SASKAŅOTS ZVA

Transcript

1 ZĀĻU APRAKSTS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Yarina 3000/ 30 mikrogramu apvalkotās tabletes 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra tablete satur 3000 mikrogramu drospirenona (Drospirenonum) un 30 mikrogramu etinilestradiola (Ethinylestradiolum). Palīgviela: 46 mg laktoze Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā. 3. ZĀĻU FORMA Apvalkotās tabletes Tabletes ir gaiši dzeltenas, apaļas un abpusēji izliektas, katrai tabletei vienādmalu sešstūrī vienā pusē iespiesti burti DO. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Kontracepcija Devas un lietošanas veids Lietošanas veids: iekšķīgai lietošanai Kā lietot Yarina Tabletes jālieto secībā, kāda norādīta uz iepakojuma, katru dienu apmēram vienā un tajā pašā laikā, uzdzerot nedaudz šķidruma, ja nepieciešams. 21 dienu pēc kārtas jālieto pa 1 tabletei dienā. Katrs nākamais iepakojums jāsāk lietot pēc 7 dienu ilga tablešu lietošanas pārtraukuma, kura laikā parasti sākas menstruācijai līdzīga asiņošana. Tā parasti sākas 2-3 dienas pēc pēdējās tabletes lietošanas un var turpināties, sākot lietot nākamo iepakojumu. Kā sākt lietot Yarina Ja pēdējā mēneša laikā nav lietoti hormonālās kontracepcijas līdzekļi Tabletes jāsāk lietot sievietes dabiskā cikla pirmajā dienā (tas ir, pirmajā menstruālās asiņošanas dienā). 1

2 Nomainot citu kombinēto hormonālo kontracepcijas līdzekli (kombinēto perorālo kontracepcijas līdzekli/kpkl), vaginālo riņķi vai transdermālo plāksteri Sievietei vajadzētu sākt lietot Yarina nākošā dienā pēc pēdējās iepriekšējā kombinētā perorālā kontracepcijas līdzekļa aktīvās tabletes (pēdējas tabletes, kas satur aktīvo vielu) lietošanas, vēlākais nākošajā dienā pēc iepriekšējā kontracepcijas līdzekļa no tabletēm brīvā intervāla vai nākošā dienā pēc iepriekšējā KPKL pēdējās neaktīvās (placebo) tabletes. Ja tika lietots vaginālais riņķis vai transdermālais plāksteris, sievietei ieteicams sākt lietot Yarina vaginālā riņķa izņemšanas/plākstera noņemšanas dienā, bet ne vēlāk, kā dienā, kad bija paredzēta nākamā vaginālā riņķa ielikšana/transdermālā plākstera uzlīmēšana. Nomainot tikai progestagēnu saturošo kontracepcijas līdzekli (minipilles, injekcijas, implanti) vai progestagēnu atbrīvojošo intrauterīno sistēmu (IUS) Progestagēnu saturošo kontracepcijas līdzekli var nomainīt jebkurā dienā (implanta vai IUS gadījumā - to izņemšanas dienā, injekcijas gadījumā - dienā, kad plānota nākošā injekcija), taču visos šajos gadījumos ieteicams pirmās 7 dienas papildus tabletēm izmantot barjeras metodi. Pēc aborta grūtniecības pirmajā trimestrī Tabletes var sākt lietot nekavējoties. Ja seko šim norādījumam, sievietei nav nepieciešami papildus kontracepcijas pasākumi. Pēc dzemdībām vai aborta grūtniecības otrajā trimestrī Sievietei ieteicams sākt lietot zāles 21 līdz 28 dienas pēc dzemdībām vai aborta otrajā trimestrī. Ja zāļu lietošanu uzsāk vēlāk, sievietei jāiesaka pirmo 7 tablešu lietošanas dienu laikā papildus izmantot barjeras metodi. Tomēr, ja dzimumsakari jau bijuši, pirms aktuālās perorālo kombinēto kontracepcijas līdzekļu lietošanas sākuma jāizslēdz grūtniecība vai jāsagaida pirmā normālā menstruācija. Informāciju par zāļu lietošanu sievietēm zīdīšanas periodā skatīt 4.6 apakšpunktā. Ko darīt, ja aizmirsts lietot tableti Ja tabletes lietošana aizkavējusies mazāk nekā par 12 stundām, kontraceptīvā efektivitāte nepavājinās. Sievietei jālieto tablete, tiklīdz viņa to atceras, un nākamās tabletes jālieto parastajā laikā. Ja tabletes lietošana aizkavējusies vairāk nekā par 12 stundām, kontraceptīvā efektivitāte var pavājināties. Attiecībā uz aizmirstajām tabletēm jāievēro divi pamatnoteikumi: 1. Tablešu lietošanu nekādā gadījumā nedrīkst pārtraukt ilgāk par 7 dienām dienu ilga nepārtraukta tablešu lietošana ir nepieciešama, lai sasniegtu hipotalāmahipofīzes-olnīcu sistēmas pietiekamu nomākumu. Saskaņā ar iepriekšminēto ikdienas praksē var sniegt šādus ieteikumus: 2

