Γ.Ν. Αεροπορίας 251 Κλούβας Γ. Παθολόγος - Ογκολόγος, Αν. Διευθυντής Β Ογκολογικής Κλινικής Νοσοκομείο «Metropolitan» Κοντοβίνης Λ. Κόκκορη Γ. Κοσμίδης Π. Παθολόγος - Ογκολόγος, Γενική Κλινική Θεσσαλονίκης «Euromedica» Διευθυντής Β Παθολογικής Ογκολογικής Κλινικής Δ.Θ.Κ.Α. «Υγεία» Κωτσάκης Α. MD, PhD, Λέκτορας Παθολογίας- Ογκολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Κρήτης Λάζαρης Α. Ιατρός - Παθολογοανατόμος, Αν. Καθηγητής Παθολογικής Ανατομικής Α Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομικής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθήνας Λαϊνάκης Γ. MD, Παθολόγος - Ογκολόγος, Επιμελητής «Ιατρικού Κέντρου Αθηνών» Λαμπροδήμου Γ. Παθολόγος - Ογκολόγος, Επιμελήτρια Α, Γ. Ν. Λάρισας «Κουτλιμπάνειο - Τριανταφύλλειο» Λαμπρόπουλος Σ. MD, Αν. Διευθυντής Γ Παθολογικής Ογκολογικής Κλινικής Δ.Θ.Κ.Α. «Υγεία» Λινάρδου Ε. Παθολόγος - Ογκολόγος, Αν. Διευθύντρια Α Ογκολογικής Κλινικής Νοσοκομείο «Metropolitan» Λύπας Γ. Παθολόγος - Ογκολόγος, Υπεύθυνος Μονάδας Γενετικής Ογκολογίας Δ.Θ.Κ.Α. «Υγεία», Επιστημονικός Συνεργάτης Dana Farber Cancer Institute Μακατσώρης Θ. Λέκτορας Παθολογίας-Ογκολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών Μακραντωνάκης Π. Παθολόγος - Ογκολόγος, Διευθυντής Γ Τμήματος Κλινικής Ογκολογίας Α.Ν.Θ. «Θεαγένειο» Μούντζιος Ι. MD, MSc, PhD, Παθολόγος - Ογκολόγος Γ. Ν. Αεροπορίας 251 Μπακογιάννης Χ. Παθολόγος - Ογκολόγος, Δ.Θ.Κ.Α. «Υγεία» 11

14 12 Μπαρμπούνης Β. Παθολόγος - Ογκολόγος, Διευθυντής Ογκολογικής Μονάδας Γ.Ν.Α. «Ιπποκράτειο» Μπαφαλούκος Δ. Παθολόγος - Ογκολόγος, Καθηγητής Ογκολογίας ΤΕΙ Αθήνας, Διευθυντής Α Ογκολογικής Κλινικής Νοσοκομείο «Μetropolitan» Μπουκοβίνας Ι. MD, PhD, Παθολόγος - Ογκολόγος, Επιμελητής Α, Β Παθολογική Ογκολογική Κλινική Α.Ν.Θ. «Θεαγένειο» Μπουρνάκης Ε. Παθολόγος - Ογκολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Ογκολογικής Μονάδας, Θεραπευτικής Κλινικής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών, Γ.Ν.Α. «Αλεξάνδρα» Μπούτης Α. Παθολόγος - Ογκολόγος, Επιμελητής Β, Α Παθολογική Ογκολογική Κλινική Α.Ν.Θ. «Θεαγένειο» Νασιούλας Γ. Επιστημονικός Διευθυντής Genekor A.E. Νικολαΐδη Μ. Παθολόγος - Ογκολόγος, Επιμελήτρια Α, Β Παθολογική Κλινική Α.Ο.Ν.Α., Β Ογκολογική Κλινική Νοσοκομείο «Μητέρα» Νικολοπούλου- Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παθολογικής Ανατομικής Ιατρικής Σταμάτη Π. Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών Ξενίδης Ν. Λέκτορας Κλινικής Ογκολογίας Ξηρός Ν. Διευθυντής ΕΣΥ Παθολογικής Ογκολογίας, Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Π. Γ. Ν. «Αττικόν» Ξυδάκης Ε. Διευθυντής Β Παθολογικής Κλινικής Γ.Ο.Ν.Κ. «Οι Άγιοι Ανάργυροι» Ξυνόγαλος Σ. Διευθυντής Ογκολογικού Τμήματος Γ.Ν.Α. «Γ. Γεννηματάς» Πανόπουλος Χ. Παθολόγος - Ογκολόγος, Διευθυντής Β Ογκολογικού Τμήματος Νοσοκομείου «Ο Άγιος Σάββας» Παντελάκος Π. Διευθυντής Ακτινοθεραπείας - Ογκολογίας Γ.Ν.Α «Αττικόν» Παπαδόπουλος Π. Παθολόγος - Ογκολόγος, Διευθυντής Ογκολογικής Κλινικής Ναυτικό Νοσοκομείο Αθηνών Παπαδόπουλος Σ. MD, IFCAP, Παθολογοανατόμος, Διευθυντής Παθολογοανατομικού Εργαστηρίου Δ.Θ.Κ.Α. «Υγεία» Παπαδούρης Σ. Διευθυντής ΕΣΥ Παπαζήσης Κ. Παθολόγος-Ογκολόγος, Διευθυντής Ογκολογικού Τμήματος «Euromedica» Γενική Κλινική Θεσσαλονίκης Παπακώστας Π. Παθολόγος - Ογκολόγος, Συντονιστής Διευθυντής, Ογκολογικής Μονάδας Γ.Ν.Α. «Ιπποκράτειο» Παπαξοΐνης Γ. Παθολόγος-Ογκολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Β Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική Γ.Ν.Α. «Ιπποκράτειο» Πατσούρης Ε. Καθηγητής, Διευθυντής Α Εργαστηρίου Παθολογικής Ανατομικής Ιατρικής Σχολής Αθηνών, Αν. Πρόεδρος Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών Πεκτασίδης Δ. Πρόεδρος Οργανωτικής Επιτροπής, Καθηγητής Παθολογίας - Ογκολογίας, Διευθυντής Β Πανεπιστημιακής Παθολογικής Κλινικής Γ.Ν.Α. «Ιπποκράτειο» Πενθερουδάκης Γ. Eπ. Καθηγητής Ογκολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

15 Πιπέρη Μ. Ακτινοθεραπευτής - Ογκολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Κέντρο Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας Νοσοκομείο «Μetropolitan» Πισταμαλτζιάν Ν. Παθολόγος - Ογκολόγος, Β Ογκολογική Κλινική Νοσοκομείο «Μητέρα - Υγεία - Πόλις» Πλοιαρχοπούλου Κ. Παθολόγος - Ογκολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Β Πανεπιστημιακής Παθολογικής Κλινικής Γ.Ν.Α. «Ιπποκράτειο» Πολύζος Α. Παθολόγος-Ογκολόγος, Καθηγητής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών, Διευθυντής Α Παθολογικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών Γ.Ν.Α. «Λαϊκό» Ραζή Ε. Διευθύντρια, Γ Παθολογική -Ογκολογική Κλινική Δ.Θ.Κ.Α. «Υγεία» Ρες Ε. Παθολόγος - Ογκολόγος, Επιμελήτρια Β Γ Παθολογική - Ογκολογική Κλινική Γ.Ο.Ν.Κ. «Οι Άγιοι Ανάργυροι» Ρουμπελάκη Μ. DPhil, Λέκτορας Αναπτυξιακής Βιολογίας Εργαστήριο Βιολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών Σαμαντάς Ε. Παθολόγος - Ογκολόγος, Συντονιστής Διευθυντής Γ Ογκολογικής Κλινικής Γ.Ο.Ν.Κ. «Οι Άγιοι Ανάργυροι» Σκάρλος Δ. Παθολόγος - Ογκολόγος, ΑΕ Καθηγητής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών, Διευθυντής Β Ογκολογικής Κλινικής Νοσοκομείο «Metropolitan» Σκόνδρα Μ. Ειδικευόμενη Παθολογίας - Ογκολογίας Γ.Ν.Α. «Ιπποκράτειο» Στρατηγός Α. Αναπληρωτής Καθηγητής Δερματολογίας - Αφροσιδιολογίας Πανεπιστημίου Αθηνών και εδράζομαι στη Α Κλινική Αφροδισίων και Δερματικών Νόσων του Νοσοκομείου «Α. Συγγρός» Στριμπάκος Α. MD, MRCP, Παθολόγος - Ογκολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Ιατρικής Σχολής Αθηνών, Ογκολογική Μονάδα Γ Πανεπιστημιακής Παθολογικής Κλινικής, Γ.Ν.Θ.Α. «Η Σωτηρία» Τέρπος Ε. Αιματολόγος, Επ. Καθηγητής Θεραπευτικής Αιματολογίας Θεραπευτική Κλινική Ε.Κ.Π.Α., Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα» Τιμοθεάδου Ε. Λέκτορας Παθολογίας- Ογκολογίας Α.Π.Θ. Νοσοκομείο «Παπαγεωργίου» Τρυφωνόπουλος Δ. Παθολόγος-Ογκολόγος, Επιμελητής Β Α.Ο.Ν.Α. «Ο Άγιος Σάββας» Τσάγκαρης Γ. Ειδικός Λειτουργικός Επιστήμονας Α Βαθμ. Κέντρο Βασικής Έρευνας ΙΙ, Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών Ακαδημίας Αθηνών Τσιατάς Μ. Παθολόγος Ογκολόγος, «Ιατρικό Κέντρο Αθηνών» Φλώρου Α. Βιολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Β Πανεπιστημιακής Παθολογικής Κλινικής, Γ.Ν.Α. «Ιπποκράτειο» Φούντζηλας Γ. Καθηγητής Ιατρικής Σχολής Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, Διευθυντής Κλινικής Παθολογικής Ογκολογίας Νοσοκομείο «Παπαγεωργίου» Χριστοδούλου Χ. Παθολόγος-Ογκολόγος, Αν. Διευθυντής Β Ογκολογικής Κλινικής Νοσοκομείο «Metropolitan» Χριστοπούλου Α. MD, PhD Παθολόγος-Ογκολόγος, Επιμελήτρια Α, Γ. Ν. Πατρων «Ο Άγιος Ανδρέας», Διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών Ψυρρή Α. Λέκτορας Ογκολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών 13

16 Π λ η ρ ο φ ο ρ ί ε ς Διοργάνωση: Ελληνική Εταιρεία Δεικτών Καρκίνου και Στοχευμένης Θεραπείας Τόπος Διεξαγωγής: Ξενοδοχείο Crowne Plaza Μιχαλακοπούλου 50, Αθήνα Τηλ.: Χρόνος Διεξαγωγής: 29 Νοεμβρίου - 01 Δεκεμβρίου 2012 Δικαίωμα Συμμετοχής: Ειδικευμένοι: 20 Ειδικευόμενοι: Δωρεάν Βιολόγοι / Βιοχημικοί: Δωρεάν Λοιποί Επιστήμονες: Δωρεάν Φοιτητές: Δωρεάν Το δικαίωμα συμμετοχής για τους Συνέδρους περιλαμβάνει: Παρακολούθηση του Επιστημονικού Προγράμματος Συνεδριακό Υλικό Πιστοποιητικό Παρακολούθησης Διαλείμματα καφέ Γραμματεία Συνεδρίου: E.T.S. Events & Travel Solutions A.E. Ελ. Βενιζέλου 154, Ν. Σμύρνη Τηλ.: , Φαξ: ets@otenet.gr, ets@events.gr Website: 14

17 X ο ρ η γ ο ί Τα ονόματα των εταιρειών αναφέρονται αλφαβητικά 15

18

19 Π ε ρ ι λ ή ψ ε ι ς Ε ι σ η γ ή σ ε ω ν Πέµπτη 29 Νοεµβρίου 2012 Σελίδα Στρογγυλή Τράπεζα: Ερευνώντας τα άδυτα των στοχευουσών θεραπειών Φλώρου Α. Πόσο στοχευμένες είναι οι βιολογικές θεραπείες... Μπούτης Α. Η αποτυχία των βιολογικών θεραπειών στο adjuvant setting... Κεντεποζίδης Ν. Η Αναπόφευκτη Εμφάνιση Ανθεκτικότητας στις θεραπείες... Στρογγυλή Τράπεζα: Νεότεροι κυτταροτοξικοί παράγοντες Νικολαΐδη Μ. Nab-Paclitaxel... Γαλάνη Ε. Trabectedin... Πισταμαλτζιάν Ν. Tegafur Oteracil - Gimeracil... Στρογγυλή Τράπεζα: Στοχεύουσες θεραπείες σε συμπαγείς όγκους Λαμπρόπουλος Σ. Ειδικές τοξικότητες των βιολογικών φαρμάκων... Παπαξοΐνης Γ. Ιδιαιτερότητες μελετών βιολογικών φαρμάκων... Χριστοπούλου Α. Αυξημένο κόστος βιολογικών θεραπειών Εναρκτήρια ομιλία Πατσούρης Ε. Η προσφορά του παθολογοανατόμου στην εποχή των βιολογικών θεραπειών... Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012 Σελίδα Στρογγυλή Τράπεζα: Τσάγκαρης Γ. Ρουμπελάκη Μ. Μοριακή διαγνωστική Η πρωτεωμική στην μελέτη του καρκίνου και την εξατομικευμένη ιατρική... Ο ρόλος των μεσεγχυματικών βλαστικών κυττάρων στη θεραπεία του καρκίνου... Διάλεξη Λάζαρης Α. Τράπεζες ιστών-σε ποιον ανήκει το βιολογικό υλικό;... Στρογγυλή Τράπεζα: Καρκίνος πνεύμονα Καραγεωργοπούλου Σ. Θεραπεία συντήρησης με pemetrexed, bevacizumab ή erlotinib... Δημόπουλος Α. Ο συνδυασμός της Στερεοτακτικής Ακτινοχειρουργικής- Ακτινοθεραπείας με βιολογικούς παράγοντες... Αντιπαράθεση: Η διαχείριση της πληροφορίας από τη μοριακή ανάλυση βιολογικού υλικού αποτελεί: Νασιούλας Γ. Δύναμη... Πανόπουλος Χ. Αδυναμία... 17

20 Π ε ρ ι λ ή ψ ε ι ς Ε ι σ η γ ή σ ε ω ν Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012 Σελίδα Στρογγυλή Τράπεζα: Στοχεύουσες θεραπείες στο πεπτικό Σκόνδρα Μ. Καρκίνος του παγκρέατος: Πέρα από το erlotinib... Μπαρμπούνης Β. Στοχεύουσες θεραπείες στους νευροενδοκρινείς όγκους... Στρογγυλή Τράπεζα: Καρκίνος παχέος εντέρου Θεοδωρόπουλος Γ. Κληρονομικός καρκίνος παχέος εντέρου... Πενθερουδάκης Γ. Στοχεύουσες θεραπείες στον καρκίνο παχέος εντέρου... Στρογγυλή Τράπεζα: GIST Μούντζιος Ι. Πέρα από την Ιματινίμπη... Στρογγυλή Τράπεζα Γκόγκα Ε. Στοχεύουσες θεραπείες στο Μελάνωμα... Σάββατο 1 εκεµβρίου 2012 Σελίδα Στρογγυλή Τράπεζα: Βασλαματζής Μ. Καρκίνος προστάτη Στοχεύουσες θεραπείες στον καρκίνο του προστάτη... Στρογγυλή Τράπεζα: Γυναικολογικός καρκίνος Λύπας Γ. Κληρονομικός Γυναικολογικός καρκίνος... Στρογγυλή Τράπεζα: Καρκίνος μαστού Ξενίδης Ν. Υποδόριο Herceptin... Κλούβας Γ. Η σημασία της αναστολής του mtor... Λαϊνάκης Γ. Bevacizumab or NOT?... Πιπέρη Μ. Επεμβατική ΑΚΘ και βιολογικοί παράγοντες στον καρκίνο μαστού... Διάλεξη Τέρπος Ε. Στρατηγικές στόχευσης των RANKL/RANK στις οστικές μεταστάσεις: Denosumab... Στρογγυλή Τράπεζα: Καρκίνος νεφρού Στριμπάκος Α. Θεραπεία 1ης γραμμής... 18

21 Πέµπτη 29 Νοεµβρίου 2012 ΣΤΡΟΓΓΥΛΗ ΤΡΑΠΕΖΑ: ΕΡΕΥΝΩΝΤΑΣ ΤΑ ΑΔΥΤΑ ΤΩΝ ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΩΝ ΘΕΡΑΠΕΙΩΝ ΠΟΣΟ ΣΤOΧΕΥΜΕΝΕΣ ΕΙΝΑΙ ΟΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ Φλώρου Αικατερίνη Βιολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Β Πανεπιστημιακής Παθολογικής Κλινικής Γ.Ν.Α. «Ιπποκράτειο» Παρά την πρόοδο που έχει σημειωθεί τα τελευταία χρόνια στη θεραπεία του καρκίνου, η χημειοανθεκτικότητα και η τοξικότητα παραμένουν σημαντικά προβλήματα που καθιστούν αναγκαία την ανακάλυψη νέων, περισσότερο στοχευμένων φαρμακευτικών παραγόντων, με απώτερο στόχο την «εξατομικευμένη θεραπεία». Οι διαδικασίες που λαμβάνουν χώρα σε ένα καρκινικό κύτταρο ρυθμίζονται από συγκεκριμένα μόρια και μονοπάτια και αποτελούν στόχους παραγόντων που έχουν ήδη ανακαλυφθεί και που φαίνεται ότι μπορούν να δώσουν σημαντικά αποτελέσματα αν χρησιμοποιηθούν με σωστό τρόπο σε συνδυασμό με τις ήδη υπάρχουσες θεραπείες. Οι στοχέυουσες θεραπείες μπορεί να είναι μια σειρά διαφορετικών παραγόντων. Πιο αναλυτικά: Τα μονοκλωνικά αντισώματα ασκούν αντινεοπλασμαστική δράση είτε δρώντας απευθείας σε μεταγωγικά μονοπάτια είτε ως σύμπλοκα με τοξικές ουσίες όπως ραδιονουκλεοτίδια ή χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Η δράση των αναστολέων πρωτεασώματος βασίζεται στην ικανότητά τους να προκαλούν κυτταρικό θάνατο παρεμβαίνοντας στο μονοπάτι ουμπικουιτίνης-πρωτεασώματος, το οποίο ρυθμίζει την αποδόμηση των πρωτεϊνών. Η αγγειογένεση είναι μια διαδικασία απαραίτητη για την ανάπτυξη του όγκου. Οι αντι-αγγειογενετικοί παράγοντες μπορούν να αναστείλουν αυτή τη διαδικασία δρώντας είτε άμεσα (περιορίζοντας τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων), είτε έμμεσα (ανακόπτοντας την παραγωγή αγγειογενετικών ουσιών από τα καρκινικά κύτταρα). Η κυτταρική απόπτωση συμβαίνει μέσω δύο μονοπατιών: του εξωγενούς (κυτταροπλασματικού) και του ενδογενούς (μιτοχονδριακού). Αυτά τα αποπτωτικά μονοπάτια ελέγχονται από πρωτεΐνες όπως η p53, το σύστημα ουμπικουιτίνης-πρωτεασώματος και το μονοπάτι PI3K. Σκοπός των αποπτωτικών παραγόντων είναι να παρεμβαίνουν σε αυτά τα μονοπάτια, ρυθμίζοντας έτσι τον κυτταρικό θάνατο. Η ελεγχόμενη δράση της τυροσινικής κινάσης είναι σημαντική για τη ρύθμιση διαδικασιών κριτικών για το κύτταρο. Στους πιο συνήθεις όγκους συναντάται αυξημένη δράση των τυροσινικών κινασών και η αναστολή τους αποτελεί ένα σημαντικό θεραπευτικό στόχο. Οι αυτόματες υφέσεις που έχουν παρατηρηθεί σε κάποια νεοπλάσματα (π.χ. λευχαιμία) οδήγησε στην ιδέα της επαγωγής της ανοσολογικής αντίδρασης με εμβολιασμό ως θεραπευτικό μέσο. Ωστόσο, η γνώση και η εμπειρία που διαθέτουμε σ αυτό το πεδίο βρίσκονται ακόμη σε πολύ πρώιμο στάδιο. Τα εντυπωσιακά αποτελέσματα μελετών όπου χρησιμοποιήθηκαν βιολογικοί παράγοντες δείχνουν ότι χρειάζεται ακόμη μεγαλύτερη προσπάθεια προς αυτήν την κατεύθυνση. Η ΑΠΟΤΥΧΙΑ ΤΩΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΘΕΡΑΠΕΙΩΝ ΣΤΟ ADJUVANT SETTING Μπούτης Λ. Αναστάσιος Παθολόγος Ογκολόγος, Επιμελητής Β Α Παθολογική Ογκολογική Κλινική Α.Ν.Θ. «Θεαγένειο» Η χρήση των βιολογικών παραγόντων την τελευταία δεκαετία αποτελεί μια από τις σημαντικότερες εξελίξεις στην κλινική ογκολογία. Η προσθήκη του αντιαγγειογενετικού παράγοντα bevacizumab στη θεραπεία του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου πρωτίστως, αλλά και δευτερευόντως στους καρκίνους νεφρού, πνεύμονα, μαστού και πολύμορφο γλοιοβλάστωμα αύξησε την επιβίωση, με αποτέλεσμα την καθιέρωσή του σε ποικίλα θεραπευτικά σχήματα. Ανα- 19

22 Πέµπτη 29 Νοεµβρίου 2012 λόγως η προσθήκη των μονοκλωνικών αντισωμάτων έναντι του EGFR σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο και φυσιολογικό k-ras αύξησε τα ποσοστά επιτυχών ηπατεκτομών αλλά και την ελεύθερη νόσου επιβίωση. Ωστόσο η προσπάθεια ένταξης των παραγόντων αυτών στα σχήματα συμπληρωματικής θεραπείας στους αντίστοιχους συμπαγείς όγκους δε στέφθηκε με ανάλογη επιτυχία. Αντιθέτως η αντι-her2 θεραπεία με trastuzumab σε όγκους μαστού με υπερέκφραση του HER2 πρόσθεσε στατιστικά σημαντικό όφελος και καθιερώθηκε εκτός από τη μεταστατική και στη συμπληρωματική θεραπεία της πρώιμης νόσου. Άλλο παράδειγμα θετικής προσφοράς στο adjuvant setting αποτελεί και η μετεγχειρητική χορήγηση imatinib για 3 έτη σε ασθενείς με στρωματικούς όγκους του ΓΕΣ. Η ερμηνεία της αποτυχίας (ή και αντίστροφα περιπτώσεων επιτυχίας) βιολογικών παραγόντων στη συμπληρωματική θεραπεία συμπαγών όγκων αποτελεί δυσεπίλυτο ερώτημα. Πιθανολογείται ως μείζων αιτία αποτυχίας η μη σωστή επιλογή των ασθενών και η απουσία ορθολογικά σχεδιασμένων κλινικών μελετών που να βασίζονται σε βιοδείκτες κατάλληλους προβλεπτικούς για την εκάστοτε θεραπεία. Άλλος παράγοντας που χρήζει διερεύνησης είναι η βέλτιστη διάρκεια χορήγησης των παραγόντων αυτών, δεδομένου του μηχανισμού δράσης των και σε αντιπαραβολή με τις κλασικές αρχές της κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας στις οποίες βασίστηκαν όλες οι παλαιότερες μελέτες adjuvant θεραπείας. Σε εξέλιξη βρίσκεται σειρά κλινικών μελετών με βιολογικούς παράγοντες στους καρκίνους μαστού, πνεύμονα και παχέος εντέρου, οι οποίες περιλαμβάνουν εξαρχής συγκεκριμένες υποομάδες ασθενών, για να προσδιοριστεί το όφελος της προσθήκης των παραγόντων αυτών στη συμπληρωματική θεραπεία, καθώς και ο βέλτιστος τρόπος και χρόνος χορήγησης σε σχέση με την προκαλούμενη τοξικότητα. Ως τη δημοσίευση των αντίστοιχων αποτελεσμάτων, οι διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες περιορίζουν τη χρήση των βιολογικών παραγόντων στη συμπληρωματική θεραπεία των συμπαγών όγκων μόνο στις εγκεκριμένες και αποδεκτές ενδείξεις. Η ΑΝΑΠΟΦΕΥΚΤΗ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΣΤΙΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ Κεντεποζίδης Νικόλαος Παθολόγος Ογκολόγος, Γ.Ν. Αεροπορίας

23 Πέµπτη 29 Νοεµβρίου

24 22 Πέµπτη 29 Νοεµβρίου 2012

25 Πέµπτη 29 Νοεµβρίου

26 24 Πέµπτη 29 Νοεµβρίου 2012

27 Πέµπτη 29 Νοεµβρίου 2012 ΣΤΡΟΓΓΥΛΗ ΤΡΑΠΕΖΑ: ΝΕΟΤΕΡΟΙ ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ NAB- PACLITAXEL Νικολαΐδη Μαντώ Παθολόγος- Ογκολόγος, Επιμελήτρια Α Β Παθολογικής Κλινικής Α.Ο.Ν.Α., Β Ογκολογική Κλινική Νοσοκομείο «Μητέρα» Το Nab- paclitaxel αποτελεί μια νέα μορφή πακλιταξέλης δεσμευμένης με αλβουμίνη, που αναπτύχθηκε με σκοπό να αποφευχθεί η τοξικότητα του Cremophor της πακλιταξέλης και παράλληλα να επιτευχθούν υψηλότερες τιμές του φαρμάκου στους ιστούς χωρίς συνοδό αυξημένη τοξικότητα. Προκλινικά δεδομένα σε ζώα απέδειξαν αυξημένη αντινεοπλασματική δράση του nab-paclitaxel σε σχέση με ίδιας τοξικότητας δόση πακλιταξέλης. Το nab paclitaxel μελετήθηκε σε φάσης ΙΙΙ μελέτη σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο μαστού σε σύγκριση με πακλιταξέλη και έδειξε ΤΤΡ 23 εβδομάδες έναντι 19.6 εβδομάδων της πακλιταξέλης. Με βάση αυτή τη μελέτη το φάρμακο εγκρίθηκε για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του μαστού, ενώ μελετήθηκε και η εβδομαδιαία χορήγηση του σε σύγκριση με τρισεβδομαδιαία χορήγηση δοσεταξέλης όπου απέδειξε σημαντική αύξηση του PFS κατά 5 μήνες στη δόση 150 mg/m2 ανά εβδομάδα. Παράλληλα σε μελέτη φάσης ΙΙΙ ο συνδυασμός καρμποπλατίνας με nabpaclitaxel έδωσε 31% βελτίωση ανταπόκρισης έναντι του συνδυασμού καρμποπλατίνας με πακλιταξέλη, σαν 1 ης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με μη μικροκυταρρικό καρκίνο πνεύμονα. Επίσης το nab-paclitaxel έχει δοκιμασθεί σε μελέτη φάσης Ι/ΙΙ μαζί με γεμσιταμπίνη με αποδεκτό προφίλ τοξικότητας και μέση ολική επιβίωση 12.2 μήνες σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο παγκρέατος. Τέλος το nab-paclitaxel έδωσε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση του PFS κατά 2.3 μήνες σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα σε σχέση με τη δακαρμπαζίνη. 25

28 Πέµπτη 29 Νοεµβρίου 2012 TRABECTEBIN Δρ. Γαλάνη Ελένη Παθολόγος Ογκολόγος, Νοσοκομείο Metropolitan» Κατά τη δεκαετία 1950 με 1960 το διεθνές ινστιτούτο καρκίνου στην Αμερική NCI πραγματοποί ησε ένα πρόγραμμα έρευνας για την ανακάλυψη νέων φαρμάκων από τα φυτά και τους θαλάσσι ους οργανισμούς. Μέσα από το πρόγραμμα αυτό ανακαλύφθηκε το θαλάσσιο μαλάκιο Ecteinascidia turbinataτο η ουσία ecteinascidin 743 ή ET 743 ή trabectebin με αντικαρκινικές ιδιό τητες. Μετά από πολλά χρόνια έρευνας το 1996 ξεκίνησαν οι κλινικές μελέτες σε ανθρώπους. Το 2009 δημοσιεύτηκε στο Journal of Clinical Oncology μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη φάσης II από την ομάδα του Demetri et al, σε 270 ασθενείς με σάρκωμα μαλακών μορίων οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί σε χημειοθεραπεία με ανθρακυκλίνη και ιφωσφαμίδη. Η μελέτη ανέ δειξε όφελος από τη χορήγηση του trabectebin, με μεγαλύτερο όφελος από την 24ωρη χορή γηση του φαρμάκου ανά 3 εβδομάδες διάμεση επιβίωση 13,9 μήνες έναντι 11,9 μήνες υπέρ της συνεχούς 24ωρης χορήγησης. Επίσης, το 2011 στο ετήσιο συνέδριο της Αμερικανικής εταιρίας καρκίνου ASCO παρουσιάστη καν τα τελικά αποτελέσματα της κλινικής μελέτης φάσης IΙΙ, OVA 301. Εξακόσιοι εβδομήντα δύο ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών σε υποτροπή και νόσο ευαίσθητη στην πλατίνα τυχαι οποιήθηκαν να λάβουν είτε το συνδυασμό trabectebin και λιποσωμιακής ανθρακυκλίνης ή μο νοθεραπεία με λιποσωμιακή ανθρακυκλίνη. Η μελέτη ανέδειξε όφελος στη συνολική επιβίωση υπέρ του συνδυασμού 27 vs 24.1 μήνες με μεγαλύτερο όφελος στις ασθενείς που έχουν υπο τροπιάσει μεταξύ 6 και 12 μηνών μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής 22.4 vs 16.4). To trabectebin, επίσης γνωστό με το εμπορικό όνομα yodelis, έχει έγκριση από τον ευρωπαϊκό οργανισμό φαρμάκων και τον αντίστοιχο οργανισμό της Αμερικής για τη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών σε υποτροπή με ευαίσθητη στη πλατίνα νόσο, ενώ στη Ευρώπη έχει επίσης έγ κριση για τη θεραπεία των σαρκωμάτων μαλακών μορίων μετά από αποτυχία με θεραπεία με δο ξορουβικίνη και ιφωσφαμίδη. TEGAFUR OTERACIL GIMERACIL Πισταμαλτζιάν Νικόλαος Παθολόγος Ογκολόγος, Β Ογκολογική Κλινική Νοσοκομείο Μητέρα Υγεία Πόλις Το Teysuno είναι μια, νέα στην Ευρωπαϊκή αγορά, από του στόματος χορηγούμενη φλουορο πυριμιδίνη. Η κάθε κάψουλα αποτελείται από 3 ενεργές ουσίες: tegafur προφάρμακο που με τατρέπεται στο ήπαρ στον ενεργό μεταβολίτη 5 FU μέσω του ενζύμου CYP2A6 -, gimeracil ένας αναστολέας της DPD που αποτρέπει την ταχεία αποδόμηση του 5 FU,και oteracil ένας αναστολέας της OPRT που λειτουργεί προστατευτικά για το γαστρεντερικό βλεννογόνο έναντι της τοξικής δράσης του 5 FU. Το Teysuno έλαβε έγκριση για διάθεση στην Ευρωπαϊκή Ένωση το Μάρτιο 2011, για την αντιμε τώπιση του προχωρημένου γαστρικού καρκίνου, σε συνδυασμό με ενδοφλέβια χορηγούμενη cisplatin. Σύμφωνα με τη μελέτη έγκρισης, η οποία διεξάχθηκε εκτός Ασίας με τη συμμετοχή 1029 ασθενών, έδειξε ολική επιβίωση 8,5 μηνών έναντι 7,9 μηνών των ασθενών που έλαβαν αγωγή με ενδοφλέβια χορήγηση 5 FU/cisplatin. Η χορήγησή του γίνεται δις ημερησίως σε δόση 25mg/m 2 για 21 συνεχόμενες ημέρες, ακολου θούμενες από διακοπή 7 ημερών, σε κύκλους των 4 εβδομάδων, σε συνδυασμό με ενδοφλε βίως χορηγούμενη cisplatin 75mg/m 2. Οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι: μυεολοτοξικότητα, έμετοι, διάρ ροιες αφυδάτωση, ανορεξία, κόπωση και περιφερική νευροπάθεια. Η εμπειρία της χρήσης του στην Ιαπωνία, όπου έχει ήδη χορηγηθεί σε ασθενείς, έχει δείξει πως πρόκειται για ένα φάρμακο με προβλεπόμενη και εύκολα διαχειρίσιμη τοξικότητα. 26

29 Πέµπτη 29 Νοεµβρίου 2012 ΣΤΡΟΓΓΥΛΗ ΤΡΑΠΕΖΑ: ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΕ ΣΥΜΠΑΓΕΙΣ ΟΓΚΟΥΣ ΕΙΔΙΚΕΣ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΕΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΘΕΡΑΠΕΙΩΝ Λαμπρόπουλος Στέφανος M.D., Αν. Διευθυντής Γ Παθολογική Ογκολογική Κλινική Δ.Θ.Κ.Α. Υγεία Οι στοχευμένες θεραπείες έχουν διαφορετικό προφίλ παρενεργειών σε σχέση με την κλασσική χημειοθεραπεία. Η ολοένα και μεγαλύτερη χρήση τους στην κλινική πράξη συνοδεύεται με νέα σημεία και συμπτώματα για τα οποία ο κλινικός γιατρός πρέπει να είναι ενήμερος. Κάποιες από τις παρενέργειες είναι πιο γενικές όπως κόπωση, κάποιες πιο ειδικές και εξαρτώνται από το στόχο της θεραπείας. Θεραπεία με στόχο το Her 2 H χρήση του transtuzumab στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού τόσο επικουρικά όσο και στην μεταστατική νόσο συνοδεύεται από μία μοναδική παρενέργεια που αφορά την καρδιοτο ξικότητα. Σε ασθενείς υπό μονοθεραπεία η καρδιοτοξικότητα δεν ξεπερνά το 1,4%, ενώ σε συν δυασμό με χημειοθεραπεία το ποσοστό αυτό κυμαίνεται από 2 16% ιδιαίτερα όταν συγχορηγείται με ανθρακυκλίνες. Η καρδιοτοξικότητα του transtuzumab είναι συνήθως ασυμ πτωματική και βελτιώνεται με τη διακοπή του φαρμάκου. Στις μελέτες της επικουρικής χορήγη σης του transtuzumab υπήρξε αύξηση καρδιακών συμβαμάτων σε ένα ποσοστό περίπου 3% των γυναικών με παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση τους, την ηλικία και προϋπάρχουσα καρ διακή νόσο. Για το λόγο αυτό ενδείκνυται η παρακολούθηση με υπερηχογράφημα καρδιάς ανά τρίμηνο της καρδιακής λειτουργίας όσο χορηγείται το φάρμακο. Ο διπλός αναστολέας Her 2 και EGFR, το γνωστό lapatinib, έχει πολύ χαμηλότερο ποσοστό καρ διοτοξικότητας με πιο συχνές παρενέργειες τη διάρροια που είναι βαρειά στο 1% των ασθενών, καθώς και το σύνδρομο παλαμών πελμάτων και την ακμή. Θεραπεία με στόχο το EGFR/Her 1 Καθώς ο στόχος είναι το EGFR η πιο συχνή παρενέργεια αφορά στο δέρμα με την εμφάνιση εξανθήματος τύπου ακμής. Επίσης εμφανίζεται ξηροδερμία και αλλοιώσεις των ονύχων. Σε κά ποιες μελέτες η εμφάνιση δερματικού εξανθήματος έχει συσχετιστεί και με την αποτελεσματι κότητα. Άλλη συχνή παρενέργεια είναι η διάρροια και η υπομαγνησιαιμία. Οι αναστολείς TKI του EGFR erlotinib και gefitinib έχουν συσχετιστεί με εμφάνιση πνευμονίτιδας και πνευμονικής ίνωσης σε ποσοστό <1%. Ενώ τα ενδοφλέβια αντισώματα κατά του EGFR cetuximab και pani tumumab μπορεί να προκαλέσουν και αντίδραση κατά τη διάρκεια της χορήγησης. Θεραπεία με στόχο το VEGF Το μονοκλωνικό αντίσωμα bevacizumab σχετίζεται με εμφάνιση αρτηριακής υπέρτασης, λευκω ματουρίας, εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδας και αιμορραγιών. Επίσης με καθυστέρηση επούλω σης τραυμάτων και ρήξη εντέρου και ανάπτυξη συριγγίων όταν χορηγείται σε χρονικό διάστημα μικρότερο των 6 εβδομάδων από χειρουργικές επεμβάσεις. Σπάνια έχει αναφερθεί και λευ κοεγκεφαλοπάθεια. Η εμφάνιση υπέρτασης σε κάποιες μελέτες έχει συσχετιστεί με την αποτε λεσματικότητα του φαρμάκου. Κατά τη χορήγηση του πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψην η συνοσηρότητα του ασθενούς και ιδιαίτερα προϋπάρχουσα αιμορραγική διάθεση και ιδίως αι μόπτυση στον καρκίνο του πνεύμονα, πρόσφατοι χειρουργικοί χειρισμοί καθώς και το καρδιο λογικό ιστορικό. Αναστολείς ΤΚΙ με πολλαπλούς στόχους. Ο πρώτος στοχευμένος παράγοντας που χορηγήθηκε είναι το imatinib που αναστέλλει το BCR ABL, c kit και PDGFR. Οι συχνότερες παρενέργειες του φαρμάκου είναι η αναιμία, οιδήματα συχνά περιομφαλικά, εξάνθημα, κόπωση, ναυτία και διάρροια. Οι άνωθι παρενέργειες είναι συχνά ήπιου βαθμού. Σπάνια επηρεάζεται και η καρδιακή λειτουργία, γι αυτό συστήνεται η πα ρακολούθηση της. Το sunitinib που έχει επίσης πολλαπλούς στόχους VEGFR, c kit και PDGFR σχετίζεται με την εμφάνιση υπέρτασης, κόπωσης, διάρροιας καθώς και υποθυρεοειδισμού. Δια ταρραχές στον χρωματισμό των τριχών έχουν επίσης παρατηρηθεί. Παρόμοιες επιπλοκές εμ φανίζονται και με τη χορήγση του sorafinib το οποίο μπορεί να προκαλέσει και σύνδρομο 27

30 Πέµπτη 29 Νοεµβρίου 2012 πελμάτων παλαμών. Το Pazopanib μπορεί πιο συχνά να προκαλέσει διάρροιες και ηπατίτιδα αλλά έχει λιγότερες πα ρενέργειες από τους βλενογόννους και λιγότερη κόπωση σε σχέση με το sunitinib με αποτέλε σμα να είναι πιο καλά ανεκτό. Θεραπεία με στόχο το Μ TOR Η χορήγηση αναστολέων του M TOR συχνά σχετίζεται με εμφάνιση μεταβολικών διαταρραχών όπως υπεργλυκαιμία και υπερλιπιδαιμία που κάνουν αναγκαία την τακτική παρακολούθηση για τις ανωτέρω παραμέτρους. Επίσης σπάνια αναφέρεται διάμεση πνευμονίτιδα που απαιτεί δια κοπή του φαρμάκου και τη χορήγηση κορτικοειδών. Θεραπεία με στόχο ALK. Ο πρόσφατα εγκεκριμένος αναστολέας του ALK συχνά επηρεάζει την περιφερική όραση αλλά φαίνεται να είναι γενικά καλά ανεκτός. Θεραπεία με στόχο το μονοπάτι του Hedgehog. Η χορήγηση του vismodegib αναφέρεται να προκαλέι κόπωση, απώλεια βάρους, μυικούς σπα σμούς και πιθανή άνοδο των ηπατικών ενζύμων. Θεραπεία με στόχο το ένζυμο CYP17A1. Η χορήγηση του abiraterone για το καρκίνο του προστάτη μπορεί να προκαλέσει υποκαλιαιμία και οιδήματα και πρέπει πάντα να συνχορηγείται με κορτικοειδή. Θεραπεία με στόχο το BRAF. Ο πρόσφατα εγκεκριμένος παράγοντας vemurafinib με στόχο το μεταλλαγμένο BRAF μπορεί να προκαλέσει αρθραλγίες και εξανθήματα αλλά η πιο ενδιαφέρουσα επιπλοκή του είναι η εμφάνιση πλακωδών νεοπλασμάτων του δέρματος πιθανά λόγω ενεργοποίησης του ογκογονιδίου Ras. Θεραπεία με στόχο το CTLA 4, PD1. H χορήγηση αντισωμάτων με στόχο την αποδέσμευση της ανοσοκαταστολής που συνυπάρχει σε νεοπλάσματα όπως το μελάνωμα έχει συνδυαστεί με την εμφάνιση ανοσολογικών παρενερ γειών όπως υποφυσίτιδα, θυρεοειδίτιδα, ηπατίτιδα και κολίτιδα. Σε κάποιες περιπτώσεις για την αντιμετώπιση τους, απαραίτητη είναι η χορήγηση κορτικοειδών. Θεραπεία με στόχο το CD20. Η μεγάλη αποτελεσματικότητα του μονοκλωνικού αντισώματος rituximab μπορεί να συνοδεύε ται από επαναδραστηριοποίηση του HBV ακόμη και με θανατηφόρο εκδήλωση του ιού. Επίσης σοβαρές αντιδράσεις στη διάρκεια χορήγησης του φαρμάκου απαιτούν προφυλακτική χορή γηση αντιισταμινικών και κορτικοειδών στις πρώτες εγχύσεις. 1. Annals of Oncology 19 Supplement 7 : vii146 vii152, 2008 Handling side effects of targeted therapies: safety of targeted therapies in solid tumours E. Elez, T. Macarulla & J. Tabernero 2. Oncologist 2007 Dec;12 12 : Review: side effects of approved molecular targeted therapies in solid cancers. Widakowich C, de Castro G Jr, de Azambuja E, Dinh P, Awada A. 3. ASCO Education Session 2008, Oncologist. 2011;16 12 : Epub 2011 Dec 1. Toxicity as a biomarker of efficacy of molecular targeted therapies: focus on EGFR and VEGF inhibiting anticancer drugs. Dienstmann R, Braña I, Rodon J, Tabernero J 5. J. Clin Oncol 2012 Jan 20;30 3 : Epub 2011 Nov 7. RAS mutations are associated with the development of cutaneous squamous cell tumors in patients treated with RAF inhibitors. Oberholzer PA, Kee D, Dziunycz P, Sucker A, Kamsukom N, Jones R, Roden C, Chalk CJ, Ardlie K, Palescandolo E, Piris A, MacConaill LE, Robert C, Hofbauer GF, McArthur GA, Schadendorf D, Gar raway LA. 28

