Ανασταλείς του Συστήματος RAAS (ACEi and ARBs) και Διαβήτης. Ι. Ε. Κανονίδης

Transcript

1 Ανασταλείς του Συστήματος RAAS (ACEi and ARBs) και Διαβήτης Ι. Ε. Κανονίδης

2 Το Σύστημα Ρενίνης Αγγειοτενσίνης Αλδοστερόνης

3 The RAAS System

4 The RAAS System Circulating System Local System

5

6 Tissues containing a local RAAS system Heart Coronary vessels Lungs Kidneys Brain Testes

7

8 FERRARI Acute changes : Circulating System Chronic changes : Local System

9 RAAS and Insulin action ACE inhibition increases hepatic and extrahepatic insulin sensitivity in type 2 diabetes This effect is evident from the very early administration and remains constand in the order of 25% - 30%

10 ACE

11 ARBs

12 ACE inhibitors and Diabetes Prevention

13 Atherosclerosis Risk in Communities Study (2000) Rate of Diabetes per 1000person years adults yrs Follow up 6yrs HTN nl BP

14 CAPPP 7,4 7,2 7 6,8 new diab 10900pts 52 yrs of age Follow up 6,1yrs 6,6 6,4 6,2 6,5 6,5 7,3 Captopril versus thiazide /βblocker 7,3 6 captopril diur+βbloc

15 STOP HYPERTENSION-2 10 new diab 9,9 9,8 9,7 9,6 9,5 9,4 9,6 enal/lisin 9,6 10 diur/βbloc pts 76 yrs of age Follow up 6yrs Enalapril /lisinopril versus thiazide /βblocker

16 ALLHAT 3,5new onset diabetes 3 2,5 2 1,5 1 0,5 2 3, pts 66,9 yrs of age Follow up 4,9yrs lisinopril versus chlorothalidone 0 Lisinopril clorothal

17 VALUE 18new onset diabetes ,1 Valsartan 16,4 Amlodipin 15245pts 67,2 yrs of age Follow up 4,2yrs valsartan versus amlodipine

18 LIFE 18new onset diabetes Valsartan 8 Amlodipin 9193pts 66,9 yrs of age Follow up 4,8yrs losartan versus atenolol

19 HOPE 6new onset diabetes pts 67,2 yrs of age Follow up 4,5yrs ,6 5,4 ramipril versus placebo 0 RAMIPRIL PLACEBO

20 Patients developing diabetes (%) New onset of type 2 diabetes Results from the HOPE study Reduction of development of new type 2 diabetes with ramipril Ramipril Placebo Follow up (years) Yusuf S et al. JAMA 2001; 286:

21 HOPE/HOPE-TOO Prevention of new onset of type 2 diabetes HOPE in-trial period Risk reduction for combined in-trial period and post-trial follow up = 31% p= Bosch J. et al Circulation; 2005

22 New onset of type 2 diabetes Results from clinical trials with RASblockade-based therapy Studies: Relative risk reduction (%) HOPE LIFE CAPP -34 p< p< p=0.007 ALLHA T-ACE VALUE ASCOT RAS, renin angiotensin system; LIFE, Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension; CAPP, CAptopril Prevention Project; ALLHAT, Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial; ASCOT, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Yusuf S et al. JAMA 2001; 286: ; Lindholm LH et al. J Hypertens 2002; 20: ; Hansson L et al. Lancet 1999; 353: ; -30 p< p< p<0.0001

23 RAAS Inhibition and Renal Protection in Diabetic Patients

24 Μελέτη EUCLID Eurodiab Controlled Trial of Lisinopril in Insulin Dependent Diabetes (Lancet 1997; 349: ) Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria

25 Μελέτη EUCLID Σκοπός Eurodiab Controlled Trial of Lisinopril in Insulin Dependent Diabetes (Lancet 1997; 349: ) Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria Να εξετάσει αν η μακροχρόνια θεραπεία με lisinopril μπορεί να καθυστερήσει την εξέλιξη της νεφρικής νόσου σε νορμοτασικούς, ινσουλινοεξαρτώμενους διαβητικούς ασθενείς, με μικρολευκωματινουρία ή νορμολευκωματινουρία Σχεδιαμός: διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με placebo μελέτη Διάρκεια: 2 έτη Aσθενείς: 530 μη υπερτασικοί ινσουλινεξαρτώμενοι διαβητικοί ασθενείς με νορμο ή μικρολευκωματινουρία Θεραπεία: 10 20mg lisinopril ημερησίως ή placebo

