נוירולוגיה מודלים גנטיים של מחלת פרקינסון בעכברים גירוי לא פולשני של אזורי מוח עמוקים אתגרים בהערכה הקלינית של ליקוי קוגניטיבי קל

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "נוירולוגיה מודלים גנטיים של מחלת פרקינסון בעכברים גירוי לא פולשני של אזורי מוח עמוקים אתגרים בהערכה הקלינית של ליקוי קוגניטיבי קל"

Transcript

1 נוירולוגיה יוני 2012 גליון מס' 10 כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל JINA - Journal of the Israeli Neurological Association גירוי לא פולשני של אזורי מוח עמוקים אתגרים בהערכה הקלינית של ליקוי קוגניטיבי קל 18 מודלים גנטיים של מחלת פרקינסון בעכברים 30 ISSN = Nṿyrṿlṿgyh 12

2 עמוד המערכת "נוירולוגיה", כתב עת האיגוד הנוירולוגי בישראל, גליון מס' 10, יוני 2012 פרופ' עמוס קורצ'ין עורך מחלקת עצבים, המרכז הרפואי תל אביב, בית הספר לרפואה, אוניברסיטת תל אביב פרופ' דוד טנה עורך מזכיר האיגוד הנוירולוגי בישראל, מרכז "סגול" למדעי המוח, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר עורכים: פרופ' דוד טנה, מזכיר האיגוד הנוירולוגי בישראל, מרכז "סגול" למדעי המוח, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר ופרופ' עמוס קורצ'ין, מחלקת עצבים, המרכז הרפואי תל אביב, בית הספר לרפואה, אוניברסיטת תל אביב עריכה וריכוז מערכת: רינת אלוני עיצוב גרפי: רונן סאס חברי מערכת: פרופ' יהודית אהרון-פרץ - רמב"ם, ד"ר ברוך אלעד - רופא עצמאי, מכבי שירותי בריאות, ד"ר אילן בלט - שיבא, ד"ר שרון חסין - שיבא, פרופ' אלכסנדר לוסוס - הדסה, פרופ' רונן לקר - הדסה, ד"ר אמנון מוסק - איכילוב, ד"ר רון מילוא - ברזילי, פרופ' ישראל שטיינר - רבין משתתפים: אלעד אומר, נועם ברנע-יגאל, ד"ר יורם בראב, ד"ר אבי גדות, ד"ר רון דבי, ד"ר עידו מגן, ד"ר רועי מוכמל, ד"ר רון מילוא, רמי מילר, ד"ר ע פר סדן, ד"ר רפי סטרוגו, פרופ' אבי עורי, ד"ר עומר פורת, ד"ר אסף פרץ, פרופ' אברהם צנגן, פרופ' עמוס קורצ'ין, ד"ר רמית רבונה-שפרינגר, הילה שיים בשער: "מעברים", 30x40 ס"מ, טכניקה מעורבת, צבעי אקריליק על קנבס. האמנית: אילנה ירון, MSc בביולוגיה, רעייתו של פרופ' מיכאל ירון, פרופסור אמריטוס לרפואה פנימית, המחלקה לראומטולוגיה, המרכז הרפואי ת"א The MEDICAL Group מנכ"ל: שלמה בואנו הוצאה לאור: אור דנית ומכירות: שיווק מנהלת בואנו רונית סמנכ"ל: בע"מ, מדיה פורום מערכת: אביסרור שירה הפקה: מנהלת רחוב הברזל 34 תל אביב טל' פקס כתובת למשלוח דואר: מדיקל, ת"ד תל אביב דוא"ל: כל הזכויות שמורות.. אין המערכת מתחייבת להחזיר כתבי יד. אין להעתיק, לשכפל, לצלם, לתרגם ולאחסן במאגר מידע או להפיץ מגזין זה או קטעים ממנו בשום צורה ובשום אמצעי, אלקטרוני, אופטי או מכני ללא אישור בכתב מהמוציא לאור ומהאיגוד הנוירולוגי. כל המידע, הנתונים והדעות הכלולים במגזין הנם למידע בלבד ואין לראות בהם המלצה או יעוץ לקורא, בין באופן כללי ובין באופן אישי לצורך מתן טיפול רפואי. הכתבות המוגשות מטעם הרופאים מייצגות את דעתם בלבד והינן באחריותם המלאה. בכל מקרה יש להוועץ לפני מתן טיפול. הפרסום במגזין הנו באחריות המפרסמים בלבד ואין המערכת אחראית על תוכן המודעות ועיצובן. אם ברצונך להסיר את שמך ממאגר ההפצה אנא שלח את פרטיך כולל כתובת לפקס: טל"ח 3

3 תוכן העניינים 06 משולחן המערכת הפרעות קשב וריכוז במבוגרים עמוס קורצ'ין 07 הודעות האיגוד סקירות Posterior Reversible) PRES 08 )Encephalopathy Syndrome אבי גדות 12 גירוי לא פולשני של אזורי מוח עמוקים נועם ברנע-יגאל, אברהם צנגן 15 דופאמין והתנהגות בבני אדם ובבעלי חיים עומר פורת 18 אתגרים בהערכה הקלינית של ליקוי קוגניטיבי קל יורם בראב, אלעד אומר, רמית רבונה-שפרינגר מדורים 21 כינוסים מסביב לעולם 40 תיאור מקרה אנצפליטיס רומבואידית: הקושי באבחנת תסמונות פאראנאופלסטיות ע פר סדן 42 תחנת מחקר 44 במבט הסטורי הרופאים ברחובות תל-אביב יפו אבי עורי 46 במבט חטוף רון מילוא 48 טוב מראה עיניים תווי פנים ותסמונות נוירולוגיות הילה שיים 24 תעלות נתרן וכאב נוירופאתי רון דבי 30 מודלים גנטיים של מחלת פרקינסון בעכברים ע"י ביטוי יתר של סינוקלאין-אלפא עידו מגן 35 פעולות האחר במוחו של המתבונן רועי מוכמל 37 יחידה ניידת לטיפול בשבץ - דיון בנוגע לרלוונטיות בישראל אסף פרץ, רמי מילר, רפי סטרוגו 4

4 משולחן המערכת הפרעות קשב וריכוז במבוגרים עמוס קורצ'ין אחת התופעות המעניינות שנראות לאחרונה היא התפשטות הרפואה מהתחומים של ריפוי ומניעה לשיפור התפקוד הנורמלי. ניתוחים פלסטיים אינם מוגבלים עוד לריפוי מומים ולקויות; השוק הקוסמטי רחב הרבה יותר. הזרקת טוקסין בוטולינום חרגה בהרבה מהטיפול בפזילה ודיסטוניה אל שיפור המראה החיצוני, ותרופות מקבוצת מעכבי PDE-5 משמשות לא רק במקרים של זיקפה לקויה אלא גם להעצמת תפקוד מיני בגברים בריאים. נושא ההעצמה, גופנית אך גם נפשית, באמצעות תרופות, הולך וצובר תאוצה. לכיוון זה מצטרפת הנטייה הגוברת לאבחן הפרעות קשב וריכוז. בגיל צעיר, ההפרעות הן במקרים רבים לא לילדים עצמם אלא לסביבתם ובעיקר למוריהם. במילים אחרות, הפרעה זו הינה תוצאה של המערכת החברתית שבה ילדים אמורים לשהות בקבוצות גדולות ובכיתות בית הספר וכל התנהגות חריגה יכולה להפריע לארגון החברתי. "הפרעת קשב וריכוז" היא ההפרעה ההתנהגותית המאובחנת ביותר בילדות ושכיחותה מוערכת ב- 5-3 אחוזים )יותר בבנים מאשר בבנות(. יחד עם זאת, קשה לכנותה בשם "מחלה", למרות שהיא מופיעה ברשימת מחלות רפואיות. נכון יותר להתייחס למאובחנים בתור קצה של טווח ריכוז וקשב, אשר מביא להפרעה רק בהקשר של תנאים סביבתיים נתונים. הטיפול בילדים הסובלים מתופעה זו איננו תמיד מיועד רק, או בעיקר, לטובתם, ולעתים קרובות היוזמה להתחלת טיפול היא בידי המורים, החפצים בשקט בכיתה. אין ספק כי מתן תכשירי אמפטאמין לילדים אלה משיג את מטרתו הראשית, ובמקרים רבים משפר גם את ההישגים של הילדים בלימודיהם. עם התבגרותם, חלק מהתופעות של הפרעת הקשב והריכוז נעלמות אולם במקרים אחרים, אולי ברובם, לומדים הצעירים להתמודד עם הקשיים ומוצאים דרך לפעילות נורמטיבית. אולם ההכרה כי התופעות נותרות בעינן בחלק מהצעירים, ואף בגילים מתקדמים, צוברת ביסוס. במחקרים לא מעטים מאובחנות התופעות לראשונה בגיל מבוגר, למשל במהלך לימודים באוניברסיטה. במקרים אחרים, רואים הורים את השינויים שעושה התרופה לילדיהם הסובלים מהפרעת קשב ומקווים להשפעה דומה אם גם הם יקחו תרופה זו. חברות התרופות משתפות פעולה עם תהליך זה, בצורה גלויה יותר או פחות. כיום, מרבית המידע הקיים הוא לגבי ילדים. אין התוויה של התרופה למבוגרים. בניגוד לכך, העלונים המצורפים לחפיסות התרופות מכילות, בחלקן, מינונים גם למבוגרים. המידע על יעילות התרופות במבוגרים הינו מועט, הן לגבי השפעתן בחיי יום יום )בניגוד לתוצאות מבחנים נוירופסיכולוגים( והן לגבי לקיחתן במשך תקופה ארוכה. יש נתונים המדברים על יעילות בשיפור המיקוד בעת נהיגה )וכך מניעת תאונות( אך אלה חלקיים בלבד. במצב זה, רופא הנותן מרשם למבוגר לתרופה מקבוצה זו עלול למצוא את עצמו בסיכון אם תעלה טענה )מוצדקת או לא( בדבר תופעת לוואי כלשהי. רופא זה ימצא עצמו בעמדת התגוננות, על כי רשם תרופה להתוויה שאיננה רשומה למטרה זו, ולאחר אבחון שלא על סמך קריטריונים מוסכמים. גם אם יוכיח את צדקתו, זה יהיה לאחר מסלול ייסורים. מאידך, קבלת התרופות כרוכה בביורוקרטיה בלתי סבירה. המרשם צריך להכיל פרטי-פרטים של המטופל וצורת המתן, והוא מוגבל בכמות התרופה. מצב זה נובע מסיווג בלתי נכון של התרופה בתור סם, הרבה מעבר לקיים לגבי כדורי שינה )שלא לדבר על כהל ועל סיגריות(. על חברות התרופות לדאוג להרחבת ההתווייה לגבי מבוגרים ועל משרד הבריאות להוציא הנחיות מתאימות לרופאים לגבי השימוש בתכשירים הקיימים כל עוד לא קיימת הרחבת ההתווייה. פרופ' עמוס קורצ'ין, מחלקת עצבים, המרכז הרפואי ת"א, בית הספר לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב דוא"ל: מערכת כתב העת "נוירולוגיה" משתתפת באבלו של פרופ' עמוס קורצ'ין על פטירתה של אמו ז"ל 6

5 הודעות האיגוד * אתר האיגוד הנוירולוגי מתחדש ומשתדרג: אנא הכנסו והתרשמו ב- * קול קורא: מענק מחקר לפרויקט לאומי רב-מרכזי בנושא שיתרום ערך מוסף לנוירולוגיה בישראל האיגוד הנוירולוגי בישראל שמח לפרסם "קול קורא" להגשת בקשות למענק מחקר עבור פרויקט רב - מרכזי, לאומי בנושא שיתרום ערך מוסף לנוירולוגיה בישראל ולקידום מטרות האיגוד. חברי האיגוד הנוירולוגי זכאים להגיש הצעות. הפרויקט הנבחר ייקבע ע"י הוועדה המדעית של האיגוד עפ"י התאמה למטרות הקול הקורא, חשיבות ואיכות מדעית. פרויקט אשר יימצא מתאים יזכה למענק מחקר מטעם האיגוד הנוירולוגי בסך 75,000 שקלים. פרטים ואופן ההגשה מפורטים באתר האיגוד: * האיגוד הנוירולוגי מברך את הרופאים אשר עברו בהצלחה את בחינות שלב ב' בנוירולוגיה: 1. אאחיובחנוב ילנה 2. אבו-סאלח סעד 3. אברמוביץ סרג'יו 4. ברגמן נועה - בהצטיינות 5. גלפנד אנה 6. גרסימוב לריסה 7. כהנא מרחבי שלומציון 8. מסרארווה מגדלנה 9. סקריפאי ילנה 10. רוזנברג שי - בהצטיינות 11. רוזן ליאורה * האיגוד הנוירולוגי מברך את ירון ריבר על מינויו כמנהל המחלקה לנוירולוגיה במרכז הרפואי הלל יפה. * פרוטוקול ישיבת ועד האיגוד הנוירולוגי מיום מופיע באתר האיגוד: 7

6 סקירות מחלות כלי דם של המוח PRES )Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome( PRES הינה תסמונת קלינית והדמייתית אשר המנגנון המרכזי להתהוותה עדיין שנוי במחלוקת. אבחנה וטיפול מהירים מאפשרים פרוגנוזה טובה מאוד ברוב החולים אבי גדות למרות דיווחים שונים בספרות על מקרים בודדים לאורך השנים, )Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) PRES תוארה לראשונה באופן מוגדר ב בעתון. 1 NEJM תוארו אז 15 חולים עם תסמונת חולפת שכללה כאבי ראש, שינוי במצב הכרה, פרכוסים והפרעות בראיה בנוכחות ממצאי הדמיה שהעידו על פגיעה בחומר הלבן, בעיקרה אחורית. מתוך אותה קבוצת חולים, שבעה טופלו בתרופות מדכאות חיסון, שלוש חולות סבלו מרעלת הריון וארבעה סבלו מאנצפלופתיה על רקע יתר לחץ דם אקוטי, כנראה על רקע מחלת כליות. ל- 12 חולים מתוך ה- 15 הייתה עלייה חדה ופתאומית בלחץ הדם. מאז פרסום זה, נקראה התסמונת בשמות שונים, חלקם על שם הקליניקה syndrome(,)posterior reversible encephalopathy חלקם על בסיס המנגנון המשוער syndrome,( brain capillary leak )hyperperfusion encephalopathy וחלקם על רקע ממצאי ההדמיה posterior leukoencephalopathy syndrome, reversible posterior(.)cerebral edema syndrome בשנים שחלפו מאז 1996 נצבר ידע בנוגע לגורמים אפשריים לתסמונת אך פחות מכך לגבי המנגנונים. סקירה זו תתמקד בגורמים האפשריים, בתמונה ההדמייתית ובסקירת המנגנונים האפשריים לתסמונת. מאפיינים קליניים בסקירה של 36 חולים )הגדולה שנעשתה עד 2008( 2 הייתה הסתמנות קלינית של פרכוסים )87 אחוז(, אנצפלופתיה )92 אחוז(, הפרעות ראייה )39 אחוז( וכאבי ראש )53 אחוז(. לחץ הדם הסיסטולי הממוצע היה 187 מ"מ כספית והתסמינים הקליניים חלפו בממוצע לאחר 5.3 ימים. גורמים מרבית המקרים, גם אם נגרמו ע"י גורם אחר )כגון דיכוי חיסון( מופיעים עם יתר ל"ד )80-75 אחוז(. 3,1 יחד עם זאת, חשוב לציין שמרבית המקרים של PRES מתרחשים בנוכחות לחץ דם מתחת לערכים בהם יש פגיעה באוטורגולציה )פחות מ ממ"כ לחץ עורקי ממוצע(. בנוסף ליתר לחץ דם, כאמור, גורמים רבים מהווים סיכון להתפתחות :PRES * רעלת הריון - יכולה להתרחש טרם הלידה ועד מספר שבועות לאחר הלידה ומהווה גורם סיכון להתפתחות.PRES * זיהום, ספסיס - בחלק מהחולים במצבים אלה מתפתח PRES כאשר לחץ הדם הוא בתחום הנורמה. * השתלת מוח עצם - PRES מוכר ומדווח לאחר השתלות מח עצם ותאי אב. מדובר בשכיחות של כ- 9-7 אחוזים לאחר השתלת מוח עצם אלוגנאית וטיפול בציקלוספורין. השכיחות הגבוהה ביותר היא בחודש לאחר ההשתלה ויורדת במהלך השנה לאחר מכן. 3 * תרופות אימונוסופרסיביות Cyclosporin( )Tacrolimus, - נמצאות כחלק מגורמי הסיכון להתפתחות התסמונת לאחר השתלה. לא נמצא קשר בין רמות התרופה בדם לשכיחות PRES אך הפסקת הטיפול מביאה לרוב להפסקת התופעה. * טיפול אנטינאופלסטי - קיימת עלייה בדיווחים על חולים שטופלו בכימותרפיה ופיתחו PRES )תרופות רבות, ביניהן קרבופלטין, ציספלטין, CHOP )ציקלופוספציד, דוקסרוביצין, וינקריסטין ופרדניזון(, ציטרבין, אינטרפרון אלפא, L אספרגינאז, מטוטרקסאט, אוקסליפלאטין, פאליטקסול, ריטוקסימאב ועוד(. 5,4 * מחלות רקמת חיבור כגון לופוס, סקלרודרמה, בכצ'ט, פוליארתריטיס נודוזה. 5-3 תמונה הדמייתית התמונה ההדמייתית האופיינית ב- CT )Computed tomography) או )Magnetic resonance imaging) MRI היא של בצקת מוקדית סימטרית. האונות האוקסיפיטליות והפריטאליות הן המעורבות בשכיחות הגבוהה ביותר ואחריהן האונה הפרונטאלית, החלק התחתון של החיבור בין האונה הטמפוראלית והאוקסיפיטאלית ולבסוף הצרבלום. הממצא האופייני ב- MRI הוא היפראינטנסיות ברצף T2 הנגרמת כנראה בשל בצקת ואזוגנית תת-קליפתית של החומר הלבן. ממצאים פתולוגיים בולטים אף יותר ברצף )fluid attenuated inversion recovery) FLAIR אשר מאפשר להבחין בשינויים עדינים. בנוסף, שימוש ברצפי )Diffusion-weighted imaging) DWI ו- ADC,)apparent diffusion coefficient) עוזר להבדיל בין בצקת ואזוגנית, שהינה המרכיב המשמעותי ב- PRES, לבין בצקת ציטוטוקסית שמאפיינת נזק מוקדי איסכמי )תמונה 1(. בבצקת ואזוגנית שהינה המרכיב העיקרי ב- PRES, האזורים ההיפראינטנסיים ב- T2 מתאימים ב- DWI לאזורים היפראינטנסיים או איזואינטנסיים. ב- ADC אזורים אלה יראו גם הם בהירים יותר, בניגוד לנזק איסכמי )המבטא בצקת ציטוטוקסית( בה יראו אזורים אלה ב- ADC כהים. רוב הנגעים ב- PRES לא עוברים האדרה עם גדוליניום. האדרה באזורים ההיפראינטנסיים ב- T2 תתכן בחולים בודדים ויכולה להעיד על דינמיות של הנגעים וחומרתם וקשורה גם לפרק הזמן שחלף מאז תחילת התסמינים. רזולוציה מלאה של ממצאי ההדמיה נחשבת כמעט כהגדרה של התסמונת על אף שלא ברור התזמון המיטבי לביצוע הדמיית ביקורת )תמונה 2(, אך היא מתרחשת כנראה בין פרק זמן של ימים בודדים עד שבועות. 2,3 על אף התמונה המתוארת כקלאסית, קיימים מקרים רבים בהם ההדמיה אינה תואמת את התיאור האופייני. תוארו מקרים עם מעורבות קדמית משמעותית. יש גם מקרים מתועדים של מעורבות קורטיקאלית, נזקים בלתי הפיכים נקודתיים, דימומים לתוך נגעים ומעורבות חד צדדית )תמונה 3(. 8

7 במקרים אחרים נצפית מעורבות של גזע המוח וכן של גרעיני הבסיס. במקרים בהם מעורבות זו משמעותית, תתכן התפתחות הידרוצפלוס ולחץ על גזע המוח. 6,3,2 אזורים של רסטריקציה בדיפוזיה )המצביעים, קרוב לוודאי, על בצקת ציטוטוקסית(, אינם שכיחים )26-11 אחוז( ויתכן וקשורים לפרוגנוזה גרועה. מנגנונים קיימות שתי תיאוריות באשר למנגנונים הגורמים לתופעה: הראשונה, המסתמכת על העובדה כי בחלק גדול מן המקרים לחץ הדם גבוה וכי קיימים ממצאים בהדמיה המעידים על בצקת מוח, טוענת כי הגורם הישיר לתופעה הינו לחץ דם אקססיבי אשר גורם לפגיעה באוטורגולציה של זרימת הדם למוח ובכך להיפרפרפוזיה, ובעקבותיה לבצקת וואזוגנית. העובדה כי ברוב המקרים של PRES ישנם לחצי דם אקססיביים הופכת את התאוריה הנ"ל לאינטואיטיבית ופופולארית. תומכת בתאוריה זו העובדה כי תחת טיפול להורדת לחץ הדם נצפה שיפור קליני והדמייתי מהיר במהלך של ימים ואף שעות. 8,7 מחקרים בחיות שבדקו את ההשפעות של לחץ דם גבוה על המוח הדגימו כי מעבר לגבול האוטורגולציה העליון יש פגיעה בכלי הדם ובקפילרות תמונה 1. הדמיית מוח מגנטית בחתכים רוחביים של גבר בן 19 הסובל מ- PRES FLAIR אות היפראינטנסי תת קליפתי אחורי דו"צ ברצף a.,b. c ברצף DWI ניתן לראות אות היפואינטנסי לא תקין באותם אזורים ללא עדות לרסטריקציה ב- ADC מקור: 2010;64, 169 Neurol, Eur תמונה 2. הדמית מוח של 38 מקרים של.PRES השורה העליונה מדגימה את ההדמיה ההתחלתית והשורה התחתונה את הדמיית הביקורת מקור: 2008;65, 205 Neurol, Arch 9

8 סקירות מחלות כלי דם של המוח תמונה 3. הדמית מוח ברצף FLAIR המדגימה מאפיינים לא טיפוסיים של.PRES A, מעורבות פרונטאלית משמעותית. B, נגע חד צדדי. C, נוכחות דימום לתוך נגע. D, לויקואנצפלופתיה מפושטת והמשכית. E, נגעים בחומר אפור וקורטקס. F, קיום ממצאים חריגים בהדמיות ביקורת מקור: 2008;65, 205 Neurol, Arch שמובילה להיפרפרפוזיה ובצקת ואזוגנית. בבחינה מדוקדקת של המקרים, ברור שלא די במנגנון זה כדי להסביר את התסמונת. העובדה כי בחלק לא מבוטל מן המקרים )40-20 אחוז( אין לחץ דם גבוה ובמקרים בהם לחץ הדם כן גבוה ל"ד הממוצע איננו חורג מ ממ"כ )גבול האוטורגולציה העליון( מדגישה את הבעיה בהסבר חד ממדי שכזה. על בעיות אלו בתאוריה הראשונה מתבססת התאוריה השניה, הגורסת כי המנגנון להתפתחות התסמונת הינו ואזוקונסטריקציה של הארטריולות במוח כתוצאה משפעול ופגיעה בתאי האנדותל שגורמת לאיסכמיה ובעקבות זאת להפרעה נוספת בתפקוד האנדותל ולבצקת ואזוגנית. יש עדויות לכך כי הבצקת ב- PRES לא נוטה להחמיר בקורלציה לחומרת לחץ הדם ובנוסף יש תצפית המראה כי בחולי PRES עם זיהום/שוק או ספסיס מידת הבצקת הייתה נמוכה יותר בחולים עם יתר לחץ דם קיצוני לעומת חולים שהיו נורמוטנסיביים בפרזנטציה. 9 ברוב המצבים בהם מתפתח PRES מדובר במהלך סיסטמי )השתלה, זיהום, רעלת הריון, מחלות אוטואימוניות, כימותרפיה ואימונוסופרסיה(. ההתייצגות הקלינית והתמונה ההדמייתית דומות בכל המקרים. המנגנון המוצע מתחיל בתאי אנדותל שמשופעלים במנגנונים שונים )ציטוקינים, תאי T ונזק ישיר של חומרים טוקסיים( כתוצאה מהתהליך הסיסטמי. בשל הפרעה בתפקוד האנדותל נגרמת ואזוקונסטריקציה שגורמת להיפופרפוזיה ואיסכמיה, תאי האנדותל מתנפחים, יש פגיעה בקפילרות וזליגה של חלבון מחוץ לכלי הדם - דבר הגורם לבצקת הוואזוגנית. ב- angiography CT ו- angiography MR של המוח בחולי PRES ניתן לראות פגיעה בכלי הדם בדמות ואזוקונסטריקציה וואזודילטציה מוקדיות וממצאים נוספים המעידים על פגיעה בתפקוד האנדותל. 10 עובדה נוספת שהודגמה במיפוי Tc99m HMPAO SPECT ו- MR 12,11 perfusion הינה שהפיזור ההדמייתי של הבצקת ב- PRES מתאים לפיזור בתבנית של.watershed יתכן והתפתחות PRES נגרמת ממעורבות של שני המנגנונים יחדיו; בתחילה פגיעה באנדותל שגורמת לואזוקונסטריקציה, היפופרפוזיה, איסכמיה, פגיעה בדופן קפילרות ובצקת, ובהמשך עלייה בלחץ הדם כתוצאה מתהליכים דומים ברמה הסיסטמית הגורמים במנגנון האוטורגולציה המוחי לוואזוקונסטריקציה נוספת וכך להחמרה בהיפופרפוזיה ואיסכמיה. מנגנון משולב זה יכול להסביר את ההשפעה המיטיבה של הורדת לחץ הדם על הקליניקה ועל השיפור ההדמייתי המהיר, על אף שהסיבה הבסיסית המוצעת במנגנון התת פרפוזיה אינו יתר ל"ד. 8 השפעה סיסטמית חשוב לציין כי בחלק גדול מהחולים המציגים תמונה של PRES התהליכים שתוארו, הכוללים פגיעה באנדותל ושינויים בדופן כלי הדם, מתרחשים לא רק במוח אלא בכל מערכות הגוף. עובדה זו יכולה להסביר את העלייה בתפקודי הכבד במקרים מסויימים, את עליית לחץ הדם הסיסטמי, הפרעות קרישה וכד'. פרוגנוזה וטיפול הפרוגנוזה של PRES טובה מאוד ורוב החולים משתפרים קלינית והדמייתית עוד במהלך שהותם בבית החולים, יחד עם זאת, אבחנה מהירה והתחלת טיפול הינם בעלי משמעות גבוהה משום שלמרות היות התסמונת הפיכה בדרך כלל, ללא אבחנה וטיפול מהירים יתכנו סיבוכים משמעותיים כגון איסכמיה, בעיקר באזורים אחוריים בפיזור middle בין טריטוריות וסקולאריות של ה- cerebral watershed וה- arteries.posterior cerebral כמו כן יכולים להופיע דימומים, סטאטוס אפילפטיקוס וכן סיבוכים מאוחרים כגון אפילפסיה מוקדית שיכולה להתפתח שבועות, חודשים ואף שנים לאחר האירוע האקוטי הטיפול כולל הורדת לחץ הדם, הפסקה או הורדה משמעותית של הגורם כגון אימונוספורסיה וטיפול בפרכוסים. הטיפול המתאים צריך להנתן במסגרת טיפול נמרץ. לגבי לחץ הדם - מומלץ להוריד ללחץ ממוצע של ממ"כ ולא יותר מ- 25 אחוז בשעה הראשונה. 13 סיכום PRES הינה תסמונת קלינית והדמייתית שיכולה להגרם מסיבות רבות ומגוונות. המנגנון המרכזי הגורם להתהוות התסמונת אינו ודאי ולמרות מחקרים רבים עדיין שנוי במחלוקת. הידיעה כי התסמונת יכולה להופיע גם במקרים בהם אין לחץ דם אקססיבי ואף במקרים של לחץ דם תקין, צריכה להעלות את התסמונת באבחנה מבדלת במקרים בהם הקליניקה והתמונה ההדמייתית מתאימות. אבחנה וטיפול מהירים מאפשרים פרוגנוזה טובה מאוד ברוב החולים. ד"ר אבי גדות, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי תל אביב דוא"ל: }רשימת מקורות{ 1. Hinchey J, Chaves C, Appignani B et al., N Engl J Med, 1996;334, Lee VH, Wijdicks EF, Manno EM, Rabinstein AA, Arch Neurol, 2008;65, Bartynski WS, AJNR, 2008;29, Wu Q, Marescaux C, Wolff V. et al., Eur Neurol, 2010;64, Bartynski WS, AJNR, 2008;29, Kitaguchi H, Tomimoto H, Miki Y et al., Neuroradiology, 2005;47, Kaplan NM, Lancet, 1994;344, Servillo G, Bifulco F, De Robertis E, et al., Intensive Care Med, 2007;33, Bartynski WS, Boardman JF, AJNR, 2008;29: Ito T, Sakai T, Inagawa S, et al., AJNR, 1995;16, Bartynski WS, Grabb BC, Zeigler Z, et al., J CAT, 1997;21, Engelter ST, Petrella JR, Alberts MJ, et al., Am J Roentgenol 1999;173, Servillo G, Bifulco F, De Robertis E, et al., Intensive Care Med, 2007;33, Roth C, Ferbert A, J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2010;81, Fugate JE, Claassen DO, Cloft HJ, et al., Mayo Clin Proc, 2010;85,

9 סקירות מחלות ניווניות של המוח גירוי לא פולשני של אזורי מוח עמוקים מחקרים הבודקים את יעילות שיטת הגרייה המגנטית דרך הגולגולת )TMS( לטיפול בהפרעות נוירולוגיות ונפשיות, מראים הצלחות חלקיות. עם זאת, השיטה עדיין לא הפכה לטיפול מהשורה הראשונה נועם ברנע-יגאל, אברהם צנגן מזה עשורים רבים נחקרת ההשפעה הנוצרת ע"י גירוי חשמלי של המוח. 1 כבר בשלהי המאה ה- 18 נערכו הניסיונות הראשונים לגרייה חשמלית ישירה של הקורטקס המוטורי, מה שהוביל לתגובה של השריר בצד הנגדי של הגוף. 3,2 ב נערך הניסיון הראשון לגרייה חשמלית של מוח אנושי חשוף )לאחר פציעה(, וב נערכה סידרה מבוקרת של גרויים במוח האנושי אשר הובילה לאפיון ההומונקולוס בקליפת המוח, 5 אשר מייצג את האזורים המוטוריים והסנסורים של חלקי הגוף השונים באופן סכמתי. באותה שנה נערך גם הניסיון הראשון לגירוי חשמלי לא פולשני, בעזרת אותם הפרמטרים אשר שימשו לגירוי המוח החשוף. בניסוי זה דלף רוב המתח החשמלי דרך עצמות הגולגולת, מה שגרם לגירוי לא יעיל ולכאב רב למטופל. 6 הניסיון המוצלח הראשון בו גירוי לא פולשני יצר הפעלה ספציפית של שריר בצד הגוף הנגדי לאזור הגירוי בקורטקס המוטורי נערך ב בניסוי זה גורה גם קורטקס הראייה, דבר אשר יצר אשליה של ראיית נקודות אור.)Phosphenes( הכאב אשר נוצר ע"י הגירוי בניסויים אלה היה עדיין חזק למדי, ולפיכך נמנע שימוש רחב בשיטה זו הן לצרכי מחקר והן לצרכים קליניים. כיום קיימות מספר שיטות המנצלות את הידע שהושג ע"י מחקרים אלה ורבים נוספים. בתחום הקליני, אחד הטיפולים היעילים ביותר לדיכאון הוא טיפול בנזעי חשמל,)ECT( אשר גורם הפעלה נוירונלית מאסיבית בכל המוח. שיטה סלקטיבית יותר היא גירוי של אזורי מוח עמוקים )DBS( בעזרת אלקטרודות המושתלות באזור המטרה ומופעלות מספק כוח המושתל מתחת לעור באזור החזה. על אף ששיטות אלו נמצאו יעילות, שימושן הקליני מצומצם ומוגבל. לטיפול ב- ECT יש תופעות לוואי )בעיקר הפרעות בזיכרון קצר טווח, סיכון לפגיעות בחלל הפה, ואף סיכון לשיתוק חלקי( ו- DBS כולל פעולה חודרנית בקרקפת ובמוח ואפשרות לסיבוכים שונים הדורשים התערבויות חוזרות )כמו כן, הטיפול עצמו עלול לעיתים לגרום לתופעות לוואי קשות כמו בעיות קוגניטיביות, אפתיה ודיכאון(. לפיכך, קיים צורך בשיטה המאפשרת גרייה מוחית לא פולשנית ובטוחה. ב פותח מכשיר הגירוי השימושי הראשון, 8 אשר איפשר חקירה לא פולשנית של הקורטקס המוטורי כמעט ללא כאב וללא צורך בהרדמה, ע"י גרייה מגנטית דרך הגולגולת,TMS( transcranial magnetic.)stimulation המכשיר יוצר שדות מגנטיים העוברים אל אזור המטרה דרך הקרקפת והגולגולת ללא עיכוב, שם הם יכולים לשנות את הסביבה החשמלית של הנוירונים )תמונה 1(. שיטה זו מספקת נוחות משופרת למטופל ושליטה על מיקום הגירוי ועוצמתו. פיתוח זה יצר במהרה תחום חדש בחקר הנוירופיזיולוגיה, שכן גרייה ישירה של אזורי מוח ספציפיים הייתה מוגבלת עד אז בעיקר למחקר בחיות מעבדה בלבד. מנגנוני פעולה של גרייה אלקטרומגנטית מנגנון הפעולה של גירויים חשמליים ומגנטיים הוא דומה: שדה מוחל על הרקמה ומניע מטענים חופשיים בתווך התאי והבין-תאי. ממברנות תאיות הנמצאות בדרכו של הזרם יעברו דה-פולריזציה או היפר-פולריזציה ובסופו של דבר ישפיעו על קוטביות קרום האקסון ועל העברת פוטנציאל הפעולה. המכשיר הבסיסי המשמש לגירוי אלקטרומגנטי מורכב מסליל מתכת המצופה בפלסטיק, אשר ממוקם על ראשו של המטופל מעל לאזור המטרה במוח. הסליל מחובר באמצעות כבל חשמלי לתיבה המכילה קבל גדול )אחד או יותר(, הנטען דרך מקור חשמלי ונפרק דרך הסליל )כאשר המכשיר מופעל( ויוצר שדה מגנטי משתנה, המשרה שדה חשמלי ברקמת המוח שבטווח הקרוב לסליל. הסלילים הראשונים היו טבעות גדולות, אשר מוקמו מעל הקודקוד. זמן קצר לאחר מכן פותח סליל המורכב משני סלילים צמודים )בצורת הסיפרה "8"(, המאפשר שיפור במיקוד הגירוי כאשר נקודת החיבור של הסלילים ממוקמת מעל לאזור המטרה בקליפת המוח. מספר עיצובים שנוצרו במשך הזמן הגבירו את יעילות הגירוי והפחיתו את צריכת ההספק על ידי הוספת גרעין פרו-מגנטי אל הסליל. בשנת 2008 אישר מנהל המזון והתרופות האמריקני )FDA( את מכשיר TMS הראשון המאפשר גירוי שטחי של הקורטקס הפרה-פרונטלי לטיפול בחולי דיכאון. יצירת פוטנציאל פעולה על ידי גירוי דורש פעימה חזקה וקצרה מאוד של הסליל המגרה. על פי חוק פאראדיי הזרם המושרה הוא יחסי לשיעור השינוי של השדה המגנטי המגרה. במערכות TMS הראשונות נטענו הכבלים פעם בכמה שניות, ולכן שימשו עבור ניסויים פשוטים במערכת המוטורית המרכזית, בדומה למחקרים קליניים של הולכה עצבית. מאוחר יותר, נעשה שימוש בשתי מערכות של ספקי כוח אשר פורקות דרך אותו הסליל, ואשר אפשרו לחוקרים לבחון תהליכים מעוררים ומעכבים בתוך הקורטקס עצמו. בתחילת שנות ה- 90 חלה התקדמות נוספת אשר אפשרה להגדיל את טווח התדירויות ולקבל רצף מהיר של פעימות rtms(.)repetitive TMS - כאשר פעימות אלו מיושמות בצורה חוזרת ונשנית, אפנון מתמיד של רגישות עצבית )שינוי באקסיטביליות הנוירונים( יכול להיות מושג. האפקט הייחודי הראשון שנוצר בשיטה זו היה עצירה של שטף הדיבור בנבדקים בריאים, 9 כאשר גירוי של 10 הרץ הופעל בסמוך לאזור הדיבור של אונת המצח הדומיננטית. אפקט זה נמשך רק כל עוד נמשך הגירוי, אך במחקרים מקבילים כבר באותה תקופה, בהם איזור המטרה היה הקורטקס המוטורי, נמצאו השפעות ארוכות טווח כמפורט למטה. למרות שתדירות הגירוי נחשבה מאז ומתמיד כגורם מרכזי של כיוון שינוי האפנון,)modulation( קיימים יחסי גומלין בין התדירות ובין משתני גירוי אחרים אשר משפיעים על מידת האפנון המושגת. בנוסף, האינטראקציה המרחבית של השדה החשמלי המושרה על ידי פעימת ה- TMS עם נוירונים בקורטקס תורמת גם היא להשתנות. אינטראקציה זו מובילה, בסופו של דבר, לעירור בררני של אוכלוסייה מסוימת של נוירונים ע"פ כיוונם, ללא השפעה על נוירונים אחרים באותו האזור. פרמטרים המשפיעים על ההיקף המרחבי של הגירוי משחקים תפקיד חשוב באינטראקציה הזו, ולכן גם בשונות של התופעות הנצפות לאחר גירוי. פרמטרים אלה כוללים את הגיאומטריה של הסליל ואת האנטומיה הבסיסית של הקורטקס ומאפיינים של הגירוי כגון צורתו וכיוונו. גמישות סינפטית plasticity( )synaptic מקובלת בדרך כלל 12

10 כמנגנון העיקרי לשינוי הנוצר ע"י,rTMS כפי ש- LTP long-term) )potentiation או )long term depression) LTD עשויים להיגרם ע"י גירוי חשמלי ישיר של נוירונים בהתאם לתבנית הגירוי. 10 ראיות מוחלטות לדמיון בין השפעות rtms למנגנונים אלה עדיין חסרות, אך נמצאו מנגנונים נוספים הגורמים להשפעות ארוכות טווח של,rTMS כגון שיחרור של פקטורים נוירוטרופים ונוירוגנזה. 11,10 חשוב לציין כי הגירוי אינו מפעיל באופן בלעדי את אזור המטרה, אלא גם את הרקמה הנמצאת בדרכו, וכן אזורים מרוחקים במוח אשר נמצאים 'במורד הזרם' לאזור המטרה. הצורה המורכבת של הנוירונים מקשה לחזות בדיוק את השפעת הגירוי. מודלים תיאורטיים ומעט מחקרי מעבדה מראים כי TMS גורם בעיקר עירור בעיקולים של מסלולים תוך-קורטיקלים, במסלולים העוברים בין הקורטקס וחוט השידרה ובקצות עצבים הסמוכים לפני השטח של הקורטקס. 10 אקסונים ארוכים וישרים מגורים ביתר קלות באזור בו השינוי בשדה החשמלי לאורך האקסון הוא החזק ביותר, אקסונים קצרים מגורים ביתר קלות בקצוות שלהם ואקסונים מעוקלים מגורים ביתר קלות באזור העיקול )שם השינוי בשדה החשמלי גבוה יותר(. שימושים בגרייה אלקטרומגנטית במחקר ובקליניקה במחקר בסיסי משמש TMS ככלי למיפוי המוח, ככלי למדידת רגישות הקורטקס ולבדיקה של רשתות נוירונים. 12 לדוגמא, מחקרים הראו בעזרת הדמיה מוחית תפקודית כי הקורטקס החזותי מופעל בעיוורים במהלך קריאת כתב ברייל, וחשיבותה של הפעלה זו הודגמה כאשר rtms לאזור שיבש את יכולת קריאת כתב הברייל. במשך השנים נעשה שימוש ב- TMS בחקר תהליכים קוגניטיביים רבים, כולל קשב, זיכרון, למידה, שפה ומצב רוח. לחיפוש אחר המנגנונים הנוירופיזיולוגיים של rtms יש ערך מעשי משמעותי הן להבנה משופרת של בסיס הטכניקה, העשויה לאפשר שליטה מוגברת על שינויים ארוכי טווח, והן מבחינה בטיחותית. מאז אומץ ככלי מחקרי נבדקת היכולת של TMS לשמש ככלי טיפולי במחלות הקשורות למערכת העצבים, או לשיפור ליקויים תפקודיים. עדויות מוקדמות כי סדרה של פעימות המשודרות לקורטקס המוטורי יכולה לגרום לעלייה או לירידה ברמת העירור של העצבים למשך מספר דקות, דחפה לניסויים המכוונים ליצירת שינוי בצביון הפעילות של הקורטקס. קיימות שתי דרכי גירוי מקובלות ליצירת שינוי זה ע"י :rtms גירוי בתדירות נמוכה )קטנה מ- 3 הרץ( המשוער כמוריד את רמת האפנון, וגירוי בתדירות גבוהה )מעל 5 הרץ( המשוער כמעלה את רמת האפנון. יש לציין כי גירוי בתדירות גבוהה גרם בעבר להתקפים )אפילפטיים( במספר קטן מאוד של מטופלים/נבדקים. עם זאת, מאז כניסתן של הנחיות בטיחות ספציפיות, נחשב גם טיפול זה כבטוח. תופעות הלוואי הן קלות בדרך כלל וכוללות כאבי ראש, אי נוחות מקומית כתוצאה מגירוי ישיר של שרירי הפנים, ולעיתים רחוקות שינויים חולפים של סף השמיעה. כדי למנוע את תופעת הלוואי האחרונה, מומלץ השימוש באטמי אוזניים בזמן הטיפול. ברוב מחקרי,TMS עוצמת הגירוי ומיקום הסליל מכוילים באופן פרטני עבור כל מטופל. המיקום מכוייל לפי האזור בקורטקס המוטורי אשר מפעיל את שריר היד והעוצמה מכוילת על פי התגובה המוטורית של המטופל, כאשר פעימות בודדות מיוצרות והתגובה של שרירי היד הנגדית נמדדת. הסף המוטורי מוגדר כעוצמה המינימאלית הדרושה לתגובה נצפית של היד. העוצמה המשמשת בטיפול משפיעה הן על עומק הגירוי והן על הסיכון להתקף אפילפטי. לאחר מציאת מיקום הסליל והכיוון המדויק שבו מושרית תגובה מיטבית של אזור מוגדר בקורטקס המוטורי, הסליל מועבר למוקד הטיפול. השיטה הקלאסית של ניווט היא מדידת מרחקים תמונה 1. השראה אלקטרומגנטית במוח. פעימה )פולס( חשמלית קצרה בעוצמה גבוהה מושרה בסליל המונח מעל הקרקפת. השינוי המהיר בעוצמת הזרם תוך כדי הפולס גורם לשדה מגנטי משתנה )בכיוון המיוצג בחיצים הסגולים( היוצר שדה חשמלי במוח )מיוצג בחיצים האדומים( אשר גורם בעוצמה מתאימה להשראת פוטנציאלי פעולה בנוירונים מוגדרים מראש על הקרקפת והעברתו של הסליל בהתאם. שיטת ניווט זו היא קלה ליישום אך הדיוק שלה מוגבל, שכן היא מתעלמת מהבדלים פרטניים בצורה ובגודל של הראש. שיטה משופרת במקצת משתמשת בציוני דרך על הקרקפת כגון עצמות בצומת מעל גשר האף,)nasion( קצה עצם העורף בחלק האחורי התחתון של הגולגולת,)inion( או העצם הבולטת מאחורי האוזן.)mastoid( בכל זאת, היחסים בין ציוני הדרך הנ"ל והמבנה האנטומי של המוח אינם בהכרח זהים בין מטופלים שונים. שימוש משולב בהדמייה מוחית מאפשר ניווט מדוייק יותר. מגוון רחב של רצפי פעימות TMS משמשים בפרוטוקולים הקליניים והמחקריים, ואלה הם העיקריים: 1. פעימות בודדות pulses( :)single משמש בעיקר למטרות מחקר ולקביעת הסף המוטורי במחקרים קליניים. הסף הנדרש לעורר תגובה מוטורית עשוי להשתנות באופן משמעותי באוכלוסייה, ולכן הטיפול מבוסס על הסף של הפרט. 2. פעימות מצומדות pulse( :)paired בשיטה זו מושרות שתי פעימות בפרקי זמן קצרים )בסדר גודל של אלפיות השנייה(. אפנון הפעילות העצבית עלול להיות רגיש מאוד לפרק הזמן המדויק ולהוביל לתוצאות שונות. פעימות מצומדות משמשות בדרך כלל למחקר. 3. רצף פעימות: )rtms( פרוטוקול זה משמש ברוב המחקרים הבסיסיים והקליניים. rtms מאופיין ע"י מספר פרמטרים כמו תדירות הרצף, אורכו, הזמן בין הפעימות ומספר הפעימות הכללי. רוב הפרמטרים ניתנים לשליטה ברוב מערכות TMS העדכניות. 4. פרצי טיתא Bursts( :)Theta גירוי זה מבוסס על הרצף הפיזיולוגי של ירי נוירונים בתדירות גבוהה )כ- 50 הרץ( ה'רוכב' על תדירות נמוכה יותר )כ- 5 הרץ(, שבה נוצרים גלי טיתא. רצף טיפוסי מכיל שלוש פעימות של 50 הרץ הניתנות כל 200 מיליוניות השנייה. היתרון של שיטת גירוי 13