31 Πέµπτη 29 Νοεµβρίου 2012 ΙΔΙΑΙΤΕΡΟΤΗΤΕΣ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Παπαξοΐνης Γεώργιος Παθολόγος Ογκολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Β Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική Γ.Ν.Α. Ιπποκράτειο Οι κλινικές μελέτες στην ογκολογία παραδοσιακά περιελάμβαναν τουλάχιστον 3 στάδια, τα οποία ταίριαζαν στα δεδομένα που ίσχυαν για τα κυτταροστατικά φάρμακα. Έτσι, λοιπόν, στις μελέτες φάσης 1 αναζητούταν η μέγιστη ανεκτή δόση του φαρμάκου, γιατί στους κυτταροστα τικούς παράγοντες υπάρχει μια αναλογία δόσης αποτελέσματος. Οι μελέτες φάσης 1 αφορού σαν πληθυσμούς ασθενών με διαφορετικές κακοήθειες Με βάση τη μέγιστη ανεκτή δόση καθοριζόταν η ιδανική θεραπευτική δόση, η οποία δοκιμαζόταν στις μελέτες φάσης 2. Σε αυτές τις μελέτες εντάσσονταν ασθενείς με την ίδια κακοήθεια και δοκιμαζόταν η δραστικότητα του φαρμάκου. Τέλος, αν το φάρμακο έδειχνε δραστικό συγκριτικά με ιστορικά στοιχεία, τότε προ χωρούσε στις τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης 3, στις οποίες συγκρινόταν η αποτελεσματικό τητα του υπό δοκιμή και του καθιερωμένου φαρμάκου σε μεγάλη σειρά ασθενών. Η παραπάνω στρατηγική ανάπτυξης φαρμάκων είχε ως συνέπεια την καθυστέρηση και το μεγάλο κόστος ανά πτυξης ενός φαρμάκου, ενώ το ποσοστό αποτυχίας ήταν πολύ υψηλό. Δεν υπήρχε όμως και άλλη επιλογή, λόγω των χαρακτηριστικών των κυτταροστατικών παραγόντων αλλά και της έλλειψης άλλων θεραπευτικών επιλογών, οπότε οι απαιτήσεις ήταν χαμηλές. Το πεδίο στην κλινική έρευνα άρχισε να αλλάζει με την εισαγωγή των βιολογικών ή στοχευουσών θεραπειών. Αυτό οφείλεται σε ορισμένα χαρακτηριστικά των βιολογικών φαρμάκων, τα οποία διαπιστώθηκαν κατά τη διάρκεια της ανάπτυξής τους στην πάροδο των ετών. Το ένα βασικό γνώ ρισμα των βιολογικών φαρμάκων είναι πως δεν ισχύει η αναλογία δόσης αποτελέσματος. Είναι χαρακτηριστικό το παράδειγμα του Bevacizumab όπου τα 15mg/m 2 /3 εβδ δεν έχουν αποδειχ θεί να είναι πιο αποτελεσματικά συγκριτικά με τα 7.5mg/m 2 /3 εβδ. Επομένως, αλλάζει ολόκληρη η φιλοσοφία των μελετών φάσης 1: η βέλτιστη θεραπευτική δόση δεν καθορίζεται από την μέ γιστη ανεκτή δόση, αλλά από τη βιολογικά περισσότερο δραστική δόση. Κριτήριο λοιπόν απο τελούν παράμετροι φαρμακοδυναμικής και φαρμακοκινητικής και όχι η τοξικότητα. Υπάρχουν διάφοροι σχεδιασμοί για να ανακαλύψει κανείς τη βέλτιστη βιολογικά δραστική δόση φαρμάκου. Το πρόβλημα όμως βρίσκεται στο ότι το τελικό καταληκτικό σημείο μιας τέτοιας μελέτης δεν είναι μια κλινική παράμετρος κλινική, εργαστηριακή ή απεικονιστική βελτίωση, αλλά η μελέτη του βαθμού αναστολής του στόχου από το φάρμακο, κάτι που συνήθως απαιτεί επαναληπτικές βιοψίες. Σημαντικό επομένως ρόλο έχει η ύπαρξη επαρκών δεδομένων από την προκλινική φάση ανάπτυξης, ώστε να διευκολύνεται η επόμενη. Εάν η βέλτιστη βιολογικά δραστική δόση είναι συ νάμα και απαράδεκτα τοξική, τότε διακόπτεται η ανάπτυξη του φαρμάκου. Κατόπιν, το φάρμακο προχωρά στη δεύτερη φάση ανάπτυξής του, όπου δοκιμάζεται η κλινική δραστικότητά του. Εδώ σημαντικό είναι να επιλέγεται ο πληθυσμός, όχι απλά με βάση τη διά γνωση, αλλά και με κριτήριο μοριακούς δείκτες που έχουν προκύψει από το εργαστήριο και απο τελούν υποψήφιους προβλεπτικούς παράγοντες πχ. υπερέκφραση του HER 2, διαμετάθεση της ALK, κλπ. Με αυτό τον τρόπο, απομονώνεται και δοκιμάζεται ο πληθυσμός που έχει τη μεγα λύτερη πιθανότητα οφέλους από τη συγκεκριμένη θεραπεία. Τελικό καταληκτικό σημείο σε αυτή τη φάση είναι η ανταπόκριση δεικτών αποτελεσματικότητας σημείο ή σύμπτωμα, μέγεθος όγκου, επίπεδα δείκτη στο αίμα. Εάν ο φαρμακευτικός παράγοντας φανεί δραστικός, τότε περνά στην επόμενη φάση εξέλιξης συνοδευόμενος από ένα διαγνωστικό τεστ του προβλεπτικού πα ράγοντα. Μια άλλη σημαντική παράμετρος είναι η τοξικότητα. Οι βιολογικές θεραπείες συνήθως έχουν διαφορετικό προφίλ παρενεργειών, που συνήθως είναι πιο βραδείας έναρξης και συνή θως χρειάζονται περισσότερο χρόνο, εάν αποδράμουν. Επομένως, ο κλασσικός σχεδιασμός των μελετών φάσης 1 δεν είναι ικανός να εξετάσει αυτού του τύπου τις παρενέργειες. Αυτός ο τομέας αποτελεί αντικείμενο ενεργού έρευνας. Οι 2 αυτές φάσεις εξέλιξης ενός φαρμάκου εντάσσονται σε μια ενιαία μελέτη με 2 στάδια, τη μελέτη φάσης 1 2. Η αιτία της ενιαίας ένταξης είναι η βρά χυνση της διαδικασίας ανάπτυξης ενός φαρμάκου. Στο επόμενο στάδιο, τελικό καταληκτικό σημείο είναι συνήθως η ελεύθερη προόδου ή υποτρο πής επιβίωση. Οι μελέτες αυτές είναι τυχαιοποιημένες με μικρό σχετικά αριθμό ασθενών, επο 29

32 Πέµπτη 29 Νοεµβρίου 2012 μένως έχουν χαμηλή στατιστική ισχύ. Εάν η ερευνητική ομάδα δείξει καλύτερη επιβίωση συγ κριτικά με την ομάδα ελέγχου, τότε η μελέτη προχωρά στη μεγάλη τυχαιοποιημένη φάσης της, όπου τελικό καταληκτικό σημείο είναι η ελεύθερη προόδου ή υποτροπής επιβίωση ή η συνο λική επιβίωση. Σε αυτό το σημείο έχουν σημασία ορισμένοι παράμετροι. Ο κυριότερος είναι η ύπαρξη ενός προβλεπτικού παράγοντα με σημαντική ευαισθησία και ειδικότητα ως προς την αν ταπόκριση. Όσο πιο ισχυρός είναι, τόσο αυξάνεται η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου και απαιτείται λιγότερος πληθυσμός για να επιτευχθεί η επιθυμητή στατιστική ισχύς. Ο δεύτερος σημαντικός παράγοντας είναι η πρώιμη ανίχνευση εξαιρετικής αποτελεσματικότητας. Αυτό επι τυγχάνεται με ένα στατιστικό σχεδιασμό που επιτρέπει την πρώιμη διακοπή της μελέτης. Ένας επίσης πολύ σημαντικός παράγοντας είναι η σωστή επιλογή του κατάλληλου τελικού καταλη κτικού σημείου: της ελεύθερης προόδου ή υποτροπής επιβίωσης ή της συνολικής επιβίωσης. Αυτό εξαρτάται από τη νόσο και από τη γραμμή θεραπείας. Τα 2 αυτά στάδια όλο και πιο συχνά εντάσσονται ενιαία στις τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης 2 3. Στις περισσότερες των περιπτώσεων, για να δοθεί έγκριση και άδεια κυκλοφορίας σε ένα φάρ μακο, απαιτείται να ολοκληρώσει όλες τις παραπάνω φάσεις ανάπτυξής του. Υπάρχουν όμως και ορισμένες περιπτώσεις στις οποίες ένα φάρμακο μπορεί να αποκτήσει πρώιμη έγκριση πριν την ολοκλήρωση όλων των φάσεων. Σε αυτές τις περιπτώσεις εντάσσονται τα φάρμακα που δεί χνουν εξαιρετική αποτελεσματικότητα συγκριτικά με τις υπόλοιπες θεραπευτικές επιλογές ή απλά αποτελεσματικότητα σε κακοήθειες που δεν υπάρχει άλλη δραστική θεραπεία. Χρειάζεται όμως να πληρούνται και ορισμένες προϋποθέσεις. Είναι σαφές πάντως πως όταν προκύπτει από τις μελέτες φάσης 1 2 ένα πολύ δραστικό φάρμακο συγκριτικά με τα υπόλοιπα για την ίδια κα κοήθεια, ίσως είναι ανήθικο να προχωρά σε μελέτες φάσης 2 3, αφού στερεί στους ασθενείς της ομάδας ελέγχου τη δυνατότητα να ωφεληθούν. Το πρόβλημα όμως βρίσκεται στην ανεπαρκή καταγραφή των τοξικοτήτων, κυρίως των μεσο και βραχυπρόθεσμων. Συνήθως, αυτό το πρό βλημα λύνεται με μελέτες φάσης 4, στις οποίες είναι δύσκολη η ένταξη λόγω της γενικής θετι κής εντύπωσης που υπάρχει για το φάρμακο. Το θέμα αυτό αποτελεί αντικείμενο έντονου προβληματισμού και συζητήσεων. Συμπερασματικά, με την εισαγωγή των στοχευουσών θεραπειών στην κλινική έρευνα, η δομή των μελετών μοιραία έχει αλλάξει σημαντικά. Έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος, η οποία αν τικατοπτρίζεται στην ανακάλυψη βιολογικών φαρμάκων που βελτίωσαν σημαντικά την πρόγνωση ορισμένων κακοηθειών imatinib, trastuzumab, rituximab, crizotinib, κλπ. Αυτά όμως αποτελούν τη μειοψηφία και επομένως χρειάζεται να διανυθεί ακόμα πολύς δρόμος. ΑΥΞΗΜΕΝΟ ΚΟΣΤΟΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΘΕΡΑΠΕΙΩΝ Χριστοπούλου Ν. Αθηνά MD, PhD, Παθολόγος Ογκολόγος Επιμελήτρια Α, Γ. Ν. Πατρών Ο Άγιος Ανδρέας, Διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Πατρών 30 Η συνεχής πίεση για περιστολή των δαπανών υγείας έχει ωθήσει τα συστήματα υγείας διεθνώς στη λειτουργία εντός ενός πλαισίου με έμφαση στην ανάδειξη και υιοθέτηση των επιλογών που θα με γιστοποιούν το παραγόμενο αποτέλεσμα σε όρους υγείας με όσο το δυνατό λιγότερο κόστος. Ο όρος κόστος αφορά στο συνολικό κόστος του νοσήματος, λαμβάνοντας υπόψη τις συνολι κές δαπάνες υγείας που καταναλώνει ο ασθενής καθώς και το κόστος παρενεργειών και όχι απο κλειστικά και μόνο το κόστος κτήσης του φαρμάκου τιμή. Οι αποφάσεις των συστημάτων υγείας πρέπει να στηρίζονται σε αντικειμενικά στοιχεία κόστους αποτελεσματικότητας καθώς συνδυάζουν κλινικά τεκμηριωμένη πληροφορία evidence - based medicine και οικονομικά αποδοτική λύση. Τίθεται λοιπόν ολοένα και πιο έντονα το πρόβλημα, εάν η κοινωνία μπορεί να αντέξει το οι κονομικό κόστος της σύγχρονης αντιμετώπισης του καρκίνου. Η πρόκληση και η αντίθεση είναι σαφής. Η συνέχιση και η βελτίωση της παροχής υψηλής ποι ότητας υπηρεσιών με αυξανόμενο οικονομικό κόστος σε μια κοινωνία που σαν κυρίαρχο μέ λημα έχει τη μείωση των εξόδων. Συχνά θεωρούμε ένα φάρμακο ακριβό λαμβάνοντας υπ όψιν μας μόνο το απόλυτο οικονομικό του κόστος αντί πολλών παραμέτρων που πρέπει να συνεκτιμηθούν π.χ. η αντικατάσταση ενός

33 Πέµπτη 29 Νοεµβρίου 2012 παλαιού φαρμάκου μένα 15 χρόνια νεότερο του αυξάνει κατ αρχήν το κόστος αλλά λόγου κα λύτερου αποτελέσματος μειώνει τα νοσήλεια και τα άλλα συνοδά κόστη. Στο σημείο αυτό κρίνεται απαραίτητη η οικονομική αξιολόγηση (economic evaluation που είναι η συστηματική σύγκριση κόστους / οφέλους μιας παρέμβασης σε σχέση με τη κυριαρχούσα επί του παρόντος ώστε να μεγιστοποιείται η αποτελεσματικότητα effectiveness). Μια θεραπευτική παρέμβαση είναι περισσότερο αποτελεσματική όταν μειώνει το κόστος προ σφέροντας τουλάχιστον τα ίδια οφέλη στην υγεία. Για να δικαιολογείται η πρόσβαση στα νέα ακριβά φάρμακα βιολογικές θεραπείες θα πρέπει να είμαστε σε θέση να απαντήσουμε στο ερώτημα: Μπορεί το όφελος να δικαιολογήσει το κόστος; Τότε πρέπει να γίνεται η αυξανόμενη ανάλυση incremental analysis που πραγματοποιείται όταν μια θεραπευτική παρέμβαση προ σφέρει βελτίωση στην υγεία όφελος αλλά συνεπάγεται μεγαλύτερο κόστος. Προφανώς λύση που καλύπτει τόσο τις ανάγκες των ασθενών, όσο και την ανάγκη μείωσης του κόστους είναι η διατύπωση και εφαρμογή συγκεκριμένων κατευθυντήριων οδηγιών Clinical Practice Guidelines). Ποιος όμως και πώς πληρώνει; Η απόφαση για την αποζημίωση ή όχι ενός σκευάσματος από τα ταμεία ενέχει κοινωνικές, πο λιτικές ακόμη και ηθικές αξιολογήσεις. Για να είναι εμπεριστατωμένη κάθε απόφαση οφείλει να λαμβάνει υπόψη τα δεδομένα, κλινικά ή και οικονομικά. Η απόφαση η ίδια όμως θα εξαρτηθεί από το ζύγισμα και άλλων παραγόντων: Ηθικών π.χ. για το αν μπορεί να αποτιμηθεί η αξία της ζωής. Κοινωνικών π.χ. για το αν δημιουργείται κοινωνική ανισότητα μεταξύ των κοινωνικών ομάδων στο εσωτερικό μιας χώρας ή και σε σχέση με τα γειτονικά κράτη, ενισχύοντας πολλές φορές τη διακρατική αναζήτηση φροντίδας. Πολιτικών τελικά, η απόφαση με την αποζημίωση ενός σκευάσματος είναι πρωτίστως πολιτική;. Νέες ακριβείς θεραπείες που βελτιώνουν ουσιαστικά την ποσότητα / ποιότητα ζωής είναι costeffective διότι βελτιώνουν την παραγωγικότητα ΔProductivity του νέου φαρμάκου οπότε μει ώνεται έτσι το επιπρόσθετο κόστος του και θα πρέπει να έχουν πρόσβαση όλες οι ασθενείς. Η ανθρώπινη ζωή είναι ανεκτίμητη, οι πόροι υγείας είναι πεπερασμένοι. Γι αυτό θα πρέπει: α Να είναι φθηνότερη η προληπτική / κλινική ανάπτυξη νέων φαρμάκων. β Να υπάρχουν στιβαρά τεκμήρια αποτελεσματικότητας νέων θεραπειών. γ Να γίνεται προσεκτική αξιολόγηση. Ποσοτικοποίηση του κλινικού οφέλους επιπλέον μήνες ζωής. δ Να γίνεται εφαρμογή στοχευτικών θεραπειών με στοχευμένο τρόπο. ε Αποφυγή υπερθεραπείας. στ Θέσπιση ενδείξεων κατευθυντήριων οδηγιών. ΕΝΑΡΚΤΗΡΙΑ ΟΜΙΛΙΑ: Η ΠΡΟΣΦΟΡΑ ΤΟΥ ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΟΥ ΣΤΗΝ ΕΠΟΧΗ ΤΩΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΘΕΡΑΠΕΙΩΝ Πατσούρης Ευστράτιος Καθηγητής, Διευθυντής Α Εργαστηρίου Παθολογικής Ανατομικής Ιατρικής Σχολής Αθηνών, Αν. Πρόεδρος Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών 31

34 32 Πέµπτη 29 Νοεµβρίου 2012

35 Πέµπτη 29 Νοεµβρίου

36 34 Πέµπτη 29 Νοεµβρίου 2012

37 Πέµπτη 29 Νοεµβρίου

38 36 Πέµπτη 29 Νοεµβρίου 2012

39 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012 ΣΤΡΟΓΓΥΛΗ ΤΡΑΠΕΖΑ: ΜΟΡΙΑΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ Η ΠΡΩΤΕΩΜΙΚΗ ΣΤΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Τσάγκαρης Γεώργιος Ερευνητική Μονάδα Πρωτεωμικής, Κέντρο Βασικής Έρευνας ΙΙ Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδημίας Αθηνών H πρωτεωμική ανάλυση έχει ως αντικείμενο το χαρακτηρισμό, διαχωρισμό, και την ταυτοποί ηση του συνόλου των πρωτεϊνών πρωτέωμα μέσα σε βιολογικά υλικά όπως το πλάσμα και ο ορός του περιφερικού αίματος, τα ούρα, το υλικό βιοψίας κ.λ.π. Οι τεχνικές που προάγουν την ανάλυση του πρωτεώματος, την αναγνώριση και το χαρακτηρισμό του μεμονωμένων πρωτεϊ νών ή σύμπλοκά τους περιλαμβάνουν το πήκτωμα δύο διαστάσεων, την φασματομετρία μάζας και την ανάλυση των αποτελεσμάτων με βιοπληροφορική. Αποτέλεσμα των εκτεταμένων μελε τών που έχουν γίνει είναι η ανάδειξη και ο χαρακτηρισμός πολλών βιολογικών δεικτών ειδικών για διάφορες παθολογικές καταστάσεις. Στα πλαίσια αυτά ένα από τα σημαντικότερα πεδία συ νεισφοράς της πρωτεωμικής, είναι αυτό στη διάγνωση και θεραπεία του καρκίνου. Οι υψηλής απόδοσης τεχνολογίες της πρωτεωμικής που χρησιμοποιούνται σήμερα οδηγούν στη διαλεύ κανση των αιτίων της καρκινογένεσης, στη ταυτοποίηση εξειδικευμένων βιολογικών δεικτών για κάθε είδος καρκίνου καθώς και την ανίχνευση νέων θεραπευτικών στόχων. Η συσσώρευση γνώ σης για τούς μηχανισμούς και τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά της νεοπλασίας θα βοηθήσουν ση μαντικά τόσο στην σωστή πρόγνωση όσο και στην στοχευμένη και αποτελεσματική θεραπεία του καρκίνου. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΜΕΣΕΓΧΥΜΑΤΙΚΩΝ ΒΛΑΣΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Ρουμπελάκη Γ. Μαρία Εργαστήριο Βιολογίας Ιατρικής Σχολής, Πανεπιστημίου Αθηνών Εργαστήριο Κυτταρικής και Γονιδιακής Θεραπείας Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών Ακαδημίας Αθηνών ΙΙΒΕΑΑ Τα μεσεγχυματικά βλαστικά κύτταρα MSCs αποτελούν ένα πληθυσμό προγονικών κυττάρων με δυνατότητα διαφοροποίησης σε επιμέρους ιστούς της μεσεγχυματικής σειράς και με ικανό τητα in vivo αποκατάστασης του ομόλογου ιστού. Παράλληλα, τα MSCs αποτελούν ένα πολύ εν διαφέρον κυτταρικό τύπο για ιστοειδική μεταφορά ογκοκατασταλτικών ουσιών στην περιοχή νεοπλασιών, καθώς παρουσιάζουν έναν έμφυτο τροπισμό προς συμπαγείς όγκους in vivo. Πλή θος μελετών είναι εστιασμένες στους ενδογενείς μηχανισμούς με τους οποίους ρυθμίζεται η με ταναστευτική ιδιότητα των MSCs προς την περιοχή του όγκου. Οι μηχανισμοί αυτοί δεν είναι πλήρως κατανοητοί, αλλά είναι πιθανόν να βασίζονται στις ιδιότητες του μικροπεριβάλλοντος του όγκου 1. Στις περισσότερες πειραματικές μελέτες, τα MSCs που χρησιμοποιούνται στη θε ραπευτική στόχευση του καρκίνου είναι γενετικά τροποποιημένα έτσι ώστε είτε να παράγουν κά ποιο αντικαρκινικό παράγοντα, είτε να εκφράζουν κάποιο δείκτη ανίχνευσης που θα επιτρέπει τον εντοπισμό τους. Ένα πολύ σημαντικό πλεονέκτημα των MSCs είναι η αποτελεσματικότητα με την οποία μπορούν να τροποποιηθούν γενετικά in vitro. Για την μεταγωγή των MSCs έχουν χρη σιμοποιηθεί λεντιϊοί, ρετροϊοί και αδενοϊοί. Είναι αξιοσημείωτο οτι σε αρκετές πειραματικές με λέτες έχει παρατηρηθεί υποστροφή του όγκου με τη χρήση γενετικά τροποποιημένων MSCs ώστε να εκκρίνουν κυτταροκίνες όπως η IL 2, η IL 7, η IL 12, η IL 18, η IFN α και η IFN β 2. Με βάση τα σημερινά δεδομένα, οι κύριες πηγές MSCs περιλαμβάνουν: τον μυελό των οστών ΒΜ, το αίμα ομφαλίου λώρου UCB και το αμνιακό υγρό AF. Πρόσφατα από την ερευνητική μας ομάδα έχει επιτευχθεί επιτυχής απομόνωση και χαρακτηρισμός μεσεγχυματικών βλαστικών κυττάρων του αμνιακού υγρού AF MSCs 3,4. Παράλληλες μελέτες της ομάδας μας έχουν επι 37

40 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012 κεντρωθεί στην ανάπτυξη μοντέλου καρκίνου ουροδόχου κύστης σε ανοσοκατασταλμένα ζωϊκά μοντέλα με τη χρήση της καρκινικής σειράς Τ24Μ 5,6. Με δεδομένο ότι το αμνιακό υγρό απο τελεί μια εύκολα προσβάσιμη και πλούσια πηγή MSCs, θελήσαμε να μελετήσουμε τον τροπισμό των AF MSCs προς την περιοχή της νεοπλασίας και στην συνέχεια την αξιοποίησή τους για την μεταφορά αντικαρκινικών ουσιών, όπως η IFN β με στόχο την καταστολή του όγκου 7. Tα δε δομένα της μελέτης αυτής μπορούν να αξιοποιηθούν σε δυνητικές θεραπευτικές προσπελάσεις για την ιστοειδική μεταφορά ογκοκατασταλτικών ουσιών προκειμένου να επιτευχθεί η αποτε λεσματική θεραπεία νεοπλασιών. Συμπερασματικά, οι διαφορετικές επιδράσεις που μπορούν να έχουν τα MSCs στην ανάπτυξη ενός όγκου είναι αξιοσημείωτες και απεικονίζουν τον πολύπλοκο ρόλο που παίζουν τα MSCs στον καρκίνο. Είναι πιθανόν κάποιες από αυτές τις διαφορετικές αλληλεπιδράσεις να οφείλον ται στην ετερογένεια των MSCs ανάλογα με τον τρόπο απομόνωσης και έκπτυξής τους στην καλ λιέργεια, στην διαφορετική επίδραση που μπορεί να έχουν με τα συγκεκριμένα καρκινικά κύτταρα και τα πειραματικά καρκινικά μοντέλα καθώς και στη χρήση MSCs που προέρχονται από διαφορετικό είδος από αυτό του πειραματικού μοντέλου. References 1. Hall B, Andreeff M, Marini F 2007 The participation of mesenchymal stem cells in tumor stroma formation and their application as targeted gene delivery vehicles. Handb Exp Pharmacol: Zipori D 2006 The mesenchyme in cancer therapy as a target tumor component, effector cell modality and cytokine expression vehicle. Cancer Metastasis Rev 25: Roubelakis MG, Bitsika V, Zagoura D, Trohatou O, Pappa KI, et al In vitro and in vivo properties of distinct populations of amniotic fluid mesenchymal progenitor cells. J Cell Mol Med 15: Roubelakis MG, Pappa KI, Bitsika V, Zagoura D, Vlahou A, et al Molecular and proteomic characterization of human mesenchymal stem cells derived from amniotic fluid: comparison to bone marrow mesenchymal stem cells. Stem Cells Dev 16: Makridakis M, Gagos S, Petrolekas A, Roubelakis MG, Bitsika V, et al Chromosomal and proteome analysis of a new T24 based cell line model for aggressive bladder cancer. Proteomics 9: Makridakis M, Roubelakis MG, Bitsika V, Dimuccio V, Samiotaki M, et al Analysis of se creted proteins for the study of bladder cancer cell aggressiveness. J Proteome Res 9: Bitsika V, Roubelakis M, Zagoura D, Trohatou O, Makridakis M, et al Human amniotic fluid derived mesenchymal stem cells as therapeutic vehicles: a novel approach for the treatment of blad der cancer. Stem Cells Dev 21: ΔΙΑΛΕΞΗ: ΤΡΑΠΕΖΕΣ ΙΣΤΩΝ ΣΕ ΠΟΙΟΝ ΑΝΗΚΕΙ ΤΟ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΥΛΙΚΟ; Λάζαρης Χ. Ανδρέας Ιατρός Παθολογοανατόμος, Αν. Καθηγητής Παθολογικής Ανατομικής Α Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομικής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθήνας 38

41 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου

42 40 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012

43 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου

44 42 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012

45 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012 ΣΤΡΟΓΓΥΛΗ ΤΡΑΠΕΖΑ: ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ ΜΕ PEMETREXED, BEVACIZUMAB Ή ERLOTINIB Καραγεωργοπούλου Σοφία Παθολόγος Ογκολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Β Πανεπιστημιακής Παθολογικής Κλινικής, Γ. Ν. Α. Ιπποκράτειο Ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο. Η πλειοψηφία των ασθε νών με καρκίνο του πνεύμονα έχουν μη μικροκυτταρικό καρκίνο ΜΜΚΠ και το 70% των ασθενών αυτών διαγιγνώσκονται με προχωρημένο στάδιο νόσου ΙΙΙΒ ΙV. Οι διπλοί συνδυασμοί με βάση την πλατίνα είναι η 1 ης γραμμής θεραπεία εκλογής οδηγώντας σε ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση PFS 3 5 μήνες και συνολική επιβίωση OS 8 10 μήνες, με λιγότερο από 5% ποσοστό 5ετούς επι βίωσης. Δυστυχώς ένα μεγάλο μέρος ασθενών δεν κατορθώνουν να λάβουν θεραπεία 2 ης γραμμής λόγω γρήγορης επιδείνωσης των συμπτωμάτων ή κακής φυσικής κατάστασης Υπάρχει συνεπώς επιτακτική ανάγκη τροποποίησης της θεραπευτικής μας στρατηγικής προκειμένου να βελτιωθεί το αποτέλεσμα στην ομάδα αυτή των ασθενών. Η θεραπεία συντήρησης είναι η χορήγηση θεραπείας στοχευμένης ή χημειοθεραπείας στους ασθενείς που δεν παρουσιάζουν πρόοδο της νόσου μετά την χορήγηση 4 6 κύκλων χημεοθερα πείας 1 ης γραμμής, με σκοπό την καθυστέρηση υποτροπής ή προόδου της νόσου, την καθυστέρηση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, τη βελτίωση της ποιότητας ζωής, τη διατήρηση ικανοποιητικής λειτουργικής ικανότητας performance status, PS και συνεπώς δυνατότητας χορήγησης θεραπείας 2 ης γραμμής και φυσικά την αύξηση της συνολικής επιβίωσης όπου αυτό είναι εφικτό. Τα βασικά χαρακτηριστικά της πρέπει να είναι η καλή ανοχή σε συνδυασμό με την αποτελεσματικότητα. Δια 43

46 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012 κρίνονται δύο βασικοί τύποι, continuation maintenance ή switch maintenance, ανάλογα με το εάν το φάρμακο που επιλέγεται αποτελεί μέρος της θεραπείας πρώτης γραμμής ή νέο παράγοντα. Το pemetrexed ως θεραπεία συντήρησης στο ΜΜΚΠ έχει μελετηθεί σε 2 μελέτες φάσεις ΙΙΙ και έχει αποδείξει στατιστικά σημαντικό όφελος στην ποιότητα ζωής πόνος, αιμόπτυση,στο PFS, όσο και στo OS κυρίως στους ασθενείς με μη πλακώδη ιστολογικό τύπο είτε με την switch είτε με την continuation τακτική μελέτες JMEN και PARAMOUNT) Το bevacizumab ως θεραπεία continuation maintenance προσδίδει όφελος στο PFS και στο OS μετά απο XMΘ σε ασθενείς με προχωρημένο μη πλακώδες ΜΜΚΠ. O συνδυασμός bevacizumab και pemetrexed ως θεραπεία συντήρησης continuation μετά απο τη συγχορήγησή τους με carbo platin έδειξε όφελος στο PFS μελέτη ΑVAPERL, mpfs10.6 vs 6.6mo, p<0.01 συγκριτικά με μονο θεραπεία συντήρησης με bevacizumab, γεγονός που επιβεβαιώθηκε και από την μελέτη PointBreak. Σε αυτή τη μελέτη ο συνδυασμός είχε όφελος τόσο στο PFS όσο και στο OS για τους ασθενείς που έλαβαν τελικά θεραπεία συντήρησης κατά 1.9 και 2 μήνες αντίστοιχα, χωρίς όμως αυτό να μεταφράζεται σε συνολικό όφελος για τη συνολική επιβίωση πιθανώς λόγω των επόμενων γραμμών χημειοθεραπείας. Η αποτελεσματικότητα του erlotinib σαν θεραπεία switch maintenance μετά απο 4 κύκλους ΧΜΘ αποδείχθηκε στην μελέτη SATURN, με στατιστικά σημαντική βελτίωση του PFS κυρίως στην ομάδα των EGFR μεταλλαγμένων όγκων τριπλασιασμός του PFS όσο και της OS ανεξάρτητα από ιστολο γικό υπότυπο ή EGFR μετάλλαξης. Αντίστοιχα ο συνδυασμός erlotinib και bevacizumab ως θερα πεία συντήρησης έδειξε όφελος στο PFS σε σχέση με μονοθεραπεία με bevacizumab, όχι όμως και στη συνολική επιβίωση μελέτη ATLAS. Η continuation maintenance θεραπεία με erlotinib δεν έχει αποδείξει στατιστικά σημαντικό όφελος ούτε στο PFS ούτε στο OS με εξαίρεση την ομάδα των ασθενών που δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές μελέτες TALENT και TRIBUTE). Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας συντήρησης αμφισβητείται από πολλούς καθώς το καθαρό όφελος της αγωγής δεν έχει μελετηθεί πλήρως, δεδομένου ότι οι παράγοντες που χρησιμοποι ήθηκαν στις μελέτες continuation maintenance είχαν χρησιμοποιηθεί και στην εισαγωγική θε ραπεία, όχι όμως και στο σκέλος ελέγχου. Επίσης υπάρχει το επιχείρημα ότι καθυστερώντας τη θεραπεία 2 ης γραμμής ένα ποσοστό των αρρώστων μπορεί να μην κατορθώσει ποτέ να την λάβει. Η τοξικότητα της θεραπείας συντήρησης φαίνεται ότι είναι διαχειρίσιμη αλλά δεν παύει να επη ρεάζει, έστω και σε μικρό βαθμό, την ποιότητα ζωής ορισμένων ασθενών. Επιπλέον η επιθυμία του αρρώστου να κάνει διάλειμμα απο τη θεραπεία πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπ όψιν, όπως και η λειτουργική του κατάσταση PS. Πρέπει να σημειωθεί ότι η πλειονότητα των ασθενών που εντάχθηκαν στις μελέτες συντήρησης είχαν PS 0 1. Τέλος, το κόστος των θεραπειών αυτών είναι ιδι αίτερα υψηλό και χρειάζεται να ζυγίζεται προσεκτικά σε σχέση με το όφελος που προσφέρουν. Συνεπώς, θεωρείται απαραίτητη η επιλογή της ομάδας εκείνης των ασθενών με ΜΜΚΠ που θα ωφεληθούν περισσότερο από μία τέτοια προσέγγιση, καθώς και του πλέον κατάλληλου ανά περί πτωση φαρμάκου. Σημαντικότερο όφελος φαίνεται να παρέχεται από τη θεραπεία συντήρησης switch με pemetrexed ή erlotinib έναντι παρακολούθησης στους ασθενείς με σταθερή νόσο SD μετά τη ΧΜΘ mos 16.6 vs 8.6, p= και 11.9 vs 9.6, p=0.002 αντίστoιχα ανεξαρτήτως ιστο λογικου τύπου για το erlotinib και με μη πλακώδη ιστολογικό τύπο κυρίως αδενοκαρκίνωμα για το pemetrexed (mos 15.5 vs 10.3mo, p=0.026, mpfs 4.6 vs 2.7mo, p<0.0001). Ασθενείς με μεταλλά ξεη του EGFR που δεν έχουν λάβει erlotinib ως θεραπεία 1 ης γραμμής και στασιμότητα της νόσου τους, αναμένεται να έχουν σημαντικό όφελος από τη θεραπεία συντήρησης με erlotinib. Επιπλέον φαίνεται ότι η θεραπεία συντήρησης continuation με pemetrexed μετά από ΧΜΘ cisplatin και pemetrexed προσφέρει μικρότερο όφελος σε σχέση με την switch τακτική mos13.9 vs 11.0 mo, p=0.0002, mpfs 3.9 vs 2.6mo, p=0.034 πάντα στους ασθενείς με μη πλακώδη ιστολογικό τύπο ανεξάρτητα όμως από την ανταπόκριση στην εισαγωγική θεραπεία SD ή PR/CR. Με δεδομένη την απουσία τυχαιοποιημένων μελετών σύγκρισης των τριών αυτών θεραπειών συντήρησης στον ΜΜΚΠ, τo bevacizumab παρουσιάζει συγκριτικά το μικρότερο όφελος στην συνολική επιβίωση mos 12.3 vs 10.3mo,p=0.003, mpfs 6.2 vs 4.5, p<0.05 ως θεραπεία συντήρησης continuation σε ασθενείς με μη πλακώδη ιστολογικό τύπο, κυρίως αδενοκαρκίνωμα και μόνο μετά από τον συν δυασμό του με carboplatin και paclitaxel. 44

47 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012 Ο ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΤΗΣ ΣΤΕΡΕΟΤΑΚΤΙΚΗΣ ΑΚΤΙΝΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Δημόπουλος Ι. Αθανάσιος Ακτινοθεραπευτής - Ογκολόγος, Διευθυντής Κέντρου Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας Θεραπευτήριο «Metropolitan» Η ασφαλής χορήγηση απόλυτα θεραπευτικών κυτταροκτόνων δόσεων ακτινοβολίας στον καρ κίνο του πνεύμονα με τη χρήση συμβατικών τεχνικών ακτινοβόλησης περιορίζεται σημαντικά. Η εξωκρανιακή στερεοτακτική ακτινοθεραπεία (Stereotactic Body RadioTherapy = SBRT) μπορεί σε μικρούς χρόνους θεραπείας συνήθως 1 5 συνεδρίες, να ξεπεράσει τους περιορισμούς αυ τούς με την προστασία των γειτνιάζοντων φυσιολογικών ιστών. Σε αυτό έχουν συμβάλει εν πολ λοίς οι ραγδαίες τεχνολογικές εξελίξεις στη λειτουργική απεικόνιση (PET-CT) και τη δυναμική απεικόνιση των όγκων στο δωμάτιο χορήγησης της ακτινοθεραπείας (Cone Beam-CT), οι οποίες με την βοήθεια της χρήσης πολύφυλων μικροκατευθυντήρων Μicro Μultileaf Collimators) και ρομποτικών συστημάτων (Robotic Systems) επιτρέπουν την στόχευση των όγκων σε πραγματικό χρόνο (Real Time Tumor Tracking-Respiratory Gating). Η SBRT εφαρμόζεται προς το παρόν στον καρκίνο του πνεύμονα, σε πρώιμα στάδια χωρίς λεμ φαδενικές μεταστάσεις Τ1 2,Ν0,Μ0, σε ασθενείς που λόγω ιδίων πνευμονικών ή συστηματικών αντενδείξεων δεν μπορούν να χειρουργηθούν. Αρκετές αναδρομικές μελέτες υποστηρίζουν την ανωτερότητα της SBRT, σε σχέση με την συμ βατική ακτινοθεραπεία ως προς τον τοπικό έλεγχο της νόσου. Blumgart and Fong 1995; Ue matsu et al.1998; Hof et al. 2003; Lee et al. 2003; Onimaru et al.2003; Onishi et al. 2004; Wulf et al. 2004; Timmerman et al. 2005; Baumann et al. 2006; Fritz et al. 2006; Hara et al. 2006; Brown et al. 2007; Pennathur et al.2007; Ricardi et al. 2007; Scorsetti et al. 2007; Babaet et al. 2010; Dunlap et al Ο τοπικός έλεγχος σε αυτές τις μελέτες ανήλθε κατά μέσο ορό στο 90%, σε σχέση με το 30 40% με την συμβατική ακτινοθεραπεία Armstrong and Minsky 1989; Kaskowitz et al. 1993; Dosoretz et al. 1996]. Η αναζήτηση της αποτελεσματικότερης συνολικής δόσης SBRT που μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια αποτέλεσε αντικείμενο σε σειρά επιστημονικών μελετών. Προοπτική μονοκεντρική μελέτη φάσης ΙΙ του Πανεπιστήμιου της Ινδιάνα χρησιμοποιώντας τρεις συνεδρίες με σταδιακή αύξηση της συνολικής δόσης Gy, ανέδειξε συνολικές δόσεις των Gy Ημερήσια δόση = Gy ως μέγιστα ανεκτές, ενώ μικρότερες δόσεις των 16 Gy x 3 ήταν λιγότερο απο τελεσματικές Timmerman et al. 2003; McGarry et al O τοπικός έλεγχος στους 18 μήνες ήταν απολύτως συγκρίσιμος με αυτόν χειρουργικών χειρισμών, δηλαδή περί του 95% Ginsberg and Rubinstein 1995, ενώ το update της μελέτης αυτής επιβεβαιώνει ότι στην τριετία ο τοπικός έλεγχος της νόσου παραμένει σε υψηλό ποσοστό 88% και είναι σχεδόν ανάλογος της DSS (82%) Fakiris et al. 2009]. Τα αποτελέσματα αυτά, τα οποία είναι ανάλογα με αυτά πρόσφατων δη μοσιεύσεων που υποδηλώνουν την άριστη αποτελεσματικότητα της SBRT, ειδικά σε υποκατη γορίες ασθενών αποφρακτική πνευμονική νόσος, υποψηφίους για λιγότερο ριζική χειρουργική π.χ. σφηνοειδής εκτομή και σε όγκους < 5cm [Palma et al. 2012; Crabtree et al. 2010; Grills et al. 2010; Koto et al ; Nagata et al ; Baumann et al. 2009; Ricardi et al ; Bral et al. 2010; Vahdat et al. (2010)], κατέδειξαν την ανάγκη σχεδιασμού μελετών φάσης ΙΙΙ με ασθε νείς εγχειρήσιμους σε αρχικά πάντα στάδια της νόσου, ώστε να εξακριβωθεί η καλύτερη δυνατή θεραπευτική προσέγγιση χειρουργική εκτομή vs. SΒRΤ Dutch ROSEL, Cyberknife, RTOG 0618, JCOG Επιβεβαιωτικά όλων των ανωτέρω μονοκεντρικών προοπτικών μελετών, είναι η πολυκεντρική με λέτη της RTOG με περιφερικούς όγκους, μικρότερους των 5 cm, στους οποίους χορηγηθήκαν 54 Gy σε 3 συνεδρίες και παρατηρήθηκε τοπικός έλεγχος 98% στην τριετία, και συνολική επιβίωση 56% Timmerman et al RTOG 0236]. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι αναμένονται τα αποτελέσματα μελετών φάσης ΙΙΙ TROG 09.02, Scandinavian SPACE, που συγκρίνουν τις δυο τε χνικές SBRT vs. 3DCRT. Δυστυχώς δεν υπάρχει ακόμη προγραμματισμένη μελέτη που θα συγ κρίνει την SBRT με την IMRT, που αποτελεί την κορωνίδα των συμβατικών τεχνικών ακτινοβόλησης. H συνολική δόση SBRT που επικρατεί σήμερα είναι Gy σε 3 συνεδρίες, η 45

48 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012 οποία αναμένεται να επιβεβαιωθεί από περαιτέρω μελέτες φάσης ΙΙΙ RTOG 0915, RTOG Όσο αφορά την ολιγομεταστατική νόσο στον πνεύμονα, έχουν ανακοινωθεί αρκετές αναδρομι κές μελέτες με άριστα αποτελέσματα Blomgren et al ; Uematsu et al ; Nagata et al ; Norihisa et al ;. O τοπικός έλεγχος είναι ανάλογος με αυτόν των πρωτοπαθών όγκων, εφόσον χορηγείται ανάλογη συνολική δόση. Τρεις μονοκεντρικές προοπτικές μελέτες φάσης ΙΙ, αναφέρουν ποσοστά τοπικού έλεγχου στην 2ετια 64%, 74%, και 86% με δόσεις 5 Gy x 10 συνεδρίες, Gy x 1 συνεδρια, και 45 Gy x 3 συνεδρίες αντίστοιχα [Milano et al a,b; Hof et al. 2003; Hoyer et al. 2006]. Σε τελευταία πρόσφατη μελέτη, σε ασθενείς με 1 3 πνευμο νικές μεταστάσεις η χορήγηση συνολικά Gy σε 3 συνεδρίες, απέδωσε 2ετή τοπικό έλεγχο 96% και OS 36% που είναι λίγο κατώτερο από τις επιβιώσεις που επιτυγχάνονται με χειρουργική εκτομή λόγω επιλογής ασθενών με εξωπνευμονικές μεταστάσεις [Rusthoven et al. (2009a, b ; International Registry of Lung Metastases Specified1997. H SBRT αποτελεί και αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή για την επανακτινοβόληση του πνεύ μονα σε ασθενείς με τοπική υπότροπη της νόσου με ποσοστά τοπικού ελέγχου έως 90% και ετη σία επιβίωση έως 65% Coon et al Ο συνδυασμός SBRT με νεότερους στοχευόμενους παράγοντες ΤΚΙs, αρχίζει να μελετάται. Προοπτική μονοκεντρική μελέτη φάσης ΙΙ, σε επιλεγμένους ασθενείς με μεταστάσεις από μη μι κροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που τους χορηγήθηκαν κατά μέσο όρο 30 Gy σε τρεις συ νεδρίες SBRT 18 40Gy, 1 5 συνεδρίες σε συνδυασμό με Εrlotinib, παρατήρησε διαφοροποίηση του πρότυπου δεύτερης υποτροπής της νόσου Kavanagh et al Πρόκειται για ένα χωρικό spatial φαινόμενο, κατά το οποίο απομακρύνεται ο κίνδυνος δεύτερης τοπικό περιοχικής υπο τροπής σε περιοχές που έλαβαν SBRT, σε σχέση με αυτές που δεν έλαβαν. Υπονοείται ότι ζωτικά όργανα που έχουν υποστεί μετάσταση από καρκίνο του πνεύμονα ή και ο ίδιος ο πνευμονας, μπορούν να προφυλαχτούν περισσότερο χρόνο από δεύτερη υπότροπη, να αυξηθεί το ελεύ θερο άνευ προόδου νoσου διάστημα PFS και ο μέσος χρόνος επιβίωσης medianos. Ο συν δυασμός SBRT/Εrlotinib αποδίδει median OS=20 μήνες Kavanagh et al. 2010, σε σχέση με median OS=6 7 μήνες όταν χορηγηθεί Erlotinib ως μονοθεραπεία Shepherd et. al Μια περαιτέρω μονοκεντρική μελέτη δείχνει την συνεργική δράση σε ALK+ ασθενείς της χορήγησης Crizotinib και SBRT Gan et al Συμπερασματικά η χορήγηση SBRT σε κατάλληλα επιλεγμένους ασθενείς είναι μια μέθοδος θε ραπείας με αποτελέσματα ανάλογα της χειρουργικής, χωρίς τις παρενέργειες αυτής αιματηρή επέμβαση, μετεγχειρητικός πόνος, περιχειρουργικές επιπλοκές, δαπανηρές νοσηλείες, απώλεια εργατοωρών και συνολικά λιγότερο δαπανηρή. Προΰπόθεση για την ασφαλή χορήγηση της SBRT αποτελεί η εκπαίδευση και εξειδίκευση των Ακτινοθεραπευτών Ογκολόγων. Ο συνδυα σμός της SBRT στον πνεύμονα με στοχευμένες βιολογικές θεραπείες, δηλαδή η «διπλά στοχευ μένη θεραπεία» θα είναι ένα από τα σημαντικά ερευνητικά πεδία τα επόμενα χρόνια. ΑΝΤΙΠΑΡΑΘΕΣΗ: Η ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΤΗΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΣ ΑΠΟ ΤΗ ΜΟΡΙΑΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΥΛΙΚΟΥ ΑΠΟΤΕΛΕΙ Η ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΤΗΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΣ ΑΠΟ ΤΗ ΜΟΡΙΑΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΥΛΙΚΟΥ ΑΠΟΤΕΛΕΙ: ΔΥΝΑΜΗ Νασιούλας Γεώργιος PhD., Επιστημονικός Διευθυντής Genekor A.E. Η διαχείριση της υπάρχουσας πληροφορίας σχετικά με τις αλλαγές που παρατηρούμε σε όγ κους, προϋποθέτει ένα τεχνολογικό στάδιο» και στη συνέχεα συσχέτιση αυτών των ευρημά των με <κλινική δράση> και <κλινικές αποφάσεις>. Η <κλινικές αποφάσεις> σχετίζονται με παρεμβάσεις και φάρμακα. Το ίδιο συμβαίνει και με τις κληρονομούμενες μεταλλάξεις. Στο <τε χνολογικό στάδιο> περιλαμβάνεται η εφαρμογή τεχνολογιών αιχμής για την ανάλυση του γε νετικού υλικού DNA, RNA). Παρατηρώντας στην εξέλιξη του τον άνθρωπο, τις βιολογικές και ιατρικές επιστήμες, εδώ και χι λιάδες χρόνια, διαπιστώνουμε διακριτά χρονικά διαστήματα <τεχνολογικής απραξίας> αντιμε 46