3 1. nedēļa Sievietei jālieto pēdējā aizmirstā tablete, tiklīdz viņa to atceras, pat tad, ja jālieto divas tabletes vienlaikus. Pēc tam viņa turpina lietot tabletes parastajā laikā. Turpmākajās 7 dienās papildus jāizmanto kontracepcijas barjermetodes, piemēram, prezervatīvi. Ja iepriekšējās 7 dienās ir bijušas dzimumattiecības, jāņem vērā, ka ir iespējama grūtniecība. Jo vairāk tablešu ir izlaistas un jo tuvāk tās ir periodiskajam tablešu lietošanas pārtraukumam, jo augstāks ir grūtniecības iestāšanās risks. 2. nedēļa Sievietei jālieto pēdējā aizmirstā tablete, tiklīdz viņa to atceras, pat tad, ja jālieto divas tabletes vienlaikus. Pēc tam viņa turpina lietot tabletes parastajā laikā. Ja iepriekšējās 7 dienās pirms pirmās aizmirstās tabletes sieviete ir lietojusi tabletes pareizi, papildus kontracepcijas metodes nav nepieciešamas. Pretējā gadījumā, kā arī tad, ja sieviete ir aizmirsusi lietot vairāk nekā 1 tableti, viņa jābrīdina, ka turpmākajās 7 dienās jāizmanto papildus kontracepcijas metodes. 3. nedēļa Kontraceptīvās efektivitātes samazināšanās risks ir augsts, jo tuvojas tablešu lietošanas pārtraukums. Tomēr, pielāgojot tablešu lietošanas shēmu, var novērst kontraceptīvās efektivitātes samazināšanos. Rīkojoties vienā no diviem zemāk norādītajiem veidiem, papildus kontracepcijas metodes nav nepieciešamas, ar noteikumu, ka iepriekšējās 7 dienās pirms pirmās aizmirstās tabletes sieviete ir lietojusi tabletes pareizi. Pretējā gadījumā sievietei jāiesaka sekot pirmajam no zemāk minētajiem rīcības veidiem un turpmākajās 7 dienās izmantot papildus kontracepcijas metodes. 1. Sievietei jālieto pēdējā aizmirstā tablete, tiklīdz viņa to atceras, pat tad, ja jālieto divas tabletes vienlaikus. Pēc tam viņa turpina lietot tabletes parastajā laikā. Nākamais iepakojums jāsāk lietot uzreiz, tiklīdz pabeigts iepriekšējais iepakojums, t.i., starp abu iepakojumu lietošanu nav jābūt pārtraukumam. Sievietei var nebūt menstruācijai līdzīgas asiņošanas, kamēr nav izlietots otrais iepakojums, tomēr tablešu lietošanas laikā var būt smērēšanās vai starpmenstruāla asiņošana. 2. Sievietei var arī ieteikt pārtraukt tablešu lietošanu no pašreizējā iepakojuma. Tad jāievēro līdz 7 dienām ilgs tablešu lietošanas pārtraukums, ieskaitot arī dienas, kurās aizmirsts lietot tableti, un pēc tam jāturpina tablešu lietošana no nākamā iepakojuma. Ja sieviete ir aizmirsusi lietot tabletes, un pirmā normālā tablešu lietošanas pārtraukuma laikā viņai nesākas menstruācijai līdzīga asiņošana, jāņem vērā, ka var būt iestājusies grūtniecība. Norādījumi kuņģa-zarnu trakta traucējumu gadījumā Smagu kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu (piemēram, vemšanas vai caurejas) gadījumā zāļu uzsūkšanās var būt nepilnīga, tāpēc jālieto papildu kontracepcijas metodes. Ja 3-4 stundu laikā pēc aktīvās tabletes lietošanas sākas vemšana, jauna (aizvietojoša) tablete jālieto pēc iespējas ātrāk. Ja iespējams, jaunā tablete jālieto 12 stundu laikā pēc parastā tablešu lietošanas laika. Ja ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas, jārīkojas atbilstoši norādījumiem par aizmirstajām tabletēm, 3

4 kas sniegti 4.2 apakšpunktā Kā rīkoties, ja aizmirsts lietot tabletes. Ja sieviete nevēlas mainīt parasto tablešu lietošanas kārtību, viņai jāpaņem papildus tablete(s) no cita blistera iepakojuma. Kā paātrināt vai aizkavēt menstruāciju Lai aizkavētu menstruāciju, sievietei jāturpina lietot nākamo Yarina iepakojumu bez tablešu lietošanas pārtraukuma. Cikla pagarinājumu sieviete var turpināt, cik ilgi vien vēlas, līdz izlietots otrais iepakojums. Cikla pagarinājuma laikā sievietei var būt starpmenstruāla asiņošana vai smērēšanās. Pēc parastā 7 dienu tablešu lietošanas pārtraukuma jāatsāk regulāra Yarina lietošana. Lai pārceltu menstruācijas sākumu no vienas nedēļas dienas uz citu, sievietei var ieteikt saīsināt tablešu lietošanas pārtraukumu par tik dienām, cik viņa vēlas. Jo īsāks ir pārtraukums, jo lielāks ir risks, ka viņai nesāksies menstruācijai līdzīga asiņošana, bet nākamā iepakojuma lietošanas laikā būs starpmenstruāla asiņošana vai smērēšanās (tāpat kā aizkavējot menstruāciju) Kontrindikācijas Kombinētus perorālos kontracepcijas līdzekļus (KPKL) nevajadzētu lietot, ja ir kāds no zemāk minētiem stāvokļiem. Ja kāds no tiem pirmo reizi parādās lietojot KPKL, nekavējoties jāpārtrauc zāļu lietošana. Venoza tromboze šobrīd vai anamnēzē (dziļo vēnu tromboze, plaušu embolija). Arteriāla tromboze šobrīd vai anamnēzē (piemēram, miokarda infarkts) vai trombozes prodroma (piemēram, stenokardija un pārejoši išēmiski traucējumi). Cerebrovaskulāri traucējumi šobrīd vai anamnēzē. Izteikti vai vairāki arteriālās trombozes riska faktori: cukura diabēts ar vaskulāriem simptomiem, smaga hipertensija, smaga dislipoproteīnēmija. Pārmantota vai iegūta venozās vai arteriālās trombozes predispozīcija, piemēram, aktivētā proteīna C (APC) rezistence, antitrombīna III trūkums, proteīna C trūkums, proteīna S trūkums, hiperhomocisteīnēmija un antifosfolipīdu antivielas (antikardiolipīna antivielas, lupus antikoagulanti). Smaga aknu slimība šobrīd vai anamnēzē, ja aknu funkciju rādītāji nav normalizējušies. Smaga nieru mazspēja vai akūta nieru mazspēja. Aknu audzēji šobrīd vai anamnēzē (labdabīgi vai ļaundabīgi). Ļaundabīgs dzimumhormonu atkarīgs audzējs (piemēram, dzimumorgānu vai krūts) vai aizdomas par to. Neskaidras izcelsmes asiņošana no maksts. Anamnēzē migrēna ar fokāliem neiroloģiskiem simptomiem. Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. 4