26 EUCLID

27 Ρυθμός απέκκρισης λευκωματίνης (μg/min) Μελέτη EUCLID: Αποτελέσματα Σε νορμοτασικούς ινσουλινοεξαρτώμενους διαβητικούς ασθενείς με μικρολευκωματινουρία ή νορμολευκωματινουρία Μείωση της λευκωματινουρίας με Lisinopril Placebo (n=262) Lisinopril 10-20mg ημερησίως (n=263) Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες) ρ=0,03-18,8% Μείωση The EUCLID Study group. Lancet 1997; 349:

28

29

30 Μελέτη EUCLID: Αποτελέσματα Η χορήγηση της lisinopril μείωσε κατά 49,7% την μικρο λευκωματινουρία στους ασθενείς με παθολογική μικρολευκωματινουρία Η χορήγηση της lisinopril μείωσε κατά 12,7% την μικρο λευκωματινουρία στους ασθενείς με φυσιολογικά επίπεδα μικρολευκωματινουρίας Η χορήγηση της lisinopril δεν αύξησε τα υπογλυκαιμικά επεισόδια Μελέτη EUCLID: Συμπέρασμα Η lisinopril καθυστερεί την εξέλιξη της νεφρικής νόσου σε νορμοτασικούς ινσουλινοεξαρτώμενους διαβητικούς ασθενείς The EUCLID Study group. Lancet 1997; 349:

31 Μελέτη Agardh, C-D, et al Greater reduction of urinary albumin excretion in hypertensive type II diabetic patients with incipient nephropathy by lisinopril than by nifedipine, (J Human Hypertens, 1996; 10:185-92) Σκοπός Να συγκρίνει την επίδραση της μακροχρόνιας θεραπείας με lisinopril σε σχέση με την νιφεδιπίνη στη μείωση της αππέκρισης λευκωματίνης και στην αρτηριακή πίεση, σε υπερτασικούς μη- ισουλινοεξαρτώμενους διαβητικούς ασθενείς, με μικρολευκωματινουρία και αρχόμενη διαβητική νεφροπάθεια

32 Μελέτη Agardh, C-D, et al Greater reduction of urinary albumin excretion in hypertensive type II diabetic patients with incipient nephropathy by lisinopril than by nifedipine, (J Human Hypertens, 1996; 10:185-92) Σχεδιασμός Σχεδιασμός: διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων Διάρκεια: 12 μήνες Aσθενείς: 335 μη-ινσουλινοεξαρτώμενοι διαβητικοί ασθενείς με, μικρολευκωματινουρία και αρχόμενη διαβητική νεφροπάθεια (UAE : μg/min) και διαστολική ΑΠ mmhg Θεραπεία: lisinopril 10 20mg (μία φορά την ημέρα) ή νιφεδιπίνη βραδείας αποδέσμευσης (20 40mg δύο φορές την ημέρα)

33 Μελέτη Agardh: Αποτελέσματα Σε υπερτασικούς μη-ινσουλινοεξαρτώμενους διαβητικούς ασθενείς με μικρολευκωματινουρία και αρχόμενη νεφροπάθεια Σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της λευκωματινουρίας συγκριτικά με τη νιφεδιπίνη (σε ένα χρόνο), παρόλο που τα αποτελέσματα στην ΑΠ (σε καθιστή θέση ή με 24ωρη καταγραφή) ήταν παρόμοια Ρυθμός αππέκρισης λευκωματίνης (μg/min) Aρχή μελέτης 6 μήνες 12 μήνες % Μείωση λευκωματινουρίας Lisinopril 10-20mg μία φορά την ημέρα (n=168) Nifedipine 20-40mg βραδείας αποδέσμευσης δύο φορές την ημέρα (n=167) 65,5 44, ,5% (ρ=0,0006) % Agardh, C-D, et al., J Human Hypertens, 1996; 10:185-92

34 Ρυθμός απέκκρισης λευκωματίνης (μg/min) Μελέτη Agardh: Αποτελέσματα Σε υπερτασικούς μη-ινσουλινοεξαρτώμενους διαβητικούς ασθενείς με μικρολευκωματινουρία και αρχόμενη νεφροπάθεια Σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της λευκωματινουρίας συγκριτικά με τη νιφεδιπίνη (σε ένα χρόνο), παρόλο που τα αποτελέσματα στην ΑΠ (σε καθιστή θέση ή με 24ωρη καταγραφή) ήταν παρόμοια Νιφεδιπίνη (n=168) Lisinopril (n=167) Χρόνος από την τυχαιοποίηση (μήνες) -33% Μείωση ρ=0,0006 Agardh, C-D, et al., J Human Hypertens, 1996; 10:185-92