49 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012 τωπίζοντας <φράγματα> και <τεχνολογικής έξαρσης> κατανοώντας και υπερπιδώντας βιολογικά και ιατρικά φράγματα. Στη συνέχεια έπρεπε να δοκιμάσει και να εξαντλήσει τα νέα, καινούργια και πιο αποτελεσματικά εργαλεία, να εφαρμόσει τη γνώση που αποκτήθηκε για να λύσει προ βλήματα που του δίνουν συγκριτικό πλεονέκτημα. Τα προηγούμενα 10 χρόνια έγινε πραγματικότητα η ανάλυση του γενετικού υλικού σε επίπεδο DNA και RNA με μικρό κόστος του ανθρώπου αλλά και άλλων οργανισμών. Σε αυτό συνέβαλε και η προϋπάρχουσα ανάπτυξη τις Βιο πληροφορικής της Βιο στατιστικής και της πληροφορικής. Η τεχνολογία NGS (Next Generation Sequencing αποτυπώνει γρήγορα και με μικρό κόστος την βιο λογία του όγκου που αναλύουμε και ξεπερνά το <φράγμα> της ανάλυσης χιλιάδων γονιδίων σε πολλά δείγματα. Από το <The Cancer Genome Atlas Research Network, TCGA> δημοσιεύτηκε μέχρι σήμερα το αποτύπωμα των σωματικών αλλαγών σε σημαντικούς καρκίνους χρησιμοποιώντας NGS Com prehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways, Na ture 2008., Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers, Nature Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer, Nature Επί σης από την συνεργασία μεγάλων πανεπιστημίων δημοσιεύονται σημαντικά ευρήματα Map ping the Hallmarks of Lung Adenocarcinoma with Massively Parallel Sequencing, Imielinski Μ et al, CELL 2012., Exome Sequencing Identifies Rare Deleterious Mutations in DNA Repair Genes FANCC and BLM as Potential Breast Cancer Susceptibility Alleles Ella R. Thompson E.L PLOS GE NETICS H Δημοσίευση όλων αυτών των δεδομένων προωθεί την εσπευσμένη και έντονη αλληλεπίδραση με την Φαρμακοβιομηχανία. Η στρατηγική είναι να χρησιμοποιηθούν υπάρχοντα ή παρόμοια φάρμακα σε διαφορετικούς Καρκίνους πχ Πνεύμονας, έντερο στον ίδιο γονίδιο στόχο. Όμως εν δεχομένως αυτή η στρατηγική οδηγεί σε προτάσεις για διαφορετική ταξινόμηση του καρκίνου A Novel Classification of Lung Cancer into Molecular Subtypes, West et al., PLOS ONE 2012). Όλα αυτά τα διάσπαρτα ευρήματα, δεδομένα, τεχνογνωσία πακετάρονται σε <προϊόντα με κλι νική δράση> για τον οικολόγο παθολόγο. Υπάρχουν πλέον διαθέσιμες πλατφόρμες αλλά και πα νεπιστημιακά προγράμματα που συνδέουν γονιδιακές μεταλλάξεις, φάρμακα και κλινικές δοκιμές και προσφέρονται στον θεράποντα ιατρό. Απομένει στον άνθρωπο να εντάξει όλη αυτή την τεχνολογία και την γνώση στην προσαρμοστική εξελικτική του πορεία, σαν μια δύναμη. Η ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΤΗΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΣ ΑΠΟ ΤΗ ΜΟΡΙΑΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΥΛΙΚΟΥ ΑΠΟΤΕΛΕΙ: ΑΔΥΝΑΜΙΑ Πανόπουλος Χρήστος Παθολόγος Ογκολόγος, Διευθυντής Β Ογκολογικού Τμήματος Α.Ο.Ν.Α. Ο Άγιος Σάββας Τα τελευταία χρόνια, έχει περιγραφεί ένας σημαντικός αριθμός κληρονομούμενων καρκινι κών συνδρόμων, όπως η οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση, το κληρονομικό σύνδρομο καρ κίνου μαστού και ωοθηκών από μετάλλαξη των BRCA1/2, ο κληρονομικός κολοορθικός καρκίνος χωρίς πολύποδες κ.ά. Τα περισσότερα από τα υπεύθυνα γονίδια έχουν εντοπισθεί και είναι ανι χνεύσιμα με γενετικό έλεγχο. Ο γενετικός έλεγχος είναι μία πολύπλοκη διαδικασία με ιατρικές, ψυχολογικές, κοινωνικές, ηθικές και νομικές επιπτώσεις τόσο ατομικές όσο και οικογενειακές. Υπάρχουν επομένως αδυναμίες στην διαχείριση της γενετικής πληροφορίας, που εντοπίζονται τόσο πριν όσο και μετά την διενέργεια του γονιδιακού ελέγχου. Ο γονιδιακός έλεγχος πρέπει να προτείνεται και όχι να επιβάλλεται, σε άτομα ή/και οικογένειες για τους οποίους ο κίνδυνος να νοσήσουν, με βάση το οικογενειακό τους δένδρο, είναι πάνω από 10%. Δεν επιτρέπεται γονιδιακός έλεγχος σε άτομα ηλικίας κάτω των 18 ετών. Η σωστή καταγραφή και αξιολόγηση του οικογενειακού δένδρου δεν είναι μία τόσο απλή υπόθεση και θα πρέπει να γίνεται από εκπαιδευμένα άτομα. Δεν είναι όμως πάντοτε έτσι και εκείνος που εκτιμά τον κίνδυνο δεν είναι πάντοτε ο κατάλληλος. Στην χώρα μας δεν υπάρχει η εξειδίκευση του Γενετικού Συμβούλου Gene tic Counselor). Ο γονιδιακός έλεγχος και ο εντοπισμός οικογενειών με κληρονομικό καρκίνο, πρέπει να διενεργεί 47

50 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012 ται και να αντιμετωπίζεται από ομάδα ειδικών, που πρέπει να περιλαμβάνει τον γενετιστή, τον γε νετικό σύμβουλο, τον κλινικό ογκολόγο και τον ψυχολόγο. Τα άτομα, που αποτελούν την ομάδα, πρέπει να γνωρίζουν και να μπορούν να εκτιμήσουν τα κληρονομικά καρκινικά σύνδρομα, να έχουν εξοικειωθεί με τις ενδείξεις διενέργειας γονιδιακού ελέγχου, να μπορούν να ερμηνεύσουν τα απο τελέσματα και να προτείνουν τις κατάλληλες λύσεις, καθώς και να είναι εξοικειωμένοι με τις ενδε χόμενες ψυχολογικές, ηθικές, κοινωνικές και νομικές επιπτώσεις. Στην χώρα μας δεν έχουν αναπτυχθεί πλήρως τέτοιες δομές, με αποτέλεσμα την λανθασμένη, ορισμένες φορές, διενέργεια γονιδιακού ελέγχου με όλες τις αρνητικές επιπτώσεις. Δεν γίνεται πάντοτε σαφής και πλήρης ενημέρωση, σε απλή και κατανοητή γλώσσα, για την χρησιμό τητα του ελέγχου και τις δυνατότητες και τις μεθόδους πρόληψης, ώστε να δίδεται απόλυτα συνειδη τοποιημένη συγκατάθεση. Δεν είναι δεδομένο ότι όλα τα άτομα, που πληρούν τις προϋποθέσεις γονιδιακού ελέγχου, με μεγά λες πιθανότητες κληρονομικού συνδρόμου, με βάση το οικογενειακό τους δένδρο, θα έχουν μετάλλαξη. Η μη ανίχνευση μετάλλαξης μπορεί να οφείλεται σε κάποιες αδυναμίες αυτών των ελέγχων. α Καμία δοκιμασία δεν είναι 100% ακριβής. β Δεν υπάρχει γνωστή μέθοδος ανίχνευσης όλων των γονιδίων, που σχετίζονται με κληρονομικό καρκίνο γ Μπορεί να υπάρχει μετάλλαξη στην οικογένεια, που όμως δεν μπορεί να ανιχνευθεί με τις υπάρ χουσες μεθόδους. Αν δεν ανιχνεύεται μετάλλαξη σε ένα ή περισσότερα μέλη μίας οικογένειας, είναι ανώφελος ό έλεγ χος των λοιπών μελών της οικογένειας, τα οποία θεωρούνται άτομα υψηλού κινδύνου, μόνο με βάση το οικογενειακό ιστορικό. Αν ανιχνευθεί μετάλλαξη σε ένα άτομο, τότε η πιθανότητα ανάπτυξης καρκίνου, εξαρτάται από το γο νίδιο, από τον τύπο ή ακόμη και από την θέση της μετάλλαξης. Άλλα γονίδια ή περιβαλλοντικοί πα ράγοντες, μπορεί να τροποποιήσουν τον καρκινικό κίνδυνο θετικά ή αρνητικά. Το αποτέλεσμα του γονιδιακού ελέγχου μας δίνει την πιθανότητα και όχι την βεβαιότητα ή τον χρόνο ανάπτυξης καρκίνου. Το θετικό αποτέλεσμα μπορεί να έχει σοβαρές ψυχολογικές επιπτώσεις για το άτομο ή/και την οικο γένεια, καθώς και προβλήματα ασφαλιστικά ή εργασιακά προβλήματα. Η απόφαση π.χ. προφυλακτι κής μαστεκτομής και ωοθηκεκτομής δεν είναι εύκολη για μία γυναίκα, που την βιώνει σαν σοβαρό ακρωτηριασμό. Αν δεν ανιχνευθεί μετάλλαξη σε μέλος οικογένειας με γνωστή μετάλλαξη, τότε το συγκεκριμένο άτομο δεν ανήκει στην κατηγορία υψηλού κινδύνου. Αν δεν υπάρχει γνωστή μετάλλαξη στην οικογένεια, το τεστ δεν θεωρείται καθοριστικό, δεδομένου ότι μπορεί να υπάρχει μετάλλαξη, που δεν ανιχνεύεται με τις υπάρχουσες γνωστές μεθόδους ή μπορεί να υπάρχει μετάλλαξη σε άλλα γονίδια δεδομένου ότι πολλά καρκινικά κληρονομικά σύνδρομα χαρακτηρίζονται από γενετική ετερογένεια μεταλλάξεις σε ένα ή περισσότερα διαφορετικά γονίδια. Το αρνητικό αποτέλεσμα επομένως δεν σημαίνει αποκλει σμό κληρονομικού συνδρόμου. Σε ορισμένες περιπτώσεις ανιχνεύονται μεταλλάξεις άγνωστης σημασίας. Ανιχνεύεται δηλαδή μία αλ λοίωση του DNA ενός γονιδίου, αλλά δεν είναι γνωστό αν η συγκεκριμένη αλλοίωση επηρεάζει την λει τουργία του γονιδίου και επομένως αυξάνει τον καρκινικό κίνδυνο. Αν υπάρχει σημαντικό οικογενειακό ιστορικό, η συγκεκριμένη μετάλλαξη δεν μπορεί να επιβεβαιώσει ούτε να αποκλείσει κληρονομικό καρκινικό σύνδρομο. Η θέση του γιατρού σε αυτή την περίπτωση είναι ιδιαίτερα δύσκολη, γιατί δεν μπορεί να δώσει μία ασφαλή απάντηση σε αγωνιώδη ερωτήματα. Η ανίχνευση πολυμορφισμών. ΣΤΡΟΓΓΥΛΗ ΤΡΑΠΕΖΑ: ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΤΟ ΠΕΠΤΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ: ΠΕΡΑ ΑΠΟ ΤΟ ERLOTINIB Σκόνδρα Μαρία Ειδικευόμενη Παθολογίας Ογκολογίας Γ.Ν.Α. Ιπποκράτειο Σαράντα τέσσερις χιλιάδες άνθρωποι στις Ηνωμένες Πολιτείες αναπτύσσουν καρκίνο του παγκρέ ατος κάθε χρόνο. Για το λόγο αυτό κατατάσσεται ως τέταρτη αιτία θανάτου από καρκίνο και στα δύο φύλα. Το ποσοστό επίπτωσης είναι 8.8 για στο γενικό πληθυσμό. Ωστόσο, η νόσος εμ 48

51 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012 φανίζεται σπάνια σε ασθενείς νεότερους των 45 ετών. Η χειρουργική εξαίρεση της νόσου αποτελεί τη μοναδική θεραπεία, αλλά δυστυχώς αυτή είναι μία επιλογή μόνο για το ένα πέμπτο των ασθε νών. Τα δύο πέμπτα των ασθενών παρουσιάζονται με τοπικά προχωρημένη μη εξαιρέσιμη νόσο και τα άλλα δύο πέμπτα με μεταστατική νόσο. Η παρηγορητική χημειοθεραπεία με 5 φλουορορακίλη αποτέλεσε ένα ιστορικό σημείο αναφοράς. Από διάφορες μελέτες προέκυψε ότι η διάμεση επιβίωση κυμαινόταν από 2.5 έως 6 μήνες. Το 1997, η γεμσιταμπίνη συγκρίθηκε με την 5 φλουορορακίλη σε 126 ασθενείς. Δεν υπήρξαν σημαντικές δια φορές στο ποσοστό ανταπόκρισης, ωστόσο, η ομάδα της γεμσιταμπίνης παρουσίασε ένα υψηλότερο κλινικό όφελος 23.8% έναντι 4.8%, το οποίο αφορούσε την ποιότητα ζωής, τον έλεγχο του άλγους, της απώλειας βάρους κ τη φυσική κατάσταση σύμφωνα με την κλίμακα Κarnofsky. Επιπλέον, η ομάδα που έλαβε γεμσιταμπίνη είχε μία ελαφρά βελτίωση στη διάμεση ολική επιβίωση 5.65 έναντι 4.41 μήνες και στα ποσοστά 1 έτους επιβίωσης 18% έναντι 2%. Τα αποτελέσματα αυτά οδήγησαν στην αποδοχή της γεμσιταμπίνης ως πρώτης γραμμής θεραπείας στον καρκίνο του παγκρέατος. Οι όγκοι του παγκρέατος συχνά εκφράζουν υποδοχείς του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα EGFR. Για το λόγο αυτό μελετήθηκε η προσθήκη στη θεραπεία με γεμσιταμπίνη ενός μοριακού στοχευ μένου παράγοντα. Το 2007, συγκρίθηκε η χορήγηση γεμσιταμπίνης με γεμσιταμπίνη + erlotinib, ενός αναστολέα του EGFR. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στα ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρι σης. Ωστόσο, η ομάδα που έλαβε το συνδυασμό γεμσιταμπίνης με erlotinib παρουσίασε βελτίωση στη διάμεση ολική επιβίωση 6.24 έναντι 5.91 μήνες και ποσοστά 1 έτους επιβίωσης 23% έναντι 17%. Αυτή η μελέτη οδήγησε στην έγκριση του συνδυασμού γεμσιταμπίνης με erlotinib ως θερα πεία επιλογής για το μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος. Το 2010, η μονοθεραπεία με γεμσιταμ πίνη συγκρίθηκε με τη χορήγηση του συνδυασμού γεμσιταμπίνη + cetuximab, ενός άλλου μονοκλωνικού αντισώματος εναντίον του υποδοχέα EGFR. Δυστυχώς, όμως, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στη διάμεση ολική επιβίωση, στην ελεύθερη νόσου επιβίωση ή στο ποσοστό αν τικειμενικής ανταπόκρισης. Με την πρόοδο της σε βάθος έρευνας του καρκίνου του παγκρέατος, αρκετές νέες θεραπευτικές στρατηγικές βασισμένες σε στοχευμένα μόρια μελετήθηκαν. Όπως, για παράδειγμα, το bevacizumab που στοχέυει το VEGF και αναστέλλει την αγγειογένεση, το panitu mumab, τo matuzumab, το nimotuzumab, το imetelstat, το οποίο αναστέλλει την δραστηριότητα της τελομεράσης, το everolimus αναστολέας της m TOR κινάσης, το sorafenib, το sunitinib και αρκε τοί άλλοι μοριακοί παράγοντες. Παρόλα αυτά, οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες, συμπερι λαμβανομένων και των διαφόρων συνδυασμών με γεμσιταμπίνη, δεν έδειξαν βελτίωση του ποσοστού επιβίωσης στον καρκίνο του παγκρέατος. Το 2011, το FOLFIRINOX, ένας συνδυασμός της 5 φλουορορακίλης, λευκοβορίνης, ιρινοτεκάνης και οξαλιπλατίνης, συγκρίθηκε με τη γεμσιταμπίνη στο μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος. Η ομάδα που έλαβε FOLFIRINOX παρουσίασε βελτίωση και στο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης 32% έναντι 9% και στη διάμεση ελεύθερη νόσου επιβίωση 6.4 έναντι 3.3 μήνες και στην ολική επι βίωση 11.1 έναντι 6.8 μήνες. Δυστυχώς, όμως, η υπεροχή του FOLFIRINOX συνοδεύτηκε και από με γαλύτερη τοξικότητα. Ωστόσο, έχοντας υπόψη αυτό το μειονέκτημα, το FOLFIRINOX έγινε αποδεκτό ως η προτιμόμενη πρώτης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με καλό performance status. ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΤΟΥΣ ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΟΓΚΟΥΣ Μπαρμπούνης Βασίλειος Παθολόγος Ογκολόγος, Διευθυντής Ογκολογικής Μονάδας Γ.Ν.Α. Ιπποκράτειο Το μεγαλύτερο ποσοστό των νευροενδοκρινικών όγκων του παγκρέατος είναι καλά διαφοροποι ημένα νευροενδοκρινικά νεοπλάσματα ή νευροενδοκρινικά καρκινώματα. Εξ αυτών, ποσοστό 50 60% είναι λειτουργικά, λόγω της μη ελεγχόμενης έκκρισης ινσουλίνης, γαστρίνης, αγγειοδραστικού εντερικού πολυπεπτιδίου VIP, γλουκαγόνης και άλλων σπανιότερων ορμονών, όπως φλοιοεπινε φριδιοτρόπου ACTH και αυξητικής ορμόνης. Έτσι, είναι δυνατόν να προκληθούν τα χαρακτηρι στικά σύνδρομα υπογλυκαιμικό σύνδρομο, Zollinger EIlison, Verner Morison, Cushing s και ακρομεγαλία. Ανάλογα με την καθ υπεροχήν εκκρινόμενη ορμόνη τα νεοπλάσματα αυτά καλούνται ινσουλινώ 49

52 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012 ματα, γαστρινώματα, ν/ρώματα, γλουκαγονώματα, κ.τ.λ. Στην εποχή μας, προφανώς λόγω των βελ τιωμένων διαγνωστικών μεθόδων, παρατηρούνται συχνότερα παγκρεατικοί ενδοκρινείς όγκοι χωρίς ορμονικά συμπτώματα Οι μη λειτουργικοί νεuρoενδokρινιkoί όγκοι του παγκρέατος αποτελούν είτε τυχαία ευρήματα ή ανακαλύπτονται λόγω γενικότερων συμπτωμάτων νεοπλασίας, συνήθως τοπικών. Οι παγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι στους ενήλικες απαντούν σε όλες τις ηλικιακές ομάδες και με την ίδια συχνότητα και στα δύο φύλα. Μακροσκοπικά, είναι συνήθως περίγραπτοι, μονήρεις υπο στρόγγυλοι όγκοι με διάμετρο μεταξύ 1 και 4 εκ. και απαντούν σε όλα τα τμήματα του παγκρέατος. Σε περίπτωση ορμονικού συνδρόμου η παραγόμενη ορμόνη ελέγχεται ανοσοϊστοχημικά. Αν και στην πλειονότητά τους οι νευροενδοκρινικοί όγκοι του παγκρέατος αντιπροσωπεύουν καλά διαφοροποιημένα νεοπλάσματα επισημαίνεται ότι συχνά επιδεικνύουν κακοήθη βιολογική συμ περιφορά. Τα πλέον ουσιώδη κριτήρια κακοηθείας, εκτός από την μετάσταση σε επιχώριους λεμφαδένες και στο ήπαρ ή την διήθηση παρακείμενων οργάνων, είναι το μεγαλύτερο των 2εκ. μέγεθος του όγκου, η διήθηση αγγείων και ο μεγαλύτερος του 2% ρυθμός πολλαπλασιασμού. Για τους λειτουργικούς νευροενδοκρινικους όγκους συνιστάται η χορήγηση σωματοστατίνης μα κράς διαρκείας.εχει βρεθει οτι η χορήγηση της εκτός απο την υφεση του λειτουργικού συνδρόμου συντελει και στην αντινεοπλασματική δράση. Για τους μη λειτουργικούς χαμηλής διαφοροποιησης και υψηλής κακοήθειας η προτιμότερη θεραπεία ειναι η χορήγηση χημειοθεραπείας με βάση την σισπλατίνη και ετοποσίδη ενω για τα υπόλοιπα νεοπλάσματα εχει αποδειχθει αποτελεσματική η χημειοθεραπεία με βάση την στρεπτο ζοτοκίνη.πρόσφατα εχουν απεδειχθει δραστικοί και εχουν εγκριθει δύο νεότεροι στοχευτικοί πα ράγοντες η σουνιτινίμπη και το εβερόλιμους.αμφότεροι εχουν αποδειχθει δραστικοί στην δευτερη γραμμή θεραπείας αυξάνοντας σημαντικά την επιβίωση χωρίς επιδείνωση της νόσου με ικανοποι ητική τοξικότητα. ΣΤΡΟΓΓΥΛΗ ΤΡΑΠΕΖΑ: ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ Θεοδωρόπουλος Ε. Γεώργιος FACS, Επ. Καθηγητής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών Α Προπαιδευτική Χειρουργική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Γ.Ν.Α. Ιπποκράτειο» Στον καρκίνο του παχέος εντέρου το 95% αφορά σποραδικές περιπτώσεις ενώ στο 5% υπάρχει κάποιου εί δους κληρονομικότητα που μπορεί να μεταβιβάζεται με επικρατή ή υπολειπόμενο χαρακτήρα. Το πιο συχνά παρατηρούμενο σύνδρομο είναι το Lynch που χαρακτηρίζεται από καρκίνους του παχέος εντέρου, του εν δομητρίου και διάφορους άλλους όγκους 1. Το σύνδρομο αυτό προκαλείται από μεταλλαγές στα γονί δια επιδιόρθωσης του DNA (MLH1, MSH2, MSH6 και PMS2. Η οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση παρατηρείται στο 1% των περιπτώσεων καρκίνου του παχέος εντέρου 2 και χαρακτηρίζεται από την ανά πτυξη εκατοντάδων έως χιλιάδων αδενωματωδών πολυπόδων στο παχύ έντερο ενώ συχνά παρατηρούν ται και εξωεντερικές εκδηλώσεις της νόσου. Η πιθανότητα κακοήθους εξαλλαγής κάποιου εκ των πολυάριθμων πολυπόδων και ανάπτυξης καρκίνου σε νεαρή ηλικία αγγίζει το 100% 3. Στο 8% των οικο γενειών περιγράφεται μια ήπια μορφή του συνδρόμου με ανάπτυξη μικρότερου αριθμού πολυπόδων στο παχύ έντερο και σε μεγαλύτερη ηλικία attenuated FAP 4. Το σύνδρομο της οικογενούς αδενωματώδους πολυποδίασης μεταβιβάζεται κατά τον αυτοσωμικό επικρατή χαρακτήρα και προκαλείται από μεταλλαγές του γονιδίου APC (Adenomatous Polyposis Coli, το οποίο παίζει σημαντικό ρόλο στην κυτταρική αύξηση. Σχετικά πρόσφατα ανακαλύφθηκε ένα επιπλέον γονίδιο του οποίου οι μεταλλαγές προκαλούν πολυπο δίαση, το MUTYH, και η πολυποδίαση που σχετίζεται με το συγκεκριμένο γονίδιο μεταβιβάζεται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα Οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση Familial adenomatous polyposis FAP) Η οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση έχει επίπτωση 1 ανά γεννήσεις και προκαλείται από μεταλλαγές του γονιδίου APC. Το 15 20% αυτών αφορούν πρωτοεμφανιζόμενες περιπτώσεις καθώς

53 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012 δεν εντοπίζονται σε προηγούμενες γενεές 6. Η κλινική εκδήλωση του συνδρόμου περιλαμβάνει την ανάπτυξη εκατοντάδων πολυπόδων στο παχύ έντερο κατά τη διάρκεια της παιδικής και εφηβικής ηλικίας. Εάν δεν αντιμετωπισθούν χειρουργικά θα αναπτυχθεί καρκίνος του παχέος εντέρου μέχρι την ηλικία των ετών. Στο 8% των ασθενών εμφανίζεται μια ηπιότερη μορφή του συνδρόμου με μι κρότερο αριθμό πολυπόδων στο έντερο και καθυστερημένη ηλικία εμφάνισης αυτών. Στο 5% περί που των ασθενών αναπτύσσονται και πολύποδες στο ανώτερο γαστρεντερικό σύστημα και κυρίως στο δωδεκαδάκτυλο, οι οποίοι εάν δεν αντιμετωπισθούν μπορούν να οδηγήσουν σε καρκίνο. Στο 10 15% των περιπτώσεων αναπτύσσονται δεσμοειδείς όγκοι που αν και είναι καλοήθεις δύναται να συμ περιφέρονται επιθετικά λόγω αύξησης του όγκου τους και πίεσης παρακείμενων ζωτικής σημασίας ιστών. Οι εξωεντερικές εκδηλώσεις του συνδρόμου της οικογενούς αδενωματώδους πολυποδίασης συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Πίνακας 1. Εξωεντερικές εκδηλώσεις οικογενούς αδενωματώδους πολυποδίασης Η βασική διάγνωση του συνδρόμου γίνεται κλινικά με την ανεύρεση περισσοτέρων από 100 πολυ πόδων στο παχύ έντερο των ασθενών. Όσον αφορά την κλινική διάγνωση της ηπιότερης μορφής του συνδρόμου, εδώ υπάρχουν μεγαλύτερες δυσκολίες. Πρόσφατα διαγνωστικά κριτήρια περιλαμβά νουν: α τουλάχιστον 2 ασθενείς με πολύποδες σε ηλικία άνω των 30 ετών, β 1 ασθενής με πολύποδες σε ηλικία άνω των 30 ετών και 1 πρώτου βαθμού συγγενής με καρκίνο του παχέος εντέρου και λίγους πολύποδες. Άλλοι ερευνητές έχουν προτείνει 10 : α κληρονομικότητα με επι κρατή χαρακτήρα, β παρουσία 3 99 πολυπόδων σε ηλικία άνω των 20 ετών. Στο 70% των ασθενών με τυπική οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση ανιχνεύονται μεταλλαγές του γονιδίου APC, ενώ στην ηπιότερη μορφή του συνδρόμου το ποσοστό φθάνει μόλις το 25% 4. Σε όλους τους ασθενείς πρέπει να δίνεται γενετική καθοδήγηση καθώς όταν ανιχνευθεί η μεταλλαγή στο γονίδιο APC πρέπει να ακολουθεί προληπτικός έλεγχος στους πρώτου βαθμού συγγενείς. Τα μέλη της οικογένειας που εντοπίζονται να φέρουν τη μεταλλαγή πρέπει να εντάσσονται σε πρόγραμμα πα ρακολούθησης από την εφηβική ηλικία. Στον Πίνακα 2 συνοψίζονται οι κατευθυντήριες οδηγίες αντιμετώπισης τόσο του τυπικού συνδρόμου όσο και της ήπιας μορφής αυτού. Πίνακας 2: Πρωτόκολλο παρακολούθησης του εντέρου σε ασθενείς με οικογενή πολυποδίαση Η εκτομή του παχέος εντέρου με πολυποδίαση πριν οι πολύποδες εξαλλαχθούν είναι ιδιαίτερα ση μαντική καθώς μειώνονται η νοσηρότητα και θνητότητα που σχετίζονται με την ανάπτυξη καρκίνου. Όσον αφορά την επέμβαση εκλογής για τους ασθενείς με πολυποδίαση πρέπει να σημειωθεί ότι οι δύο κύριες επιλογές είναι από τη μια μεριά η αφαίρεση του παχέος εντέρου και ειλεο ορθική ανα στόμωση και από την άλλη η πρωκτοκολεκτομή με ειλεο πρωκτική αναστόμωση και δημιουργία ει λεϊκής ληκύθου. Η πρώτη επέμβαση είναι σαφώς πιο εύκολη από τη δεύτερη, η οποία είναι τεχνικά πολύ πιο απαιτητική. Οι επιπλοκές σπανίζουν και η κινητικότητα του εντέρου μετεγχειρητικά είναι πολύ καλή. Η εκτεταμένη χειρουργική προσπέλαση της δεύτερης επιλογής έχει τον κίνδυνο της αι 51

54 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012 μορραγίας, της κάκωσης των πυελικών νεύρων και της υπογονιμότητας 7. Η πρωκτοκολεκτομή πρέπει να επιλέγεται όταν υπάρχει μεγάλος αριθμός >15 20 αδενωμάτων στο ορθό. Αντίθετα, όταν οι πολύποδες στο ορθό είναι λίγοι ή λείπουν εντελώς τότε και οι δύο επιλογές είναι δυνατές. Το είδος της μεταλλαγής στο γονίδιο APC παίζει καθοριστικό ρόλο στον αριθμό των πολυπόδων του εντέρου. Σε μελέτη ανασκόπησης πάνω στο θέμα αυτό βρέθηκε ότι μεταλλαγές στα κωδικόνια του APC και ειδικότερα στο κωδικόνιο 1309 σχετίζονται με σοβαρή νόσο, ενώ αντίθετα μεταλλαγές στα ακραία κωδικόνια του γονιδίου και σε θέσης εναλλακτικού ματίσματος του εξωνίου 9 οδηγούν σε ήπιο φαινότυπο 8. Τα παραπάνω οδήγησαν στην πρόταση να γίνεται επιλογή της χειρουργικής επέμβασης με βάση το γενετικό έλεγχο αυτών των ατόμων. Έτσι, ασθενείς με αναμενόμενη σοβαρή νόσο πρέπει να υποβάλλονται σε πρωκτοκολεκτομή ώστε να αποφύγουν συμπληρωματική εκτομή του ορθού αν υποτροπιάσουν μετά από απλή κολεκτομή και ειλεο ορθική αναστόμωση. Άλλοι παράγοντες που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη είναι η γονιμότητα και η ανάπτυξη δεσμοειδών όγκων. Η πρωκτοκολεκτομή έχει συσχετισθεί με μεγαλύτερα ποσοστά υπογονιμότητας σε γυναίκες με πολυποδίαση και γι αυτό πρέπει να αποφεύγεται σε νεαρές γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που επιθυμούν να τεκνοποιήσουν. Σε ασθενείς με ιστορικό δεσμοειδών όγκων ή μεταλλαγή στο κωδικόνιο 1444 του APC πρέπει να επιλέγεται εξαρχής η πρωκτοκολεκτομή καθώς έχουν μεγάλη πιθανότητα ανάπτυξης τέτοιων όγκων και η μετατροπή από απλή κολεκτομή και ειλεο ορθική αναστόμωση σε πρωκτοκολεκτομή μπορεί να είναι δύσκολη λόγω βράχυνσης του μεσεντερίου 9. Παρόλα αυτά, άλλοι ερευνητές πιστεύουν ότι η μεταλλαγή στο 1444 μπορεί να σχετίζεται και με ήπιο φαινότυπο και η πρωκτοκολεκτομή να είναι υπερβολική. Οι ασθενείς με πρωκτοκολεκτομή μπορεί να αναπτύξουν αδενώματα ή ακόμα και καρκίνο στη ειλεϊκή λήκυθο, και γι αυτό απαιτείται παρακολούθηση ανά 6 12 μήνες 10. Αν και τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα δεν αντικαθιστούν τη χειρουργική αντιμετώπιση του συνδρόμου της οικογενούς αδενωματώδους πολυποδίασης, εντούτοις μπορεί να παίζουν σημαντικό ρόλο στην αναβολή της χειρουργικής επέμβασης ασθενών με ήπια πολυποδίαση του παχέος εντέρου ή ασθενών με πολυποδίαση του ορθού μετά από προηγούμενη κολεκτομή. Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν σε ασθενείς που δεν επιθυμούν χειρουργική επέμβαση ή σε εκείνους με εκτεταμένους δεσμοειδείς όγκους. Το πρώτο φάμακο που αποδείχτηκε αποτελεσματικό στους ασθενείς αυτούς ήταν η σουλινδάκη 11. Η μακροχρόνια θεραπεία με σουλινδάκη ελαττώνει τον αριθμό των αδενωμάτων του παχέος εντέρου περισσότερο από 50% καθώς και του υπολειπόμενου τμήματος ορθού στους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε κολεκτομή και ειλεο ορθική αναστόμωση. Το 1990 αναπτύχθηκαν οι εκλεκτικοί COX-2 (cyclo-oxygenase 2 αναστολείς που εμφάνιζαν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες εκ του γαστρεντερικού από τα κλασσικά μη στερεοειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Ένας από αυτούς τους αναστολείς, η σελεκοξίμπη, βρέθηκε να ελαττώνει κατά 28% τον αριθμό των αδενωμάτων του παχέος εντέρου και του ορθού 12. Σε αντίθεση με τη σουλινδάκη, η σελεκοξίμπη μειώνει ακόμα και τον αριθμό των αδενωμάτων του δωδεκαδακτύλου. 52 Αδενωματώδης πολυποδίαση σχετιζόμενη με το γονίδιο MUTYH Το 2002 αναφέρθηκε η σημασία της ανεπαρκούς επιδιόρθωσης βάσεων του DNA στον κληρονομικό καρκίνο του παχέος εντέρου και ορθού 5. Oμόζυγες μεταλλαγές του γονιδίου MUTYH έχουν αναδειχθεί στο 26 29% των ασθενών με πολύποδες και στο 7 29% των ασθενών με πολύποδες 13. Ασθενείς με περισσότερους από 10 πολύποδες πρέπει να παραπέμπονται για γενετική καθοδήγηση και να πραγματοποιείται έλεγχος μεταλλαγών του γονιδίου MUTYH. Οι μεταλλαγές του συγκεκριμένου γονιδίου συνήθως σχετίζονται με ήπιο φαινότυπο πολυποδίασης. Μέχρι σήμερα, κακοήθεια του εντέρου και εξωτεντερικές αλλοιώσεις σχετιζόμενες με οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση όπως είναι ο δωδεκαδακτυλικός καρκίνος, οστεώματα και συγγενής υπετροφία του χρωστικού επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς έχουν μόνο σποραδικά αναφερθεί σε ασθενείς με πολυποδίαση σχετιζόμενη με το MUTYH. Το προτεινόμενο πρωτόκολλο παρακολούθησης ασθενών με σχετιζόμενη με μεταλλαγές του MUTYH πολυποδίαση είναι παρόμοιο με αυτό των ασθενών με την ήπια μορφή του συνδρόμου της οικογενούς πολυποδίασης. Όσον αφορά την καταλληλότερη χειρουργική αντιμετώπιση της πολυποδίασης σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει αν σημειωθεί οτι ο ήπιος φαινότυπος με μικρό αριθμό αδενωμάτων καθιστά δυνατή σε αρκετούς ασθενείς την ενδοσκοπική αφαίρεση των πολυπόδων. Αν απαιτείται μείζονα χειρουργική επέμβαση, στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτή είναι η ολική κολεκτομή και ειλεο ορθική

55 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012 αναστόμωση για να περιοριστεί ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου. Στην περίπτωση που υπάρχει σοβαρή πολυποδίαση στο ορθό προτείνεται ολική πρωκτοκολεκτομή και ειλεο πρωκτική αναστόμωση. Σύνδρομο Lynch Οι ασθενείς που φέρουν μεταλλαγή στα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA εμφανίζουν υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου, του ενδομητρίου και μιας σειράς άλλων νεοπλασμάτων που συνοψίζονται στον Πίνακα 3 14, 15. Οι καρκίνοι αυτοί εντοπίζονται σε νεαρή ηλικία και μπορεί να είναι σύγχρονοι. Πίνακας 3: Δια βίου κίνδυνος ανάπτυξης διαφόρων τύπων καρκίνου σε ασθενείς με μεταλλαγή στα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA Η βλάβη στα γονίδια επιδιόρθωσης οδηγεί κατά την αντιγραφή σε λάθη σε επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες του DNA που καλούνται μικροδορυφορικό DNA. Το φαινόμενο αυτό ονομάζεται μικροδορυφορική αστάθεια και παρατηρείται στο 90% των καρκίνων του παχέος εντέρου που σχετίζονται με το σύνδρομο Lynch και μόλις στο 15% των σποραδικών καρκίνων. Με ανοσοϊστοχημική ανάλυση των πρωτεϊνών που παράγονται από τα γονίδια επιδιόρθωσης μπορεί να αναδειχθεί απώλεια της έκφρασης και να εντοπισθεί το υπεύθυνο γονίδιο. Το 1989 διατυπώθηκαν στο Άμστερνταμ ορισμένα κριτήρια ένταξης των συγκεκτιμένων οικογενειών στο σύνδρομο Lynch 16. Τα κριτήρια αυτά αναθεωρήθηκαν τo 1999 ώστε να περιλαμβάνουν και τις εξωεντερικές εκδηλώσεις της νόσου 17. Το 1997 προτάθηκαν τα κριτήρια της Bethesda με στόχο να καθορίζονται τα άτομα που πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο μικροδορυφορικής αστάθειας 18, 19. Τα κριτήρια αυτά αναθεωρήθηκαν το Με βάση τα κριτήρια αυτά έχει αναγνωρισθεί μια μεγάλη ομάδα οικογενειών που εντάσσονται στο σύνδρομο Lynch. Πρέπει να σημειωθεί ότι η ονομασία κληρονομικός μη πολυποδιακός καρκίνος του παχέος εντέρου Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer HNPCC που προτάθηκε στο Άμστερνταμ το 1989 σταδιακά εγκαταλείφθηκε, καθώς δεν περιελάμβανε τους όγκους σε άλλα όργανα που συχνά παρατηρούνται. Έτσι καθιερώθηκε η ονομασία σύνδομο Lynch. Σήμερα, για την επιλογή των ασθενών με καρκίνο παχέος εντέρου που θα ελεγχθούν για ύπαρξη μοριακών αλλαγών ή εκείνων με μικροδορυφορική αστάθεια που θα ελεγχθούν για μεταλλαγές στα γονίδια επιδιόρθωσης χρησιμοποιούνται τα κριτήρια του Άμστερνταμ ΙΙ ή τα αναθεωρημένα κριτήρια της Bethesda Πίνακες 4, 5. Πίνακας 4: Κριτήρια του Άμστερνταμ ΙΙ 53

56 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012 Πίνακας 5: Αναθεωρημένα κριτήρια της Bethesda Ο αριθμός των χρησιμοποιούμενων δεικτών μικροδορυφορικής αστάθειας ποικίλλει από 1 έως άνω των 10. Για την ανοσοϊστοχημεία χρησιμοποιούνται κυρίως δύο αντισώματα MLH1 και MSH2, αλλά υπάρχουν και μελέτες που χρησιμοποιούν 3 ή 4 αντισώματα MLH1, MSH2 MSH6 και PMS2. Στις μελέτες όπου εφαρμόστηκαν ταυτόχρονα και προοπτικά τόσο η μικροδορυφορική αστάθεια όσο και η ανοσοϊστοχημεία, η ευαισθησία της πρώτης αποδείχθηκε ελαφρώς μεγαλύτερη από τη δεύτερη. Το πλεονέκτημα της ανοσοϊστοχημείας είναι ότι μπορεί να υποδεικνύει την ακριβή γονιδιακή βλάβη από το είδος της παρατηρούμενης χρώσης. Για αυτό το λόγο οι περισσότεροι ερευνητές προτείνουν τη μέθοδο αυτή ως τη βασική για τον πρωταρχικό έλεγχο οικογενειών με πιθανή μεταλλαγή στα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA π.χ. οικογένειες που καλύπτουν τα κριτήρια του Άμστερνταμ. Λόγω της μεγαλύτερης ευαισθησίας της μικροδορυφορικής αστάθειας, αυτή προτείνεται σε περιπτώσεις με υψηλή πιθανότητα συνδρόμου Lynch αλλά φυσιολογική παρατηρούμνεη έκφραση των πρωτεϊνών επιδιόρθωσης. Στις υπόλοιπες περιπτώσεις έγκειται στην εμπειρία του κάθε κέντρου για το ποιά μέθοδος ανίχνευσης βλαβών στα γονίδια επιδιόρθωσης θα εφαρμοστεί Σχήμα 1. Σχήμα 1. Στρατηγική αναγνώρισης ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου και μεταλλαγή στα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA Η παρακολούθηση των ασθενών του συνδρόμου πρέπει να ξεκινά μεταξύ 20 και 25 ετών και να συνεχίζεται δια βίου εάν η κατάσταση της υγείας του ατόμου το επιτρέπει. Όσον αφορά τα μεσοδιαστήματα παρακολούθησης του εντέρου στο σύνδρομο Lynch, έχει αποδειχθεί ότι η εξέταση ανά τριετία είναι σε μεγάλο βαθμό αποτελεσματική. Δεδομένου όμως των προχωρημένων σταδίων του καρκίνου που εντοπίζεται στις συγκεκριμένες οικογένειες προτείνεται η παρακολούθηση να γίνεται ανά 1 2 έτη. Η αξία της παρακολούθησης για τον καρκίνο του ενδομητρίου δεν μπορεί ακόμα με ακρίβεια να προσδιοριστεί. Η γυναικολογική εξέταση, το διακολπικό υπερηχογράφημα και η βιοψία από την ηλικία των 30 ως 35 ετών μπορεί να οδηγήσουν στη διαγνωση προκαρκινικών αλλοιώσεων και πρώιμου σταδίου καρκίνων. Η προφυλακτική υστερεκτομή και σαλπιγγο ωοθηκεκτομή αποτελούν αξιόλογες επιλογές για τις γυναίκες με σύνδρομο Lynch καθώς ελαττώνουν δραστικά την ανάπτυξη καρκίνου στα συγκεκριμένα όργανα. Στον Πίνακα 6 συνοψίζονται οι κατευθυντήριες οδηγίες παρακολούθησης των οικογενειών με σύνδρομο Lynch. Οι οδηγίες αυτές έχουν ένδειξη σε οικογένειες με γνωστή μεταλλαγή 54

57 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012 στα γονίδια επιδιόρθωσης καθώς και σε οικογένειες με συσσώρευση περιστατικών καρκίνου παχέος εντέρου ή άλλων σχετιζόμενων καρκίνων και υποψία βλάβης του συστήματος επιδιόρθωσης παρουσία μικροδορυφορικής αστάθειας ή απώλεια της έκφρασης των γονιδίων επιδιόρθωσης. Πίνακας 6: Πρωτόκολλο παρακολούθησης ασθενών με σύνδρομο Lynch ή οικογενειών με συσσώρευση κρουσμάτων καρκίνου παχέος εντέρου Πολλαπλές μελέτες έχουν δείξει ότι ασθενείς με σύνδρομο Lynch έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης σύγχρονων και μετάχρονων καρκίνων του παχέος εντέρου. Γι αυτό το λόγο είναι σημαντικός ο έλεγχος ολόκληρου του παχέος εντέρου πριν την εκτομή ενός όγκου καθώς υπάρχει κίνδυνος ύπαρξης σύγχρονου όγκου. Λόγω του αυξημένου κινδύνου ανάπτυξης δεύτερου όγκου πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της υφολικής κολεκτομής και ειλεο ορθικής αναστόμωσης σε νέους ασθενείς. Οι μελέτες δείχνουν ότι δεν υπάρχει όφελος σε αυτούς τους ασθενείς από τη θεραπεία με 5 φθοριο ουρακίλη. Μία μικρή μελέτη σε ασθενείς με καρκίνο παχέος εντέρου σταδίου IV αναφέρει πλήρη ή μερική απάντηση στη θεραπεία με ιρινοτεκάνη. Ενδεικτική βιβλιογραφία 1. Vasen HF, Moslein G, Alonso A, et al. Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome hered itary non polyposis cancer. J Med Genet 2007;44: Bulow S. Results of national registration of familial adenomatous polyposis. Gut 2003;52: Cruz Correa M, Giardiello FM. Familial adenomatous polyposis. Gastrointest Endosc 2003;58: Nielsen M, Hes FJ, Nagengast FM, et al. Germline mutations in APC and MUTYH are responsible for the majority of families with attenuated familial adenomatous polyposis. Clin Genet 2007;71: Al Tassan N, Chmiel NH, Maynard J, et al. Inherited variants of MYH associated with somatic G:CRT:A mutations in colorectal tumors. Nat Genet 2002;30: Aretz S, Uhlhaas S, Caspari R, et al. Frequency and parental origin of de novo APC mutations in familial adenomatous polyposis. Eur J Hum Genet 2004;12: Aziz O, Athanasiou T, Fazio VW, et al. Meta analysis of observational studies of ileorectal versus ileal pouch anal anastomosis for familial adenomatous polyposis. Br J Surg 2006;93: Nieuwenhuis MH, Vasen HF. Correlations between mutation site in APC and phenotype of familial ade nomatous polyposis FAP : a review of the literature. Crit Rev Oncol Hematol 2007;61: Olsen KO, Juul S, Bulow S, et al. Female fecundity before and after operation for familial adenomatous polyposis. Br J Surg 2003;90: Wu JS, McGannon EA, Church JM. Incidence of neoplastic polyps in the ileal pouch of patients with fa milial adenomatous polyposis after restorative proctocolectomy. Dis Colon Rectum 1998;41: Cruz Correa M, Hylind LM, Romans KE, et al. Long term treatment with sulindac in familial adenoma tous polyposis: a prospective cohort study. Gastroenterology 2002;122: Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase 2 inhibitor, in famil ial adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000;342:

58 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου Sieber OM, Lipton L, Crabtree M, et al. Multiple colorectal adenomas, classic adenomatous polyposis, and germ line mutations in MYH. N Engl J Med 2003;348: Lynch HT, Chapelle de la A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med 2003;348: Al Tassan N, Chmiel NH, Maynard J, Fleming N, Livingston AL, Williams GT, Hodges AK, Davies DR, David SS, Sampson JR, Cheadle JP. Inherited variants of MYH associated with somatic G:CRT:A mutations in colorectal tumors. Nat Genet 2002;30: Vasen HF,Mecklin JP,Khan PM,Lynch HT. TheInternationalCollaborativeGroup on Hereditary Non Poly posis Colorectal Cancer ICG HNPCC. Dis Colon Rectum 1991;34: Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer HNPCC, Lynch syndrome proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gas troenterology 1999;116: Rodriguez Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR, Henson DE, Jass JR, Khan PM, Lynch H, Perucho M, Smyrk T, Sobin L, Srivastava S. A National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome: meeting highlights and Bethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 1997;89: Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, Sidransky D, Eshleman JR, Burt RW, Meltzer SJ, Rodriguez Bigas MA, Fodde R, Ranzani GN, Srivastava S. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Insta bility for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the de termination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res 1998;58: Umar A, Boland CR, Terdiman JP, Syngal S, de la CA, Ruschoff J, Fishel R, Lindor NM, Burgart LJ, Hamelin R, Hamilton SR, Hiatt RA, Jass J, Lindblom A, Lynch HT, Peltomaki P, Ramsey SD, Rodriguez Bigas MA, Vasen HF, Hawk ET, Barrett JC, Freedman AN, Srivastava S. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer Lynch syndrome and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004;96: ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΤΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ Πενθερουδάκης Γεώργιος Eπ. Καθηγητής Ογκολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων 56

59 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου

60 58 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012

61 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου

62 60 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012

63 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου

64 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012 ΣΤΡΟΓΓΥΛΗ ΤΡΑΠΕΖΑ: GIST ΠΕΡΑ ΑΠΟ ΤΗΝ ΙΜΑΤΙΝΙΜΠΗ Μούντζιος Ιωάννης MD, MSc, PhD, Παθολόγος Ογκολόγος Γ. Ν. Αεροπορίας Η εισαγωγή του imatinib mesylate άλλαξε δραστικά την κλινική πορεία των ασθενών με προχωρημένους γαστρεντερικούς στρωματικούς όγκους GIST, όμως είναι γνωστό ότι οι μισοί περίπου ασθενείς εμφανίζουν πρόοδο νόσου μέσα στα δυο πρώτα χρόνια θεραπείας με imati nib. Η διαπίστωση αυτή καθιστά επιτακτική την ανάγκη εξεύρεσης αποτελεσματικών θεραπειών δεύτερης γραμμής στους ασθενείς αυτούς που πολύ συχνά βρίσκονται σε άριστη γενική κατάσταση μετά την εμφάνιση επιδείνωσης. Στα πλαίσια αυτά, μια αποδεκτή θεραπευτική επιλογή αποτελεί η αύξηση της δόσης του imatinib στα 800 mg ημερησίως, με δεδομένο ότι μια κατηγορία ασθενών, και ειδικά εκείνων με μεταλλάξεις στο εξώνιο 9 του ογκογονιδίου ΚΙΤ, ωφελείται από την χορήγηση αυξημένων δόσεων. Επίσης, πρόσφατα ο αναστολέας πολλαπλών τυροσινικών κινασών sunitinib έλαβε έγκριση στη θεραπεία δεύτερης γραμμής των GIST μετά από αποτυχία ή δυσανεξία στο imatinib, με βάση τα αποτελέσματα μιας μεγάλης τυχαιοποιημένης μελέτης φάσης 3 που συνέκρινε τη χορήγηση sunitinib σε δόση 50 mg 4 weeks ON/2 weeks OFF με τη χορήγηση placebo μετά από αποτυχία του imatinib. Η μελέτη έδειξε σημαντική παράταση του διαστήματος μέχρι την πρόοδο νόσου της τάξεως των 5 6 μηνών με σχετικά αποδεκτό προφίλ τοξικότητας. Επόμενες μελέτες έδειξαν ότι το sunitinb έχει την ικανότητα να αντιστρέφει την αντίσταση στο imatinib σε όγκους με δευτερογενείς μεταλλάξεις στα εξώνια 13 και 17 ATP binding pocket και activation loop αντίστοιχα μια κα συνδέεται με διαφορετικό τρόπο από το imatinib στις θέσεις αυτές. Τα τελευταία χρόνια μια σειρα από εξειδικευμένους αναστολείς τυροσινικών κινασών με διαφορετικού βαθμού ειδικότητα και εκλεκτικότητα έχουν εισέλθει σε πρώϊμες κλινικές μελέτες

65 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012 με υποσχόμενη δράση μετά από αποτυχία στο imatinib και το sunitinib. Μεταξύ αυτών, το nilo tinib και έχει δεδομένα δραστικότητας σε μελέτες φάσης ΙΙΙ και βρίκεται πιο κοντά από τους υπόλοιπους αναστολείς στην είσοδο στην θεραπευτική φαρέτρα των GIST. Μια σειρά από άλλους αναστολείς, συμπεριλαμβανομένων του dasatinib, masatinib και sorafenib βρίσκονται σε κλινικές μελέτες φάσης Ι ΙΙ και αναμένονται αποτελέσματα νεότερων μελετών. Πολύ σημαντικά τέλος θα είναι τα αποτελέσματα της μελέτης φάσης ΙΙΙ που συγκρίνει το nilotinib και το imatinib στην πρώτη γραμμή ασθενών με προχωρημένο ανεγχείρητο GIST, η οποία είναι σε εξέλιξη. ΣΤΡΟΓΓΥΛΗ ΤΡΑΠΕΖΑ: ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΕΣ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΤΙΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ ΤΟΥ ΔΕΡΜΑΤΟΣ ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΕΣ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΤΟ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΜΕΛΑΝΩΜΑ Γκόγκα Έλενα Αν. Καθηγήτρια Παθολογίας Ογκολογίας Α Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Στοχευμένη θεραπεία βασισμένη στην παρουσία μεταλλάξεων: Οι αναστολείς της σηματοδοτικής οδού MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase) Η σηματοδοτική οδός MAPK παίζει ιδιαίτερα σημαντικό ρόλο στην παθογένεια του μελανώματος. Το μονοπάτι MAPK, το οποίο υπό φυσιολογικές συνθήκες εμπλέκεται στη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης, τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση, είναι μη φυσιολογικά ενεργοποιημένο στο μελάνωμα, οδηγώντας στη δημιουργία όγκων και στην πρόοδο της νόσου. Η πρωτεϊνη BRAF είναι μια κινάση σερίνης θρεονίνης και εντοπίζεται ψηλά πρώιμα στη σηματοδοτική οδό. Μεταλλάξεις στο γονίδιο BRAF οδηγούν στη μόνιμη ενεργοποίηση του μονοπατιού. Μέχρι σήμερα, το BRAF είναι το πιο συχνά μεταλλαγμένο γονίδιο που απαντάται στο μελάνωμα, με περίπου 40 60% των ασθενών με δερματικό μελάνωμα να εμφανίζουν μετάλλαξη στο BRAF. Μη εκλεκτική αναστολή της οδού MAPK Η σοραφενίμπη είναι ένας μη εκλεκτικός, από του στόματος αναστολέας του BRAF, η οποία έχει χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία του μεταστατικού μελανώματος. Μελέτες φάσης Ι και ΙΙ έδειξαν υποσχόμενα αρχικά αποτελέσματα, με βελτίωση στα ποσοστά ανταπόκρισης και σταθεροποίηση της νόσου. Ποσοστά ανταπόκρισης μεγαλύτερα του 30% σημειώθηκαν όταν η σοραφενίμπη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με πακλιταξέλη και καρβοπλατίνα. Στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα σε σχέση με τα ποσοστά επιβίωσης ελεύθερης νόσου και το χρόνο μέχρι την πρόοδο νόσου, αλλά όχι σε σχέση με τη συνολική επιβίωση, παρατηρήθηκαν σε μελέτη φάσης ΙΙ, η οποία συνέκρινε το συνδυασμό σοραφενίμπης με δακαρβαζίνη με τη δακαρβαζίνη και εικονικό φάρμακο. Παρόλα αυτά, στο πλαίσιο μελετών φάσης ΙΙΙ μεγάλης κλίμακας, το όφελος της προσθήκης σοραφενίμπης στη χημειοθεραπεία, τόσο στην πρώτη όσο και στη δεύτερη γραμμή θεραπείας, δεν επιβεβαιώθηκε. Εκλεκτική αναστολή της BRAF Περίπου το 50% των Καυκάσιων ασθενών με μελάνωμα εμφανίζουν μεταλλάξεις στο γονίδιο BRAF, οι οποίες οδηγούν στη μόνιμη ενεργοποίηση της σηματοδοτικής οδού MAPK. Από αυτές τις μεταλλάξεις περίπου το 75 90% ανάλογα με τον υπό μελέτη πληθυσμό καταλήγουν στην αντικατάσταση του γλουταμικού οξέος με βαλίνη στο κωδικόνιο 600 της πρωτεϊνης BRAF (BRAF V600E. Η βεμουραφενίμπη PLX4032 είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του μεταλλαγμένου BRAF που εμφανίζει τη μετάλλαξη V600E. Η αρχική μελέτη φάσης Ι,έδειξε ποσοστά ανταπόκρισης της τάξεως του 81%. Η μελέτη φάσης ΙΙ που ακολούθησε, ενίσχυσε τα αρχικά υποσχόμενα αποτελέματα, με ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία για μελάνωμα, να εμφανίζουν ποσοστά ανταπόκρισης έως και 52% και μέση επιβίωση ελεύθερης νόσου 6,7 μηνών. Μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ συνέκρινε τη βεμουραφενίμπη με τη δακαρβαζίνη στο πλαίσιο πρώτης γραμμής θεραπείας. Οι ασθενείς είχαν μη εξερεθέν μελάνωμα σταδίου ΙΙΙc η IV για το οποίο δεν είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία, και ήταν θετικοί για τη μετάλλαξη V600E στο BRAF. Στους 6 μήνες, η συνολική επιβίωση ήταν 84% στο σκέλος της βεμουραφενίμπης και 64% στο σκέλος της δακαρβαζίνης, ενώ υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στη μέση επιβίωση ελεύθερης νόσου, με 5,3 έναντι 1,6 μήνες αντίστοιχα. Τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν 48% με τη βεμουραφενίμοπη και 5% με τη δακαρβαζίνη. Η σχετική μείωση στον κίνδυνο θανάτου 63

66 Παρασκευή 30 Νοεµβρίου 2012 ήταν 63% και 74% στον κίνδυνο εμφάνισης προόδου νόσου. Οι τοξικότητες που σχετίζονται με τη λήψη βεμουραφενίμπης είναι η κόπωση, το εξάνθημα, οι αρθραλγίες, η αλοπεκία, η φωτοευαισθησία, η διάρροια, η ναυτία και η ανάπτυξη καρκινωμάτων πλακώδους επιθηλίου και κερατοακανθωμάτων. Αυτή η μελέτη φάσης ΙΙΙ οδήγησε στην έγκριση της βεμουραφενίμπης από το FDA τον Αύγουστο του Ένας άλλος αναστολέας του BRAF είναι η νταμπραφενίμπη, η οποία είναι ένας ανταγωνιστικός, αναστρέψιμος αναστολέας των μεταλλαγμένων BRAF (V600E/K/D κινασών. Μέχρι τώρα έχει δείξει αντίστοιχα ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε μελέτες φάσης Ι. Αναστολείς ΜΕΚ Η κινάση ΜΕΚ ½ είναι ένας στόχος χαμηλά στη σηματοδοτική οδό MAPK. Τα τελευταία χρόνια έχουν αναπτυχθεί φάρμακα που δρουν ως εκλεκτικοί αναστολείς της ΜΕΚ και έχουν χρησιμοποιηθεί σε κλινικές μελέτες. Ο AZD6244, ένας από τους πρώτους αναστολείς της ΜΕΚ, συγκρίθηκε με την τεμοζολομίδη σε μεγάλες μελέτες φάσης ΙΙ, απέτυχε όμως στο να παράγει θετικά αποτελέσματα τόσο σε σχέση με τα ποσοστά ανταπόκρισης, όσο και με την επιβίωση ελεύθερης νόσου, και παρά τη μερική ανταπόκριση που είχε προηγουμένως παρατηρηθεί σε ασθενείς με μεταλλαγμένο BRAF. Αυτή τη στιγμή ο AZD6244 χρησιμοποιείται σε μια μελέτη φάσης ΙΙ, στην οποία συγκρίνεται ο συνδυασμός δακαρβαζίνης με AZD6244, με μονοθεραπεία με δακαρβαζίνη. Ένας άλλος αναστολέας της ΜΕΚ που αξιολογείται σε ασθενείς με μεταλλαγμένο BRAF, είναι ο GSK Έχει ήδη δείξει ποσοστά ανταπόκρισης της τάξεως του 40%. Σε μια ανοιχτή μελέτη φάσης ΙΙΙ που δημοσιεύτηκε πρόσφατα, σε 322 ασθενείς που είχαν μεταστατικό μελάνωμα με τη μετάλλαξη V600E ή V600K, και τυχαιοποιήθηκαν στο να λάβουν τραμετινίμπη GSK ή χημειοθεραπεία, φάνηκε βελτίωση στην επιβίωση με την τραμετινίμπη. Στους 6 μήνες, το ποσοστό της συνολικής επιβίωσης ήταν 81% στην ομάδα της τραμετινίμπης και 67% στην ομάδα της χημειοθεραπείας, παρά την δυνατότητα αλλαγής σκέλους HR: 0,54, p=0,01. Επιπροσθέτως, αυτή τη στιγμή η τραμετινίμπη χορηγείται σε συνδυασμό με νταμπραφενίμπη GSK σε μελέτες φάσης Ι και ΙΙ, σε μια προσπάθεια να φανούν επιπρόσθετες αλληλεπιδράσεις ή συνέργεια μεταξύ των δύο μορίων, με την περαιτέρω αναστολή της οδού MAPK και με την πιθανότητα να ξεπεραστούν μερικές από τις ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν παρατηρηθεί με τους αναστολείς του BRAF, όπως η ανάπτυξη καρκινωμάτων πλακώδους επιθηλίου. Προκαταρκτικά αποτελέσματα έδειξαν μείωση στην ανάπτυξη δερματικών καρκινωμάτων πλακώδους επιθηλίου 7% έναντι 19% και αύξηση στη μέση επιβίωση ελεύθερης νόσου, 9,8 έναντι 5,8 μήνες αντίστοιχα p< Τα ποσοστά πλήρους και μερικής ανταπόκρισης με το συνδυασμό θεραπείας ήταν 76%, σε σύγκριση με 54% για τη μονοθεραπεία (p+0.03) 64

67 Σάββατο 1 εκεµβρίου 2012 ΣΤΡΟΓΓΥΛΗ ΤΡΑΠΕΖΑ: ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΤΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΟΥ Dr. Βασλαματζής Μ. Μιχάλης Διευθυντής Ογκολογικής Κλινικής Γ.Ν.Α. Ο Ευαγγελισμός» Οι εξελίξεις στην θεραπεία του καρκινώματος του προστάτου είναι ιδιαίτερα εντυπωσιακές την τε λευταία 7ετία. Μολονότι μόνον ένα από τα νεώτερα φάρμακα με τα οποία βελτιώθηκε η συνολική επιβίωση των ασθενών με προχωρημένο καρκίνωμα προστάτου πληρεί τα χαρακτηριστικά της στο χεύουσας θεραπείας, η μελέτη των μοριακών οδών κακοήθους εξαλλαγής των κυττάρων του οργά νου, φαίνεται να έχει εξαιρετική σημασία για τον σχεδιασμό νέων, αποτελεσματικών φαρμάκων 1. Το καρκίνωμα του προστάτου είναι από τα πρώτα κακοήθη νεοπλάσματα στα οποία η στοχεύουσα θεραπεία, υπό την μορφή αρχικά της χειρουργικής και στην συνέχεια φαρμακευτικής ορχεκτομής, απεδείχθη ιδιαιτέρως επωφελής. Το ενδιαφέρον είναι ότι το θεραπευτικό όφελος προηγήθηκε, πε ρισσότερο από 40 περίπου χρόνια, της κλονοποιήσεως του στόχου, ο οποίος ήταν ο υποδοχέας των ανδρογόνων 2, 3. Από τότε η ανάπτυξη των νεώτερων τεχνικών στον τομέα της Μοριακής Βιολογίας, αύξησε εντυπωσιακά τις γνώσεις μας για λεπτομέρειες της κακοήθους εξαλλαγής των προστατικών κυττάρων, των σηματοδοτικών οδών της και των θεραπευτικών στόχων. Ταυτοποιήθηκαν πρωτεΐνες οι οποίες έχουν σημαντικότατο ρόλο στην λειτουργία και την κυτταρική ακεραιότητα, ελέγχοντας με ταγραφικούς παράγοντες των στεροειδών ορμονών έως και πεπτίδια με προαγγειακές δραστηριό τητες. Με βάση τις γνώσεις αυτές αναπτύχθηκαν ποικίλλες στρατηγικές αναστολής συγκεκριμένων λειτουργιών. Από αυτές, προέκυψαν ουσίες δεσμεύουσες δομές συνδεόμενες με κινάσες, ο σχεδια σμός και η σύνθεση νεώτερων αναστολέων και η, ήδη αποδειχθείσα κατ αρχήν επιτυχής, διακοπή με ταγραφής πρωτεϊνών με antisense oligonucleotides. Εντούτοις παρά τα αρχικά ενθαρρυντικά προκλινικά αποτελέσματα, οι περισσότεροι στοχεύοντες παράγοντες, απέτυχαν να αποδειχθούν επω φελείς σε μελέτες πρώιμης κλινικής αναπτύξεως. Οι λόγοι αποτυχίας ποικίλλουν και σε αυτούς περιλαμβάνονται: 1. Ύπαρξη περισσοτέρων των στοχευθέντων με το συγκεκριμένο φάρμακο, μοριακών οδών, 2. Σημειακές μεταλλάξεις, 3. Κακή κατανομή του φαρμάκου, 4. Τοξικότητα, και 5. Υπερεκτίμηση των αποτελεσμάτων προκλινικών μελετών. Δεδομένων αυτών η πρόκληση συνίσταται στον σχεδιασμό φαρμάκων με δεδομένη αποτελεσματι κότητα, λίγες, εύκολα αντιμετωπιζόμενες, παρενέργειες και μεταφορά των δεδομένων αυτών στην κλινική πράξη. Τις προϋποθέσεις αυτές από τα νεώτερα, στοχεύοντα, φάρμακα φαίνεται να πληρούν η abiraterone και η denosumab, ενώ η προσθήκη άλλων, αναμένεται στο άμεσο μέλλον. Η ΟΔΟΣ ΤΩΝ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ Ο υποδοχέας των ανδρογόνων AR είναι μέλος της οικογενείας των στεροειδών ορμονών, με μετα γραφικές ικανότητες. Σε ανενεργό μορφή παραμένει στο κυτταρόπλασμα, συνδεδεμένος με heatshock proteins (HSPs. Όταν ενεργοποιείται ενούμενος με ένα συνδέτη ο AR αποχωρίζεται από τις HSPs, διμερίζεται, μετακινείται στον πυρήνα, όπου διεγείρει την μεταγραφή του γονιδίου 3 από την οποία εξαρτάται η ανταπόκριση στα ανδρογόνα. Επανειλημμένως, μελέτες κατέληξαν ότι η συνεχι ζόμενη διέγερση της οδού του AR αποτελεί κριτικό στοιχείο της προϊούσας νόσου ΠΝ σε ασθενείς ανθεκτικούς σε ορχεκτομή. Είναι ενδιαφέρον ότι ασθενείς σε ΠΝ μετά ορχεκτομή εμφανίζουν στην ανοσοϊστοχημική ανάλυση βιοπτικού υλικού, υψηλού βαθμού έκφραση AR κυρίως εντοπιζόμενη στον πυρήνα των κακοήθων κυττάρων 4. Αντιστοίχως πρωτεΐνες με ρόλο στην οδό που σηματοδο τούν οι υποδοχείς των ανδρογόνων, όπως το PSA, εμφανίζουν αύξηση των τιμών τους στην συγκε κριμένη ομάδα των ασθενών, παρά την διατήρηση των επιπέδων τεστοστερόνης σε επίπεδα ορχεκτομής 5. Σε λεπτομερή ανάλυση κατά ζεύγη, πειραματοζώων με ανθρώπινα ιστικά μοσχεύματα όγκων οι οποίοι ανέπτυξαν αντοχή στην ορχεκτομή, το μόνο σταθερό εύρημα είναι η αυξημένη έκ φραση του AR, που βρέθηκε να αποτελεί το αναγκαίο και απαραίτητο αίτιο για τον πολλαπλασιασμό των κακοήθων κυττάρων επί ορχεκτομής 6, 7. Αρκετά νέα φάρμακα στοχεύοντα την οδό των AR, βρί σκονται ήδη σε εξέλιξη. 65

68 Σάββατο 1 εκεµβρίου 2012 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΠΛΗΡΟΥΣ ΑΝΔΡΟΓΟΝΙΚΟΥ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΥ Η κατανόηση και ο έλεγχος της οδού των ανδρογόνων των όρχεων και των επινεφριδίων, αποτέλεσε το θεωρητικό υπόβαθρο της πρώτης στοχεύουσας θεραπείας του καρκινώματος του προστάτου. Στην μελέτη της παραγωγής των ανδρογόνων ταυτοποιήθηκαν ορισμένα ένζυμα, μεταξύ των οποίων το κυττόχρωμα P450 και η 17 alpha-hydroxysteroid dehydrogenase (CYP17, τα οποία εμπλέκονται στην σύνθεση της testosterone και της dihydrotestosterone και εμφανίζουν υψηλή έκφραση στα κακοήθη κύτταρα 8, 9. Οι γνώσεις αυτές μετέβαλλαν την θεώρηση μας για το καρκίνωμα του προστάτου από νόσο η οποία χρειάζεται ενδοκρινική σηματοδότηση για αύξηση και πολλαπλασιασμό, σε νόσημα το οποίο απαιτεί αυτοκρινική/παρακρινική διέγερση για την εξέλιξή του και την τελική επιβίωση του ασθενούς. Η κατανόηση του συγκεκριμένου μηχανισμού βοήθησε στην ανάπτυξη φαρμάκων τα οποία στρέφονται κατά ενζύμων τα οποία εμπλέκονται στην παραγωγή των ανδρογόνων, αλλά και παρα γόντων που αναστέλλουν τους υποδοχείς των ανδρογόνων. Η έρευνα σε καρκίνωμα προοστάτου ανθεκτικό στην ορχεκτομή, οδήγησε στην ταυτοποίηση παρα γόντων οι οποίοι στοχεύουν στην σύνθεση των ανδρογόνων και αποδείχθηκε ότι βελτιώνουν την επι βίωση των ασθενών, σε μελέτες φάσεως ΙΙΙ. Δεν υπάρχουν ακόμα πρωτόκολλα συγκρίσεως των παραγόντων αυτών μεταξύ τους και η ιδανική σειρά διαδοχής τους στην θεραπεία της νόσου δεν έχει ταυτοποιηθεί. Ορισμένοι από τους παράγοντες αυτούς θα αναφερθούν στην συνέχεια, εστιά ζοντας κυρίως στην abiraterone η οποία ήδη χρησιμοποιείται στην Ελλάδα. και στην enzalutamide η οποία εγκρίθηκε από το US Food and Drug Administration στις 31 Αυγούστου ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΣΥΝΘΕΣΕΩΣ ΤΩΝ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ Μετρήσεις των επιπέδων των ανδρογόνων σε ιστούς καρκινωμάτων προστάτου έδειξαν ότι παρά τα χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης εντός των ιστών, παρατηρούνται υψηλά δραστικά επίπεδα ενδοϊ στικών AR 10, ώστε να υποτίθεται η ενδοογκική διατήρηση μικρών ποσοτήτων ουσιών, προδρό μων των ανδρογόνων ή η de novo σύνθεσή τους από την χοληστερόλη 11, 12, 13. Εξάλλου η συνεχιζόμενη ευαισθησία, των κυττάρων καρκινώματος του προστάτου που υποτροπίασε μετά ορ χεκτομή, στον σύνδεσμο με τον οποίο προσδένονται οι AR, παρέχει προφανείς θεραπευτικές δυνα τότητες, στοχευουσών θεραπειών. Στα πλαίσια αυτά αναπτύχθηκε η abiraterone η οποία δομικά προέρχεται από την pregnenolone. Οι δομικές ιδιαιτερότητες της abiraterone την καθιστούν ικανή για μόνιμη σύνδεση και αναστολή του CYP17. Η εκλεκτική αναστολή του CYP17 με οξική abiraterone είναι εξαιρετικά δραστική στην θερα πεία του ανθεκτικού στην ορχεκτομή καρκινώματος του προστάτου 14. Σε προκλινικές μελέτες η abiraterone αποδείχθηκε 10 φορές ισχυρότερη στην αναστολή του CYP17 σε σύγκριση με την keto conazole (9). Η θεραπεία με abiraterone εμποδίζει την σύνθεση στεροειδικών ορμονών στα επινεφρίδια κατ αν τιστοιχία με την ketoconazole και οι ασθενείς υπό θεραπεία, χρειάζονται θεραπεία υποκαταστάσεως. Εντούτοις, πρέπει να υπομνησθεί ότι η θεραπεία με ketoconazole περιορίζεται από δυσμενείς αλ ληλεπιδρασεις σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν αντικαταθλιπτικά και στατίνες. ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΩΝ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ Ορισμένοι κακοήθεις όγκοι του προστάτου διατηρούν την ενεργοποίηση των υποδοχέων των αν δρογόνων απολύτως ανεξάρτητα από θεραπείες δεσμεύσεως των ανδρογόνων. Για την ερμηνεία του φαινομένου, έχουν προταθεί διάφοροι μηχανισμοί μεταξύ των οποίων η αναβάθμιση της εκφρά σεως των AR, μέσω πολλαπλασιασμού του υπεύθυνου γονιδίου 6, αυξημένη ευαισθησία των AR, λόγω υπερεκφράσεως πυρηνικών συνενεργοποιητών 15 και ορισμένες μεταλλάξεις του γονιδίου των υποδοχέων 16, 17. Τα δεδομένα αυτά ενισχύουν την υπόθεση ότι επί ΠΝ σε ορισμένους ασθε νείς με ανθεκτικό στην ορχεκτομή καρκίνωμα προστάτου, η θεραπεία, δεν θα πρέπει να στρέφεται μόνον, κατά του συνδέσμου των ανδρογόνων. Έχουν ήδη ταυτοποιηθεί ορισμένοι μικρομοριακοί ανταγωνιστές της συνθέσεως των ανδρογόνων ή των υποδοχέων των ανδρογόνων όπως η abiraterone και η enzalutamide με σημαντικό κλινικό όφε λος από την χρήση τους. Η ABIRATERONE Είναι μικρομοριακός παράγων ο οποίος χορηγούμενος από του στόματος αναστέλλει μόνιμα τα προ ϊόντα του CYP17 γονιδίου μεταξύ αυτών την 17,20 lyase και την 17 alpha-hydroxylase, με συνέπεια την δέσμευση της συνθέσεως των ανδρογόνων στα καρκινικά κύτταρα, στους όρχεις και τα επινεφρίδια. 66

69 Σάββατο 1 εκεµβρίου 2012 Η δραστικότητα της abiraterone αποδείχθηκε σε δύο μελέτες φάσεως III, μία σε ασθενείς με μεταστα τικό καρκίνωμα προστάτου, ανθεκτικό σε ορχεκτομή, οι οποίοι έλαβαν προηγουμένως docetaxel 18, 19 και σε δεύτερη, στην οποία οι ασθενείς δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία 20, 21. ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ DOCETAXEL Στην πρώτη από τις αναφερθείσες μελέτες φάσεως III, 1195 άνδρες οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει με χημειοθεραπεία βασισμένη στην docetaxel, κατανεμήθηκαν με τυχαίο τρόπο και αναλογία 2:1 μεταξύ abiraterone (1000 mg/ημέρα + prednisone (5 mg x 2/ ημέρα ή placebo + prednisone (5 mg x 2/ ημέρα. Η θεραπεία χορηγήθηκε μέχρι ΠΝ, η οποία καθορίσθηκε από επιδείνωση των οστι κών πόνων, μείωση του δείκτου δραστηριότητας, επιδεινώσεως του σπινθηρογραφήματος των οστών και αυξήσεως του PSA ορού. Μόνον αύξηση του PSA ή μη μείωσή του, δεν αποτελούσε κριτήριο δια κοπής της θεραπείας. Η μελέτη διακόπηκε όταν η ενδιάμεση ανάλυση έδωσε αποτελέσματα πολύ ση μαντικά υπέρ του σκέλους της abiraterone. Τα τελικά συμπεράσματα ανακοινώθηκαν μετά από διάμεση παρακολούθηση των ασθενών για 20 μήνες. Η διάμεση συνολική επιβίωση, η οποία απο τελούσε τον πρωταρχικό στόχο της μελέτης ήταν 15.8 έναντι 11.2 μηνών, HR 0.74, 95% CI στα σκέλη της abiraterone και του placebo, αντιστοίχως. Το όφελος από την abiraterone αφορούσε σε όλες τις υποομάδες των ασθενών, οι οποίες είχαν καθορισθεί προ της εντάξεώς των στην μελέτη. Το στατιστικά σημαντικό όφελος ήταν παρόμοιο ανεξαρτήτως εάν το κριτήριο επιδεινώσεως ήταν η αύξηση του PSA ορού 8.5 έναντι 6.6 μήνες, η επιβίωση ελεύθερη ακτινολογικής ΠΝ 5.6 έναντι 3.6 μήνες ή το ποσοστό των ασθενών οι οποίοι εμφάνισαν βιοχημική ανταπόκριση με μείωση του PSA ορού 29.5% έναντι 6.5%. Προκαταρκτικά αποτελέσματα βασισμένα στην ανακούφιση των οστικών πόνων από την abiraterone ανακοινώθηκαν σε μεταγενέστερή ανάλυση η οποία παρουσιάσθηκε στο συνέδριο της American So ciety of Clinical Oncology (ASCO το Περίπου το 90% των ασθενών είχαν οστικές μεταστά σεις και το 44% έντονους οστικούς πόνους εξαιτίας ααυτών. Η μελέτη κατέληξε ότι οι ασθενείς οι οποίοι αντιμετωπίσθηκαν με abiraterone + prednisone είχαν πολύ σημαντική ανακούφιση των πόνων τους σε σχέση με όσους έλαβαν placebo + prednisone. Η βελτίωση αφορούσε στο ποσοστό των αν ταποκριθέντων μετά 2 κύκλους θεραπείας 44% έναντι 27%, στην διάμεση διάρκεια της βελτιώσεως των πόνων 10.3 έναντι 5.6 μήνες και στο διάμεσο χρονικό διάστημα 7.4 έναντι 4.7 μήνες πέραν του οποίου επανέκαμπταν οι πόνοι. Υπήρχε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερος χρόνος διάμεσο διά στημα 301 έναντι 150 ημέρες μετά τον οποίον παρετηρείτο το πρώτο οστικό σύμβαμα, είτε αυτό ήταν παθολογικό κάταγμα, είτε συμπίεση του νωτιαίου μυελού, είτε ανάγκη χρησιμοποιήσεως ανα κουφιστικά, ακτινοθεραπείας ή εγχειρήσεως. Σε μελέτη φάσεως ΙΙ, η καθήλωση στο σπινθηρογράφημα οστών αποτέλεσε κριτήριο εκτιμήσεως της ανταποκρίσεως στην abiraterone. Σε 12 από τους 23 ασθενείς της μελέτης παρατηρήθηκε επιδεί νωση στο πρώτο σπινθηρογράφημα επανεκτιμήσεως, 3 μήνες μετά την έναρξη του φαρμάκου και παρά την μείωση κατά 50% του PSA ορού. Από τους ασθενείς αυτούς οι 11 εμφάνισαν βελτίωση ή σταθεροποίηση της εικόνας του σπινθηρογραφήματος σε μεταγενέστερους ελέγχους 23. Η εκτίμηση της ανταποκρίσεως με βάση τον αριθμό των κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων ΚΚΚ τα οποία παράγουν PSA, εκτιμήθηκε σε προοπτική μελέτη φάσεως ΙΙΙ. Στην μελέτη οι ασθενείς με με ταστατικό καρκίνωμα προστάτου ανθεκτικό στην ορχεκτομή που εμφάνισαν ΠΝ μετά θεραπεία με docetaxel, έλαβαν με τυχαία κατανομή abiraterone + prednisone ή prednisone + placebo. Ο αριθμός των ΚΚΚ εκτιμήθηκε με την δοκιμασία CellSearch (9, 24). Τα ΚΚΚ μετρήθηκαν σε 972 από τους 1195 ασθενείς προ της ενάρξεως της θεραπείας και, στην συνέ χεια, κατά τις επανεκτιμήσεις τους. Η διάμεση ΣΕ ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς με προθεραπευτικά ΚΚΚ < μήνες έναντι όσων είχαν προθεραπευτικά ΚΚΚ μήνες και σε όσους αντιμετωπί σθηκαν με abiraterone έναντι όσων πήραν placebo 48% έναντι 17%, στις 12 εβδομάδες, αντιστοίχως. 1 ΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ABIRATERONE ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΥΣ ΣΤΗΝ ΟΡΧΕΚΤΟΜΗ Το φάρμακο καθυστερεί την εξέλιξη της νόσου και πιθανότατα αυξάνει την ΣΕ, στην συγκεκριμένη ομάδα αθενών. Σε πολυκεντρική μελέτη φάσεως ΙΙΙ, 1088 άνδρες από 151 κέντρα, 12 χωρών, με καρκίνωμα προστάτου ανθεκτικό στην ορχεκτομή, χωρίς ή με ελάχιστα συμπτώματα, έλαβαν με τυ χαία κατανομή abiraterone (1000mg/ημέρα + prednisone ή prednisone + placebo. Οι πρωταρχικοί στόχοι της μελέτης ήταν η ΣΕ και η επιβίωση ελεύθερη ακτινολογικής προϊούσας νόσου, εκτιμώμενη από ανεξάρτητο της μελέτης επιστήμονα. Αποτελέσματα δεύτερης ενδιάμεσης αναλύσεως, μετά διά 67

70 Σάββατο 1 εκεµβρίου 2012 μεση παρακολούθηση 22.2 μηνών παρουσιάσθηκαν στο ASCO του Σύμφωνα με αυτά η διάμεση επιβίωση ελεύθερη προϊούσας ακτινολογικής νόσου δεν είχε κλείσει στην ομάδα της abiraterone + prednisone έναντι 8.3 μήνες της ομάδας ασθενών που έλαβαν τον συνδυασμό prednisone + placebo (HR 0.43, 95% CI , p < < Η ΣΕ ήταν πολύ καλύτερη στην ομάδα της abiraterone + prednisone. Η διάμεση ΣΕ δεν είχε κλείσει στην συγκεκριμένη ομάδα έναντι 27.2 του σκέλους pred nisone + placebo (HR 0.75, 95% CI , p = Στον Πίνακα 1 παρουσιάζονται τα αποτελέ σματα των δευτερευόντων στόχων της μελέτης COU-AA 302. Ανεπιθύμητα συμβάματα Grade στις δύο ομάδες ήταν: Αρτηριακή υπέρταση 3.9% έναντι 3.0%; υποκαλιαιμία 2.4% έναντι 1.9%; αύ ξηση της ALT 5.4% έναντι 0.7% και της AST 3.0% έναντι 0.9%. ΠΙΝΑΚΑΣ 1 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΝΤΩΝ ΣΤΟΧΩΝ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ COU-AA-302 ΔΕΚ = Δεν Έχει Κλείσει Κατά την εκτίμηση των αποτελεσμάτων πρέπει να σημειωθεί ότι η εκτίμηση της συνολικής επιβιώ σεως των ασθενών ήταν δυσχερής διότι σε αυτήν συνεκτιμώνται και τα αποτελέσματα επόμενων, επιτυχών θεραπειών 20. Η τοξικότητα της abiraterone εξαρτάται από τον μηχανισμό δράσεως του φαρμάκου. Στόχος της είναι το CYP17, από το οποίο εξαρτάται η μετατροπή της pregnenolone και των ανάλογων στεροειδών σε ανδρογόνα. Η αυξημένη ACTH επάγει αυξημένη παραγωγή αλατοκορτικοειδών που οδηγεί σε αύξηση της αρτη ριακής πιέσεως και υποκαλιαιμία. Όταν χορηγείται η abiraterone χωρίς συνοδά γλυκοκορτικοειδή, οι ασθενείς συνήθως δεν εμφανίζουν επινεφριδιακή ανεπάρκεια δεδομένου ότι η παραγωγή κορτιζό λης διατηρείται. Οι δράσεις των αλατοκορτικοειδών μειώνονται όταν συγχορηγειται με prednisone, η οποία ελαττώνει την ACTH επιδρώντας την διέγερσή της από τα επινεφρίδια. Στην αναφερθείσα φάσεως III μελέτη, ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως docetaxel, εμ φάνιζαν συχνότερα και σοβαρότερες grade 3 ή 4 παρενέργειες, που ανάγκαζαν σε διακοπή της αγω γής 18, 19. Η Abiraterone προς το παρόν πρέπει να χορηγείται με 10 mg prednisone ημερησίως, αλλά προσπά θειες μειώσεως της συγχορηγούμενης κορτιζόνης βρίσκονται υπό έρευνα. Κατά την την διάρκεια της θεραπείας οι ασθενείς πρέπει να ελέγχονται για ενδεχόμενη κατακράτηση υγρών, να μετράται τακτικά η αρτηριακή τους πίεση και να υποβάλλονται ανά μήνα σε προσδιορισμό καλίου ορού. Για την υπέρ ταση ευθύνονται τα αλατοκορτικοειδή, ώστε λήψη ανταγωνιστών των αλατοκορτικοειδών, όπως η eplerenone, είναι αναγκαία. Η ORTERONEL (TAK-700) Αλλοι αναστολείς του CYP 17Α ήδη βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές. Σε πλέον προχωρημένο στάδιο είναι η orteronel (TAK-700), η οποία ήδη συγκρίνεται με placebo σε δύο πολυκεντρικές μελέτες φά σεως III 25, σε ασθενείς οι οποίοι είτε δεν πήραν χημειοθεραπεία NCT , είτε εμφάνισαν ΠΝ στην docetaxel (NCT Η πρώτη εξ αυτών θα συγκρίνει σε 1454 ασθενείς TAK 700 σε δόση 400 mg x 2/ ημέρα + prednisone 5 mg x 2/ ημέρα έναντι prednisone 5 mg x 2/ ημέρα + placebo, σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα προστάτου, ενώ η δεύτερη προβλέπεται να περιλάβει

71 Σάββατο 1 εκεµβρίου 2012 ασθενείς με ΠΝ μετά θεραπεία με docetaxel. Οι ασθενείς λαμβάνουν με τυχαία κατανομή TAK 700 σε δόση 400 mg x 2/ ημέρα + prednisone 5 mg x 2/ ημέρα έναντι prednisone 5 mg x 2/ ημέρα + placebo. Ο πρωταρχικός στόχος των μελετών είναι η ΣΕ και το τέλος των μελετών αναμένεται το φθι νόπωρο του Η orteronel είναι λιγότερο ισχυρός αναστολέας του CYP 17Α από την abi raterone, αλλά αναστέλλει εκλεκτικά την δραστικότητα της C17,20-lyase 26 με συνέπεια λιγότερες παρενέργειες εκ των αλατοκορτικοειδών. Η orteronel αξιολογήθηκε σε μελέτη φάσεως ΙΙ, σε 97 ασθε νείς με μεταστατικό καρκίνωμα προστάτου, οι οποίοι δεν είχαν πάρει χημειοθεραπεία στο παρελθόν. Οι ασθενείς έλαβαν το φάρμακο σε δόση 300 mg x 2/ ημέρα n = 23 ή 400 mg x 2/ ημέρα + pred nisone 5 mg x 2/ ημέρα n = 24 ή 300 mg x 2/ ημέρα + prednisone 5 mg x 2/ ημέρα n = 23 ή 400 mg x 2/ ημέρα + prednisone 5 mg x 2/ ημέρα n = 24 ή 600 mg x 2/ ημέρα + prednisone 5 mg x 2/ ημέρα n = 26, ή 600 mg ημερησίως n = 24. Μείωση PSA 50% στις 12 εβδομάδες παρατηρήθηκε σε πο σοστά 63%, 52%, 41% και 62%, αντιστοίχως 27. Η ENZALUTAMIDE Η Enzalutamide δεσμεύεται στην θέση που τα ανδρογόνα ενούνται με τους υποδοχείς τους. Αυτή η δέσμευση οδηγεί στην αναστολή της πυρηνικής μεταγραφής των ανδρογονικών υποδοχέων και της συνδέσεώς τους με το DNA του πυρήνα. Μελέτες φάσεως Ι/ΙI έδειξαν σημαντική θεραπευτική απο τελεσματικότητα της enzalutamide σε ασθενείς με καρκίνωμα προστάτου ανθεκτικό στην ορχεκτομή 28, 29 και τα αποτελέσματα οδήγησαν στον έλεγχο του φαρμάκου σε μελέτες φάσεως III. Στην μελέτη AFFIR (NCT ασθενείς με καρκίνωμα προστάτου ανθεκτικό στην ορχε κτομή, έχοντες ΠΝ σε χημειοθεραπεία με βάση την docetaxel, έλαβαν με τυχαία κατανομή enzalu tamide (160 mg άπαξ ημερησίως ή placebo σε αναλογία 2 : 1 30, 31. Παράλληλη χορήγηση κορτικοστεροειδών, δεν ήταν υποχρεωτική σε κανένα από τα θεραπευτικά σκέλη. Περίπου το 50% των ασθενών είχε λάβει 3 ενδοκρινικές θεραπείες και το 25%, 2 διαφορετικά χημειοθεραπευτικά σχή ματα. Σύμφωνα με τον σχεδιασμό της μελέτης μετά από 520 θανάτους θα σταματήσει η τυχαία κα τανομή των ασθενών στα δύο θεραπευτικά σκέλη και η μετακίνηση από το σκέλος του placebo σε αυτό της enzalutamide, θα μπορεί να γίνεται και χωρίς τεκμηρίωση ΠΝ. Τα αποτελέσματα της ενδιάμεσης αναλύσεως έδειξαν: 1. Η διάμεση ΣΕ ήταν καλύτερη στο σκέλος της enzalutamide έναντι του survival 18.4 έναντι 13.6 μήνες, HR 0.63, 95% CI Το όφελος ήταν σημαντικό σε όλες τις υποομάδες των ασθενών. 2. Η enzalutamide απεδείχθη καλύτερη του placebo σε όλους τους δευτερεύοντες στόχους της μελέ της, μεταξύ των οποίων η μείωση του PSA σε ποσοστό > 50% και > 90% 54% έναντι 2% και 25% έναντι 1%, αντιστοίχως, η ανταπόκριση της νόσου στους μαλακούς ιστούς 29% έναντι 4%, η βελτίωση της ποιότητας ζωής 43% έναντι 18%, το χρονικό διάστημα μέχρι την βιοχημική ΠΝ 8.3 έναντι 3.0 μήνες, η επιβίωση ελεύθερη ακτινολογικής ΠΝ 8.3 έναντι 2.9 μήνες και ο χρόνος εμφανίσεως του πρώτου σκελετικού συμβάματος 16.7 έναντι 13.3 μήνες. Η θεραπεία ήταν καλά ανεκτή. Οι ασθενείς του σκέλους της enzalutamide σε σχέση με την ομάδα του placebo εμφάνιζαν συχνότερα κόπωση 34% έναντι 29%, διάρροια 21% έναντι 18%, εξάψεις 20% έναντι 10%, μυοσκελετικούς πόνους 14% έναντι 10% και κεφαλαλγία 12% έναντι 6%. Η σο βαρότερη τοξικότητα ήταν η εμφάνιση σπασμών σε 7 ασθενείς 0.9% της ομάδας της enzalutamide έναντο κανενός της ομάδας του placebo. Δεν υπήρχαν διαφορές στα ποσοστά των ασθενών που διέ κοψαν την θεραπεία, λόγω ανεπιθύμητων παρενεργειών 8% έναντι 10% στην ομάδα του placebo). Δεύτερη μελέτη φάσεως III trial (PREVAIL, NCT , σχεδιάσθηκε για να συγκρίνει enzalutamide με placebo σε 1680 ασυμπτωματικούς ή ελάχιστα συμπτωματικούς ασθενείς, με μεταστατικό καρκί νωμα προστάτου οι οποίοι δεν είχαν αντιμετωπισθεί στο παρελθόν με χημειοθεραπεία 31. Προς το παρόν δεν υπάρχουν δεδομένα δραστικότητας της enzalutamide σε ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως abiraterone και το αντίθετο. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ 5a ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ Η 5a αναγωγάση είναι ένζυμο που μετατρέπει την testosterone σε dihydrotestosterone (DHT, μέσω αντιδράσεως εξαρτώμενης από την NADPH 32. Υπάρχουν δύο ισοένζυμα Ι και ΙΙ που έχουν δια φορές στην ικανότητα μετατροπής της testosterone σε dihydrotestosterone. Το ενδιαφέρον για την 5a αναγωγάση είναι σχετικά πρόσφατο και συνίσταται στην ταυτοποίηση αναστολέων της 5a αναγωγάσης, με δυνητική χρησιμότητα σε ασθενείς με καρκίνωμα προστάτου. 69