5 4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Brīdinājumi Ja ir kāds no zemāk minētiem stāvokļiem/riska faktoriem, katrai sievietei individuāli rūpīgi jāapsver KPKL lietošanas sagaidāmā lietderība un iespējamais risks un ar sievieti tas jāapspriež, pirms viņa pieņem lēmumu sākt lietot zāles. Ja kāds no šiem stāvokļiem vai riska faktoriem pasliktinās, recidivē vai parādās pirmo reizi, sievietei jākonsultējas ar ārstu. Ārstam jāizlemj, vai zāļu lietošana jāpārtrauc. Asinsrites traucējumi Visu kombinēto perorālo kontracepcijas līdzekļu (KPKL) lietošanas laikā paaugstinās venozās trombembolijas (VTE) risks salīdzinājumā ar sievietēm, kas tos nelieto. Visaugstākais VTE risks ir pirmajā gadā, kad sieviete uzsāk KPKL lietošanu vai kad viņa atsāk KPKL lietošanu pēc vismaz vienu mēnesi ilga pārtraukuma. Epidemioloģiski pētījumi liecina, ka sievietēm bez zināmiem VTE riska faktoriem, kuras lieto mazas estrogēnu devas (<50 µg etinilestradiola) saturošus perorālos kontraceptīvus (tajā skaitā YAZ), VTE rašanās aptuvenais biežums ir apmēram no 20 gadījumiem uz sievietes gadiem (levonorgestrelu saturošajiem KPKL) līdz 40 gadījumiem uz sievietes gadiem (desogestrelu/ gestodēnus saturošajiem KPKL). Salīdzinājumā, sievietēm, kuras nelieto KPKL, biežums ir 5 10 gadījumi uz sievietes gadiem un 60 gadījumi uz grūtniecību. 1-2% gadījumu VTE ir letāla. Epidemioloģisko pētījumu dati liecina, ka VTE risks drospirenonu saturošiem KPKL ir augstāks nekā levonorgestrelu saturošiem KPKL (tā sauktajiem otrās paaudzes preparātiem) un var būt vienāds ar risku dezogestrelu/gestodēnu saturošiem KPKL (tā sauktajiem trešās paaudzes preparātiem). Epidemioloģiskie pētījumu dati arī parāda, ka, lietojot KPKL, paaugstinās arī arteriālās trombembolijas (miokarda infarkts, pārejoša išēmiska lēkme) risks. Ļoti retos gadījumos ir ziņots par trombozi, kas kontraceptīvo tablešu lietotājām ir radusies citos asinsvados, piemēram, aknu, mezenteriālajās, nieru, smadzeņu vai tīklenes vēnās un artērijās. Nav vienprātības jautājumā, vai šo trombožu rašanās ir saistīta ar hormonālo kontraceptīvu lietošanu. Venozas vai arteriālas trombozes/trombembolijas vai cerebrovaskulāro traucējumu simptomi var būt: neparastas unilaterālas sāpes un/vai pietūkums kājā, pēkšņas stipras sāpes krūšu kurvī ar vai bez izstarojuma uz kreiso roku, pēkšņs elpas trūkums, pēkšņs klepus, jebkuras neierastas, stipras, ilgstošas galvassāpes, pēkšņs daļējs vai pilnīgs redzes zudums, redzes dubultošanās, 5

6 apgrūtināta runa vai afāzija, vertigo, kolapss ar vai bez fokālām krampju lēkmēm, nespēks vai izteikts nejutīgums, kas pēkšņi skar vienu ķermeņa pusi vai daļu, kustības traucējumi, akūts vēders. Venozas trombembolijas risku KPKL lietotājām paaugstina: vecums pozitīvi ģimenes anamnēzes dati (piemēram, venoza trombembolija brāļiem, māsām vai vecākiem relatīvi agrīnā vecumā). Ja ir aizdomas par pārmantotu predispozīciju, sieviete jānosūta uz konsultāciju pie speciālista, pirms tiek izlemts jautājums par KPKL lietošanu. ilgstoša imobilizācija, liela apjoma operācijas, jebkura kāju operācija vai smaga trauma. Šajos gadījumos ieteicama kontraceptīvo tablešu lietošanas pārtraukšana (plānotu operāciju gadījumā vismaz četras nedēļas pirms tam) un neatsākšana ātrāk nekā divas nedēļas pēc pilnīgas kustību atjaunošanās. Jāapsver antitrombotisku terapiju, ja tablešu lietošana nav jau iepriekš pārtraukta. aptaukošanās (ķermeņa masas indekss pārsniedz 30 kg/m 2 ) nav vienprātības uzskatos par varikozo vēnu un virspusēja tromboflebīta iespējamo lomu venozās trombozes attīstībā. KPKL lietotājām arteriālās trombembolijas vai cerebrovaskulāru traucējumu risks paaugstinās šādos gadījumos: vecums, smēķēšana (sievietēm, kuras vecākas par 35 gadiem, stingri jāiesaka atteikties no smēķēšanas, ja viņas vēlas lietot KPKL), dislipoproteinēmija, hipertensija, migrēna, aptaukošanās (ķermeņa masas indekss ir lielāks par 30 kg/m 2 ), pozitīva ģimenes anamnēze (arteriālā trombebolija māsai, brālim vai kādam no vecākiem relatīvi agrīnā vecumā). Ja ir aizdomas par pārmantotu predispozīciju, sievietei pirms KPKL lietošanas uzsākšanas jākonsultējas ar ārstu, sirds vārstuļu slimības, ātriju fibrilācija. Viena nopietna venozas vai arteriālas slimības riska faktora vai vairāku faktoru esamība var tikt izvērtēta kā kontrindikācija. Jāņem vērā arī iespējama antikoagulantu terapija. KPKL lietotājas jābrīdina, ka gadījumā, ja parādās iespējami trombozes simptomi, nekavējoties jākonsultējas ar ārstu. Ja ir aizdomas par trombozi vai tā ir apstiprināta, KPKL lietošana ir jāpārtrauc. Ņemot vērā 6