11 סקירות מחלות ניווניות של המוח זו הוא ביצירה של השפעות חזקות וארוכות טווח, באמצעות גירוי בעל עוצמה נמוכה יותר ובזמן קצר יותר לעומת פרוטוקולים אחרים של.rTMS ככלי טיפולי משמש,TMS המכוון לאזורים שונים במוח, לניסיונות טיפול במספר גדול של מחלות כגון דיכאון, סכיזופרניה, הפרעה טורדנית-כפייתית, דחק פוסט-טראומטי, פרקינסון, אלצהיימר, מיגרנה, כאב כרוני והתמכרות. ב אישר מנהל המזון והתרופות האמריקני את השימוש ב- TMS בגרייה פרה-פרונטלית שמאלית כטיפול לדיכאון. במהלך העשור האחרון הייתה לקהילה המדעית-רפואית הזדמנות להעריך את הבטיחות של מחקרים ויישומים קליניים של TMS ו- rtms. בשנים אלה גדל מספר האפליקציות של TMS קונבנציונאלי בצורה מרשימה, פרדיגמות חדשות של גירויים פותחו וההתקדמות הטכנית הובילה לעיצובים חדשים של המכשיר. בנוסף, נוצר שילוב בזמן אמת של TMS עם EEG והדמיות מוחיות PET) ו- fmri ). אלפי נבדקים בריאים או מטופלים עם מחלות נוירולוגיות ופסיכיאטריות שונות טופלו ב- TMS, והתאפשרה הערכה טובה יותר של הסיכונים. 17 אולם, למרות הצלחות חלקיות והאופי הלא חודרני של השיטה, עדיין לא הפך TMS לטיפול מהשורה הראשונה באף אחת מההפרעות. השיטה אומנם מראה יעילות חלקית בטיפול של מספר מצבים נוירולוגיים ופסיכיאטריים, אך ההשפעה ארוכת הטווח של rtms על ערעור עצבי ועל מדדים קליניים שונים עדיין אינה ברורה ומבוססת דיה. סיבה אפשרית ליעילות הקלינית המוגבלת של השיטה היא כי סלילי TMS משמשים לגירוי אזורים קורטיקלים ועוצמת השדה החשמלי יורדת באופן דרמטי כפונקציה של המרחק מן הסליל, בעוד שמקור הפתולוגיה במרבית ההפרעות בתיפקודי המוח מצוי באיזורים עמוקים יותר, עליהם TMS קונבנציונאלי אינו יכול להשפיע באופן ישיר. לשם כך פותח סוג חדש של סליל 18 אשר מתוכנן במיוחד לגירוי עמוק TMS(,deep תמונה 2(. בנייתו של סליל deep TMS )הנקרא )"H-coil" צריכה לענות על מספר דרישות: עוצמה גבוהה מספיק של שדה חשמלי באזור הרצוי במוח אשר תעבור את סף ההפעלה העצבית. תופעות לוואי מינימליות )כגון כאב או הפעלה של שרירי הפנים(. יכולת לביצוע הניסוי על קבוצות ביקורת, כך שהן המטפל והן המטופל אינם מודעים )'עיוורים'( לסוג הטיפול )אמיתי או דמה(. דרישות אלו מושגות ע"י: 1. סיכום של דחפים חשמליים. השדה החשמלי המושרה באזורי המוח הרצויים מתקבל על ידי סכימה אופטימלית של שדות חשמליים הנגרמים על ידי מספר רכיבים בסליל אשר לכולם כיוון משותף, ואשר פועלים יחדיו במקומות שונים סביב הגולגולת. 2. צמצום רכיבים אשר אינם משיקים לפני השטח. אלמנטים של הסליל אשר אינם משיקים לפני השטח גורמים להצטברות של מטענים על פני השטח, מה שמוביל לביטול הרכיב הניצב של השדה המושרה בכל נקודה בתוך הרקמה, ובדרך כלל לירידה של השדה החשמלי בכל הכיוונים האחרים. על מנת להקטין הצטברות של מטען אלקטרוסטטי, האלמנטים הלא משיקים של הסליל ממוזערים, במיוחד סביב אזור המטרה של הגירוי. לכן, סלילים חדשניים אלה כוללים בסיס גמיש אשר מותאם לראש המטופל. 3. כיוון נכון של הסליל המגרה. סלילים חייבים להיות מכוונים כך שהם ייצרו שדה משמעותי בכיוון משיק לפני השטח, אשר צריך להיות גם הכיוון בו רוצים להפעיל את הנוירונים. 4. סליל דמה. בסלילי TMS הרגילים )בצורת הסיפרה 8(, מושג האפקט הנדרש בד"כ ע"י הטיית הסליל ב- 45 מעלות בקבוצת הביקורת לעומת מיקומו בקבוצת הטיפול. בדרך זו, האפקט האקוסטי המתקבל זהה למצב פעיל. בכל זאת, התחושה אינה זהה והמפעיל הוא בבירור לא תמונה 2. מבנה סכימטי של סליל H טיפוסי המשמש ל- TMS עמוק 'עיוור' לסוג הטיפול, ושדה חשמלי משמעותי עדיין משפיע על המוח. מספר ניסיונות נערכו בכדי להתגבר על בעיה זו, בהצלחה חלקית. כיום בסלילי ה- H המשמשים לגרייה עמוקה נעשה שימוש בסליל דמה, הנמצא באותה קסדה המכילה את הסליל האמיתי, ואשר מגרה רק את פני השטח של הגולגולת. סליל הדמה מדמה הן את הרעש והן את ההרגשה שמייצר הסליל האמיתי, וניתן להפעיל את המערכת ע"י כרטיס מגנטי הקובע איזה מהסלילים יופעל באופן שהמטפל והמטופל לא יחשפו למידע תוך כדי המחקר. בצורה זו, הן המטופל והן המטפל 'עיוורים' לסוג הטיפול. הצעה ל- TMS עמוק באמצעות סליל ה-" H-coil " הראשון הוצגה כבר ב ונוסתה לראשונה בבני אדם בספטמבר ניסוי אשר בדק את בטיחות השיטה על מתנדבים בריאים התפרסם ב וניסוי טיפולי ראשון התפרסם ב בניסוי זה נבדקו היעילות והבטיחות של ארבעה שבועות טיפול )חמישה טיפולים בשבוע( על 65 חולי דיכאון אשר לא הגיבו לתרופות. בניסוי נמצא כי טיפול פרה-פרונטלי עמוק, בעדיפות לצד השמאלי, בתדירות גבוהה )20 הרץ( גרם לשיפור משמעותי במדדי דיכאון ולשיפור קוגניטיבי, ללא תופעות לוואי רציניות. גירוי שטחי יותר או דו-צדדי לא הביא לשיפור משמעותי בחולים אלה. מאז בוצעו מספר רב של מחקרים נוספים לבדיקת יעילות השיטה לטפל הן בדיכאון, 23,22 והן בהפרעות אחרות כגון סימפטומים שליליים בסכיזופרניה, 24 מוקדי טיפול אחרים במוח לטיפול בהזיות שמיעה בחולי סכיזופרניה, 25 דיכאון ביפולרי )מאניה-דיפרסיה(, 26 וכן החלו מחקרים תוך שימוש בגירסאות נוספות של הסלילים העמוקים לגרייה של איזורים אחרים במוח לשם בדיקת יעילות הטיפול במחלת פרקינסון, במחלת אלצהיימר, התמכרויות, פוסט-טראומה, ומחלות אחרות. המחקרים נערכים במספר בתי חולים ומכוני מחקר ברחבי הארץ והעולם. נועם ברנע-יגאל ופרופ' אברהם צנגן, המחלקה למדעי החיים, אוניברסיטת בן גוריון, באר שבע דוא"ל: רשימת מקורות שמורה במערכת 14

12 סקירות נוירולוגיה התנהגותית דופאמין והתנהגות בבני אדם ובע"ח לדופאמין תפקידים רבים ברפרטואר ההתנהגות וביכולת נפש האדם לקיים את עצמה במלואה עומר פורת כבר בשנת 1910 הצליחו ג'ורג' בארגר וג'יימס אוונס לייצר לראשונה דופאמין בחדריהן החשוכים של מעבדות "Wellcome" בלונדון, אך חלפו עוד 50 שנה בטרם החל אולה הורניקווויץ להשתמש בחומר זה בבני אדם. אותו לבודופא,,dopamine's precursor הפך להיות התקווה של מיליוני חולים בהפרעה ההיפו-דופאמינרגית הגדולה בתולדות האנושות, מחלת פרקינסון. 1 במקביל נחשד עודף דופאמין כאויב מספר אחת של מיליוני חולים בהפרעות היפר-דופאמינרגיות, בראשן סכיזופרניה וקשת ההפרעות הפסיכוטיות hypothesis"( )"The dopamine 2. מאז צלח דופאמין את התחומים הנוירופסיכיאטרים בשנות ה- 50 וה- 60 של המאה הקודמת, הוא עבר מהפכה נוספת עם התפתחות מדעי העצב )neuroscience( אשר הציבו אותו כשותף מרכזי בהבנתם של התפקודים ההתנהגותיים והקוגניטיביים, ובהתחקות אחר תהליכים מוטיבציוניים בהתנהגותם של בני אדם ובעלי חיים. 3 חיפוש ב- PubMed של "דופאמין והתנהגות" מניב כיום פי ארבע יותר ציטטות )27,868( מאשר addiction" "cocaine ומספר הפרסומים על דופאמין והתנהגות עולה משנה לשנה. ספרים חשובים חדשים מתפרסמים וכנסים בינלאומיים מוקדשים ללמידת תפקודיו בתוך גרעיני הבסיס ומחוצה להם, ומעבדות הדמיה מפתחות טכניקות למיפוי מדויק יותר של פעילות המערכת הדופאמינרגית. מדוע דופאמין מעניין? הוא מעניין כי ככל שאנחנו למדים יותר על התנהגות בעלי חיים, כך אנו נוכחים לראות עד כמה הוא שותף חיוני בכל התהליכים הקוגניטיביים, החל מהפניית הקשב ויציבותו, דרך יכולות התפיסה, הלמידה והזיכרון, וכלה ביכולות הניהוליות. הוא שותף פעיל בוויסות שינה, באוכל ובמין וכמובן בתכנון, בבקרה ובהוצאה לפועל של תנועה. למעשה, אין כמעט פעולה מוחית שלא מערבת דופאמין בצורה כזו או אחרת, ולא ניתן להשפיע על המערכת הדופאמינרגית מבלי שהדבר יבוא לידי ביטוי בהתנהגות. דופאמין, מבנה מיקום ופעילות נוירונאלית דופאמין הנו מתווך עצבי, מולקולה המורכבת מפחמן, מימן, חמצן וחנקן, אבני הבנייה של שלושת הקטכולאמינים )דופאמין, אפינפרין ונוראפינפרין( )תרשים 1(. דופאמין מיוצר מחומצת האמינו טירוזין המופקת מפניל-אלאנין. דופאמין פועל בעולם החי והצומח כנוירוטרנסמיטור, כנוירומודולטור, וכנוירו-הורמון ומצוי בצמחים שונים, 4 בחרקים 5 בדגים 6 בבעלי חוליות ובחסרי חוליות בהם הוא פועל במגוון דרכים במטרה לשמר הומיאוסטזיס, החל מהרמה הפיזיולוגית ההיקפית וכלה ברמה ההתנהגותית ובמערכת העצבית המרכזית. במוח האדם וביונקים אחרים פועלת המערכת הדופאמינרגית בעיקר בסטריאטום אך גם מחוצה לו, באזורים קורטיקליים פרה- פרונטליים, מדיאליים, אינפרא ופארא-לימביים. נוירונים דופאמינרגיים נמצאים בעיקר ב- SNpc substansia(,)nigra pars compacta בטגמנטום הוונטראלי )VTA( ובהיפותלמוס, ורצפטורים לדופאמין )מסוג D2( D1, ממוקמים בעיקר בסטריאטום הדורסאלי, באזורי התגמול תרשים 2. מסלולי המערכת הדופאמינרגית במוח האדם NAcc( )neucleus accumbens, וב- tubercle.olfactory ריכוזים נמוכים יותר של רצפטורים דופאמינרגים נמצאים בקורטקס, ב- septum pellucidum ובהיפותלמוס ואילו בהיפוקמפוס ריכוזם מזערי. 7 המערכת הדופאמינרגית פועלת בארבעה מסלולים עיקריים במוח: הראשון שהוא מסלול ניגרוסטריאטאלי, המקשר בין ה- SNpc ובין הסטריאטום הדורסאלי; השני מחבר בין ה- VTA לאזורים לימביים, המכונה המסלול המזולימבי; השלישי המחבר בין ה- VTA ואזורים נרחבים בניאו-קורטקס; הרביעי פועל על ידי הפרשת דופאמין מההיפותלמוס להיפופיזה על מנת לעכב את ייצור פרולקטין, מסלול המכונה 8 tuberoinfundibular )תרשים 2(. היקף הפעילות הדופאמינרגית שזוהה בהתנהגות בעלי חיים ובבני אדם כנראה שלא קיים תחום קוגניטיבי או התנהגותי שדופאמין אינו נוטל בו תפקיד כלשהו. מאז שזוהה דופאמין לפני כ- 50 שנה )על ידי זוכה פרס נובל ברפואה לשנת 2000, ד"ר ארוויד קרלסון משבדיה(, כשחקן מפתח במערכת העצבים, 9 הלך והתברר עד כמה הוא דומיננטי גם בפתופיזיולוגיה של מגוון מצבים נוירופסיכיאטריים, ביניהם סכיזופרניה, ADHD ומחלת פרקינסון, וכי תרופות המגבירות שחרור דופאמינרגי,methylphenidate( אגוניסטים דופאמינרגיים( או מעכבות פעילות דופאמינרגית )כגון הלופרידול( משפיעות על הקוגניציה וההתנהגות של החולה, לעיתים לא פחות מאשר על המוטוריקה שלו. תרשים 1. דופאמין )dihydroxyphenethylamine-3,4( 15

13 סקירות נוירולוגיה התנהגותית מבין השלל הרב של מחקרים המתמקדים בדופאמין והתנהגות או דופאמין וקוגניציה, נזכיר כאן רק מספר מצומצם ולו רק בכדי לתת מושג כלשהו על מגוון התפקודים בהם מעורב דופאמין. דופאמין ואינטראקציה חברתית פסיכוסטימולנטים המעלים את ריכוז הדופאמין בסטריאטום הוונטראלי באופן כללי מורידים את רמת הפעילות החברתית; חולדות צעירות המקבלות אמפטמינים )החוסמים את הקליטה מחדש של דופאמין ומעלים את ריכוזו ברמה החוץ תאית( יוזמות פחות משחק עם חולדות צעירות אחרות וגם פחות משתפות פעולה עם בקשות למשחק על ידי חולדות אחרות, שלא קיבלו סטימולנטים )וזאת ללא הבדל ביכולת מוטורית הנשארת שמורה(. 10 בבני אדם, נמצא כי אנשים עם פוביה חברתית הנם בעלי קליטה נמוכה יותר של רדיו-ליגנדים לרצפטורים דופאמינרגיים מסוג D2 בסטריאטום בהשוואה לנבדקים בריאים, 11 כלומר, חלק מהביטוי של החרדה החברתית שלהם מתאפיין גם בפעילות דופאמינרגית נמוכה באזורי התגמול. מאפיין אחד באינטראקציה חברתית, הוא היכולת לזהות הבעות פנים, המהוות אינדיקציה על כוונותיו של האחר. מחקרים בבני אדם מצביעים על כך שדופאמין ממלא תפקיד מרכזי בעיבוד מידע רגשי המתקבל מהבעות פנים. 12 חוקרים הראו, למשל, כי חסימה זמנית של דופאמין בנבדקים בריאים פגעה ביכולת הזיהוי של כעס 13.מתן תרופות דופאמינרגיות )לבודופא( לנבדקים בריאים הביא לירידה בפעילות האמיגדלה בעת צפייה בהבעות פנים 14 ואילו מתן אמפטמינים )המגבירים פעילות של מונואמינים כדוגמת דופאמין( לנבדקים בריאים, הביא לעלייה ברמת הפעילות באמיגדלה בעת צפייה בהבעות רגשיות. 15 קיימת השערה, כי דיסרגולציה דופאמינרגית המעצבבת את האמיגדלה תורמת לשינויים בעיבוד מידע רגשי מהבעות פנים, כך שעודף או חוסר של דופאמין גורמים להפרעה בתפקודים אלה. 16 דופאמין ורבייה מחקרים על דופאמין ורבייה מראים, כי מתן אגוניסטים דופאמינרגים מגביר ואילו מתן אנטגוניסטים מחליש את תדירות ועוצמת שירי החיזור של הזרזיר האירופי starling( )European 17. דופאמין מופרש ביתר שאת לסטריאטום הוונטראלי של זכרי ונקבות החולדה עם החשיפה של פרטנר מיני זמין, הוא גובר ככל שהאקט המיני מתקדם, 18 ואילו חסימה של קולטנים לדופאמין מסוג D2 מפחיתה את הניסיונות להרבעה ומגדילה את ההפוגות בין אקט לאקט. 19 נברן הערבות vole(,)prairie ידוע בנאמנותו לבת זוגו )גם לאחר מותה( ורק לעיתים נדירות יקיים מגע מיני עם נברנית שאינה בת זוגו הקבועה. נברנים אלה מגיבים באופן אגרסיבי רק כלפי בני זוג זרים פולשים ולעולם לא כלפי בת זוגם. אך מחקרים הראו, כי נברן זה מגיב בתוקפנות כלפי בת זוגו כאשר הוא מקבל אמפטמינים המעלים את ריכוז הדופאמין המופרש בסטריאטום. 20 במתן הלופרידול ניתן למנוע מנברנים אלה לפתח את הקשר המונוגמי שלהם, מה שממחיש את חשיבותו של דופאמין ביצירת קשר מונוגמי ארוך טווח bonds( )forming pair 21. דופאמין והתנהגות אמהית הקשר בין האם והתינוק הנו קריטי בשנים הראשונות, אך באופן ספציפי נמצא בבני אדם, כי ילדים שסבלו מטיפול הורי לקוי או חסר בחצי השנה הראשונה לחייהם, היו בעלי רמות נמוכות יותר של סרום דופאמין ביתא- הידרוקסילאז )האנזים שממיר דופאמין לנוראפינפרין(, כלומר שהמערכת הדופאמינרגית מושפעת מאיכות הקשר הורה - תינוק. 22 יתרה מכך, במודלים של מכרסמים ניתן לראות, כי בקרב אמהות ובקרב צאצאים שסבלו מהפרדה מוקדמת בין האם והילוד, נמצאה רגישות יתר של קולטנים דופאמינרגים בסטריאטום הונטראלי, שהתבטאה בתגובתיות רבה יותר לסמים מעוררים )אמפטמינים וקוקאין(, תופעה שמניחה את היסודות להתמכרות. 23 חולדות המקבלות אמפטמינים לאחר הלידה מלקקות פחות את הוולדות שלהן, מתעכבות יותר באיסוף הצאצאים ובמגע עמם, ומשקיעות פחות מאמץ בבניית מאורת הגידול )קינון( 24.לעומת זאת, חולדות המשקיעות זמן בליקוק ובטיפוח )grooming( הוולדות שלהן, משחררות יותר דופאמין לסטריאטום הוונטראלי accumbens( )nucleus 25, ונמצא קשר חיובי בין מידת הפעילות החשמלית ב- VTA, וכן ב- mpfc ובין מידת המאמץ המושקעת בהחזרת הגורים לקן. 26 דופאמין ומוטיבציה לתגמול אחד התחומים שנחקרו ביותר הוא תפקידו של דופאמין במוטיבציה לתגמול חיובי ובלמידת חיזוקים חיוביים. מחקרים מראים, כי מתן גירוי דופאמינרגי או פסיכוסטימולנטים המגבירים את ההפרשה של דופאמין במערכת המזולימבית, מעלה את המוטיבציה להשקעת מאמץ עבור תגמול בקרב חולדות, 27 כלבים, 28 קופי רזוס 29 ובבני אדם. 30 התגמול יכול להיות ישיר )מתן סם או תרופה סיסטמיים, גירוי נוירוכימי או חשמלי ישירות ל- NAcc )מיקרודיאליזה או מיקרו אלקטרודה( או גירוי עקיף )כגון מתן מזון או משקה המעלים את הפעילות הדופאמינרגית באזורי התגמול(. פגיעה בפעילות הדופאמינרגית )באמצעות אנטגוניסטים לדופאמין כדוגמת הלופרידול( מורידה את ההשקעה של בעלי חיים בפעולות המיועדות להשיג תגמול. 31 במצבים אלה פגיעה בדופאמין מזרזת את נקודת השבירה point"(,)"breaking שהיא נקודה בה בעל החיים מפסיק להשקיע את המאמץ הנדרש על מנת להשיג תגמול )כגון מספר לחיצות על דוושה, כשחולדה "היפו-דופאמינרגית" נשברת לאחר לחיצות ספורות, ואילו חולדה "היפר-דופאמינרגית" תישבר לאחר מספר רב מאוד של לחיצות(. בדומה לפעולה אותה מבצע האורגניזם על מנת להתקרב לגירוי חיובי בסביבתו, מנסה האורגניזם להימנע מקבלת גירוי שלילי. למשל חזירי ים pig( )guinea לומדים להניע גלגל על מנת למנוע קבלת שוק חשמלי )עונש(. 32 מעבודות מוקדמות של חוקרים שבחנו את הפעילות הדופאמינרגית בסטריאטום הוונטראלי במהלך מטלות של למידת חיזוק חיובי בעזרת מיקרו אלקטרודות המושתלות באזורי התגמול, עולה כי קיימת עלייה בשחרור של דופאמין ב- NAcc וברמות גבוהות יותר של מטאבוליטים חוץ תאיים HVA( )DOPAC, המתרחשת במקביל להתנהגות ההמנעותית של החולדות המכוונת להפסיק או למנוע קבלת עונש. 33 מתן אמפטמינים משפר את קצב למידת ההימנעות בקרב חולדות ואילו אנטגוניסטים דופאמינרגיים מבטלים את האפקט הזה. 34 נתונים אלה ואחרים מראים, כי ככל שמדובר בסטריאטום הוונטראלי NAcc,(,)VTA דופאמין מופרש באופן מוגבר במערכת המזולימבית כאשר קיים גירוי שלילי שהאורגניזם מנסה להימנע ממנו. דופאמין מתפקד במצבים לא רצויים אלה, כמנוע מוטיבציוני הדוחף את האורגניזם לבצע שינוי במצבו. 35 בוויכוח שניטש בשנים האחרונות על תפקידיו של דופאמין במוטיבציה לתגמול, מושם דגש על שלושה תפקידים עיקריים : 36 דופאמין כמתווך הנאה,)"Liking"( דופאמין כמתווך רצייה )"Wanting"( ודופאמין כמתווך למידה של גירויים המנבאים תגמול חיובי.)"Learning"( במסגרת הוויכוח האקדמי הזה, הועלו עדויות רבות לתקפותה של כל השערה, כאשר חוקרים שונים ניסו ועדיין מנסים לתמוך בגישה שלהם להבנת תפקידו המרכזי של דופאמין בתגמול. לחיזוק הטענות שדופאמין מתווך הנאה pleasure"( Dopamine = The VTA,( ניתן לומר, כי הסטריאטום הוונטראלי,)"neurotransmitter )NAcc הנו אזור אנטומי עשיר ביותר בתאים דופאמינרגיים, וכי הפעילות המטאבולית בו עולה כאשר בעלי חיים באים במגע ישיר עם תגמול חיובי, כגון מזון, סקס, פסיכוסטימולנטים ותגמולים חברתיים או כלכליים. 37 זוהי "השערת האנהדוניה", 38 הנתמכת במחקרים המראים כי ההנאה מגירוי עולה עם פעילות סטריאטלית וונטראלית, ופגיעה 16

14 במערכת הדופאמינרגית פוגעת ביכולת להנאה. חוקרים שתומכים יותר בתפקיד של דופאמין כמתווך רצייה )"Wanting"( מצדדים בטענות המראות כי דופאמין מופרש דווקא בתיווך גירויים שהנם רצויים בסביבת האורגניזם, ופחות בהנאה מהצריכה שלהם בפועל; כך למשל הראו חוקרים, כי מתן methylphenidate )המעלה את ריכוז הדופאמין האקסטראסלולרי במוח(, גרם להפעלה רבה יותר של הסטריאטום הדורסאלי putamen( )caudate, בקרב נבדקים אנושיים, שנתנו להם לצפות בתמונות של מזון תחת הרעבה ממושכת, וכי הפעלה זו הייתה בקורלציה חיובית עם דיווח עצמי של רעב ורצון לאכול. 39 בשונה מכך, הראו חוקרים אחרים שבדקו חולי פרקינסון עם התמכרות לתרופות דופאמינרגיות dysregulation( dopamine,)syndrome כי הם דירגו את הצורך בתרופות כגבוה יותר, ככל שהקליטה של ליגנדים לרצפטורים דופאמינרגים בסטריאטום הוונטראלי שלהם הייתה נמוכה יותר; כלומר, ש- Wanting מבטא את הצורך לגשר על היפו-אקטיבציה דופאמינרגית בסטריאטום הוונטראלי ומטרתו להחזיר את האורגניזם למצב הומיאוסטטי תקין. 40 בין אם הממצאים יובילו לסטריאטום הוונטראלי או לסטריאטום הדורסאלי, גישה תיאורטית זו רואה בדופאמין כמתווך רצייה, יותר מאשר את ההנאה עצמה מחומרים או גירויים מתגמלים. בין התיאורטיקנים התומכים בתפקידו של דופאמין בלמידה,)"Learning"( בולטת עבודתו של וולפרם שולץ 41 שהציע, שנוירונים דופאמינרגיים מופעלים בעיקר לצורך קידוד של אירועים בעלי חשיבות בסביבה salience( ;)incentive כלומר, שנוירון דופאמינרגי בסטריאטום הונטראלי יעבוד ביתר שאת בעת הופעת גירוי, המלמד על סבירות גבוהה לקבלת גמול. במידה והגמול הנו צפוי מראש או שהסבירות לקבלת התגמול הנה נמוכה מאוד, התא הדופאמינרגי יפעל באופן מינימלי. יתרה מכך, אם הייתה טעות בחיזוי והתגלה שהפרס שהיה צפוי לבסוף אינו מגיע, או שהגירוי מנבא דווקא עונש ולא פרס, תתקיים אינהיביציה של הפעילות הדופאמינרגית error( )reward prediction וכל זאת על מנת למנוע למידה של גירוי שהנו מנבא תגמול גרוע. תאוריית הלמידה נתמכת בכך, שנוירונים דופאמינרגיים מופעלים גם לנוכח קבלת תגמול ממשי כגון מזון או שתייה,)unconditioned stimulus) UCS אך גם לנוכח גירויים סביבתיים )תחושתיים, אודיטוריים, ויזואליים( המבשרים את קבלת התגמול הרצוי )conditioned stimulus) CS 42. דופאמין והתנהגות הומאוסטטית: תיאבון ורעב מחקרים בחולדות הראו כי רמות הדופאמין בסטריאטום עולות לאחר אכילה, 43 ואילו בבני אדם רמת הפעילות הדופאמינרגית בסטריאטום עולה ככל שבני אדם מדווחים על הנאה רבה יותר מהאוכל. 44 אנו יודעים גם, כי השחרור של דופאמין בסטריאטום קשור לא רק בהנאה מהאוכל עצמו, אלא גם מהצגת גירויים בסביבת האורגניזם המבשרים על מזון, וכן עקב הצורך בביצוע פעולות הנדרשות לצורך השגת מזון. 45 מחקר שבדק הרגלי אכילה של חולדות עם נטייה מולדת להשמנה obese( Sprague-Dawley,)rats הראה שבחולדות אלו קיימת מלכתחילה רמת פעילות דופאמינרגית נמוכה יותר בסטריאטום הונטראלי בתגובה לאכילת מנת מזון סטנדרטית. 46 מחקרים עדכניים מראים כי הנטייה לפתח היפו-אקטיבציה דופאמינרגית בתגובה למנת מזון, ועקב כך לפגוע בעוצמת הגירוי המתקבל ממרכזי העונג, הנה תכונה המוכוונת גנטית בבעלי חיים 47 ובבני אדם על בסיס ממצאים כגון אלה וכן בפרדיגמות אחרות הבוחנות התנהגות מכוונת תגמול, טוענים חלק מהחוקרים, כי אנשים הסובלים מבעיות התמכרות בכלל, משקפים רמות נמוכות יותר של קולטנים לדופאמין בסטריאטום אשר גורמות לרגישות נמוכה יותר לתגמולים טבעיים )כגון אוכל, שתיה, מין או פעילות גופנית( ולכן מפתחים התנהגויות קומפולסיביות שמטרתן להעלות את הטונוס ההדוני tone(,)hedonic באמצעות פסיכוסטימולנטים, צריכה מוגזמת של מזון או תרופות או בהתמכרות לאוכל, לסקס או להימורים. 48 דופאמין, חקירה, וחיפוש אחר חידושים מספר מחקרים שנערכו בשנים האחרונות הראו, כי קיימת לאטרליזציה המיספראלית במוטיבציה לתגמול, וכי ישנו תפקיד שונה להמיספרה הימנית לעומת השמאלית בציפייה לתגמול חיובי. במחקר אחד נמצא קשר בין פעילות מוגברת של אזורים בקורטקס הפרה פרונטלי הדורסולאטראלי והאורביטופרונטלי השמאלי ובין תגובתיות מוגברת לגירויים מנבאי תגמול. 49 באופן דומה נמצא במחקר אחר קשר שלילי מובהק בין מידת הקשירה של ליגנד ספציפי לרצפטורים דופאמינרגיים מסוג D2 C]FLB457( ]) 11 באינסולה הימנית ובין תכונת אישיות המאופיינת בחיפוש אחר חידושים,)novelty seeking) NS כך שנבדקים בעלי קשירה דופאמינרגית נמוכה באינסולה הימנית היו בעלי נטייה רבה יותר לתכונה זו. 50 NS מתוארת בבעלי חיים כתכונה התנהגותית המתאפיינת בחקירה תכופה של הסביבה, התקרבות לגירויים חדשים והימנעות פעילה מגירוים שליליים בסביבה. 51 בבני אדם, NS מתוארת כממד אישיותי המורכב מארבעה גורמים נפרדים, שהם: התרגשות מחקירה של גירויים חדשים לעומת נוקשות, אימפולסיביות לעומת התנהגות שקולה, מוחצנות לעומת שמרנות וחוסר ארגון לעומת משמעת עצמית גבוהה. NS נמצאה בהתאמה חיובית עם רמת הפעילות הדופאמינרגית בבני אדם בריאים 52 ומתארת רצון להתקרב )בחקירה או בהתנהגות מכוונת( לגירויים בעלי ערך חיובי בסביבת האורגניזם. פרופ' רחל תומר ופרופ' יהודית אהרון-פרץ מחיפה הראו במחקר בחולי פרקינסון קשר חיובי בין חומרת החסר הדופאמינרגי בהמיספרה השמאלית )כפי שנמדד על ידי חומרת הסימנים המוטוריים הקונטרא-לאטראליים( ובין הירידה במדד. 53 NS במחקר המשך הראו תומר ועמיתיה קורלציה בין האסימטריה של קשירה של ליגנד לרצפטורים דופאמינרגיים מסוג incentive ]( בסטריאטום לבין המדד האישיותי של 11 C]raclopride( D2.motivation ממצאי המחקר הצביעו על זמינות רבה יותר של רצפטורים מסוג D2 בפוטאמין השמאלי ביחס לימני, 54 ובכך תמכו בקשר שבין ההמיספרה השמאלית, דופאמין ומוטיבציה לתגמול. סיכום במאמר זה הוצגו רק מעט ממגוון תפקידיו של דופאמין בהתנהגות ותחומים רבים וחשובים נוספים, כגון פעילותו בתהליכי חשיבה, קשב וזיכרון, אגירת מזון, יצירתיות, דת, אמונה ופסיכופתולוגיה - כלל לא תוארו כאן וממתינים לפירוט נרחב יותר בזמן אחר )ראה למשל,Previc. 55 )2009 עיקר המפגש של אנשי רפואה עם דופאמין והתנהגות הוא בקצוות, בהפרעות התנהגותיות הנגרמות מעודף )כמו בקשת ההפרעות הפסיכוטיות(, או מחוסר דופאמין )כמו למשל בפרקינסון, במצבי דיכאון או אפתיה(. אך יש לזכור כי לדופאמין תפקידים רבים ברפרטואר ההתנהגות האנושי, ולכן יש לבחור בהסתכלות רחבה על מגוון ההשפעות שיש לטיפולים תרופתיים על המערכת הדופאמינרגית, ולא להתמקד בהכרח במוטוריקה, במצב רוח או בהתנהגות הדונית. יתרה מכך, הבנת פעולתו של דופאמין במוח משמעה הבנת יכולתה של נפש האדם לקיים את עצמה באופן מלא, כיישות חיונית, המסוגלת להתמקד במטרות, לרדוף אחריהן בהתמדה ולשאוף למימושן. דופאמין הוא שנותן לנו את הטעם שבקיומנו, הוא תבלין החיים, שעודף ממנו עשוי לקלקל את יצירתנו, אך חוסר ממנו משאיר אותנו בהכרח בקיום טפל ועקר. ד"ר עומר פורת, היחידה לנוירופסיכיאטריה, המחלקה לפסיכיאטריה, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, באר שבע דוא"ל: רשימת מקורות שמורה במערכת 17

15 סקירות נוירולוגיה קוגניטיבית אתגרים בהערכה הקלינית של ליקוי קוגניטיבי קל )MCI( השתקפות האתגרים בשינויים אשר חלו בקריטריונים לאבחנת MCI ודרכים אפשריות להתמודדות עימם יורם בראב, אלעד אומר, רמית רבונה-שפרינגר בשנת פורסמו לראשונה קריטריונים לאבחון ליקוי קוגניטיבי קל,MCI(.)Mild Cognitive Impairment הקריטריונים כללו: )א( תלונות סובייקטיביות של ליקויי זיכרון )מצד האדם, קרובי- משפחה או גורם מטפל(. )ב( תפקוד תקין בפעילויות יומיומיות. )ג( עדויות לתפקוד קוגניטיבי כללי תקין. )ד( עדויות לליקויי זיכרון בהשוואה לנורמות מתוקננות גיל. )ה( שלילת אבחנה של דמנציה. מצב קליני זה אופיין, אם- כן, בירידה ביכולותיו הקוגניטיביות של האדם אשר אינה מלווה בפגיעה בתפקודו היומיומי. פרסום הקריטריונים לאבחון MCI עורר עניין מחקרי וקליני רב. 2 הפתולוגיה המוחית בעת מתן אבחנה של דמנציה הינה נרחבת והאפשרויות הטיפוליות מוגבלות. 3 זיהוי אנשים בסיכון לחלות בדמנציה הנו, לפיכך, בעל חשיבות רבה במניעת )או לפחות עיכוב( התדרדרות קוגניטיבית והתפתחות דמנציה עתידית. יתרון נוסף של זיהוי מוקדם של אוכלוסיות בסיכון הנו היכולת לקבוע את היקף ומהות הליווי הנדרש לאדם וקרובי-משפחתו )לדוגמא, ייעוץ לגבי נושאים כספיים, בטיחות וכו'(. מחקרים שבוצעו בעקבות פרסום הקריטריונים הצביעו על השכיחות הגבוהה של MCI בגיל השלישי )שכיחות מוערכת של 18-9 אחוז בקרב אנשים מעל גיל 4 65 לצד הסיכון המוגבר של אנשים עם MCI לחלות בדמנציה בהמשך(. שיעורי המרה שנתיים של 10-5 אחוזים נמצאו במטא- אנליזה של 41 מחקרים, 5 אם כי יש להכיר בהטרוגניות המשמעותית של המחקרים )שיעורי המרה של עד 40 אחוזים ויותר נמצאו בחלק מהמחקרים(. 6 מחקרים אלה, למרות ההטרוגניות של ממצאיהם, מבהירים את החשיבות של אבחון MCI במסגרות קליניות. הערכה קלינית של MCI מעמידה בפנינו אתגרים משמעותיים. מחד, אבחון MCI מחייב אבחנה מבדלת בינו ובין ירידה קוגניטיבית תלוית- גיל.)age-related cognitive decline( ARCD מאידך, האבחון מחייב אבחנה מבדלת בינו ובין דמנציה. הזדקנות בריאה אינה מלווה בפגיעה תפקודית ותפקודו הקוגניטיבי של האדם אינו לקוי משמעותית בהשוואה לבני-גילו. דמנציה, לעומת זאת, מתאפיינת בירידה קוגניטיבית ותפקודית משמעותית )הן בהשוואה ליכולותיו הפרה-מורבידיות והן בהשוואה לנורמות של אנשים בני-גילו(. ביצוע אבחנות מבדלות אלה מורכב לאור העובדה שדמנציות, כגון מחלת אלצהיימר, מאופיינות בתהליך איטי, זוחל, של התדרדרות. 7 יתרה מכך, הזדקנות טבעית מאופיינת אף היא בירידה קוגניטיבית במגוון תחומים, כגון מהירות תגובה, זיכרון ותפקודים ניהוליים. 9,8 החפיפה הפנומנולוגית של הזדקנות טבעית ושל שלבים ראשוניים של מחלות ניווניות 10 הופכת את האבחון של MCI למאתגר ומחייבת הערכה מקיפה של אספקטים קוגניטיביים, רגשיים/התנהגותיים ותפקודיים של האדם. בהמשך המאמר יוצגו: )א( אתגרים אשר עומדים בפנינו בביצוע הערכה קלינית של.MCI )ב( דרכים בהן הגדרות עדכניות של MCI ביקשו להתמודד עם אתגרים אלה, תוך שיקוף של הצטברות הידע התיאורטי בתחום. )ג( דרכים מעשיות בהן הקלינאים עצמם יכולים לנקוט כדי להתמודד עם אתגרים אלה. המאמר הנוכחי מתמקד באבחנה המבדלת של MCI מהזקנות טבעית ומדמנציה. לאור קוצר היריעה נמנענו מלהציג אתגרים נוספים אשר קיימים בתהליך ההערכה )לדוגמא, האבחנה המבדלת בין MCI ובין הפרעות נוירו-פסיכיאטריות אחרות, כגון דיכאון(. אתגרים בהערכה קלינית של :MCI אי בהירות לגבי היקף ההערכה הנדרשת באבחון MCI ההגדרה הראשונית של MCI הדגישה ליקויים בתפקוד הזיכרון. 1 ההגדרה חייבה תלונות סובייקטיביות של ליקויי זיכרון ועדויות לליקויי זיכרון במבחנים נוירופסיכולוגיים, לצד יכולות תקינות בתחומי תפקוד קוגניטיביים אחרים. עם זאת, מחקרים הצביעו על שונות בתפקוד הקוגניטיבי של אנשים עם. 12,11 MCI ממצאים אלה הביאו לעדכון ההגדרה של MCI ולהכרה בקיום מספר תתי-סוגים של : 11 MCI )א( ליקוי בתפקוד הזיכרון MCI( :)amnestic קשיים הממוקדים בתפקוד הזיכרון. )ב( ליקוי בתחום יחיד שאינו זיכרון MCI( :)single-domain non-memory ליקוי בתחום קוגניטיבי שאינו זיכרון. )ג( ליקויים רב-תחומיים MCI( :)multiple-domain קיום של ליקויים בשני תחומים קוגניטיביים או יותר, לרוב כולל ליקויים בתפקוד הזיכרון. הרחבת ההגדרה המקורית ביטאה הכרה בהטרוגניות של הליקויים הקוגניטיביים ב- MCI ותקווה כי ניתן יהיה לנבא את סוג הדמנציה העתידית שבה יחלה האדם )לדוגמא, amnestic MCI נתפס כשלב מקדים להתפתחות של דמנציה מסוג אלצהיימר(. זיהוי תת-קטגוריות אלו של MCI הינו התפתחות מבורכת, 13 אשר עדיין נמצאת בעיצומה של חקירה מדעית אינטנסיבית. רוב המחקרים עד כה נערכו בחולי amnestic MCI ו- MCI,multiple-domain בעוד שהידע שלנו על תתי-החלוקות האחרות של,MCI כולל משמעותם הפרוגנוסטית, מועט. מחקרים הצביעו על כך שליקוי במספר יכולות קוגניטיביות הינו מנבא חזק יותר להמרה לדמנציה מאשר מצב בו ליקוי המוגבל לתחום אחד )גם אם הליקוי הוא ביכולות זיכרון(. 14 בנוסף, היעדר ליקוי זיכרון אינו ערובה לכך שהאדם לא יפתח דמנציה בהמשך. כך, למשל, חלק משמעותי מהנבדקים אשר אובחנו כ- amnestic Non MCI )כ- 20 אחוזים( פיתחו דמנציה לאורך תקופה של שנתיים )למרות שכאמור לא סבלו מבעיות זיכרון בעת ההערכה הראשונית(. 14 המשמעות הקלינית של ממצאים ראשוניים אלה היא הכרה בצורך בביצוע הערכה קלינית נרחבת במקרים של חשד ל- MCI, הערכה הכוללת בדיקה של מספר תחומי תפקוד קוגניטיביים. הערכות מקוצרות וחלקיות עשויות שלא להיות רגישות מספיק לשם אבחון MCI ולהבדלת מצב קליני זה מזקנה בריאה או דמנציה. עובדה זו יכולה להסביר את 18