35 Μελέτη Agardh: Συμπεράσματα H λισινοπρίλη είχε ευεργετικότερο αποτέλεσμα στην μείωση της μικρολευκωματινουρίας σε σύγκριση με την νιφεδιπίνη παρόλο που τα αποτελέσματα στην αρτηριακή πίεση ήταν παρόμοια Η θεραπεία με λισινοπρίλη προστατεύει τη νεφρική λειτουργία των μηινσουλινοεξαρτόμενων διαβητικών ασθενών παρέχοντας οφέλη πέραν της ρύθμισης της Αρτηριακής Πίεσης Agardh, C-D, et al., J Human Hypertens, 1996; 10:185-92

36 GFR (ml/min/1.73 m 2 ) Η τελμισαρτάνη μείωσε την επιδείνωση της νεφροπάθειας No treatment Telmisartan όριο ESRD Baseline Έτος Barnett et al. N Engl J Med 2004;351: Parving et al. Semin Nephrol 2004;24:

37 GFR μείωση (ml/min/1.73m 2 /έτος) Νεφροπροστατευτικές επιδράσεις των ARBs: Μείωση του GFR στις DETAIL, IRMA 2, IDNT και RENAAL RENAAL* IRMA2 IDNT DETAIL Losartan 100 mg Irbesartan 300 mg Irbesartan 300 mg Telmisartan 80 mg ,4-3,7-6 -5,7-5,5 * Διάμεση τιμή Μέση τιμή Parving et al. N Engl J Med 2001;345: ; Brenner et al. N Engl J Med 2001;345: Lewis et al. N Engl J Med 2001;345: ; Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:

38 RAAS Inhibition and Retinal Protection in Diabetic Patients

39 Μελέτη EUCLID Eurodiab Controlled Trial of Lisinopril in Insulin Dependent Diabetes (Lancet 1998; 351:28-31) Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes Σκοπός Να εξετάσει αν η μακροχρόνια θεραπεία με lisinopril μπορεί να καθυστερήσει την εξέλιξη της αμφιβληστροειδοπάθειας σε νορμοτασικούς ινσουλινοεξαρτώμενους διαβητικούς ασθενείς, με νεφροπάθεια αρχικού σταδίου ή χωρίς νεφροπάθεια

40

41 Σκοπός Να εξετάσει αν η μακροχρόνια θεραπεία με lisinopril μπορεί να καθυστερήσει την εξέλιξη της αμφιβληστροειδοπάθειας σε νορμοτασικούς ινσουλινοεξαρτώμενους διαβητικούς ασθενείς, με νεφροπάθεια αρχικού σταδίου ή χωρίς νεφροπάθεια Σχεδιασμός Σχεδιασμός: διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με placebo μελέτη Διάρκεια: 2 έτη Aσθενείς: 354 μη υπερτασικοί ινσουλινεξαρτώμενοι διαβητικοί ασθενείς 85% των ασθενών με νορμο- και 15% με μικρολευκωματινουρία 65% των ασθενών της ομάδας του placebo και 59% των ασθενών της ομάδας της λισινοπρίλης έπασχαν από αμφιβληστροειδοπάθεια κατά την εισαγωγή στη μελέτη Θεραπεία: 10 20mg lisinopril ημερησίως ή placebo

42 Μελέτη EUCLID: Αποτελέσματα Σε νορμοτασικούς ινσουλινοεξαρτώμενους διαβητικούς ασθενείς με με νεφροπάθεια αρχικού σταδίου ή χωρίς νεφροπάθεια Σημαντική μείωση του κινδύνου εξέλιξης της αμφιβληστροειδοπάθειας στο επόμενο στάδιο με Lisinopril Ποσοστό ασθενών που παρουσίασαν εξέλιξη της αμφιβληστροειδοπάθειας 13,2% ρ=0,02 23,4% -50% Μείωση του κινδύνου Lisinopril (n=166) Placebo (n=159) The EUCLID Study group. Lancet 1998; 351:28-31

43 Μελέτη EUCLID: Αποτελέσματα Η lisinopril μείωσε κατά 73% τον κίνδυνο εξέλιξης της αμφιβληστροειδοπάθειας κατά 2 ή περισσότερα στάδια (ρ=0,05) Η lisinopril μείωσε κατά 82% τον κίνδυνο εξέλιξης σε υπερπλαστική αμφιβληστροειδοπάθεια (ρ=0,03) Συμπέρασμα: Η lisinopril καθυστέρησε την εξέλιξη της αμφιβληστροειδοπάθειας σε νορμοτασικούς ινσουλινοεξαρτώμενους διαβητικούς ασθενείς με νεφροπάθεια αρχικού σταδίου ή χωρίς νεφροπάθεια The EUCLID Study group. Lancet 1998; 351:28-31

44 Studies on the protective effect of ACE inhibitors on retinopathy

45 RAAS Inhibition and Cardiovascular Protection in Diabetic Patients

46 Main outcomes from the HOPE study CV death, MI or stroke MI Stroke Heart failure New diagnosis of diabetes -22% p< % p< % p< % p< % p<0.001 Relative risk reduction in the ramipril-based treatment group compared with the placebo group Adapted from Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342:

47 Incidence of Secondary Outcomes I Ramipril vs Placebo (1) Outcome Ramipril Placebo RR ** 95% CI P (N = 4645) (N = 4652) (%) (%) econdary outcomes Revascularization Hosp.unstable angina Complications diabetes Hosp. heart failure ** RR = Relative Risk

48 Incidence of Secondary Outcomes II Ramipril vs Placebo (2) Outcome Ramipril Placebo RR ** 95% CI P (N = 4645) (N = 4652) Other outcomes Heart failure Cardiac arrest Worsening angina New diagnsis diabetes Unstable angina with ECG changes (%) (%) < < ** RR = Relative Risk

49 Effect on the Composite Primary Outcome of MI, Stroke, CV Death: Ramipril vs Placebo (1) No. of Pts. CVD+ CVD Diabetes+ Diabetes RR (95% CI)

50 MICRO-HOPE Sub-study

51 Proportion of Patients (Kaplan Meier rates) Effect of Ramipril on the Composite Outcome of MI, Stroke and CV Death: The MICRO-HOPE Diabetes Sub-study (2) 0.25 Placebo 0.20 Rampiril Duration of follow-up (days)

52 Incidence of Primary Outcome: Diabetes MICRO-HOPE Sub-study (1) Outcome Ramipril Placebo RR ** 95% CI P (N = 1808) (N = 1769) reduction (%) (%) (%) MI, Stroke, CV Death CV Death MI Stroke ** RR = Relative Risk

53 Effect of Ramipril on Composite Primary Outcome:Diabetes MICRO-HOPE Sub-study (3) Group n Proportion Relative risk taking placebo reduction reduction (95% Cl) Overall Microalbuminuria positive Microalbuminuria negative Cardiovascular disease No cardiovascular disease Dietary hyperglycaemic control Insulin Oral hyperglycaemics Insulin + oral hyperglycaemics Type 1 diabetes Type 2 diabetes RR (95% CI)

54 Mean albumin / creatinine ratio Effect of Ramipril on Degree of Albuminuria: Diabetes MICRO-HOPE Sub-study (4) Placebo Ramipril 2.0 p= p= Time (years)

55 Main outcomes in patients with diabetes: the MICRO-HOPE study Composite endpoint: CV death, MI, or stroke CV death MI Stroke Ramipril n=1808 Placebo n= % p= % p= % p= % p= Relative risk reduction in the ramipril-based treatment group compared with the placebo group Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000; 355:

56 HOPE-TOO (The Ongoing Outcomes)

57 HOPE/HOPE-TOO: Benefits at all levels of risk and with other life-saving drugs New-onset type 2 diabetes HOPE HOPE-TOO Group No. of patients Placebo rate Interaction P-value Group No. of patients Placebo rate Interaction P-value Overall Overall Low Low Medium Medium High High ASA ASA ASA ASA BB + BB BB + BB Lipid meds + Lipid meds Lipid meds + Lipid meds RR (95% CI) RR (95% CI) HOPE/HOPE-TOO Study Investigators. Circulation. 2005;112:

58 HOPE-TOO: Effect of ACEI on major CV events and new-onset type 2 diabetes No. of HOPE patients (%) Event* MI, stroke, or CV death MI Ramipril (n = 2317) 220 (7.9) 146 (5.1) Placebo (n = 2211) 225 (8.4) 169 (6.1) Stroke 59 (2.0) 56 (1.9) CV death 133 (4.4) 126 (4.2) Revascularization 235 (9.1) 259 (10.5) New diagnosis of type 2 diabetes 48 (2.7) *Event rates were calculated as proportions of events in those study participants who were event-free at the end of the in-trial period. 70 (4.0) RR (95% CI) HOPE/HOPE-TOO Study Investigators. Circulation. 2005;112:

59 HOPE-TOO: Additional reduction in major CV events and new-onset type 2 diabetes % Reduction MI 19% New-onset type 2 diabetes 34% Revascularization 16% HOPE/HOPE-TOO Study Investigators. Circulation. 2005;112:

60 ACE Inhibitors in diabetic pts with AMI

61 GISSI-3

62 Η αναστολή του συστήματος RAAS Βελτιώνει το μεταβολισμό της γλυκόζης Καθυστερεί την κλινική εμφάνιση του σακχαρώδους διαβήτη Ασκεί ισχυρή νεφροπροστασία με μείωση της λευκοματουρίας Εμφανίζει ισχυρή καρδιοαγγειακή προστασία Ασκεί οφθαλμική προστασία

63 Thank you