7 antikoagulantu (kumarīnu grupa) terapijas teratogenitāti, ir jāizvēlas adekvāta kontracepcijas metode. Jāņem vērā, ka trombembolijas risks paaugstinās pēcdzemdību periodā (informāciju skatīt 4.6 apakšpunktā Grūtniecība un zīdīšanas periods ). Citas slimības, kas saistītas ar asinsrites traucējumiem, ir, piemēram, cukura diabēts, sistēmas sarkanā vilkēde, hemolītiski urēmiskais sindroms, hroniska iekaisuma zarnu slimība (Krona slimība vai čūlainais kolīts) un sirpjveida šūnu anēmija. Ja KPKL lietošanas laikā migrēna kļūst biežāka vai stiprāka (kas var būt smadzeņu asinsrites traucējumu prodroma), KPKL lietošana varētu būt nekavējoties jāpārtrauc. Audzēji Dažu epidemioloģisku pētījumu dati liecina, ka, ilgstoši lietojot KPKL (> 5 gadus), paaugstinās dzemdes kakla vēža risks, bet joprojām tiek diskutēts par to, kādā mērā šī atrade ir izskaidrojama ar seksuālo uzvedību un citiem faktoriem, piemēram, cilvēka papillomas vīrusu (HPV-human papilloma virus). 54 epidemioloģisku pētījumu metaanalīze liecina, ka sievietēm, kuras lieto KPKL, ir nedaudz paaugstināts krūts vēža relatīvais risks (RR = 1,24). Paaugstinātais risks pakāpeniski izzūd 10 gadu laikā pēc KPKL lietošanas pārtraukšanas. Tā kā sievietes līdz 40 gadu vecumam ar krūts vēzi saslimst reti, sievietēm, kuras lieto vai nesen lietojušas KPKL, diagnosticētais krūts vēža gadījumu skaits ir mazs attiecībā pret krūts vēža vispārējo risku. Šie pētījumi nesniedz pierādījumus par cēloņiem. Konstatētais paaugstinātais risks var būt saistīts ar krūts vēža agrīnāku diagnosticēšanu KPKL lietotājām, KPKL bioloģisko ietekmi vai ar abu faktoru kombināciju. Krūts vēzis, kas diagnosticēts kontraceptīvu lietotājām, parasti ir mazāk progresējis nekā vēzis, kas diagnosticēts sievietēm, kuras kontraceptīvus nelieto. KPKL lietotājām retos gadījumos ir konstatēti labdabīgi, bet vēl retāk ļaundabīgi aknu audzēji. Atsevišķos gadījumos šie audzēji vai izraisīt dzīvībai bīstamu intraabdominālu asiņošanu. Ja sievietei, kura lieto KPKL, rodas stipras sāpes vēdera augšdaļā, aknu palielināšanās vai intraabdominālas asiņošanas pazīmes, diferenciāldiagnozē jāņem vērā aknu audzēja iespējamība. Lielu devu (50 µg etinilestradiola) KPKL lietošana samazina endometrija un olnīcu vēža risku. Nav apstiprināts, ka tas attiecināms arī uz zemu devu KPKL. Citi stāvokļi Yarina sastāvā esošais progestīns ir aldosterona antagonists ar kāliju aizturošām īpašībām. Vairumā gadījumu nav paredzama kālija līmeņa paaugstināšanās. Klīniskajā pētījumā drospirenona lietošana pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru bojājumu un vienlaicīgu kāliju aizturošu līdzekļu lietošanu, mazliet, bet ne būtiski paaugstināja kālija koncentrāciju serumā. Tāpēc pirmajā zāļu lietošanas cikla laikā tiek ieteikts pārbaudīt kālija līmeni serumā pacientēm ar nieru mazspēju un tām, kurām pirms ārstēšanas kālija līmenis serumā ir augšējā normas robežā un kuras vienlaicīgi lieto kāliju aizturošas zāles. Skatīt arī 4.5 apakšpunktā. Sievietēm ar hipertrigliceridēmiju, vai arī ģimenes hipertrigliceridēmiju anamnēzē, lietojot KPKL, var paaugstināties pankreatīta risks. 7