16 ממצאיו של מאמר סקירה 13 אשר הראה כי רק חלק ממבחני סינון קצרים )4 מתוך 15( שנמצאים בשימוש קליני היו בעלי ערכי ספציפיות ורגישות sensitivity( )specificity and מספקים להבדלת נבדקים עם MCI מנבדקי ביקורת בריאים )למשל (MoCA,Montreal Cognitive Assessment 15. יתרה מכך, כל מבחני הסינון שנבחנו סבלו, במידה זו או אחרת, ממגבלות אשר כללו היעדר מידע לגבי תוקף הניבוי של ציוני החתך שלהם, מחסור במידע לגבי יכולתם להבדיל בין אנשים עם MCI והפרעות נוירו- פסיכיאטריות אחרות )בייחוד דיכאון( ועוד. השימוש במבחני סינון אלה לאבחון,MCI אם כן, מוגבל ויש קושי להסיק מהם באופן מהימן אודות המהלך והפרוגנוזה של. 13 MCI בהקשר זה ניתן לציין כי מרבית האנשים עם MCI מקבלים ציונים גבוהים במטלת המיני-מנטל MMSE Examination(,)Mini Mental Cognitive עובדה אשר משקפת חפיפה גבוהה בביצועיהם לבין אנשים בריאים. 13 מגבלה זו, לצד מגבלות נוספות של ה- MMSE )כגון רגישות לרמת השכלה(, 16 הופכים כלי נפוץ זה למוגבל ביותר בהערכת.MCI בעקבות המחקרים, דוגמת אלה שתוארו קודם לכן, השימוש בסוללות קוגניטיביות מקיפות הפך לנפוץ במחקרים אמפיריים. 17 מגמה זו מבורכת, אך מחייבת חשיבה תיאורטית לגבי סוללת המטלות הנבחרת לצורך המחקר או ההערכה הקלינית. במאמר ראוי לציון שפורסם לאחרונה נמצא כי שינוי בשני פרמטרים בהערכה של MCI )מספר התחומים הקוגניטיביים הלקויים וסף הליקוי; סטית תקן או שתי סטיות תקן( הביא לפער משמעותי ביותר בשכיחות המוערכת של )4 MCI אחוזים לעומת 70 אחוזים(. 18 בהקשר זה ניתן לטעון כי השונות הגדולה בשכיחויות MCI שנמצאה במחקרים )ראו מאמר סקירה( 19 קשורה, לפחות חלקית, לשימוש בסוללות שונות של מטלות קוגניטיביות. יש צורך, אם כן, בחשיבה תיאורטיות וסטנדרטיזציה של המטלות המשמשות אותנו באבחון.MCI אתגרים בהערכה קלינית של :MCI רלוונטיות תלונות האדם ו/או מוסר מידע אודות קיום קשיים קוגניטיביים ההגדרה הראשונית של MCI כללה כקריטריון חובה קיום תלונות סובייקטיביות של בעיות זיכרון מצד האדם, קרובי-משפחה או גורם מטפל. 1 בהמשך, החלו לעלות תהיות וספקות לגבי הכרחיות קריטריון זה לקביעת אבחנת. 19 MCI שיעור ניכר של אנשים עם MCI סובלים מליקויים במודעות לקשייהם הקוגניטיביים, 20 עובדה אשר מטילה ספק ביכולתם לדווח באופן מהימן על קשייהם. 21 יתירה מכך, הכחשת ליקוייהם עלולה להביא לכך שכלל לא יפנו לביצוע הערכה קלינית. מעניין לציין, בהקשר זה, כי עצם קיומו של ליקוי במודעות לקשיי זיכרון באדם עם MCI הינו גורם סיכון מוגבר לדמנציה. 22 במקביל, יש לקחת בחשבון שרבים מבין האנשים שמדווחים על ליקויים בזיכרון הינם בריאים ואינם סובלים כלל מ- MCI או דמנציה. 5 המתאם בין תלונות סובייקטיביות של ליקויי זיכרון Subjective memory( SMC )complaints וליקויים אובייקטיביים ביכולות זיכרון אינו עקבי )ראו מאמר סקירה(. 23 יתרה מכך, תלונות סובייקטיביות של ליקויי זיכרון נמצאו באופן עקבי כקשורות לדיכאון ותכונות אישיות מסוימות, כגון נוירוטיות )neuroticism( 23. ממצאים אלה מכוונים לכך שחלק מהאנשים עשויים להתלונן על ליקויים קוגניטיביים אשר הינם משניים להפרעות רגשיות או מאפייני אישיות )כגון, דיכאון, חרדה על רקע הורה שסבל מדמנציה וכו'( ואינם משקפים תהליך נוירופתולוגי ניווני. לבסוף, יש להיות ער לכך שתלונות על ירידה קוגניטיבית אצל אדם מצד קרוב- משפחה עלולות אף הן להטעות אותנו בבואנו להעריך את תפקודו של האדם. מהימנותו של קרוב-המשפחה מושפעת מגורמים שונים, כולל אישיותו, מידת החשיפה שלו למאובחן/ת וכד'. לדוגמא, נמצא שמוסרי- מידע )informants( שהתגוררו בנפרד מאדם עם MCI סיפקו דיווח פחות מדויק אודות יכולות הזיכרון שלו מאשר אלה שהתגוררו עימו. 24 הגדרות עדכניות של 12,7 MCI משקפות, להתרשמותנו, את הספקות )שצוינו קודם לכן( לגבי הכרחיות תלונות סובייקטיביות לקביעת אבחנת.MCI הגדרות עדכניות אלו כוללות את הקריטריונים הבאים: )א( האדם אינו בריא, אך אינו עונה על הקריטריונים של אבחנת דמנציה. )ב( הפעילויות התפקודיות שמורות או לפחות לקויות באופן קל בלבד. )ג( ישנה עדות לירידה בתפקוד קוגניטיבי במבחנים אובייקטיביים, ו/או קיום עדות לירידה קוגניטיבית במבחנים המבוצעים בהווה בשילוב עם תלונות סובייקטיביות על ירידה קוגניטיבית. ניתן לראות שהגדרות עדכניות אלו כוללת מספר שינויים בעלי חשיבות בהשוואה להגדרה המקורית של,MCI כולל הפחתה יחסית במשקל שהושם בעבר על קיום תלונות סובייקטיביות של האדם או הקרובים לו. כיום, קלינאים יכולים להסתפק בעדות לירידה בתפקוד קוגניטיבי המבוססת על מבחנים נוירופסיכולוגיים אובייקטיביים בלבד )ללא הכרח בתלונות סובייקטיביות(. 12 לצד החשיבות של השינוי בהגדרות, יש להכיר בכך שבמקרים אלה מתחייב מעקב לאורך זמן של תפקודו הקוגניטיבי של האדם. פיתוח של שיטות הערכה מהירות ופשוטות )כגון שימוש בהערכות ממוחשבות אותן ניתן להעביר לאחר הכשרה מינימאלית( יקל על ביצוע מעקב זה ויהפוך אותו למעשי במסגרת הפרקטיקה הקלינית העמוסה. אתגרים בהערכה קלינית של :MCI הערכת שינוי בתפקוד הקוגניטיבי של האדם בהשוואה לתפקודו הפרה מורבידי הערכה של שינוי בתפקוד קוגניטיבי מרמת תפקוד קודמת הינה מרכיב חשוב והכרחי באבחון. 12 MCI באופן אידיאלי, הסקה אודות שינוי שכזה מתבצעת תוך שימוש במידע אודות תפקודו הקוגניטיבי הפרה-מורבידי של האדם. בפועל, מידע מדויק אודות רמת תפקוד קודם לרוב אינו זמין ואפשרות של ירידה קוגניטיבית מוערכת תוך שימוש בהערכה נוירופסיכולוגית בנקודת זמן אחת. 25 במצבים אלה מתבצעת הערכה של תפקודו הקוגניטיבי הפרה-מורבידי המשוער של האדם וזו מהווה אמת מידה שכנגדה מושווה תפקודו הנוכחי. 26 המהימנות והדיוק של הערכת התפקוד הפרה-מורבידי הינם, לפיכך, גורמים רבי-חשיבות במרבית ההערכות של.MCI טכניקות רבות פותחו לשם הערכה של יכולות פרה-מורבידיות, אולם הן לא חפות ממגבלות. 27 מניסיוננו, השיטה הנפוצה בישראל למטרה זו מתבססת על מטלות אשר נחשבות עמידות יחסית להשפעות של פגיעות נוירו-פסיכיאטריות שונות )מבחני.)"hold" שיטה זו מבוססת על הטענה שהועלתה בעבר לפיה חלק מתתי-המבחנים של מבחן וכסלר לאינטליגנציה,)Wechsler Adult Intelligence Scale( WAIS כגון אוצר מילים, ידיעות והשלמת תמונות, מושפעים באופן מינימאלי מהשפעות של גיל ופגיעות מוחיות אולם, מחקר שנערך לאורך השנים הטיל ספק בטענה זו. ראשית, הובהר כי, בניגוד לתפיסה הראשונית, הביצוע במטלות אלו כן עלול להיפגע עקב פגיעות נוירולוגיות שונות, כולל. 31,27 MCI שנית, השימוש במטלות אלו מבוסס על ההנחה האינטואיטיבית לפיה קיים מתאם חזק בין תפקודים קוגניטיביים פרה-מורבידיים שונים )ולפיכך ידיעת רמת תפקוד בתחום אחד מאפשרת לנו להסיק את רמת התפקוד של האדם בתחום אחר, כגון זיכרון(. מחקרים מלמדים, לעומת זאת, כי קיימת שונות משמעותית בין התפקודים הקוגניטיביים של אותו אדם. 32 שונות זו מתבטאת, בקרב אנשים רבים, בפער בין הערכה של יכולות אינטליגנציה והערכה של תפקודי זיכרון. 33 המשמעות היא שלא 19

17 סקירות נוירולוגיה קוגניטיבית קיים בהכרח מתאם בין היכולת הפרה-מורבידית המשוערת כפי שהיא מתבטאת במבחנים של אינטליגנציה לבין יכולת זיכרון פרה-מורבידית. 32 יתרה מכך, השונות בתפקוד הקוגניטיבי עולה כפונקציה של גיל. המשמעות היא כי מהימנות ההערכה של תפקוד אחד )כגון זיכרון( על סמך תפקוד אחר )כגון, ביצוע במטלת )"hold" תהיה נמוכה יותר ככל שגילו של המאובחן/ת יהיה גבוה יותר. מספר טכניקות להערכת יכולת פרה-מורבידית פותחו בתגובה לביקורת שתוארה קודם לכן וההתפתחות התיאורטית שהתלוותה לה : 27 )א( פיתוח מבחני "hold" שיהיו עמידים יותר בפני הפרעות נוירו-פסיכיאטריות: כך למשל, פותח ה- NART,)National Adult Reading Test) מבחן קריאה של מילים אשר הינן חריגות מבחינת הגייתן spelled( irregular.)words ההנחה אשר עמדה מאחורי פיתוחו הייתה שהיכולת לזהות מילים אלו אינה נפגעת עם העלייה בגיל 34 ולכן יכולה להוות אומדן לרמת תפקודו הקוגניטיבי הפרה-מורבידי. )ב( שימוש במשתנים דמוגראפיים: מדדים דמוגרפיים )כגון, מספר שנות לימוד( נמצאים במתאם עם יכולות אינטלקטואליות של האדם. מכיוון שמדדים אלה, אינם משתנים עקב פגיעה בתפקוד המוחי, הם הוצעו כמדד לרמת התפקוד הקוגניטיבי הפרה-מורבידי של האדם. )ג( שימוש במדדי הישגים אקדמיים measures( :)achievement מבדקים המועברים לרוב במסגרת התיכון או מוסדות להשכלה גבוהה )כגון, ה- )Scholastic Aptitude Test, SAT נמצאו כבעלי מתאם גבוה עם מדדים כלליים של אינטליגנציה. העובדה שמבדקים אלה מועברים לחלקים נרחבים באוכלוסיה ובגיל צעיר יחסית הביאה חוקרים להציע אותם ככלי אפשרי לשם הערכת יכולת פרה- מורבידית. כל אחת משלוש הגישות שתוארו להלן הנה בעלת פוטנציאל, אך בהווה הידע המחקרי שלנו לגבי השימוש בהם לשם הערכת תפקוד פרה-מורבידי ב- MCI מצומצם. יתרה מכך, המחקרים שכן נערכו מצביעים על כך שגם טכניקות אלו אינן חפות ממגבלות. לדוגמא, במחקר שפורסם לאחרונה נקבע כי השימוש ב- NART להערכת רמת תפקוד פרה-מורבידי באוכלוסיה הקשישה מצריך זהירות ואינו יכול להתבצע ללא שימוש בכלים נוספים )וזאת לאור הערכת יתר של רמת תפקוד פרה-מורבידי תוך שימוש ב- NART בהשוואה לשיטות אחרות(. 35 שיקול נוסף שיש לקחת בחשבון בישראל בעת השימוש בשיטות להערכת תפקוד פרה מורבידי בחולי MCI הנו האספקט השפתי/ תרבותי. כך למשל, שימוש במבחני הישג לשם הערכת רמת תפקוד פרה-מורבידית הינו בעייתי לאור ההבדלים בין מבחני הישג בארץ ובחו"ל, מיעוט המחקר בישראל לגבי הקשר בין משתנים דמוגרפיים בישראל ותפקוד קוגניטיבי, ומחסור בגרסאות מתורגמות )ו/או נורמות של אוכלוסיה בריאה בישראל( למספר מבחני ה-" hold " שתוארו קודם לכן )כגון ה- NART (. המשמעות היא שהערכת תפקוד פרה- מורבידי בישראל מתבססת כמעט בלעדית על ביצועים במבחני "hold" מה- WAIS-3. יעילות שיטה זו, כאמור, מוגבלת. 27 אתגר נוסף עימו עלינו להתמודד הינו קביעת רמת הסף שמעבר לה תיחשב ירידה קוגניטיבית למשמעותית. יש המציעים ביצוע הנמוך ב- 1.5 סטיות תקן מתחת לנורמה )תוך שימוש בנורמות של גיל והשכלה( כרמת הסף אשר מעידה על קיום ליקוי ביכולת הזיכרון של אדם עם.MCI אמת מידה דומה שימשה חוקרים אחרים להסקה על קיום ליקויי זיכרון אובייקטיביים. 36 השימוש ברמת סף זו הינה סבירה בעת הערכת אנשים אשר תפקדו פרה-מורבידית בתחום הנורמה. עם זאת, השיטה עלולה להביא להערכה שגויה של אלה אשר תפקדו פרה-מורבידית מעל או מתחת לנורמה. לדוגמא, אדם אשר תפקד פרה-מורבידית כשתי סטיות תקן מעל הנורמה וירד בהווה לתפקוד בתחום הנורמה לא יקבל אבחנת,MCI למרות השינוי הברור בתפקודו הקוגניטיבי. אתגר מיוחד, בהקשר זה, מציבים בפני הקלינאי אנשים אשר השונות בין תפקודיהם הקוגניטיביים הפרה-מורבידיים 37 הייתה גבוהה מהאוכלוסייה הכללית. כך למשל, מאמר שפורסם לאחרונה מציין הערכה, שאותה הוא מחשיב כשמרנית, של 5-1 אחוזים שכיחות של הפרעות קשב )ADHD( בקרב אנשים הפונים למרפאות זיכרון. מניסיוננו, רבים מאנשים אלה, אינם מודעים לאפשרות שהם סובלים מהפרעת קשב ולא עברו אבחון של קשייהם בעבר. במקרים אלה, ליקויי קשב יכולים להיות מוסברים, באופן שגוי, כביטוי של ירידה קוגניטיבית ולהביא לאבחנה שגויה של MCI )לביקורת על הליכי זיהוי הפרעות קשב במרפאות זיכרון בארה"ב, ראו(. 37 זוהי כמובן רק דוגמא אחת לאוכלוסיה בעלת שונות גבוהה בתפקוד פרה-מורבידי אשר בה יתקל הקלינאי בעת עבודתו. ניתן לזהות, אם כן, מגוון קשיים העומדים בפנינו בעת ביצוע הערכה של תפקודו הפרה-מורבידי של האדם. הימנעות מטעויות בביצוע ההערכה אפשרית, לפחות באופן חלקי, על-ידי שילוב בין מספר טכניקות להערכת התפקוד הפרה-מורבידי ב- MCI )בהשוואה לשימוש בטכניקה אחת בלבד(. 25 שילוב שכזה מומלץ, אם כן, ויוכל לשמש אותנו עד שיפותחו טכניקות מהימנות יותר לביצוע הערכות פרה-מורבידיות. אתגרים בהערכה קלינית של :MCI הערכה של ליקוי תפקודי יכולת תפקודית capacity( )functional מייצגת טווח רחב של יכולות ומיומנויות אשר הכרחיות עבור חיים עצמאיים במסגרת הבית והקהילה. מיומנויות אלו כוללות יכולות בסיסיות ורוטיניות של טיפול עצמי וביצוע מטלות ביתיות,)Activities of Daily Living( ADL לצד מיומנויות מורכבות יותר הכוללות, בין היתר, זכירת פגישות, לקיחת תרופות מסודרת וניהול פיננסי.)Instrumental ADL( IADL ההגדרה הראשונית של MCI חייבה תפקוד תקין בפעילות יומיומית )יש לציין כי במאמר עצמו מוזכרת האפשרות של קיום ליקויים קלים ב- ADL אף שאפשרות זו לא הופיעה כחלק מההגדרה עצמה של.)MCI כיום, יותר ויותר ברור שעבור אנשים רבים MCI מהווה שלב דינמי אשר במהלכו מתרחשים שינויים קוגניטיביים ותפקודיים מצטברים. ליקויים תפקודיים קלים אך ברורים בפעילויות IADL נמצאו ב- MCI 38 ושינויים אלה ניתנים לגילוי כבר כעשור לפני מתן דיאגנוזה קלינית של דמנציה. 39 שינויים אלה לרוב משקפים כשלים תפקודיים קלים )חוסר תשומת-לב, שיכחה אקראית, האטה וצורך בהכוונה בעת ביצוע מטלות וכו'(, כאשר תפקודו הכללי של האדם אינו משתנה באופן מהותי. נמצא כי שינויים תפקודיים אלו הינם בעלי משמעות פרוגנוסטית ולקיחתם בחשבון משפרת את יכולתנו לנבא מי מבעלי MCI יפתח דמנציה בעתיד. 39 לאור זאת, ישנה חשיבות רבה לביצוע הערכת תפקודי IADL במסגרת הערכת.MCI בהתאמה, הגדרות MCI עדכניות מכירות באפשרות של קיום ליקויי IADL ב- MCI. 12,7 לצד החשיבות בהערכת,IADL יש להכיר במספר קשיים העולים בעת ביצוע הערכה זו. ראשית, מחקרים מצביעים על כך שהכלים הקיימים להערכת IADL אינם רגישים מספיק כדי להבדיל בין MCI והזדקנות טבעית, 40 ובין MCI ושלבים ראשוניים של דמנציה. 41 קושי נלווה הינו אי-בהירות לגבי נקודת הסף point( )cutoff אשר מעבר לה ניתן לקבוע כי רמת הליקוי התפקודי הינה משמעותית מספיק כדי לקבוע אבחנה של דמנציה )בניגוד לאבחנת.)MCI קשיים אלה מתבטאים בביקורת חריפה אשר הוטחה לאחרונה על הגדרות MCI העדכניות ואשר לפיה מתן אפשרות לליקוי תפקודי של אדם עם MCI הביאה לטשטוש גבולות בין MCI ובין שלבים ראשוניים של דמנציה. 2 במחקר זה נמצא כי 92.7 אחוז מחולים אשר אובחנו בעבר כסובלים מאלצהיימר בחומרה קלה AD( )mild הוגדרו מחדש כסובלים מ- MCI תוך שימוש בהגדרות חדשות יותר של. 2 MCI שנית, ניסיוננו מלמד על קיום מחסור בכלים 20

18 מדור כינוסים מסביב לעולם 21 ביוני, לוס אנג'לס, ארה"ב American Headache Society 54 th Annual Scientific Meeting annual_scientific_meeting ביוני, תל אביב The 20 th Tel-Aviv University Alzheimer s Disease Conference ביולי, ונקובר, קנדה ICAD בספטמבר, פריז, צרפת 21 st Congress of the European Sleep Research Society בספטמבר, מנצ'סטר, בריטניה The 8 th International Conference on Frontotemporal Dementias (FTD 2012) www2.kenes.com/ftd2012/pages/home.aspx 11-8 בספטמבר, שטוקהולם, שבדיה 16 th Congress of the European Federation of Neurological Societies (EFNS) 30 בספטמבר - 4 באוקטובר, לונדון, אנגליה European Congress of Epileptology באוקטובר, בוסטון, ארה"ב American Neurological Association 137 th Annual Meeting באוקטובר, ברזיליה, ברזיל 8 th World Stroke Congress 2012 Brasilia www1.kenes.com/wsc להערכה תפקודית בשפה העברית ונורמות לאוכלוסיה בישראל. עובדה זו הופכת למשמעותית עוד יותר לאור השונות הגבוהה באוכלוסייה הישראלית )מבחינה שפתית, תרבותית וכו'(. כך למשל, מחקר שנערך לאחרונה בארץ הצביע על שכיחות גבוהה במיוחד של MCI בכפרים ערביים בצפון הארץ. 42 חוקרים אלה קישרו שכיחות גבוהה זו למאפיינים ייחודים של האוכלוסייה, כגון שיעורים גבוהים של חוסר השכלה בקרב הנשים. 42 שונות טבעית זו בישראל, גם אם אינה גבוהה ממדינות הגירה אחרות )כגון ארה"ב(, צפויה להקשות על פירוש כלים להערכה תפקודית. 43 לבסוף, יש להכיר בתרומה האפשרית של מגבלות גופניות על יכולתו התפקודית של האדם. הערכת התרומה היחסית של מגבלות גופניות לעומת מגבלות שמקורן בתפקוד מוחי יכולה להיות מאתגרת במיוחד. אתגר זה הופך למשמעותי ככל שגילו של האדם גבוה יותר, עלייה המלווה פעמים רבות בעלייה תואמת במגבלותיו הגופניות. יתרה מכך, ההערכה יכולה להיות מאתגרת במיוחד לאור עדויות לקשר 44 בין קיום MCI ובריאות גופנית לקויה )כגון, קיום מחלות כרוניות( ולקשר בין MCI ובין ליקויים מוטוריים וגופניים )כגון, מהירות הליכה, תשישות וכו'(. לפיכך, הקשיים שתוארו מחייבים הערכה דקדקנית של יכולתו התפקודית של המאובחן/ת. ביצוע ההערכה מחייב קשר הדוק בין מבצע ההערכה הקלינית, מערכת התמיכה המשפחתית/חברתית וקלינאים נוספים המעורבים בטיפול באדם )רופאים, פיזיותרפיסטים וכו'(. 45 יש להקפיד במיוחד על תשאול קרוב-משפחה כאמצעי לשפר את יכולתנו לבצע הערכה תפקודית זו. בהשוואה להערכת האדם עצמו, הערכות מפי קרובי-משפחה הינן במתאם משמעותי יותר עם תפקודו הקוגניטיבי וניבאו טוב יותר המרה לדמנציה בהמשך הדרך. 46 במקביל, יש לעודד ביצוע מחקרים אשר יאפשרו הרחבת מאגר הכלים בעברית/ ערבית המשמשים להערכה תפקודית ויספקו נורמות לקלינאים אשר ייעלו את יכולתם לבצע הערכה תפקודית במקרים של חשד ל- MCI. סיכום המאמר הנוכחי הצביע על מספר אתגרים העומדים בפני קלינאים בעת ביצוע הערכה קלינית של.MCI אתגרים אלה נוגעים להיקף ההערכה הקוגניטיבית שיש לבצע, הצורך בתלונות סובייקטיביות אודות ירידה קוגניטיבית, הקושי בקביעת היקף הירידה הקוגניטיבית ביחס ליכולות בעבר והמחלוקות לגבי משמעות שינויים תפקודיים וזיהויים. שינויים בקריטריונים לאבחנה של 12,7 MCI משקפים הכרה הולכת וגוברת במורכבות זו של אבחון.MCI לאורך המאמר הצגנו את הגורמים אשר הביאו לשינויים בקריטריונים לאבחנת MCI וניסינו, כמיטב יכולתנו, להצביע על דרכים בהן ניתן לצמצם את הקשיים העומדים בפני הקלינאי/ת. למרות שדרכים אלו אינן מספקות פתרון מלא לאתגרים אשר תוארו, אנו מאמינים כי המודעות לאתגרים כשלעצמה הינה בעלת חשיבות בשיפור מיומנותנו כקלינאים. ד"ר יורם בראב, המחלקה למדעי ההתנהגות, המרכז האוניברסיטאי אריאל בשומרון, אריאל ומרפאת זיכרון, מרפאות חוץ פסיכיאטריה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר דוא"ל: אלעד אומר, מרפאת זיכרון ומרפאות חוץ פסיכיאטריה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר ד"ר רמית רבונה-שפרינגר, מרפאת זיכרון, מרפאות חוץ פסיכיאטריה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר והפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב באוקטובר, מונטה קרלו, מונקו CTAD 30 בנובמבר - 4 בדצמבר, סן דיאגו, ארה"ב American Epilepsy Society Annual Meeting רשימת מקורות שמורה במערכת 21

19 סקירות כאב תעלות נתרן וכאב נוירופאתי תפקידן של תעלות נתרן ותעלות יוניות אחרות בפתופיזיולוגיה של תסמונות כאב עדיין נחקר. זיהוי מוטציות בתעלות היוניות כסיבה לתסמונות כאב עשוי להביא לפיתוח תרופות סלקטיביות ויעילות רון דבי כאב נוירופאתי הינו תוצאה של שינוי בתכונות ההולכה של התעלות היוניות בממברנת העצבים ההיקפיים, הגורם לירידת סף פריצת פוטנציאל הפעולה וליצירת מוקדים חשמליים אקטופיים. לרוב נובעים שינויים אלה מנוירופאתיות מסיבות מגוונות. לעיתים קיים פער בין עוצמת הכאב הנוירופאתי והעדר עדות לנוירופאתיה, דהיינו להרס אקסונלי. בחלק מהמקרים הסיבה היא נוירופאתיה של סיבי העצב הקטנים fiber( small,)neuropathy אשר אינם ניתנים להערכה בבדיקות ההולכה השגרתיות. לא אחת הערכת העצבים הקטנים - קלינית, באמצעות ביופסית עור, מבחן תחושתי כמותי ומבחנים אוטונימיים - אינה מעידה על פגיעה בהם, על אף נוכחות כאב נוירופאתי. מכאן, יתכן קיום כאב נוירופאתי בעוצמה קשה, ללא עדות לאיבוד אקסונלי. דוגמאות לכך הם סינדרומים כגון תסמונת כפות הרגליים השורפות syndrome(,)burning feet תסמונת הפה השורף syndrome(,)burning mouth שריפה באיזור הגניטליה syndrome(.)vulvodynia, burning vagina מניסיוננו, טווח הסתמנות כאב נוירופאתי "ללא נוירופאתיה" הינו רחב יותר. המסקנה המתבקשת היא כי ככל הנראה קיימים מצבים של ליקוי פונקציונלי בהולכה החשמלית בעצבים ההיקפיים, שאינו גורם להרס שלהם. התעלות היוניות הינן מועמד סביר כ"חשוד" להפרעות מסוג זה. אמנם, בשימוש במונח נוירופאתיה, הכוונה בדרך כלל לתהליכים הגורמים לנזק נוירונלי, אך יש לדעתי להתייחס לסינדרומים הנובעים מדיספונקציה של ההולכה החשמלית העצבית כסוג של נוירופאתיה. פגמים גנטיים בתעלות היוניות ידועים כאחראים לטווח מחלות, אשר רובן מתבטאות באירועים של דיספונקציה של הרקמה האקסיטבילית. המחלה הראשונה, שנמצאה כנגרמת על ידי פגם בתעלות היוניות היא hyperkalemic periodic paralysis הנגרמת עקב מוטציה בתעלת הנתרן תלוית מתח מסוג,Nav1.4 המבוטאת בממברנת סיבי השריר המשורטט. מאז התגלו channelopathies נוספות המערבות את מערכת העצבים ההיקפית והמרכזית. במערכת העצבים ההיקפית ההסתמנות הינה לרוב של התקפי שיתוק או מיוטוניה. עד לשנים האחרונות, לא זכתה הפרעה תפקודית של התעלות היוניות כסיבה ראשונית לכאב נוירופאתי לתשומת לב מחקרית רבה. מתבקש, אם כן, היה לחקור את תפקוד התעלות היוניות בעצבים ההיקפיים במקרים של כאבים נוירופאתיים בלתי מוסברים. בשנים האחרונות התפרסמו מספר עבודות, אשר הראו כי מוטציות בתעלת הנתרן מסוג,Nav1.7 המבוטאת בממברנת העצבים ההיקפיים, גורמות לסינדרומים של כאבים נוירופאתיים התקפיים או העדר תחושת כאב. עבודות אלו מראות למעשה את קצה הקרחון בכל הנוגע לקשר שבין כאב נוירופאתי והפרעות תחושה אחרות ובין ליקוי בתפקוד התעלות היוניות )channelopathies( בממברנת העצבים ההיקפיים. תעלות נתרן תלויות מתח )תנת"מ( )Voltage-gated sodium channels) VGSC עד כה זוהו תשעה איזופורמים של תעלות נתרן תלויות מתח )תנת"מ( ביונקים Nav1.1(,)Nav1.9 - אשר מקודדות על ידי הגנים: SCN1A- SCN5A ו- SCN8A-SCN11A. 1 התעלות השונות זהות ב- 50 אחוזים לפחות ברצף חומצות האמינו שלהן, אך הן שונות בקינטיקה שלהן, רגישותן למתח הממברנה, ולחסימה על ידי.)tetradotoxin( TTX תעלות Nav1.1,Nav1.2,Nav1.3 ו- Nav1.7 מבטאות דמיון רב ביניהן - כולן רגישות לחסימה על ידי,TTX הן מבוטאות בנוירונים, והגן שמקודד אותן ממוקם בכרומוזום 2q תעלות Nav1.5,Nav1.8,Nav1.9 זהות ב- 64 אחוזים ברצף חומצות האמינו שלהן, הן עמידות לחסימה על ידי,TTX מבוטאות בלב וב- DRG,)dorsal root ganglia( והגן שמקודד אותן ממוקם בכרומוזום 3p תעלת Nav1.4 מבוטאת בשריר המשורטט, ו- Nav1.6 מבוטאת בעיקר במערכת העצבים המרכזית )טבלה 1( 2,1. תעלות הנתרן מורכבות משתי יחידות, α ו- β, אשר עוברות שינוי במבנה המרחבי שלהן כתוצאה מדפולריזציה של ממברנת התא. יחידת α מרכיבה את החלק העיקרי של התעלה ויוצרת את ה- pore )הנקב שדרכו חודר יון הנתרן דרך הממברנה(. התעלה מורכבת מארבעה איזורים )domains( תוך ממברנליים, כאשר כל אחד מהם מורכב משישה מקטעים.)S1-S6( מקטעים S5 ו- S6 והשרשראות המקשרות ביניהם יוצרים את הנקב. בכל התעלות מקטע S4 מהווה את חיישן המתח sensor( )voltage - מקטע זה עשיר בחומצות אמינו חיוביות )ארגינין וליזין( המופיעות בכל מקום שלישי ברצף. 4-2 הוכח כי שינוי במתח הממברנה גורם לשינוי במבנה המרחבי של S4, דבר שגורם לסגירה או לפתיחה של התעלה. מוטציות ב- S4 גורמות להפרעות תפקודיות של התעלה ולמחלות כגון.paramyotonia congenita מכיוון שלתנת"מ תפקיד מרכזי ביצירת פוטנציאל הפעולה, הרי שהן מבוטאות באופן נרחב על פני העצבים ההיקפיים. הנוירונים ב- DRG מבטאים סוגים שונים של תנת"מ, בפרט Nav1.7,,Nav1.8 ו-.Nav1.9 תעלת Nav1.7 מבוטאת למעשה בכל נוירוני ה- DRG ; Nav1.8 ו- Nav1.9 מבוטאות בעיקר בנוירונים הקטנים, כולל הנוירונים הנוסיספטיביים. תפקיד תעלות Nav1.8,Nav1.7 ו- Nav1.9 בקליטה והולכת כאב הודגם במספר עבודות. עכברים חסרי תעלת Nav1.8 הראו הפרעה בקליטה של גירוי כאב תרמי וכאב ממקור ויסרלי )5(. כמו כן, הראו כי ל- Nav1.9 תפקיד חשוב בכאב דלקתי ובכאב כתוצאה מנוירופאתיה סוכרתית. ביטוי תעלת Nav1.7 נמצא גבוה בנוירוני ה- DRG המעצבבים איזורי דלקת וכן באקסונים של נוירומות כואבות. 6 חוסר מוחלט של Nav1.7 בעכברים mice( )knocked out גורם לתמותה נאונטלית. 7 עד כה, תסמונות כאב בבני אדם תוארו כתוצאה של מוטציות בתעלת.Nav1.7 תעלה זו מקודדת 24

20 על ידי הגן SCN9A המצוי בזרוע הארוכה של כרומוזום 2, והיא באה לביטוי ברמה גבוהה בעצבים התחושתיים ההיקפיים, נוירוני ה- DRG, כולל העצבים הנוסיספטיביים,)nociceptive( וכן בעצבים האוטונומיים בפלקסוסים הסימפטטים. תעלה זו אחראית על שלב הדפולריזציה של פוטנציאל הפעולה בתאים האקסיטביליים. צביעות אימוהיסטוכימיות מצביעות, כי התעלה נמצאת בטרמינלים העצביים, ולכן סביר שיש לה תפקיד בתחילת יצירת פוטנציאל הפעולה. תמונה 1. איור סכמטי של תעלת נתרן רגישת מתח. התעלה הינה למעשה חלבון ארוך המתפתל משני צדי הממברנה, ויוצר חלקים אינטרה, אקסטרה וטרנס-ממברנליים. התעלה מורכבת מארבעה,domains כאשר כל domain מורכב מששה סגמנטים - α הליקליים )מס' 1-6(. סגמנט 4 בכל domain הוא הרגיש למתח sensor(,)voltage וסגמנטים 5 ו- 6 יוצרים את קירות הנקב )pore( מוטציות בתעלת הנתרן Nav1.7 ותסמונות כאב מוטציות הגורמות לתפקוד יתר של התעלה )Gain of function mutations( א. אריתרומללגיה תורשתית )א"ת( - (IEM /Inherited erythermalgia )erythromelalgia primary סינדרום המוכר גם בשמו הקודם,inherited erythermalgia,erythromelalgia תואר לראשונה על ידי הנוירולוג האמריקאי מיטשל, אשר טבע ב את המונח - erythros( erythromelalgia אדום, - melos גפה, - algos כאב(. מיטשל תיאר סינדרום נדיר שהתאפיין בהתקפי בצקת, כאבים קשים, אודם וחום בחלקים הדיסטלים של הגפיים. 8 ההתחלה של א"ת הינה לרוב בעשור הראשון לחיים ותוארו חולים בהם פרצה המחלה כבר בשנה הראשונה לחיים. א"ת מתבטאת בהתקפים סוערים של כאבים נוירופאתיים שורפים וקשים בגפיים, המלווים באודם ונפיחות בגפה המעורבת. כמו כן, קיימת אלודיניה ניכרת, המתבטאת בהתפרצות של כאבים עזים המושרים על ידי גירויים קלים, כגון מגע בגד וכו'. כפות הרגליים מעורבות לעיתים קרובות, אך ההתקפים מופיעים בשכיחות פחותה גם בגפיים העליונות. קירור הגפה מקל לרוב על הכאב. ההתקפים עלולים להיות תכופים, עד כדי מספר פעמים ביום, וגורמים לפגיעה משמעותית באיכות החיים. 9 ניתן להבדיל בין ארתרומללגיה ראשונית, דהיינו כזו המופיעה ספונטנית ואינה קשורה למחלות אחרות, ואריתרומללגיה נרכשת. לרוב אריתרומללגיה ראשונית מועברת בתורשה דומיננטית. הצורה הנרכשת תוארה כמשנית למחלות שונות, כגון מחלות מיאלופרוליפרטיביות, פוליציטמיה, תרומבוציטמיה, מחלות אוטואימוניות ודלקתיות, וסקוליטידים, סוכרת, יתר לחץ דם, נוירופאתיה וסיבוך של טיפול תרופתי. התורשה של א"ת הינה, כאמור, אוטוסומלית דומיננטית. בשנת 2004 תיאר Yang לראשונה שתי משפחות סיניות עם א"ת, אשר נמצאו בהן מוטציות מסוג )L858H,I848T( missense באיזורים שמורים של הגן SCN9A המקודד לתעלת הנתרן רגישת המתח. 10 Nav1.7 בהמשך תוארו משפחות נוספות מארה"ב וממקומות אחרים בעולם. כל המוטציות שתוארו עד כה בגן SCN9A גורמות לשינוי בקינטיקה של התעלה. הערכה ביופיסיקלית של התעלות המוטנטיות בא"ת הראתה ירידה בסף הפתיחה של התעלה ועיכוב באינאקטיבציה. שינויים אלה מסבירים היטב את הקליניקה הנובעת מפעילות יתר של התעלות. למרבה הצער, א"ת עמידה לרוב הטיפולים התרופתיים. פורסמו דיווחים על חולים בודדים שהגיבו לקרבמזבין, אוקסקרבזפין, גבפנטין, מקסילטין והזלפות לידוקאין. ב. כאב התקפי קיצוני )כה"ק( - PEPD Paroxysmal extreme pain) )disorder סינדרום זה ידוע גם בשמו הישן,,familial rectal pain syndrome עקב השכיחות הגבוהה של התקפי הכאב באיזור הרקטום, למרות, שכפי שיתואר בהמשך, איזורים אחרים בגוף מעורבים אף הם. התיאור הראשון של משפחה הסובלת מתסמונת זו התפרסם לראשונה בשנת בני המשפחה הנגועים סבלו מהתקפים קצרים של כאב עז באיזור הרקטום, העיניים והלסת התחתונה המלווה בהסמקה של העור באיזורים הכואבים. בעבודה שפורסמה ב- Neurology )2007( על ידי Fertleman וחב' נאספו הנתונים מכל המשפחות הידועות בעולם שניתן היה להשיגן. בסה"כ נכללו 77 חולים מתוך 15 משפחות, כאשר שני מקרים היו ספורדיים. 11 הסימפטומים של כה"ק מתחילים כבר בינקות ובילדות מוקדמת, יתכן אף בתקופה העוברית, זאת לנוכח התקפי הברדיקרדיה שנצפים בעוברים ואופיינים לכה"ק. התסמונת מאופיינת בהתקפי כאב עז בדרך כלל באיזור רקטלי, אוקולרי והלסתות or( submaxillary.)submandibular הכאב יכול להתפשט לאיזורים הסמוכים: פריניאום, איזור פריאורביטלי. בהתקפים חזקים החולים דווחו על כאב בכל הגוף. החולים מתארים את הכאב כעמוק, חזק ביותר )הכאב החזק ביותר שהם חוו(. הילדים נראים מבועתים בעת ההתקף, ולא ניתן להרגיעם. גורמים המזרזים את הופעת ההתקף יכולים להיות ניגוב הישבן, יציאות, החדרת מד חום לאנוס, אכילה ועוד. באופן טיפוסי בעת ההתקף מופיע שינוי צבע, אריתמה, של העור באיזור הכואב. לעיתים הסומק חורג לאיזורים נרחבים יותר, למשל לפנים, איזור הישבן והירכיים, ומדמה צורת ליצן,.harlequin במבוגרים הסומק והכאב מערבים לעיתים קרובות את הגניטליה, ויכולים להיות מזורזים על ידי גורמים כגון, יחסי מין ומתן שתן. 9 בקרב ילדים צעירים שכיחים התקפים טונים לא אפילפטיים, אשר מלווים כאבים חזקים במיוחד. ההתקפים מאופיינים בתנוחה טונית, נוקשות שרירים, דום נשימה,)apnea( ברדיקרדיה והסמקה, ללא בכי. עם סיום ההתקף הנוקשות משתחררת והנשימה חוזרת. התקפים טונים נדירים יחסית במבוגרים. אמנם כה"ק נמשך לאורך כל החיים, אך חשוב לציין כי תדירות ההתקפים המקסימלית היא בגיל הילדות הצעירה. עם ההתבגרות קיימת ירידה בתדירות ההתקפים, והם נעשים נסבלים יותר. במחקר גנטי, אשר פורסם ב- Neuron בדצמבר 2006 והתבסס על טכניקות של linkage analysis אותר הגן האחראי לכה"ק. 12 נמצא, כי מוטציות בגן SCN9A המקודד לתעלת הנתרן Nav1.7 והמצוי על כרומוזום 2 הן הסיבה לתסמונת. נמצאו 8 מוטציות, כולן מסוג missense 25