72 Σάββατο 1 εκεµβρίου 2012 Η DUTASTERIDE Αναστέλλει τους αναστολείς της 5a αναγωγάσης και των δύο τύπων, μειώνοντας την DHT ορού >90% στο 85.4% των ασθενών και των ενδοπροστατικών επιπέδων της έως 94.2% 33. Η θεραπευτική απο τελεσματικότητα της dutasteride, αναστολέα της 5a αναγωγάσης σε ημερήσια δόση 0.5 mg για 3 χρό νια, ελέγχθηκε σε μελέτη φάσεως IV, με σκέλος ελέγχου, σε 302 ασθενείς χαμηλού κινδύνου με λήψη και βιοπτικού υλικού στους 18 και 36 μήνες από την έναρξη της θεραπείας πέραν των κλασσικών εξε τάσεων ελέγχου για καρκίνωμα προστάτου. Οι 54 38% ασθενείς της ομάδας της dutasteride και οι 71 49% του placebo εμφάνισαν ΠΝ, ποσοστά που μεταφράζονται σε μείωση του κινδύνου προόδου νόσου κατά 38.9%, αποτέλεσμα που καθιστά το φάρμακο υποψήφιο για ευρύτερο έλεγχο 34 Ήδη είναι σε εξέλιξη δεύτερη μελέτη φάσεως IV, κατά την οποία ασθενείς με μη μεταστατικό καρκί νωμα προστάτου λαμβάνουν με τυχαία κατανομή bicalutamide 50 mg/ ημέρα ± dutasteride 0.5 mg/ ημέρα για 18 μήνες. Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης είναι ο προσδιορισμός ΠΝ και η ένταξη των ασθενών προβλέπεται να ολοκληρωθεί την άνοιξη του Σε άλλη μελέτη εξετάζεται η θεραπευ τική ικανότητα συνεχούς χορηγήσεως της dutasteride σε ασθενείς οι οποίοι αντιμετωπίζονται με δια λείποντα ανδρογονικό αποκλεισμό. Κριτήριο επιτυχίας είναι η αύξηση των εκτός θεραπείας διαστημάτων των ασθενών. Στην μελέτη φάσεως ΙΙ ARTS, εκτιμάται ο ρόλος της dutasteride στην επι μήκυνση του χρόνου διπλασιασμού του PSA, σε ασθενείς με βιοχημική υποτροπή 1, 25. ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ Η στόχευση μοριακών δομών ή οδών, αποτελεί ενδιαφέρουσα, υποσχόμενη και εξελισσόμενη θε ραπευτική επιλογή στο μεταστατικό καρκίνωμα του προστάτου. Η CLUSTERIN (CLU) Το γονίδιο της clusterin (CLU κωδικοποιεί για κυτταροπλασματική ισομορφή cclu και δύο ισομορ φές με εκκριτικά χαρακτηριστικά sclu 1 και sclu 2. Η έκφραση του γονιδίου που παρατηρείται σε προστατικό ιστό μετά ορχεκτομή, αναβαθμίζεται με ποικίλλους μηχανισμούς, μεταξύ των οποίων η ενεργοποίηση παραγόντων από το stress π.χ. ο heat-shock factor 1, σε απάντηση σε stress του εν δοθηλίου και επί μειωμένης απαντήσεως σε διέγερση από κυτταροκίνες και του υποδοχέα του insulinlike growth factor 1. Η υπερέκφραση του γονιδίου της CLU στο καρκίνωμα του προστάτου συνδέεται με φαινότυπο αντοχής στην θεραπεία. Παρατηρείται σε ανθρώπους που δεν έχουν αντιμετωπισθεί με ορμονική θεραπεία, με αυξημένο ιστολογικό βαθμό κακοηθείας grade κατά Gleason και αυξά νει λίγες εβδομάδες μετά την διακοπή των ανδρογόνων. Το CLU μπορεί να στοχευθεί με παραδοσια κούς μικρομοριακούς αναστολείς ή με τεχνολογία antisense που αναστέλλει την μετάφραση του mrna (1). Η OGX-011 (custirsen είναι δεύτερης γενεάς antisense ολιγονουκλεοτίδιο που σε μελέτες φάσεως Ι έδειξε χρόνο ημισείας ιστικής ζωής 7 ημέρες 1, 35. Η δραστικότητα του φαρμάκου ελέγχθηκε σε δύο μελέτες φάσεως ΙΙ, με πάσχοντες από καρκίνωμα του προστάτου. Στην πρώτη ελέγχθηκε το ενδεχόμενο αυξήσεως της δραστικότητας χημειοθεραπείας 1 ης γραμμής με docetaxel σε 82 ασθενείς. Αυτοί έλαβαν με τυχαία κατανομή 1:1, docetaxel 75 mg m2 κάθε 3 εβδο μάδες και prednisone 5 mg x 2 ημερησίως ± OGX 011 για έως 10 κύκλους. Οι ασθενείς του συνδυα σμού εμφάνισαν βιοχημική ανταπόκριση σε ποσοστό 23% έναντι 22% της μόνον docetaxel. Η ικανότητα της OGX 011 στην μείωση της εκφράσεως του CLU ταυτοποιήθηκε με προσδιορισμό του CLU στον ορό. Βρέθηκε μείωση των κυκλοφορούντων επιπέδων κατά 26% στους ασθενείς του συν δυασμού, μετά τον 1 ο κύκλο θεραπείας έναντι αυξήσεως 0.9% στην ομάδα της docetaxel (P < Οι ασθενείς του συνδυασμού είχαν μεγαλύτερη επιβίωση, ελεύθερη ΠΝ 7.3 έναντι 6.1 μήνες και ΣΕ 23.8 έναντι 16.9 μήνες σε σχέση με την ομάδα της, μόνης, docetaxel. Οι παρενέργειες πυρετός, ρίγη, εξάνθημα, διάρροιες ήταν εύκολα αντιμετωπίσιμες και το μεγάλο ποσοστό grade λεμ φοπενίας, δεν συνοδεύτηκε από αυξημένο αριθμό εμπυρέτων επεισοδίων 36. Στην δεύτερη μελέτη φάσεως II, 42 ασθενείς οι οποίοι εμφάνισαν ΠΝ 6 μήνες μετά την διακοπή της 1 ης γραμμής θεραπείας με docetaxel, έλαβαν με τυχαία κατανομή εκ νέου docetaxel ή mitoxantrone ανά 3 εβδομάδες. Οι ασθενείς και των δύο σκελών πήραν και OGX mg, ανα εβδομάδα. Πα ρατηρήθηκαν βιοχημικές ανταποκρίσεις σε ποσοστά 40% και 27% σε έκαστο των δύο σκελών. Η εκτι μώμενη επιβίωση ελεύθερη ΠΝ ήταν 4.7 και 2.6 μήνες αντιστοίχως 37. Η εκτίμηση της OGX 011 συνεχίζεται στην μεγάλη μελέτη φάσεως ΙΙΙ SYNERGY, η οποία, κατά τον σχε 70

73 Σάββατο 1 εκεµβρίου 2012 διασμό της έως το 2014 θα κατανείμει με τυχαίο τρόπο 800 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα προ στάτου, μεταξύ docetaxel + prednisone ±, OGX mg, ανα εβδομάδα. Πρωταρχικός στόχος της μελέτης, είναι η ΣΕ 1, 25. Η ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗ Είναι σύνθετη διαδικασία που σχετίζεται με την ισορροπία στο τοπικό μικροπεριβάλλον προαγγει ογενετικών και αντιαγγειογενετικών παραγόντων και περιλαμβάνει την ενεργοποίηση και τον πολ λαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων, την μείωση του εξωκυτταρικού στρώματος, την μετανάστευση και τον σχηματισμό και ωρίμανση νέων αγγείων. Η ισορροπία διαταράσσεται κατά την καρκινογένεση στην οποία υπάρχει αναβάθμιση των προαγγειακών παραγόντων από τα κακοήθη κύτταρα, του συνοδού στρώματος και δημιουργία χαοτικού αγγειακού δικτύου 38. Πολλοί προαγ γειακοί παράγοντες φαίνεται να έχουν σημαντικό ρόλο στον σχηματισμό νέων αγγείων όπως ο vas cular endothelial growth factor (VEGF, ο placental growth factor, η angiopoietin 1, οι fibroblast growth factors, ο platelet-derived growth factor (PDGF και ο epidermal growth factor. Κυριότερος στον σχη ματισμό νέων αγγείων, φυσιολογικών και κατά την ανάπτυξη των κακοήθων όγκων είναι ο VEGF-A. Ο σχηματισμός νέων αγγείων επάγει βιολογικές συνέπειες εκ της αυξημένης διαβατότητας, του κυτ ταρικού πολλαπλασιασμού, της μειώσεως του πάχους και της διηθήσεως του υποκείμενου στρώμα τος 39. Ο VEGF-A εκφράζεται ως απάντηση στην τοπική υποξία και δρα παρακρινικά δεσμευόμενος στους αντίστοιχους υποδοχείς VEGF-R1 και VEGF-R2, οι οποίοι βρίσκονται στην επιφάνεια των εν δοθηλιακών κυττάρων. Η σημαντικότητα του σχηματισμού νέων αγγείων στο καρκίνωμα του προ στάτου αποδείχθηκε σε πολλές μελέτες στις οποίες προσδιορίσθηκε η πυκνότητα των νέων αγγείων σε ιστολογικό επίπεδο microvessel density (MVD ή/ και η αναλογία των άωρων, μη διαφοροποι ημένων αγγείων 40. Η έκφραση του VEGF είναι υψηλότερη στο καρκίνωμα του προστάτου σε σχέση με τον καλοήθη προστατικό ιστό και είναι πολύ υψηλότερη επί μεταστατικής ή ανθεκτικής στην ορ χεκτομή, νόσου 41. Παθολογική έκφραση του υποδοχέα του VEGF (VEGFR έχει βρεθεί στην επι φάνεια των προστατικών καρκινικών κυττάρων και, σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει ρόλο αυτοκρινικού αυξητικού παράγοντα με ευθεία επίδραση στον πολλαπλασιασμό των κακοήθων κυττάρων και την επιβίωση 42. Ήδη έχουν αναπτυχθεί πολλοί παράγοντες οι οποίοι στοχεύουν την οδό του VEGF VEGFR και ήδη δοκιμάζονται στην κλινική πράξη 43. Η BEVACIZUMAB Είναι εξανθρωποποιημένο μονοκλονικό αντίσωμα, το οποίο ήδη έχει πάρει έγκριση για ένταξή του σε χημειοθεραπευτικά σχήματα κατά των μεταστατικών καρκινωμάτων πνεύμονος, μαστού, εντέ ρου, ωοθήκης,του πολύμορφου γλοιοβλαστώματος και ως μοινοθεραπεία κατά του καρκινώματος του νεφρού. Σε μελέτη φάσεως ΙΙ της Cancer and Leukemia Group B(CALGB, ο συνδυασμός beva cizumab + docetaxel + estramustine σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα προστάτου, προκάλεσε μείωση του PSA ορού 50%, στο 75%, διάμεσο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου και ΣΕ επί 8 και 24 μήνες αντιστοίχως. Ακολούθησε μελέτη φάσεως ΙΙΙ CALGB στην οποία 1050 ασθενείς έλα βαν με τυχαία κατανομή 1 ης γραμμής χημειοθεραπεία με docetaxel 75 mg m2 κάθε 3 εβδομάδες + prednisone 5 mg x 2 ημερησίως + bevacizumab 15 mg kg κάθε 3 εβδομάδες ή docetaxel 75 mg m2 κάθε 3 εβδομάδες + prednisone 5 mg x 2 ημερησίως + placebo. Μολονότι υπήρχε υπεροχή του σκέ λους με bevacizumab σε επί μέρους δείκτες, η ΣΕ των ασθενών, που αποτελούσε τον πρωταρχικό στόχο της μελέτης, ήταν παρόμοια στα δύο σκέλη: 9.9 έναντι 7.5 μήνες, P = 0.81, με σημαντικά πε ρισσότερες παρενέργειες grade % έναντι 55.3%, P και θανάτων 4.4% έναντι 1.1%, P = , στην ομάδα της bevacizumab. Εντούτοις πρόσφατες αναλύσεις μετά στρωματοποίηση των ασθενών καταλήγουν ότι όσοι έχουν επιθετικότερη νόσο ίσως, οφελούνται από την προσθήκη της bevacizumab στον συνδυασμό docetaxel + prednisone (44,45). Η AFLIBERCEPT Είναι ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη συντήξεως του εξωκυτταρικού τμήματος των ανθρώπινων VEGF-R1 και VEGF-R2 και του Fc τμήματος από ανθρώπινου IgG1 46. Σε μελέτη φάσεως Ι ο συνδυασμός afliberecpt + docetaxel απεδείχθη ασφαλής και καλά ανεκτός και ήδη ελέγχεται στην μελέτη φάσεως ΙΙΙ, VENICE η οποία εξετάζει ως πρωταρχικό στόχο την ΣΕ σε 1200 ασθενείς 25. Η SUNITINIB Είναι αναστολέας της τυροσινικής κινάσης ΤΚ κατά πολλαπλών στόχων VEGFR, PDGF receptor (PDGFR και kit.και, ήδη, χρησιμοποιείται στην θεραπεία του μεταστατικού καρκινώματος του νε 71

74 Σάββατο 1 εκεµβρίου 2012 φρού 47. Με βάση αποτελέσματα μικρής μελέτης φάσεως ΙΙ χωρίς τυχαία κατανομή, ξεκίνησε με λέτη φάσεως ΙΙΙ σε 873 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα προστάτου ανθεκτικό σε ορχεκτομή, οι οποίοι εμφάνισαν ΠΝ σε χημειοθεραπεία με βάση την docetaxel. Οι ασθενείς σε αναλογία 2:1 ελάμ βαναν με τυχαία κατανομή prednisone 5 mg x 2 ημερησίως ± sunitinib 37.5 mg ή placebo. Ο πρω ταρχικός στόχος της μελέτης είναι ο καθορισμός της ΣΕ 48. Η μελέτη έκλεισε μετά την δεύτερη ενδιάμεση ανάλυση, όταν διαπιστώθηκε ότι το όφελος στην επι βίωση ελεύθερη προόδου νόσου που παρουσιάσθηκε στην ομάδα της sunitinib 5.6 έναντι 3.7 μήνες, P = , δεν μετεφράζετο σε σημαντική αύξηση της ΣΕ: 13.1 έναντι 12.8 μήνες P = 0.58 (49). Το sunitinib χορηγήθηκε στα πλαίσια συνδυασμένης θεραπείας με docetaxel και prednisone, σε με λέτη φάσεως ΙΙ, σε 55 ασθενείς. Αξιόλογη μείωση του PSA παρατηρήθηκε σε 31 56% εξ αυτών. Εν τούτοις οι παρενέργειες ήταν πολλές, με σημαντικότερη την εμπύρετη ουδετεροπενία στο 15% 50). Το Sunitinib αξιολογήθηκε σε μελέτη φάσεως ΙΙ σε ασθενείς οι οποίοι εμφάνισαν ΠΝ, μετά εξαιρετική προηγούμενη ανταπόκριση σε docetaxel. Σε 13 από τους, προγραμματισμένους να ενταχχθούν, 26 ασθενείς δεν παρατηρήθηκε βιοχημική ανταπόκριση, ενώ οι περισσότεροι εμφάνισαν δραματική αύξηση του PSA (51). ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΑΝΤΙΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Υπάρχουν ενδείξεις, από πρώιμες μελέτες φάσεως ΙΙ ότι συνδυασμός docetaxel με αντιαγγειογενετι κούς παράγοντες με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσεως όπως η bevacizumab και η thalidomide μπορεί να έχει θεραπευτική χρησιμότητα. Σε μελέτη φάσεως ΙΙ, 60 ασθενείς με μεταστατικό καρκί νωμα προστάτου και χωρίς προηγούμενη έκθεση σε χημειοθεραπεία έλαβαν docetaxel 75 mg m2 + bevacizumab 15 mg kg, ημέρα 1, ανά 3 εβδομάδες με καθημερινή χορήγηση thalidomide 200 mg και prednisone 10 mg. Η μείωση του PSA αποτελούσε τον πρωταρχικό στόχο της θεραπείας. 52. Πα ρατηρήθηκε μείωση του PSA >50% σε >80% των ασθενών και αυτό σύμφωνα με τον σχεδιασμό της μελέτης ήταν ιδιαίτερα σημαντικό. Από τους 58 ασθενείς οι οποίοι εμφάνιζαν ταύτιση αυξήσεως του δείκτη, με κλινικά ΠΝ, οι % εμφάνισαν μείωση του PSA 50%, ενώ 44 76% παρουσίαζαν μείωση 75%. Από 33 ασθενείς με μεταστατική μετρήσιμη νόσο, οι 2 εμφάνισαν πλήρη ύφεση και οι 19 μερική ύφεση, ενώ 11 είχαν στάσιμη νόσο. Το διάμεσο ελεύθερο νόσου διάστημα και η διάμεση ΣΕ ήταν 18.3 και 28.2 μήνες, αντιστοίχως. Εντούτοις η τοξικότητα του συνδυασμού ήταν αξιόλογη με 1 θάνατο και 16 επεισόδια μη αιματολογικής τοξικότητας grade 3 + 4, πιθανόν εκ της bevacizumab. Όλοι οι ασθενείς ανέπτυξαν ουδετεροπενία grade 3 + 4, σοβαρή αναιμία ή/ και θρομβοπενία το 20% και οστεοπόρωση grade εκ της thalidomide οι % εξ αυτών 53. ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΤΟΧΕΥΟΥΣΕΣ ΣΤΑ ΟΣΤΑ Οι οστικές μεταστάσεις είναι συχνές στο καρκίνωμα του προστάτου και προκαλούν αξιόλογη νοση ρότητα 54. Μολονότι στην συντριπτική πλειοψηφία τους οι μεταστάσεις είναι οστεοβλαστικές, η αυ ξημένη οστεοκλαστική δραστηριότητα σχετίζεται με πρόβλεψη ΠΝ και αυξημένοι δείκτες όπως η Ntelopeptide και το οστικό κλάσμα της αλκαλικής φωσφατάσης, προδικάζουν για κίνδυνο σκελετικών επιπλοκών 55. Η DENOSUMAB Τις τελευταίες δεκαετίες αποσαφηνίστηκε ο μηχανισμός της οστεοκλαστικής δραστηριότητας. Η οστε οκλαστική δραστηριότητα διεγείρεται από τοπική παραγωγή ενεργοποιητού του NF-jB ligand του υποδοχέα RANKL, που παράγεται από στρωματικά κύτταρα του μυελού των οστών και τους οστε οβλάστες.ο RANKL συνδέεται με τον αντίστοιχο υποδοχέα του, ο οποίος είναι ενεργοποιητής του NFjB (RANK, μέλος της οικογενείας του υποδοχέα του tumour necrosis factor και εκφραζόμενος στην επιφάνεια των οστεοκλαστών 54. Η ενεργοποίηση του RANK από τον RANKL διεγείρει την διαφοροποίηση των οστεοκλαστών, την ενεργοποίηση και την επιβίωση. Η σηματοδό τηση του RANK καθορίζεται αρνητικά από την έκφραση της osteoprotegrin (OPG, τους οστεοβλά στες και τα στρωματικά κύτταρα. Η Denosumab είναι ανθρώπινο μονοκλονικό αντίσωμα IgG2 που δεσμεύεται και καθαίρει τον RANKL, με υψηλή συγγένεια 1. Έχει χρόνο ημισείας ζωής 30 ημέρες και ταχέως καταστέλλει την οστεοκλαστική δραστηριότητα, μετά την πρώτη χορήγηση. Η δραστικότητα του φαρμάκου στην πρόληψη της εξελίξεως της μεταστατικής οστικής νόσου ελέγχθηκε σε μεγάλη πολυκεκτρική μελέτη φάσεως ΙΙΙ, σε 1904 ασθενείς με καρκίνωμα προστάτου και οστικές μεταστάσεις, οι οποίοι κατανεμήθηκαν με τυχαίο τρόπο μεταξύ denosumab 120 mg, υποδορίως ή zoledronic οξέως 4 mg, κάθε 4 εβδομάδες 56. Μετά διάμεσο χρονικό διάστημα θεραπείας μήνες, σοβαρά σκε 72

75 Σάββατο 1 εκεµβρίου 2012 λετικά συμβάματα παρατηρήθηκαν σε 386 από % ασθενείς οι οποίοι πήραν zoledronic οξύ και σε 341 από τους % που έλαβαν denosumab. Η Denosumab καθυστέρησε την εμφάνιση του 1 ου σοβαρού σκελετικού επεισοδίου 20.7 έναντι 17.1 μήνες, P = για ανάλυση μη κατω τερότητας και P = για ανάλυση υπεροχής. Υπήρχε σημαντική μείωση των οστικών δεικτών υπέρ της denosumab, αλλά όχι διαφορά στην ΣΕ 19.4 έναντι 19.8 μήνες, P = Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναιμία, θωρακαλγία, ανορεξία, ναυτία, κόπωση, δυσκοιλιότητα, οστικοί πόνοι ήταν πα ρόμοιες στις δύο ομάδες, αλλά η denosumab επήγε συχνότερα τοξικά συμβάματα grade % έναντι %, P = 0.01 και υπασβεστιαιμία % έναντι 55 6%, P < ]. Η Denosumab εκτιμάται στην, σε εξέλιξη, μελέτη φάσεως ΙΙΙ, NCT , με τυχαία κατανομή1435 ασθενών με μη μεταστατικό καρκίνωμα προστάτου, αυξημένου κινδύνου για ΠΝ διπλασιασμός του PSA σε <10 μήνες ή/και PSA >8 ng ml, οι οποίοι λαμβάνουν με τυχαίο τρόπο denosumab 120 mg υποδορίως κάθε 4 εβδομάδες ή placebo. Πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν η επιβίωση ελεύ θερη οστικών μεταστάσεων. Πρώτα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν το 2011 και έδειξαν όφελος 4 μηνών στην καθυστέρηση εμφανίσεως οστικών βλαβών στο σπινθηρογράφημα οστών 25. Η DASATINIB Ο Src δεν είναι υποδοχέας της τυροσινικής κινάσης, αλλά μεσολαβεί με ποικίλλους τρόπους στην βιολογική έκφραση διαφορετικών τύπων κυττάρων. Ο Src σηματοδοτεί τα καρκινικά κύτταρα του προστάτου σε συνέργεια με τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό εκ της testosterone και αυτό μπορεί να είναι ουσιώδες στην μετάπτωση του καρκινώματος σε ανδρογονοανεξαρτησία 57. Η φωσφορυλίωση του Src, διεγείρει την έκφραση προαγγειακών παραγόντων όπως ο VEGF, ο οποίος αντιστρόφως ενεργοποιεί τον Src στα ενδοθηλιακά κύτταρα, αυξάνοντας την διαβατότητα των τρι χοειδών και την νεοαγγείωση 58. Σε προκλινικά πρότυπα η αναστολή του Src προκαλεί την αντιαποπτωτική απάντηση του ενεργοποι ημένου RANK και η αναστολή αυτή δεσμεύει την οστεοκλαστική διαφοροποίηση των μακροφάγων του μυελού των οστών και τον πολλαπλασιασμό των οστεοκλαστών, αποτρέποντας την οστική λύση και ελαττώνοντας την αύξηση και τις μεταστάσεις, ανθρώπινου καρκινώματος προστάτου μεταμο σχευθέντος σε πειραματόζωα 59. Η Dasatinib είναι αναστολέας πολλαπλών κινασών με δραστικότητα κατά των μη υποδοχέων της ΤΚ, Arc και Abl, του c-kit και του PDGFR 60 Ήδη χρησιμοποιείται στην θεραπεία την χρονίας μυελογε νούς και της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμιών. Η δραστικότητα της dasatinib στο καρκίνωμα του προστάτου, ελέγχθηκε πρόσφατα σε μελέτη φάσεως II 61. Στην μελέτη, ασθενείς με μεταστατικό καρκίνωμα προστάτου ανθεκτικό στην ορχεκτομή και ΠΝ, οι οποίοι δεν είχαν πάρει χημειοθεραπεία στο παρελθόν, έλαβαν dasatinib 10 ή 70 mg x 2/ ημέρα, για 12 εβδομάδες. Ο πρωταρχικός στόχος ήταν η μείωση του PSA ορού 50%, ή η τεκμηρίωση πλήρους υφέσεως, μερικής υφέσεως ή στάσιμης νόσου με τα RECIST κριτήρια ή η φυσιολογικοποίηση του σπινθηρογραφήματος των οστών. Σύνθετη, ανταπόκριση >10% θεωρήθηκε ότι θα είχε κλινική σημαντικότητα. Από τους 47 ασθενείς της μελέτης, οι 13 28% πληρούσαν τα κριτήρια της σύνθετης ανταποκρίσεως στις 12 εβδομάδες. Από 23 ασθε νείς που είχαν εκτιμήσιμη νόσο και αξιολογήθηκαν με τα κριτήρια RECIST, οι 12 είχαν στασιμότητα νόσου, ως την καλύτερη ανταπόκριση στις 12 εβδομάδες, 7 εμφάνισαν ΠΝ και 4 δεν εκτιμήθηκαν. Μόνο σε έναν μειώθηκε το PSA 50%, αλλά μείωση του n-telopeptide στα ούρα 40%, στις 12 εβδο μάδες παρατηρήθηκε σε 21 από 41 51% και σημαντική μείωση του οστικού κλάσματος της αλκαλι κής φωσφατάσης σε 24 από 40 60%. Η Dasatinib ήταν γενικά καλά ανεκτή με συχνότερες παρενέργειες την διάρροια, την ναυτία και την κόπωση. Ειδικές ανεπιθύμητες δράσεις όπως η πλευ ρίτιδα και η περικαρδίτιδα παρατηρήθηκαν στο 51% και 23.4%, των ασθενών, αντιστοίχως, ενώ μέ τρια υπασβεστιαιμία εμφάνισαν 15/47 32%, ασθενείς. Με βάση τα δεδομένα αυτά σχεδιάσθηκε μελέτη φάσεως ΙΙΙ στην οποία συγκρίνονται οι συνδυασμοί docetaxel + prednisone ± dasatinib σε 1500 ασθενείς με μεταστατικό ορμονοανθεκτικό καρκίνωμα προστάτου, με πρωταρχικό στόχο την ΣΕ. Αποτελέσματα της μελέτης αναμένονται την άνοιξη του Η ATRASENTAN ΚΑΙ Η ZIBOTENTAN Η Endothelin-1 (ET 1 είναι σηματοδοτικό πεπτίδιο το οποίο εκφράζει τις βιολογικές του δράσεις με δέσμευση και ενεργοποίηση του ETA υποδοχέα, που βρίσκεται στην επιφάνεια πολλών κυττάρων μεταξύ των οποίων του προστάτου και των οστεοκλαστών. Η ET 1 υπερεκφράζεται στα προστατικά καρκινικά κύτταρα, σε σχέση με τα κύτταρα του φυσιολογικού ιστού. Η ενεργοποίηση της ΕTA σε όγ 73

76 Σάββατο 1 εκεµβρίου 2012 κους, επάγει σε πολλαπλασιασμό τα κακοήθη κύτταρα, διήθηση, έκκριση προαγγειακών παραγόντων και αντίσταση στην απόπτωση 62). Η ενεργοποίηση της ΕΤΑ έχει κριτικό ρόλο στον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση οστεοβλαστών και στην εξέλιξη οστεοβλαστικής μεταστατικής νόσου 63. Η ET 1 ρυθμίζεται αρνητικά από την έκ φραση ενός εναλλακτικού υποδοχέα της endothelin, του ETB, που επίσης δεσμεύει την ET 1 και ανα στρέφει πολλές από τις δράσεις της ενεργοποιημένης ETA. Αρκετοί αναστολείς της σηματοδοτήσεως της ET 1, έχουν ήδη αναπτυχθεί με επιτυχείς δοκιμές σε προκλινικά πρότυπα, αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό, την διήθηση και την μεταστατική ικανότητα των κακοήθων κυττάρων 64. Η Atrasentan ήταν ο πρώτος αναστολέας της endothelin που δοκιμάσθηκε στο καρκίνωμα του προ στάτου 64. Το φάρμακο εκτιμήθηκε σε δύο μελέτες φάσεως III μία σε μεταστατικό 65 και μία σε μη μεταστατικό καρκίνωμα προστάτου ανθεκτικό σε ορχεκτομή 66 Οι μελέτες δεν έδειξαν υπεροχή έναντι του placebo στην επίπευξη επιβιώσεως ελεύθερης υποτροπής που αποτελούσε τον πρωταρ χικό τους στόχο.. Η Zibotentan είναι επίσης συναγωνιστικός αναστολέας του ETA υποδοχέα, αλλά σε αντίθεση με την atrasentan, δεν επάγει δέσμευση του ETB υποδοχέα, ώστε να καθίσται περισσότερο ελκυστική θε ραπευτικά. Ενθαρρυντικά αποτελέσματα από την χρήση της, προέκυψαν από μελέτη φάσεως ΙΙ, έναντι placebo σε 312 ασθενείς ελάχιστα συμπτωματικούς με ορμονοανθεκτικό μεταστατικό στα οστά, καρκίνωμα προστάτου 67. Οι ασθενείς έλαβαν με τυχαία κατανομή σε αναλογία 1:1:1 zibo tentan 10 mg ή 15 mg άπαξ ημερησίως σε καθημερινη χορήγηση ή placebo. Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν ο χρόνος μέχρι την πρόοδο της νόσου, με συνεκτίμηση της ενάρξεως χορηγήσεως οπιοειδών λόγω καρκινικού πόνου, τα κριτήρια RECIST ή τον θάνατο απουσία ΠΝ. Δευτερεύοντες στόχοι ήταν η ΣΕ, ο χρόνος PSA προόδου και η εκτίμηση του ποσοστού ανταποκρίσεως. Μολονότι δεν υπήρχε στατιστική διαφορά ως προς τον πρωτεύοντα στόχο, υπήρχε στατιστικά σημα ντική διαφορά στην σύγκριση zibotentan 10 και 15 mg, έναντι placebo ως προς την διάμεση ΣΕ 24.5 έναντι 17.3 μήνες, P = και 23.5 έναντι 17.3 μήνες, P = 0.052, αντιστοίχως. Οι συχνότερες παρενέργειες του φαρμάκου ήταν περιφερικό οίδημα, ρινική συμφόρηση και πονοκέφαλος, λόγω της γνωστής αγγει οδιαστολής από την αναστολή της endothelin. Την μελέτη ακολούθησαν δύο μελέτες φάσεως ΙΙΙ, με τυχαία κατανομή ασθενών, ως τμήματος του προγράμματος ENTHUSE (Endothelin A Use. Στην EN THUSE M1, 594 ασθενείς με καρκίνωμα προστάτου ανθεκτικό στην ορμονοθεραπεία και οστικές με ταστάσεις έλαβαν με αναλογία 1:1 zibotentan 10 mg άπαξ ημερησίως ή placebo, με επί πλέον την standard of care χημειοθεραπεία. Πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν η ΣΕ και δευτερεύοντες ο χρό νος μέχρι την επιδείνωση του πόνου, η ανάγκη αλλαγής της χημειοθεραπείας και η εμφάνιση νέων οστικών μεταστάσεων. Η διαφορά στην διάμεση ΣΕ ήταν υπέρ του σκέλους της zibotentan, αλλά χωρίς να αποβαίνει στατιστικά σημαντική 24.5 έναντι 22.5 μήνες, HR 0.87 (95% CI Ση μαντικές διαφορές δεν υπήρχαν ούτε στους δευτερεύοντες στόχους. Στην ENTHUSE M0, 1500 ασθενείς χωρίς μεταστάσεις έλαβαν zibotentan 10 mg άπαξ ημερησίως ή placebo. Πρωταρχικοί στόχοι ήταν η ΣΕ και η ελεύθερη μεταστάσεων επιβίωση. Η μελέτη διεκόπη προ της ολοκληρώσεώς της λόγω μη αποδειχθείσας δραστικότητας σε ενδιάμεση ανάλυση 68 Παρά τις αρνητικές μελέτες σχεδιάσθηκε η ENTHUSE M1c, που προβλέπεται να εντάξει 1044 ασθενείς οι οποίοι σε αναλογία 1:1 θα αντιμετωπισθούν με τον κλασσικό συνδυασμό docetaxel + prednisone ± zibotentan 10 mg άπαξ ημερησίως. Πρωταρχικός στόχος ήταν η ΣΕ και δευτερεύοντες η ελεύθερη υποτροπήε επιβίωση, η ανταπόκριση με δείκτη το PSA και η συχνότητα μειζόνων οστικών συμβαμάτων 25. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Corcoran ΝΜ & Gleave ΜΕ. Targeted therapy in prostate cancer Histopathology 2012, 60: Huggins C, Hodges CV. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res. 1941; 1; Lubahn DB, Joseph DR, Sullivan PM, et al. Cloning of human androgen receptor complementary DNA and localization to the X chromosome. Science 1988; 240; Mohler JL, Gregory CW, Ford OH 3rd, et al. The androgen axis in recurrent prostate cancer. Clin. Can cer Res. 2004; 10; Harris WP, Mostaghel EA, Nelson PS, Montgomery B. Androgen deprivation therapy: progress in un 74

77 Σάββατο 1 εκεµβρίου 2012 derstanding mechanisms of resistance and optimizing androgen depletion. Nat. Clin. Pract.Urol. 2009; 6; Chen CD, Welsbie DS, Tran C, et al. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004; 10 1 : Epub Waltering KK, Helenius MA, Sahu B, et al. Increased expression of androgen receptor sensitizes prostate cancer cells to low levels of androgens. Cancer Res. 2009; 69; Montgomery RB, Mostaghel EA, Vessella R, et al. Maintenance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration resistant tumor growth. Cancer Res 2008; 68: Dawson NA, Ryan CJ, Vogelzang N, et al. Castrate resistant prostate cancer: treatments targeting the androgen pathway last updating 20/ 9/ Mostaghel EA, Page ST, Lin DW, et al. Intraprostatic androgens and androgen regulated gene ex pression persist after testosterone suppression: therapeutic implications for castration resistant prostate cancer. Cancer Res. 2007; 67; Stanbrough M, Bubley GJ, Ross K, et al. Increased expression of genes converting adrenal andro gens to testosterone in androgenindependent prostate cancer. Cancer Res. 2006; 66; Locke JA, Guns ES, Lubik AA, et al. Androgen levels increase by intratumoral de novo steroidogen esis during progression of castration resistant prostate cancer. Cancer Res. 2008; 68; Hofland J, van Weerden WM, Dits NF, et al. Evidence of limited contributions for intratumoral steroidogenesis in prostate cancer. Cancer Res. 2010; 70; Attard G, Reid AH, A'Hern R, et al. Selective inhibition of CYP17 with abiraterone acetate is highly active in the treatment of castration resistant prostate cancer. J Clin Oncol Aug 10; : Gregory CW, Johnson RT Jr, Mohler JL, et al. Androgen receptor stabilization in recurrent prostate cancer is associated with hypersensitivity to low androgen. Cancer Res 2001; 61 7 : Guo Z, Yang X, Sun F, et al. A novel androgen receptor splice variant is up regulated during prostate cancer progression and promotes androgen depletion resistant growth. Cancer Res 2009; 69 6, Epub 2009 Feb Watson PA, Chen YF, Balbas MD, et al. Constitutively active androgen receptor splice variants ex pressed in castration resistant prostate cancer require full length androgen recetor. Proc Natl Acad Sci U S A 2010 Sep 28; : Epub 2010 Sep de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; : doi: /NEJMoa Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration re sistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU AA 301 randomised, double blind, placebo controlled phase 3 study. Lancet Oncol Oct;13 10 : doi: /S Epub 2012 Sep 18. PMID: Ryan CJ. Raymond Smith M., De Bono JS, Interim analysis IA results of COU AA 302, a random ized, phase III study of abiraterone acetate AA in chemotherapy naive patients pts with metasta tic castration resistant prostate cancer mcrpc. ASCO Annual Meeting 2012, J Clin Oncol, suppl, Abstract LBA Friedlander TW, Ryan CJ. Targeting the androgen receptor. Urol Clin North Am Nov; 39 4 : doi: /j.ucl Logothetis C., De Bono J.S., Molina A., et al. Effect of abiraterone acetate AA on pain control and skeletal related events SRE in patients pts with metastatic castration resistant prostate cancer mcrpc post docetaxel D : Results from the COU AA 301 phase III study. ASCO Annual Meeting 2011, J Clin Oncol: suppl ; Abstract Ryan CJ, Shah S, Efstathiou E, et al. Phase II study of abiraterone acetate in chemotherapy naive metastatic castration resistant prostate cancer displaying bone flare discordant with serologic re sponse. Clin Cancer Res 2011; 17: de Bono JS, Scher HI, Montgomery RB, et al. Circulating tumor cells predict survival benefit from treatment in metastatic castration resistant prostate cancer. Clin Cancer Res 2008; : NIH clinical trials database: 75

78 Σάββατο 1 εκεµβρίου Saad F, Akaza H, Eisenberger MA, et al. A phase III, randomized study of the investigational agent TAK 700 plus prednisone for patients with chemotherapy naıve metastatic castration resistant prostate cancer mcrpc. J. Clin. Oncol. 2011; 29; abstract TPS Dreicer R, Agus DB, MacVicar GR, et al.. Safety, pharmacokinetics, and efficacy of TAK 700 in cas tration resistant, metastatic prostate cancer: a phase I II, open label study. J. Clin. Oncol. 2010; 28; abstract Scher HI, Beer TM, Higano CS, et al. Antitumour activity of MDV3100 in castration resistant prostate cancer: a phase 1 2 study. Lancet 2010; 375: : Epub 2010 Apr Rathkopf D, Liu G, Carducci MA, et al. Phase I dose escalation study of the novel antiandrogen BMS in patients with castration resistant prostate cancer. Clin Cancer Res 2011; Feb 15;17 4 : Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy. N Engl J Med 2012 Sep 27; : Epub 2012 Aug _rid= &linkid=http%3a%2f%2fwww.accessdata.fda.gov%2fdrugsatfda_docs%2flabel%2f 2012%2f203415lbl.pdf Accessed on September 04, Reed AB, Parekh DJ. The utility of 5 alpha reductase inhibitors in the prevention and diagnosis of prostate cancer. Curr. Opin. Urol. 2009; 19; Wurzel R, Ray P, Major Walker K, et al. The effect of dutasteride on intraprostatic dihydrotestos terone concentrations in men with benign prostatic hyperplasia. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2007; 10; Fleshner N, Lucia MS, Melich K, et al. Effect of dutasteride on prostate cancer progression and can cer diagnosis on rebiopsy in the REDEEM active surveillance study. J. Clin. Oncol. 2011; 29; abstract Chi KN, Siu LL, Hirte H, et al. A phase I study of OGX 011, a 2 methoxyethyl phosphorothioate an tisense to clusterin, in combination with docetaxel in patients with advanced cancer.clin. Cancer Res. 2008; 14; Chi KN, Hotte SJ, Yu EY, et al. Randomized phase II study of docetaxel and prednisone with or with out OGX 011 in patients with metastatic castration resistant prostate cancer. J. Clin. Oncol. 2010; 28; Saad F, Hotte S, North S et al. Randomized phase 2 trial of custirsen OGX 011 with docetaxel or mitoxantrone in patients with metastatic castrate resistant prostate cancer: CUOG Trial P06c. Clin. Cancer Res. 2011; 17; Ahmed Z, Bicknell R. Angiogenic signalling pathways. Methods Mol. Biol. 2009; 467; Aragon Ching JB, Dahut WL. VEGF inhibitors and prostate cancer therapy. Curr. Mol. Pharmacol. 2009; 2; Gravdal K, Halvorsen OJ, Haukaas SA, Akslen LA. Proliferation of immature tumor vessels is a novel marker of clinical progression in prostate cancer. Cancer Res. 2009; 69; George DJ, Halabi S, Shepard TF, et al. Prognostic significance of plasma vascular endothelial growth factor levels in patients with hormone refractory prostate cancer treated on Cancer and Leukemia Group B Clin. Cancer Res. 2001; 7; Jackson MW, Roberts JS, Heckford SE et al. A potential autocrine role for vascular endothelial growth factor in prostate cancer. Cancer Res. 2002; 62; Aragon Ching JB, Madan RA, Dahut WL. Angiogenesis inhibition in prostate cancer: current uses and future promises. J. Oncol. 2010; Epub ahead of print DOI: /2010/ Kelly WK, Halabi S, Carducci MA, et al. Cancer and Leukemia Group B. A randomized, double blind, placebo controlled phase III trial comparing docetaxel, prednisone, and placebo with docetaxel, prednisone, and bevacizumab in men with metastatic castration resistant prostate cancer mcrpc : survival results of CALGB J. Clin. Oncol. 2010; 28; LBA Picus J, Halabi S, Kelly WK, et al. A phase 2 study of estramustine, docetaxel, and bevacizumab in men with castrate resistant prostate cancer: results from Cancer and Leukemia Group B Study Cancer 2011; 117; , Corcoran ΝΜ & Gleave ΜΕ. Targeted therapy in prostate can cer Histopathology 2012, 60:

79 Σάββατο 1 εκεµβρίου Lockhart AC, Rothenberg ML, Dupont J, et al. Phase I study of intravenous vascular endothelial growth factor trap, aflibercept, in patients with advanced solid tumors. J. Clin. Oncol. 2010; 28; Powles T, Chowdhury S, Jones R et al. Sunitinib and other targeted therapies for renal cell carcinoma. Br. J. Cancer 2011; 104; Dror Michaelson M, Regan MM, Oh WK, et al. Phase II study of sunitinib in men with advanced prostate cancer. Ann. Oncol. 2009; 20; Michaelson MD, Oudard S, Ou Y, et al. Randomized, placebocontrolled, phase III trial of sunitinib in combination with prednisone SU+P versus prednisone P alone in men with progressive metastatic castration resistant prostate cancer mcrpc. J. Clin. Oncol. 2011; 29; abstract Zurita AJ, Liu G, Hutson T, et al. Sunitinib in combination with docetaxel and prednisone in patients pts with metastatic hormone refractory prostate cancer mhrpc. J. Clin. Oncol.2009; 27; ab stract 5166 με συνέπεια τον περιορισμό χρήσεως του φαρμάκου. 51. Eigl BJ, Trudeau MG, Winquist E, et al. A phase II study of sunitinib SU for maintenance therapy in metastatic castration resistant prostate cancer mcrpc after response to docetaxel. J. Clin. Oncol. 2011; 29; abstract Ning YM, Gulley JL, Arlen PM, et al. Phase II trial of bevacizumab,thalidomide, docetaxel, and pred nisone in patients with metastatic castration resistant prostate cancer. J. Clin. Oncol. 2010; 28; Huang X, Ning YM, Gulley JL, et al. Phase II trial of bevacizumab A, lenalidomide R, docetaxel D, and prednisone P in patients pts with metastatic castration resistant prostate cancer mcrpc. J. Clin. Oncol. 2011; 29; abstract Lee RJ, Saylor PJ, Smith MR. Contemporary therapeutic approaches targeting bone complications in prostate cancer.clin. Genitourin. Cancer 2010; 8; Cook RJ, Coleman R, Brown J et al. Markers of bone metabolism and survival in men with hor mone refractory metastatic prostate cancer. Clin. Cancer Res. 2006; 12; Fizazi K, Carducci M, Smith M et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metas tases in men with castration resistant prostate cancer: a randomised, double blind study. Lancet 2011; 377; Lee LF, Louie MC, Desai SJ, et al. Interleukin 8 confers androgenindependentgrowth and migration of LNCaP: differential effects of tyrosine kinases Src and FAK. Oncogene 2004; 23; Park SI, Shah AN, Zhang J, Gallick GE. Regulation of angiogenesis and vascular permeability by Src family kinases: opportunities for therapeutic treatment of solid tumors. Expert Opin. Ther. Targets 2007; 11; Park SI, Zhang J, Phillips KA et al. Targeting SRC family kinases inhibits growth and lymph node metastases of prostate cancer in an orthotopic nude mouse model. Cancer Res. 2008; 68; Araujo J, Logothetis C. Dasatinib: a potent SRC inhibitor in clinical development for the treatment of solid tumors. Cancer Treat. Rev. 2010; 36; Yu EY, Wilding G, Posadas E et al. Phase II study of dasatinib in patients with metastatic castration resistant prostate cancer. Clin. Cancer Res. 2009; 15; Nelson J, Bagnato A, Battistini B, Nisen P. The endothelin axis: emerging role in cancer. Nat. Rev. Can cer 2003; 3; Guise TA, Yin JJ, Mohammad KS. Role of endothelin 1 in osteoblastic bone metastases. Cancer 2003; 97; Growcott JW. Preclinical anticancer activity of the specific endothelin A receptor antagonist ZD4054. Anticancer Drugs 2009; 20; Carducci MA, Saad F, Abrahamsson PA, et al. A phase 3 randomized controlled trial of the efficacy and safety of atrasentan in men with metastatic hormone refractory prostate cancer. Cancer 2007; 110; Nelson JB, Love W, Chin JL, et al. Phase 3, randomized, controlled trial of atrasentan in patients with nonmetastatic, hormonerefractory prostate cancer. Cancer 2008; 113; James ND, Caty A, Payne H et al. Final safety and efficacy analysis of the specific endothelin A re ceptor antagonist zibotentan ZD4054 in patients with metastatic castrationresistant prostate can 77

80 Σάββατο 1 εκεµβρίου 2012 cer and bone metastases who were painfree or mildly symptomatic for pain: a double blind, placebo controlled, randomized Phase II trial. BJU Int. 2010; 106; releases/article/ astrazeneca halts phase III trial of ZIBOTENTAN. ΣΤΡΟΓΓΥΛΗ ΤΡΑΠΕΖΑ: ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΗ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Λύπας Δ. Γεώργιος Παθολόγος Ογκολόγος, Υπεύθυνος Μονάδας Γενετικής Ογκολογίας Δ.Θ.Κ.Α. «Υγεία, Επιστημονικός συνεργάτης Dana Farber Cancer Institute Υπολογίζεται ότι τουλάσχιστον 30% των γυναικών με καρκίνο έχουν σχετικό οικογενειακό ιστορικό. Περίπου στο 1/3 αυτών η υποκείμενη αιτία είναι κληρονομούμενες μεταλλάξεις που μπορούν να ανιχνευθούν. Ιστορικό Ca ωοθήκης σε οποιαδήποτε ηλικία, Ca του μαστού/παχέος εντέρου πριν τα 50 τριπλά αρνητικός πριν τα 60 ενδομητρίου σε ηλικία <55, 2 πρωτοπαθείς κακοήθειες του μα στού ομόπλευρα ή αμφοτερόπλευρα, ανδρικός Ca μαστού, κ.α. θέτουν την υποψία συνδρόμου κληρονομικής προδιάθεσης και οδηγούν στην γονιδιακή διερεύνηση. Τα γονίδια που συνήθως ανευρίσκονται παθολογικώς μεταλλαγμένα σε γαμετικό επίπεδο ger mline mutations είναι τα BRCA1/2 σ. Κληρονομικού Καρκίνου Μαστού & Ωοθηκών HBOC, τα γο νίδια MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 που κωδικοποιούν τις πρωτεϊνες MMR σύνδρομο Lynch. Σπανιότερα ανευρίσκονται το PTEN σ. Cowden, το STK11 Peutz Jeghers & το TP53 Li Fraumeni. Οι φορείς του συνδρόμου HBOC διατρέχουν αυξημένο δια βίου κίνδυνο για εμφάνιση Ca της ωο θήκης 30 40% & οι φορείς του σ. Lynch για εμφάνιση Ca του ενδομητρίου 50 60%, αλλά και της ωοθήκης 13%. Δεδομένης της έλλειψης ικανοποιητικής μεθόδου προσυμπτωματικής ανίχνευσης Ca των ωοθηκών, η προφυλακτική αμφοτερόπλευρη σαλπιγγο ωοθηκεκτομή μετά την ολοκλήρωση της τεκνοποίησης αποτελεί βασικη σύσταση για την μείωση του σχετικού κινδύνου. Αντίστοιχα, η ολική υστερεκτομή αποτελεί βασική μέθοδο προφύλαξης από τον Ca του ενδομητρίου στις γυναί κες με σ. Lynch. Η διατήρηση των εν λόγω οργάνων, απαιτεί ετήσιο προσυμπτωματικό έλεγχο, από την ηλικία των 30, για τον μεν Ca ωοθήκης με διακολπικό υπερηχογράφημα & CA 125, για τον δε Ca ενδομητρίου, με ετήσια βιοψία ενδομητρίου. Τα αντισυλληπτικά μειώνουν σημαντικά τον κίνδυνο Ca ωοθηκών σε BRCA1/2 θετικές γυναίκες, αν και μελέτες με προηγούμενης γενιάς σκευάσματα εγείρουν ζητήματα για τον Ca μαστού. Κρίσιμης σημασίας είναι η γενετική διερεύνηση, καθοδήγηση και διαχείριση του κινδύνου στα υγιή μέλη της οικογένειας. Ο ρόλος της Μονάδας Γενετικής Ογκολογίας, είναι να παρέχει την αναγκαία καθοδήγηση & υπο στήριξη για όλα τα παραπάνω ζητήματα, σε στενή συνεργασία με την υπόλοιπη ογκολογική ομάδα. ΣΤΡΟΓΓΥΛΗ ΤΡΑΠΕΖΑ: ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΜΑΣΤΟΥ ΥΠΟΔΟΡΙΟ HERCEPTIN Ξενίδης Νικόλαος Α.Π.Θ., Αλεξανδρούπολη 78 Είναι πλέον καθολικά αποδεκτό ότι το trastuzumab, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του εξω κυττάριου τμήματος του HER2 υποδοχέα αποτελεί αναπόσπαστο κομμάτι της θεραπείας των ασθενών με HER2 θετικό καρκίνο του μαστού, καθώς έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει σημαντικά την ολική επιβίωση, σε όποιο στάδιο της νόσου και αν προστεθεί στην χημειοθεραπεία. Χορη γείται ενδοφλέβια, σε δόσεις ανάλογες με το βάρος της ασθενούς και το χρονοδιάγραμμα θε ραπείας που ακολουθείται. Τελευταία αναπτύχθηκε και δοκιμάστε μια νέα μορφή του αντισώματος η οποία συνδυαζόμενη με ανασυνδυασμένη ανθρώπινη υαλουρονιδάση μπορεί να χορηγηθεί με υποδόρια έγχυση. Η ταυτόχρονη χορήγηση της υαλουρονιδάσης επιτρέπει την διάσπαση του εξωκυττάριου στρώ

81 Σάββατο 1 εκεµβρίου 2012 ματος και την αποτελεσματικότερη πρόσβαση του trastuzumab στην συστηματική κυκλοφορία. Επίσης, η νέα μορφή χορηγείται κάθε 3 εβδομάδες στην σταθερή δόση των 600mg ανεξάρτητα από το βάρος της ασθενούς, καθώς από προκλινικές μελέτες έχει βρεθεί ότι η δόση αυτή, χορη γούμενη υποδορίως, δεσμεύει, φαρμακοκινητικά τουλάχιστον, ισοδύναμο αριθμό HER2 υπο δοχέων με την ενδοφλέβια χορήγηση των 6mg/Kg σε σχήματα τρις εβδομαδιαία σχήματα. Σε μια μελέτη φάσης ΙΙΙ η οποία δημοσιεύθηκε φέτος στο Lancet Oncology, έγινε σύγκριση της νέας φαρμακοτεχνικής μορφής με τον κλασικό τρόπο χορήγησης σε ασθενείς με πρώιμο HER2 θετικό καρκίνο του μαστού. Η μελέτη αφορούσε ασθενείς με πρώιμο HER2 θετικό καρκίνο του μαστού και συνέκρινε την ενδοφλέβια με την υποδόρια χορήγηση trastuzumab σε συνδυασμό με προεγχειρητική χημειοθεραπεία. Από τα αποτελέσματα φάνηκε ότι η υποδόρια έγχυση δεν ήταν κατώτερη από την ενδοφλέβια, όσον αφορά στην δραστικότητα, ενώ η επίπτωση της τοξι κότητας βαθμού 3 και πάνω ήταν συγκρίσιμη και στα δυο σκέλη της μελέτης, με μια μικρή επι βάρυνση στην ομάδα της υποδόριας έγχυσης, όσον αφορά στις τοπικο περιοχικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Η υποδόρια έγχυση trastuzumab φαίνεται ότι αποτελεί έναν ασφαλή και εξίσου αποτελεσματικό με την ενδοφλέβια, εναλλακτικό τρόπο χορήγησης του trastuzumab. Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΑΝΑΣΤΟΛΗΣ ΤΟΥ mtor ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Δρ Κλούβας Γεώργιος Παθολόγος Ογκολόγος, Αν. Διευθυντής Β Ογκολογικής Κλινικής Νοσοκομείο «Metropolitan» Εισαγωγή Η Rapamycin είναι ανοσοκατασταλτικό φάρμακο και χρησιμοποιήθηκε για την αποφυγή της απόρριψης του μοσχεύματος στις μεταμοσχεύσεις συμπαγών οργάνων π.χ. νεφρού. Το σημείο δράσης της που ανακαλύφθηκε αργότερα ονομάστηκε στόχος της rapamycin αγγλιστί target of rapamycin=tor και προστέθηκε και ένα m από τη λέξη mammalian=θηλαστικά. Ήδη από τα πρώτα χρόνια της χρήσης της rapamycin υπήρχε η υποψία ότι το φάρμακο αυτό και τα ανάλογά του έχουν και αντινεοπλασματικές ιδιότητες, γεγονός που οι πρώτες έρευνες σε κυτταροκαλλιέργειες επιβεβαίωσαν. Αυτή τη στιγμή έχουν αναπτυχθεί αρκετά παράγωγα του αρχικού φαρμάκου με βελτιωμένες ιδιότητες ηπιότερη ανοσοκα ταστολή, λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες και έχουν έγκριση για την αντιμετώπιση του καρκίνου του νεφρού, των νευροενδοκρινικών όγκων του πεπτικού συστήματος και πρόσφατα και του καρκίνου του μαστού στον οποίο θα αναφερθούμε εκτενέστερα. Σημασία της αναστολής του mtor Το mtor είναι ένα σημείο στο μονοπάτι μεταγωγής σήματος ΡΙ3Κ/ΑΚΤ. Στο μονοπάτι αυτό διασταυ ρώνονται και άλλα μονοπάτια αγωγής σήματος, όπως το μονοπάτι της MAP κινάσης που αρχίζουν από υποδοχείς της ομάδας HER (HER-1, HER-2, HER 3 και HER 4 καθώς και υποδοχείς του IGF. Περίπου 30 40% των κυττάρων του καρκίνου του μαστού έχουν αυξημένη δραστηριότητα του μονοπατιού ΡΙ3Κ/ΑΚΤ συνεπεία διαφόρων γεγονότων μεταλλάξεις ή απώλεια του γονιδίου ΡΤΕΝ. Σε προκλινικά μοντέλα η αυξημένη αυτή δραστηριότητα συνδέεται με αντοχή στην ορμονοθεραπεία και αντίστροφα τώρα η αναστολή του mtor σε κυτταρικές σειρές επανευαισθητοποιεί τα κύτταρα στην ορμονοθεραπεία 1,2. Επιπλέον το mtor συμβάλει στην φωσφορυλίωση του οιστρογονικού υποδοχέα ER). H φωσφορυ λίωση είναι απαραίτητη για την μεταγραφική δράση του υποδοχέα στον πυρήνα του κυττάρου. Καρκίνος μαστού Στηριζόμενοι σε αυτά τα προκλινικά δεδομένα άρχισε η κλινική εφαρμογή των αναστολέων του mtor και στον καρκίνο του μαστού. Δεν θα αναφερθώ στις μελέτες φάσης Ι και ΙΙ αλλά θα προχωρήσω στις συγκριτικές μελέτες μόνο. Πρώτα να περιγράψουμε μια μικρή γαλλική συγκριτική μελέτη φάσης ΙΙ με 111 ασθενείς που δημοσιεύθηκε τον Αύγουστο του Στην μελέτη αυτή οι ασθενείς ήταν ER (+), HER 2 και είχαν προηγουμένως πάρει θεραπεία με αναστολέα αρωματάσης. Οι ασθενείς τυχαιοποι ήθηκαν να λάβουν είτε 20mg ταμοξιφαίνης 57 ασθενείς, είτε 20mg ταμοξιφαίνης και 10mg everolimus αναστολέας του mtor. Κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το ποσοστό κλινικού οφέλους οριζόμενο ως το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ύφεση πλήρη ή μερική και στασιμότητα της νόσου. Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν ο χρόνος μέχρι την υποτροπή και η συνολική επιβίωση των ασθενών. Το ποσοστό κλινικού οφέλους για το σκέλος της ταμοξιφαίνης ήταν 42,1%, ενώ για το 79

82 Σάββατο 1 εκεµβρίου 2012 σκέλος του συνδυασμού 61,1% και η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική p=0,045 παρά τον μικρό σχετικά αριθμό ασθενών. Αντίστοιχα ο χρόνος μέχρι την υποτροπή ήταν 4,5 μήνες για το σκέλος της τα μοξιφαίνης και 8,6 μήνες για το σκέλος του συνδυασμού και πάλι η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική p=0,021. Από πλευράς τοξικότητας ο συνδυασμός είχε αυξημένη συχνότητα στοματίτιδας, ανορεξίας, καταβολής, δερματικού εξανθήματος, διάρροιας και διάμεσης πνευμονίτιδας 3. Η κυριότερη όμως μελέτη που οδήγησε και στην έγκριση του everolimus για τον μεταστατικό καρκίνο του μαστού δημοσιεύθηκε τον Φεβρουάριο του 2012 BOLERO 2. Περιέλαβε 724 ασθενείς ER (+), HER 2 ανθεκτικές σε αναστολέα αρωματάσης. Αυτό οριζόταν ως υποτροπή μέσα σε 12 μήνες από την ολοκλήρωση της συμπληρωματικής ορμονοθεραπείας ή υποτροπή κατά την διάρκεια της θερα πείας ή μέσα σε 1 μήνα μετά το πέρας της ορμονοθεραπείας με αναστολέα αρωματάσης για μετα στατική νόσο. Οι ασθενείς αυτοί τυχαιοποιήθηκαν με σχέση 2:1 να λάβουν 25 mg exemestane και 10mg everolimus το ένα σκέλος 485 ασθενείς και 25 mg exemestane και placebo το άλλο σκέλος 239 ασθενείς. Κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το διάστημα ελεύθερο υποτροπής, ενώ δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό ανταπόκρισης, το ποσοστό κλινικού οφέλους, η τοξικότητα και η συνολική επιβίωση των ασθενών. Στην τοπική ανάλυση της μελέτης το διάστημα ελεύθερο υποτροπής ήταν 3,2 μήνες για το σκέλος exemestane και placebo και 7,8 μήνες για το σκέ λος exemestane και everolimus και η διαφορά ήταν στατιστικά λίαν σημαντική p<0,0001. Στην κεν τρική ανάλυση το διάστημα ελεύθερο υποτροπής ήταν 4,14 μήνες για το σκέλος exemestane και placebo και 11,01 μήνες για το σκέλος exemestane και everolimus και η διαφορά ήταν στατιστικά και πάλι λίαν σημαντική p<0,0001. Το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 1,7% για το σκέλος exemestane και placebo και 12,6% για το σκέλος exemestane και everolimus και η διαφορά ήταν στατιστικά και πάλι λίαν σημαντική p<0,0001. Το ποσοστό κλινικού οφέλους ήταν 26,4% για το σκέλος exemestane και placebo και 51,3% για το σκέλος exemestane και everolimus και η διαφορά ήταν στατιστικά και πάλι λίαν σημαντική p<0,0001. Υπάρχει μια τάση για καλύτερη επιβίωση στο σκέλος του συνδυασμού των δύο φαρμάκων, αλλά ακόμα δεν έχει φθάσει στο όριο της στατιστικής σημαντικότητας λόγω μικρού αριθμού συμβαμάτων και στα δύο σκέλη. Από πλευράς τοξικότητας ο συνδυασμός είχε αυξημένη συχνότητα στοματίτιδας, ανορεξίας, καταβολής, δερματικού εξανθήματος, διάρροιας, υπεργλυκαι μίας και μη λοιμώδους πνευμονίτιδας όπως ανεμένετο 4. Σε εξέλιξη βρίσκονται και αναμένονται τα αποτελέσματα δύο μελετών με τη χρήση του everolimus. Η πρώτη αφορά ασθενείς με HER 2 + νόσο μη προθεραπευμένους για τη μεταστατική τους νόσο οι οποίοι τυχαιοποιούνται μεταξύ εβδομαδιαίας χορήγησης πακλιταξέλης, trastuzumab και placebo αφ ενός και πακλιταξέλης, trastuzumab και everolimus αφ ετέρου BOLERO 1. Η δεύτερη αφορά επίσης ασθενείς με HER 2 + νόσο αλλά ήδη προθεραπευμένους για αυτή οι οποίοι τυχαιοποιούν ται μεταξύ εβδομαδιαίας χορήγησης βινορελμπίνης, trastuzumab και placebo αφ ενός και βινορελμ πίνης, trastuzumab και everolimus αφ ετέρου BOLERO-3). ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. degraffenried LA, Friedriecks WE, Russell DH et al. Inhibition of mtor activity restores tamoxifen response in breast cancer cells with aberrant Akt Activity. Clin. Cancer. Res. 2004; : Boulay A, Rudloff J, Ye J et al. Dual inhibition of mtor and estrogen receptor signaling in vitro in duces cell death in models of breast cancer. Clin. Cancer Res. 2005; : Bachelot T, Bourgiet C, Cropet C et al. Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor positive, human epidermal growth factor receptor 2 negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study. J Clin. Oncol. 2012; : Baselga J, Campone M, Piccart M et al. Everolimus in postmenopausal hormone receptor positive advanced breast cancer. N. Eng. J. Med. 2012;366: ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΜΑΣΤΟΥ: BEVACIZUMAB OR NOT? Λαϊνάκης Α. Γεώργιος Παθολόγος Ογκολόγος, Ιατρικό Κέντρο Αθηνών 80 Ο βιολογικός παράγοντας bevacizumab αποτελεί εγκεκριμένη θεραπεία στην πρώτη γραμμή του μεταστατικού καρκίνου του μαστού για τις χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης εκτός του Ηνωμένου Βα σιλείου από το Μάρτιο του 2007, με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης Ε2100.

83 Σάββατο 1 εκεµβρίου 2012 Πιο συγκεκριμένα, η μελέτη έδειξε επιβίωση ελεύθερη υποτροπής της νόσου Progression Free Sur vival, PFS 11.3 μήνες στις ασθενείς που πήραν το συνδυασμό έναντι 5.8 μηνών σε εκείνες που πήραν μόνο χημειοθεραπεία. To ποσοστό της συνολικής ανταπόκρισης ευνοούσε επίσης το συνδυασμό 48.9% έναντι 22.2%. Η συνολική επιβίωση και στις δύο ομάδες ασθενών όμως δεν επηρεαζόταν από τη λήψη ή μη του be vacizumab. Το προφίλ τοξικότητας του bevacizumab ήταν όμοιο με αυτό που έχει περιγραφεί και από άλλες με λέτες και σε άλλους συμπαγείς όγκους, με συχνότερες παρενέργειες την υπέρταση, την πρωτεϊνου ρία, τη θρομβοεμβολική νόσο, την καρδιακή ανεπάρκεια και την αιμορραγία.οι παρενέγειες αυτές τις περισσότερες φορές είναι αντιμετωπίσιμες καθώς η εμπειρία με το bevacizumab και την αντι μετώπιση της τοξικότητας του, γίνεται όλο και μεγαλύτερη. Τα αποτελέσματα της E2100 επιβεβαιώθηκαν και σε μετέπειτα αναδρομικές κλινικές μελέτες στην πρώτη γραμμή του μεταστατικού καρκίνου του μαστού. Σε όλες τις μελέτες αυτές, ο συνδυασμός Be vacizumab paclitaxel αποτελούσε είτε το σκέλος ελέγχου NCT , CIRG TORI 010, SUN 1094, NCT , NCT είτε ήταν το μόνο σκέλος της μελέτης JO19901,ML Η μεγάλη πολυεθνική μελέτη ATHENA 2251 ασθενείς συντάχθηκε με στόχο να δώσει καλύτερες πληροφορίες όσον αφορά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των θεραπειών που περιέχουν bevacizumab στο μεταστατικό ή υποτροπιάζοντα τοπικά, αρνητικό για ΗΕR2 καρκίνο του μαστού. Τα αποτελέσματά της έδειξαν το ίδιο προφίλ ασφάλειας για το bevacizumab όπως και οι προγενέστε ρες μελέτες. Σε καμία μελέτη βέβαια δεν έχει αποδειχθεί όφελος στην ολική επιβίωση των ασθενών. Το δεδομένο αυτό σε συνδυασμό με διαφορετικές εκτιμήσεις από το FDA όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την τοξικότητα, οδήγησε σε αναίρεση της έγκρισής του στις ΗΠΑ το Η απόφαση αυτή οδή γησε σε μεγάλο προβληματισμό και αντιρρήσεις, και μάλιστα έχοντας υπόψη ότι το φάρμακο πήρε επιταχυνόμενη έγκριση το 2008 από το συγκεκριμένο οργανισμό. Στην αρνητική αυτή απόφαση συνέβαλε και το γεγονός ότι δεν υπήρχαν στοιχεία σε καμία μελέτη ότι ο συνδυασμός βελτιώνει την ποιότητα ζωής των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, και δεν αναφερόταν καμία βελτίωση των συμπτωμάτων που σχετίζονταν με τη νόσο σε κανέναν από αυτούς. Τι γίνεται όμως με τις ασθενείς που έχουν ήδη ωφεληθεί ή πρόκειται να ωφεληθούν; Και ποιες είναι τελικά οι γυναίκες που θα έχουν θεραπευτικό όφελος; Και αν υπάρχει αμφιλεγό μενο θεραπευτικό όφελος, αξίζει τον κόπο για μια θεραπεία με τόσο υψηλό κόστος; Αναγκαία σί γουρα καθίσταται η ανεύρεση παραγόντων σε κλινικό ή μοριακό επίπεδο που μπορούν να προβλέψουν ποιοι ασθενείς θα ωφεληθούν. Και το ερώτημα αν θα χορηγηθεί ή όχι bevacizumab σε κάποια ασθενή με μεταστατικό καρκίνο μα στού, θα παραμένει ένα δύσκολο θέμα τόσο για τον κλινικό γιατρό όσο και για τον ασθενή, όσο ακόμη δεν έχει κατωχυρωθεί η αξία του PFS σαν δείκτη επιβίωσης και άρα και αποτελεσματικότη τας μιας θεραπείας. ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΜΑΣΤΟΥ Πιπέρη Μαρία Ακτινοθεραπευτής - Ογκολόγος Κέντρο Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Νοσοκομείο Metropolitan H επιταχυνόμενη μερική ακτινοβόληση του μαστού Αccelerated Partial Breast Irradiation APBI είναι μια εναλλακτική της κλασσικής επικουρικής ακτινοβόλησης του μαστού. Με την APBI ο στόχος της ακτινοβολίας περιορίζεται στους ιστούς που περιβάλλουν την κοίτη του όγκου. Η τμηματική ακτινοβόληση του μαστού, εφαρμόζονται επιλεκτικά σε γυναίκες: >60 ετών, BRCA1/2, με μονοεστιακή νόσο Τ1, Ν0, + ER, πορογενές διηθητικού ιστολογικού τύπου ή άλλου τύπου καλής πρόγνωσης, με αρνητικά όρια εκτομής και απουσία ενδοπορικού EIC και διηθητικού λο βιακού στοιχείου ΑSTRO consensus. Στις μεθόδους επεμβατικής μερικής ακτινοβόλησης περι λαμβάνονται η ενδοΐστική και η ενδοκοιλοτική βραχυθεραπεία. Αυτές οι προσεγγίσεις επιτρέπουν την μείωση του συνολικού χρόνου θεραπείας και τη βελτίωση της συνακολουθίας με τις επικουρικές θεραπείες. Οι διαθέσιμες μελέτες καταγράφουν ισάξια αποτελέσματα ως προς 81

84 Σάββατο 1 εκεµβρίου 2012 τον τοπικό έλεγχο και το αισθητικό αποτέλεσμα. Αναμένονται τα αποτελέσματα τυχαιοποιημέ νης μελέτης φάσης ΙΙΙ, που συγκρίνει την κλασσική και τη μερική ακτινοβόληση μαστού, να απο δείξουν τη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια για επιλεγμένους ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού NSABP 39/RTOG Παράλληλα, καθώς τα δεδομένα των APBI μελετών εξελίσσονται, επιδεικνύεται μια συσχέτιση μεταξύ των τοπικών υποτροπών και το μοριακό φαινότυπο, που ορίζει και την στοχευμένη θε ραπεία με βιολογικούς παράγοντες. Συγκεκριμένα οι τριπλά αρνητικοί φαινότυποι Triple Nega tive TN εμφανίζουν μια ταχεία πορεία της τοπικής υποτροπής LR που πιθανά αντανακλά την υψηλή πολλαπλασιαστική γενετική υπογραφή της βασικής μορφής του υποτύπου. Για το λόγο αυτό, η επιταχυνόμενη υπερκλασματοποιημένη ακτινοθεραπεία μπορεί να είναι αποτελεσμα τικότερη τοπική θεραπεία της TN νόσου, ελαχιστοποιώντας την επίδραση των ταχέως πολλα πλασιαζόμενων καρκινικών κυττάρων κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Συνεπώς, θα μπορούσε να βελτιωθεί ο τοπικός έλεγχος ενός όγκου με πολύ ταχύ ρυθμό πολλαπλασιασμού, όπως στον TN αρχόμενο καρκίνο μαστού. Επί του παρόντος, παρόλο που στις κατευθυντήριες γραμμές της ASTRO, η συγκεκριμένη υποομάδα ασθενών ορίζεται με επιφύλαξη, ενθαρρύνεται έντονα η συμ μετοχή της σε κλινική μελέτη. Το μέλλον είναι η στοχευμένη θεραπεία μιας πάθησης. Όλες οι εξελίξεις στην καθοδηγούμενη θεραπεία του καρκίνου του μαστού έχουν σκοπό τη χορήγηση υψηλότερων και αποτελεσματι κότερων δόσεων ακτινοβολίας με ταυτόχρονη προστασία των φυσιολογικών ιστών. ΔΙΑΛΕΞΗ: ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ ΣΤΟΧΕΥΣΗΣ ΤΩΝ RANKL/RANK ΣΤΙΣ ΟΣΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ: DENOSUMAB Τέρπος Ευάγγελος Αιματολόγος, Θεραπευτική Κλινική Ε.Κ.Π.Α., Νοσοκομείο Αλεξάνδρα Ο συνδέτης του υποδοχέα του ενεργοποιητή του πυρηνικού παράγοντα κβ receptor activator of nuclear factor κb ligand, RANKL αποτελεί τον ισχυρότερο οστεοκλαστικό διεγέρτη. Κανείς οστε οκλαστικός διεγέρτης δεν μπορεί να ασκήσει τη δράση του στους οστεοκλάστες αν απουσιάζει ο RANKL. Ο RANKL παράγεται από στρωματικά κύτταρα, οστεοβλάστες και ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα. Ο ανασταλτής του RANKL ονομάζεται οστεοπροτεγερίνη OPG και παράγεται κυρίως από τους οστεοβλάστες. Σε συμπαγείς όγκους με οστεολυτικές μεταστάσεις καθώς και σε αιματολογικές κακοήθειες με οστική συμμετοχή, όπως το πολλαπλούν μυέλωμα και τα λεμφώ ματα των οστών, υπάρχει αύξηση του λόγου RANKL/OPG με συνοδό οστεοκλαστική διέγερση και απώλεια οστού. Ακόμη όμως και σε οστικές μεταστάσεις που κυριαρχεί το οστεοβλαστικό στοιχείο, όπως στον καρκίνο του προστάτη, υπάρχει διαταραχή του λόγου RANKL/OPG. Έτσι η στόχευση του βιολογικού δρόμου RANKL/RANK/OPG αποτελεί εξαιρετική στρατηγική για την αν τιμετώπιση των οστικών μεταστάσεων σε συμπαγείς όγκους ή των οστεολύσεων που προκα λούνται σε αιματολογικές κακοήθειες. Η δενοσουμάβη denosumab αποτελεί μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει τον RANKL και χο ρηγείται υποδορίως. Στον καρκίνο του μαστού, η δενοσουμάβη 120 mg, υποδορίως, κάθε 4 εβδομάδες συγκρίθηκε με το ζολεδρονικό οξύ 4 mg, ενδοφλεβίως, κάθε 4 εβδομάδες ή σε δόση ανάλογα με τη νεφρική κάθαρση σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις. Βρέθηκε ότι η δενοσου μάβη υπερείχε του ζολεδρονικού οξέος στο χρόνο μέχρι την εμφάνιση τόσο του πρώτου όσο και των επόμενων σκελετικών συμβαμάτων HzR: 0,77, 95% CI: 0,66 0,89, P= Στο σκέλος του ζολεδρονικού οξέος παρατηρήθηκε μεγαλύτερο ποσοστό εμφάνισης νεφρικής δυσλειτουργίας και περισσότερες αντιδράσεις οξείας φάσης, ενώ στο σκέλος της δενοσουμάβης ήταν περισσό τερα τα επεισόδια βαριάς υπασβεστιαιμίας. Επιπρόσθετα, η δενοσουμάβη χορηγήθηκε στη δόση που έχει λάβει έγκριση για τη μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση 60 mg, υποδορίως, κάθε 6 μήνες σε γυναίκες με καρκίνο μαστού που ελάμβαναν αναστολείς αρωματάσης και είχαν απώ λεια οστικής μάζας. Η δενοσουμάβη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο αύξησε την οστική μάζα κατά 4,8% στο πρώτο έτος χορήγησης, ενώ στο δεύτερο έτος χορήγησης το 80% των ασθε νών εμφάνισε αύξηση της οστικής μάζας κατά τουλάχιστον 3%. 82

85 Σάββατο 1 εκεµβρίου 2012 Σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, ανθεκτικό στον ορμονικό ευνουχισμό, και οστικές μετα στάσεις, η δενοσουμάβη και πάλι υπερείχε του ζολεδρονικού οξέος στο χρόνο μέχρι την εμφά νιση του πρώτου σκελετικού συμβάματος 20,7 έναντι 17,1 μήνες, αντίστοιχα, P= Επιπρόσθετα, η χορήγηση δενοσουμάβης αύξησε την οστική μάζα σε ασθενείς με μη μεταστα τικό καρκίνο του προστάτη που ελάμβαναν ορμονικό ευνουχισμό (P<0.001, ενώ καθυστέρησε κατά 4 μήνες την εμφάνιση οστικών μεταστάσεων σε ασθενείς με μη μεταστατικό καρκίνο προ στάτη, ανθεκτικό στον ορμονικό ευνουχισμό P= Τέλος, σε ασθενείς με άλλους συμπαγείς όγκους με οστικές μεταστάσεις καρκίνος πνεύμονος, θυρεοειδούς, νεφρού, πεπτικού κ.λ.π η δενοσουμάβη είχε παρόμοια αποτελέσματα με το ζο λεδρονικό οξύ όσον αφορά το χρόνο μέχρι την εμφάνιση του πρώτου ή των επόμενων σκελετι κών συμβαμάτων. Συμπερασματικά, η στόχευση του RANKL αποτελεί εξαιρετική επιλογή τόσο για την καθυστέ ρηση εμφάνισης οστικών μεταστάσεων σε ασθενείς με συμπαγείς όγκους όσο και για το θερα πευτικό χειρισμό ασθενών με συμπαγείς όγκους και οστικές μεταστάσεις. Μελέτες σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα και οστεολυτική νόσο θα μας αναδείξουν τη θέση της δενοσουμάβης και στη νόσο αυτή. ΣΤΡΟΓΓΥΛΗ ΤΡΑΠΕΖΑ: ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΝΕΦΡΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΝΕΦΡΟΥ: ΘΕΡΑΠΕΙΑ 1ΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ Στριμπάκος Αλέξιος MD, MRCP, Παθολόγος Ογκολόγος, Επιστ. Συνεργάτη Ιατρικής Σχολής Αθηνών Ογκολογική Μονάδα Γ ΠΠ, Γ.Ν.Α. Η Σωτηρία Ο καρκίνος νεφρού έχει προσελκύσει σημαντικά την προσοχή των ερευνητών τόσο οσον αφορά τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς γένεσης του ιδιαίτερου αυτού νεοπλάσματος όσο και την αντιμετώπισή του. Είναι ιδιαίτερα εντυπωσιακό το γεγονός ότι για ένα σπάνιο σχετικά νεόπλασμα, 7 ο - 9 ο πιο συχνό στην Ευρώπη και την Βόρεια Αμερική αλλά 14 ο παγκοσμίως, πάρα πολλά νέα φάρ μακα έχουν δοκιμαστεί και λάβει έγκριση για χρήση στον προχωρημένο καρκίνο του νεφρού. Υπάρχουν δύο πεδία στα οποία βασίζονται οι θεραπείες εναντίον του καρκίνου του νεφρού. Αφενός η τροποποίηση του ανοσολογικού μηχανισμού με χρήση, από πολλά τώρα έτη, της ιν τερφερόνης και της ιντερλευκίνης 2 IL 2 και η στόχευση της αγγειογένεσης, η οποία είναι ιδι αίτερα επαγόμενη στη νόσο αυτή, κυρίως λόγω ελλατωμένης δράσης του ογκοκατασταλτικού γονιδίου Von Hippel Lindau (VHL και επαγωγής του Hypoxia inducible factor 1 (HIF 1. Πολλά νέα φάρμακα εναντίον της αγγειογένεσης έχουν επιτυχώς χρησιμοποιηθεί και αλλάξει κατα κά ποιο τροπο την φυσική πορεια αυτής της ανίατης και θανατηφόρου τελικά ασθένειας. Τέτοια φάρμακα είναι το αντισωμα εναντίον του κυκλοφορούντος αυξητικού παράγοντα του αγ γειακού ενδοθηλίου vascular endothelial growth factor, VEGF), bevacizumab (AvastinÒ και τα μικρά μόρια αναστολείς της πρωτεινικής κινάσης tyrosine kinase inhibitors, TKI) Sunitinib (SutentÒ), So rafenib (NexavarÒ), Pazopanib (TyverbÒ και Axitinib (InlytaÒ, που δρούν σε πολλαπλούς στόχους στο ενδοκυττάριο μέρος των διαμεμβρανικών υποδοχέων διαφόρων αυξητικών παραγόντων όπως VEGFR 1 3 και PDGFR καθώς και σε διάφορα ενδοκυττάρια μόρια όπως Raf και c-kit τα οποία συμ μετέχουν σε μονοπάτια σηματοδότησεις με σημαντικές επιρροές στο γονιδίωμα και σε αναγκαίες κυτταρικές δραστηριότητες. Στα ανωτέρω θα πρέπει να προσθέσει μάλλον κανείς και τον αναμενό μενο να λάβει έγκριση ΤΚΙ παράγοντα Tivozanib. Μια άλλη κατηγορία νέων φαρμάκων που δοκι μάστηκαν επιτυχώς στο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα είναι οι αναστολείς του mammalian Target Of Rapamycin (mtor) Everolimus (AfinitorÒ και Temsirolimus (ToriselÒ. Το βιολογικό μονοπάτι του mtor μορίου παίζει βασικό ρόλο σε διάφορες κυτταρικές λειτουργίες όπως την αύξηση, τον πολ λαπλασιασμό και την επιβίωση των κυττάρων, την μετάφραση του mrνα αλλά κυρίως την αγγει ογένεση μέσω επαγωγής της υποξίας και ενίσχυσης του HIF. Με την πληθωρα αυτη των επιλογών τίθεται βεβαίως το απλό αλλά ιδιαίτερα σημαντικό ερώτημα πως θα επιλέξει καποιος το ιδανικό για τον ασθενή του φάρμακο ή του ποιά είναι η πιο ωφέλιμη αλ 83

86 Σάββατο 1 εκεµβρίου 2012 ληλουχία φαρμάκων. Η απάντηση δεν είναι εύκολη ούτε αυτονόητη. Μάλλον θα πρέπει να ακο λουθήσει κανείς την εις ατοπον απαγωγή για να φτάσει στην καλύτερη για τον συγκεκριμένο ασθενή επιλογή. Κατάρχήν όσον αφορά τις ανοσολογικές θεραπείες με ιντερφερόνη και IL 2, όλα τα δεδο μένα συνηγορούν ότι υστερούν σε σύγκριση με τους νέους βιολογικούς παράγοντες, για την με γάλη πλειοψηφία των ασθενών με προχωρημένη νόσο, και συνεπώς δεν θα πρέπει να προκρίνονται. Σχετικά με τα νέα φάρμακα, οι παράγοντες Axitinib και Everolimus έχουν δοκιμαστεί σε μελέτες φά σεως ΙΙΙ μόνο ως θεραπεία δεύτερης γραμμής συνεπώς δεν θα μας απασχολήσουν στο σενάριο της πρώτης γραμμής. Απο τα υπόλοιπα φάρμακα μπορεί κανείς να κάνει την επιλογή βάσιζόμενος στην πρόγνωση, τους παράγοντες κινδύνου, το προφίλ και την συννοσηρότητα του ασθενούς, τη συγχορήγηση άλλων φαρμάκων, τις πιθανές παρενέργειες και τη διαθεσιμότητα των φαρμάκων, κοινωνικές παραμέ τρους π.χ ευκολία μετακίνησης αλλά και την εμπειρία του θεράποντος. Παραδείγματος χάρη σε ασθενείς με κακή φυσική κατάσταση, ECOG PS 3 (Eastern Cooperative On cology Group Performance Status ή πτωχής πρόγνωσης όγκους σύμφωνα με τα κριτήρια και το σκορ του Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre (MSKCC), σημαντική βελτίωση της επιβίωσης κατα 3,5 περίπου εβδομάδες 10.9 μήνες versus 7.3 μήνες επιτεύθηκε με χρήση του Τemsirolimus συγκριτικά με την ιντερφερόνη άλφα IFN-a. Το Τemsirolimus χορηγείται εβδομαδιαίως ενδοφλέβια και αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη και να συζητείται με τον ασθενή μας. Η χρήση sorafenib βασίζεται σε λιγότερο ισχυρά δεδομένα, σε κλινική μελέτη φάσης ΙΙ για μη προ θεραπευμένους ασθενείς και σε μελέτη φάσης ΙΙΙ για ασθενείς που είχαν λάβει κάποια προηγούμενη συστηματική θεραπεία, οι πιο πολλοί βέβαια ανοσοθεραπεία. Συνεπώς, για τους καλής φυσικής καταστασης ασθενεις με καλή πρόγνωση κατά MSKCC κριτήρια και χωρίς ιδιαίτερους παράγοντες κινδύνου, μπορεί κανείς να επιλέξει μεταξύ των α. bevacizumab+inf α, β. sunitinib και γ. pazopanib. Οι τρεις βασικές αυτές επιλογές έχουν δείξει συγκρίσιμες επιδόσεις στην ολική επιβίωση μήνες και στην ανταπόκριση στη θεραπεία 30 47%. Μέχρι τώρα δεν υπήρχαν μελέτες φάσης ΙΙΙ που να συγκρίνουν αυτές τις θεραπείες μεταξύ τους και να βοηθούν έτσι τον κλινικό ιατρό στην επιλογή του, με αποτέλεσμα να παρατηρείται μια ευρεία αλλά αποδεκτή απόκλιση στις πρακτικές των διαφόρων ογκολογικών κέντρων. Πολύ πρόσφατα παρουσιάσθηκε στο ετήσιο συνέδριο της ευρωπαϊκής εταιρίας παθολογων ογκο λογων 37 th ESMO congress μελέτη μη κατωτερότητας non-inferiority study που σύγκρινε θεραπεία με sunitinib εναντίον pazopanib (COMPARZ trial. Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής έδειξαν κατά βαση ότι οι δύο θεραπείες είναι ισοδύναμες και χωρίς εξαιρετικά σημαντικές διαφορές στην τοξι κότητά τους. Αναμφισβήτητα αυτό που με αγωνία περιμένουμε και δεν εχει ακόμα επιτευχθεί είναι η γονιδιακη εκείνη υπογραφή ή οι ειδικοί βιοδεικτες που θα βοηθήσουν στην επιλογή των ιδανικοτερων ασθε νων για κάθε φάρμακο. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί μόνο με υψηλής ποιότητας μεταφραστική έρευνα, γεγονός το οποίο μας οδηγεί σε αυτό που είναι υψιστης σημασίας στην ογκολογία δηλαδή την συμμετοχή όσο το δυνατό περισσότερων ασθενών σε κλινικές μελέτες μέσω των οποίων επι τυγχάνεται και η εξέλιξη των θεραπειών αλλά και η απάντηση στα πολλά κλινικά ερωτήματά που συ νεχώς τίθενται. 84

87 Αναρτηµένες Ανακοινώσεις ΑΑ 01 ΑΑ 02 ΑΑ 03 ΑΑ 04 ΑΑ 05 ΑΑ 06 ΑΑ 07 Η ΕΠΑΝΑΚΤΙΝΟΒΟΛΗΣΗ ΜΕ 3D CONFORMAL ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ. ΑΝΑΦΟΡΑ ΔΥΟ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΩΝ Στυλιανίδου Σ. 1, Δομοξούδης Σ. 1, Μπούσμπουρας Π. 2, Πιστεύου Γομπάκη Κ Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρική Σχολή 2. Τμήμα Ιατρικής Φυσικής, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρική Σχολή Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΓΛΟΥΤΑΜΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΜΕΤΑΚΤΙΝΙΚΗΣ ΟΙΣΟΦΑΓΙΤΙΔΑΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΟΣ ΜΕ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Ή/ΚΑΙ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Στυλιανίδου Σ. 1, Δομοξούδης Σ. 1, Κυρατζόπουλος Κ. 1, Τζιτζίκας Ι. 1, Πιστεύου Γομπάκη Κ Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρική Σχολή ΡΙΖΙΚΗ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ EBRT ΜΕ 3D CONFORMAL RT ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΑΝΕΓΧΕΙΡΗΤΟ Τ4 PANCOAST TUMOR ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΣΤΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Στυλιανίδου Σ. 1, Δομοξούδης Σ. 1, Μπούσμπουρας Π. 2, Πιστεύου Γομπάκη Κ Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρική Σχολή 2. Τμήμα Ιατρικής Φυσικής, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρική Σχολή ΑΔΕΝΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΥΠΟΦΥΣΗΣ ΚΑΙ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ 3D CONFORMAL Στυλιανίδου Σ. 1, Δομοξούδης Σ. 1, Μπούσμπουρας Π. 2, Τζίτζικας Ι. 1, Πιστεύου Γομπάκη Κ Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρική Σχολή 2. Τμήμα Ιατρικής Φυσικής, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρικής Σχολή ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ..ΚΑΡΚΙΝΟ ΟΡΘΟΥ 3D conformal external beam radiotherapy Στυλιανίδου Σ. 1, Χατζηγιαννάκη Α. 2, Δομοξούδης Σ. 1, Τζιτζίκας Ι. 1, Πιστεύου Γομπάκη Κ Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρική Σχολή 2. Τμήμα Ιατρικής Φυσικής, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρική Σχολή ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ, ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ 3D CONFORMAL ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ, ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ 12 ΕΤΩΝ ΜΕ ΣΑΡΚΩΜΑ EWING ΤΗΣ 5 ΗΣ ΘΩΡΑΚΙΚΗΣ ΠΛΕΥΡΑΣ Στυλιανίδου Σ. 1, Μπούσμπουρας Π. 2, Πιστεύου Γομπάκη Κ Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρική Σχολή 2. Τμήμα Ιατρικής Φυσικής, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρική Σχολή ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΟΚΟΥ ΜΕ ΔΙ ΟΡΓΑΝΙΚΟ ΚΑΣΣΙΤΕΡΟ ΜΕ ΤΟ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΣ ΝΑΠΡΟΞΕΝΗ ΩΣ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΤΗ Bu2Sn naproxen 2 Γεωργίου Ε. 1, Γανίατσου Φ. 2, Μάνος Μ. 3,Τασσιόπουλος Α. 3,Σίμος Ι. 1, Πέσχος Δ. 1, Χατζηκακού Σ. 2, Καρκαμπούνας Σ Εργαστήριο Πειραματικής Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων 2. Εργαστήριο Ανόργανης και Αναλυτικής Χημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων 3. Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Κύπρου 85