8 Kaut gan ir ziņojumi, ka daudzām sievietēm, lietojot KPKL, nedaudz paaugstinās asinsspiediens, klīniski nozīmīga paaugstināšanās ir reta. Tikai retos gadījumos nepieciešama nekavējoša KPKL terapijas pārtraukšana. Ja KPKL lietošanas laikā iepriekš diagnosticētas hipertensijas gadījumā, pastāvīgi paaugstināts asinsspiediens vai būtiska asinsspiediena paaugstināšanās adekvāti nepadodas nozīmētajai antihipertensīvai terapijai, KPKL lietošana ir jāpārtrauc. Pēc atbilstošas izvērtēšanas KPKL lietošanu var atsākt, ja ar antihipertensīvo terapiju ir iespējams nodrošināt normotensīvu stāvokli. Ir dati, ka gan grūtniecība, gan KPKL lietošana var izraisīt vai pasliktināt dažus stāvokļus, tomēr pierādījumi par saistību ar KPKL lietošanu ir nepārliecinoši - ar holestāzi saistīta dzelte un/vai nieze; žultsakmeņu slimība; porfīrija; sistēmas sarkanā vilkēde; hemolītiski urēmiskais sindroms; Sidenhema horeja; herpes gestationis; ar otosklerozi saistīts dzirdes zudums. Sievietēm ar pārmantotu angioneirotisko tūsku eksogēnie estrogēni var izraisīt klīnisko simptomu parādīšanos vai angioneirotiskās tūskas paasinājumu. Akūtu vai hronisku aknu darbības traucējumu dēļ var būt nepieciešams pārtraukt KPKL lietošanu, kamēr aknu funkciju raksturlielumi normalizējas. Ja atkārtojas holestātiskā dzelte, kas pirmoreiz radusies grūtniecības laikā vai dzimumhormonu iepriekšējas lietošanas laikā, KPKL lietošana jāpārtrauc. Kaut gan KPKL var ietekmēt perifēro insulīna rezistenci un glikozes toleranci, nav pierādījumu, ka diabēta slimniecēm, kas lieto mazu devu KPKL (satur <0,05 mg etinilestradiola), būtu jāmaina terapijas režīms. Tomēr diabēta slimnieces KPKL lietošanas laikā rūpīgi jānovēro, īpaši sākumā. Ir ziņots, ka KPKL lietošanas laikā var pasliktināties endogēnās depresijas, epilepsijas, Krona slimības un ulcerozā kolīta slimnieču stāvoklis. Reizēm var rasties hloazma, it īpaši sievietēm, kurām hloazma ir bijusi grūtniecības laikā (chloasma gravidarum). KPKL lietošanas laikā sievietēm ar noslieci uz hloazmu ir jāizvairās no saules vai ultravioletā starojuma iedarbības. Katra tablete satur 46 mg laktozes. Tas jāņem vērā, lietojot zāles bezlaktozes diētas pacientēm ar reti sastopamo iedzimto galaktozes nepanesamību, iedzimto Lapp laktāzes deficītu vai glikozesgalaktozes malabsorbciju. Medicīniska izmeklēšana / konsultācija Pirms Yarina lietošanas sākuma vai atsākšanas jāiegūst pilnīga medicīniska anamnēze (tajā skaitā ģimenes anamnēze) un jāizslēdz iespējama grūtniecība. Jānosaka asinsspiediens un jāveic fizikālā izmeklēšana, vadoties pēc kontrindikācijām (skatīt 4.3 apakšpunktā) un brīdinājumiem (skatīt 4.4 apakšpunktā). Ir jārekomendē sievietei rūpīgi izlasīt un ievērot lietošanas instrukciju. Nosakot šo veselības pārbaužu biežumu un apjomu, jāievēro vispāratzītās prakses vadlīnijas, kā arī tās jāpielāgo katrai sievietei individuāli. Sievietes jābrīdina, ka perorālās kontracepcijas līdzekļi nepasargā no HIV infekcijas (AIDS) un citām seksuāli transmisīvām slimībām. 8

9 Samazināta efektivitāte KPKL efektivitāte var samazināties, ja ir aizmirsts lietot aktīvās tabletes (skatīt 4.2 apakšpunktā), kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu gadījumā (skatīt 4.2 apakšpunktā) vai vienlaikus lietojot citas zāles (skatīt 4.5 apakšpunktā). Samazināta menstruālā cikla kontrole Tāpat kā lietojot visus pārējos KPKL, ir iespējama neregulāra asiņošana (smērēšanās vai neparedzēta asiņošana), it īpaši lietošanas pirmajos mēnešos. Tāpēc jebkuras neregulāras asiņošanas novērtēšanai ir nozīme tikai pēc apmēram 3 ciklus ilga adaptācijas perioda. Ja neregulāra asiņošana saglabājas vai rodas pēc tam, kad iepriekšējie cikli ir bijuši regulāri, jāņem vērā, ka tās cēloņi varētu būt arī nehormonālas dabas, un jāveic atbilstoši diagnostiski pasākumi, lai izslēgtu iespējamu ļaundabīgu procesu vai grūtniecību. Var būt nepieciešama arī kiretāža. Dažām sievietēm no tabletēm brīvajā periodā var nebūt pārtraukšanas asiņošanas. Ja KPKL tiek lietoti atbilstoši 4.2 apakšpunktā sniegtajiem norādījumiem, maz ticams, ka sievietei varētu būt iestājusies grūtniecība. Tomēr, ja pirms pirmās iztrūkstošās pārtraukšanas asiņošanas KPKL nav lietoti atbilstoši šiem norādījumiem, vai arī ja pārtraukšanas asiņošanas nav divas reizes, vispirms jāizslēdz grūtniecība, un tikai tad drīkst turpināt KPKL lietošanu Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Piezīme: Lai noteiktu potenciālu mijiedarbību, jāievēro vienlaikus lietojamā preparāta zāļu aprakstā norādītā informācija. Citu zāļu ietekme uz Yarina Mijiedarbības starp kontraceptīviem līdzekļiem un citām zālēm rezultātā var rasties neparedzēta asiņošana un/vai tikt zaudēta kontraceptīvā iedarbība. Publikācijās ir ziņots par sekojošu mijiedarbību. Metabolisms aknās Iespējama mijiedarbība ar zālēm, kas inducē aknu enzīmus, kā rezultātā var paaugstināties dzimumhormonu klīrenss (piemēram, ar fenitoīnu, barbiturātiem, primidonu, karbamazepīnu, rifampicīnu, bosentanu un HIV zālēm (piemēram, ritonaviru, nevirapīnu) un iespējams arī ar okskarbazepīnu, topiramātu, felbamātu, grizeofulvīnu un preparātiem, kas satur asinszāli (hypericum perforatum)). Maksimālu enzīmu indukciju novēro aptuveni 10 dienu laikā, bet tā var turpināties vismaz 4 nedēļas pēc zāļu terapijas pārtraukšanas. Mijiedarbība ar enterohepatisko cirkulāciju Ir ziņots, ka kontraceptīvā efektivitāte var tikt zaudēta antibiotiku, piemēram, penicilīnu un tetraciklīnu terapijas gadījumā. Šī efekta darbības mehānisms nav noskaidrots. Rīcība 9