21 סקירות כאב,mutations ב- 8 מתוך 13 משפחות שנבדקו. בדיקה אלקטרופיזיולוגית in vitro של תעלות Nav1.7 המוטנטיות הראתה שינוי בתכונות ההולכה של התעלות, אשר התבטאו באינאקטיבציה לא שלמה של התעלות ובעליה ברגישות לדפולריזציה. שינויים אלה גורמים ליצירה מוקדמת של פוטנציאל הפעולה. מדובר בתורשה דומיננטית של "תוספת תפקוד" function"(,)"gain of דהיינו, המוטציה, אשר קיימת באלל בודד, גורמת לעודף תפקוד של התעלה, כלומר לפתיחה מוקדמת וממושכת יותר שלה. שינויים אלה בתכונות ההולכה של התעלה מסבירים את ההסתמנות הקלינית. חולי כה"ק מגיבים טוב יותר לטיפול בהשוואה לחולי אריתרומללגיה. Carbamazepine נמצא יעיל באופן חלקי בהורדת עוצמת ומספר ההתקפים. אופיואידים ואמיטריפטילין לא הראו יעילות. ג. תסמונת מעורבת א"ת (IEM( וכה"ק )PEPD( שתי תסמונת הכאב א"ת וכה"ק, אשר אינן חופפות זו את זו, נגרמות על ידי שתי קבוצות שונות של Gain-of-function mutations בתעלת הנתרן.Nav1.7 בכה"ק המוטציות פוגעות באינאקטיבציה של התעלה וגורמות ליצירת זרמים קבועים דרך התעלה. ב- IEM המוטציות גורמות לתזוזה בסף האקטיבציה לכיוון היפרפולריזציה והאטה של הדאקטיבציה. ככל הנראה השוני בתכונות ההולכה של תעלת הנתרן בין שתי התסמונות אחראי לשוני הפנוטיפי. בשנת 2008, Estacion וחב' תארו מוטציה חדשה ב- Nav1.7 )A1632E( בחולה עם הסתמנות קלינית ייחודית שכללה מאפיינים של כה"ק וא"ת. 13 החולה המתואר חווה התקפי ברדיקרדיה קיצונית מלידה שהצריכו ביצוע החייאת לב-ריאה מספר פעמים והשתלת קוצב קרדיאלי בגיל 18 חודשים. בהמשך הופיעו התקפים של כאב קשה ואודם באיזור הרקטלי )אופייני לכה"ק(. בגיל 3 סבל החולה מהתקפים תכופים של כאב ואריתמה באיזור הרקטלי, סביב העין והלסת appearance( )harlequin וכן מהתקפים טיפוסיים של א"ת שהתאפיינו באודם, בצקת וכאבים קשים בכפות הרגליים והידיים. בשימוש בשיטות רישום voltage clamp הראו שהתעלה המוטנטית )A1632E( הראתה תכונות אלקטרופיזיולוגיות המשותפות לכה"ק וא"ת. נראה, לפיכך, שהמוטציה A1632E היא החוליה המקשרת בין כה"ק לא"ת, ויתכן כי שתי התסמונות מהוות למעשה רצף פיזיולוגי. ד. כאב נוירופאתי כרוני ונוירופאתיה של הסיבים הדקים שתי עבודות שהתפרסמו לאחרונה דווחו על מוטציות ב- Nav1.7 בחולים עם כאב נוירופאתי כרוני 14 ונוירופאתיה של סיבי העצב הקטנים. Dabby וחב' תארו מוטציה חדשה ב- Nav1.7 )W1550R( בחולה עם כאב נוירופאתי אידיופתי קשה ומתמשך. החולה, אישה בת 69, החלה לסבול מכאב שורף בכפות הרגליים בגיל 56. הכאב הנוירופאתי התפשט בהדרגה לחלקי גוף נרחבים: גפיים עליונות ותחתונות, בטן, בית החזה וגב, והיה עמיד למגוון רב של טיפולים תרופתיים. הכאב היה מייסר עד כדי כך שגרם לחולה למחשבות אובדניות. בדיקות אלקטרופיזיולוגיות, QST וביופסית עור היו תקינות. המוטציה W1550R גורמת להחלפה של חומצת האמינו טריפטופן, בסגמנט טרנסממברנלי S2 באיזור IV של התעלה. יצויין, כי הטריפטופן באיזור זה שמורה היטב לאורך האבולוציה, והחלפתה גורמת לשינוי במטען החלבון והפיכתו להידרופובי. Farber וחב' זיהו מוטציות חדשות ב- Nav1.7 בשמונה מתוך 28 חולים )28.6 אחוז( עם נוירופאתיה אידיופתית של סיבי העצב הקטנים. 15 גיל החולים נע בין שנים, כאשר ברובם הסימפטומים הראשונים התבטאו בכאבים שורפים בכפות הרגליים. בשלושה חולים הכאב הנוירופאתי החל באופן מפושט לפני שערב את החלקים הדיסטלים. באמצעות טכניקת voltage clamp הראו החוקרים, כי כל המוטציות היו מסוג gain-of-function,mutations ובכל המקרים התכונות האלקטרופיזיולוגיות של Nav1.7 היו שונות מאלה של כה"ק וא"ת. מוטציות הגורמות לחוסר תפקוד של התעלה )Loss of function mutations( חוסר מולד של תחושת הכאב - CIP congenital( )insensitivity to pain כאב הינו חוש בסיסי, אשר התפתח במהלך האבולוציה על מנת להגן מפני נזק רקמתי. בניגוד לחסר מולד של חושים אחרים כגון שמיעה או ראיה, אשר הינם שכיחים יחסית, הרי שחסר מולד של חוש הכאב הינו נדיר ביותר. המקרה הראשון של חסר מולד בתחושת כאב תואר כבר בתחילת המאה העשרים. עד כה תוארו קומץ חולים, אשר סווגו כסובלים מ- pain congenital indifference to או congenital insensitivity to,v גם כנוירופאתיה תורשתית סנסורית אוטונומית מסוג )הידועה pain.)hsan-v מבחינה היסטורית שני המצבים נבדלים בהעדר נוירופאתיה או קיומה. בעבודה חשובה, אשר פורסמה ב- Nature בשנת 2006, תוארו חולים משלוש משפחות, אשר סבלו מתופעה ייחודית של חסר יכולת לחוש כאב מכל סוג שהוא. 16 כל יתר סוגי התחושה היו תקינים לחלוטין. כמו כן, מערכות העצבים המרכזית וההיקפית היו תקינות. החולה הידוע הראשון בעבודה זו היה ילד בן 10 מצפון פקיסטן, אשר עסק לפרנסתו במופעי רחוב. ילד זה היה מוכר לשירות הרפואי עקב העדר תחושת כאב. בהופעותיו היה מחדיר סכינים לגופו ומהלך על גחלים בוערות ללא כל כאב. סופו שנהרג, לרוע המזל, כאשר קפץ מגג של בית. נחמה פורתא היא שלא סבל במותו. בעבודה נחקרו שלוש משפחות בעלות קרבת דם לילד המתואר, כולן משבט קורשי שבצפון פקיסטן. בסה"כ נמצאו שישה פרטים, אשר היו נעדרי תחושת כאב. כבר כשהיו תינוקות שמו משפחותיהם לב שאינם מגיבים לכאב. לכולם היו בילדותם פציעות בשפתיים ובלשון עקב נשיכות עצמיות. הם מעולם לא חשו כאב, למשל במשחק כדורגל, לאחר שברים בגפיים,,osteomyelitis חתכים, כוויות ועוד. כל הילדים היו בעלי אינטליגנציה תקינה, כפי שהעידו הוריהם, מוריהם והרופאים המטפלים. כאמור, מצב זה קיים כבר עם הלידה, למעשה עוד בחיים העובריים, ולרוב המשפחות שמות לב לקיומו כבר בשלבים הראשונים של הילדות. הבדיקה הנוירולוגית בקרב כל הילדים הייתה תקינה לחלוטין, למעט העדר תחושת כאב. הילדים חשו היטב מגע, קור, חום, תחושת מצב, דגדוג, לחץ )לא כואב(. הם הבדילו ללא קושי בין משקאות קרים וחמים, אך סבלו מכוויות חום משום שלא חשו את הכאב. חשוב לציין, כי הילדים החולים לא סבלו מסימפטומים או סימנים אוטונומיים, עובדה מפתיעה ולא מוסברת לכשעצמה, וזאת לנוכח הימצאות תעלת Nav1.7 בעצבים האוטונומיים. בחלק מהילדים בוצעו בדיקת MRI של המוח וביופסית העצב הסורלי biopsy(,)sural nerve אשר היו תקינות. CIP הינה מחלה אוטוסומלית רצסיסיבית, דהיינו, יש צורך בקיום המוטציה בשני האללים של הגן SCN9A על מנת שתיווצר המחלה. כידוע, רוב המחלות הרצסיביות מתאפיינות באיבוד פונקציה של תוצר הגן, וזאת משום שאין יצור חלבון תקין על ידי אף לא אחד מן האללים. מכאן, שאין הדבר מפתיע, כי בניגוד לשתי המחלות הקודמות - שאופיינו בפעילות יתר של התעלה היונית function( )gain of - הרי ש- CIP מאופיינת בחוסר פעילות של תעלת הנתרן.Nav1.7 בכל שלוש המשפחות שתוארו עד כה נמצאה מוטציות הומוזיגוטיות שונות מסוג nonsense mutations בגן,SCN9A באקסונים: :15,13,10 שתי מוטציות גרמו ליצירת חלבון קטוע protein( )truncated ואחת הייתה מסוג.frame shift mutation 26

22 Isoform type Nav1.1 Nav1.2 Nav1.3 Nav1.4 Nav1.5 Nav1.6 Nav1.7 Nav1.8 Nav1.9 Distribution CNS neurons (primarily in cell bodies); cardiac myocytes CNS neurons (primarily unmyelinated and premyelinated axons) CNS - normally expressed during embryogenesis. Continues to be expressed in sympathetic neurons in adults. Upregulated in DRG neurons after injury Skeletal muscle Cardiac myocytes; immature and denervated skeletal muscles CNS neurons (cerebellum, cerebral cortex, hippocampus, brainstem, spinal cord); astrocytes; Schwann cells; DRG; sensory and motor axons in the PNS; node of Ranvier in the CNS and PNS DRG neurons (all type of neurons); sympathetic neurons; Schwann cells and neuroendocrine cells DRG neurons (small and medium-sized neurons) DRG neurons (small-sized nociceptive neurons); trigeminal neurons CNS - central nervous system; PNS - peripheral nervous system; DRG - dorsal root ganglia Pain Syndrome Type of mutation Onset Clinical features טבלה 1. הביטוי של תעלות נתרן תלויות מתח )VGSC( ברקמות השונות טבלה 2. תסמונות כאב הנגרמות על ידי מוטציות בתעלת הנתרן Nav1.7 IEM G-O-F Childhood, adolescence. Attacks of severe neuropathic pain, erythema, swelling and skin warmth. feet > hands Paroxysmal course PEPD G-O-F Infancy, childhood Attacks of severe neuropathic pain and skin flushing. Initially affecting perirectal areas, later affecting ocular, maxillary and submandibular areas Paroxysmal course Mixed IEM-PEPD G-O-F Infancy Mixed IEM-PEPD phenotype Paroxysmal course SFN Chronic pain G-O-F Adolescence, adulthood Neuropathic pain usually begins distally, often generalized with time, autonomic symptoms are common. Continuous course CIP L-O-F Birth Inability to experience any sort of pain IEM inherited erythromelalgia; PEPD paroxysmal extreme pain syndrome; SFN small fiber neuropathy; CIP- congenital insensitivity to pain; G-O-F gain of function; L-O-F loss of function טבלה 2 מסכמת את מגוון תסמונת הכאב הקשורות למוטציה בתעלת הנתרן.Nav1.7 סיכום לתנת"מ תפקיד מרכזי ביצירת פוטנציאלי הפעולה בנוירונים הנוסיצפטיביים. מספר איזופורמים של תנת"מ מבוטאים בנוריונים הסנסוריים והאוטונומיים. עד כה, מוטציות בתעלת הנתרן Nav1.7 תוארו כקשורות לתסמונות כאב. loss-of-function mutations גורמות לחוסר יכולת סלקטיבית לחוש כאב. עד לאחרונה, gain-of-function mutations דווחו כקשורות לשני סינדרומים: כה"ק וא"ת. שניהם מאופיינים בהתקפים של כאב קשה והיפראקסיטביליות אוטונומית. לאחרונה תוארו מוטציות ב- Nav1.7 במספר לא מבוטל יחסית של חולים עם נוירופאתיה של הסיבים הקטנים. מכאן, שטווח ההסתמנות של מוטציות של תעלת Nav1.7 רחב ממה שהוערך. הדבר מעלה את השאלה בנוגע לצורך לבדיקת הגן SCN9A בקרב חולים עם נוירופאתיה אידיופתית של סיבי העצב הקטנים וכאב נוירופאתי לא מוסבר. עדיין נותר כר רחב למחקר בנוגע לתפקיד של תעלות נתרן ותעלות יוניות אחרות בפתופיזיולוגיה של תסמונות כאב. זיהוי מוטציות בתעלות היוניות כסיבה לתסמונות כאב עשוי להביא לפיתוח תרופות סלקטיביות בעלות אפקטיביות רבה ועם פחות תופעות לוואי, אשר יספקו טיפול יעיל יותר מהטיפולים הקיימים כיום. ד"ר רון דבי, המרפאה למחלות נוירומוסקולריות ו- EMG, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי ע"ש וולפסון, חולון דוא"ל: }רשימת מקורות{ 1. Dib-Hajj SD, Cummins TR, Black JA, Waxman SG, Annu Rev Neurosci, 2010; 33, Catterall WA, Neuron 2000; 26,13 3. Duclohier H, Biochim Biophys Acta, 2009; 1788, Fozzard HA, Hanck DA, Physiol Rev, 1996; 76, Akopian AN, Souslova V, England S, et al., Nat Neurosci, 1999; 2, Strickland IT, Martindale JC, Woodhams PL, et al., Eur J Pain, 2008; 12, Nassar MA, Stirling LC, Forlani G, et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2004; 101, Mitchell S.W, Am J Med Sci, 1878; Waxman SG, Neurology, 2007;69, Yang Y, Wang Y, Li S, et al., J Med Gen, 2004; 41, Fertleman CR, Ferrie CD, Aicardi J, et al., Neurology, 2007; 69, Fertleman CR, Baker MD, Parker KA, et al., Neuron, 2006; 52, Estacion M, Dib-Hajj SD, Benke PJ, J Neurosci, 2008; 28, Dabby R, Sadeh M, Gilad R, et al, J Neurol Sci, 2011; 301, Farber CG, Hoeijmakers JC, Ahn HS, et al., Ann Neurol, 2012 ;71, Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, et al., Nature, 2006; 444,894 27

23 סקירות מחלת פרקינסון מודלים גנטיים של מחלת פרקינסון בעכברים מודלים של ביטוי יתר של סינוקלאין-אלפא אנושי בעכברים מסוגלים לחקות ליקויים בחולים עידו מגן באופן היסטורי, מודלים למחלת פרקינסון )מ"פ( Parkinson s( )disease בבעלי חיים נוצרו ע"י מתן נוירוטוקסינים הממיתים, באופן ספציפי, פחות או יותר, נוירונים דופאמינרגיים במסלול הניגרוסטריאטלי. המודלים הללו משחזרים את אבדן הנוירונים הדופאמינרגיים הגורם לסימפטומים המוטוריים במחלה. עם זאת, חסרים בהם מאפיינים חשובים אחרים של מ"פ: אבדן מתקדם עם הגיל של נוירונים, נוכחות גופיפי לוי bodies( )Lewy ומגוון רחב של תסמינים לא-מוטוריים. זאת ועוד, הם אינם מבוססים על מנגנונים הידועים כגורמים למ"פ באנשים. 1 גם ללא שחזור מלא של הביטויים הנוירופתולוגיים והקליניים של מ"פ בעכבר, נדרשת ממודל רלוונטיות מנגנונית, החיונית כדי לקבל מידע משמעותי על הפתופיסיולוגיה של המחלה ועל השימושיות שלו בבחינת טיפולים פוטנציאליים. לאורך שנים, לא קיבלו הגורמים הגנטיים במ"פ התייחסות ראויה, משום שמרבית המקרים מתרחשים באופן אקראי ללא היסטוריה משפחתית. אולם ב זוהתה המוטציה הראשונה הגורמת למ"פ משפחתית בגן המקודד לחלבון הווסיקולרי סינוקלאין-אלפא, מאלנין לתראונין בעמדה )A53T( 53 2, ואח"כ מוטציה נוספת באותו גן, של אלנין בעמדה 30 לפרולין )A30P( 3. חשיבות הגילוי הזה הודגשה בעקבות הגילוי כי סינוקלאין-אלפא, גם אם אינו עובר מוטציה ברוב הגדול של המקרים עם מ"פ, מצטבר במוח של חולים כמרכיב בגופיפי לוי - מאפיין פתולוגי מרכזי של המחלה. 4 יתר על כן, הכפלה או שילוש של הגן הזה גם הם גורמים למ"פ, עם קשר ברור בין רמת הביטוי שלו וגיל התפרצות המחלה. 6,5 תפקיד העלייה ברמות סינוקלאין-אלפא במ"פ נתמך ע"י מחקרים המראים קשר בין פולימורפיזם בפרומוטר לגן ובין גיל התפרצות המחלה, וע"י נתונים שהתקבלו לאחרונה ממחקרי GWAS studies( )genome-wide association המעידים של קשר הדוק בין הגן לבין הסיכון למ"פ. 7 יחד, הנתונים הללו מצביעים באופן חזק על מעורבות סינוקלאין-אלפא במ"פ אקראית ומכאן שעכברים המבטאים חלבון זה ביתר ומחקים את הכפלת הגן שלו יכולים לשמש כמודלים למחלה. מרבית הקוים של עכברים המבטאים ביתר סינוקלאין-אלפא אנושי, תוך שימוש במגוון פרומוטרים וטרנסגנים, 8 משחזרים כמה מהמאפיינים של מ"פ, ובהם יתמקד המאמר שלהלן. שני גורמים עיקריים משפיעים על הפנוטיפ של העכברים - הפרומוטר המשמש לבקרה על ביטוי הגן והיות הטרנסגן האנושי נורמלי או מוטנטי. גורמים אחרים לשונות פנוטיפית בין מודלים הם זן העכברים, נוכחות או העדר סינוקלאין-אלפא עכברי, וביטוי של הגן האנושי באורך מלא או חלקי. ביטוי יתר של סינוקלאין אלפא תחת הפרומוטר לטירוזין הידרוקסילז )TH( רבים מהקוים המוקדמים של עכברים המבטאים ביתר סינוקלאין-אלפא השתמשו בפרומוטר לטירוזין הידרוקסילז.)TH( TH הוא האנזים קובע הקצב בסינתזה של קטכולאמינים המתבטא באופן סלקטיבי בנוירונים דופאמינרגיים, נוראדרנרגיים ואדרנרגיים. לפיכך, השימוש בפרומוטר זה מתבסס על מות קבוצות נוירונים קטכולאמינרגיים במ"פ, בעיקר הנוירונים הדופאמינרגיים הניגרוסטריאטליים וכן הנוראדרנרגיים ב- coeruleus,locus בתקוה לשחזר את מות אוכלוסיות הנוירונים הללו בעכברים. למרות זאת, רק שני מחקרים שהשתמשו בפרומוטר TH הראו אבדן סלקטיבי של נוירונים דופאמינרגיים ניגרוסטריאטליים - בעכברים המבטאים סינוקלאין-אלפא עם מוטציה כפולה,A30P + A53T מצב שאינו קיים בבני אדם 9 ובעכברים המבטאים את סינוקלאין-אלפא בצורתו החתוכה, עם חומצות האמינו לעומת זאת, עכברים שביטאו סינוקלאין-אלפא נורמלי או בעל מוטציה יחידה לא הראו ליקויים דופאמינרגיים למרות הצטברות סינוקלאין-אלפא בנוירונים הללו: מספר הנוירונים וכן רמות דופאמין לא נבדלו מעכברי ביקורת, 11 ומכאן שביטוי יתר אינו מספיק כדי לגרום לליקויים דופאמינרגיים בעכברים הללו, אלא נדרשות רמות גבוהות במיוחד כדי לגרום לליקויים במהלך חיי העכבר הקצרים. בעכברים המבטאים מוטנט כפול A30P + A53T נמצאו צברים דמויי גופיפי לוי בחומר השחור nigra( )substantia וירידה גדולה יותר בפעילות מוטורית עם הגיל מאשר בעכברים נורמליים. אבדן התאים הדופאמינרגיים החמיר מ- 8.5 ל- 19 חודשים וגם בעקבות טיפול משולב בחומרי ההדברה paraquat ו- maneb, שגם הורידו פעילות מוטורית. 9 בעכברים שביטאו סינוקלאין-אלפא חתוך, נמצאו נזק לטרמינלים אקסונליים בסטריאטום ובו זמנית ירידה בדופאמין ו- HVA בסטריאטום בגיל 8 ו- 52 שבועות. פעילות מוטורית ספונטנית של העכברים המבטאים סינוקלאין-אלפא חתוך ירדה אך השתפרה בעקבות טיפול ב- L-DOPA. 10 אבדן הנוירונים בחומר השחור לא היה מתקדם ולכן נראה שהוא התרחש במהלך ההתפתחות העוברית, מה גם שביטוי TH ירד בזמן זה. מחקר אחר של אותה קבוצה הראה אפקט תלוי-מינון של L-DOPA ואפקט של האגוניסטים הדופאמינרגיים על ירידה בהתנהגות אקספלורציה בגיל צעיר/בינוני, חיזוק לתוצאות המחקר הקודם התומך בקשר בין ירידה ברמות דופאמין בסטריאטום לליקויים ההתנהגותיים, שכן רמות הקולטנים הדופאמינרגיים לא השתנו. 12 ירידה בפעילות ספונטנית ב- 18 חודשים נמצאה בקו אחר של עכברים המבטא סינוקלאין- אלפא בעל 120 חומצות האמינו הראשונות, בד בבד עם עלייה גדולה יותר בפעילות ספונטנית בעקבות מתן אמפטאמין. הירידה בפעילות הספונטנית היתה קשורה לצברי סינוקלאין-אלפא שהראו קולוקליזציה עם צביעת TH ואקטיבציה של מיקרוגליה בחומר השחור, ולירידה בדופאמין וב- HVA בסטריאטום בגילאים שונים. גם ב- bulb olfactory נראו צברים שחפפו לצביעת. 13 TH תוצאות שלושת המחקרים הנ"ל מצביעים על כך שסינוקלאין-אלפא האנושי החתוך גורם נזק להתפתחות ו/או לחיות של נוירונים דופאמינרגיים בחומר השחור, שכן לא נמצאה פתולוגיה בעכברים שביטאו את החלבון הנורמלי. הצורות הללו אכן נמצאו בתמציות מוח מחולי מ"פ ונראה שהן נוטות ליצור צברים מהר יותר 14 וגם רגישות יותר לעקה חמצונית מהחלבון באורכו המלא. 15 ניתוח של ביטוי גנים בעכברים המבטאים את סינוקלאין-אלפא האנושי מזן בר ואת המוטנט הכפול תחת הפרומוטר ל- TH גילה דיסרגולציה תלויית מינון של כמה גנים החשובים לפנוטיפ הדופמינרגי בחומר השחור בנקודות זמן המקדימות מות נוירונים, תמיכה ברעיון ששינויים קלים הקודמים למות תאים עשויים לגרום לליקויים מוטוריים קלים. 16 שינויים קלים אחרים של 30

24 ביטוי הגן בעל המוטציה הכפולה תחת בקרת פרומוטר TH היו נזקים למערכת )ubiquitin proteasome system( UPS בקורטקס הקדמי, מוח תיכון וסטריאטום, 17 שליקויים בה נקשרו למקרים של מ"פ אידיופתית. 18 אע"פ שמציאת מות תאים בחומר השחור חיזקה את הרלוונטיות של מודל TH למ"פ, חסרונו העיקרי הוא שאינו משחזר את היקף הפתולוגיה הנראית בחולים - גופיפי לוי וביטוי סינוקלאין-אלפא בנויריטים בכל מערכת העצבים המרכזית וההיקפית. מחקרים פתולוגיים אף מציעים שפתולוגיה מחוץ לחומר השחור מקדימה אבדן תאים דופאמינרגיים בחומר השחור ומתקדמת בגרדיאנט אחורי-קדמי, למעט ה- olfactory bulb הנפגעת מוקדם במהלך המחלה. 19 מבחינה התנהגותית, רוב המחקרים מדווחים רק על ליקויים מוטוריים מתונים, העשויים לשקף את ההימצאות המוגבלת של פתולוגיה של סינוקלאין-אלפא. פרומוטר הפריון העכברי protein( mouse prion )PrP או promoter עכברים המבטאים סינוקלאין-אלפא נורמלי או בעל מוטציה A53T תחת בקרת פרומוטר הפריון העכברי )PrP( פיתחו נזק מוטורי סופני לפני גיל 8 חודשים. 20 צברי סינוקלאין-אלפא נמצאו בחוט השדרה, גזע המוח, צרבלום, סטריאטום ותלמוס בעוד שהקורטקס המוטורי לא נפגע באותה חומרה ואילו החומר השחור לא נפגע כלל. למרות השינויים המתונים בגרעיני הבסיס והאזורים הקורטיקליים הקשורים אליהם, תפוצת הצברים בגזע המוח ובמבנים במדולה היתה דומה לזו שבמ"פ. 19 למרות זאת לא נראה אבדן נוירונים בחוט השדרה ונראה כי הפנוטיפ המוטורי נובע מביטוי גבוה של הטרנסגן. בקו אחר של עכברים המבטאים A53T תחת PrP התפתחו ירידה בתנועתיות, אטקסיה ודיסטוניה בסביבות גיל חודשים. 21 הצטברות של סינוקלאין-אלפא נמצאה במוח התיכון, צרבלום, גזע המוח וחוט השדרה ואימונוראקטיביות של )glial fibrillary acidic protein( GFAP המעידה על אסטרוציטוזה נראתה באזורים הללו. ההדרדרות המוטורית הופיעה מוקדם בקוים עם ביטוי גבוה של הטרנסגן ובאופן דומה, השינויים הפתולוגיים נראו יותר באותם קוים ובעכברים סימפטומטיים לעומת עכברים אסימפטומטיים, עדות לקשר בין ביטוי סינוקלאין-אלפא, אגרגציה פתולוגית ושינויים מוטוריים, התלוי ברמת ביטוי החלבון. 22,21 הסמנים הדופאמינרגיים לא היו שונים לעומת עכברי ביקורת. 21 באותו מחקר, השינויים ההתנהגותיים והנוירופתולוגיים בעכברים המבטאים את סינוקלאין-אלפא הנורמלי או A30P לא נראו לעין, למרות רמת ביטוי דומה ל- A53T. עם זאת, מחקר אחר הראה תפוצה נרחבת יותר של הפתולוגיה בעכברים המבטאים את החלבון המוטנטי A53T לעומת החלבון הנורמלי, שינוי במורפולגיה נוירונלית בייחוד ב- bulb olfactory וירידה בתפקוד מוטורי. 23 בדומה למחקרים הקודמים שהשתמשו ב- PrP, החלבון המוטנטי A53T גרם ככל הנראה לשינויים נוירופתולוגיים והתנהגותיים חמורים יותר מאשר החלבון הנורמלי. 21,20 בכל שלושת המחקרים הללו, היה מתאם בין גודל השינויים הפנוטיפיים ומידת הביטוי של החלבון. 23,21,20 ליקויים לא-מוטוריים שנמצאו בעכברי PrPSynA53T היו תגובת startle חריגה בעקבות השמעת צליל חזק בגיל 9 חודשים, ובד בבד נוירודגנרציה בחוט השדרה ובגזע המוח, העשויים להסביר שינוי זה. 24 בעכברים צעירים יותר נמצאו ירידה בתגובת חרדה וירידה בפעילות מוטורית, ללא תיעוד של נוירופתולוגיה. 25 אינטראקציה בין נזקים חיצוניים לביטוי סינוקלאין אלפא תחת בקרת PrP עכברי A53T שטופלו באופן כרוני בחומרי ההדברה paraquat ו- maneb במשולב אך לא בכל אחד מהם לבד, הראו עלייה בפתולוגיה של סינוקלאין- אלפא בנוירונים בהיפוקמפוס, צרבלום, והקורטקס החושי והשמיעתי בגיל 8 חודשים. ניוון מיטוכונדריאלי נמצא בעכברים הללו אך לא בעכברים מטופלים בסליין. ביטוי החלבון עלה פי 3-2 בצרבלום, קורטקס וגזע המוח בעקבות מתן חומרי ההדברה לעומת מתן סליין וצברים סיביים נמצאו בטרמינלים אקסונליים. 26 כיוון שהפתולוגיה לא לוותה בשינויים מוטוריים, ההנחה הייתה שאגרגציה של סינוקלאין-אלפא מקדימה את התפרצות המחלה, תמיכה לרעיון שגורמים סביבתיים עשויים לעודד פתולוגיה ולפעול במשולב עם פגיעות גנטית כדי להחיש את התקדמות מ"פ. נראה גם שסינוקלאין-אלפא מגביר רגישות לדלקת נוירונלית בעקבות מתן )lipopolysaccharide) LPS בחומר השחור, שגרם בגיל 12 חודשים לאבדן תאי TH+ בעכברים המבטאים סינוקלאין-אלפא נורמלי אך אבדן לא סלקטיבי בעכברים המבטאים,A53T ככל הנראה בשל רגישות גבוהה יותר של תאי TH+ או משום ש- A53T קטלני יותר בשילוב עם דלקת. 27 שני המחקרים האחרונים מדגישים את החשיבות של ביטוי יתר של סינוקלאין-אלפא כגורם סיכון להתפרצות מ"פ בשילוב נזקים חיצוניים. נראה כי עכברי PrPSynA53T אכן רגישים יותר מבחינה גנטית מעכברים לא טרנסגניים, כיוון שנמצאו שינויים גדולים יותר בפרופיל של ביטוי גנים בגזע המוח, בשלב שבו נראים מות תאים ושינוי התנהגותי. כצפוי, אחת מקבוצות הגנים שהשתנו היא של מערכת החיסון/דלקת. 16 שינויים בקטכולאמינים בעכברים המבטאים A53T ו A30P תחת בקרת פרומוטר הפריון שינויים במערכת הדופמינרגית והנוראדרנרגית דווחו בקו :A53T ביטוי גבוה יותר של קולטן D1 בחומר השחור, ביטוי נמוך יותר של הטרנספורטר לדופאמין בנוקלאוס אקומבנס ובסטריאטום וירידה בקליטת דופאמין בסטריאטום היו קשורים לעלייה בפעילות יום ולילה בעכברים בגיל 7 חודשים ולעלייה בפעילות מוטורית בגיל 9 ו- 19 חודשים. ההיפראקטיביות היתה תלויה בקולטן. 28 D1 גם במחקר זה לא הראו עכברי A30P שינויים בהשוואה לעכברי זן בר. בדומה לכך, נמצאה ירידה ברמת הטרנספורטר לדופאמין בסטריאטום בגיל 8 חודשים בעכברי PrPSynA53T בד בבד עם היפראקטיביות בגיל 12 חודשים, מה שמציע שרמות נמוכות של הטרנספורטר גורמות להיפראקטיביות ע"י העלאת רמות דופאמין. 29 עכברי A53T הראו ירידה סלקטיבית בנוראפינפרין אך לא דופאמין בחוט השדרה, בסטריאטום וב- bulb olfactory בגיל 15 חודשים, עדות לאבדן טרמינלים נוראדרנרגיים. 30 יחד עם זאת, לא נמצאו שינויים ברמת TH או בפעילותו בסטריאטום, אולי בשל ירידה סלקטיבית בטרמינלים הנוראדרנרגיים ולא הדופאמינרגיים. לא נמצא אבדן תאי TH+ בחומר השחור וב- coeruleus locus כפי שהראו גם מחקרים קודמים. 24,20 ייתכן כי אבדן טרמינלים נוראדרנרגיים באזורים המעוצבבים ע"י ה- coeruleus locus הקדים אבדן תאים באזור הזה וגרם לירידה סלקטיבית ברמות נוראפינפרין אך לא דופאמין, ואכן, אבדן סינפסות נמצא ב- coeruleus locus של חולי פרקינסון ופתולוגיה של סינוקלאין-אלפא מתרחשת ב- coeruleus locus לפני החומר השחור. 31,19 ככלל, ל- A30P לא נמצאה השפעה על התנהגות או נוירופתולוגיה במחקרים שהשוו בין חלבון נורמלי, A30P ו- A53T, אולם בגיל מבוגר נמצאו ליקויים התנהגותיים ואחרים שהיו מתונים יותר מאשר בעכברי.A53T שחרור דופאמין בתגובה לגירוי עלה בסטריאטום, והחל מגיל מבוגר העכברים הראו ירידה בפעילות מוטורית ספונטנית בעוד ש- rearing ירד בגיל צעיר יותר והראה התקדמות עם הזמן. לא נמצאו צברים דמויי גופיפי לוי למרות הצטברות סינוקלאין-אלפא בסטריאטום, היפוקמפוס וצרבלום בגיל 21 חודשים. 32 במחקר אחר, נראתה ירידה בפעילות מוטורית וב- rearing גם בגיל 6 חודשים ו- 11 חודשים ועלייה ברגישות לאפקט של L-DOPA על שחרור דופאמין בנוקלאוס אקומבנס ועל פעילות מוטורית, rearing והתנהגות סטריאוטיפית. 33 שינויים נוספים היו בפלסטיות סינפטית. 34 נראה כי הסיבה לשינויים הגדולים יותר בעכברי A53T לעומת עכברי A30P היא קצב אגרגציה גבוה יותר של חלבון. 35 A53T 31

25 סקירות מחלת פרקינסון ביטוי יתר של סינוקלאין אלפא תחת פרומוטר Thy 1 היתרונות של שימוש בפרומוטר Thy-1 העכברי הם רמות ביטוי גבוהות וביטוי שאינו מוגבל לנוירונים קטכולאמינרגיים. 37,36 בעכברים המבטאים A53T תחת בקרת הפרומוטר,Thy-1 נמצאו צברי חלבון בטלאנצפלון, גזע המוח, צרבלום וחוט השדרה, וניוון בולט של נוירונים מוטוריים נמצא בחוט השדרה, ללא פגיעה במערכת הניגרוסטריאטלית, 38,36 אולי בשל היעדר ביטוי של הטרנסגן או ביטוי נמוך יותר מאשר בחוט השדרה. בקו אחר של עכברים המבטאים A30P נמצא קשר בין צברי סינוקלאין-אלפא בגזע המוח ובחוט השדרה, אסטרוגליוזה בחוט השדרה, זרחון יתר של סינוקלאין-אלפא בחוט השדרה ושינויים ברמות סרוטונין והמטבוליט שלו בסטריאטום ובקורטקס הקדמי, לבין ליקויים מוטוריים לאחר גיל שנה. השינויים ההתנהגותיים והביוכימיים נראו בעיקר בנקבות. 39 לעומת זאת, במחקר אחר באותם עכברים לא נראה פנוטיפ מוטורי בעקבות ביטוי סינוקלאין-אלפא נורמלי או,A30P למרות הצטברות החלבון בצרבלום, בחומר השחור, בנאוקורטקס ובגזע המוח. 36 נראה, אם כן, שהפנוטיפ תלוי ברקע הגנטי וברמה הכללית של ביטוי החלבון, וקוי עכברים שונים נבדלים ביכולתם לשחזר את הפנוטיפ דמוי הפרקינסון ללא פתולוגיה בחוט השדרה. פנוטיפ לא מוטורי של Thy1 asyn והקשר שלו לשינויים פתולוגיים וביוכימיים בנוסף לליקויים המוטוריים שנמצאו בעכברי Thy1-aSyn המבטאים את החלבון האנושי מזן בר, 41,40 העכברים הללו מראים מגוון רחב של שינויים לא מוטוריים המזכירים תסמינים לא מוטוריים במ"פ - למשל, ירידה בתפקוד המעי ובד בבד עלייה בתגובת המעיים לדחק בסביבה חדשה ולהזרקה תוך בטנית של. 42 corticotropin releasing factor ליקויים בחוש הריח נמצאו בגיל 3 ו- 9 חודשים בשורת מבחנים, בד בבד עם צברי סינוקלאין-אלפא העמידים לפרוטאינז K ב- bulb. 43 olfactory העכברים היו היפראקטיביים בסביבה חדשה בגיל צעיר )6 חודשים( והיפואקטיביים בגיל מבוגר )14 חודשים(, בהתאמה לאופי הביפאזי של השינויים ברמות דופאמין בסטריאטום - עלייה ברמה חוץ תאית בגיל צעיר וירידה ברמות שנמדדו ברקמה בגיל מבוגר. 44 כמו כן נמצאו שינויים במחזור יום- לילה, 45 תגובות דלקתיות 46 וליקויים קוגניטיביים בשורה של מבחנים, ביניהם מבחני זכרון מרחבי כגון Y-maze ו- recognition,object place ומבחני גמישות קוגניטיבית כגון, 47 reversal learning בגיל של עד 6 חודשים, עם קשר להצטברות סינוקלאין-אלפא בנוירונים כולינרגיים ב- Meynert basal nucleus of ולירידה ברמת אצטילכולין בקורטקס בגיל 6 חודשים. 47 אכן, אצטילכולין מעורב בתפקודים קוגניטיביים 49 רבים 48 וירידה בתפקוד המערכת הכולינרגית נמצאה בחולי פרקינסון כמו גם הצטברות גופיפי לוי ב- nucleus. 19 basal עכברי A30P הראו ליקויים קוגניטיביים במבוך המים של מוריס maze( )Morris water בגיל שנה וירידה בתגובת פחד, אולם הפעילות המוטורית הספונטנית שלהם עלתה. צברי סינוקלאין-אלפא ודיסטרופיה נוירונלית נמצאו בנאוקורטקס ובאמיגדלה - אזור הקשור להתניית פחד ומכאן הסבר אפשרי לירידה בתגובת פחד. נראה שרמת הביטוי של סינוקלאין-אלפא בגזע המוח קשורה לחומרת הנזק המוטורי: בעכברים פרה-סימפטומטיים לא נתגלה סיגנל של ביטוי בעוד שביטוי החלבון היה מעט גבוה יותר בעכברים עם ליקויים מוטוריים חמורים. 50 באופן דומה, ביטוי יתר של A30P גרם לנזקים תלויי גיל בהתניית פחד בגיל חודשים ודפוס צביעה ייחודי של,PSer129 אחד המאפיינים של חתכים נוירופתולוגיים בחולי פרקינסון. 51,39 אימונוראקטיביות ל- PSer129 בגרעין ובגוף התא עלתה עם הגיל בהיפוקמפוס, בקורטקס ובאמיגדלה וגם נמצאה בעכברים צעירים ופרה סימפטומטיים אך לא בעכברי זן בר. העכברים הללו פיתחו פתולוגיית סינוקלאין-אלפא בגרעין המרכזי באמיגדלה ובהיפותלמוס הצידי המעוצבב על ידיו. מכאן שסינוקלאין-אלפא עובר זרחון בחלקים ספציפיים של המוח במודל זה עם עלייה תלויית גיל ב- PSer129 גרעיני באזורים קורטיקליים והיווצרות נוירופתולוגיה עם תכונות עמילואידיות במעגל התניית הפחד. 52 ליקויים בקוים שונים של עכברי Thy1 asyn על ציר הזמן יתרון ייחודי של עכברי Thy1-aSyn שפותחו במעבדתו של 22 Masliah הוא קיום ליקויים מוטוריים ולא מוטוריים, החל מגיל חודשיים. 53,47,45,43-40 לפיכך, הם משמשים כלי יעיל לבדיקת השלבים הפרה קליניים של מ"פ, טרם הופעת התסמינים המוטוריים החמורים, ולהערכת טיפול תרופתי חדשני במודלים גנטיים של סינוקלאינופתיות. הממצאים הללו מצביעים על כך שדי בביטוי יתר של סינוקלאין-אלפא תחת הפרומוטר Thy-1 כדי לגרום לליקויים התנהגותיים הדומים לאלו שנראו בחולי פרקינסון טרם האבחנה הקלינית, כיוון שבנקודת הזמן שבה נמצאו, לא נראו מות תאים בחומר השחור 54 או אבדן טרמינליים דופאמינרגיים בסטריאטום. מנגנונים אפשריים היכולים להסביר זאת הם שינויים במסלול הקורטיקוסטריאטלי בגיל צעיר, 55 שינויים בסינפסות דופמינרגיות בסטריאטום, כדוגמת עלייה כרונית ברמת דופאמין חוץ תאי בסטריאטום ותגובות אלקטרופיסיולוגיות חריגות של הקולטנים לדופאמין לאגוניסטים ולאנטגוניסטים דופאמינרגיים בחתכי סטריאטום. 30 ההופעה המוקדמת יותר של הליקויים הללו בעכברים האלו עשויה להיות תוצאה של רמת ביטוי חלבון גבוהה יותר מאשר במחקרים אחרים שהשתמשו בפרומוטר Thy-1 והראו ליקויים מוטוריים בגיל מבוגר יותר, 50,36 לא הראו כלל ליקויים מוטוריים 39 או הראו ליקויים קוגניטיביים מאוחרים. 52,50 לחילופין, ייתכן כי מבחנים מוטוריים וקוגניטיביים "קלאסיים" שנעשה בהם שימוש, כגון מבוך המים של מוריס והתניית פחד, אינם רגישים דיים לגלות ליקויים קוגניטיביים בגיל צעיר. סיכום נראה כי היכולת של מודלים של ביטוי יתר של סינוקלאין-אלפא בעכברים לחקות את הנוירופתולוגיה והליקויים הנוירוכימיים וההתנהגותיים בחולי מ"פ תלויה מאד בפרומוטר בו נעשה שימוש להגברת ביטוי הטרנסגן, בחלבון שהטרנסגן מקודד לו - זן בר או מוטנטי, וברקע הגנטי של העכברים. PrP מגביר ביטוי של החלבון בנוירונים מוטוריים של חוט השדרה ובגזע המוח, ונוטה לגרום לליקויים מוטוריים סופניים. עם זאת, חסרונו העיקרי הוא היעדר אבדן תאים בחומר השחור וב- coeruleus,locus אי היכולת לגלות שינויים מוטוריים קלים בשלבים פרה-קליניים ותפקוד לקוי של נוירונים מוטוריים שאינו קשור למ"פ. העכברים הללו יעילים בעיקר לצורך הערכת מנגנונים מולקולריים הקשורים לפתולוגיה של סינוקלאין-אלפא. לעומת זאת, השימוש בפרומוטר Thy- 1 העכברי מביא לביטוי נרחב של החלבון ללא אבדן נוירונים מוטוריים בעכברי.C57Bl/6 אבדן תאים דופאמינרגיים בחומר השחור נראה רק במקרים מסוימים אבל העכברים מראים לעיתים קרובות אבדן דופאמין בסטריאטום, ומגוון רחב של הפרעות מוטוריות ולא מוטוריות המופיעות בגילים שונים, כתלות ברמת הביטוי ורגישות המבחנים. השימוש בפרומוטר ל- TH הביא לאבדן תאי TH+ בכמה מקרים, אבל לא שחזר את הפתולוגיה הנרחבת של סינוקלאין-אלפא הנצפית בחולי פרקינסון, בניגוד לפרומוטר.Thy-1 בהתייחס לטרנסגן המבוטא, נראה כי A53T יעיל יותר בהשריית ליקויים נוירופתולוגיים והתנהגותיים מאשר החלבון הנורמלי, ככל הנראה הודות לקצב אגרגציה גבוה יותר. 35 ללא קשר לפרומוטר, מרבית המחקרים לא הראו אבדן תאים דופאמינרגיים בגילים ובתנאי הגידול שנבחנו, אבל הם משחזרים לפחות חלקית רגישות 32