88 Αναρτηµένες Ανακοινώσεις ΑΑ 08 ΑΑ 09 ΑΑ 10 ΑΑ 11 AA 12 ΑΑ 13 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΑΙΔΟΙΟΥ ΚΑΙ ΕΛΛΗΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Χαντζησαλάτας Γ. Σ. 1, Παπαμιχαήλ Γ. Α Α Μ/Γ κλινική ΕΚΠΑ, Γ.Ν.Α. Αλεξάνδρα, 2. Α Παθολογική Κλινική, Γ.Ν. Ασκληπιείο Βούλας ΑΩΡΟ ΚΥΣΤΙΚΟ ΤΕΡΑΤΩΜΑ ΩΟΘΗΚΗΣ Χαντζησαλάτας Γ.Σ. 1, Παπαμιχαήλ Γ.Α Α Μ/Γ κλινική ΕΚΠΑ, Γ.Ν.Α. Αλεξάνδρα 2. Α Παθολογική Κλινική, Γ.Ν. Ασκληπιείο Βούλας ΕΛΑΧΙΣΤΑ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΕΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΕΥΜΕΓΕΘΩΝ ΚΥΣΤΙΚΩΝ ΜΟΡΦΩΜΑΤΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΜΕ ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Χαντζησαλάτας Γ.Σ. 1, Παπαμιχαήλ Γ.Α Α Μ/Γ κλινική ΕΚΠΑ, Γ.Ν.Α. Αλεξάνδρα 2. Α Παθολογική Κλινική, Γ.Ν. Ασκληπιείο Βούλας ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ CISPLATIN ΜΕ ΤΗ ΧΡΗΣΗ EGCG ΣΕ ΛΕΙΟΜΥΟΣΑΡΚΩΜΑΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ Δήμα. Θ.Ι., Σίμος Β.Γ., Καραγκούνης Β.Η., Μέτσιος Κ.Α., Καρκαμπούνας Χ.Σ., Καλφακάκου Π.Β., Πέσχος Ε.Δ. Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιατρική σχολή, Εργαστήριο Φυσιολογίας ΕΓΚΛΩΒΙΣΜΟΣ, ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΚΑΙ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΣ ΛΙΠΟΣΩΜΙΑΚΩΝ ΝΑΝΟΣΥΣΤΗΜΑΤΩΝ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΣΥΜΠΛΟΚΟΥ AG I ΚΑΙ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΟΥΣ IN VITRO Καραγκούνης Β.Η. 1,2, Μουρελάτου Α.Έ. 2, Παλαιολόγος Κ.Ε. 1,3, Χατζηκακού Κ.Σ. 4, Καρκαμπούνας Χρ.Σ. 1, Ευαγγέλου Μ.Ά. 1, Δεμέτζος Ν.Κ Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιατρική Σχολή, Εργαστήριο Πειραματικής Φυσιολογίας 2. Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Τμήμα Φαρμακευτικής, Εργαστήριο Φαρμακευτικής Τεχνολογίας 3. Γενικό Χημείο του Κράτους Χημική Υπηρεσία Ιωαννίνων 4. Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Τμήμα Χημείας, Τομέας Ανόργανης και Αναλυτικής Χημείας ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΥΜΠΛΟΚΩΝ ΑΡΓΥΡΟΥ ΚΑΙ ΚΑΣΣΙΤΕΡΟΥ ΜΕ ΕΞΩΓΕΝΩΣ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΑ ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΑ ΕΝΖΥΜΑ ΣΤΗ ΒΙΩΣΙΜΟΤΗΤΑ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΩΝ ΚΑΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ IN VITRO Παπαθανασίου Π. 1, Γλαβά Μ. 1, Γεωργίου Ε. 1, Μπούλακα Α. 1, Μέτσιος Α. 1, Βελτσίστας Π. 2, Καρκαμπούνας Σ Εργαστήριο Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων 2. Εργαστήριο Ανόργανης και Αναλυτικής Χημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων 86

89 Αναρτηµένες Ανακοινώσεις ΑΑ 14 ΑΑ 15 ΑΑ 16 ΑΑ 17 ΑΑ 18 ΣΥΝΘΕΣΗ ΚΑΙ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΜΟΝΟΠΥΡΗΝΙΚΩΝ ΣΥΜΠΛΟΚΩΝ ΤΟΥ Zn II ΜΕ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΤΕΣ ΠΥΡΙΔΥΛΟ ΟΞΙΜΕΣ ΚΑΙ ΔΙΟΞΙΜΕΣ Γκιούλη Μ. 1, Βεργινάδης H.Ι. 1, Σταματάτος Χ.Θ. 2,5, ΚονιδάρηςΚ. 2, Ραπτοπούλου Κ. 3, Ψυχάρης Β. 3, Βασιλειάδης Α. 4, Αφένδρα Α. 4, Μάνεσση Ζούπα Ε. 2, Καρκαμπούνας Σ Εργαστήριο Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων 2. Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Πατρών 3. Ινστιτούτο Επιστήμης Υλικών, ΕΚΕΦΕ Δημόκριτος 4. Τμήμα Βιολογικών Εφαρμογών και Τεχνολογιών, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων 5. Chemistry Department, Brock University, L2S 3A1 St. Catharines, ON, Canada ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΤΡΙΟΡΓΑΝΙΚΟΥ ΣΥΜΠΛΟΚΟΥ ΤΟΥ ΚΑΣΣΙΤΕΡΟΥ C6H5 3SN CMBZT Μέτσιος Α. Κ. 1, Πέσχος Δ. 1, Βεργινάδης Ι. 1, Σίμος Γ. 1, Δήμα Ι. 1, Σαϊνης Ι. 2, Ευαγγέλου Α. 1, Καρκαμπούνας Σ Εργαστήριο Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολη, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων 2. Διεπιστημονικό Εργαστήριο Μοριακής Ογκολογία, Βιοτράπεζα Καρκίνου, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων ΣΑΡΩΣΗ ΤΩΝ ALK ΑΝΑΔΙΑΤΑΞΕΩΝ ΣΤΟΝ ΜΜΚΠ ΜΕ REAL TIME RT PCR Παπαδοπούλου Ε., Murray S., Νασιούλας Γ. GENEKOR A.E.Πρότυπο Κέντρο Ανάλυσης Γενετικού Υλικού ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΤΗΝ ΕΚΦΡΑΣΗ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΙΩΝ ΤΩΝ ΚΑΛΛΙΚΡΕΪΝΩΝ 6 & 7 KLK6 & KLK7 ΣΕ ΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΜΑΣΤΟΥ MCF-7 Καραγιάννης Α. 1, Δεβετζή Μ. 1, Ζόμα Μ. 1, Παπαχριστοπούλου Γ. 3, Ταλιέρη Μ. 1, Αρδαβάνης Α Τμήμα Ογκολογίας, Α.Ο.Ν.Α. Ο Άγιος Σάββας 2. Τμήμα Κυτταρικής Φυσιολογίας, Κέντρο Ογκολογικής Έρευνας Γ. Παπανικολάου, Α. Ο.Ν.Α. Ο Άγιος Σάββας 3. Τμήμα Παθολογικής Ανατομικής, Α.Ο.Ν.Α. Ο Άγιος Σάββας ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΑΑ ΩΣ ΠΑΡΑΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΡΙΝ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ Λούφα Θ 1, Φωτιάδης Π 1, Κουκούλη ΜΠ 1, Καλογήρου Θ 1, Παπανικολοπούλου Α Β Παθολογική Κλινική Ασκληπιείο Βούλας 2. Ιατρικό Κέντρο Μαρούσι 87

90 Αναρτηµένες Ανακοινώσεις ΑΑ 01 Η ΕΠΑΝΑΚΤΙΝΟΒΟΛΗΣΗ ΜΕ 3D CONFORMAL ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ. ΑΝΑΦΟΡΑ ΔΥΟ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΩΝ Στυλιανίδου Σ. 1, Δομοξούδης Σ. 1, Μπούσμπουρας Π. 2, Πιστεύου Γομπάκη Κ Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρική Σχολή 2. Τμήμα Ιατρικής Φυσικής, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρική Σχολή ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Υπάρχουν περιπτώσεις ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα που έλαβαν ακτινοθερα πεία στο μεσοθωράκιο και στην πρωτοπαθή νόσο 45 50Gy και μετά από κάποιο χρονικό διά στημα χρήζουν επανακτινοβόλησης υποτροπιάζουσας μάζας που γειτνιάζει στο προηγούμενο πεδίο ακτινοβόλησης. Με τη 3D conformal ακτινοθεραπεία τα τελευταία χρόνια η επανακτινο βόληση εφαρμόζεται όλο και περισσότερο αφού ο κίνδυνος της μετακτινικής μυελίτιδας μει ώνεται στο ελάχιστο. ΣΚΟΠΟΣ: Επανακτινοβόληση ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα και ο ρόλος της 3D conformal ακτινοθεραπείας στην επιβίωση και στην ποιότητα ζωής των ασθενών. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: Ασθενής 68 ετών με καρκίνο Δεξιού Άνω Λοβού του πνεύμονα, ακτινο βοληθέν προ 3ετίας, προσήλθε στο τμήμα μας με υποτροπιάζουσα μάζα σε σημείο πλησίον του πεδίου ακτινοβόλησης. Ο ασθενής είχε λάβει 45Gy συνολική δόση όγκου στο μεσοθωράκιο και στη μάζα με δύο πεδία πρόσθιο και οπίσθιο σε άλλο ακτινοθεραπευτικό τμήμα. Μελετήθηκαν τα πεδία και οι δόσεις που έλαβε ο νωτιαίος μυελός, η καρδιά και ο ετερόπλευρος πνεύμο νας λάβαμε υπόψη τα 45Gy που ήδη είχε λάβει. Έγινε CT-simulator εξομοίωση, σχεδιασμός CTV του όγκου, ορισμός των ευγενών οργάνων Organ At Risk), 2D-3D treatment planning και δόθηκε ακτινοθεραπεία RT ) 2.500cGy 10 συνεδρίες με 250cGy/συνεδρία με γραμμικό επιταχυντή με MLC-multilief collimator στη μάζα υποτροπής. Εφαρμόστηκαν 4 πεδία, προς αποφυγή ακτινο βόλησης του νωτιαίου μυελού και των άλλων ευγενών οργάνων. Η δεύτερη ασθενής, ετών 58, με καρκίνο πνεύμονα ακτινοβολήθηκε προ 2ετίας στην περιοχή του μεσοθωρακίου λόγω δύ σπνοιας από μάζα μεσοθωρακίου και αριστερού μέσου λοβού. Είχε λάβει 30Gy σε 10 συνεδρίες με 3Gy/συνεδρία. Η ασθενής επανακτινοβολήθηκε λόγω υποτροπής, μετά από CT simulator εξο μοίωση και 3D treatment planning, με γραμμικό επιταχυντή με MLC. Έλαβε 20Gy στη νόσο με 20Gy/συνεδρία σε 10 συνεδρίες. Έγινε DVH-dose volume histogram από τον ακτινοφυσικό. Υπο λογίστηκαν οι δόσεις ανοχής των ευγενών οργάνων. Εφαρμόστηκαν 3 πεδία ακτινοβόλησης για το Clinical Target Volume(CTV). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Οι ασθενείς που επανακτινοβολήθηκαν, στους επανελέγχους 1,2,3,4,5,6,7 μηνών δεν εμφάνισαν τοξικότητα από τα ευγενή όργανα νωτιαίος μυελός, καρδιά, ετερόπλευ ρος πνεύμονας. Η αναπνευστική λειτουργία ήταν βελτιωμένη. Δεν εμφάνισαν μετακτινική μυε λίτιδα ή οξεία περικαρδίτιδα. Οι CT θώρακος απεικόνισαν μείωση της υποτροπιάζουσας μάζας. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Με την 3D conformal RT επιτυγχάνεται η χορήγηση της μέγιστης θεραπευτι κής δόσης σε περίπτωση επανακτινοβόλησης ασθενών με υποτροπιάζουσα μάζα, χωρίς να ξε περνιέται ο ουδός ανοχής των υγιών οργάνων. Έτσι αυξάνεται το προσδόκιμο επιβίωσης των επανακτινοβοληθέντων ασθενών και βελτιώνεται η ποιότητα ζωής τους. ΑΑ 02 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΓΛΟΥΤΑΜΙΝΗΣ ΣΤΗΝ ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΜΕΤΑΚΤΙΝΙΚΗΣ ΟΙΣΟΦΑΓΙΤΙΔΑΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΟΣ ΜΕ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Ή/ΚΑΙ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Στυλιανίδου Σ. 1, Δομοξούδης Σ. 1, Κυρατζόπουλος Κ. 1, Τζιτζίκας Ι. 1, Πιστεύου Γομπάκη Κ Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρική Σχολή ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Ο καρκίνος του πνεύμονος αποτελεί τον πιο συχνό καρκίνο παγκοσμίως καθώς επί σης την πιο συχνή αιτία θανάτου από καρκίνο. Θεραπευτικοί χειρισμοί όπως η χημειοθεραπεία 88

91 Αναρτηµένες Ανακοινώσεις και η ακτινοθεραπεία αυξάνουν το προσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών. Η τοξικότητα και οι πα ρενέργειες κατά τη διάρκεια των θεραπειών ορισμένες φορές είναι έντονες και επηρεάζουν την ποιότητα ζωής των ασθενών. Σημαντικό ρόλο παίζει η πρόληψη και η αντιμετώπιση της μετα κτινικής οισοφαγίτιδας με χορήγηση γλουταμίνης per os. ΣΚΟΠΟΣ: Η προστατευτική δράση της γλουταμίνης σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, που υποβάλλονται σε ακτινοθεραπεία ή/και χημειοθεραπεία. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: 150 ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα υποβλήθηκαν σε ακτινοθερα πεία ΑΚΘ το έτος 2011 στο Τμήμα ακτινοθεραπευτικής ογκολογίας του Π.Γ.Ν.Θ.ΑΧΕΠΑ. Οι πε ρισσότεροι έλαβαν σχήματα χημειοθεραπείας πριν και κατά τη διάρκεια της ακτινοθεραπείας. Η θεραπευτική δόση ΑΚΘ ήταν 56 60Gy στην πρωτοπαθή μάζα και 45Gy στο μεσοθωράκιο. Έγινε 3D Conformal ακτινοθεραπεία με γραμμικό επιταχυντή με multilief collimator μετά από CT sim ulator εξομοίωση. Σε 110 ασθενείς χορηγήθηκε για διάστημα μιας εβδομάδας, πριν την έναρξη της ΑΚΘ, 30gr ημερησίως γλουταμίνη per os. Συνεχίστηκε κατά τη διάρκεια των θεραπειών ~ 30 εργάσιμες μέρες καθώς και ~ ένα μήνα μετά το πέρας των συνεδριών. 40 ασθενείς αρνήθηκαν ή δεν ανέχθηκαν την πρόσληψη της γλουταμίνης. Όλοι οι ασθενείς ολοκλήρωσαν τη θεραπεία. Έγινε παρακολούθηση όσον αφορά το άλγος, τη δυσκαταποσία, την οισοφαγίτιδα των ασθενών. Συγχρόνως δόθηκαν οδηγίες διατροφής και φαρμακευτική αγωγή με αντιμυκητιασικά σε όλους τους ασθενείς. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Στον εβδομαδιαίο επανέλεγχο οι ασθενείς που πριν την θεραπεία, κατά τη διάρκεια και μετά το πέρας της θεραπείας, ελάμβαναν την γλουταμίνη, εμφάνισαν ήπια τοξι κότητα: οισοφαγίτιδα Grade I, ήπιο άλγος, δυσκαταποσία grade O-I. Τα συμπτώματα υποχώρη σαν 2 εβδομάδες με το πέρας των συνεδριών. 25 ασθενείς που δεν έλαβαν τη γλουταμίνη παρουσίασαν οισοφαγίτιδα Grade II, και δυσκαταποσία Grade II. Μετά τις 20 συνεδρίες ΑΚΘ στους ασθενείς παρατηρήθηκαν απώλεια βάρους, κόπωση, ανορεξία, μυαλγία, ναυτία. Τα συμ πτώματα υποχώρησαν ενάμισι μήνα μετά το πέρας των θεραπειών. 15 ασθενείς που δεν έλα βαν γλουταμίνη παρουσίασαν οισοφαγίτιδα Grade III με δυσκαταποσία Grade III και έντονο αίσθημα καύσους στον οισοφάγο. Οι ασθενείς είχαν απώλεια βάρους έως 10 Kg, μυϊκά άλγη και έντονη κόπωση. Τα συμπτώματα υποχώρησαν δύο μήνες μετά το πέρας της ΑΚΘ. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Είναι αποδεκτή η θετική δράση της χορήγησης γλουταμίνης, per os, όσον αφορά την πρόληψη και αντιμετώπιση της τοξικότητας της ακτινο χημειοθεραπείας στους ασθε νείς με καρκίνο του πνεύμονα. Μειώνεται στο ελάχιστο η μετακτινική οισοφαγίτιδα. Έτσι, η 3D Conformal ακτινοθεραπεία με υψηλές δόσεις ή/και χημειοθεραπεία προσδίδουν τα βέλτιστα αποτελέσματα, αυξάνοντας το προσδόκιμο επιβίωσης και βελτιώνοντας την ποιότητα ζωής των ασθενών. ΑΑ 03 ΡΙΖΙΚΗ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ EBRT ΜΕ 3D CONFORMAL RT ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΑΝΕΓΧΕΙΡΗΤΟ Τ4 PANCOAST TUMOR ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΣΤΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Στυλιανίδου Σ. 1, Δομοξούδης Σ. 1, Μπούσμπουρας Π. 2, Πιστεύου Γομπάκη Κ Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρική Σχολή 2. Τμήμα Ιατρικής Φυσικής, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρική Σχολή ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Οι όγκοι Pancoast ή όγκοι μη μικροκυτταρικών καρκίνων πνεύμονα ΜΜΚΚΠ εντοπι σμένοι στην άνω αύλακα, αποτελούν μόνο το 5% των ΜΜΚΚΠ περιπτώσεων. Συχνά σχετίζονται με άλγος άνω άκρου, αιμωδίες, και αδυναμία από την εμπλοκή του βραχιόνιου πλέγματος. Επειδή ο πε ριορισμένος χώρος στην άνω αύλακα κάνει τη χειρουργική εκτομή τεχνικά δύσκολη, η ιστορική θε ραπεία των όγκων Pancoast ήταν η προπαρασκευαστική EBRT ή/και χημειοθεραπεία, ακολουθούμενη από εγχείρηση. Η 5ετής συνολική επιβίωση ήταν 30% μόνο με RT και 41% με συνδυασμένη προεγ χειρητική ακτινο χημειοθεραπεία. Όταν ο όγκος Pancoast χαρακτηρίζεται ανεγχείρητος Τ4 εφαρμό ζεται η ριζική εξωτερική ακτινοθεραπεία EBRT με υψηλές θεραπευτικές δόσεις. 89

92 Αναρτηµένες Ανακοινώσεις ΣΚΟΠΟΣ: Ο θεραπευτικός ρόλος της ριζικής εξωτερικής 3D conformal EBRT σε ασθενή με Τ4 Pan coast tumor του πνεύμονα. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: Ασθενής 58 ετών με Τ4 Pancoast tumor πνεύμονα AP προσήλθε τον Απρίλιο του 2011 με άλγος AP άνω άκρου, αιμωδίες και αδυναμία. Η CT θώρακος απεικόνιζε μάζα αριστερού άνω λοβού κορυφής εντοπισμένο στην άνω αύλακα. Κρίθηκε μη χειρουργήσι μος. Ο ασθενής υποβλήθηκε σε CT-simulator εξομοίωση, σχεδιάστηκε ο όγκος στόχος CTV και τα Organ At Risk(OAR από τον ακτινοθεραπευτή ογκολόγο. Έγινε 2D 3D Treatment Planning, υπολογίστηκε το DVH dose volume histogram. Δόθηκαν 60Gy με 2Gy/συνεδρία σε 30 συνεδρίες στην περιοχή του όγκου, με γραμμικό επιταχυντή με Multilief Collimator MLC για την προστασία του νωτιαίου μυελού, της καρδιάς, του ετερόπλευρου πνεύμονα και του οισοφάγου. Στο μεσο θωράκιο, έλαβε 44Gy σε 22 συνεδρίες και στη συνέχεια BOOST = συμπληρωματική δόση όγκου στη μάζα, 16Gy σε 8 συνεδρίες πενθήμερο εβδομαδιαίο σχήμα. Εφαρμόστηκαν τρία πεδία ακτι νοβόλησης. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Μετά την πρώτη εβδομάδα συνεδριών ο ασθενής παρουσίασε ύφεση του άλγους και των αιμωδιών του αριστερού άκρου. Ελαττώθηκε η δόση και η συχνότητα των αναλ γητικών φαρμάκων που ελάμβανε. Ολοκλήρωσε τη θεραπεία εμφανίζοντας ήπια οισοφαγίτιδα Grade O-I και αποκαταστάθηκε η μυϊκή του δύναμη. Η αναπνευστική λειτουργία ήταν πλήρως ικανοποιητική. Η CT θώρακος, ένα μήνα μετά, απεικόνιζε μείωση του μεγέθους της μάζας Pan coast. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η 3D conformal EBRT αποτελεί ελκυστική θεραπευτική προσέγγιση όταν ο όγκος Pancoast κρίνεται μη χειρουργήσιμα. Μόνη της η ριζική EBRT σε υψηλές δόσεις αυξάνει το προσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών αυτών, αποφεύγεται η τοξικότητα των ευγενών οργάνων και βελτιώνεται σημαντικά η ποιότητα της ζωής τους. ΑΑ 04 ΑΔΕΝΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΥΠΟΦΥΣΗΣ ΚΑΙ ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ 3D CONFORMAL Στυλιανίδου Σ. 1, Δομοξούδης Σ. 1, Μπούσμπουρας Π. 2, Τζίτζικας Ι. 1, Πιστεύου Γομπάκη Κ Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρική Σχολή 2.Τμήμα Ιατρικής Φυσικής, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρικής Σχολή ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Τα αδενώματα μπορεί να είναι μικροαδενώματα ή μακροαδενώματα. Η κλασσική τριάδα συμπτωμάτων είναι οι ορμονικές διαταραχές, οι διαταραχές όρασης και ο πονοκέφαλος. Στη θεραπεία τους εκτός από την κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή, σημαντικό ρόλο έχουν η χει ρουργική διασφηνοειδική επέμβαση και η εξωτερική ακτινοθεραπεία 3D conformal. ΣΚΟΠΟΣ: Ο κίνδυνος υποτροπής μετά από μόνο χειρουργική αφαίρεση είναι σχετικά υψηλός, ενώ θεωρείται μικρότερος μετά από συνδυασμό χειρουργείου και ακτινοβολίας. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: 5 ασθενείς με αδένωμα στην υπόφυση έλαβαν εξωτερική ακτινοθεραπεία με 3D conformal και MLC γραμμικό επιταχυντή. 3 ασθενείς: με διάγνωση μακροαδένωμα υπό φυσης χειρουργηθέν. Υποβλήθηκαν σε 3D conformal ακτινοθεραπεία ένα μήνα μετά το χει ρουργείο.έλαβαν 45Gy με εντοπισμένα πεδία. Οι ασθενείς με διάγνωση μικροαδένωμα υπόφυσης προσήλθαν για θεραπεία ένα χρόνο μετά το χειρουργείο με διάγνωση: υποτροπή της νόσου. Έλαβαν 50,4 54Gy με εντοπισμένα πεδία. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Στον 6μηνιαίο, ετήσιο επανέλεγχο καθώς και 2 χρόνια μετά, οι ασθενείς που έλαβαν 3D conformal ακτινοθεραπεία ένα μήνα μετά το χειρουργείο εμφάνισαν σταθερή μείωση της προλακτίνης, της αυξητικής ορμόνης και πολύ καλή οπτική οξύτητα. Δεν εμφανίστηκε υπο τροπή του αδενώματος στον επανέλεγχο με MRI της υπόφυσης. Εξίσου θετικά ήταν τα αποτε λέσματα στον επανέλεγχο των ασθενών με μικροαδένωμα ακτινοβοληθέν, 1 χρόνο μετά το χειρουργείο υποτροπή. Υποχώρηση του αδενώματος στην MRI, σχετικά όμως μικρότερη πτώση της αδενοκορτικοτρόπου ορμόνης και της κορτιζόλης ορού. Sy Cushing). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Ο χρόνος πλήρους θεραπείας των αδενωμάτων της υπόφυσης είναι μακρύς 90

93 Αναρτηµένες Ανακοινώσεις φαρμακευτική αγωγή, χειρουργείο, ακτινοθεραπεία. Για την καλύτερη και αποτελεσματικότερη θεραπευτική αντιμετώπισή τους είναι σημαντική η άμεση εφαρμογή της συμπληρωματικής 3D conformal ακτινοθεραπείας μετά το χειρουργείο. Η υποτροπή μπορεί να υποχωρήσει. Τα απο τελέσματα όμως δεν είναι τα πλέον ιδανικά μετά την εκπρόθεσμη χορήγηση της 3D conformal ακτινοθεραπείας. ΑΑ 05 ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΟΡΘΟΥ 3D conformal external beam radiotherapy Στυλιανίδου Σ. 1, Χατζηγιαννάκη Α. 2, Δομοξούδης Σ. 1, Τζιτζίκας Ι. 1, Πιστεύου Γομπάκη Κ Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρική Σχολή 2. Τμήμα Ιατρικής Φυσικής, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρική Σχολή ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Σε τοπικά προχωρημένο καρκίνο του ορθού, με κλινικό στάδιο IIa-IIIc, η προπαρα σκευαστική χημειοακτινοθεραπεία προηγείται της ολικής μεσοορθικής εκτομής ΟΜΕ. Η συν δυαστική θεραπεία συστήνεται είτε όταν ο κίνδυνος τοπικής υποτροπής είναι σημαντικός, είτε σε μία προσπάθεια να μετατραπεί μία κοιλιοπερινεική εκτομή ΚΠΕ σε μία επέμβαση διατήρη σης του σφιγκτήρα. ΣΚΟΠΟΣ: Η αποτελεσματική συμβολή της 3D conformal external beam radiotherapy (EBRT στη μετατροπή μη χειρουργήσιμων σταδίων καρκίνο του ορθού, σε χειρουργήσιμη, και συγχρόνως στη διατήρηση του σφιγκτήρα. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: 12 ασθενείς με καρκίνο ορθού σταδίου IIa-IIIc υποβλήθηκαν σε προεγ χειρητική 3D conformal EBRT και χημειοθεραπεία με 5FU με συνεχή έγχυση 225mg/m 2. Για την ακτινοθεραπεία έγινε CT-simulator εξομοίωση, 3D treatment planning. Δόθηκαν 50,4Gy με 1,8Gy/συνεδρία σε 28 συνεδρίες καθημερινά από Δευτέρα μέχρι Παρασκευή. Στις πρώτες 25 συνεδρίες ακτινοβολήθηκε η πύελος με 45Gy και στη συνέχεια δόθηκε BOOST =συμπληρωμα τική δόση όγκου στην περιοχή του όγκου βλάβης, δόσης 5,4Gy σε 3 συνεδρίες, με γραμμικό επι ταχυντή με Multilief collimator (MLC, προστατευτικά φύλλα μολύβδου για την προστασία υγιών οργάνων: ουροδόχος κύστη, λεπτό έντερο, κεφαλές μηριαίων. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Στον επανέλεγχο που έγινε, 20 μέρες 1 μήνα μετά την ακτινοθεραπεία, 9 ασθενείς κρίθηκαν κατάλληλοι για χειρουργική επέμβαση διατήρησης του σφιγκτήρα. Εμφάνι σαν τοξικότητα grade I. Ένας ασθενής διέκοψε την ακτινοθεραπεία λόγω τοξικότητας της χημει οθεραπείας με φθοριοπυριμιδίνη. Δύο ασθενείς εμφάνισαν στην MRI, μετά την χημειοακτινοθεραπεία, εικόνα μη συμβατή για επέμβαση διατήρησης του σφιγκτήρα. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η προεγχειρητική 3D conformal EBRT, σε συνδυασμό με 5FU, στους ασθενείς με καρκίνο του ορθού, σταδίου II-IIIc, αποτελεί μία πολύ καλή θεραπευτική προσέγγιση. Επιτρέπει τη μετατροπή της μη χειρουργήσιμης νόσου σε χειρουργήσιμη και επιτρέπει συχνότερη διατήρηση του σφιγκτήρα, με ελάχιστη τοξικότητα, βελτιώνοντας την ποιότητα ζωής των ασθενών. ΑΑ 06 ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ, ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ 3D CONFORMAL ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ, ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ 12 ΕΤΩΝ ΜΕ ΣΑΡΚΩΜΑ EWING ΤΗΣ 5 ΗΣ ΘΩΡΑΚΙΚΗΣ ΠΛΕΥΡΑΣ Στυλιανίδου Σ. 1, Μπούσμπουρας Π. 2, Πιστεύου Γομπάκη Κ. 1 1.Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρική Σχολή 2.Τμήμα Ιατρικής Φυσικής, Π.Γ.Ν. ΑΧΕΠΑ, Α. Π. Θ. Ιατρική Σχολή ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Το Σάρκωμα Ewing είναι σπάνιος όγκος που εξορμάται από το οστό και λιγότερο συχνά από μαλακούς ιστούς. Το Σάρκωμα Ewing/PNET εμφανίζεται στους εφήβους και τους νε 91

94 Αναρτηµένες Ανακοινώσεις αρούς ενήλικες. Είναι σχετικά ευαίσθητο στην ακτινοβολία. Η κλασσική χημειοθεραπεία ΧΜΘ περιλαμβάνει βινκριστίνη, δοξορουβικίνη και κυκλοφωσφαιμίδη με ή χωρίς ακτινομυκίνη D. Συ νήθως, τουλάχιστον μερικοί από τους κύκλους χορηγούνται προεγχειρητικά. ΣΚΟΠΟΣ: Ο ρόλος της μετεγχειρητικής 3D conformal ακτινοθεραπείας με σύγχρονη ΧΜΘ σε συν δυασμό με προεγχειρητική χημειοθεραπεία, σε ασθενή 12 ετών με Σάρκωμα Ewing πλάγιου θω ρακικού τοιχώματος. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: Ασθενής 12 ετών πάσχων από Σάρκωμα Ewing/PNET της 5 ης θωρακικής πλευράς δεξιά, με διήθηση και του θωρακικού τοιχώματος αντίστοιχα. Κατά τον έλεγχο σταδιο ποίησης δεν διαπιστώθηκαν μεταστατικές εστίες σε άλλα όργανα ούτε και διήθηση του μυελού των οστών. Έλαβε 6 κύκλους νεοεπικουρικής χημειοθεραπείας VIDE βινκριστίνη, ισοφωσφα μίδη, δοξορουβικίνη, ετοποσίδη με συρρίκνωση της μάζας >50%. Υπεβλήθη σε δεξιά οπισθο πλάγια θωρακοτομή με εκτομή συνολικά του όγκου και σύγχρονη αφαίρεση τμημάτων 4 ης,5 ης πλευράς και του υποκειμένου τμήματος πνεύμονος, με τοποθέτηση πλέγματος Gore TexDual Mesh. Στη συνέχεια έλαβε 8 συνεδρίες 3D conformal ακτινοθεραπεία με CT-simulator εξομοί ωση, γραμμικό επιταχυντή με multilief collimator για προστασία υγιών οργάνων: καρδιά, νωτι αίος μυελός, ετερόπλευρος θώρακας, με 1,8Gy/συνεδρία στον ομόπλευρο πνεύμονα και ημιθωράκιο 14,40Gy. Ακολούθησε BOOST 1 =συμπληρωματική δόση όγκου στην περιοχή της βλάβης με 2cm περιθώριο προς όλες τις διαστάσεις με δόση 30,60Gy σε 17 συνεδρίες με 1,8Gy/συνεδρία. Η ακτινοθεραπεία ολοκληρώθηκε με χορήγηση BOOST 2 (9Gy στις περιοχές με υψηλό κίνδυνο τοπικής υποτροπής, 5 συνεδρίες με 1,8Gy ΣΔΟ=54Gy. Συγχρόνως ο ασθενής λάμβανε μετεγχειρητικό σχήμα ακτινοθεραπείας. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Ο ασθενής ανέχθηκε καλά τη θεραπεία, τόσο της χημειοθεραπείας όσο και της 3D conformal ακτινοθεραπείας, πρωτόκολλα EURO EWING Στον εξαμηνιαίο, ετήσιο, 2ετή επανέλεγχο η MRI θώρακος έδειξε άριστο τοπικό έλεγχο της νόσου. Ο ασθενής δεν εμφά νισε τοξικότητα προκαλούμενη από την χημειοακτινοθεραπεία. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η μετεγχειρητική 3D conformal ακτινοθεραπεία με σύγχρονη χημειοθερα πεία, σε συνδυασμό με προεγχειρητική χημειοθεραπεία, σε ασθενή 12 ετών με Σάρκωμα Ewing/PNET πλάγιου θωρακικού τοιχώματος έχει άριστο τοπικό έλεγχο της νόσου. Η τοξικότητα από την χημειοθεραπεία ήταν grade O-I αιματολογική,ενώ ελαχιστοποιούνται οι πιθανότητες για όψιμες παρενέργειες προκαλούμενες από την ακτινοβολία. ΑΑ 07 ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΟΚΟΥ ΜΕ ΔΙ ΟΡΓΑΝΙΚΟ ΚΑΣΣΙΤΕΡΟ ΜΕ ΤΟ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΣ ΝΑΠΡΟΞΕΝΗ ΩΣ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΤΗ Bu2Sn naproxen 2 Γεωργίου Ε. 1, Γανίατσου Φ. 2, Μάνος Μ. 3,Τασσιόπουλος Α. 3,Σίμος Ι. 1, Πέσχος Δ. 1, Χατζηκακού Σ. 2, Καρκαμπούνας Σ. 1 1.Εργαστήριο Πειραματικής Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων 2.Εργαστήριο Ανόργανης και Αναλυτικής Χημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων 3.Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Κύπρου ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στην παρούσα μελέτη συντέθηκε και χαρακτηρίστηκε ένα νέο οργανοκασσιτερικό σύμπλοκο με το αντιφλεγμονώδες Ναπροξένη ως υποκαταστάτη με μοριακό τύπο Bu 2 Sn naproxen 2 ]. Σκοπός της συγκεκριμένης εργασίας είναι η βιολογική μελέτη του συμπλόκου Bu 2 Sn napro xen 2 ]. Η κυτταροτοξική δράση του συμπλόκου εκτιμήθηκε με την μέθοδο του ΜΤΤ και του Trypan Blue. Η δοσοεξαρτώμενη του δράση μελετήθηκε σε πέντε κυτταρικές σειρές κύτταρα λειομυοσαρ κώματος επίμυος Wistar LMS, κύτταρα ανθρώπινου οστεοσαρκώματος U20S ανθρώπινα καρ κινικά κύτταρα τραχήλου μήτρας HeLa, ανθρώπινο αδενοκαρκίνωμα μαστού MCF 7, φυσιολογικοί ανθρώπινοι ινοβλάστες MRC 5. Επιπλέον εξετάστηκε η χρονοεξαρτώμενη δράση του συμπλόκου σε LMS και MRC 5 κύτταρα για 24, 48 και 72 ώρες. Κατόπιν, μελετήθηκε ο κυτ 92

95 Αναρτηµένες Ανακοινώσεις ταρικός θάνατος που προκαλείται από το σύμπλοκο μέσω κυτταρομετρίας ροής και ηλεκτροφό ρησης του DNA. Ακόμα, αξιολογήθηκε η ικανότητα αναπτυξης αποικιών σε LMS και MRC 5 κύτ ταρα. Επίσης, μελετήθηκε η αναστολή της κυκλοξυγενάσης COX 1 και COX 2 και της λιποξυγoνάσης LOX. Επιπλέον, εξετάστηκε και η αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπετα λίων από το εν λόγω σύμπλοκο, ως μοντέλο μετάστασης. Τα αποτελέσματα δείχνουν μια αξιοσημείωτη επιλεκτική κυτταροτοξικότητα του συμπλόκου στα σαρκωματικά κύτταρα, αντιστρεπτή κατά τον σχηματισμό αποικιών σε συγκέντρωση ίση με την τιμή του IC50 και μη αντιστρεπτή σε τιμές υψηλότερες. Ο επαγόμενος τύπος του κυτταρικού θα νάτου είναι η απόπτωση. Παρατηρήθηκε επίσης μια ισχυρή αναστολή της συσσώρευσης των αι μοπεταλίων. Σημαντικά ήταν και τα αποτελέσματα της ως προς την αναστολή των αραχιδονικών μεταβολιτών. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1 HR Nakhai Pour, P Broy, O.Sheehy, A Bérard., CMAJ. 2011, 18; : DJ Angiolillo, C Hwang, C Datto, B Desai, M. Sostek., Clin Ther. 2011;33 12 : PA Gladding, MW Webster, HB Farrell, IS Zeng, R Park, N Ruijne., Am J Cardiol. 2008;101 7 : E Georgiou, A Metsios, N Kourkoumelis, S Karkabounas, K Charalabopoulos, A Badeka, SK Hadjikakou., J Enzyme Inhib Med Chem. 2011; 26 4 :592 7 ΑΑ 08 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΑΙΔΟΙΟΥ ΚΑΙ ΕΛΛΗΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Χαντζησαλάτας Γ. Σ. 1, Παπαμιχαήλ Γ. Α. 2 1.Α Μ/Γ κλινική ΕΚΠΑ, Γ.Ν.Α. Αλεξάνδρα, 2.Α Παθολογική Κλινική, Γ.Ν. Ασκληπιείο Βούλας ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Ο καρκίνος του αιδοίου αποτελεί μία σχετικά σπανία ογκολογική οντότητα, αποτε λώντας περίπου το 5% των κακοηθειών του γυναικείου γεννητικού συστήματος. Το γεγονός αυτό έχει σαν αποτέλεσμα η διεθνής έρευνα σχετιζόμενη με αυτή τη μορφή του καρκίνου, να υπο λείπεται συγκριτικά με ας άλλες μορφές γυναικολογικού καρκίνου. ΣΚΟΠΟΣ: Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η βιβλιογραφική ανασκόπηση των μελετών που έχουν διενεργηθεί από Έλληνες ερευνητές σχετικά με τον καρκίνο του αιδοίου, και η εξέταση της ανάγκης εμβάθυνσης της έρευνας σε αυτό τον τομέα. ΥΛΙΚΟ ΜΕΘΟΔΟΣ: Για την πραγματοποίηση της μελέτης χρησιμοποιήθηκε η βάση δεδομένων PubMed (US National Library of Medicine National Institutes of Health) και τα πιο πρόσφατα βι βλιογραφικά στατιστικά δεδομένα 2004 σχετικά με τον επιπολασμό της νόσου στην Ελλάδα. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Με βάση τα ανεπίσημα στοιχεία που προέρχονται από 10 μεγάλα νοσοκο μεία της χώρας 7 πανεπιστημιακά και 3 αμιγώς ογκολογικά, 128 νέες περιπτώσεις καρκίνου του αιδοίου αντιμετωπίστηκαν κατά το Επίσης, από το 1993 μέχρι και τον Ιανουάριο Του 2012 περίοδος 20 ετών, 31 δημοσιευμένες εργασίες από Έλληνες ερευνητές, σχετικά με τον καρκίνο του αιδοίου, ανευρέθηκαν στη βάση δεδομένων του PubMed. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Ο αναλογικά σχετικά μικρός αριθμός δημοσιεύσεων σχετικά με τον καρκίνο του αιδοίου από Έλληνες ερευνητές, ακολουθεί τα δεδομένα της διεθνούς έρευνας. Η σχετική σπανιότητα της νόσου αποτελεί ίσως τον κυριότερο λόγο. Ωστόσο, Τα στατιστικά δεδομένα απο δεικνύουν ότι παρά το μικρό αριθμό περιστατικών σε μεμονωμένοι κέντρα, ο συνολικός αριθμός στον Ελλαδικό χώρο επιτρέπει τη διενέργεια αξιόλογων πολυκεντρικών μελετών. 93

96 Αναρτηµένες Ανακοινώσεις ΑΑ 09 ΑΩΡΟ ΚΥΣΤΙΚΟ ΤΕΡΑΤΩΜΑ ΩΟΘΗΚΗΣ Χαντζησαλάτας Γ.Σ. 1, Παπαμιχαήλ Γ.Α. 2 1.Α Μ/Γ κλινική ΕΚΠΑ, Γ.Ν.Α. Αλεξάνδρα 2.Α Παθολογική Κλινική, Γ.Ν. Ασκληπιείο Βούλας ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Οι όγκοι από αρχέγονα γεννητικά κύπαρα Germ-Cell tumors GCT είναι σπάνιοι 1/ ανά έτος, αλλά αποτελούν το 2/3 των κακοηθειών της ωοθήκης στις δύο πρώτες δε καετίες της ζωής. Το άωρο κακόηθες τεράτωμα της ωοθήκης είναι σπάνιο. Αποτελεί το 20% των όγκων αυτών =1% των τερατωμάτων. Στο 10% συνοδεύεται από ετερόπλευρη παρουσία δερ μοειδούς κύστης. ΣΚΟΠΟΣ: της παρούσης εργασίας είναι η ανάδειξη ασθενούς με άωρο κυστικό τεράτωμα ωο θήκης. ΥΛΙΚΟ ΜΕΘΟΔΟΣ: Ασθενής, ετών 17, άτοκος, προσήλθε με έντονο άλγος ΑΡ λαγονίου βόθρου και διάταση της κοιλίας. Έφερε ψηλαφητή μάζα ύπερθεν του ύψους του ομφαλού. Στο υπερη χογράφημα ανευρέθη μάζα με μικτά υπερηχογενή στοιχεία, διαμέτρου 18 εκατοστών, εξορμώ μενη από την πύελο. Οι καρκινικοί δείκτες ήταν φυσιολογικοί, πλην του CΑ 19 9 ήπια αύξηση 33,0 U/ml. Η ασθενής επεβλήθη σε ερευνητική λαπαροτομία όπου ανευρέθη το μόρφωμα στο ΔΕ εξάρτημα και ένα δεύτερο, διαμέτρου = 5 εκατ. στο ΑΡ εξάρτημα. Λοιπή κοιλία ελεύθερη παθολογίας. Διενεργήθηκαν: εξαρτηματεκτομή ΔΕ, εκτομή μορφώματος ΑΡ ωοθήκης, επιπλεκτομή, βιο ψίες περιτοναίου, ΑΡ και ΔΕ πυελική λεμφαδενεκτομία, sampling παραορτικών λεμφαδένων και κλασματική απόξεση. Κυτταρολογική εξέταση ελεύθερου περιτοναϊκού υγρού: Αρνητική. Η ιστολογική εξέταση έδειξε άωρο τεράτωμα ΔΕ ωοθήκης Grade Ι, με παρουσία νευροεπιθηλιακού ιστού σε λιγότερες από μία εστίες ανά LPF, και ώριμο τεράτωμα ΑΡ. Οι 52 εξαιρεθέντες λεμφαδένες, το επίπλουν, οι βιοψίες περιτοναίου και το ενδομήτριο ήταν αρνητικά για κακοήθεια. Σταδιοποιήθηκε ως Stage ΙΑ Grade Ι και συνεστήθη παρακολούθηση. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Στο άωρο τεράτωμα της ωοθήκης ο βαθμός κακοήθειας είναι ανάλογος της παρουσίας νευροεπιθηλιακού ιστού. Στόχος της θεραπείας είναι η διατήρηση της γονιμότητας, λόγω της συνήθως νεαρής ηλικίας των πασχουσών. Σε προχωρημένα στάδια απαιτείται χημει οθεραπεία μετά την χειρουργική αντιμετώπιση. ΑΑ 10 ΕΛΑΧΙΣΤΑ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΕΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΕΥΜΕΓΕΘΩΝ ΚΥΣΤΙΚΩΝ ΜΟΡΦΩΜΑΤΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΜΕ ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Χαντζησαλάτας Γ.Σ. 1, Παπαμιχαήλ Γ.Α Α Μ/Γ κλινική ΕΚΠΑ, Γ.Ν.Α. Αλεξάνδρα 2. Α Παθολογική Κλινική, Γ.Ν. Ασκληπιείο Βούλας ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Κατά τις τελευταίες δεκαετίες έχει σημειωθεί ραγδαία πρόοδος στην εφαρμογή λα παροσκοπικής ρομποτικής χειρουργικής στη Γυναικολογία, χωρίς να απορρίπτεται οικονομοτε χνικά τώρα πλέον και η συμβατή mini λαπαροτομή. ΣΚΟΠΟΣ: Η ανάλυση των ελάχιστα επεμβατικών χειρουργικών μεθόδων που υιοθετούνται στη κλινική μας για την αντιμετώπιση ευμεγεθών κυστικών μορφωμάτων ωοθηκών με καλοήθεις προεγχειρητικές ενδείξεις. ΥΛΙΚΟ ΜΕΘΟΔΟΣ: Πρόκειται για πενταετή αναδρομική μελέτη περιπτώσεων ασθενών που υπε βλήθησαν σε λαπαρασκόπηση ή mini λαπαροτομή λόγω ευμεγεθών κυστικών μορφωμάτων με ταξύ Ιανουαρίου 2006 Δεκεμβρίου ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: κατά τη χρονική περίοδο της μελέτης αντιμετωπίσθηκαν συνολικά 177 περι 94