10 Sievietēm, kas īslaicīgi (līdz vienai nedēļai) lieto kādu no augstāk minēto zāļu grupām vai atsevišķas aktīvās vielas (aknu enzīmus inducējošas zāles) izņemot rifampicīnu, papildus KPKL būtu jālieto barjermetode terapijas laikā un 7 dienas pēc tās pārtraukšanas. Sievietēm, kas vienlaicīgi ar KPKL saņem rifampicīna terapiju, barjermetode būtu jālieto līdztekus ar zāļu lietošanu un 28 dienas pēc to pārtraukšanas. Sievietēm, kurām ilgstoši jālieto aknu enzīmus inducējošas aktīvās vielas, jāizvēlas cita piemērota nehormonāla kontracepcijas metode. Sievietēm, kuras lieto antibiotikas (izņemot rifampicīnu, skatīt iepriekš), būtu jālieto barjermetode līdz 7 dienām pēc terapijas pārtraukšanas. Ja barjermetodes lietošanas laikā ir izlietotas visas aktīvās tabletes no KPKL blistera iepakojuma, neaktīvās tabletes ir jāizmet un nekavējoties jāsāk lietot tabletes no nākamā KPKL iepakojuma. Drospirenona galvenie metabolīti cilvēka plazmā veidojas bez citohroma P450 sistēmas iesaistīšanās. Tādējādi maz ticams, ka šīs enzīmu sistēmas inhibitori varētu ietekmēt drospirenona metabolismu. Yarina ietekme uz citām zālēm Perorālā kontracepcija var ietekmēt citu noteiktu aktīvo vielu metabolismu. Atbilstoši tam koncentrācija plazmā un audos var gan paaugstināties (piemēram, ciklosporīnam) vai samazināties (piemēram, lamotrigīnam). Pamatojoties uz inhibēšanas pētījumiem in vitro un mijiedarbības pētījumiem in vivo brīvprātīgām sievietēm, kuras kā mērķa substrātu lietoja omeprazolu, simvastatīnu un midazolāmu, pierādīja, ka 3 mg drosperinona deva maz tiecas mijiedarboties ar citu aktīvo vielu metabolismu. Citi mijiedarbības veidi Pacientēm bez nieru mazspējas vienlaicīga drospirenona un AKE inhibitoru vai nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošana būtiski neietekmēja kālija līmeni serumā. Tomēr vienlaicīga Yarina un aldosterona antagonistu vai kāliju saudzējošu diurētisku līdzekļu lietošana nav pētīta. Šajā gadījumā kālija līmenis serumā jānosaka terapijas pirmā cikla laikā. Skatīt arī 4.4 apakšpunktā. Laboratoriskie izmeklējumi Kontraceptīvo steroīdu lietošana var ietekmēt dažu laboratorisko izmeklējumu rezultātus, tajā skaitā aknu, vairogdziedzera, virsnieru un nieru funkciju bioķīmiskos raksturlielumus, (transporta) proteīnu, piemēram, kortikosteroīdus saistošā globulīna un lipīdu/lipoproteīnu frakcijas līmeni asinīs, ogļhidrātu metabolisma raksturlielumus, asinsreces un fibrinolīzes raksturlielumus. Pārmaiņas parasti nepārsniedz laboratorisko raksturlielumu normas robežas. Drospirenons paaugstina plazmas renīna aktivitāti un plazmas aldosterona līmeni, ko rada nelielā antimineralokortikoīdā aktivitāte Fertilitāte, grūtniecības un barošana ar krūti 10

11 Grūtniecība Yarina nav paredzēts lietošanai grūtniecības periodā. Ja grūtniecība iestājas Yarina lietošanas laikā, zāļu turpmāka lietošana ir nekavējoties jāpārtrauc. Tomēr plaši epidemioloģiski pētījumi nav pierādījuši paaugstinātu iedzimtu patoloģiju risku bērniem, kuri piedzimuši sievietēm pēc KPKL lietošanas pirms grūtniecības, ne arī teratogēnu ietekmi gadījumos, kad KPKL netīšām tika lietots agrīnā grūtniecības periodā. Pētījumi ar dzīvniekiem parādījuši blakusparādības grūtniecības un zīdīšanas periodā (skatīt 5.3 apakšpunktā). Balstoties uz šiem datiem, nevar izslēgt iespējamas blakusparādības, kas varētu rasties no aktīvo vielu hormonālās darbības. Tomēr vispārēja pieredze, lietojot KPKL grūtniecības laikā, nepierāda faktiskas blakusparādības cilvēkam. Tā kā ir ļoti maz datu par Yarina lietošanu grūtniecības laikā, nevar izdarīt secinājumus par Yarina ietekmi uz grūtniecību, augļa vai jaundzimušā veselību. Līdz šim nav pieejami atbilstoši epidemioloģiskie dati. Barošana ar krūti Lietojot KPKL zīdīšanas laikā, tie var samazināt piena daudzumu un mainīt mātes piena sastāvu. Tādēļ parasti nav ieteicams lietot KPKL, kamēr bērns nav pilnīgi atšķirts no krūts. Neliels daudzums kontraceptīvo steroīdu un/vai to metabolītu var nokļūt mātes pienā. Šis daudzums var ietekmēt bērnu Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. KPKL lietotājām nav novērota ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Nevēlamas blakusparādības Biežākās nopietnās blakusparādības, kas saistītas ar KPKL, lietošanu ir uzskaitītas 4.4 apakšpunktā. Tabulā blakusparādību biežums definēts kā bieži ( 1/100 līdz <1/10), retāk ( 1/1 000 līdz <1/100) un reti ( 1/ līdz < 1/1 000). Yarina lietošanas laikā ir saņemti ziņojumi par sekojošām blakusparādībām: Orgānu klasifikācija (MedDRA 12.0) Imūnās traucējumi sistēmu versija sistēmas Blakusparādību biežums bieži retāk reti Hipersensitivitāte Astma 11