26 סינוקלאין- פרומוטר רקע גנטי רמת ביטוי נוירופתולוגיה פנוטיפ התנהגותי אלפא אנושי לא נבדק C57BL/6J TH מחולדה + A30P WT, A53T WT שינוי בפרופיל ביטוי גנים הקשורים לפנוטיפ דופמינרגי בחומר השחור A30P + A53T שינוי בפרופיל ביטוי גנים הקשורים לפנוטיפ דופמינרגי בחומר השחור נזק למערכת יוביקויטין-פרוטאזום )UPS( בקורטקס הפרונטלי, מוח תיכון וסטריאטום מקורות )מספר ברשימה ביבליוגרפית( 17, 16, 9 A30P + A53T ירידה גדולה יותר בפעילות מוטורית עם הגיל, לעומת עכברים לא טרנסגניים חומרי הדברה מורידים פעילות מוטורית, לעומת היעדר השפעה בעכברים לא טרנסגניים גיל מבוגר: שינוי בכיוון ההשפעה של מינון גבוה של אפומורפין - מגביר פעילות מוטורית אופקית בניגוד להפחתה בעכברים לא טרנסגניים לא נבדק C57BL/6J TH מחולדה חתוך )חומצות אמינו )130-1 צברי סינוקלאין-אלפא ואבדן תאי TH+ בחומר השחור. עלייה באבדן תאי TH+ עם הגיל ובעקבות מתן חומרי הדברה אבדן תאי +TH בחומר השחור )לא מתקדם עם הגיל, התפתחותי( אבל לא ב- VTA. נזק אקסונלי בסטריאטום, ירידה ב- TH, דופאמין ו- HVA בסטריאטום, ירידה בביטוי גנים הקשורים למערכת הדופמינרגית במוח התיכון גיל צעיר: ירידה בפעילות ספונטנית 12 10, ותיקון ע"י L-DOPA ואגוניסטים דופאמינרגיים 11 לא נבדק היעדר פתולוגיה של סינוקלאין-אלפא או אבדן תאי +TH בחומר השחור Swiss Webster x C57BL/DBA A30P, TH WT, מחולדה A53T חתוך )1-120 חומצות אמינו( ביטוי גבוה יותר בסטריאטום וב- bulb olfactory מאשר בצרבלום ב- A53T צברי סינוקלאין-אלפא בחומר השחור וב- bulb ;olfactory ירידה בדופאמין וב- HVA בסטריאטום גיל מבוגר: ירידה בפעילות ספונטנית 13 ללא טיפול ועלייה גדולה יותר בפעילות ספונטנית בתגובה לאמפטמין C57BL/6J x לא נבדק CBA TH מחולדה 30,29,27,26,25,20 WT גיל צעיר: ירידה בחרדה פי מסינוקלאין- אלפא עכברי, ביטוי גבוה יותר של A53T מאשר.WT עלייה של פי 4-2 עם parauquat/maneb בגזע המוח, צרבלום וקורטקס בהשוואה לביטוי A53T בעכברים שקיבלו סליין WT עלייה ברגישות לדלקת בעקבות,LPS שגרמה לצברי סינוקלאין-אלפא ולאבדן תאי +TH בחומר השחור )אין אבדן תאים בעכברים טרנסגניים ללא טיפול( A53T צברים בגזע המוח, צרבלום, חוט השדרה, סטריאטום, תלמוס. ירידה בטרמינלי +TH בחוט השדרה וברמות TH ב- bulb olfactory ובחוט השדרה; שינוי מורפולוגיה נוירונלית, הצטברות סינוקלאין-אלפא, דגנרציה ולריאנית ב- root ventral של חוט השדרה, ניוון אקסונלי של העצב הסכיאטי. A53T גיל צעיר: ירידה בביצוע rotarod ושינוי בחרדה )עלייה בגיל חודשיים וירידה בגיל 4 חודשים( גיל בינוני: היפראקטיביות, עליה בביצוע rotarod גיל מבוגר: גב קמור, תגובת קפאון, שיתוק )גורמים למוות( חלבון הפריון C57BL/C3H )PrP( WT, A53T עלייה ברגישות ל- LPS שגרמה לאבדן תאים ולצברי סינוקלאין-אלפא בחומר השחור ול- paraquat/maneb שגרמו לצברים בצרבלום, קורטקס, היפוקמפוס וניוון מיטוכונדריאלי )לא מתרחש בטרסגניים ללא טיפול( ירידה בטרנספורטר לדופאמין בסטריאטום, בנוראפינפרין ב- bulb,olfactory חוט השדרה, סטריאטום פי 15-4 מעכברים לא טרנסגניים A53T צברים בגזע המוח, צרבלום, מוח תיכון, חוט השדרה וצביעת +GFAP באזורים אלו; עלייה בקולטן D1 בחומר השחור, ירידה בטרנספורטר לדופאמין בנוקלאוס אקומבנס וסטריאטום, ירידה ב- uptake של דופאמין בסטריאטום גיל ביניים: 28,24,21,16 היפראקטיביות )נמנעת ע"י אנטגוניסט ל- D1 (, ירידה בתגובת startle גיל ביניים/מבוגר: ירידה באמבולציה, אטקסיה, דיסטוניה )גורמת למוות( C3H/HeJ C57BL/6J מוכלאים ל- C57BL/6J PrP WT, A30P, A53T )שינויים נמצאו רק ב- A53T ( שינוי פרופיל של ביטוי גנים הקשורים לדלקת בגזע המוח המשך הטבלה בעמ' הבא 33

27 המשך טבלה מעמ' קודם פי 20-5 מסינוקלאין-אלפא עכברי, ביטוי גבוה יותר ב- A53T מאשר ב- WT שינוי במורפולוגיה נוירונלית ב- bulb,olfactory תפוצה מרחבת של ביטוי הטרנסגן המוטנטי גיל צעיר/בינוני: ירידה בפעילות אנכית 23 בשדה פתוח גיל בינוני: ירידה באורך צעד ובחוזק אחיזה, ירידה בביצוע rotarod FVB/N PrP WT, A53T )שינויים נמצאו רק ב- A53T ( ביטוי גבוה פי 1.5 בעכברים זקנים מעכברים בוגרים בסטריאטום הצטברות סינוקלאין-אלפא בסטריאטום, היפוקמפוס וצרבלום בגיל 21 חודשים ללא צברים דמויי גופיפי לוי, עליה בהשפעת L-DOPA על שחרור דופאמין בנוקלאוס אקומבנס, dentate כתגובה לגירוי ה- gyrus LTD בגיל שנתיים גיל צעיר: ירידה ב- rearing ועלייה בתגובות סטריאוטיפיות גיל בינוני מבוגר: ירידה בפעילות מוטורית, עלייה ברגישות להשפעות L-DOPA על פעילות מוטורית, rearing והתנהגות סטריאוטיפית אין שינוי ב- rotarod C57BL/6J DBA2 מוכלאים ל- C57BL/6J PrP WT, A30P )שינויים רק ב- A30P ( פי 2 מסינוקלאין-אלפא עכברי, גבוה יותר בעכברים סימפטומטיים מפרסימפטומטיים צברים באמיגדלה, גזע המוח, קורטקס, היפוקמפוס, חוט השדרה, חומר שחור, סטריאטום. גזע המוח: מבנים דמויי גופיפי לוי צביעת ;TS היפרפוספורילציה של סינוקלאין-אלפא בציטוזול בחוט השדרה וצביעת PSer129 באמיגדלה ובקורטקס; +GFAP בחוט השדרה. גיל צעיר: עלייה במהירות שחיה 51 49, 39, 36, גיל בינוני: ירידה בביצוע rotarod בנקבות; שיתוק, תנוחת זנב חריגה, הליכה לא יציבה; עליה בפעילות מוטורית ובהתנהגות סטריאוטיפית, ירידה בתגובת פחד )קפיאה והימנעות פעילה(, ליקוי בנסיון probe במבוך המים של מוריס C57BL/6 עכברי Thy-1 WT, A30P, A53T )נמצאו שינויים רק ב- A30P ( ירידה בסרוטונין בסטריאטום של זכרים ועליה בסרוטונין בקורטקס פרונטלי של זכרים ונקבות; ירידה ב- HIAA-5 בקורטקס הפרונטלי של זכרים, ירידה ב- HIAA-5 בסטריאטום של זכרים ועליה בסטריאטום של נקבות גיל מבוגר: ירידה בביצוע /rotarod היעדר פנוטיפ מוטורי 38 פריצה בגיל מוקדם, חמור )rotarod( ניוון נוירונים מוטוריים; צברים בגזע המוח, צרבלום, חוט השדרה, טלנצפלון; אוביקויטין+ עכברים צעירים: צברים ב- olfactory locus coeruleus חומר שחור,,bulb ואזורי מוח אחרים. עליה בגודל עם מתן paraquat ועם הגיל. הצטברות סינוקלאין-אלפא אנושי בנוירונים כולינרגיים ב- basalis nucleus עכברים מבוגרים: אין אבדן תאי locus השחור או TH +בחומר coeruleus עד גיל 18 חודשים ירידה ב- ACh בקורטקס בגיל 6 חודשים, וב- TH ודופאמין בסטריאטום בגיל 14 חודשים עלייה בדופאמין חוץ תאי בסטריאטום בגיל 6 חודשים שינוי בפלסטיות קורטיקוסטריאטלית; גיל צעיר )חודשיים(: ירידה בביצוע , beam המתקדמת עם הגיל, ירידה בתפקוד מוטורי עדין ובביצוע מבחן,pole ירידה בצעדים של גפיים אחוריות ב- cylinder. תגובה מוטורית לא נורמלית ל- L-DOPA, אמפטאמין ואפומורפין. 3 חודשים: ליקויים בחוש הריח. שינויים במחזור צירקדי. גיל בינוני: ירידה בפעילות מעיים ועליה בתגובת המעיים לעקת novelty ול- releasing corticotrophin factorcorticotrophin releasing.factor עלייה גדולה בפעילות ספונטנית בשדה פתוח ליקויים קוגניטיביים ב- Y-maze, מבחן זיהוי חפץ חדש וזיהוי מיקום חפץ,.reversal learning גיל מבוגר: ירידה בפעילות ספונטנית בשדה פתוח ובמבחן dot )הסרת מדבקה(. תיקון ע"י L-DOPA Thy-1 A53T עכברי C57BL/6 לא נבדק עכברי C57BL/6 Thy-1 WT, A30P )נמצאו שינויים רק ב- WT ( פי 3-2 מחלבון עכברי, ביטוי גבוה יותר של WT מאשר של A30P הסבר לטבלה: סיכום המודלים השונים של ביטוי יתר של סינוקלאין-אלפא ממוינים לפי פרומוטרים. עבור כל מודל, הנתונים ממוינים לפי קוים שונים של עכברים שנוצרו בקבוצות מחקר שונות. קיצורים:,ACh אצטיל כולין; ;GFAP, glial fibrillary acidic protein HVA, homovanillic acid; LPS, lipopolysaccharide; LTD, long term depression; TH, tyrosine hydroxylase; ;TS,thioflavin S ;UPS, ubiquitin proteasome system VTA, ventral tegmental area; WT, wild type;.5-hiaa, 5-hydroxyindoleacetic acid הטבלה מבוססת על הטבלה שפורסמה במאמר: Magen I, Chesselet MF, Genetic models of Parkinson s Disease The state of the Art, Progress in Brain Research, 2010; 184, 53 של אוכלוסיות נוירונים מסוימות לפתח צברי סינוקלאין-אלפא, ויכולים לסייע בזיהוי גורמים האחראיים לפגיעות הזו. יתרה מזאת, בכמה מהמודלים, שינויים בעצבוב הניגרוסטריאטלי )ירידה ברמות TH ו/או דופאמין( וליקויים התנהגותיים מצביעים על שינוי בתפקוד הנוירונים הדופאמינרגיים בעקבות הצטברות סינוקלאין-אלפא גם ללא מות תאים. מכאן שסינוקלאין-אלפא עשוי לגרום לליקוי דופמינרגי בשלב המוקדם של התהליך הפתוגני, ובכך מעודד אבדן תאים. לאור המחקרים הרבים שנסקרו לעיל, שהראו עלייה ברגישות לנזקים חיצוניים כמו גורמי דלקת 27 וחומרי הדברה, 54,26 המודלים יכולים לשמש גם לבדיקת ההיפותזה שרמות ביטוי גבוהות של סינוקלאין-אלפא גורמות לרגישות לפיתוח המחלה עם חשיפה לגורמים סביבתיים ספציפיים. מחקרים אחרים מציעים שפרופיל הביטוי של גנים הקשורים למערכת הדופמינרגית כמו VMAT ו- DAT, באנשים עם שיבושים גנטיים בסינוקלאין-אלפא אחראי לפגיעות הזו. 16 לכן, יש לחקור יותר לעומק את הפרופיל של ביטוי גנים אחרים מלבד סינוקלאין-אלפא המעורבים במ"פ משפחתית. ד"ר עידו מגן, המחלקה לנוירולוגיה, בי"ס לרפואה ע"ש דייויד גפן, אוניברסיטת קליפורניה, לוס אנג'לס, ארה"ב דוא"ל: רשימת מקורות שמורה במערכת המאמר מבוסס על המאמר: 2010; 184, 53 Research, Magen I, Chesselet MF, Genetic models of Parkinson s Disease The state of the Art, Progress in Brain 34

28 סקירות נוירולוגיה קוגניטיבית פעולות האחר במוחו של המתבונן יכולת החיקוי והמנגנונים המוחיים הייחודים הקשורים לכך רועי מוכמל היכולת לצפות באחרים ולחקות את הפעולות שהם מבצעים מהווה מנגנון מהיר ויעיל, המאפשר למידה של תנועות ופעולות חדשות. יכולת זו מאפשרת למתבונן לחסוך זמן יקר של ניסוי וטעיה. מסיבה זו ליכולת החיקוי יש חשיבות שרידותית בכך שהיא מאפשרת העברת מידע בין פרטים שונים באוכלוסיה ובין דורות, גם בהיעדר שפה מדוברת. בעוד שבעלי חיים מסויימים מסוגלים לחקות ברמה כזו או אחרת, אין ספק שבבני האדם יכולת זו מפותחת ביותר. נשאלת אם כך השאלה - מה הם המנגנונים המוחיים הייחודיים העומדים מאחורי יכולת זו? בבסיס, נדרש מנגנון עצבי המאפשר תרגום של קלט חושי )כגון צפייה בפעולות של פרט אחר( לכדי הוצאה לפועל של פעולה מוטורית ע"י המתבונן עצמו. במצבים בהם הפעולה הנצפית היא חדשה ביחס לרפרטואר המוטורי הקיים במוחו של המתבונן, תרגום זה מהווה נדבך חשוב בתהליך למידה. ממחקרים בקופים ובבני אדם ידוע שתאי עצב באונה הקדמית ובאונה הפאריאטלית משתתפים בהוצאה לפועל של פעולות מוטורית )למשל אחיזה וקירוב של כוס מים לפה על מנת לשתות(. בתחילת שנות ה- 90 נמצא שבקופים, כ- 20 אחוזים מתאים אלה מגיבים לא רק בזמן ביצוע אקטיבי של פעולות מסויימות אלא גם בזמן צפייה פאסיבית במישהו אחר )הנסיין במקרה זה(, כשהוא מבצע פעולות זהות או דומות. 1 כיוון שפעילות תאים מוטורים אלה גם 'משקפת' את הפעולות המתבצעות ע"י אחרים, תאים אלה נקראו 'נוירוני מראה'. נכון להיום, נוירוני מראה הוקלטו באונה הקדמית - אזור F5 ב- cortex ventral pre-motor של הקוף, וב- M1,)primary motor cortex( וגם באונה הפאריאטלית - ב- AIP )anterior intraprietal area) ובאזור ציטוארכיטקטוני הנקרא PFG area ב- F5 הראו שלא רק קלט ויזואלי יכול להפעיל נוירוני מראה אלא גם קולות אופייניים של פעולות )כגון הרעש המופק בזמן פיצוח בוטן(. ז"א, תאים מוטורים המשתתפים בקידוד תנועות היד הדרושות לשם פיצוח הבוטן מגיבים גם למשמע הצליל בלבד. 6 ממצאים אלה מצביעים על כך שבאזור זה יש יכולת הכללה על פני מימדים מוטוריים וסנסוריים שונים )ראייה ושמיעה(. בציפורי שיר דיווחו על נוירונים )באזור הנקרא )HVCx האחראים למימד המוטורי של יצירת סדרת קולות ספציפיים, אשר מגיבים גם בזמן שמיעת סדרת קולות דומה המופקת מציפור אחרת )נוירוני מראה שמיעתיים(. 7 תוצאות אלו מרמזות על כך שלתכונות מראה יש פיזור אנטומי נרחב ובסיס פילוגנטי השמור על פני מינים שונים. תאים עם תכונות פיזיולוגיות ייחודיות כאלו בבני אדם יכולים לקחת חלק פעיל בשלל התנהגויות אנושיות כגון אמפתיה, הבנת האחר mind(,)theory of חיקוי ולמידה ע"י התבוננות. מסיבה זו תחום זה נחקר רבות בעשור האחרון. חיקוי ברמה ההתנהגותית והפיזיולוגית ברמה התנהגותית קיימות עדויות רבות המצביעות על קשר הדדי בין צפייה וביצוע של פעולות מוטוריות בבני אדם. למשל צפייה בפעולה הנעשית בכיוון מסוים במרחב יכולה לזרז ביצוע פעולה דומה באותו כיוון )תאימות בין כיוון הפעולה הניצפית והפעולה המבוצעת( ובאותה מידה לעכב ביצוע אותה הפעולה כאשר כיוונה מנוגד לכיוון הפעולה הניצפית. 8 מצידו השני של המטבע, ביצוע פעולה בזמן צפייה בפעולות של אחרים יכול להשפיע על האופן בו הפעולות הנצפות נקלטות. לדוגמא, ביצוע חיוך תוך כדי התבוננות בתמונות של פרצופים יכול להטות את התפישה לגבי האם הפרצוף בתמונה מחייך או לא. 9 ברמה פיזיולוגית תומכים ממצאים בבני אדם שנאספו בשיטות לא פולשניות )כמו,)fMRI, PET, EEG בקיומם של תאי עצב עם תכונות ראי באזורי מוח הדומים לאלה שנמצאו בקופים. ע"י שימוש בשיטות אלה נמצאה חפיפה באזורי המוח הפעילים בזמן ביצוע פעולות פשוטות ובזמן צפייה בפעולות דומות. 10 בניסויים אחרים שהשתמשו בגרייה מגנטית )TMS( דווח שהאמפליטודה של ה- MEP Motor Evoked( )Potential הנמדד בשריר היד כתוצאה מגרייה של האזור המוחי השולט ביד, גדולה יותר אם תוך כדי גרייה הנבדקים צופים במישהו אחר מבצע פעולה עם היד. 11 צפייה בפעולות עם הרגל או גירויים נייטרליים לא גרמו לשינוי בגודל ה- MEP. ממצאים אלה תומכים בהשערה שצפייה פאסיבית בפעולות יכולה להפעיל את אותם הנוירונים האחראים להפעלת השרירים האחראים לביצוע הפעולה. בעוד שממצאי ההדמיה והגרייה תומכים בקיומם של נוירוני מראה בבני אדם, כושר ההפרדה הנמוך שלהם )אם בזמן, במרחב, או בשניהם( אינו מאפשר לקבוע האם מדובר ברשת עצבית זהה או בשתי רשתות נפרדות הנמצאות בסמיכות אנטומית. ע"י שימוש במערך קליני ייחודי עם חולי אפילפסיה, יכולנו לרשום פעילות חשמלית )פוטנציאלי פעולה( מנוריונים בודדים באזורים שונים 35

29 סקירות נוירולוגיה קוגניטיבית במוח בזמן שביצעו מטלות שונות. 12 רישומים כאלה ניתן לבצע במקרים מסויימים בהם התקפי האפילפסיה לא ניתנים לשליטה ע"י תרופות, ויש צורך קליני לזהות את המוקד של ההתקפים במוח לשם בדיקת היתכנות של ביצוע ניתוח הסרה של האזור הפתולוגי. בפעולה זו משתילים אלקטרודות המאפשרות רישום פעילות חשמלית במוחם של החולים לתקופה של כ- 10 ימים על מנת לבחון את דפוסי פעילות המוח בזמן התקף. בתקופה זו, בה החולים ממתינים להתקף, ניתן גם לרשום את הפעילות החשמלית ממוחם של החולים בזמן שהם עסוקים בביצוע מטלות ניסוייות שונות. באופן זה, רשמנו פעילות חשמלית של תאים בודדים כשהחולים צפו בסרטוני וידאו המתארים פעולות מוטוריות שונות או בזמן שהם ביצעו בעצמם מטלות מוטוריות דומות. מצאנו שכ- 10 אחוזים מהתאים שהקלטנו היו עם תכונות ראי, דהיינו תאים המגיבים הן בזמן ביצוע פעולה והן בזמן צפייה פאסיבית בוידאו של מישהו אחר המבצע את אותה פעולה )כגון הושטת יד לכוס, או הבעות פנים(. 13 ממצא זה מהווה הוכחה ראשונה מסוגה לקיומן של תכונות ראי במוח האדם ברמת התא הבודד. מצאנו תאים כאלה לא רק בקליפת המוח הקדמית )supplementary motor area) SMA אלא גם באזורים שונים באונת הרקה lobe( )medial temporal כולל ההיפוקמפוס וסביבתו. חשוב לציין שמיקום האלקטרודות נקבע ע"י הצרכים הקליניים של החולה. משום שאין הצדקה קלינית לרישומים באזורי מוח המקבילים לאזורי המוח בהם נמצאו נוירוני מראה בקופים )למשל להקליט מה- gyrus inferior frontal באדם שהוא האזור המקביל ל- F5 בקוף(, אזורי הרישום בבני אדם ובקופים אינם חופפים. אמנם ה- SMA הוא אזור מוטורי באונה הקדמית, ובניסויי הדמיה בבני אדם יש דיווחים על חפיפה של פעילות בזמן צפייה ובזמן ביצוע מטלות מוטוריות באזור זה, עד כה אין דיווח על נוירוני מראה ב- SMA בקופים. להיפוקמפוס וסביבתו, לעומת זאת, אין תכונות מוטוריות מובהקות. גרייה חשמלית באזורים אלה, לדוגמא, לא מעוררת תגובה מוטורית כמו שגם פגיעה באזורים אלה לא מלווה בד"כ בפגיעה ביכולות מוטוריות. אזורים אלה ידועים יותר ברגישות שלהם לגירויים סנסוריים )בעיקר ויזואלים( ומעורבותם במטלות זיכרון. כיצד ניתן להסביר את המצאותם של נוירוני מראה מחוץ לאזורים מוטוריים קלאסיים? הסבר אפשרי להיווצרותם של נוירונים עם תכונות ראי הוא.Hebian learning בזמן ביצוע מטלה מוטורית, לא רק שקליפת המוח המוטורית פעילה אלא גם קליפת המוח הסנסורית החשה את השלכות הפעולה )קלט ויזואלי, מגע, קולות וכו'(. למשל, פעולת מזיגה של מים לכוס )המצריכה את קליפת המוח המוטורית( מלווה גם בקול )ומראה( אופייני. עם הזמן, הקשרים האסוציאטיביים בין אזורי המוח המוטורי והסנסורי הרלוונטים לפעולה מתחזקים. כאשר קשרים אלה כבר מבוססים, גם קליטה פאסיבית של קלט סנסורי רלוונטי )למשל צפייה במישהו אחר מוזג מים, או שמיעת הצליל( מספיקה על מנת להפעיל את האזורים הרלוונטים בקורטקס המוטורי )למרות שהצופה לא הזיז את היד(. בעוד שתהליך כזה יכול להסביר קיומם של תאים עם תכונות ראי בקורטקס המוטורי, תהליך זה יכול לעבוד גם בכיוון ההפוך. ביצוע הפעולה )מזיגה(, יפעיל את התאים הסנסוריים הרלוונטים )ראייתיים ושמיעתיים( שבד"כ פעילים בזמן ביצוע הפעולה גם במקרים בהם הקלט הסנסורי נעדר. זהו הסבר אפשרי להמצאותם של תאים עם תכונות ראי מחוץ למערכת המוטורית, למרות שעדיין דרושה הוכחה למנגנון היווצרות שכזה. ספונטניות מול עיכוב בעוד שתכונות ראי של נוירונים יכולות לספק הסבר פיזיולוגי אפשרי לשלל התנהגויות כמו אמפתיה ויכולת חיקוי, תכונות ראי גם מעלות בעיות. לדוגמא, אם בזמן צפייה בפעולות שאחרים מבצעים הקורטקס המוטורי של המתבונן פעיל, מדוע המתבונן לא מוציא לפועל פעולות אלה באופן אוטומטי כל פעם שהוא רואה מישהו אחר מבצע פעולה? אכן, ברמה ההתנהגותית צפייה בפעולות של אחרים גורמת לנטייה ספונטאנית מוגברת אצל המתבונן לבצע פעולות דומות. על מנת שנוירוני מראה לא יגרמו להוצאה לפועל של כל פעולה נצפית, חייב להתקיים מנגנון של עיכוב. באזור F5 של הקוף נמצא שחלק מנוירוני המראה השייכים ל- tract Pyramidal היורד מהקורטקס לעמוד השדרה מגבירים את קצב הירי שלהם בזמן ביצוע הפעולה אך מורידים את קצב הירי שלהם אל מתחת לקצב הבסיס שלהם בזמן צפייה בפעולה. 14 זאת אומרת שביצוע פעולה מתאפיין בהגברת הפעילות וצפייה בפעולה מתאפיינת בירידה בפעילות של נוירונים אלה. תכונות פונקציונליות כאלה יכולות לשמש חלק ממנגנון האחראי על השתקה של הנטייה האוטומטית לחיקוי פעולות ניצפות. פתולוגיות של חיקוי אובססיבי וביצוע פעולות כתוצאה מחשיפה לאובייקטים בסביבה dependency( environmental syndrom ו- echopraxia ( נובעות אכן מפגיעות באונות הקדמיות שכנראה מעורבות במנגנון עיכוב כזה. בעיה נוספת שתכונות ראי מעלות היא ההבחנה בין עצמי ואחר. אם הקורטקס המוטורי מכליל על פני סוכנות )זאת אומרת שהוא פעיל ללא קשר למי שביצע את הפעולה(, כיצד בכל זאת אנחנו יודעים מי עומד מאחורי ביצוע פעולה כלשהיא? אתגרים אלה ואחרים מהווים כרגע תחום מחקר פעיל כיוון שלהבנת המנגנונים המוחיים העומדים מאחורי תכונות ראי יכולות להיות השלכות בתחומים רבים, לרבות פתולוגיות כגון סכיזופרניה. במחלה זו היכולת לשייך את מקור הפעולה לעצמי או אחר פגועה. לחולים יש נטייה לשייך פעולות שהם ביצעו לאחרים - דבר, היכול לצביע על מעורבות אפשרית של נוירוני מראה. הפרעה נוספת בה נבדקת מעורבותם של נוירוני מראה היא אוטיזם. לחולים אלה יש קשיים בתקשורת עם הסביבה והבנת האחר שיכולים, בין השאר, לנבוע מאי תפקוד של נוירוני מראה. תחום מחקר נוסף קשור ללמידה - אם נוירוני מראה מאפשרים תרגום ישיר של קלט סנסורי למערכת המוטורית של המתבונן, אזי הבנה מעמיקה של האספקטים הקריטיים בתנועה הנצפית תוכל לשמש בסיס לפיתוח שיטות לימוד ואימון יעילות יותר. הדבר נכון לא רק ללמידה אלא גם לשיקום מוטורי בו המערכת המוטורית צריכה ללמוד מחדש כיצד לבצע תנועות שהיו קיימות ברפרטואר שלה בעבר. 15 הבנת המנגנון הבסיסי העומד מאחורי תכונות ראי של תאי עצב מהווה צעד ראשון בהתמודדות עם אתגרים אלה. ד"ר רועי מוכמל, ביה"ס למדעי הפסיכולוגיה וביה"ס סגול למדעי המוח, אוניברסיטת ת"א דוא"ל: }רשימת מקורות{ 1. Rizzolatti G, Sinigaglia C, Nat Rev Neurosci, 2010; 11, di Pellegrino, G., Fadiga L, Fogassi L et al., 1992; 91, Dushanova J, Donoghue J, Eur J Neurosci, 2010; 31, Fogassi L, Ferrari PF, Gesierich B et al., Science, 2005; 308, Gallese V, Fadiga L, Fogassi L et al., Brain, 1996; 119, Kohler E, Keysers C, Umilta MA et al., Science, 2002; Prather JF, Peters s, Nowicki S et al., Nature, 2008; 451, Brass M., Bekkering H, Prinz W, Acta Psychol (Amst), 2001; 106, 3 9. Blaesi S, Wilson M, Brain Cogn, 2010; 72, Gazzola V, Keysers C, Cereb Cortex, 2009; 19, Fadiga L Fogassi L, Pavesi G et al., J Neurophysiol, 1995; 73, Mukamel R, Fried I, Annu Rev Psychol, 2012; 63, Mukamel R, Ekstrom AD, Kaplan J et al., Current Biology, 2010; 20,1 14. Kraskov A., Dancause N, Quallo M et al., Neuron, 2009; 64, Rizzolatti G, Fabbri-Destr M, Cattaneo L, Nat Clin Pract Neurol, 2009; 5,24 36

30 סקירות מחלות כלי דם של המוח יחידה ניידת לטיפול בשבץ - דיון בנוגע לרלוונטיות בישראל היתרונות הגלומים בהצבת יחידות ניידות לטיפול בשבץ בישראל והמכשולים עליהם יש להתגבר בדרך לכך אסף פרץ, רמי מילר, רפי סטרוגו שבץ מוח הנו מצב חרום רפואי בו "זמן הוא מוח" אך למרות זאת, מרבית החולים עדיין מגיעים מאוחר מכדי לזכות בטיפול החיוני. בשנים האחרונות חלה התקדמות גדולה בתחום טיפולי רה-פרפוזיה לשבץ מוח איסכמי. הטיפול המקובל כיום הינו טיפול תרומבוליטי לפירוק הקריש, בהנחה שניתן תוך 4.5 שעות מרגע הופעת התסמינים. מרגע שבו החולה נכנס לשערי בית החולים הזמן המומלץ עד להתחלת הטיפול בתרומבוליזה time( )door-to-needle הנו 60 דקות. 1 כמו כן, ככל שרה-פרפוזיה מושגת מוקדם יותר, כך ה- to number needed treat להשגת modified Rankin Scale של 1-0 נמוך יותר. 2 גורמי הזמן הבלתי תלויים במשוואה זו הנם הזמן הלוקח לחולה לפנות למוקד מד"א בבקשת סיוע, זמן ההגעה אל החולה וזמן הפינוי מבית החולה לבית החולים. בשל התלות בזמן, נראה שמתן טיפול תרומבוליטי לחולים עם אוטם מוחי בשלב קדם בית החולים, מהווה אסטרטגיה יעילה וטובה. למרות האמור, קיימים מספר מכשולים עליהם יש צורך להתגבר. הראשון, חובה לשלול דמם תוך גולגולתי לפני מתן טיפול תרומבוליטי, ולפיכך קיים צורך בהנגשה של מכשירי CT אל בית החולה. השני, הצורך בבדיקות מעבדה בסיסיות )מספר טסיות, תפקודי קרישה( לפני מתן הטיפול התרומבוליטי. השלישי, הצורך באלגוריתם ברמת המוקדן שיסייע בזיהוי הסימנים/סימפטומים של שבץ מוח וידע להבדיל בינם לבין מצבי חירום אחרים היכולים להופיע בצורה דומה. המכשול הרביעי, חינוך הציבור והגברת המודעות לנושא שבץ המוח, על מנת שהפניה למוקד לקבלת סיוע תיעשה מוקדם ככל הניתן. פתרון אפשרי למכשולים אלה הינו הקמת יחידה ניידת לטיפול בשבץ מוח. מאמר זה סוקר את הרלוונטיות של מערכת כזו בישראל. סקירת הספרות העולמית עד כה, השווה רק מחקר אחד בין חולים לאחר שבץ אשר הטיפול בהם )הדמיה, מעבדה, תרומבוליזה( החל בשלב קדם בית החולים לעומת חולים אשר הטיפול בהם החל ביחידת השבץ בבית החולים. המחקר בוצע ע"י וולטר וחב' ופורסם ב ב- Neurology. 3 Lancet נוסף על מחקרם של וולטר וחב', מתבצע כעת מחקר PHANTOM-S הבודק את אותן השאלות. פרוטוקול המחקר פורסם ב ב- J Int. 4 Stroke למעט שני המחקרים הנ"ל אין מחקרים קודמים שבדקו מתן טיפול תרומבוליטי בשבץ איסכמי בשלב קדם בית החולים. שני המחקרים נערכו בגרמניה ועבור שניהם נבנו ניידות ייעודיות לטיפול בשבץ מוח. הניידת כוללת מכשיר CT הכולל מבנה ממוגן מעופרת, מכשור לביצוע בדיקות מעבדה )ספירת דם, תפקודי קרישה, כימיה 5 בסיסית( ומערכת לשידור הנתונים )telemedicine( למוקד/בית חולים )תמונה 1(. וולטר וחב' ערכו מחקר פרוספקטיבי, רנדומלי ולקח בו חלק מוסד רפואי אחד. 3 המחקר כלל חולים בגילאי עם סימפטום אחד או יותר של שבץ ע"פ סולם Rosier )חולשת פנים, חולשה של יד או רגל, אפזיה או דיסארתריה( 6 שהחלו עד 2.5 שעות טרם הפניה למוקד. החולים חולקו אקראית לשתי קבוצות. קבוצת המחקר, לאחר פניה של החולה למוקד וזיהוי תסמינים של שבץ, טופלה באמצעות יחידת השבץ הניידת. בניידת בוצע CT ראש לחולה ונלקחו בדיקות מעבדה על מנת להחליט האם החולה מתאים לטיפול תרומבוליטי. הנתונים שודרו לנוירורדיולוג בבית החולים ואם החולה נמצא מתאים, הוא טופל ב- Alteplase. קבוצת הביקורת טופלה באמצעים סטנדרטיים: נשלח אמבולנס רגיל/טיפול נמרץ לחולה שהעביר אותו לבית החולים ושם טופל ע"י יחידת השבץ בבית החולים כמקובל. בהתאם למועד הפניה למוקד נעשתה רנדומיזציה על-פי שבועות השנה. המחקר כלל 53 חולים בקבוצת המחקר ו- 47 חולים בקבוצת הביקורת. תוצאות המחקר הדגימו הפחתה משמעותית בזמן שחלף מהפניה של החולה למוקד ועד להחלטה הטיפולית ומתן התרומבוליזה. בקבוצת המחקר שטופלה באמצעות ניידת השבץ חלפו 35 דקות זמן חציוני עד להחלטה הטיפולית, לעומת 76 דקות זמן חציוני בקבוצת הביקורת. ההבדל החציוני היה 41 דקות. למרות האמור, לא נמצא הבדל סטטיסטי במספר החולים שקיבלו טיפול תרומבוליטי )23 אחוז בשתי הקבוצות( או בתפקוד הנוירולוגי בתום המעקב )כפי שנמדד ע"י NIHSS, modified Rankin scale או.)Barthel index לא נצפו הבדלים בין שתי הקבוצות מבחינת שיעורי סיבוכים/תופעות לוואי. המחקר של וולטר וחב' לא הראה הבדל בשיעור החולים שבסופו של דבר טופלו בתרומבוליזה בין קבוצת המחקר )23 אחוז( לקבוצת הביקורת )23 אחוז(. יחד עם זאת, הראה המחקר שהזמן מרגע הפניה ועד לקבלת ההחלטה הטיפולית היה קצר ב- 41 דקות בקבוצה שטופלה באמצעות ניידת השבץ. המחקר בחן חולים שפנו למוקד הרפואי לאחר זמן קצר יחסית )עד שעתיים וחצי( וכמו כן, גם היו קרובים מאד לבית החולים )8-6 ק"מ(. בנוסף, מדובר במדגם יחסית קטן. יותר משמטרתה של ניידת השבץ היא קיצור הזמן בין הופעת התלונות/ סימנים למתן התרומבוליזה, מטרתה להביא את יכולות בית החולים אל אותם החולים המרוחקים ממנו, שאלמלא ניידת השבץ לא היו עומדים בקריטריון הזמן של פחות מ- 4.5 שעות. המחקר של וולטר וחב' לא הצליח להביא לידי ביטוי את היתרון הנ"ל בכך שבחר חולים שמלכתחילה היו קרובים מאד לבית החולים. 37

31 סקירות מחלות כלי דם של המוח 3 תמונה 1. יחידה ניידת לטיפול בשבץ החלק הבא של דיון זה מנסה למפות, באמצעות נתוני מד"א, אזורים גיאוגרפים בארץ בהם קיים ריכוז גדול של חולים שזמן ההגעה שלהם לבית החולים ארוך. נתוני מד"א על מנת לבחון את הכדאיות לשימוש ביחידה ניידת לטיפול בשבץ במדינת ישראל, נבחנו נתונים מתוך מאגר הנתונים של מד"א. נתונים אלה כוללים את מועד קבלת הקריאה, מועד ההגעה לחולה, תחילת הנסיעה לבית החולים ומועד ההגעה לבית החולים. כמקרה מבחן, נבחנו נתוני שנת הנתונים מתעדים את האבחנות שנעשו בבית החולה ע"י אחד מהבאים: 1. חובש/נהג האמבולנס במקרה של אמבולנס רגיל. 2. רופא ופאראמדיק במקרה של נט"ן )ניידת טיפול נמרץ עם פאראמדיק ורופא(. 3. פאראמדיק במקרה של אט"ן )אמבולנס טיפול נמרץ עם פאראמדיק(. מתוך נתוני מד"א התקבלו 8,129 רשומות עם אבחנה של שבץ מוח ע"פ אבחנת הצוות המטפל בבית החולה. כל החולים פונו ע"י מד"א לבתי חולים. מכיוון שמדובר באבחנה הנעשית בבית החולה, עם כל המשתמע מכך, ייתכנו מקרים בהם אבחנת הצוות הייתה שגויה, או מקרים בהם הצוות לא זיהה שבץ וחולה הגיע לבית חולים באבחנה אחרת. כדי לאמת את הנתון, נספרו הביקורים של חולים עם שבץ בהתאם לאבחנה בבית החולים בכל המחלקות לרפואה דחופה ברחבי הארץ, מתוך מאגר הנתונים במשרד הבריאות 7 והתקבלו 10,732 ביקורים. ההבדל הגיוני, מאחר וסביר שחלק מהחולים הגיעו עצמאית, ללא סיוע ע"י ניידת מד"א. הזמן שחלף בממוצע מרגע קבלת הקריאה במוקד ועד להגעה לבית החולים הוא 42.2 דקות )חציון - 40 דקות(. זמן זה מתחלק בין הזמן שבין קבלת הקריאה במוקד ועד להגעה לבית החולה )ממוצע 10.2, דקות חציון - 9 דקות( והזמן מרגע ההגעה לחולה ועד להגעה לבית החולים )ממוצע - 32 דקות, חציון - 30 דקות(. 78 אחוז מהמקרים טופלו ע"י אמבולנס רגיל, ו- 22 אחוז ע"י נט"ן או אט"ן. לא נמצאו הבדלים בזמן שבין קבלת הקריאה לבין ההגעה לבית החולים בין האמבולנס הרגיל לנט"ן/אט"ן. מבין סך המקרים הללו, נבחנו המקרים ה"קריטיים", בהם הזמן בין קבלת הקריאה במוקד עד להגעת החולה לבית החולים היה מעל שעה. וולטר וחב' קבעו בקריטריון ההכללה שלהם פרק זמן של שעתיים וחצי בין זמן הופעת הסימפטומים לבין הפניה למוקד הרפואי. כאשר מוסיפים לפרק זמן זה את 60 הדקות לעיבוד החולה בבית החולים door-to-needle-(,)time נשארות 60 דקות עבור הפינוי באמבולנס; זאת על מנת לעמוד במסגרת הזמן בו החולה מקבל טיפול תוך ארבע וחצי שעות - פרק הזמן בו הטיפול עדיין אפקטיבי. לכן, החולים המגיעים לבית החולים לאחר יותר משעה, הם החולים שיכולים להפיק את מירב התועלת מטיפול באמצעות יחידת שבץ ניידת. בסך הכול נמצאו 869 מקרים כאלו ב אחוז מכלל המקרים שפונו ע"י מד"א לבתי החולים. כצפוי, רוב המקרים הללו היו באזורים המרוחקים גיאוגרפית מבתי החולים. הצבת יחידת שבץ ניידת תהיה כדאית באזור בו קיים ריכוז גבוה של מקרים "קריטיים". לכן, המקרים הללו נותחו על סמך מיקומם הגיאוגרפי. כדוגמא אחת נבחר האזור התחום במעגל בין עכו בצפון, כרמיאל ונצרת במזרח ויוקנעם מדרום. אזור זה מאופיין בערים או ביישובים גדולים יחסית, אבל מרוחקים מבתי החולים בחיפה ובעפולה. במעגל זה היו כ- 130 מקרים בשנת 2011 בלבד, בהם זמן ההגעה לבית החולים היה גבוה משעה. ערים בולטות במיוחד היו קרית אתא עם 31 מקרים, הקריות )קרית מוצקין, קרית ביאליק וקרית ים( עם 37 מקרים וכרמיאל עם 21 מקרים )תמונה 2(. סך המקרים באזור זה מהווים כ- 15 אחוז מכלל מקרי השבץ במדינת ישראל בשנת 2011 שפונו לבתי חולים, ושמשך הזמן עד להגעה לבית החולים ארך מעל לשעה. נראה כי המקום המתאים ביותר להצבת יחידת שבץ ניידת יהיה קרית אתא. קרית אתא קרובה מספיק גם לאזורי קצה במעגל - כרמיאל, נצרת ועמק יזרעאל. דוגמא נוספת בה קיים ריכוז גבוה של מקרים "קריטיים" הנה העיר אשדוד וסביבותיה, שם נמצאו כ- 90 מקרים בשנת בשלב זה, הדיון סביב אשדוד מאבד מהרלוונטיות שלו עקב התוכנית להקמת בית חולים חדש בעיר, דבר שאמור לפתור את הבעיה. דיון יחידה ניידת לטיפול בשבץ מעניקה פתרון פוטנציאלי למצב בו מרבית החולים עם שבץ איסכמי מגיעים מאוחר מדי לבית החולים ועקב כך אינם מועמדים לטיפול תרומבוליטי. ליחידה ניידת לטיפול בשבץ יתרונות נוספים. הראשון, הפנית חולים עם שבץ המורגי המתגלה ב- CT למרכז רפואי בעל יכולות נוירוכירורגיות. השני, התחלת טיפול ביתר לחץ דם בהתאם לממצאים ב- CT, שכן יעדי הטיפול ביתר לחץ דם שונים באם מדובר באיסכמיה או בדמם. בנוסף, ישנו צורך גם בהגברת המודעות בציבור לנושא השבץ ומניעתו ובייחוד לזיהוי הסימנים/הסימפטומים ולפניה מוקדמת ככל הניתן למוקד מד"א