97 Αναρτηµένες Ανακοινώσεις πτώσεις ευμεγεθών κυστικών μορφωμάτων ωοθηκών > 8 εκ. με ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές. 91 ασθενείς υπεβλήθησαν σε λαπαροσκόπηση ετών, ενώ σε 86 περιπτώσεις ηλικίας ασθενών ετών εφαρμόσθηκε mini λαπαροτομή 4 5 εκ. Pfannenstiel ή κάθετης τομής με χρήση διαστολέα Alexis. Σε όλες τις ανωτέρω περιπτώσεις η προεγχειρητική κλινική εξέταση, τα απεικονιστικά ευρήματα και τα χαμηλά επίπεδα CΑ 125 συνηγορούσαν υπέρ καλοήθειας. Προ κειμένου να αφαιρεθεί το κυστικό μόρφωμα χρησιμοποιείται σύστημα ελεγχόμενης αναρρό φησης (CΟΟΚ που αποτελείται από σωλήνα διαμέτρου 8 χιλ. και μήκους 35 εκ. το οποίο έχει ενσωματωμένη βελόνη αναρρόφησης 16G. Σε περιπτώσεις λεπτοτοιχωματικών κύστεων αρχικά τοποθετείται μεμβράνη Tissue patch (50x50 χιλ., Tissuemed στην επιφάνεια της κύστεως, ώστε να ενισχυθεί το πάχος του τοιχώματος. Ακολουθεί εφαρμογή του σωλήνα, υπό συνεχή αρνητική πίεση επί του τοιχώματος της κύστεως. Στη συνέχεια προωθείται η βελόνη μέσω του τοιχώμα τος της κύστεως ή και της μεμβράνης κύστεως και αναρροφάται το υγρό περιεχόμενό της δια του αυλού της βελόνης χωρίς να διαπιστώνεται διαρροή αυτού ενδοπεριτοναϊκά. Έτσι διευρύ νεται το οπτικό πεδίο και γίνονται ασφαλέστεροι ευχερέστεροι οι χειρουργικοί χειρισμοί. Σε ασθενείς αναπαραγωγικής ηλικίας πάντοτε γίνεται προσπάθεια διατήρησης υγιούς ωοθηκικού ιστού, ενώ σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς πραγματοποιείται εξαρτηματεκτομή. Σε περιπτώ σεις mini λαπαροτομής μέσω περιστροφής του διαστολέα Alexis στη διάμετρο του λαπαροσκο πίου καθίσταται δυνατή η εξέταση των λοιπών οργάνων της περιτοναϊκής κοιλότητας. Σε 3 περιπτώσεις 3,3% πραγματοποιήθηκε μετατροπή της λαπαροσκόπησης σε κάθετη mini λαπα ροτομή λόγω συμφύσεων. Σε 6 περιπτώσεις 3,4% η ταχεία βιοψία ήταν θετική για κακοήθεια και ακολούθησε μετατροπή σε ερευνητική λαπαροτομία κατά τον ίδιο χειρουργικό χρόνο. Σας υπόλοιπες 171 περιπτώσεις 96.6% τόσο η ταχεία όσο και η τελική ιστοπαθολογική εξέταση κα τέδειξαν καλοήθεις κύστεις ωοθηκών. Δε σημειώθηκαν αξιόλογες διεγχειρητικές ή μετεγχειρη τικές επιπλοκές και ο μέσος χρόνος νοσηλείας μετά από λαπαροσκόπηση ήταν 1,3 ημέρες και 2,1 ημέρες μετά από mini λαπαροτομή. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Και οι δυο τεχνικές παρουσιάζουν εξαιρετικά αποτελέσματα στην αντιμετώ πιση ευμεγεθών εξαρτηματικών μορφωμάτων αλλά η mini λαπαροτομή φαίνεται να παρέχει με γαλύτερη ασφάλεια όταν το μόρφωμα φέρει πολλαπλές πυελικές συμφύσεις, ιδιαίτερα με το ορθό ή την περιοχή των ουρητήρων. ΑΑ 11 ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ CISPLATIN ΜΕ ΤΗ ΧΡΗΣΗ EGCG ΣΕ ΛΕΙΟΜΥΟΣΑΡΚΩΜΑΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ Δήμα. Θ.Ι., Σίμος Β.Γ., Καραγκούνης Β.Η., Μέτσιος Κ.Α., Καρκαμπούνας Χ.Σ., Καλφακάκου Π.Β., Πέσχος Ε.Δ. Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιατρική σχολή, Εργαστήριο Φυσιολογίας ΣΚΟΠΟΣ: Αρκετές μελέτες δείχνουν ότι ορισμένα φλαβονοειδή ασκούν συνεργιστική δράση με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Ωστόσο, παραμένει ακόμα άγνωστο ο τρόπος με τον οποίο τα φλαβονοειδή επηρεάζουν τον κυτταρικό κύκλο, τη διαδικασία της απόπτωσης και κατά συνέπεια της κυτταροτοξικότητας ως συμπληρωματική θεραπεία με αντικαρκινικούς παράγοντες. Στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνήσει τις πιθανές επιπτώσεις της επι γαλλοκατεχίνης EGCG στην κυτταροτοξική δράση της cisplatin σε λειομυοσαρκωματικά κύτ ταρα LMS επίμυος Wistar. ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: Στις in vitro δοκιμασίες χρησιμοποιήθηκαν LMS κύτταρα επίμυος Wistar. Για να διερευνηθεί ο ρόλος της EGCG στην δράση της cisplatin: 1. τα κύτταρα επωάστηκαν με στα θερή συγκέντρωση EGCG 30μM για 24 ώρες πριν την προσθήκη της cisplatin 5μΜ. 2. πραγ ματοποιήθηκε ταυτόχρονη χορήγηση EGCG 30μM και cispatin 5μΜ, 24 ώρες μετά τη σπορά των κυττάρων και 3. χορηγήθηκε EGCG 30μM 24 ώρες 48 ώρες μετά την σπορά μετά την χο ρήγηση της cisplatin 5μΜ. Πραγματοποιήθηκε έλεγχος της κυτταροτοξικότητας με τη χρήση ΜΤΤ 48 ώρες μετά τη χορήγηση cisplatin, έλεγχος της απόπτωσης και ανάλυση του κυτταρικού κύκλου με κυτταρομετρία ροής. 95

98 Αναρτηµένες Ανακοινώσεις ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Η προεπώαση των κυττάρων με EGCG οδηγεί σε αύξηση της κυτταροτοξικό τητας της cisplatin κατά 8.5% p<0.05 και σημαντική αύξηση του αριθμού των αποπτωτικών κυττάρων κατά 21%. Η ταυτόχρονη χορήγηση EGCG και της cisplatin όπως και επίσης η χορή γηση της EGCG μετέπειτα της cisplatin δεν μεταβάλλει σημαντικά τη δράση της cisplatin. Τέλος, η ανάλυση του κυτταρικού κύκλου έδειξε ότι η EGCG μειώνει το ποσοστό του DNA στην S φάση κατά 11.7% 45.8% με τη χορήγηση cisplatin έναντι 34.1%. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η προεπώαση των κυττάρων με EGCG αυξάνει την κυτταροτοξική δράση της cisplatin και τον αποπτωτικό θά νατο των κυττάρων. Περαιτέρω έρευνες απαιτούνται για να εξακριβωθούν οι ακριβείς μοριακοί μηχανισμοί που εμπλέκονται σε αυτή τη διαδικασία. AA 12 ΕΓΚΛΩΒΙΣΜΟΣ, ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΚΑΙ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΣ ΛΙΠΟΣΩΜΙΑΚΩΝ ΝΑΝΟΣΥΣΤΗΜΑΤΩΝ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΣΥΜΠΛΟΚΟΥ AG I ΚΑΙ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΟΥΣ IN VITRO Καραγκούνης Β.Η. 1,2, Μουρελάτου Α.Έ. 2, Παλαιολόγος Κ.Ε. 1,3, Χατζηκακού Κ.Σ. 4, Καρκαμπούνας Χρ.Σ. 1, Ευαγγέλου Μ.Ά. 1, Δεμέτζος Ν.Κ Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιατρική Σχολή, Εργαστήριο Πειραματικής Φυσιολογίας 2. Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Τμήμα Φαρμακευτικής, Εργαστήριο Φαρ μακευτικής Τεχνολογίας 3. Γενικό Χημείο του Κράτους Χημική Υπηρεσία Ιωαννίνων 4. Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Τμήμα Χημείας, Τομέας Ανόργανης και Αναλυτικής Χημείας ΣΚΟΠΟΣ: Η παρούσα μελέτη είχε ως σκοπό τον εγκλωβισμό συμπλόκου Ag I με οργανικούς υποκατάστατες σε συμβατικά λιποσώματα, τον φυσικοχημικό χαρακτηρισμό τους και τον έλεγχο της κυτταροτοξικότητας σε καρκινικές και φυσιολογικές κυτταρικές σειρές. Η στόχευση των καρ κινικών κυττάρων πραγματοποιείται μέσω παθητικής μεταφοράς φαινόμενο EPR. ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: Χρησιμοποιήθηκε μια μεικτή σύμπλοκη ένωση του Ag I με θειοαμίδιο 5 χλώρο 2 μέρκαπτο βενζοθειαζόλιο CMBZT και γενικό μοριακό τύπο Ag tpp 2 CMBZT Cl tpp = τριφαινυλοφωσφίνη. Παρασκευάστηκαν λιποσώματα σύστασης EPC/DPPG 9:1 με 3SLAg και ελεύθερα συμπλόκου 3SL. Η παρασκευή τους πραγματοποιήθηκε με την μέθοδο της ενυ δάτωσης του λεπτού λιπιδικού υμενίου και η ρύθμιση του μεγέθους τους με τη μέθοδο της εξώ θησης μέσω πολυκαρβονικών φίλτρων. Αμέσως μετά την παρασκευή τους τα λιποσωμιακά συστήματα λυοφιλοποιήθηκαν. Προσδιορίστηκε το μέγεθος και η κατανομή μεγεθών, καθώς και το ζ δυναμικό τους. Ο ποσοτικός προσδιορισμός του εγκλωβισμένου συμπλόκου πραγματοποι ήθηκε με HPTLC FID προσδιορισμός λιπιδίων και ατομική απορρόφηση προσδιορισμός συμ πλόκου. Η in vitro μελέτη της κυτταροτοξικότητας των λιποσωμάτων πραγματοποιήθηκε με την μέθοδο του ΜΤΤ στις καρκινικές κυτταρικές σειρές LMS, A549 και MCF7 και στη φυσιολογική κυτταρική σειρά MRC5 σε χρονική περίοδο επώασης 48h. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Το μέγεθος των 3SL λιποσωμάτων μετρήθηκε στα 97.7nm ±1.1nm με δια σπορά μεγέθους των τιμών ±0.010 ενώ το ζ δυναμικό προσδιορίσθηκε στα 31mV ±6mV. To μέγεθος του 3SLAg προσδιορίστηκε στα 102,4nm ±1,3nm με διασπορά μεγέθους των τιμών ±0,013 ενώ το ζ δυναμικό προσδιορίσθηκε στα 51.2mV ±5.6mV. Οι μελέτες σταθε ρότητας έδειξαν ότι οι παραπάνω τιμές παρέμειναν αμετάβλητες για διάστημα 20 ημερών. Η τελική μοριακή αναλογία του συμπλόκου προς τα λιπίδια προσδιορίστηκε στα 1,76E 05, με τε λική συγκέντρωση συμπλόκου 0.584μΜ. Η μελέτη της κυτταροτοξικότητας έδειξε πως και τα δύο λιποσωμιακά συστήματα παρουσιάζουν ένα ποσοστό τοξικότητας, αλλά το 3SLAg επιδεικνύει μικρότερα ποσοστά κυτταρικού πολλαπλασιασμού που φτάνουν μέχρι και 74.4% μείωση σε σχέση με το 3SL στα LMS. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Ο εγκλωβισμός του παρόντος συμπλόκου του Ag I σε λιποσώματα οδήγησε στο σχηματισμό σταθερών συστημάτων με σημαντική κυτταροτοξική δράση. Παρ όλο που η συγκέντρωση του συμπλόκου στο τελικό λιποσωμιακό σύστημα ήταν αρκετά μικρότερη της συγ 96

99 Αναρτηµένες Ανακοινώσεις κέντρωσης του ελεύθερου συμπλόκου, η μελέτη της κυτταροτοξικότητας έδειξε ότι το λιποσω μιακά εγκλωβισμένο σύμπλοκο εμφάνιζε μεγαλύτερη δραστικότητα απ ότι το ελεύθερο, γεγο νός που αναδεικνύει την χρησιμότητα εγκλωβισμού βιοδραστικών μορίων σε λιποσωμιακά συστήματα μεταφοράς. ΑΑ 13 ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΥΜΠΛΟΚΩΝ ΑΡΓΥΡΟΥ ΚΑΙ ΚΑΣΣΙΤΕΡΟΥ ΜΕ ΕΞΩΓΕΝΩΣ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΑ ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΑ ΕΝΖΥΜΑ ΣΤΗ ΒΙΩΣΙΜΟΤΗΤΑ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΩΝ ΚΑΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ IN VITRO Παπαθανασίου Π. 1, Γλαβά Μ. 1, Γεωργίου Ε. 1, Μπούλακα Α. 1, Μέτσιος Α. 1, Βελτσίστας Π. 2, Καρκαμπούνας Σ Εργαστήριο Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων 2. Εργαστήριο Ανόργανης και Αναλυτικής Χημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στην παρούσα μελέτη συντέθηκε και ταυτοποιήθηκε η de novo χημική σύνθεση ενός μεταλλικού συμπλόκου όπου ως μέταλλο χρησιμοποιήθηκε ο άργυρος Ι και ως υποκαταστάτης η 1 10 φαι ναθρολίνη. Σκοπός: Εξετάστηκε η in vitro κυτταροτοξικότητα του υπό μελέτη συμπλόκου αργύρου καθώς επίσης και της εξωγενούς προσθήκης των ενζυμικών αντιοξειδωτικών καταλάση CAT, υπερο ξειδίου της δισμουτάσης Cu-Zn SOD και του αναγωγικού υποστρώματος για την υπεροξειδάση της γλουταθειόνης GPx, την L γλουταθειόνη. Οι κυτταροτοξικές επιδράσεις τους μελετήθηκαν στην νεοπλασματική κυτταρική σειρά λειομυοσαρκώματος LMS και στην φυσιολογική κυττα ρική σειρά ινοβλαστών MRC 5 μέσω της μεθόδου ΜΤΤ. Αφού προσδιορίσθηκαν οι τιμές οι οποίες αντιστοιχούν στην συγκέντρωση του IC50 για το σύμπλοκο αργύρου και για τα τρία εν ζυμικά αντιοξειδωτικά στις δύο προαναφερθείσες κυτταρικές σειρές, μελετήθηκε περαιτέρω και η in vitro κυτταροτοξικότητα μειγμάτων περιεχόντων το σύμπλοκο αργύρου όπως επίσης και τα σύμπλοκα κασσιτέρου Bu 2 Sn(naproxen) 2 και SnMNA (2-mercapto-nicotinic acid αντιστοίχως με τα τρία ενζυμικά αντιοξειδωτικά ξεχωριστά συνδυασμούς ενός σύμπλοκου ενός ενζύμου. Η μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε ήταν ξανά η ΜΤΤ στις δύο προαναφερθείσες κυτταρικές σειρές. Επιπλέον ελέγχθηκε η αποπτωτική / νεκρωτική συμπεριφορά του συμπλόκου αργύρου και των τριών ενζυμικών αντιοξειδωτικών ξεχωριστά αλλά και του μείγματος αυτών μέσω ηλεκτρο φόρησης DNA στην νεοπλασματική κυτταρική σειρά LMS. Αποτελέσματα: α το σύμπλοκο αργύρου εμφανίζει κυτταροκτόνο δράση στην τάξη μερικών μμ <6μΜ, β τα ενζυμικά αντιοξειδωτικά εμφανίζουν επίσης κυτταροτοξικότητα σε συγκεκριμένες συγκεντρώσεις ή ενζυμικές ενεργότητες, παρά το γεγονός ότι τίθενται εξωκυττάρια, γ απο δεικνύεται η ύπαρξη συνεργιστικού φαινομένου κατά την χρήση μείγματος συμπλόκων ενζυ μικών αντιοξειδωτικών και δ αποδεικνύεται, μέσω ηλεκτροφόρησης DNA των λειομυοσαρκωματικών κυττάρων LMS, η αποπτωτική δράση των συμπλόκων και των ενζυμικών αντιοξειδωτικών ξεχωριστά καθώς και για το μείγμα αυτών, ε υπάρχει, εν τέλει, σαφής διαφορά στην δράση των μειγμάτων μεταξύ νεοπλασματικών και φυσιολογικών κυττάρων, καθόσον τα νεοπλασματικά κύτταρα προκύπτουν πιο ευάλλωτα σε κάθε είδος συνδυασμό. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1 Valko M, Rhodes CJ, Moncol J, Izakovic M, Mazur M. Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress induced cancer, Chem Biol Interact 2006, 160: I. I. Verginadis, S. Karkabounas, Y. Simos, E. Kontargiris, S. K. Hadjikakou, A. Batistatou, A. Evangelou, K. Charalabopoulos, Anticancer and cytotoxic effects of a triorganotin com pound with 2 mercapto nicotinic acid in malignant cell lines and tumor bearing Wistar rats, European Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 42, p.p , Valko M, Morris H, Cronin MTD. Metals, toxicity and oxidative stress, Curr Med Chem 2005, 12:

100 Αναρτηµένες Ανακοινώσεις ΑΑ 14 ΣΥΝΘΕΣΗ ΚΑΙ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΜΟΝΟΠΥΡΗΝΙΚΩΝ ΣΥΜΠΛΟΚΩΝ ΤΟΥ Zn II ΜΕ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΤΕΣ ΠΥΡΙΔΥΛΟ ΟΞΙΜΕΣ ΚΑΙ ΔΙΟΞΙΜΕΣ Γκιούλη Μ. 1, Βεργινάδης H.Ι. 1, Σταματάτος Χ.Θ. 2,5, Κονιδάρης Κ. 2, Ραπτοπούλου Κ. 3, Ψυχάρης Β. 3, Βασιλειάδης Α. 4, Αφένδρα Α. 4, Μάνεσση Ζούπα Ε. 2, Καρκαμπούνας Σ Εργαστήριο Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων 7. Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Πατρών 8. Ινστιτούτο Επιστήμης Υλικών, ΕΚΕΦΕ Δημόκριτος 9. Τμήμα Βιολογικών Εφαρμογών και Τεχνολογιών, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων 10. Chemistry Department, Brock University, L2S 3A1 St. Catharines, ON, Canada Η παρούσα εργασία περιλαμβάνει τη μελέτη της κυτταροτοξικής δράσης τεσσάρων μονοπυρη νικών συμπλόκων του ψευδαργύρου ΙΙ με μοριακούς τύπους: Zn O 2 CMe 2 ampaoh 2 1, Zn O 2 CPh 2 ampaoh 2 2, Zn dapdoh 2 2 NO και Zn dampdoh 2 2 NO 3 2 4, όπου ampaoh, dapdoh 2 και dampdoh 2 είναι οι οργανικοί χηλικοί υποκαταστάτες 2 πυρίδυλο αμιδο ξίμη, 2,6 διακετυλοπυριδίνη διοξίμη και 2,6 διαμιδοπυριδίνη διοξίμη, αντίστοιχα. Μελετήθηκε η κυτταροτοξικότητα των συμπλόκων αυτών σε λειομυοσαρκωματικά κύτταρα επί μυος Wistar LMS, σε κύτταρα καρκίνου του μαστού MCF 7 και σε φυσιολογικές ινοβλάστες MRC 5. Επίσης στις δυο καρκινικές κυτταρικές σειρές ελέγχθηκε η ικανότητα των εν λόγω κυτ τάρων προς ανάπτυξη αποικιών κατόπιν σποράς χαμηλής πυκνότητας. Αναφορικά με τον τρόπο θανάτου απόπτωση ή νέκρωση των καρκινικών κυττάρων πραγματοποιήθηκε έλεγχος μέσω κυτταρομετρίας ροής. Τέλος, όλα τα σύμπλοκα ελέγχθηκαν ως προς την αντιμικροβιακή τους δράση έναντι των στελεχών Escherichia coli DH5a, Zymomonas mobilis NCIB 11163, Streptococ cus thermophilus LMG και Corynebacterium glutamicum ATCC Το σύμπλοκο 3 παρουσίασε την καλύτερη κυτταροτοξική δράση και στις δυο καρκινικές κυττα ρικές σειρές, ενώ παράλληλα εμφάνισε μειωμένη δράση στην φυσιολογική κυτταρική σειρά. Όλα τα σύμπλοκα βρέθηκε ότι προκαλούν αποπτωτικό θάνατο και μάλιστα με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Οι μελέτες επί των ανωτέρω μικροβιακών στελεχών έδειξαν ότι όλα τα σύμπλοκα δεν πα ρουσιάζουν κάποια αξιόλογη αντιμικροβιακή δράση. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της εργασίας αυτής είναι ενθαρρυντικά για την χρήση τους ως πιθανούς κυτταροτοξικούς παράγοντες και για τη δημιουργία νέων συμπλόκων ψευδαργύ ρου ΙΙ με αντικαρκινική δράση. ΑΑ 15 ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΤΡΙΟΡΓΑΝΙΚΟΥ ΣΥΜΠΛΟΚΟΥ ΤΟΥ ΚΑΣΣΙΤΕΡΟΥ C6H5 3SN CMBZT Μέτσιος Α. Κ. 1, Πέσχος Δ. 1, Βεργινάδης Ι. 1, Σίμος Γ. 1, Δήμα Ι. 1, Σαϊνης Ι. 2, Ευαγγέλου Α. 1, Καρκαμπούνας Σ Εργαστήριο Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολη, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων 2. Διεπιστημονικό Εργαστήριο Μοριακής Ογκολογία, Βιοτράπεζα Καρκίνου, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων ΣΚΟΠΟΣ: Τα σύμπλοκα των μετάλλων και οι οργανομεταλλικές ενώσεις έχουν συνεχώς αυξανόμενο επιστημονικό ενδιαφέρον στη θεραπεία του καρκίνου. Μελέτες έχουν δείξει ότι οι οργανοκασσιτερικές ενώσεις εμφανίζουν ισχυρή κυτταροτοξική και αντικαρκινική δράση. Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν η μελέτη του τριοργανικού συμπλόκου του κασσιτέρου C6H5 3SN cmbzt =5 χλωρο 2 μερκαπτοβενζοθειαζόλιο SnCMB σε in vitro, ex vivo και in vivo πειραματικά μοντέλα. ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: Στις πειραματικές διαδικασίες ακολουθήθηκαν τα εξής: in vitro μελέτη 98

101 Αναρτηµένες Ανακοινώσεις της κυτταροτοξικής δράσης του συμπλόκου έναντι κυττάρων λειομυοσαρκώματος LMS με τη μέθοδο ελέγχου του κυτταρικού πολλαπλασιασμού ΜΤΤ. Έλεγχος της απόπτωσης με κυτταρομετρία ροής. Ex vivo μελετήθηκαν οι αντιμεταστατικές ιδιότητες του συμπλόκου στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων υγειών εθελοντών. In vivo μελέτη της οξείας τοξικότητας σε υγιείς επίμυες Wistar και χορήγηση του συμπλόκου SnCMB σε καρκινοπαθείς επίμυες Wistar. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Το σύμπλοκο εμφάνισε ισχυρή κυτταροτοξική, αποπτωτική δράση στα κύτταρα με IC 50 = 155 nm στους δε υγιείς επίμυες Wistar παρουσιάστηκε τοξικότητα στους νεφρούς και το ήπαρ σε εφάπαξ δόση των 40 mg/kg ΣΒ. Επιπλέον στους επίμυες Wistar με σάρκωμα το σύμπλοκο χορηγούμενο σε δύο διαφορετικά θεραπευτικά σχήματα παρέτεινε το μέσο χρόνο επιβίωσης των πειραματοζώων κατά 50% και 70% αντίστοιχα, ωστόσο δεν μετέ βαλε τον μέσο ρυθμό ανάπτυξης των όγκων σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Το οργανομεταλλικό σύμπλοκο SnCMB θα μπορούσε να αποτελέσει ένα πιθανό χημειοθεραπευτικό σχήμα αφού ολοκληρωθούν οι περαιτέρω έρευνες του μηχανισμού δράσης του συμπλόκου. ΑΑ 16 ΣΑΡΩΣΗ ΤΩΝ ALK ΑΝΑΔΙΑΤΑΞΕΩΝ ΣΤΟΝ ΜΜΚΠ ΜΕ REAL TIME RT PCR Παπαδοπούλου Ε., Murray S., Νασιούλας Γ. GENEKOR A.E.Πρότυπο Κέντρο Ανάλυσης Γενετικού Υλικού ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Το χιμαιρικό γονίδιο EML4 ALK (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 anaplastic lymphoma kinase) εντοπίστηκε πρόσφατα σε μία υποομάδα ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ΜΜΚΠ και είναι ένας πολλά υποσχόμενος θεραπευτικός στόχος. Πρόσφατα, αναπτύχθηκε ένας αναστολέας της ALK κινάσης Crizotinib (PF , Pfizer, ο οποίος δρα μόνο σε ασθενείς που είναι θετικοί για αναδιάταξη στο γονίδιο ALK. Οι μέθοδοι που έχουν χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση αναδιατάξεων ALK, είναι η ανοσοι στοχημεία, το FISH (fluorescent in situ hybridization και η RT-PCR (reverse transcriptase poly merase chain reaction. Το FISH, θεωρείται η gold standard μέθοδος, παρόλα αυτά παρουσιάζει διάφορα μειονεκτήματα όπως, υψηλό κόστος και τεχνικά θέματα που δεν επιτρέπουν πάντα την καλή ποιότητα υβριδοποίησης κατά την ανάλυση του δείγματος. Η RT-PCR, είναι η μόνη μέθο δος που ταυτοποιεί ακριβώς την αναδιάταξη και επιπλέον προσφέρει αυξημένη ευαισθησία και ειδικότητα. Η μέθοδος αυτή ανιχνεύει όλες τις δημοσιευμένες αναδιατάξεις του ΑLK στις οποίες συμμετέχει το γονίδιο EML4. Για την σάρωση όμως των ασθενών που θα ωφεληθούν από τη θε ραπεία, είναι απαραίτητη η ανίχνευση όλων των EML4-ALK αναδιατάξεων, δημοσιευμένων ή μη, καθώς και των αναδιατάξεων του ALK με άλλα γονίδια. Για το λόγο αυτό, χρησιμοποιήθηκε μια νέα μοριακή μέθοδος σάρωσης ασθενών για ανίχνευση αναδιατάξεων ALK. ΜΕΘΟΔΟΙ: Βασισμένοι στη πρόσφατη βιβλιογραφία, χρησιμοποιήσαμε μια καινούργια μέθοδο για την ανίχνευση ALK αναδιατάξεων που βασίζεται στη Real Time RT-PCR. Η μελέτη συμπεριε λήφθησαν δείγματα τομών παραφίνης από ασθενείς με ΜΜΚΠ αρνητικοί για ALK αναδιατάξεις τόσο με FISH όσο και με RT-PCR καθώς και θετικά δείγματα. Real Time RT-PCR, χρησιμοποιήθηκε για να ελεγχθούν τα επίπεδα έκφρασης των 5 και 3 τμημάτων των μεταγράφων του ALK. Αν παρατηρηθεί μη ισοζυγισμένη έκφραση των δύο τμημάτων θεωρούμε ότι υφίσταται αναδιά ταξη του ALK. Όταν, ανιχνεύεται θετικό δείγμα, γίνεται πιστοποίηση. Εάν ανιχνευθεί θετικό δείγμα, χρησιμοποιούνται το FISH και η RT-PCR προκειμένου να επιβεβαιωθεί το αποτέλεσμα και να προσδιορίσει την ειδική παραλλαγή. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Κανένα από τα 10 αρνητικά για ALK αναδιατάξεις δείγματα με FISH και RT- PCR που ελέχθησαν δεν έδειξε μη ισοζυγισμένη έκφραση του ALK mrna. Αντίθετα, και τα 5 θε τικά για ALK δείγματα είχαν μη ισοζυγισμένη έκφραση του ALK mrna. Η μελέτη είναι σε εξέλιξη. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Τα μέχρι στιγμής αποτελέσματα επιβεβαιώνουν ότι Real Time RT-PCR είναι μια αξιόπιστη μέθοδος σάρωσης ασθενών για την ανίχνευση των ALK ανακατατάξεων. References 99

102 Αναρτηµένες Ανακοινώσεις 1. Soda M, Choi YL, Enomoto M, Takada S, Yamashita Y, Ishikawa S, Fujiwara S, Watanabe H, Kurashina K, Hatanaka H, Bando M, Ohno S, Ishikawa Y, Aburatani H, Niki T, Sohara Y, Sugiyama Y, Mano H. Identification of the transforming EML4 ALK fusion gene in non small cell lung can cer. Nature Aug 2; : Shaw AT, Yeap BY, Mino Kenudson M, Digumarthy SR, Costa DB, Heist RS, Solomon B, Stubbs H, Admane S, McDermott U, Settleman J, Kobayashi S, Mark EJ, Rodig SJ, Chirieac LR, Kwak EL, Lynch TJ, Iafrate AJ. Clinical features and outcome of patients with non small cell lung cancer who harbor EML4 ALK. J Clin Oncol Sep 10;27 26 : Zhang X, Zhang S, Yang X, Yang J, Zhou Q, Yin L, An S, Lin J, Chen S, Xie Z, Zhu M, Zhang X, Wu YL. Fusion of EML4 and ALK is associated with development of lung adenocarcinomas lacking EGFR and KRAS mutations and is correlated with ALK expression. Mol Cancer Jul 13;9: Wang R, Pan Y, Li C, Hu H, Zhang Y, Li H, Luo X, Zhang J, Fang Z, Li Y, Shen L, Ji H, Garfield D, Sun Y, Chen H. The Use of Quantitative Real Time Reverse Transcriptase PCR for 5' and 3' Portions of ALK Transcripts to Detect ALK Rearrangements in Lung Cancers. Clin Cancer Res Sep 1;18 17 : ΑΑ 17 ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΣΤΗΝ ΕΚΦΡΑΣΗ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΙΩΝ ΤΩΝ ΚΑΛΛΙΚΡΕΪΝΩΝ 6 & 7 KLK6 & KLK7 ΣΕ ΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΜΑΣΤΟΥ MCF-7 Καραγιάννης Α. 1, Δεβετζή Μ. 1, Ζόμα Μ. 1, Παπαχριστοπούλου Γ. 3, Ταλιέρη Μ. 1, Αρδαβάνης Α Τμήμα Ογκολογίας, Α.Ο.Ν.Α. Ο Άγιος Σάββας 2. Τμήμα Κυτταρικής Φυσιολογίας, Κέντρο Ογκολογικής Έρευνας Γ. Παπανικολάου, Α. Ο.Ν.Α. Ο Άγιος Σάββας 3. Τμήμα Παθολογικής Ανατομικής, Α.Ο.Ν.Α. Ο Άγιος Σάββας ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ: Τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την θερα πεία του καρκίνου πέραν των άλλων μεταβολών που επιφέρουν στα καρκινικά κύτταρα, μετα βάλουν την έκφραση γονιδίων που υπεισέρχονται σε ζωτικές λειτουργίες των καρκινικών κυττάρων, όπως ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός, η απόπτωση ή η μετάσταση. Οι Καλλικρεΐνες είναι εκκρινόμενα ορμονο ρυθμιζόμενα ένζυμα που ενέχονται στην μετάσταση. Ο κύριος ρόλος τους τόσο στον καρκίνο του μαστού, όσο και σε άλλους ορμονο εξαρτώμενους και μη καρκίνους είναι στην διάσπαση της εξωκυττάριας ουσίας. Από αυτές, η ΚLΚ6 ενώ εκφράζεται στον φυσιο λογικό μαστό, χάνει την έκφρασή της στον καρκίνο του μαστού. Αντίθετα, η ΚLΚ7 έχει αυξημένη έκφραση στον καρκίνο του μαστού σε σχέση με τον φυσιολογικό μαστό. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση της πιθανής χρησιμότητας των δύο αυτών ενζύμων σαν πιθανών δεικτών ανταπόκρισης των ασθενών με καρκίνο μαστού στα προαναφερθέντα καθιερωμένα χη μειοθεραπευτικά. ΥΛΙΚΑ ΜΕΘΟΔΟΙ: Προσθέσαμε διάφορες συγκεντρώσεις των χημειοθεραπευτικών φαρμά κων cis-platine, taxol και etoposide, μέχρι του IC 50 για καθένα φάρμακο χωριστά, στην καρκι νική κυτταρική σειρά μαστού ΜCF 7. Ακολούθως, προσδιορίσαμε με ποσοτική real-time PCR την έκφραση των 2 αυτών Καλλικρεϊνών στα κύτταρα, μετά από απομόνωση RNA και μετατροπή του σε cdna. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Παρατηρήσαμε ελάττωση της έκφρασης της ΚLΚ6 μετά από κατεργασία με κα θένα από τα παραπάνω φάρμακα στο IC 50. Η ελάττωση της έκφρασης ήταν δέκα φορές για το cisplatine (p<0.001, δώδεκα φορές για το taxol p=0.02 και πέντε φορές αντίστοιχα για το etoposide p=0.01 σε σχέση με κύτταρα που δεν είχαν υποστεί καμία κατεργασία. Αντίθετα, η έκφραση της ΚLΚ7 ενώ αυξήθηκε δεκαπέντε φορές μετά από κατεργασία με cis-platine (p=0.02, ελαττώθηκε έξι φορές μετά από κατεργασία τόσο με taxol (p=0.01 όσο και με etoposide (p<0.001). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Τα αποτελέσματά μας δείχνουν την πιθανή χρησιμότητα των KLK6 & KLK7 ως δεικτών ανταπόκρισης ασθενών με καρκίνο μαστού στα συγκεκριμένα φάρμακα. 100

103 Αναρτηµένες Ανακοινώσεις ΑΑ18 ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΑΑ ΩΣ ΠΑΡΑΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΡΙΝ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ Λούφα Θ 1, Φωτιάδης Π 1, Κουκούλη ΜΠ 1, Καλογήρου Θ 1, Παπανικολοπούλου Α Β Παθολογική Κλινική Ασκληπιείο Βούλας 2. Ιατρικό Κέντρο Μαρούσι ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Μέσα στο κλινικό φάσμα των κακοήθων νεοπλασμάτων εντάσσονται παρανεοπλα σματικά σύνδρομα που δεν σχετίζονται άμεσα με τον πρωτοπαθή όγκο και τις μεταστάσεις του και οφείλονται είτε σε βιολογικά δραστικά πολυπεπτίδια που εκκρίνει ο όγκος είτε σε αντισώ ματα του ξενιστή έναντι των καρκινικών κυττάρων. Η ΑΑΑ σχετίζεται με το δεύτερο μηχανισμό και συνδέεται κυρίως με λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα. Στους συμπαγείς όγκους δεν είναι τόσο συνήθης εκδήλωση με λίγα καταγεγραμμένα περιστατικά στην ογκολογική βιβλιογραφία. Περι γράφουμε περίπτωση ασθενούς 70 ετών με εμπύρετο που μεταφέρθηκε στο ΤΕΠ και τέθηκε αρ χικά διάγνωση ΑΑΑ και ακολούθως καρκίνος του νεφρού. ΥΛΙΚΟ ΜΕΘΟΔΟΣ: Διενεργήθηκε εργαστηριακός και απεικονιστικός έλεγχος με τα παρακάτω αποτελέσματα: Λευκά: , Hb: 9,2g/dl, Hct: 26,8%, ΔΕΚ: 7,5%, Κρεατινίνη: 0,8mg/dl, LDH:1518u/l, SGOT: 84u/l, SGPT: 50u/l, ALP: 84U/l, Χολερυθρίνη ολική: 4,0mg/dl, άμεση: 0,5, έμ μεση: 3,5 mg/dl, Coombs άμεση: θετική +++ IgG+C3d3, Coombs έμμεση: θετική ++ CRP: 39.6mg/l, ΤΚΕ: 105mmHg, A1FP: 2.0IU/ml, CEA: 9.8ng/ml, CA19-9: 7U/ml, PSA: 1.1ng/ml U/S κοι λίας: Στην μεσότητα και προς των άνω πόλο του δεξιού νεφρού σχηματισμός με λοβωτά όρια. CT κοιλίας: Χωροκατακτητική εξεργασία στον δεξιό νεφρό με διογκωμένους επιφρενικούς, οπισθο σκελιαίους και οπισθοπεριτοναϊκούς λεμφαδένες και υπόπυκνες αλλοιώσεις στο ήπαρ, ύποπτες δευτεροπαθών εντοπίσεων. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Η διάγνωση της ΑΑΑ βασίστηκε στην αναιμία και στις ενδείξεις της αιμόλυ σης, όπως δικτυοερυθροκυττάρωση, υψηλή γαλακτική δεϋδρογενάση, αυξημένη έμμεση χολε ρυθρίνη, και θετική δοκιμασία Coombs με ανεύρεση ψυχροσυγκολλητινών. Λόγω των απεικονιστικών ευρημάτων διενεργήθηκε βιοψία νεφρού όπου επιβεβαιώθηκε η διάγνωση της νεοπλασίας. Η ΑΑΑ εξηγήθηκε σαν παρανεοπλασματική εκδήλωση με ανοσολογική διαταραχή που προκαλείται από αντισώματα έναντι των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Χορηγήθηκε πρεδνιζο λόνη αν και η χορήγηση κορτικοειδών στην δευτεροπαθή ΑΑΑ που συνδέεται με κακοήθεια είναι λιγότερο αποτελεσματική και η Coombs γίνεται αρνητική είτε με την αφαίρεση του πρωτοπαθή όγκου είτε με τη θεραπεία της μεταστατικής νόσου. Στον ασθενή δόθηκε οδηγία να μεταβεί σε κάποιο ογκολογικό κέντρο. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Όταν τεθεί διάγνωση ΑΑΑ χωρίς την παρουσία γνωστής κακοήθειας, η ύπαρξη νεοπλασίας πρέπει να διερευνηθεί. Οι πιο συχνές κακοήθειες που συνδέονται με ΑΑΑ είναι τα λεμφώματα, το σάρκωμα Kaposi, οι δερμοειδείς κύστεις των ωοθηκών και ο καρκίνος του νε φρού. Η έγκαιρη αναγνώριση των παρανεοπλασματικών συνδρόμων είναι σημαντική για τη διά γνωση της κακοήθειας, την πρόγνωση και την ανταπόκριση στην θεραπεία. 101

104 E υ ρ ε τ ή ρ ι ο Ονομα Σελίδα Ονομα Σελίδα Dochy E.... Murray S.... O Byrne K.... Αγνάντη Ν.... Αθανασιάδης Α.... Αθανασιάδης Η.... Αθανασιάδου Π.... Αλεξόπουλος Α.... Ανδρεάδης Χ.... Αραβαντινός Γ.... Αραπαντώνη Δαδιώτη Π.... Αρδαβάνης Α.... Αφένδρα Α.... Βαρθαλίτης Ι.... Βασιλειάδης Α.... Βασλαματζής Μ.... Βελτσίστας Π.... Βεργινάδης H. Ι.... Βολουδάκη - Μπαλτατζή Ε.... Γαζούλη Μ.... Γαλάνη Ε.... Γανίατσου Φ.... Γεωργίου Ε.... Γεωργούλιας Β.... Γκιούλη Μ.... Γκόγκα Ε.... Γκούβερης Π.... Γλαβά Μ.... Δαλιάνη Δ.... Δεβετζή Μ.... Δεμέτζος Ν. Κ.... Δεμίρη Σ.... Δήμα Ι.... Δήμα. Θ. Ι.... Δημόπουλος Α.... Δημόπουλος Α.... Διονυσόπουλος Δ.... Δομοξούδης Σ.... Ευαγγέλου Α.... Ευαγγέλου Μ. Α.... Ζήρας Ν.... Ζόμα Μ.... Θεοδωρόπουλος Γ.... Θεοδώρου Χ.... Κακολύρης Σ.... Καλογήρου Θ.... Καλφακάκου Π. Β.... Καραγεωργοπούλου Σ.... Καραγιάννης Α.... Καραγκούνης Β. Η.... Καραδήμου Α.... Καρδαμάκης Δ.... Καρκαμπούνας Σ.... Καρκαμπούνας Σ.Ν.... Καρκαμπούνας Χ. Σ.... Κατιρτζόγλου Ν.... Κεντεποζίδης Ν.... Κεσίσης Γ.... Κλούβας Γ.... Κόκκορη Γ.... Κονιδάρης Κ.... Κοντοβίνης Λ.... Κοσμίδης Π.... Κουκούλη ΜΠ.... Κυραντζόπουλος Κ.... Κωτσάκης Α.... Λάζαρης Α.... Λαϊνάκης Γ.... Λαμπροδήμου Γ.... Λαμπρόπουλος Σ.... Λινάρδου Ε.... Λούφα Θ.... Λύπας Γ.... Μακατσώρης Θ.... Μακραντωνάκης Π.... Μάνεσση-Ζούπα Ε.... Μάνος Μ.... Μέτσιος Α.... Μούντζιος Γ.... Μουρελάτου Α. Ε.... Μπακογιάννης Χ.... Μπαρμπούνης Β

105 E υ ρ ε τ ή ρ ι ο Ονομα Σελίδα Ονομα Σελίδα Μπαφαλούκος Δ.... Μπουκονίνας Ι.... Μπούλακα Α.... Μπουρνάκης Ε.... Μπούσμπουρας Π.... Μπούτης Α.... Μπριασούλης Ε.... Νασιούλας Γ.... Νικολαϊδη Μ.... Νικολοπούλου Σταμάτη Π.... Ξενίδης Ν.... Ξηρός Ν.... Ξυδάκης Ε.... Ξυνόγαλος Σ.... Παλαιολόγος Κ. Ε.... Πανόπουλος Χ.... Παντελάκος Π.... Παπαδόπουλος Π.... Παπαδόπουλος Σ.... Παπαδοπούλου Ε.... Παπαδούρης Σ.... Παπαζήσης Κ.... Παπαθανασίου Π.... Παπακώστας Π.... Παπαμιχαήλ Γ. Α.... Παπανικολοπούλου Α.... Παπαξοϊνης Γ.... Παπαχριστοπούλου Γ.... Πατσούρης Ε.... Πεκτασίδης Δ.... Πενθερούδακης Γ.... Πέσχος Δ.... Πιπέρη Μ.... Πισταμαλτζιάν Ν.... Πιστεύου Γομπάκη Κ.... Πλοιαρχοπούλου Κ.... Πολύζος Α.... Ραζή Ε.... Ραπτοπούλου Κ.... Ρες Ε.... Ρουμπελάκη Μ.... Σαϊνης Ι.... Σαμαντάς Ε.... Σερέτης Α.... Σίμος Β. Γ.... Σκάρλος Δ.... Σταματάτος Χ. Θ.... Στράντζαλης Ν.... Στρατηγός Α.... Στριμπάκος Α.... Στυλιανίδου Σ.... Ταλιέρη Μ.... Τασσιόπουλος Α.... Τέρπος Ε.... Τζιτζίκας Ι.... Τιμοθεάδου Ε.... Τρυφωνόπουλος Δ.... Τσάγκαρης Γ.... Τσιατάς Μ.... Φλώρου Α.... Φούντζηλας Γ.... Φωτιάδης Π.... Χαντζησαλάτας Γ. Σ.... Χατζηγιαννάκη Α.... Χατζηκακού Κ. Σ.... Χριστοδούλου Χ.... Χριστοπούλου Α.... Ψυρρή Α.... Ψυχάρης Β

106 104 Σ η µ ε ι ώ σ ε ι ς

107

108

109

110