12 Orgānu klasifikācija (MedDRA 12.0) sistēmu versija Blakusparādību biežums bieži retāk reti Endokrīnās sistēmas traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu traucējumi sistēmas Ausu un labirinta bojājumi Asinsvadu traucējumi sistēmas Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi Menstruālā cikla traucējumi, starpmenstruāla asiņošana, sāpes krūts dziedzerī Depresīvs garastāvoklis Galvassāpes Libido izmaiņas Izdalījumi no krūts dziedzera Pavājināta dzirde Migrēna Hipertensija, hipotensija Trombembolija Slikta dūša Vemšana Pinnes Nieze Izsitumi Erythema nodosum Erythema multiforme Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Pastiprināti izdalījumi, kandidoze vaginālā Vaginīts Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Tūska, ķermeņa masas izmaiņas Ir ziņots par sekojošām smagām blakusparādībām sievietēm KPKL lietošanas laikā, kas jau norādītas 4.4 apakšpunktā Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā : - venoza trombembolija, - arteriāla trombembolija, - hipertensija, - aknu audzēji, - dažādu stāvokļu pasliktināšanās vai parādīšanās, kuru saistība ar KPKL lietošanu nav pilnībā pierādīta: Krona slimība, ulcerozais kolīts, epilepsija, migrēna, dzemdes mioma, porfīrija, sistēmas sarkanā vilkēde, Herpes gestationis, Sidenhema horeja, hemolītiski urēmiskais sindroms, holestātiskā dzelte, 12

13 - hloazma, - akūti vai hroniski aknu funkcijas traucējumi, kā rezultātā KPKL lietošana jāpārtrauc, kamēr aknu funkcionālie testi normalizēsies, - sievietēm ar pārmantotu angioneirotisku tūsku eksogēnie estrogēni var izraisīt angioneirotiskās tūskas klīnisko simptomu parādīšanos vai paasinājumu. Saslimstība ar krūts vēzi ir mazliet biežāka KPKL lietotāju vidū. Tā kā krūts vēzis ir reti sastopams sievietēm, kas jaunākas par 40 gadiem, pacientu skaits ir mazs, lai noteiktu vispārējo krūts vēža risku. Cēloņsakarība ar KPKL lietošanu nav zināma. Papildus informāciju var iegūt 4.3 un 4.4 apakšpunktos. Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot Zāļu apraksta beigās norādīto Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietni Pārdozēšana Līdz šim nav nekādas klīniskās pieredzes attiecībā uz Yarina pārdozēšanu. Preklīniskajos pētījumos nav ziņots par nopietnu kaitīgu ietekmi pārdozēšanas rezultātā. Pamatojoties uz vispārējo pieredzi ar kombinētajiem perorālajiem kontraceptīviem, šādos gadījumos var rasties sekojoši simptomi: slikta dūša, vemšana un jaunām sievietēm viegla vagināla asiņošana. Antidota nav, un ārstēšana ir simptomātiska. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: Progestogēns un estrogēns, fiksēta kombinācija. ATĶ kods: G03AA12 Pērla indekss kontraceptīvās metodes neefektivitātes noteikšanai: 0,09 (augšējais divpusējais 95% ticamības ierobežojums: 0,32) Kopā Pērla indekss (metodes neefektivitāte + neveiksmīgs pacienta faktors): 0,57 (augšējais divpusējais 95% ticamības ierobežojums: 0,90). Yarina kontraceptīvās darbības pamatā ir vairāku faktoru mijiedarbība, no kuriem svarīgākie ir ovulācijas nomākšana un izmaiņas endometrijā. Yarina ir kombinētās perorālās kontracepcijas līdzeklis, kur sastāvā ir etinilestradiols un progestogēns drospirenons. Terapeitiskās devās drospirenonam piemīt arī antiandrogēnas un vieglas antimineralokortikoīdu īpašības. Tam nepiemīt estrogēna, glikokortikoīdu vai antiglikokortikoīdu iedarbība. Drospirenons farmakoloģiski ir ļoti līdzīgs dabiskajam hormonam progesteronam. 13

14 Klīniskajos pētījumos ir pierādīts, ka Yarina vieglās antimineralokortikoīdu īpašības izraisa nelielus antimineralokortikoīdu efektus Farmakokinētiskās īpašības Drospirenons Uzsūkšanās Pēc iekšķīgas lietošanas drospirenons ātri un gandrīz pilnībā uzsūcas. Maksimālā koncentrācija serumā apmēram 38 ng/ml tiek sasniegta 1-2 stundas pēc vienreizējas devas lietošanas. Bioloģiskā pieejamība ir %. Vienlaicīga uztura lietošana neietekmē drospirenona bioloģisko pieejamību. Izkliede Pēc iekšķīgas lietošanas drospirenona līmenis serumā samazinās atbilstoši eliminācijas pusperiodam 31 stundai. Drospirenons saistās ar seruma albumīnu, bet nesaistās ar dzimumhormonus saistošo globulīnu (SHBG sex hormone binding globuline) vai kortikoīdus saistošo globulīnu (CBG corticoid binding globulin). Tikai 3-5% no kopējās aktīvās vielas koncentrācijas serumā ir brīva steroīda veidā. Etinilestradiola inducētā SHBG daudzuma palielināšanās neietekmē drospirenona saistīšanos ar seruma proteīniem. Drospirenona vidējais šķietamais izkliedes tilpums ir 3,7 ± 1,2 l/kg. Biotransformācija Pēc iekšķīgas lietošanas drospirenons intensīvi tiek metabolizēts. Galvenie metabolīti plazmā ir drospirenona skābes forma, kas rodas, atveroties laktona gredzenam, un 4,5-dihidrodrospirenona- 3-sulfāts, kuri abi veidojas, neiesaistoties P450 sistēmai. Drospirenons nelielā mērā metabolizējas citohroma P450 3A4 ietekmē un in vitro parāda spēju inhibēt šo enzīmu un citohromu P450 1A1, citohromu P450 2C9 un citohromu P450 2C19. Eliminācija Drospirenona metabolisma klīrensa ātrums ir 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenons izdalās neizmainītā veidā tikai nelielā daudzumā. Dropirenona metabolīti tiek izvadīti fēcēs un urīnā attiecībā apmēram 1,2 : 1,4. Metabolītu eliminācijas pusperiods urīnā un fēcēs ir apmēram 40 stundas. Līdzsvara koncentrācija Terapijas laikā drospirenona maksimālā līdzsvara koncentrācija serumā ir apmēram 70 ng/ml un tā tiek sasniegta apmēram 8 dienu laikā. Drospirenona līmenis serumā palielinās apmēram 3 reizes, ņemot vērā terminālā eliminācijas pusperioda un devu intervāla koeficientu. Īpašas populācijas Ietekme nieru bojājuma gadījumā 14