32 תמונה 2. פיזור גיאוגרפי של "מקרים קריטיים" בהם זמן ההגעה לבית החולים היה מעל 60 דקות מחקר זה בחן את היתרונות הגלומים בהצבת יחידות ניידות לטיפול בשבץ בישראל. יחידה כזו עשויה לאפשר לחולים הגרים באזור מרוחק מבית החולים קבלת טיפול תרומבוליטי, גם אם לא יגיעו בזמן לבית החולים. עם זאת, חשוב לציין, שמחקר זה לא בחן כמה חולים בפועל לא קיבלו טיפול כתוצאה מהגעה מאוחרת לבית החולים. השלב הבא, שמן הראוי שיתבצע על מנת לבחון היתכנות, הוא להצליב בין נתוני מד"א לנתונים מבתי החולים ולאתר בצורה מדויקת יותר לכמה חולים ניתן היה לסייע באמצעות יחידה ניידת לטיפול בשבץ ולהגיע לתחשיב של NNT treat(.)number needed to בנוסף, יש צורך לכלול גם שיקולים כלכליים בכל מחקר עתידי. נציין כי עלותה של ניידת שכזאת הכוללת מכשיר,CT מעבדה ויכולות telemedicine מוערכת בכ- 300,000 אירו )לפני עלויות תפעול וכוח אדם(. בהתאם להנחת ה"זמן הוא מוח" יחידה ניידת לטיפול בשבץ יכולה להעניק פתרון באמצעות קיצור משך הזמן בין הופעת האיסכמיה המוחית לטיפול התרומבוליטי ע"י הבאת יכולות בית החולים אל פתח ביתו של החולה. ד"ר אסף פרץ, מנהל רפואי קורסי פאראמדיקים, בי"ס לפאראמדיקים, אגף רפואה, מד"א רמי מילר, פאראמדיק ראשי, אגף רפואה, מד"א ד"ר רפי סטרוגו, מנהל אגף רפואה, מד"א דוא"ל: }רשימת מקורות{ 1. Adams HP Jr, Del Zoppo G, Alberts MJ et al., Stroke, 2007; 38, Lees KR, Bluhmki E, Von Kummer R et al., Lancet, 2010; 375, Walter S, Kostopoulos P, Haas A, et al., Lancet Neurol, 2012; 11, Ebinger M, Rozanski M, Waldschmidt C, et al., Int J Stroke, 2012; Feb 2. doi: /j x. [Epub ahead of print] 5. Walter S, Kostopoulos P, Haas A, et al., PLoS ONE, 2010; 5(10):e Nor AM, Davis J, Sen B, et al., Lancet Neurol, 2005; 4,727 תכתובת אישית - משרד הבריאות - תחום מידע.7 39

33 מדור תיאור מקרה אנצפליטיס רומבואידית: הקושי באבחנת תסמונות פאראנאופלסטיות עורכת המדור: פרופ' רות ג'לדטי ע פר סדן מקרים חריגים ומלמדים גבר בן 68, יליד לוב, עובד ומתפקד באופן מלא, ברקע סוכרת מסוג 2, יל"ד ודיסליפידמיה המטופלות פומית, וכן עישון כבד. ללא סיפור משפחתי של מחלות נוירולוגיות. סיפור המקרה מתחיל באשפוז במוסד רפואי אחר, בשל תלונות על סחרחורת סיבובית וחוסר יציבות בהליכה. אושפז במחלקת אא"ג ושוחרר עם אבחנה של נוירוניטיס וסטיבולרית וטיפול סימפטומטי בשילוב עם אספירין. כשבועיים לאחר מכן שב לאותו מוסד בשל אותן תלונות וכן אירוע חד של קושי בנשימה. אושפז במחלקה לנוירולוגיה באבחנת עבודה של אוטם מוחי וורטברובזילרי מתקדם והוחל טיפול בנוגדי קרישה. בשל החמרה במצבו עם הופעת בלבול, סטיית מבט לימין, שינוי בגוון הקול, וגרד מפושט החליטה המשפחה להעבירו למוסדנו. מהלך המחלה בקבלתו למחלקתנו, התמצא במקום אך רק באופן חלקי בזמן, הודגם פטוזיס דו"צ, סטיית מבט לימין עם אופתלמופרזיס, כפל ראיה, דיסארתריה, קשיי בליעה, סימני שחרור פרונטלי בולטים, דיסמטריה, ללא סימנים פירמידלים או חסר סנסורי. בשל עצירת שתן הוחדר קטטר לכיס השתן והוחל טיפול אנטיביוטי אמפירי. הדמיה טומוגרפית של המח וכן סריקה נוספת אנגיוגרפית הדגימו היצרויות בעורק התרדמה מימין )עד 50 אחוזים( ועורק החוליות השמאלי תוך גולגולתית עד 80 אחוזים )תמונה 1(. לא נמצא ממצא משמעותי בספירת הדם, אלקטרוליטים, תפקודי כבד, כליה ומדדי דלקת בקבלתו. ביעוץ רופא עור בנוגע לגרד, הועלתה אפשרות של,scabies אך משטח עור היה שלילי לאבחנה זו. תוך יממה הפסיק המטופל לתקשר עם הסביבה, רעד בכל גופו במשך שעות רבות, ללא חום, מלמל מילים לא מובנות. אבחנה מבדלת ראשונית של תסמונת תת-חריפה מתקדמת המערבת מספר גבהים בגזע המח כללה תהליך זיהומי, אימוני או מחלת פריונים בשלב ראשון. ניקור מותני הדגים לחץ פתיחה תקין, נוזל צלול, לימפוציט בודד, 32 תאים אדומים, חלבון וסוכר תקינים, ללא צמיחה בתרבית, רמת חלבון TAU תקינה )274 פ"ג/מ"ל(. בדיקת נוגדנים פאראנאופלסטים בדם ובנוזל השדרה לא העלתה ממצא חיובי כולל Anti Yo, Anti Hu, Anti Ri ו- voltage Anti.gated calcium channel antibody ב- EEG הודגמה איטיות כללית בתדר דלתא, ללא ממצא מוקדי, ללא פעילות פריודית. בירור זיהומי סרולוגי נרחב נמצא שלילי, כולל,VDRL,HIV, CMV, EBV, HSV1/2.Q fever,hepatitis B/C enterovirus, Parvo B19 בירור ראומטולוגי לא העלה ממצא כולל סרולוגיה ל- beta-2 ANA, ANCA, rheumatoid factor, glycoprotein, cardiolipin, anti thyroid microsomal antibodies, anti.endomisial antibodies אלקטרופורזה של חלבונים בסרום היתה תקינה. ביממה השלישית לאשפוז החולה היה שקוע מבחינת הכרה, התנשם. חמצון ואוורור היו תקינים בבדיקת גזים בדם עורקי, אך הוחלט להרדימו ולהנשימו בשל מצב ההכרה הירוד. בשלב זה התפתחו מיוקלוניות ספונטניות כלליות מרובות. במקביל, במעבדה נמצאה לויקוציטוזיס במהלך של החמרה, היפרנתרמיה, היפרכלורמיה ואי ספיקת כליות חריפה ובהחמרה. בדימות מגנטי של המח נראתה רסטריקציה מסוימת בדיפוזיה בקורטקס הפרונטלי והפריאטלי. לא היה ממצא שעובר האדרה, לא אות היפראינטנסי, ללא ממצא משמעותי בגזע המוח )תמונה 1(. בשל רושם לתנועות ריתמיות בגוף עם סטיית מבט הוחל טיפול פראנטרלי בחומצה ולפרואית ולאחר מכן הוסף טיפול ב- levetiracetam וב- midazolam. ביממה הרביעית לאשפוזו בוצע CT כלל גופי שהדגים תהליך תופס מקום מדיאסטינלי בין הוושט לבין קנה הנשימה בגובה הקרינה. על מנת לבררו, בוצע סונר אנדוסקופי דרך הוושט ונטילת ביופסיות בהנחייתו מהממצא. בתשובת פתולוגיה שהתקבלה למחרת, אובחנה קרצינומה של הריאה מסוג.small cell במקביל, בוצע ניקור מותני חוזר: לחץ פתיחה 180 מ"מ מים, נוזל מעט דמי שהצטלל בהמשך. 12 לויקוציטים כולם לימפוציטים, סוכר וחלבון תקינים, תרבית עקרה. ללא עדות לאנטיגן קריפטוקוקלי בנוזל השדרה או לצמיחת פטריות. באבחנת עבודה של תסמונת פאראנאופלסטית הוחל טיפול באימונוגלובולינים דרך הווריד, והחולה פיתח תוך מספר שעות חום. ביממה החמישית לאשפוזו, משנקבעה אבחנתו הפתולוגית, הוחל טיפול כימותרפי ב- VP16 וב- Carbaplatin. ביממה השישית לאשפוזו הופיעה היפוקסיה וירידה חדה בדופק שהצריכה החייאה אינטנסיבית. בסיומה היה יציב המודינמית ונשימתית. למחרת טופל במנה נוספת של כימותרפיה. בשלב זה היה החולה מורדם ומונשם, עדיין עם מיוקלוניות מפשוטות, אך בתדירות פחותה, רושם לשיתוק של העצב הקרניאלי השישי דו"צ בשיפור לעומת מצבו טרם הטיפול הכימותרפי, ובמעבדה - לויקוציטוזיס, היפרנתרמיה ואי ספיקת כליות. למרות טיפול מונע ב- GCSF ואנטיביוטיקה, החולה פיתח חום נויטרופני, ולמרות טיפול אנטיביוטי ואנטיפטרייתי נרחב, נפטר. בדיעבד, נמצאה עדות לזיהום בקלבסיאלה פנאומוניה עמידה positive( )ESBL בדם ובכיח. קיבלנו את הסכמת המשפחה לנתיחה שלאחר המוות, מוגבלת למוח בלבד. כיוון שבאבחנה המבדלת לא ניתן היה לשלול אפשרות של מחלת יעקב- קרויצפלד, הגופה הועברה לנתיחה במכון לרפואה משפטית באבו-כביר. אולם, בסופו של דבר בוצעה רק ביופסיה טרנסספנואידלית עקב חשש של הצוות מהדבקה. נשלחה דגימה להרצת חלבונים blot( )Western לחיפוש אחר פריונים פתולוגים, והבדיקה נמצאה שלילית. הביופסיה הדגימה אטרופיה קורטיקלית חמורה, חסר נוירונים וגליוזיס משני, נוירונים "אדומים" ומשקעים המתאימים לשינויים מסוג אצלהיימר )תמונה 2(. דיון המטופל סבל ככל הנראה מסתמונת פאראנאופלסטית, שהתבטאה באנצפליטיס של גזע המוח. אבחנה זו נקבעה על בסיס התסמונת הקלינית בשילוב עם גידול אופייני לתסמונות פאראנאופלסטיות נוירולוגיות. עם זאת, לא נמצאה עדות לנוגדן אופייני. כפי שהוצג במקרה, תסמונת פאראנאופלסטית מהווה אתגר אבחוני וטיפולי משמעותי. על אף שהמודעות לאבחנה זו עלתה, עדיין יתכן פער של מספר שנים בין תחילת ההסתמנות לבין האבחון של הגידול הגורם לתופעה. לכן, כאשר עולה חשד קליני משמעותי לתסמונת פאראנאופלסטית, ובהעדר ממצא 40

34 תמונה 1. הדמיות שבוצעו למטופל: )A( דימות כלי הדם באמצעות CT-Angio הדגימה היצרות קשה בעורק הוורטברלי השמאלי וכן היצרות בעורק התרדמה השמאלי )חיצים לבנים(. ב- MRI הממצא הפתולוגי היחידי היה גבול לא תקין וסיגנל היפראינטנסי מהקורטקס הפרונטלי כפי שנראה ב-( B ) small כלל גופי שבוצע בחיפוש אחר ממאירות, נמצא תהליך מדיאסטינלי שלבסוף הוכח בביופסיה כ- cell )CT) ב- D (C). - וגם ב- DWI FLAIR - T2 carcinoma of lung )חץ לבן( גידולי ברור, ההמלצה היא להמשיך ולחפש את הגידול בשיטות הדמיה שונות כולל PET-CT מדי 6 חודשים. 1 מקובל כי ישנן מספר תסמונות קליניות אופייניות לתסמונת פאראנאופסטית נוירולוגית: אנצפלומייליטיס, אנצפליטיס לימבית, תסמונת צרבלרית ואופסוקלונוס-מיוקלונוס. תסמונות המוגדרות שאינן קלאסיות אך אפשריות כוללות אנצפליטיס רומבואידית )בדומה לחולה המוצג(, stiff person syndrome, necrotizing myelopathy ואף מחלת הנוירון המוטורי. 3,2 על אף התקדמות רבה בתחום האבחון וזיהוי נוגדנים חדשים המעורבים בתסמונת פאראנאופלסטית נוירולוגית, התהליך הפתופיזיולוגי עדיין לוט בערפל. ניתן לחלק את הנוגדנים לשניים: תוך תאיים וממברנלים או סינפטיים. בסוג השני, התהליך ברור יותר, שכן הנוגדן משפיע ישירות על רצפטור כזה או אחר ובכך מפעיל או מדכא אותו. בסוג זה של נוגדנים, הטיפול האימונומודולטורי יעיל יותר. בסוג הנוגדנים התוך תאיים, התהליך שבבסיס המחלה מובן פחות, ומשוער כי הוא מתווך על ידי תאי T. בסוג זה של נוגדנים הפרוגנוזה גרועה יותר, והטיפול פחות יעיל. במקרה המתואר לא הצלחנו לזהות את הנוגדן המעורב, תופעה המתקיימת בכ- 40 אחוזים מהמקרים. המקרה המוצג הדגים את הקושי האבחוני, וביחוד בהופעה קלינית מתקדמת במהירות, בה ברור כי לזמן יש משמעות ניכרת. התהליך שעברה אבחנת העבודה שנעה בתחילה מהפרעה באוזן, דרך שבץ מוח, בירור זיהומי נרחב, מחלת יעקב-קרויצפלד ועד לאבחנה הסופית, מראה עד כמה קשה לזיהוי התסמונת הזו. קושי זה מחייב מודעות גבוהה לאפשרות של תסמונת פאראנאופלסטית, ולפעול באופן מהיר על מנת לחייב או לשלול אותה באמצעים המקובלים, וביחוד באמצעות דימות, על מנת לחפש את הממאירות הגורמת לתופעה. בחולה זה התהליך היה כל כך חריף ומתקדם, שעל אף טיפול כימותרפי שהוחל במהירות האפשרית, לא הצלחנו להוביל לשינוי משמעותי במצבו, ולבסוף נפטר מסיבוכי הטיפול. נקודה מעניינת שהוצגה היא התמונה הפתולוגית. הדגימה לא נלקחה מגזע המוח, מקור התסמונת הקלינית בחולה זה, אלא מאונת המצח. התמונה המיקרוסקופית הדגימה שינויים משמעותיים דמויי אלצהיימר. לא ידוע לנו על ממצא מסוג זה בתסמונות פאראנאופלסטיות מהספרות. נקודה חשובה נוספת הנלמדת ממקרה זה היא הקושי הטכני שבביצוע נתיחה לאחר המוות בחולה עם חשד למחלת יעקב-קרויצפלד. במקרה זה, בו הקליניקה היתה כה סוערת, במטופל ממוצא לובי, לא יכולנו לשלול בוודאות את האפשרות הזו. מקובל בארץ כי נתיחה שלאחר המוות בנפטר עם חשד למחלת פריונים, מתבצעת במכון לרפואה משפטית באבו-כביר. אולם, בשנים האחרונות צוות העובדים מסרב לבצע נתיחות כאלו בשל בעיות בטיחות. ישנה חשיבות עליונה לשנות מצב זה ולאפשר תנאים בטיחותיים ובכך לאפשר נתיחות של מקרים מסוג זה, מהם ניתן ללמוד רבות למען הדורות הבאים. ד"ר ע פר סדן, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי ת"א דוא"ל: }רשימת מקורות{ 1. Titulaer MJ, Soffietti R, Dalmau et al., Eur J Neurol, 2011;18,19 2. Ovadia H, Ben-hur T, Abramsky O, JINA, 2010; 4,8 3. Rosenfeld MR, Dalmau JO, Neurol, 2012;18,366 תמונה 2. דוגמאות מתוך הבדיקה הפתולוגית ברקמת הקורטקס הפרונטלי )A( צביעת המטוקסילין-אאוזין המדגימה חסר ניכר בתאי עצב קורטיקלים וגליוזיס משני. )B( צביעת NeuN מדגימה את החסר היחסי בנוירונים. )C( צביעת GFAP משלימה את התמונה עם ריבוי אסטרוציטים קורטיקלים באופן חריג. )D( משקעים מרובים של עמילואיד-ביתא אופיניים לתהליך דמוי אלצהיימר 41

35 מדור תחנת מחקר מחלת אלצהיימר איפיון ליקויי הזיכרון בסובלים מירידה קוגניטיבית קלה.)MCI( 1 לפרטים נוספים: בי"ח רמב"ם איפיון ליקויי הזיכרון באנשים שסבלו מנזק מוחי אנוקסי. 1 לפרטים נוספים: בי"ח רמב"ם איפיון מרכיבי אפאתיה בחולי אלצהיימר ובחולי פרקינסון עם ובלי דמנציה. 2 לפרטים נוספים: בי"ח שיבא הערכה פתוחה, רב מרכזית, בת 12 שבועות לבדיקת העדפת המטפל, הבטיחות והסבילות של מדבקות אקסלון- ריבסטיגמין במתן דרך העור בחולים עם מחלת אלצהיימר. לפרטים נוספים: בי"ח רמב"ם, 1 המרכז הרפואי ברזילי, 3 בי"ח 5 איכילוב, 4 בי"ח שיבא 2 ובי"ח וולפסון הבסיס הגנטי של דמנציות. 1 לפרטים נוספים: בי"ח רמב"ם מחקר כפול סמיות, אקראי, עם פלצבו, בטיפול dtms Stimulation( )Deep Transcranial Magnetic כתוספת לתרופות בחולי אלצהיימר. 34,19 לפרטים נוספים: בי"ח איכילוב 4 ובי"ח הדסה הר הצופים מחקר רב מרכזי, כפול סמיות להערכת יעילות ובטיחות הטיפול ב- Ladostigil בחולים המאובחנים כסובלים מירידה קוגניטיבית קלה )Mild cognitive impairment( 1 לפרטים נוספים: בי"ח רמב"ם מחלת פרקינסון מתן כדורים בשחרור דואלי בהשהיה קיבתית של קרבידופא/ לבודופא פעמיים ביום במשך 3 שבועות לעומת שחרור מיידי קרבידופא/לבודופא רגיל בחולה במשך 3 שבועות. מחקר להערכת בטיחות בחולי פרקינסון מתקדמים המטופלים כעת ב- DOPA L בין 600 עד 900 מ"ג ביום. 7 לפרטים נוספים: בי"ח איכילוב מחקר שלב 3, כפול סמיות, מבוקר אינבו וחומר פעיל לקביעת טווח מינון, לבחינת היעילות והבטיחות של פרלדננט )Preladenant( אצל נבדקים הלוקים במחלת פרקינסון מוקדמת. לפרטים נוספים: בי"ח איכילוב, 7 בי"ח שיבא, 12 מרכז רפואי רבין, 8 בי"ח הדסה 31 ובי"ח וולפסון, 32 מרכז רפואי זיו, 9 בית החולים לגליל 16 המערבי-נהריה מחקר שלב 3, כפול סמיות, מבוקר אינבו וחומר פעיל, בן 12 שבועות לבחינת היעילות והבטיחות של פרלדננט )Preladenant( אצל נבדקים הלוקים במחלת פרקינסון מתונה עד חמורה. לפרטים נוספים: בי"ח איכילוב 7 בי"ח שיבא, 12 בי"ח רמב"ם 10 ובי"ח 9 זיו מחקר כפול סמיות של טיפול בגרייה מגנטית טרנסקרניאלית (TMS( אל מול גירוי דמה בחולים במחלת פרקינסון אסימטרית. המחקר בודק את השפעת הטיפול על התפקוד המוטורי והקוגניטיבי של החולים. טיפול זה אינו חודרני, ומתווסף לטיפול התרופתי הקיים ואינו מצריך שינוי בו. 12 לפרטים נוספים: בי"ח שיבא SAFINAMIDE - ניסוי שלב III כפול-סמיות לקביעת יעילות ובטיחות של טווח בין 50 ל- 100 מ"ג ליום של סאפינאמיד כטיפול נוסף בנבדקים עם מחלת פרקינסון אידיופטית עם תנודות מוטוריות, המטופלים במינון יציב של לבודופא. 6 לפרטים נוספים: המרכז הרפואי ברזילי מחקר שלב 2, אקראי, מבוקר-אינבו לבדיקת הבטיחות, הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה של משאף לבודופא במצבי OFF במטופלים עם מחלת פרקינסון. 8 לפרטים נוספים: בי"ח איכילוב 7 מרכז רפואי רבין אפיון פרופיל הליכה בחולים עם תסמונות פרקינסון פלוס: MSA-P ו- PSP. 8 לפרטים נוספים: בי"ח איכילוב 7 מרכז רפואי רבין טרשת נפוצה מחקר רב מרכזי, אקראי, כפול סמיות, בבקרת פלצבו, בקבוצות מקבילות להערכת היעילות, בטיחות וסבילות של 3 מינונים של -ACT אגוניסט לקולטן S1P1 הניתן בצורה פומית למשך עשרים וארבעה שבועות במטופלים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית. 6 לפרטים נוספים: בי"ח שיבא, 13 בי"ח איכילוב, 14 המרכז הרפואי ברזילי 15 ובי"ח אסף הרופא מחקר השוואתי רנדומאלי, רב מרכזי, מבוקר פלצבו ומשווה לתכשיר פעיל acetate( )Glatiramer להערכת היעילות והבטיחות של BG00012 בחולי טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית. 6 לפרטים נוספים: בי"ח רבקה זיו 9 והמרכז הרפואי ברזילי BG מחקר המשך, רב תחומי עם מיון סמוי, לקביעת היעילות לאורך זמן של טיפול יחיד באחד משני המינונים של BG00012 במטופלים בטרשת נפוצה התקפית הפוגתית 6 לפרטים נוספים: המרכז הרפואי ברזילי יעילות טיפול בזריקות תת-עוריות של,LY נוגדן ל- BAFF בחולים עם מהלך התקפי-הפוגתי. 6 לפרטים נוספים: בי"ח רבקה זיו 9 והמרכז הרפואי ברזילי מחקר שלב 3, רב-מרכזי, אקראי, בקבוצות מקבילות, כפול סמיות, מבוקר פלצבו להערכת היעילות והבטיחות של אוקרליזומב אצל מבוגרים הסובלים מטרשת נפוצה מתקדמת ראשונית. לפרטים נוספים: בית חולים הדסה הר הצופים, 19 מרכז רפואי ברזילי, 6 13 בי"ח שיבא DECIDE:205MS301 - מחקר רב מרכזי, כפול סמויות, אקראי, בקבוצות מקבילות של טיפול בודד עם ביקורת פעילה לקביעת היעילות והבטיחות של דאקליזומאב לעומת אבונקס בחולים עם טרשת נפוצה התקפית הפוגתית. לפרטים נוספים: המרכז הרפואי ברזילי, 6 בי"ח רבקה זיו 9 ובי"ח אסף 15 הרופא BEACOM - מחקר פרוספקטיבי בחולי טרשת נפוצה בטיפול באינטרפרון ביתא 1b. התאמה בטיפול, התמודדות ותמיכת אחות מלווה. 6 לפרטים נוספים: המרכז הרפואי ברזילי Fingolimod ניסוי רפואי חד זרועי גלוי תווית, רב מרכזי, להערכת בטיחות וסבילות בטווח ארוך של 0.5 מ"ג של פינגולימוד במתן דרך הפה, פעם ביום, לחולים הלוקים בצורות התקפיות של טרשת נפוצה. 13 לפרטים נוספים: המרכז הרפואי ברזילי, 6 בי"ח שיבא Tysabry - Gylenia switch from מחקר בן 32 שבועות, סמוי לחולה ולמעריך, אקראי, רב מרכזי, בקבוצות מקבילות להערכת שליטה במחלה ובטיחות לחולים עם טרשת נפוצה התקפית העוברים מטיפול קודם בנאטאליזומאב לטיפול בפינגולימוד.FTY720 6 לפרטים נוספים: המרכז הרפואי ברזילי המשך כפול סמיות של מחקר )REFLEX( להשגת נתוני מעקב ארוך טווח לחולים עם טרשת נפוצה )MS( מוכחת קלינית ובחולים עם אירוע דמיאלינטיבי ראשון עם סיכון גבוה לפתח טרשת נפוצה, 42

36 המטופלים ברביף נוסחה חדשה.)REFLEXION( 9 לפרטים נוספים: בי"ח שיבא, 13 בי"ח רבקה זיו מחקר המשך בעל זרוע טיפולית אחת גלויה, רב-לאומי, רב-מרכזי, של מחקר,MS-LAQ-BRAVO להערכה בטווח ארוך של הבטיחות, הסבילות וההשפעה על מהלך המחלה של 0.6 מ"ג לקווינימוד )Laquinimod( במינון פומי יומי במטופלים הלוקים בטרשת נפוצה מסוג התקפי נסוג. 33 לפרטים נוספים: בי"ח שיבא, 13 מרכז רפואי הדסה בירושלים 3. המשך למחקר AC-058B201 רב מרכזי, אקראי, כפול סמיות, בקבוצות מקבילות לבדיקת הבטיחות, הסבילות והיעילות לטווח ארוך של 20 10, ו- 40 מ"ג ביום של,ACT אגוניסט פומי לקולטן,S1P1 במטופלים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית. לפרטים נוספים: בי"ח שיבא, 13 מרכז רפואי ברזילי, 6 בי"ח איכילוב, 14 בי"ח אסף הרופא, 15 מרכז רפואי כרמל ע"ש ליידי דייויס, 34 בי"ח 19 הדסה עין כרם שבץ מוח שימוש בגרייה מגנטית טרנס-קורטיקלית להשגת שיפור תפקודי לאחר שבץ - מחקר הבודק אפקט של TMS חודש לאחר השבץ. 19 לפרטים נוספים: בי"ח הדסה עין כרם THR-18 כתוסף ל- tpa IV בחולי שבץ חריף. מחקר כפול סמיות, אקראי בפאזה B1 הבודק בטיחות ויעילות תוספת של הפפטיד THR-18 הניתן במקביל ל- TPA דרך הווריד למניעת סיבוכי דימום ולהגברת שיפור תפקודי לאחר שבץ. 19 לפרטים נוספים: בי"ח הדסה עין כרם,TIA מחקר עוקב לאחר אירוע מוח איסכמי ראשון או :TABASCO במטרה לבדוק מנבאים להתפתחות שטיון, אירוע מוח חוזר ונפילות בגילאי 50 ומעלה. 17 לפרטים נוספים: בי"ח איכילוב מחקר עוקבה בחולים עם מחלה טרשתית ידועה במטרה לבדוק מנבאים להתפתחות דעיכה קוגניטיבית, שבריריות ומחלת כלי דם היקפית. 22 לפרטים נוספים: בי"ח שיבא מחקר )Insulin Resistance Intervention after Stroke Trial) IRIS - מחקר רחב היקף הבוחן יעילות פיוגליטזון למניעה של ארוע וסקולארי חוזר בחולים לאחר ארוע מוח איסכמי עם תנגודת לאינסולין אך ללא סוכרת. לפרטים נוספים: המרכז הרפואי סורוקה, 23 רבין, 24 רמב"ם, 25 בני- 19 ציון, 20 שיבא, 26 בי"ח איכילוב, 17 וולפסון 5 והדסה :ALIAS מחקר רב-מרכזי, אקראי, שלב 3, הבודק טיפול באלבומין אנושי במינון גבוה לצורך הגנה עצבית בחולים עם שבץ מוח איסכמי חריף. לפרטים נוספים: בי"ח גליל מערבי, 16 המרכז הרפואי ברזילי, 6 בי"ח 22 הדסה עין כרם, 19 המרכז הרפואי שיבא :ImpACT-24 ניסוי רב מרכזי, רנדומאלי, כפול סמיות עם קבוצת בקורת בטיפול דמה להערכת יעילות ובטיחות המכשיר Ischemic( ISS )Stroke System כטיפול נוסף לטיפול סטנדרטי בחולים עם שבץ מוח איסכמי חד. 19 לפרטים נוספים: בי"ח שיבא, 26 ברזילי, 18 בי"ח הדסה עין כרם סכיאטיקה יעילות טיפול בדכסמתזון בחולים עם תסמונת סכיאטית בעקבות בקע דיסקלי חריף. 9 לפרטים נוספים: בי"ח רבקה זיו כאב ראש רמת ויטמין D בחולים הסובלים מכאב פנים כרוני. 27 לפרטים נוספים: בי"ח איכילוב אפילפסיה :307-E2007-G המשך מחקר רב מרכזי, כפול סמיות בבקרת פלצבו, עם קבוצות מקבילות להערכת היעילות והבטיחות של E2007 )פרמפאנל( הניתן כטיפול משלים בחולים עם פרכוסים חלקיים עמידים. 6 לפרטים נוספים: המרכז הרפואי ברזילי esicarbazepine acetate היעילות והבטיחות של :BIA כמונותרפיה בחולים שאובחנו לאחרונה עם התקפי פרכוסים חלקיים: מחקר קליני כפול-סמיות, אקראי, רב מרכזי, בקבוצות מקבילות, מבוקר חומר פעיל. 16 לפרטים נוספים: בי"ח גליל מערבי P מחקר שלב 3 אקראי, רב מרכזי, כפול סמיות, בבקרת פלצבו להערכת היעילות והבטיחות של USL255 כטיפול משלים בחולים עם פרכוסים בעלי התחלה חלקית seizures( )partial-onset שאינם מגיבים לטיפול. לפרטים נוספים: בי"ח גליל מערבי, 16 לפרטים נוספים: המרכז הרפואי 6 ברזילי USL255 - מחקר שלב 3 אקראי, רב מרכזי, כפול סמיות, בבקרת פלצבו, עם קבוצות מקבילות להערכת היעילות והבטיחות של USL255 כטיפול משלים בחולים עם פרכוסים בעלי התחלה חלקית partial( )onset seizures שאינם מגיבים לטיפול. 6 לפרטים נוספים: המרכז הרפואי ברזילי הפרעת קשב וריכוז )ADHD( מחקר פתוח, רב מרכזי, להערכת סבילות ובטיחות ולאיסוף מידע ראשוני אודות היעילות של התרופה הניסיונית,ND0801 במינונים עולים, בבוגרים הסובלים מהפרעת קשב וריכוז. 1 לפרטים נוספים: המרכז הרפואי רמב"ם ביחידה לנוירולוגיה קוגניטיבית בבית חולים רמב"ם מתקיים מחקר שמטרתו לברר את הפרופיל הקוגניטיבי של תסמונת ADHD במבוגרים )גיל מעל ל- 50 שנה(. 1 לפרטים נוספים: המרכז הרפואי רמב"ם כאב נוירופטי BIA Escarbazepine Acetate מחקר קליני שלב,3 כפול סמיות, אקראי, בבקרת פלצבו, קבוצות מקבילות, רב מרכזי של אסיקרבזפין אצטט בכאב נוירופטי סוכרתי. 6 לפרטים נוספים: המרכז הרפואי ברזילי Neuropatic Pain After Herpes BIA מחקר קליני רב מרכזי, שלב 3, כפול סמיות, אקראי, בבקרת פלצבו וקבוצות מקבילות של אסקרבאזפין בנוירולוגיה בתר-הרפטית. 6 לפרטים נוספים: המרכז הרפואי ברזילי ALS מחקר קליני פתוח, בפאזה,I/II להערכת הבטיחות, הסבילות והאפקט התרפויטי של השתלת תאי גזע מזנכימליים, עצמיים, ממח העצם שעברו העשרה להפרשת גורמי צמיחה עצביים )MSC-NTF( לטיפול בחולי.ALS 19 לפרטים נוספים: בית חולים הדסה הר הצופים ראה רשימת מנהלי המחקרים בבתי החולים בעמ' 51 43

37 מדור במבט היסטורי הומור ורפואה - הגישה הנכונה לכתיבת מאמר, או: הרופאים ברחובות תל-אביב יפו - חלק א' אבי עורי "הצחוק יפה לבריאות, רופאים מצווים לצחוק". כך חתם שלום עליכם את סיפורו "החייט המכושף". 1 השימוש באירוניה, סטירה ופרודיה היה נפוץ עוד ביון העתיקה. וויליאם בין, עורכו לשעבר של ה- Archives of Internal Medicine כתב מאמר מערכת על יתרונות ההומור והפרודיה בעקבות מכתבו של פסיכותרפיסט על psychoanalysis- A new variant of. 2 the logophobic school of atavistic dynamism אמנם העיסוק ברפואה הוא עניין רציני, אך גם עיתונים רציניים מקדישים לפחות פעם בשנה, ולעתים אף יותר, גליון למאמרים אבסורדיים או הומוריסטים. לא נשכח את העיתון שחדל מלהתקיים- of Journal!Irreproducible Results הומור רק יכול לעזור בריפוי. 5-3 גם הפרסום"על חשיבות לגימת מרק -עוף בריפוי מחלות", גרם לתגובות רבות בעיתונות הרפואית ובתקשורת. 6 לא כולם הבינו את ההומור שבעניין. להומור יש תפקיד הכולל תפקוד אינטגרטיבי של מספר תהליכים קוגניטיביים. ניתן להבין דבר מתוך דבר, ליהנות מניואנסים, רמזים או קונוטציות, באם תפקוד האונה הפרונטלית הימנית האחראית למעשה להבנת מצבים קומיים, בדיחות והומור, תקין. 7 להומור יש השפעה מרפאה בכיוון של השראת שלווה, רוגע ועונג. צחוק והומור יכולים לגבור על דחק ועצבות. 8 לפי דרווין, לצחוק יש היבט של הבעת רגש, מעין סובלימציה תרבותית של רוגז או בוז. פרויד טען כי בטכניקה של ההלצה טמון חסכון של אנרגיה נפשית. ה"אקונומיסט" נדרש לנתח את הגלובליזציה של הליצנות. 9 גם מאמריו של ד"ר מנשה ברזילי מעשירים את הגוון ההומוריסטי ב"הרפואה". 10 אין ספק שאדם עם הומור הוא אופטימי יותר, מקורי, פורה ואולי אף נעים יותר. הנרי ברגסון פרסם מאמר על הצחוק : 11 הצחוק הוא אירוע חברתי הבא לתקן מה שפגמה ההתנהגות האוטומטית, האינרציה והקשיחות. צעיר האלים במיתולוגיה היונית היה ארוס: הוא תואר כנער חייכני, נדיב, רב חסד, ונחשב כאבי החן, האהבה והצחוק. 12 איסופוס כתב באחד ממשליו: "חולה אחד שרופא שאלו מה שלומו, ענה לו, שהוא מזיע יתר על המידה. אמר הרופא: זה טוב. כששאלו פעם שנייה מה מצבו, ענה שהוא אחוז צמרמורת ורועד מקור. והרופא- גם זה סימן טוב. וכשבא אליו בפעם השלישית ושאלו למצב מחלתו, ענה החולה, שתקפו שלשול, והרופא אמר, שגם זה טוב, והסתלק. כשבא לאחר מכן אל החולה אחד מקרוביו ושאלו לשלומו אמר: מרוב טובה הנני הולך למות". 13 וולטר ומולייר לגלגו על קוצר ידה של הרפואה. בין דפי פרסומים רפואיים נמצאה גם סטירה פנימית, למשל, על הקשר בין שתיית אלכוהול ויצירתיות, 14 על אופנות רפואיות מדומות 15 ועוד. אף ה- Lancet נדרש להגדיר את חוש ההומור. 16 נורמן קזינס )Cousins( כתב על חשיבות ההומור כ"ריכוך" בעיות היום יום, ושלמעשה זו אחת מצורות ההסתגלות שלנו לסובב אותנו 17.לאחר פציעתו של הנשיא רייגן, הוא הספיק לומר לסובבים אותו: "אני מקווה שהמנתח שלי יהיה רפובליקני". 18 הומור יכול לשמש ככלי חינוכי וטיפולי וכמכשיר להפגת מתחים אזכיר שני רופאים-סופרים שנודעו בהומור שלהם: ד"ר ארתור שניצלר, סופר מפורסם ורופא יהודי וינאי, שיצירותיו גדושות בהומור מאופק, בסגנון ברור וחד, אך קליל 23 וד"ר פרנסואה רבלה, הידוע כיוצרם של הענקים גרגנטוא ופנטגרואל, אשר תאר בחמישה ספרים בהומור עוקצני את הרפתקאותיהם ותולדותיהם של אותם ענקים. 24 כדי להדגים כיצד לכתוב מאמר הומוריסטי-רפואי-עברי ובמקביל להעביר גם ידע היסטורי-רפואי מסוים, נדרשתי לשוטט ברחבי תל אביב. בעיר העברית הראשונה נספרו 57 רחובות שנקראו על שם רופאים. לא כולם זכו להיות מונצחים עקב פועלם הרפואי. מעניין כמובן, להשוות זאת למצב השמות בערים אחרות. נחלק את שמות הרופאים לפי "העיסוק" או הפרסום העיקרי שלהם. רופאים רבנים רמב"ם, רבי משה בן מימון ) (, מגדולי הרופאים-פילוסופים- ופוסקים יהודיים של ימי הביניים. יליד קורדובה. היגר למרוקו ולקהיר. ידוע שב התיישב בקהיר כרופא הקהילה ורופאו של צאלח-א-דין. לפי המסורת נקבר בטבריה. נחמני, כינויו של הרמב"ן, רבי משה בן נחמן ) (, פרשן תנ"ך, מגדולי ההלכה והקבלה, נולד בחלק שכבשו הנוצרים בספרד. עסק ברפואה, עלה לירושלים ומת בעכו. הר"ן, הרבי ניסים ) ?(, הרב הרופא והפוסק נסים בן ראובן גירונדי. מחשובי חכמי התלמוד בספרד. מוצא משפחתו מקורדובה. את רב ימיו בילה בברצלונה. ידוע ששימש כרופא בחצר המלך. יעקב בן יצחק צהלון ) (, רב ורופא יהודי איטלקי שכתב את "אוצר החיים". חיבר תפילה-שבועה לרופא. למד רפואה ברומא והתמנה לרב של פררה בשנת סמוך לרחוב שעל שמו מצויים רח' טוביה, דונולו ואסף, רופאים אף הם. 44

38 רופאים משוררים ריה"ל, הודה הלוי ) (, רב, משורר, פילוסוף ורופא יליד טולדו ידוע ששהה בגרנדה, קורדובה, סביליה וטולדו. היה מיודד עם אברהם בן עזרא, מת כנראה מצרים בדרכו לארץ ישראל. הראב"ע, הרב אברהם בן עזרא ) (, משורר, מדקדק עברי, יליד טולדו. חי בקורדובה, פרש את התנ"ך, עסק באסטרונומיה, מתמטיקה ורפואה. יוסף בן זבארה ) (, רופא, סופר )"ספר השעשועים" נכתב בהשפעת מסע בדרום ספרד ובפרובנס, בחברת רופא בשם עינן השד( ומשורר ספרדי. יליד ברצלונה. גם אביו, מאיר אבן זבארה, היה רופא. ידעיה הפניני, כינויו של ידעיה בדרשי ) (, פייטן, רופא ופילוסוף. יליד צרפת. שיריו היו "שקולים"-פנינים בערבית. כתב את הספר בחינת העולם - על האידיאל של העיסוק הרוחני. פירש את כתבי אבן סינא ואבן רושד. עמנואל הרומי ) (, משורר ורופא איטלקי, בעל "המחברות" וידידו של דנטה. ממפרשי התנ"ך. נולד למשפחת הצפרוני. בהיותו בן 35 הפסיד את רכושו ונדד ברחבי איטליה. כינס את שיריו ב- 28 מחברות. שאול טשרניחובסקי ) (, משורר, מתרגם, בלשן ורופא. מגדולי משוררי תקופת התחייה.יליד רוסיה, למד רפואה בגרמניה ושוויץ, סיים לימודי רפואה ב רופא כפרי צבאי, חי בברלין מ שם ערך ותרגם. ב עלה לארץ ועבד כרופא ילדים בתל אביב. רופאים סופרים מחזאים או אנציקלופדיסטים עזריה מן האדומים ) (, מלומד יהודי איטלקי אשר שמו היה די-רוסי. נולד ומת במנטובה. מצא פרנסה דחוקה כרופא ולכן החל לתרגם ולכתוב על המקרא, השירה והתרבות היהודית. ספרו מאור עיניים אשר התפרסם ב- 1574, עורר סערה. קברו נמצא בעמק יהושפט מול קבר אבשלום. יצחק ארטר ) (, סופר ההשכלה, יליד גליציה. בגיל 13 השיאוהו לראשונה. ב עבר ללבוב, שם הכיר סופרים ומשוררים עבריים. משם עבר לברודי והתפרנס ממתן שיעורים פרטיים. ב נסע לבודפסט ולמד רפואה במשך חמש שנים. קיבל את התואר מגיסטר בכירורגיה ולא דוקטור לרפואה כי לא סיים גימנסיה. עבד שנתיים בעיר ראווה בגליציה כרופא ) ( בזמן מגפת החולירע, אח"כ חזר לברודי לעשרים שנה. התפרסם בכתיבה סטירית, הצליף בחסידים ובמתנגדים, בחרדים ובמשכילים. קובץ הסטירות שלו נקרא "הצופה לבית ישראל". קיים שביל על שמו. בוקי בן-יגלי ) ( הוא ד"ר יהודה לייב בן-בנימין קצנלסון שהיה רופא, חוקר, סופר, פעיל ב"חובבי ציון" והעורך הראשי של האנציקלופדיה היהודית-רוסית. נולד ומת ברוסיה. ביקר בא"י. ממקימי אגודת חובבי שפת עבר ברוסיה, כתב על הרפואה בתלמוד והלל את החזרה לעבודת האדמה בסיפורו "שירת הזמיר". ארתור שניצלר ) (, לרינגולוג וינאי ומאוחר יותר פסיכיאטר יהודי אוסטרי, שהתפרסם יותר כמחזאי וסופר. עיתונאים יהודה לייב קנטור ) ( יליד וילנה, מייסד היומון העברי הראשון "היום" עם פרישמן ובוקי בן יגלי. העיתון נסגר עקב התחרות עם המליץ והצפירה ב רב, רופא, עיתונאי וסופר. למד רפואה בברלין, אך לא עבד במקצועו. כתב ברוח ההשכלה לעיתונים רבים. חשב את ההשכלה כמרפא לחוליי האומה. משה בילינסון ) (, רופא, עיתונאי, ועסקן פועלים. פרסם מאמרים וספרים באיטלקית, ברוסית ובעברית. יליד רוסיה, היגר לאיטליה אחרי מלחמת העולם הראשונה ועלה לארץ ב שנה לאחר מכן הצטרף למערכת העיתון "דבר", עם הקמתו והתמנה בהמשך לעורך העיתון. בי"ח בילינסון קרוי על שמו. )גם( עסקנים פוליטים וגם... חסדאי אבן שפרוט חי באמצע המאה ה- 10. רופא, חוקר ונדבן יהודי מספרד. בן למשפחה אמידה מחאאן, שעברה לקורדובה. עבד בשירותו של החליף האומאיי עבד אל-רחמאן. היה ממתרגמי ספר התרופות היווני של דיוסקורידס. התמנה כמנהל מחלקת המכסים ואף כדיפלומט. עסק בשליחויות שונות, כגון, אל חצר המלכות של מלך נאוורה בשנת 958 כדי לכרות ברית שלום עמו. עמד בראש היהודים בספרד המוסלמית, והתכתב עם מלך הכוזרים. תאודור זלוציסטי ) (, יליד פרוסיה שעבד כרופא בברלין, ממייסדי אגודת הסטודנטים היהודים בברלין וציר בקונגרס הציוני הראשון. עלה ב לת"א והיה חבר מועצת העיר והנהלתה. נפטר בחיפה. אהרון בנימיני ) (, מראשוני רופאי ת"א, חבר במועצת העירייה הראשונה מטעם התנועה הרויזיוניסטית. נולד בקווקז ולמד רפואה באיסטנבול, שם פגש בזבוטינסקי, בן גוריון, בן צבי ועוד. שימש כרופא מתנדב בצבא תורכיה במלחמת העולם ה- I. עם כיבוש א"י ע"י האנגלים השתקע בארץ. פעל כרופא למען יהדות קוקז, כתב על איכות הסביבה וייסד את אגודת הרופאים הלאומיים ע"ש נורדאו. בביה"ח "הדסה" ת"א הוקם מכון לבדיקות לב למיעוטי יכולת על שמו. יעקב ויינשל ) (, רביזיוניסט, סופר ורופא. יליד טיפליס בקווקז, גדל בבאקו, למד רפואה בגרמניה, שוויץ ואסטוניה. שירת כרופא בצבא רוסי וכירורג בבאקו, עלה ב נמנה על מייסדי קופ"ח לאומית בשנת כתב סיפורים ורומנים, בהם "זאבו". יקיר העיר ת"א לשנת יוסף פעמוני ) (, רופא ממיסדי קופ"ח לאומית. יליד רוסיה, למד בקטריולוגיה, גורש כציוני פעיל ועלה לארץ בשנת רויזיוניסט. ניהל את מעבדת הקופה, אותה הקים ב הקים את מוזיאון בית"ר. משה סנה ) (, רופא שעסק בבטחון ובפוליטיקה. שירת כרופא בצבא פולין, ערך עיתון בפולנית, עלה בשנת 1940 ושימש כרמ"א ב"הגנה" בשנים הפך לקומוניסט עד מותו. בנו, אפרים סנה, רופא אף הוא, מפקד צבאי ופוליטיקאי. שמשון יוניצמן ) (, רופא מראשי ביתר וח"כ. יליד פולין, למד רפואה בפראג, מראשי ביתר-פולין. עלה ב- 1935, מונה למפקד פלוגת ביתר בראש פינה, ראש הנהגת ביתר וחבר אצ"ל, גורש לאריתראה ב ח"כ מטעם חרות בין השנים מחנכים יאנוש קורצאק )ד"ר הנריק גולדשמיט( ) (, מחנך ורופא הילדים היתומים של ורשה, שנספה בטרבלינקה עם חניכיו. ביקר בארץ בשנים.1936,1934 המשך יבוא. פרופ אבי עורי, מרכז רפואי "רעות", ת"א והפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל אביב דוא"ל: רשימת מקורות שמורה במערכת 45

39 מדור במבט חטוף עדכונים ומחקרים חדשים צמח מרפא סיני המכיל halofuginone מעכב התפתחות תאי Th17 ועשוי לשמש כטיפול במחלות אוטואימוניות כטרשת נפוצה. Nat Chem Biol, 2012; 8, 311 התגלה חלבון המסוגל להגביר מטבוליזם שומנים ותפקוד מיטוכונדריה בשריר ולהעלות מסה וכוח בשרירים. Cell, 2011; 147, 827 אופטוגנטיקה - כלי חדשני לחקר מנגנונים מוחיים המבוסס על עירור נוירונים ספציפיים בעזרת חלבונים )אופסינים( המשנים את המבנה שלהם בהשפעת אור. Nat Rev Neurosci, 2012; 13, 251 המבנה הגיאומטרי של מסילות סיבי העצבים במוח הינו פשוט - בצורת רשת תלת-מימדית מאורגנת כלוח שח-מט. Science, 2012, Mar 30; 335,1628 נוירולוגים פחות מאושרים מבין כל הרופאים. שימוש ממושך בקוקאין גורם לאטרופיה ולהזדקנות מוקדמת של המוח. Mol Psychiatry, 2012; Apr 24 [Epub ahead of print] דיאטה ים תיכונית עשויה להגן בפני מחלת כלי דם קטנים ולהפחית מאיבוד חומר לבן במוח. Arch Neurol, 2012; 69, 251 דירוג DRAGON חדש ופשוט עשוי לנבא תוצאים אחרי שבץ מוח. Neurology, 2012; 78,427 נוגד הטסיות Vorapaxar יעיל במניעת שבץ מוח, בפרט ראשון, אולם מגביר סיכון לדימומים. הפלאבנונים שבמיץ לימון מפחיתים סיכון לשבץ מוח. Stroke, 2012; 43, 946 שתיה יום-יומית של משקאות דיאטטיים קשורה בסיכון מוגבר לשבץ מוח ולהתקפי לב. J Gen Intern Med, 2012; Jan 27 [Epub ahead of print] החומר התרומבוליטי Tenecteplase נמצא יעיל בשבץ מוח חריף במחקר בפאזה שניה. NEJM, 2012; 366, 1099 כל נוגדי הקרישה החדשים יעילים יותר מקומאדין במניעת שבץ בחולים עם פרפור פרוזדורים. Thromb Haemost 2012; 107, 584,397 אין יתרון לקומאדין על פני אספירין במניעת שבץ בחולים עם אי ספיקת לב. NEJM, 2012; May 2 ]Epub ahead of print[ החדרת הגן ל- 2 Fibroblast growth factor להיפוקמפוס משפרת סימפטומים של אלצהיימר במודל עכבר. PNAS, 2011; 108, E1339 ניקוטין משפר זיכרון, ריכוז ומהירות פסיכומוטורית באנשים עם.MCI Neurology, 2012; 78, 91 אוקסיטוצין משפר התנהגות חברתית בדמנציה פרונטו-טמפורלית. Brain, 2011; 134, 2493 היפוקסיה מדום לב מעלה רמות עמילואיד-ביתא בסרום. PLoS One, 2011; 6, e28263 התכשיר כנגד סרטן Bexarotene מעלה ביטוי של,ApoE מזרז פינוי של ביתא עמילואיד ומשפר התנהגות במודל עכבר של אלצהיימר. Science, 2012; 335,1503,1447 גירוי מוח באיזור Entorhinal cortex מביא לשיפור בזיכרון. NEJM, 2012; 366,502 מחלת אלצהיימר מתפשטת מנוירון לנוירון. PLoS One, 2012; 7,e3130; Neuron, 2012; 73,685 ויטמין D מסייע בפינוי עמילואיד ביתא במחלת אלצהיימר. J Alz Dis, 2012; 29,51 נטילת ויטמין D בהריון עשויה להפחית סיכון להתפתחות קשיי שפה בילדים. Pediatrics, 2012; 129,485 ארבע שאלות פשוטות עשויות לבדל MCI מאיבוד זיכרון נורמלי הקשור בגיל. BMC Geriatrics, 2012; 12,3; למרות שיעור גבוה יותר של דמנציה בנשים, יותר גברים לוקים ב- MCI. Neurology, 2012; 78, 300, 342 הרחת רוזמרין משפרת תפקוד קוגניטיבי. Ther Adv Psychopharm, 2012; Feb 24 ]Epub ahead of print[ ביומרקר חדש בנוזל השדרה - VILIP-1 מנבא הדרדרות קוגניטיבית מהירה יותר במחלת אלצהיימר. Neurology, 2012; 78,709; Ann Neurol, 2011; 70,274 אימונותרפיה כנגד עמילואיד ביתא ע"י Bapineuzumab מפחיתה רמות TAU בנוזל השדרה במחלת אלצהיימר. Arch Neurol, 2012; Apr 12 ]Epub ahead of print[ שימוש בסטטינים מפחית את הסיכון למחלת אלצהיימר. Arch Neurol, 2012; 69, 380 השמנה מרכזית קשורה בירידה קוגניטיבית. Age Aging, 2012; Mar 22 ]Epub ahead of print[ תרגילי טאי צ'י משפרים יציבות ומפחיתים סיכון לנפילות בחולי פרקינסון. NEJM, 2012; 366,511 זוהתה מוטציה חדשה בגן PRRT2 הגורמת ל- kinesigenic Paroxismal.dyskinesia Cell Rep, 2012;1,2 זוהו נוגדנים ספציפיים בדם למחלת פרקינסון שעשוים להוות סמנים למחלה. PLoS One, 2012; 7,e32383 מערכת חיסון צעירה מגבירה את יכולת הרמיאלינציה של אוליגודנדרוציטים מבוגרים. Cell Stem Cell, 2012;10,96 תוצאות מבטיחות ממחקר מצומצם בהשתלה אוטולוגית של תאי גזע מזנכימליים בטרשת נפוצה. 46

40 ניטור תוך ניתוחי של חוט השדרה. Neurology, 2012; 78:585 IVIG במחלות נוירומוסקולריות. Neurology, 2012; 78:1009 מניעת מיגרנה. Neurology, 2012; 78,1337 טיפול בדימום תת-עכבישי ממפרצת מוחית. Stroke, 2012; May 5 ]Epub ahead of print[ Lancet Neurol, 2012; 11,150 הסיכון ל- CIS בנשים פוחת עם העלייה במספר ההריונות. Neurology, 2011; 76,540 מרכיבי הווירוס HERV-Fc1 הנגזר מ- DNA אנושי נורמלי נמצאים בכמות גבוהה בסרום ולימפוציטים של חולי טרשת נפוצה. J Virol, 2012; 86,3713 בבדיקת הבטיחות של גילניה בטרשת נפוצה לא נמצא קשר בין התרופה לבין מקרי מוות מסיבות קרדיאליות, אולם בכל זאת הודקו ההנחיות להתוויות נגד ולהשגחה הראשונית. הזרקה אוטומטית של מידזולאם לשריר בדרך לחדר המיון יעילה יותר מלורזפאם תוך ורידי בהפסקת סטטוס אפילפטיקוס. NEJM, 2012; 366,591 ניתוח מוקדם באפילפסיה עמידה נותן את הפתרון הטוב ביותר כנגד נכות ארוכת טווח. JAMA, 2012; 307,922,966 אימונותרפיה יעילה באפילפסיה עמידה החשודה כאוטואימונית. Arch neurol, 2012; Mar 26 [Epub ahead of print] Perampanel יעיל באפילפסיה חלקית. Neurology, 2012; 78,1408 מוטציה בגן formin-2 Inverted אחראית לצורה של CMT וגם ל- glomerulosclerosis.focal segmental NEJM, 2011; 365,2377 אוליגודנדרוגליומה עם חסר כרומוזומאלי כפול ב- 1p19q רגישה מאד לכימותרפיה ובעלת פרוגנוזה טובה. תואר מנגנון מולקולרי המעורב בפעילות של כורכום כנגד גידולי מוח. BMC Cancer, 2012; 12,44 פריונים גורמי מחלה מדביקים גם מיני חיות אחרים ברקמות חוץ- מוחיות. Science, 2012; 335,472 ביטוי של הגן המוטנטי ל- TDP-43 )TRA DNA binding Protein) בנוירונים מוטוריים במודל טרנסגני של ALS מספיק כדי לגרום למחלה ושיתוק הגן גורם להחלמה מוטורית. J Clin Invest, 2012; 122,107 בדיקת דם עשויה לזהות חולים עם דיכאון. Mol Psychiatry, 2011; Dec 13 ]Epub ahead of print[ אמנטדין מאיץ החלמה אחרי חבלת מוח חמורה. NEJM, 2012; 366,819 קיים קשר מובהק בין צריכת מזונות מסויימים לבין בריאות מנטלית טובה יותר. Can J Psychiatry, 2012; 57,85 זוהו 45 טיפולים ומבחנים אבחנתיים שכיחים ומיותרים. תרופות למערכת העצבים המרכזית, בפרט אלו הנוגדות דיכאון, פסיכוזה ופרכוסים, הן השכיחות ביותר הנרשמות מחוץ להתוויה. Arch Int Med, 2012; 172,781 קוים מנחים וקריטריונים חדשים אבחנה וטיפול ב- ALS. Eur J Neurol, 2012; 19,360 הערכה ואבחנה נוירופתולוגית של מחלת אלצהיימר. Alzheimer s & Dementia, 2012;8, 1 חדשות מכינוס,International stroke Conference ניו אורלינס, 1 3 בפברואר, שיעור דומה של רה-סטנוזיס בניתוח או בהחדרת תומכן, לפי מחקר ה- CREST. טיפול באספירין+קלופידוגרל לא יעיל יותר מאשר אספירין בלבד במניעת שבץ, לפי מחקר.SPS3 עדויות נוספות ליעילות tpa בשבץ המתגלה בהשכמה. טיפול רפואי יעיל יותר מהחדרת סטנט אחרי כישלון טיפול אנטיתרומבוטי, לפי מחקר.SAMMPRIS מכשיר ה- Restoration Solitaire Flow יעיל יותר מה- MERCI בטיפול באיסכמיה מוחית חריפה. אנמיה קשה וגם בינונית בעת שבץ איסכמי מנבאת מוות תוך שנה יותר ממחלת לב, סרטן או שבץ קשה. שיעור גבוה של דום נשימה בשינה בקרב חולים עם אוטמים שקטים.,Clazosentan נוגד הקולטן לאנדותלין, מפחית ווזוספאזם אחרי,SAH אך לא משפר תוצאים. זיהום חריף מגביר את הסיכון לשבץ בילדים. סמן ביולוגי עשוי להבדיל בין שבץ איסכמי לדימום תוך מוחי. אינו מזרז החלמה אחרי שבץ, לפי מחקר ה- AXIS-2. G-CSF חדשות מכינוס ה- AAN, ניו אורלינס, באפריל, אכילת יתר קשורה בירידה בזיכרון. מהירות ההליכה וכוח האחיזה ביד עשויים לנבא דמנציה ושבץ מוח. תרומבוליזה אינה מסוכנת יותר בילדים עם שבץ. מיגרנה קשורה בסיכון עתידי לדיכאון. גלאי נוסף של עמילואיד- Florbetapir ו- 18F]flutemetamol ] נראה מבטיח באבחון אלצהיימר. טיפול מוקדם ברביף מעכב התקדמות לטרשת נפוצה וודאית במעקב של 3 שנים במחקר ה- REFLEX. דווחו תוצאות מחקר ה- CONFIRM - השני בפאזה 3 שמראה יעילות של BG12 בטרשת נפוצה. טיפול משולב באינטרפרון ביתא וקופאקסון יעיל יותר מכל אחד לחוד במדדי MRI אך לא במדדים קליניים. התכשיר Eteplirsen בטוח ויעיל בילדים עם מחלת דושן. מחקר IMS-3 על אמבולקטומיה מכאנית הופסק. מדבקת רוטיגוטין מפחיתה מזמן ה- Off במחלת פרקינסון. צריכה מרובה של קפה קשורה בהפחתה בפתולוגיה של גופיפי לוי. אימוני מאמץ כנגד התנגדות מפחיתים מסימני מחלת פרקינסון. ד"ר רון מילוא, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי ע"ש ברזילי, אשקלון דוא"ל: 47

41 מדור טוב מראה עיניים מקריאת מאמר תווי פנים ונוירולוגיה הילה שיים 1. שיתוק על שם - Bell חולשה או שיתוק של שרירי הפנים כתוצאה מפגיעה בעצב הפנים, הגורמת להפרעה בהולכה העצבית. הפגיעה היא היקפית, בנוירון המוטורי התחתון המעצבב את שרירי מחצית הפנים. זווית הפה נראית שמוטה והעין נשארת פקוחה. הפגיעה היא אידיופטית, אך משוערים כמה גורמים אפשריים כגון ראקטיבציה של,VZV, HBV ו- HSV. התגובה הדלקתית היא המובילה להפרעות בהולכה העצבית. טראומה, מתח, הריון וקור חשודים כגורמים לראקטיבציה. אם הגורם לשיתוק ידוע, כגון גידול, סוכרת, שבץ ונוירובורליוזיס, אין זה שיתוק ע"ש בל. 2. תסמונת קרוזון - תסמונת גנטית אוטוזומלית דומיננטית המאופיינת בסגירה מוקדמת של תפרי הגולגולת. כתוצאה מכך עלול להיווצר לחץ תוך גולגלתי מוגבר ולעכב את התפתחות המוח. המחלה נגרמת עקב מוטציה בגן המקודד ל- FGFR-2 או FGFR- 3 המובילה בנוסף להפרעה בהתפתחות הקשת הברנכיאלית הראשונה, ממנה מתפתחות עצם המקסילה והמנדיבולה. לחולים במחלה ראש קטן ומעוות דמוי עלה תלתן, עיניים בולטות )אקסופטלמוס(, מצח בולט, מנדיבולה בולטת ואוזניים נמוכות. כ- 12 אחוז סובלים מפיגור שכלי בדרגות שונות, כאבי ראש והפרעות בראייה כתוצאה מהלחץ התוך גולגלתי המוגבר, זיהומים חוזרים של הקרנית והלחמית וירידה בשמיעה כתוצאה משינויים במבנה האוזן התיכונה. פירכוסים ומחלת מנייר יתכנו אף הם. 3. תסמונת ה- X השביר - תסמונת גנטית הנגרמת עקב הרחבה במספר ההכפלות של הרצף CGG בפרומוטור לגן FMR1 על כרומוזום ה- X. כאשר מספר ההכפלות גבוה מ- 200 ישנה מתילציה של הפרומוטור והגן מושתק. החלבון, אשר קשור להתפתחות תקינה של אקסונים וסינפסות, אינו מיוצר. הגן מועבר בהורשה מהאם, אשר יכולה להיות נשאית כאשר מספר ההכפלות בין לחולים תווי פנים ייחודיים הכוללים אוזניים גדולות ופנים מוארכות. בנוסף היפוטוניה ומאקרואורכידיזם אופייניים אף הם לתסמונת. החולים סובלים מפיגור שכלי, חרדה חברתית, ADHD, OCD ופרכוסים )לרוב מוקדיים(. נשאים של הפרה-מוטציה ) חזרות( עלולים לפתח בשנות ה- 60 לחייהם תסמונת הכוללת רעד, אטקסיה וירידה קוגניטיבית. 4. צרעת - מחלה זיהומית הנגרמת על ידי החיידק Mycobacterium.leprae המחלה היא כרונית ומתפתחת בגוף במהלך שנים רבות ופוגעת בעור, בקצוות העצבים וברקמות הריריות. יש שני סוגי ביטוי של המחלה. בצרעת שחפתית, הקלה מבין השניים, התגובה החיסונית היא ברובה של תאי T ציטוטוקסיים ומבוקרת על ידי תאי.Th1 צרעת זאת מתבטאת בפגיעה בעור ובעצבים ההיקפיים, כאשר איזור הנגעים העוריים היפואסטזי. פאראסטזיה, חולשת שרירים, foot drop ו- claw ulnar אופייניים אף הם. ה- column posterior אינם נפגעים כלל במחלה. בצרעת לפרומטוזואית ישנם נגעי עור מפושטים, תפיחות, קילופי עור והתעבות עם מעורבות הרקמות הריריות. הנזק לעצבים מופיע בשלבים מאוחרים יותר של המחלה. צרעת זאת נגרמת על ידי מערכת החיסון ההומורלית ומבוקרת על ידי תאי.Th2 facies leonina עלולים להופיע בשלבים מתקדמים. ישנה נשירה של שיער הפנים והראש והרס של רקמת הסחוס. 5. מיאסתניה גראביס - מחלה אוטואימונית. נוגדנים לקולטנים הניקוטיניים לאצטילכולין בממברנה הפוסט סינפטית בחיבור עצב-שריר גורמים לאבדן פעילות הקולטנים ולירידה במספרם. המחלה מתבטאת בחולשה והתעייפות של השרירים. לרוב. ישנה מעורבות של שרירי העיניים החיצוניים, הבליעה, הלעיסה, שרירי הפנים ושרירי הקול. תתכן מעורבות של שרירי הנשימה והגפיים. החולים מפתחים פזילה, פטוזיס וזויות פה נפולות עקב חולשה של שרירי הפנים. החמרה במחלה תתכן בתקופת ההריון, לפני וסת או עקב מחלת חום זיהומית. המחלה עלולה להופיע כל גיל כאשר ישנה התאמה עם תימומה, יתר או תת פעילות של בלוטת התריס,,SLE סכרת נעורים ודלקת פרקים שגרונית. 6. הידרוצפלוס מולד - תפרי הגולגולת נסגרים בסביבות השנה השלישית לחיים. על מנת שתתאפשר גדילה של הראש במסגרת לחץ תוך גולגלתי מוגבר, מתרחש לרוב הידרוצפלוס לפני גיל זה. הגורמים הם לרוב גנטיים אך לעתים נרכשים וכוללים דימום תוך חדרי לאחר הלידה אשר מופיע 48

42 לרוב בפגים, זיהומים, Arnold Chiari malformation, Dandy- Walker malformation ואטרזיה או חסימה של האקוודוקט המחבר בין החדר השלישי לרביעי. הסימפוניים כוללים חוסר תאבון, הקאות, אפאתיה, חולשת שרירים, רעד בגפיים העליונות. העיניים פונות כלי מטה )שיתוק מבט כלפי מעלה(. פפילאדימה אינו בנמצא אבל יתכנו הפרעות ראייה. 7. מחלת פרקינסון - מחלה ניוונית של מערכת העצבים הנגרמת עקב מחסור בדופאמין באזור גרעיני הבסיס עקב התנוונות של תאי עצב באזור החומר השחור. המחלה מתבטאת בהאטה, נוקשות שרירים, רעד בלתי רצוני במנוחה, הפרעות בשיווי המשקל והליכה לא יציבה המאופיינת על ידי צעדים קטנים ונטיית הגוף קדימה, הפרעות בבליעה ובקול )דיבור חלש ומונוטוני(, כתב יד קטן ופנים דמויות מסיכה, פנים היפומימיות חסרות הבעה. עצירות והיסוס בהטלת שתן יתכנו אף הם. 8. אקרומגאליה - מחלה הנגרמת עקב הפרשת יתר של הורמון הגדילה מיותרת המוח לאחר סיום הגדילה, לרוב עקב גידול שפיר. המחלה מתבטאת בריבוי רקמת החיבור המוביל לגדילה של כפות הידיים והרגליים, השפתיים והאוזניים, עיבוי הגולגולת, מאקרוגלוסיה ותסמונת מנהרת שורש כף היד. הגידול עלול לגרום לכאבי ראש והאמיאנופיה ביטמפורלית עקב לחץ באזור הכיאזמה של העצב האופטי. קואנדרנטאנופיה, ושיתוק של העצב ה- VI יתכנו אף הם, בהתאם למיקום הגידול. עלייה בלחץ התוך גולגלתי עלולה להוביל לכאבי ראש. 9. תסמונת קושינג - הפרעהה נגרמת עקב הפרשת יתר של קורטיקוסטרואידים. התסמונת עלולה להיגרם עקב גורמים חיצוניים או פנימיים, מרכזיים או היקפיים. הגורם הנפוץ ביותר הוא חיצוני, טיפול תרופתי בסטרואידים. תסמונת קושינג מרכזית, כ- 70 אחוז ממקרי הקושינג הפנימיים, נגרמת ברוב המקרים כתוצאה מגידול שפיר בהיפופיזה, ברוב המקרים מדובר במיקרואדנומות. תסמונת היקפית נגרמת כתוצאה מאדנומה או מקרצינומה ביותרת הכליה. לחולים תווי פנים אופייניים הכוללים "פני ירח" עגולים וצוואר רחב הנקרא hump"."buffalo סימפטומים נוספים כוללים זיעה מוגברת, טלאנגיאקטזיה, אטרופיה של העור, סטריה )פסי מתיחה, לרוב אדומים או סגולים כתוצאה מדימום, עקב עלייה במשקל ומתיחה של העור(, חולשת שרירים פרוקסימלית עם אטרופיה, יתר לחץ דם, היפוגליקמיה, היפרקלצמיה, היפרנתרמיה, היפוקלמיה, שינויים במחזור החודשי וויריליזציה אצל נשים ואוסטיאופורוזיס. היפרפיגמנטציה אופיינית לקושינג מרכזי, אאופוריה, פסיכוזה, דיכאון וחרדה יתכנו אף הם. הילה שיים, סטודנטית לרפואה, אוניברסיטת היידלברג דוא"ל: רשימת מנהלי המחקרים בבתי החולים מעמ' 43: 1. מיכל לבבי, מתאמת המחקרים, טל' / , 2. ד"ר רבונה, טל' ד"ר אלג'ם, טל' או מתאמת המחקר פנינה, טל' ד"ר אש טל' פרופ' למפל, טל' ד"ר מילוא, טל' , או מרי מתאמת מחקרים, טל' ד"ר שבתאי או ד"ר גורביץ' טל' , , פרופ' ג'לדטי, טל' ד"ר שאהין או ודאד נחלה, רכזת מחקרים, טל' ד"ר שלזינגר, טל' פרופ' רכס, טל' ד"ר חסין, טל' או ג'ני, טל' פרופ' אחירון, טל', ד"ר קרני, טל' ד"ר פלכטר, טל' או ליאת, מתאמת מחקרים ובלה, אחות מחקר, טל' ד"ר גרוס, טל' ד"ר שופין, טל' ד"ר דורודניקוב, טל' או פנינה, מתאמת המחקרים, טל' פרופ' לקר, טל' או ד"ר זאב מיינר, טל' )למחקר הבודק שימוש בגרייה מגנטית טרנס-קורטיקלית להשגת שיפור תפקודי לאחר שבץ( או ד"ר רוני אייכל במחלקה לנוירולוגיה )למחקר רישום זרימת דם מוחית לא פולשנית(. 20. ד"ר ולר, טל' פרופ' הוניגמן, טל' פרופ' טנה, טל' ד"ר גל איפרגן, טל' , , , ד"ר שטרייפלר, טל' ד"ר טלמן, טל' ד"ר מרזלייק, טל' ד"ר מוסק, טל' ד"ר גלעד, טל' ד"ר ויינשטין, טל' ד"ר שטרן, טל' ד"ר לינצקי, טל' או שרה מרציאנו, טל' ד"ר אנקה הרשקוביץ, טל' פרופ' דימיטרי קרוסיס, טל' פרופ' אריאל מילר, טל'

שאלה 1 V AB פתרון AB 30 R3 20 R

שאלה 1 V AB פתרון AB 30 R3 20 R תרגילים בתורת החשמל כתה יג שאלה א. חשב את המתח AB לפי משפט מילמן. חשב את הזרם בכל נגד לפי המתח שקיבלת בסעיף א. A 60 0 8 0 0.A B 8 60 0 0. AB 5. v 60 AB 0 0 ( 5.) 0.55A 60 א. פתרון 0 AB 0 ( 5.) 0 0.776A

Διαβάστε περισσότερα

שדות תזכורת: פולינום ממעלה 2 או 3 מעל שדה הוא פריק אם ורק אם יש לו שורש בשדה. שקיימים 5 מספרים שלמים שונים , ראשוני. שעבורם

שדות תזכורת: פולינום ממעלה 2 או 3 מעל שדה הוא פריק אם ורק אם יש לו שורש בשדה. שקיימים 5 מספרים שלמים שונים , ראשוני. שעבורם תזכורת: פולינום ממעלה או מעל שדה הוא פריק אם ורק אם יש לו שורש בשדה p f ( m i ) = p m1 m5 תרגיל: נתון עבור x] f ( x) Z[ ראשוני שקיימים 5 מספרים שלמים שונים שעבורם p x f ( x ) f ( ) = נניח בשלילה ש הוא

Διαβάστε περισσότερα

[ ] Observability, Controllability תרגול 6. ( t) t t קונטרולבילית H למימדים!!) והאובז' דוגמא: x. נשתמש בעובדה ש ) SS rank( S) = rank( עבור מטריצה m

[ ] Observability, Controllability תרגול 6. ( t) t t קונטרולבילית H למימדים!!) והאובז' דוגמא: x. נשתמש בעובדה ש ) SS rank( S) = rank( עבור מטריצה m Observabiliy, Conrollabiliy תרגול 6 אובזרווביליות אם בכל רגע ניתן לשחזר את ( (ומכאן גם את המצב לאורך זמן, מתוך ידיעת הכניסה והיציאה עד לרגע, וזה עבור כל צמד כניסה יציאה, אז המערכת אובזרוובילית. קונטרולביליות

Διαβάστε περισσότερα

דיאגמת פאזת ברזל פחמן

דיאגמת פאזת ברזל פחמן דיאגמת פאזת ברזל פחמן הריכוז האוטקטי הריכוז האוטקטוידי גבול המסיסות של פריט היווצרות פרליט מיקרו-מבנה של החומר בפלדה היפר-אוטקטואידית והיפו-אוטקטוידית. ככל שמתקרבים יותר לריכוז האוטקטואידי, מקבלים מבנה

Διαβάστε περισσότερα

תשובות מלאות לבחינת הבגרות במתמטיקה מועד ג' תשע"ד, מיום 0/8/0610 שאלונים: 315, מוצע על ידי בית הספר לבגרות ולפסיכומטרי של אבירם פלדמן

תשובות מלאות לבחינת הבגרות במתמטיקה מועד ג' תשעד, מיום 0/8/0610 שאלונים: 315, מוצע על ידי בית הספר לבגרות ולפסיכומטרי של אבירם פלדמן תשובות מלאות לבחינת הבגרות במתמטיקה מועד ג' תשע"ד, מיום 0/8/0610 שאלונים: 315, 635865 מוצע על ידי בית הספר לבגרות ולפסיכומטרי של אבירם פלדמן שאלה מספר 1 נתון: 1. סדרה חשבונית שיש בה n איברים...2 3. האיבר

Διαβάστε περισσότερα

3-9 - a < x < a, a < x < a

3-9 - a < x < a, a < x < a 1 עמוד 59, שאלהמס', 4 סעיףג' תיקוני הקלדה שאלון 806 צריך להיות : ג. מצאאתמקומושלאיברבסדרהזו, שקטןב- 5 מסכוםכלהאיבריםשלפניו. עמוד 147, שאלהמס' 45 ישלמחוקאתהשאלה (מופיעהפעמיים) עמוד 184, שאלהמס', 9 סעיףב',תשובה.

Διαβάστε περισσότερα

ל הזכויות שמורות לדפנה וסטרייך

ל הזכויות שמורות לדפנה וסטרייך מרובע שכל זוג צלעות נגדיות בו שוות זו לזו נקרא h באיור שלעיל, הצלעות ו- הן צלעות נגדיות ומתקיים, וכן הצלעות ו- הן צלעות נגדיות ומתקיים. תכונות ה כל שתי זוויות נגדיות שוות זו לזו. 1. כל שתי צלעות נגדיות

Διαβάστε περισσότερα

Logic and Set Theory for Comp. Sci.

Logic and Set Theory for Comp. Sci. 234293 - Logic and Set Theory for Comp. Sci. Spring 2008 Moed A Final [partial] solution Slava Koyfman, 2009. 1 שאלה 1 לא נכון. דוגמא נגדית מפורשת: יהיו } 2,(p 1 p 2 ) (p 2 p 1 ).Σ 2 = {p 2 p 1 },Σ 1 =

Διαβάστε περισσότερα

Charles Augustin COULOMB ( ) קולון חוק = K F E המרחק סטט-קולון.

Charles Augustin COULOMB ( ) קולון חוק = K F E המרחק סטט-קולון. Charles Augustin COULOMB (1736-1806) קולון חוק חוקקולון, אשרנקראעלשםהפיזיקאיהצרפתישארל-אוגוסטיןדהקולוןשהיהאחדהראשוניםשחקרבאופןכמותיאתהכוחותהפועלים ביןשניגופיםטעונים. מדידותיוהתבססועלמיתקןהנקראמאזניפיתול.

Διαβάστε περισσότερα

סיכום בנושא של דיפרנציאביליות ונגזרות כיווניות

סיכום בנושא של דיפרנציאביליות ונגזרות כיווניות סיכום בנושא של דיפרנציאביליות ונגזרות כיווניות 25 בדצמבר 2016 תזכורת: תהי ) n f ( 1, 2,..., פונקציה המוגדרת בסביבה של f. 0 גזירה חלקית לפי משתנה ) ( = 0, אם קיים הגבול : 1 0, 2 0,..., בנקודה n 0 i f(,..,n,).lim

Διαβάστε περισσότερα

סיכום- בעיות מינימוםמקסימום - שאלון 806

סיכום- בעיות מינימוםמקסימום - שאלון 806 סיכום- בעיות מינימוםמקסימום - שאלון 806 בבעיותמינימום מקסימוםישלחפשאתנקודותהמינימוםהמוחלטוהמקסימוםהמוחלט. בשאלות מינימוםמקסימוםחובהלהראותבעזרתטבלה אובעזרתנגזרתשנייהשאכן מדובר עלמינימוםאומקסימום. לצורךקיצורהתהליך,

Διαβάστε περισσότερα

פתרון תרגיל 5 מבוא ללוגיקה ותורת הקבוצות, סתיו תשע"ד

פתרון תרגיל 5 מבוא ללוגיקה ותורת הקבוצות, סתיו תשעד פתרון תרגיל 5 מבוא ללוגיקה ותורת הקבוצות, סתיו תשע"ד 1. לכל אחת מן הפונקציות הבאות, קבעו אם היא חח"ע ואם היא על (הקבוצה המתאימה) (א) 3} {1, 2, 3} {1, 2, : f כאשר 1 } 1, 3, 3, 3, { 2, = f לא חח"ע: לדוגמה

Διαβάστε περισσότερα

{ : Halts on every input}

{ : Halts on every input} אוטומטים - תרגול 13: רדוקציות, משפט רייס וחזרה למבחן E תכונה תכונה הינה אוסף השפות מעל.(property המקיימות תנאים מסוימים (תכונה במובן של Σ תכונה לא טריביאלית: תכונה היא תכונה לא טריוויאלית אם היא מקיימת:.

Διαβάστε περισσότερα

תרגיל 13 משפטי רול ולגראנז הערות

תרגיל 13 משפטי רול ולגראנז הערות Mthemtics, Summer 20 / Exercise 3 Notes תרגיל 3 משפטי רול ולגראנז הערות. האם קיים פתרון למשוואה + x e x = בקרן )?(0, (רמז: ביחרו x,f (x) = e x הניחו שיש פתרון בקרן, השתמשו במשפט רול והגיעו לסתירה!) פתרון

Διαβάστε περισσότερα

החשמלי השדה הקדמה: (אדום) הוא גוף הטעון במטען q, כאשר גוף B, נכנס אל תוך התחום בו השדה משפיע, השדה מפעיל עליו כוח.

החשמלי השדה הקדמה: (אדום) הוא גוף הטעון במטען q, כאשר גוף B, נכנס אל תוך התחום בו השדה משפיע, השדה מפעיל עליו כוח. החשמלי השדה הקדמה: מושג השדה חשמלי נוצר, כאשר הפיזיקאי מיכאל פרדיי, ניסה לתת הסבר אינטואיטיבי לעובדה שמטענים מפעילים זה על זה כוחות ללא מגע ביניהם. לטענתו, כל עצם בעל מטען חשמלי יוצר מסביבו שדה המשתרע

Διαβάστε περισσότερα

לדוגמה: במפורט: x C. ,a,7 ו- 13. כלומר בקיצור

לדוגמה: במפורט: x C. ,a,7 ו- 13. כלומר בקיצור הרצאה מס' 1. תורת הקבוצות. מושגי יסוד בתורת הקבוצות.. 1.1 הקבוצה ואיברי הקבוצות. המושג קבוצה הוא מושג בסיסי במתמטיקה. אין מושגים בסיסים יותר, אשר באמצעותם הגדרתו מתאפשרת. הניסיון והאינטואיציה עוזרים להבין

Διαβάστε περισσότερα

gcd 24,15 = 3 3 =

gcd 24,15 = 3 3 = מחלק משותף מקסימאלי משפט אם gcd a, b = g Z אז קיימים x, y שלמים כך ש.g = xa + yb במלים אחרות, אם ה כך ש.gcd a, b = xa + yb gcd,a b של שני משתנים הוא מספר שלם, אז קיימים שני מקדמים שלמים כאלה gcd 4,15 =

Διαβάστε περισσότερα

קבוצה היא שם כללי לתיאור אוסף כלשהו של איברים.

קבוצה היא שם כללי לתיאור אוסף כלשהו של איברים. א{ www.sikumuna.co.il מהי קבוצה? קבוצה היא שם כללי לתיאור אוסף כלשהו של איברים. קבוצה היא מושג יסודי במתמטיקה.התיאור האינטואיטיבי של קבוצה הוא אוסף של עצמים כלשהם. העצמים הנמצאים בקבוצה הם איברי הקבוצה.

Διαβάστε περισσότερα

PDF created with pdffactory trial version

PDF created with pdffactory trial version הקשר בין שדה חשמלי לפוטנציאל חשמלי E נחקור את הקשר, עבור מקרה פרטי, בו יש לנו שדה חשמלי קבוע. נתון שדה חשמלי הקבוע במרחב שגודלו שווה ל. E נסמן שתי נקודות לאורך קו שדה ו המרחק בין הנקודות שווה ל x. המתח

Διαβάστε περισσότερα

דף פתרונות 7 נושא: תחשיב הפסוקים: צורה דיסיונקטיבית נורמלית, מערכת קשרים שלמה, עקביות

דף פתרונות 7 נושא: תחשיב הפסוקים: צורה דיסיונקטיבית נורמלית, מערכת קשרים שלמה, עקביות יסודות לוגיקה ותורת הקבוצות למערכות מידע (סמסטר ב 2012) דף פתרונות 7 נושא: תחשיב הפסוקים: צורה דיסיונקטיבית נורמלית, מערכת קשרים שלמה, עקביות 1. מצאו צורה דיסיונקטיבית נורמלית קנונית לפסוקים הבאים: (ג)

Διαβάστε περισσότερα

סדרות - תרגילים הכנה לבגרות 5 יח"ל

סדרות - תרגילים הכנה לבגרות 5 יחל סדרות - הכנה לבגרות 5 יח"ל 5 יח"ל סדרות - הכנה לבגרות איברים ראשונים בסדרה) ) S מסמן סכום תרגיל S0 S 5, S6 בסדרה הנדסית נתון: 89 מצא את האיבר הראשון של הסדרה תרגיל גוף ראשון, בשנייה הראשונה לתנועתו עבר

Διαβάστε περισσότερα

Vcc. Bead uF 0.1uF 0.1uF

Vcc. Bead uF 0.1uF 0.1uF ריבוי קבלים תוצאות בדיקה מאת: קרלוס גררו. מחלקת בדיקות EMC 1. ריבוי קבלים תוצאות בדיקה: לקחנו מעגל HLXC ובדקנו את סינון המתח על רכיב. HLX מעגל הסינון בנוי משלוש קבלים של, 0.1uF כל קבל מחובר לארבע פיני

Διαβάστε περισσότερα

I. גבולות. x 0. מתקיים L < ε. lim אם ורק אם. ( x) = 1. lim = 1. lim. x x ( ) הפונקציה נגזרות Δ 0. x Δx

I. גבולות. x 0. מתקיים L < ε. lim אם ורק אם. ( x) = 1. lim = 1. lim. x x ( ) הפונקציה נגזרות Δ 0. x Δx דפי נוסחאות I גבולות נאמר כי כך שלכל δ קיים > ε לכל > lim ( ) L המקיים ( ) מתקיים L < ε הגדרת הגבול : < < δ lim ( ) lim ורק ( ) משפט הכריך (סנדוויץ') : תהיינה ( ( ( )g ( )h פונקציות המוגדרות בסביבה נקובה

Διαβάστε περισσότερα

תרגול פעולות מומצאות 3

תרגול פעולות מומצאות 3 תרגול פעולות מומצאות. ^ = ^ הפעולה החשבונית סמן את הביטוי הגדול ביותר:. ^ ^ ^ π ^ הפעולה החשבונית c) #(,, מחשבת את ממוצע המספרים בסוגריים.. מהי תוצאת הפעולה (.7,.0,.)#....0 הפעולה החשבונית משמשת חנות גדולה

Διαβάστε περισσότερα

"קשר-חם" : לקידום שיפור וריענון החינוך המתמטי

קשר-חם : לקידום שיפור וריענון החינוך המתמטי הטכניון - מכון טכנולוגי לישראל המחלקה להוראת הטכנולוגיה והמדעים "קשר-חם" : לקידום שיפור וריענון החינוך המתמטי נושא: חקירת משוואות פרמטריות בעזרת גרפים הוכן ע"י: אביבה ברש. תקציר: בחומר מוצגת דרך לחקירת

Διαβάστε περισσότερα

אבחון וטיפול ד"ר יבגני צ'ובר, מנהל בנק הדם

אבחון וטיפול דר יבגני צ'ובר, מנהל בנק הדם מיאלומה נפוצה, עקרונות אבחון וטיפול ד"ר יבגני צ'ובר, מנהל בנק הדם בית החולים 'העמק' עפולה מח עצם חומר ספוגי הממלא את העצמות ומייצר תאים הנקראים תאי גזע, מהם מתפתחים שלושה סוגים של תאי דם: תאי דם אדומים,

Διαβάστε περισσότερα

סיכום חקירת משוואות מהמעלה הראשונה ומהמעלה השנייה פרק זה הינו חלק מסיכום כולל לשאלון 005 שנכתב על-ידי מאיר בכור

סיכום חקירת משוואות מהמעלה הראשונה ומהמעלה השנייה פרק זה הינו חלק מסיכום כולל לשאלון 005 שנכתב על-ידי מאיר בכור סיכום חקירת משוואות מהמעלה הראשונה ומהמעלה השנייה פרק זה הינו חלק מסיכום כולל לשאלון 5 שנכתב על-ידי מאיר בכור. חקירת משוואה מהמעלה הראשונה עם נעלם אחד = הצורה הנורמלית של המשוואה, אליה יש להגיע, היא: b

Διαβάστε περισσότερα

אלגברה ליניארית (1) - תרגיל 6

אלגברה ליניארית (1) - תרגיל 6 אלגברה ליניארית (1) - תרגיל 6 התרגיל להגשה עד יום חמישי (12.12.14) בשעה 16:00 בתא המתאים בבניין מתמטיקה. נא לא לשכוח פתקית סימון. 1. עבור כל אחד מתת המרחבים הבאים, מצאו בסיס ואת המימד: (א) 3)} (0, 6, 3,,

Διαβάστε περισσότερα

brookal/logic.html לוגיקה מתמטית תרגיל אלון ברוק

brookal/logic.html לוגיקה מתמטית תרגיל אלון ברוק יום א 14 : 00 15 : 00 בניין 605 חדר 103 http://u.cs.biu.ac.il/ brookal/logic.html לוגיקה מתמטית תרגיל אלון ברוק 29/11/2017 1 הגדרת קבוצת הנוסחאות הבנויות היטב באינדוקציה הגדרה : קבוצת הנוסחאות הבנויות

Διαβάστε περισσότερα

קיום ויחידות פתרונות למשוואות דיפרנציאליות

קיום ויחידות פתרונות למשוואות דיפרנציאליות קיום ויחידות פתרונות למשוואות דיפרנציאליות 1 מוטיבציה למשפט הקיום והיחידות אנו יודעים לפתור משוואות דיפרנציאליות ממחלקות מסוימות, כמו משוואות פרידות או משוואות לינאריות. עם זאת, קל לכתוב משוואה דיפרנציאלית

Διαβάστε περισσότερα

גמישויות. x p Δ p x נקודתית. 1,1

גמישויות. x p Δ p x נקודתית. 1,1 גמישויות הגמישות מודדת את רגישות הכמות המבוקשת ממצרך כלשהוא לשינויים במחירו, במחירי מצרכים אחרים ובהכנסה על-מנת לנטרל את השפעת יחידות המדידה, נשתמש באחוזים על-מנת למדוד את מידת השינויים בדרך כלל הגמישות

Διαβάστε περισσότερα

TECHNION Israel Institute of Technology, Faculty of Mechanical Engineering מבוא לבקרה (034040) גליון תרגילי בית מס 5 ציור 1: דיאגרמת הבלוקים

TECHNION Israel Institute of Technology, Faculty of Mechanical Engineering מבוא לבקרה (034040) גליון תרגילי בית מס 5 ציור 1: דיאגרמת הבלוקים TECHNION Iael Intitute of Technology, Faculty of Mechanical Engineeing מבוא לבקרה (034040) גליון תרגילי בית מס 5 d e C() y P() - ציור : דיאגרמת הבלוקים? d(t) ו 0 (t) (t),c() 3 +,P() + ( )(+3) שאלה מס נתונה

Διαβάστε περισσότερα

EMC by Design Proprietary

EMC by Design Proprietary ערן פליישר אייל רוטברט הנדסה וניהול בע"מ eranf@rotbart-eng.com 13.3.15 בית ספר אלחריזי הגבלת החשיפה לקרינה של שדה מגנטי תכנון מיגון הקרינה תוכן העניינים כלליותכולה... 2 1. נתונים... 3 2. נתונימיקוםומידות...