15 Līdzsvara koncentrācijā drospirenona daudzums serumā sievietēm ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss CLcr ml/min.) bija līdzīgi, kā sievietēm ar normālu nieru funkciju (CLcr. >80 ml/min.). Drospirenona līmenis serumā sievietēm ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr ml/min.) vidēji bija par 37% augstāks, salīdzinot ar sievietēm ar normālu nieru funkciju. Ārstēšanu ar drospirenonu visas grupas panesa labi. Ārstēšana ar drospirenonu neliecināja par jebkādu klīniski nozīmīgu ietekmi uz kālija koncentrāciju serumā. Ietekme aknu bojājuma gadījumā Vienreizējas devas pētījumā brīvprātīgajām ar vidēji smagu aknu bojājumu pēc iekšķīgas lietošanas novēroja apmēram par 50% mazāku šķietamo klīrensu (CL/f), salīdzinot ar normālu aknu funkciju. Novērotā drospirenona klīrensa samazināšanās brīvprātīgajām ar vidēji smagu aknu bojājumu, salīdzinot ar veselām brīvprātīgajām, kālija koncentrācijas serumā ziņā neizskaidro jebkādu saredzamu atšķirību starp divām volontieru grupām. Pat diabēta un vienlaicīgas ārstēšanas ar spironolaktonu gadījumos (divi faktori, kas pacientu var predisponēt hiperkaliēmijai) netika novērota kālija līmeņa palielināšanās serumā virs normas augšējās robežas. Pamatojoties uz šī pētījuma rezultātiem, jāsecina, ka drospirenona/etinilestradiola panesība pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu bojājumu (Child-Pugh B) ir laba. Etniskās grupas Sievietes piederībai kaukāziešu vai japāņu etniskajai grupai nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz drospirenona un etinilestradiola farmakokinētiku. Etinilestradiols Uzsūkšanās Pēc iekšķīgas lietošanas etinilestradiols ātri un pilnīgi absorbējas. Maksimālā koncentrācija serumā 100 pg/ml tiek sasniegta 1-2 stundu laikā pēc 30 μg lietošanas. Uzsūkšanās un pirmā aknu loka laikā etinilestradiols plaši metabolizējas, uzrādot plašu variāciju diapazonu. Absolūtā biopieejamība ir apmēram 45 %. Izkliede Etinilestradiola šķietamais izkliedes tilpums ir aptuveni 5 l/kg un saistīšanās ar plazmas albumīniem ir apmēram 98 %. Etinilestradiols izraisa SHBG un CBG sintēzi aknās. Ārstējot ar 30 μg etinilestradiola, SHBG koncentrācija plazmā palielinās no 70 līdz 350 nmol/l. Etinilestradiols nelielā daudzumā izdalās krūts pienā (0,02 % no devas). Biotransformācija Etinilestradiola pilnībā metabolizējas (plazmas klīrensa ātrums ir 5 ml/min/kg). Eliminācija Etinilestradiols neizdalās neizmainītā veidā, tā metabolīti izdalās ar urīnu un žulti attiecībā 4:6. Metabolītu ekskrēcijas pusperiods ir apmēram 1 diena. Eliminācijas pusperiods ir 20 stundas. 15

16 Līdzsvara koncentrācija Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta ārstēšanas cikla otrajā pusē, kad etinilestradiola līmenis serumā palielinās apmēram 1,4 2,1 reizi Preklīniskie dati par drošumu Laboratorijas dzīvniekiem novēroja atzītus un pierādītus drospirenona un etinilestradiola farmakoloģiskos efektus. Reproduktīvās toksicitātes pētījumos novēroto embriotoksisko un fetotoksisko ietekmi uz dzīvniekiem uzskata kā sugas specifisku. Yarina sastāvā esošā drosperinona ilgstošas lietošanas rezultātā novēroja dzimumorgānu diferenciācijas traucējumus žurkām, bet ne pērtiķiem. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Tabletes kodols: Laktozes monohidrāts Kukurūzas ciete Preželatinizēta kukurūzas ciete Povidons K 25 Magnija stearāts Tabletes apvalks: Hipromeloze Makrogols 6000 Talks Titāna dioksīds (E 171) Dzeltenais dzelzs oksīda pigments (E 172) 6.2. Nesaderība Nav piemērojama Uzglabāšanas laiks 3 gadi Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi Iepakojuma veids un saturs 16

17 Yarina tabletes iepakotas blisterī, kas sastāv no caurspīdīgas polivinilhlorīda plēves un metāliskas alumīnija folijas (matētā puse termiski piekausējama). Iepakojuma lielumi: 21 tablete 3 x 21 tablete 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Visas zāles jāuzglabā pareizi, bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Bayer Pharma AG Berlin, D Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS 2013.gada 23. maijs. Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Zāļu valsts aģentūras tīmekļa vietnē 17