Διαβάστε περισσότερα

קבל מורכב משני מוליכים, אשר אינם במגע אחד עם השני, בכל צורה שהיא. כאשר קבל טעון, על כל "לוח" יש את אותה כמות מטען, אך הסימנים הם הפוכים.

קבל מורכב משני מוליכים, אשר אינם במגע אחד עם השני, בכל צורה שהיא. כאשר קבל טעון, על כל לוח יש את אותה כמות מטען, אך הסימנים הם הפוכים. קבל קבל מורכב משני מוליכים, אשר אינם במגע אחד עם השני, בכל צורה שהיא. כאשר קבל טעון, על כל "לוח" יש את אותה כמות מטען, אך הסימנים הם הפוכים. על לוח אחד מטען Q ועל לוח שני מטען Q. הפוטנציאל על כל לוח הוא

Διαβάστε περισσότερα

שיעור 10: פרופ' נלקין גייטון

שיעור 10: פרופ' נלקין גייטון 1 נתחיל בחזרה: הבארורצפטורים חשים את כלי הדם, ויורים בקצב שעולה עם לחץ הדם. שיעור 10: פרופ' נלקין- 15.6.08 אם נרצה לשמור על לחץ הדם- נשים אותו על ציר ה- y, ונשים את התכונה המבוקרת על ציר ה- x: התכונה של

Διαβάστε περισσότερα

מתמטיקה בדידה תרגול מס' 5

מתמטיקה בדידה תרגול מס' 5 מתמטיקה בדידה תרגול מס' 5 נושאי התרגול: פונקציות 1 פונקציות הגדרה 1.1 פונקציה f מ A (התחום) ל B (הטווח) היא קבוצה חלקית של A B המקיימת שלכל a A קיים b B יחיד כך ש. a, b f a A.f (a) = ιb B. a, b f או, בסימון

Διαβάστε περισσότερα

גלים מכניים גלים אלקטרומגנטיים משוואת הגלים גלים עומדים ו.

גלים מכניים גלים אלקטרומגנטיים משוואת הגלים גלים עומדים ו. א. ב. ג. ד. גלים גלים מכניים גלים אלקטרומגנטיים משוואת הגלים ה. מהירות פאזה, מהירות חבורה גלים עומדים ו. גלים מכניים בסביבה אלסטית גלים הם הזזה של חלק של סביבה אלסטית ממצב שיווי-משקל. הזזה זו גורמת לתנודות

Διαβάστε περισσότερα

הסתברות שבתחנה יש 0 מוניות ו- 0 נוסעים. הסתברות שבתחנה יש k-t נוסעים ו- 0 מוניות. λ λ λ λ λ λ λ λ P...

הסתברות שבתחנה יש 0 מוניות ו- 0 נוסעים. הסתברות שבתחנה יש k-t נוסעים ו- 0 מוניות. λ λ λ λ λ λ λ λ P... שאלה תורת התורים קצב הגעת נוסעים לתחנת מוניות מפולג פואסונית עם פרמטר λ. קצב הגעת המוניות מפולג פואסונית עם פרמטר µ. אם נוסע מגיע לתחנה כשיש בה מוניות, הוא מייד נוסע במונית. אם מונית מגיעה לתחנה כשיש בתחנה

Διαβάστε περισσότερα

הגדרה: מצבים k -בני-הפרדה

הגדרה: מצבים k -בני-הפרדה פרק 12: שקילות מצבים וצמצום מכונות לעי תים קרובות, תכנון המכונה מתוך סיפור המעשה מביא להגדרת מצבים יתי רים states) :(redundant הפונקציה שהם ממלאים ניתנת להשגה באמצעו ת מצבים א חרים. כיוון שמספר רכיבי הזיכרון

Διαβάστε περισσότερα

תשובות לשאלות בפרק ד

תשובות לשאלות בפרק ד תשובות לשאלות בפרק ד עמוד 91: ( היבט מיקרוסקופי ) בהתחלה היו בכלי מולקולות של מגיבים בלבד, אשר התנגשו וכך נוצרו מולקולות מסוג חדש, מולקולות תוצר. קיום של מולקולות תוצר מאפשר התרחשות של תגובה הפוכה, בה

Διαβάστε περισσότερα

אלגברה ליניארית 1 א' פתרון 2

אלגברה ליניארית 1 א' פתרון 2 אלגברה ליניארית א' פתרון 3 4 3 3 7 9 3. נשתמש בכתיבה בעזרת מטריצה בכל הסעיפים. א. פתרון: 3 3 3 3 3 3 9 אז ישנו פתרון יחיד והוא = 3.x =, x =, x 3 3 הערה: אפשר גם לפתור בדרך קצת יותר ארוכה, אבל מבלי להתעסק

Διαβάστε περισσότερα

חידה לחימום. כתבו תכappleית מחשב, המקבלת כקלט את M ו- N, מחליטה האם ברצוappleה להיות השחקן הפותח או השחקן השappleי, ותשחק כך שהיא תappleצח תמיד.

חידה לחימום. כתבו תכappleית מחשב, המקבלת כקלט את M ו- N, מחליטה האם ברצוappleה להיות השחקן הפותח או השחקן השappleי, ותשחק כך שהיא תappleצח תמיד. חידה לחימום ( M ש- N > (כך מספרים טבעיים Mו- N שappleי appleתוappleים בעלי אותה הזוגיות (שappleיהם זוגיים או שappleיהם אי - זוגיים). המספרים הטבעיים מ- Mעד Nמסודרים בשורה, ושappleי שחקappleים משחקים במשחק.

Διαβάστε περισσότερα

פתרון מבחן פיזיקה 5 יח"ל טור א' שדה מגנטי ורמות אנרגיה פרק א שדה מגנטי (100 נקודות)

פתרון מבחן פיזיקה 5 יחל טור א' שדה מגנטי ורמות אנרגיה פרק א שדה מגנטי (100 נקודות) שאלה מספר 1 פתרון מבחן פיזיקה 5 יח"ל טור א' שדה מגנטי ורמות אנרגיה פרק א שדה מגנטי (1 נקודות) על פי כלל יד ימין מדובר בפרוטון: האצבעות מחוץ לדף בכיוון השדה המגנטי, כף היד ימינה בכיוון הכוח ולכן האגודל

Διαβάστε περισσότερα

מתמטיקה בדידה תרגול מס' 2

מתמטיקה בדידה תרגול מס' 2 מתמטיקה בדידה תרגול מס' 2 נושאי התרגול: כמתים והצרנות. משתנים קשורים וחופשיים. 1 כמתים והצרנות בתרגול הקודם עסקנו בתחשיב הפסוקים, שבו הנוסחאות שלנו היו מורכבות מפסוקים יסודיים (אשר קיבלו ערך T או F) וקשרים.

Διαβάστε περισσότερα

אלקטרומגנטיות אנליטית תירגול #2 סטטיקה

אלקטרומגנטיות אנליטית תירגול #2 סטטיקה Analytical Electromagnetism Fall Semester 202-3 אלקטרומגנטיות אנליטית תירגול #2 סטטיקה צפיפויות מטען וזרם צפיפות מטען נפחית ρ מוגדרת כך שאינטגרל נפחי עליה נותן את המטען הכולל Q dv ρ היחידות של ρ הן מטען

Διαβάστε περισσότερα

c ארזים 26 בינואר משפט ברנסייד פתירה. Cl (z) = G / Cent (z) = q b r 2 הצגות ממשיות V = V 0 R C אזי מקבלים הצגה מרוכבת G GL R (V 0 ) GL C (V )

c ארזים 26 בינואר משפט ברנסייד פתירה. Cl (z) = G / Cent (z) = q b r 2 הצגות ממשיות V = V 0 R C אזי מקבלים הצגה מרוכבת G GL R (V 0 ) GL C (V ) הצגות של חבורות סופיות c ארזים 6 בינואר 017 1 משפט ברנסייד משפט 1.1 ברנסייד) יהיו p, q ראשוניים. תהי G חבורה מסדר.a, b 0,p a q b אזי G פתירה. הוכחה: באינדוקציה על G. אפשר להניח כי > 1 G. נבחר תת חבורה

Διαβάστε περισσότερα

הרצאות בבקרה לא-לינארית (046196) (actuator) מפעיל בקר. plant הבאות:

הרצאות בבקרה לא-לינארית (046196) (actuator) מפעיל בקר. plant הבאות: הרצאות בבקרה לא-לינארית (696) מאת פרופ' נחום שימקין טכניון הפקולטה להנדסת חשמל חורף תשס"ה ניתוח מערכות משוב חלק בב': כזכור, המשוב מהווה מרכיב חשוב במערכות טבעיות והנדסיות רבות, וכלי בסיסי בתכן מערכות הבקרה.

Διαβάστε περισσότερα

יווקיינ לש תוביציה ןוירטירק

יווקיינ לש תוביציה ןוירטירק יציבות מגבר שרת הוא מגבר משוב. בכל מערכת משוב קיימת בעיית יציבות מהבחינה הדינמית (ולא מבחינה נקודת העבודה). חשוב לוודא שהמגבר יציב על-מנת שלא יהיו נדנודים. קריטריון היציבות של נייקוויסט: נתונה נערכת המשוב

Διαβάστε περισσότερα

מודלים חישוביים תרגולמס 7

מודלים חישוביים תרגולמס 7 מודלים חישוביים תרגולמס 7 13 באפריל 2016 נושאי התרגול: מכונת טיורינג. 1 מכונת טיורינג נעבור לדבר על מודל חישוב חזק יותר (ובמובן מסוים, הוא מודל החישוב הסטנדרטי) מכונות טיורינג. בניגוד למודלים שראינו עד

Διαβάστε περισσότερα

ניתן לקבל אוטומט עבור השפה המבוקשת ע "י שימוששאלה 6 בטכניקתשפה המכפלה שנייה כדי לבנות אוטומט לשפת החיתוך של שתי השפות:

ניתן לקבל אוטומט עבור השפה המבוקשת ע י שימוששאלה 6 בטכניקתשפה המכפלה שנייה כדי לבנות אוטומט לשפת החיתוך של שתי השפות: שאלה 1 בנה אוטומט המקבל את שפת כל המילים מעל הא"ב {,,} המכילות לפחות פעם אחת את הרצף ומיד אחרי כל אות מופיע הרצף. ניתן לפרק את השפה לשתי שפות בסיס מעל הא"ב :{,,} שפת כל המילים המכילות לפחות פעם אחת את

Διαβάστε περισσότερα

שיעור 1. זוויות צמודות

שיעור 1. זוויות צמודות יחידה 11: זוגות של זוויות שיעור 1. זוויות צמודות נתבונן בתמרורים ובזוויות המופיעות בהם. V IV III II I הדסה מיינה את התמרורים כך: בקבוצה אחת שלושת התמרורים שמימין, ובקבוצה השנייה שני התמרורים שמשמאל. ש

Διαβάστε περισσότερα

חישוביות הרצאה 4 לא! זיהוי שפות ע''י מכונות טיורינג הוכחה: הגדרת! : f r

חישוביות הרצאה 4 לא! זיהוי שפות ע''י מכונות טיורינג הוכחה: הגדרת! : f r ל' ' פונקציות פרימיטיביות רקורסיביות חישוביות הרצאה 4 האם כל פונקציה מלאה היא פרימיטיבית רקורסיבית? לא נראה שתי הוכחות: פונקציות רקורסיביות (המשך) זיהוי שפות ע''י מכונות טיורינג הוכחה קיומית: קיימות פונקציות

Διαβάστε περισσότερα

תשובות מלאות לבחינת הבגרות במתמטיקה מועד קיץ תש"ע מועד ב', מיום 14/7/2010 מוצע על ידי בית הספר לבגרות ולפסיכומטרי של אבירם פלדמן.

תשובות מלאות לבחינת הבגרות במתמטיקה מועד קיץ תשע מועד ב', מיום 14/7/2010 מוצע על ידי בית הספר לבגרות ולפסיכומטרי של אבירם פלדמן. תשובות מלאות לבחינת הבגרות במתמטיקה מועד קיץ תש"ע מועד ב', מיום 14/7/2010 שאלון: 316, 035806 מוצע על ידי בית הספר לבגרות ולפסיכומטרי של אבירם פלדמן שאלה מספר 1 E נתון: 1 רוכב אופניים רכב מעיר A לעיר B

Διαβάστε περισσότερα

לוגיקה ותורת הקבוצות פתרון תרגיל בית 4 אביב תשע"ו (2016)

לוגיקה ותורת הקבוצות פתרון תרגיל בית 4 אביב תשעו (2016) לוגיקה ותורת הקבוצות פתרון תרגיל בית 4 אביב תשע"ו (2016)............................................................................................................. חלק ראשון: שאלות שאינן להגשה 1. עבור

Διαβάστε περισσότερα

גיאומטריה גיאומטריה מצולעים ניב רווח פסיכומטרי

גיאומטריה גיאומטריה מצולעים ניב רווח פסיכומטרי מצולע הוא צורה דו ממדית, עשויה קו "שבור" סגור. לדוגמה: משולש, מרובע, מחומש, משושה וכו'. אלכסון במצולע הוא הקו המחבר בין שני קדקודים שאינם סמוכים זה לזה. לדוגמה: בסרטוט שלפניכם EC אלכסון במצולע. ABCDE (

Διαβάστε περισσότερα

משוואות רקורסיביות רקורסיה זו משוואה או אי שוויון אשר מתארת פונקציה בעזרת ערכי הפונקציה על ארגומנטים קטנים. למשל: יונתן יניב, דוד וייץ

משוואות רקורסיביות רקורסיה זו משוואה או אי שוויון אשר מתארת פונקציה בעזרת ערכי הפונקציה על ארגומנטים קטנים. למשל: יונתן יניב, דוד וייץ משוואות רקורסיביות הגדרה: רקורסיה זו משוואה או אי שוויון אשר מתארת פונקציה בעזרת ערכי הפונקציה על ארגומנטים קטנים למשל: T = Θ 1 if = 1 T + Θ if > 1 יונתן יניב, דוד וייץ 1 דוגמא נסתכל על האלגוריתם הבא למציאת

Διαβάστε περισσότερα

השפעת הטמפרטורה על ההתנגדות התנגדות המוליך

השפעת הטמפרטורה על ההתנגדות התנגדות המוליך בגרות לבתי ספר על יסודיים סוג הבחינה: מדינת ישראל קיץ תשע"ג, 013 מועד הבחינה: משרד החינוך נספח לשאלון: 84501 אין להעביר את הנוסחאון לנבחן אחר א. תורת החשמל נוסחאון במערכות חשמל )10 עמודים( )הגדלים בנוסחאון

Διαβάστε περισσότερα

דוגמאות. W = mg. = N mg f sinθ = 0 N = sin20 = 59.26N. F y. m * = N 9.8 = = 6.04kg. m * = ma x. F x. = 30cos20 = 5.

דוגמאות. W = mg. = N mg f sinθ = 0 N = sin20 = 59.26N. F y. m * = N 9.8 = = 6.04kg. m * = ma x. F x. = 30cos20 = 5. דוגמאות 1. ארגז שמסתו 5kg נמצא על משטח אופקי. על הארגז פועל כוח שגודלו 30 וכיוונו! 20 מתחת לציר האופקי. y x א. שרטטו דיאגרמת כוחות על הארגז. f W = mg ב. מהו גודלו וכיוונו של הכוח הנורמלי הפועל על הארגז?

Διαβάστε περισσότερα

הגדרה: קבוצת פעילויות חוקית היא קבוצה בה כל שתי פעילויות

הגדרה: קבוצת פעילויות חוקית היא קבוצה בה כל שתי פעילויות אלגוריתמים חמדניים אלגוריתם חמדן, הוא כזה שבכל צעד עושה את הבחירה הטובה ביותר האפשרית, ולא מתחרט בהמשך גישה זו נראית פשטנית מדי, וכמובן שלא תמיד היא נכונה, אך במקרים רבים היא מוצאת פתרון אופטימאלי בתרגול

Διαβάστε περισσότερα

קחרמב יאצמנה דחא לכ Q = 1 = 1 C לש ינעטמ ינש ינותנ (ג ( 6 )? עטמה תא ירצוי ינורטקלא המכ.1 ( 5 )? עטמ לכ לע לעופה חוכ והמ.2

קחרמב יאצמנה דחא לכ Q = 1 = 1 C לש ינעטמ ינש ינותנ (ג ( 6 )? עטמה תא ירצוי ינורטקלא המכ.1 ( 5 )? עטמ לכ לע לעופה חוכ והמ.2 לקט תרגילי חזרה בנושא אלקטרוסטטיקה מבנה אטו, חוק קולו. א) נתוני שני איזוטופי של יסוד ליטיו 3 Li 6 : ו. 3 Li 7 מהו הבדל בי שני האיזוטופי? מה משות ביניה? ) התייחס למספר אלקטרוני, פרוטוני וניטרוני, מסת האיזוטופ

Διαβάστε περισσότερα

איך אומדים שוויון חברתי במונחים כלכליים?

איך אומדים שוויון חברתי במונחים כלכליים? איך אומדים שוויון חברתי במונחים כלכליים? ד"ר אביעד טור-סיני יום העיון מתקיים במסגרת שיתוף פעולה בין המשרד לשוויון חברתי למרכז הידע לחקר הזדקנות האוכלוסייה בישראל על מה נדבר: שוויון חברתי אי שוויון כלכלי

Διαβάστε περισσότερα

את כיוון המהירות. A, B

את כיוון המהירות. A, B קיץ 6 AB, B A א. וקטור שינוי המהירות (בקטע מ A ל B), עפ"י ההגדרה, הוא: (עפ"י הסימונים שבתרשים המהירות בנקודה A, למשל, היא ). נמצא וקטור זה, באופן גרפי, ונזכור כי אין משמעות למיקום הוקטורים:. (הערה עבור

Διαβάστε περισσότερα

מתמטיקה בדידה תרגול מס' 12

מתמטיקה בדידה תרגול מס' 12 מתמטיקה בדידה תרגול מס' 2 נושאי התרגול: נוסחאות נסיגה נוסחאות נסיגה באמצעות פונקציות יוצרות נוסחאות נסיגה באמצעות פולינום אופייני נוסחאות נסיגה לעתים מפורש לבעיה קומבינטורית אינו ידוע, אך יחסית קל להגיע

Διαβάστε περισσότερα

סימני התחלקות ב 3, ב 6 וב 9

סימני התחלקות ב 3, ב 6 וב 9 סימני התחלקות ב 3, ב 6 וב 9 תוכן העניינים מבוא לפרק "סימני התחלקות" ב 3, ב 6 וב 9............ 38 א. סימני ההתחלקות ב 2, ב 5 וב 10 (חזרה)............ 44 ב. סימן ההתחלקות ב 3..............................

Διαβάστε περισσότερα

( )( ) ( ) f : B C היא פונקציה חח"ע ועל מכיוון שהיא מוגדרת ע"י. מכיוון ש f היא פונקציהאז )) 2 ( ( = ) ( ( )) היא פונקציה חח"ע אז ועל פי הגדרת

( )( ) ( ) f : B C היא פונקציה חחע ועל מכיוון שהיא מוגדרת עי. מכיוון ש f היא פונקציהאז )) 2 ( ( = ) ( ( )) היא פונקציה חחע אז ועל פי הגדרת הרצאה 7 יהיו :, : C פונקציות, אז : C חח"ע ו חח"ע,אז א אם על ו על,אז ב אם ( על פי הגדרת ההרכבה )( x ) = ( )( x x, כךש ) x א יהיו = ( x ) x חח"ע נקבל ש מכיוון ש חח"ע נקבל ש מכיוון ש ( b) = c כך ש b ( ) (

Διαβάστε περισσότερα

הרצאה. α α פלוני, וכדומה. הזוויות α ל- β שווה ל-

הרצאה. α α פלוני, וכדומה. הזוויות α ל- β שווה ל- מ'' ל'' Deprmen of Applied Mhemics Holon Acdemic Insiue of Technology PROBABILITY AND STATISTICS Eugene Knzieper All righs reserved 4/5 חומר לימוד בקורס "הסתברות וסטטיסטיקה" מאת יוג'ין קנציפר כל הזכויות

Διαβάστε περισσότερα

מתמטיקה בדידה תרגול מס' 13

מתמטיקה בדידה תרגול מס' 13 מתמטיקה בדידה תרגול מס' 13 נושאי התרגול: תורת הגרפים. 1 מושגים בסיסיים נדון בגרפים מכוונים. הגדרה 1.1 גרף מכוון הוא זוג סדור E G =,V כך ש V ו E. V הגרף נקרא פשוט אם E יחס אי רפלקסיבי. כלומר, גם ללא לולאות.

Διαβάστε περισσότερα

אינפי - 1 תרגול בינואר 2012

אינפי - 1 תרגול בינואר 2012 אינפי - תרגול 4 3 בינואר 0 רציפות במידה שווה הגדרה. נאמר שפונקציה f : D R היא רציפה במידה שווה אם לכל > 0 ε קיים. f(x) f(y) < ε אז x y < δ אם,x, y D כך שלכל δ > 0 נביט במקרה בו D הוא קטע (חסום או לא חסום,

Διαβάστε περισσότερα

רחת 3 קרפ ( שוקיבה תמוקע)שוקיבה תיצקנופ

רחת 3 קרפ ( שוקיבה תמוקע)שוקיבה תיצקנופ - 41 - פרק ג' התנהגות צרכן פונקצית הביקוש(עקומת הביקוש ( - 42 - פרק 3: תחרות משוכללת: התנהגות צרכן מתארת את הקשר שבין כמות מבוקשת לבין מחיר השוק. שיפועה השלילי של עקומת הביקוש ממחיש את הקשר ההפוך הקיים

Διαβάστε περισσότερα

אלגוריתמים ללכסון מטריצות ואופרטורים

אלגוריתמים ללכסון מטריצות ואופרטורים אלגוריתמים ללכסון מטריצות ואופרטורים לכסון מטריצות יהי F שדה ו N n נאמר שמטריצה (F) A M n היא לכסינה אם היא דומה למטריצה אלכסונית כלומר, אם קיימת מטריצה הפיכה (F) P M n כך ש D P AP = כאשר λ λ 2 D = λ n

Διαβάστε περισσότερα

פרק 31 שנת החיים האחרונה: ממצאים ראשוניים מסקר הבריאות, הזקנה והפרישה האירופי ליאת איילון

פרק 31 שנת החיים האחרונה: ממצאים ראשוניים מסקר הבריאות, הזקנה והפרישה האירופי ליאת איילון פרק 1 שנת החיים האחרונה: ממצאים ראשוניים מסקר הבריאות, הזקנה והפרישה האירופי ליאת איילון מוות הוא תופעה בלתי נמנעת, גם בעידן הקדמה והטכנולוגיה )1980.)Fries, בגלל העיסוק הרב בנושא המוות והחרדה הגדולה מפניו

Διαβάστε περισσότερα

שאלה 3. b a I(A) α(deg) 10 cm

שאלה 3. b a I(A) α(deg) 10 cm שאלה 1 תרגילי חזרה במגנטיות בתוך שדה מגנטי אחיד B שרויה הצלע התחתונה (שאורכה ( L של מעגל חשמלי מלבני. המעגל החשמלי מורכב מסוללה ומסגרת מלבנית מוליכה שזורם בה זרם i. המעגל החשמלי תלוי בצד אחד של מאזניים

Διαβάστε περισσότερα

רשימת משפטים והגדרות

רשימת משפטים והגדרות רשימת משפטים והגדרות חשבון אינפיניטיסימאלי ב' מרצה : למברג דן 1 פונקציה קדומה ואינטגרל לא מסויים הגדרה 1.1. (פונקציה קדומה) יהי f :,] [b R פונקציה. פונקציה F נקראת פונקציה קדומה של f אם.[, b] גזירה ב F

Διαβάστε περισσότερα

תשובות מלאות לבחינת הבגרות במתמטיקה מועד חורף תשע"א, מיום 31/1/2011 שאלון: מוצע על ידי בית הספר לבגרות ולפסיכומטרי של אבירם פלדמן.

תשובות מלאות לבחינת הבגרות במתמטיקה מועד חורף תשעא, מיום 31/1/2011 שאלון: מוצע על ידי בית הספר לבגרות ולפסיכומטרי של אבירם פלדמן. בB בB תשובות מלאות לבחינת הבגרות במתמטיקה מועד חורף תשע"א, מיום 31/1/2011 שאלון: 035804 מוצע על ידי בית הספר לבגרות ולפסיכומטרי של אבירם פלדמן שאלה מספר 1 נתון: 1 מכונית נסעה מעיר A לעיר B על כביש ראשי

Διαβάστε περισσότερα

פתרון 4. a = Δv Δt = = 2.5 m s 10 0 = 25. y = y v = 15.33m s = 40 2 = 20 m s. v = = 30m x = t. x = x 0.

פתרון 4. a = Δv Δt = = 2.5 m s 10 0 = 25. y = y v = 15.33m s = 40 2 = 20 m s. v = = 30m x = t. x = x 0. בוחן לדוגמא בפיזיקה - פתרון חומר עזר: מחשבון ודף נוסחאות מצורף זמן הבחינה: שלוש שעות יש להקפיד על כתיבת יחידות חלק א יש לבחור 5 מתוך 6 השאלות 1. רכב נוסע במהירות. 5 m s לפתע הנהג לוחץ על דוושת הבלם והרכב

Διαβάστε περισσότερα

תאריך עדכון אחרון: 27 בפברואר ניתוח לשיעורין analysis) (amortized הוא טכניקה לניתוח זמן ריצה לסדרת פעולות, אשר מאפשר קבלת

תאריך עדכון אחרון: 27 בפברואר ניתוח לשיעורין analysis) (amortized הוא טכניקה לניתוח זמן ריצה לסדרת פעולות, אשר מאפשר קבלת תרגול 3 ניתוח לשיעורין תאריך עדכון אחרון: 27 בפברואר 2011. ניתוח לשיעורין analysis) (amortized הוא טכניקה לניתוח זמן ריצה לסדרת פעולות, אשר מאפשר קבלת חסמי זמן ריצה נמוכים יותר מאשר חסמים המתקבלים כאשר

Διαβάστε περισσότερα

אוסף שאלות מס. 3 פתרונות

אוסף שאלות מס. 3 פתרונות אוסף שאלות מס. 3 פתרונות שאלה מצאו את תחום ההגדרה D R של כל אחת מהפונקציות הבאות, ושרטטו אותו במישור. f (x, y) = x + y x y, f 3 (x, y) = f (x, y) = xy x x + y, f 4(x, y) = xy x y f 5 (x, y) = 4x + 9y 36,

Διαβάστε περισσότερα

ב ה צ ל ח ה! /המשך מעבר לדף/

ב ה צ ל ח ה! /המשך מעבר לדף/ בגרות לבתי ספר על יסודיים סוג הבחינה: מדינת ישראל קיץ תשע"א, מועד ב מועד הבחינה: משרד החינוך 035804 מספר השאלון: דפי נוסחאות ל 4 יחידות לימוד נספח: מתמטיקה 4 יחידות לימוד שאלון ראשון תכנית ניסוי )שאלון

Διαβάστε περισσότερα

69163) C [M] nm 50, 268 M cm

69163) C [M] nm 50, 268 M cm א ב ג סמסטר אביב, תשע"א 11) פיתרון מס' 4: תרגיל 69163 69163) פיסיקלית א' כימיה בליעה והעברה של אור חוק בר-למבר) כללי.1 נתון כי הסטודנט מדד את ההעברה דרך דוגמת החלבון בתוך תא של 1 ס"מ. גרף של העברה T) כתלות

Διαβάστε περισσότερα

תרגול 5 פוטנציאל חשמלי ואנרגייה חשמלית

תרגול 5 פוטנציאל חשמלי ואנרגייה חשמלית תרגול 5 פוטנציאל חשמלי ואנרגייה חשמלית כפי שהשדה החשמלי נותן אינדקציה לכח שיפעל על מטען בוחן שיכנס למרחב, כך הפוטנציאל החשמלי נותן אינדקציה לאנרגיית האינטרקציה החשמלית. הפוטנציאל החשמלי מוגדר על פי מינוס

Διαβάστε περισσότερα

צעד ראשון להצטיינות מבוא: קבוצות מיוחדות של מספרים ממשיים

צעד ראשון להצטיינות מבוא: קבוצות מיוחדות של מספרים ממשיים מבוא: קבוצות מיוחדות של מספרים ממשיים קבוצות של מספרים ממשיים צעד ראשון להצטיינות קבוצה היא אוסף של עצמים הנקראים האיברים של הקבוצה אנו נתמקד בקבוצות של מספרים ממשיים בדרך כלל מסמנים את הקבוצה באות גדולה

Διαβάστε περισσότερα

תשס"ז שאלות מהחוברת: שאלה 1: 3 ס"מ פתרון: = = F r 03.0 שאלה 2: R פתרון: F 2 = 1 10

תשסז שאלות מהחוברת: שאלה 1: 3 סמ פתרון: = = F r 03.0 שאלה 2: R פתרון: F 2 = 1 10 Q 0 חוק קולון: שאלות מהחוברת: שאלה : פיזיקה למדעי החיים פתרון תרגיל 5 חוק קולון,שדה חשמלי ופוטנציאל חשמלי ו- Q 5 0 Q Q 3 ס"מ חשב את הכוח החשמלי הפועל בין שני מטענים נקודתיים הנמצאים במרחק 3 ס"מ זה מזה.

Διαβάστε περισσότερα

אלקטרומגנטיות אנליטית תירגול #13 יחסות פרטית

אלקטרומגנטיות אנליטית תירגול #13 יחסות פרטית אלקטרומגנטיות אנליטית תירגול #13 יחסות פרטית הקונבנציה המקובלת הינה שמסמנים אינדקסים לורנצים (4 מימדיים) באמצעות אותיות יווניות, כלומר µ, ν = 0, 1, 2, 3 ואילו אינדקסים אוקלידים באמצעות אותיות אנגליות i,

Διαβάστε περισσότερα

פיזיקה מבחן מתכונת בחשמל ומגנטיות לתלמידי 5 יחידות לימוד הוראות לנבחן

פיזיקה מבחן מתכונת בחשמל ומגנטיות לתלמידי 5 יחידות לימוד הוראות לנבחן מאי 2011 קרית חינוך אורט קרית ביאליק פיזיקה מבחן מתכונת בחשמל ומגנטיות לתלמידי 5 יחידות לימוד הוראות לנבחן א. משך הבחינה: שעה ושלושה רבעים (105 דקות) ב. מבנה השאלון ומפתח ההערכה: בשאלון זה חמש שאלות, ומהן

Διαβάστε περισσότερα

אוטומטים- תרגול 8 שפות חסרות הקשר

אוטומטים- תרגול 8 שפות חסרות הקשר אוטומטים- תרגול 8 שפות חסרות הקשר דקדוק חסר הקשר דקדוק חסר הקשר הנו רביעיה > S

Διαβάστε περισσότερα

לוגיקה ותורת הקבוצות מבחן סופי אביב תשע"ב (2012) דפי עזר

לוגיקה ותורת הקבוצות מבחן סופי אביב תשעב (2012) דפי עזר לוגיקה ותורת הקבוצות מבחן סופי אביב תשע"ב (2012) דפי עזר תורת הקבוצות: סימונים.N + = N \ {0} קבוצת המספרים הטבעיים; N Z קבוצת המספרים השלמים. Q קבוצת המספרים הרציונליים. R קבוצת המספרים הממשיים. הרכבת

Διαβάστε περισσότερα

טענה חשובה : העתקה לינארית הינה חד חד ערכית האפס ב- הוא הוקטור היחיד שמועתק לוקטור אפס של. נקבל מחד חד הערכיות כי בהכרח.

טענה חשובה : העתקה לינארית הינה חד חד ערכית האפס ב- הוא הוקטור היחיד שמועתק לוקטור אפס של. נקבל מחד חד הערכיות כי בהכרח. 1 תשע'א תירגול 8 אלגברה לינארית 1 טענה חשובה : העתקה לינארית הינה חד חד ערכית האפס ב- הוא הוקטור היחיד שמועתק לוקטור אפס של וקטור אם הוכחה: חד חד ערכית ויהי כך ש מכיוון שגם נקבל מחד חד הערכיות כי בהכרח

Διαβάστε περισσότερα

חלק 1 כלומר, פונקציה. האוטומט. ) אותיות, אלפבית, א"ב (.

חלק 1 כלומר, פונקציה. האוטומט. ) אותיות, אלפבית, אב (. תוכן עניינים תקציר מודלים חישוביים ערך יגאל הינדי 2 2 2 3 4 6 6 6 7 7 8 8 9 11 13 14 14 15 16 17 17 18 19 20 20 20 20 - האוטומט הסופי - אוטומט סופי דטרמניסטי 2 פרק - מושגים ומילות מפתח 2.1 - הגדרת אוטומט

Διαβάστε περισσότερα

שטף בהקשר של שדה וקטורי הוא "כמות" השדה הוקטורי העובר דרך משטח מסויים. שטף חשמלי מוגדר כך:

שטף בהקשר של שדה וקטורי הוא כמות השדה הוקטורי העובר דרך משטח מסויים. שטף חשמלי מוגדר כך: חוק גאוס שטף חשמלי שטף בהקשר של שדה וקטורי הוא "כמות" השדה הוקטורי העובר דרך משטח מסויים. שטף חשמלי מוגדר כך: Φ E = E d כאשר הסימון מסמל אינטגרל משטחי כלשהו (אינטגרל כפול) והביטוי בתוך האינטגרל הוא מכפלה

Διαβάστε περισσότερα

בפיסיקה 1 למדתם שישנם כוחות משמרים וכוחות אשר אינם משמרים. כח משמר הינו כח. F dl = 0. U = u B u A =

בפיסיקה 1 למדתם שישנם כוחות משמרים וכוחות אשר אינם משמרים. כח משמר הינו כח. F dl = 0. U = u B u A = פוטנציאל חשמלי אנרגיה פוטנציאלית חשמלית בפיסיקה למדתם שישנם כוחות משמרים וכוחות אשר אינם משמרים. כח משמר הינו כח שהעבודה שהוא מבצע על גוף לאורך דרך אינה תלויה במסלול שנבחר בין נקודת ההתחלה לבין נקודת הסיום,

Διαβάστε περισσότερα

(Pain Checklist כלי חדש המאפשר הערכת כאב של אנשים עם לקות אינטלקטואלית מאיר לוטן

(Pain Checklist כלי חדש המאפשר הערכת כאב של אנשים עם לקות אינטלקטואלית מאיר לוטן ה- Non Communicating Adult ) NCAPC (Pain Checklist כלי חדש המאפשר הערכת כאב של אנשים עם לקות אינטלקטואלית מאיר לוטן Supervised by: Dr. Liv Inger Strand Proffessor. Elisabeth Ljunggren, Proffessor. Rolf

Διαβάστε περισσότερα

ניטור פעילות חזירי בר ביער יהודיה, רמת הגולן סיכום שנה שנייה

ניטור פעילות חזירי בר ביער יהודיה, רמת הגולן סיכום שנה שנייה ניטור פעילות חזירי בר ביער יהודיה, רמת הגולן סיכום שנה שנייה דן מלקינסון, המכון לחקר הגולן, והחוג לגאוגרפיה ומשאבי הסביבה, אוניברסיטת חיפה פרץ גלעדי, רשות הטבע והגנים, מרחב גולן איור 1: אזור המחקר ואיתורי

Διαβάστε περισσότερα

תרגול #4 כוחות (נורמל, חיכוך, מדומה)

תרגול #4 כוחות (נורמל, חיכוך, מדומה) תרגול #4 כוחות נורמל, חיכוך, מדומה 8 באפריל 013 רקע תיאורטי כוח נורמלי כח שמפעיל משטח בתגובה לכח שמופעל עליו. כוח חיכוך חיכוך הוא כוח הפועל בין שני גופים הנמצאים במגע ומופעל על ידי גוף אחד הדוחף או מושך

Διαβάστε περισσότερα

ושל (השטח המקווקו בציור) . g(x) = 4 2x. ו- t x = g(x) f(x) dx

ושל (השטח המקווקו בציור) . g(x) = 4 2x. ו- t x = g(x) f(x) dx פרק 9: חשבון דיפרנציאלי ואינטגרלי O 9 ושל בציור שלפניך מתוארים גרפים של הפרבולה f() = נמצאת על הנקודה המלבן CD מקיים: הישר = 6 C ו- D נמצאות הפרבולה, הנקודה נמצאת על הישר, הנקודות ( t > ) OD = t נתון:

Διαβάστε περισσότερα

תרשים 1 מבוא. I r B =

תרשים 1 מבוא. I r B = שדה מגנטי של תיל נושא זרם מבוא תרשים 1 השדה המגנטי בקרבת תיל ארוך מאד נושא זרם נתון על ידי: μ0 B = 2 π I r כאשר μ o היא פרמיאביליות הריק, I הזרם הזורם בתיל ו- r המרחק מהתיל. 111 בניסוי זה נשתמש בחיישן

Διαβάστε περισσότερα

2NH 3 (g) 2NO 2 (g) N 2 (g) + 3H 2 (g) N 2 (g) + 2O 2 (g) 2 ΔH>0 ΔH>0 ΔH < 0 ΔH <0

2NH 3 (g) 2NO 2 (g) N 2 (g) + 3H 2 (g) N 2 (g) + 2O 2 (g) 2 ΔH>0 ΔH>0 ΔH < 0 ΔH <0 - מרים כרמי שאלה 1 נתונות שתי תגובות כימיות )1( ו-) 2 ) 1. N2(g) + 2O2(g) 2NO2(g) 2. N2(g) + 3H2(g) 2NH3(g) הערך את השינוי באנטרופיה של המערכת בכל אחת מהתגובות הנתונות. הסבר את תשובתך ברמה מיקרוסקופית.

Διαβάστε περισσότερα

זיהוי פגמים במיתר באמצעות גלים עומדים

זיהוי פגמים במיתר באמצעות גלים עומדים מה חדש במעבדה? זיהוי פגמים במיתר באמצעות גלים עומדים מרק גלר, ישיבת בני עקיבא, נתניה אלכסנדר רובשטין, מכון דווידסון, רחובות מבוא גלים מכניים תופסים מקום חשוב בלימודי הפיזיקה בבית הספר. הנושא של גלים מכניים

Διαβάστε περισσότερα

יתרואת עקר יאטל - וו וטופ את

יתרואת עקר יאטל - וו וטופ את מיקוד במעבדה בפיסיקה 9 רקע תאורתי קיטוב האור E אור מקוטב אור טבעי גל אלקרומגנטי הוא גל המורכב משדה חשמלי B ושדה מגנטי המאונכים זה לזה לכן.1 וקטור השדה החשמלי ווקטור ההתקדמות יוצרים מישור קבוע שנקרא מישור

Διαβάστε περισσότερα

פרק - 8 יחידות זיכרון ) Flop Flip דלגלג (

פרק - 8 יחידות זיכרון ) Flop Flip דלגלג ( פרק - 8 יחידות זיכרון ) Flop Flip דלגלג ( עד כה עסקנו במערכות צירופיות בהן ערכי המוצא נקבעים לפי ערכי המבוא הנוכחיים בלבד. במערכות אלו אסורים מסלולים מעגליים. כעת נרחיב את הדיון למערכות עם מעגלים. למשל

Διαβάστε περισσότερα