Η θεραπευτική αντιμετώπιση των αιμαγγειωμάτων της βρεφικής και παιδικής ηλικίας με προπρανολόλη

Transcript

1 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ Η θεραπευτική αντιμετώπιση των αιμαγγειωμάτων της βρεφικής και παιδικής ηλικίας με προπρανολόλη Ε. Δοσιάδη 1, Ε. Τζήμου 1, Α. Γιαννόπουλος 1, A. Παντολέων 2, Φ. Αθανασιάδου-Πιπεροπούλου 1 1 Β Παιδιατρική Κλινική, Α.Π.Θ., Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης ΑΧΕΠΑ 2 Ακτινολογικό Τμήμα Α.Π.Θ., Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης ΑΧΕΠΑ Use of propranolol in hemangiomas of infancy and childhood Dosiadi E 1, Tzimou I 1, Giannopoulos A 1, Pantoleon A 2, Athanasiadou-Piperopoulou F nd Pediatric Clinic, Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA University Hospital, Thessaloniki, Greece 2 Radiology Department, Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA University Hospital, Thessaloniki, Greece Περίληψη: Πρόσφατες μελέτες υπερθεματίζουν την αποτελεσματικότητα της χορήγησης της προπρανολόλης στην αντιμετώπιση των αιμαγγειωμάτων της βρεφικής ηλικίας, όταν η θεραπευτική παρέμβαση κρίνεται απαραίτητη. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η προσέγγιση της χορήγησης της προπρανολόλης ως πρώτης γραμμής θεραπευτική επιλογή στην αντιμετώπιση των αιμαγγειωμάτων. Η μελέτη παρουσιάζει τα αποτελέσματα της ολοκληρωμένης θεραπευτικής αγωγής σε 10 ασθενείς από το σύνολο των 20 ασθενών με αιμαγγειώματα που προκαλούσαν λειτουργική διαταραχή και αισθητικό πρόβλημα και υποβλήθηκαν σε αγωγή με προπρανολόλη. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε πλήρη καρδιολογικό έλεγχο πριν την έναρξη της θεραπείας. Η χορηγούμενη δόση της προπρανολόλης ήταν 2 mg/kg/ημέρα με αρχική καταγραφή των ζωτικών σημείων. Η μέση ηλικία έναρξης της αγωγής ήταν οι 7 μήνες. Δεν παρατηρήθηκε καμία ανεπιθύμητη ενέργεια και δε χρειάστηκε να διακοπεί η θεραπεία σε κανέναν από τους ασθενείς. Η μέση διάρκεια της χορηγηθείσας φαρμακευτικής αγωγής ήταν οι 7 μήνες. Η συνολική ανταπόκριση στη θεραπεία ήταν άριστη και ευοίωνη. Προοπτικές ελεγχόμενες δοκιμές και μελέτες είναι αναγκαίες για την μακροπρόθεσμη αξιολόγηση των αποτελεσμάτων χορήγησης της προπρανολόλης ως πρώτης γραμμής θεραπευτική επιλογή στην αντιμετώπιση των αιμαγγειωμάτων της βρεφικής ηλικίας. Abstract: Recent reports have highlighted the impressive efficacy of propranolol in treating infantile hemangioma (IH) when intervention is required. The aim of our study was to prospectively assess the efficacy of propranolol as a first line treatment for problematic hemangioma. This study reports the observations after completed propranolol therapy in 10 out of 20 patients with infantile hemangioma with functional impairment or cosmetic disfigurement. All patients had cardiovascular pre-treatment work-up and propranolol was administered in a dosage of 2 mg/kg/day with initial monitoring of vital signs. The mean age of the patients at the initiation of the treatment was 7 months. None of the patients showed any life-threatening adverse reaction due to the medication and the therapy was not interrupted. Mean duration of treatment was 7 months. The overall tolerance of propranolol was excellent and the response to treatment was favorable. Prospective controlled trials are necessary to observe the effects of using propranolol as a first-line therapy on a long-term basis. Λέξεις-Κλειδιά: Προπρανολόλη, βρεφικά αιμαγγειώματα, θεραπεία Key-words: Propranolol, infantile hemangiomas, treatment

2 114 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 24, 2 Εισαγωγή Τα αιμαγγειώματα είναι οι πιο συχνοί καλοήθεις όγκοι της βρεφικής ηλικίας. Παρουσιάζουν μια χαρακτηριστική διφασική πορεία με μια αρχική ταχεία φάση ανάπτυξης, που ακολουθείται στη συνέχεια από μια φάση σταθεροποίησης και τέλος, μια βραδεία φάση υποστροφής. Είναι αυτοπεριοριζόμενα, ωστόσο, μπορεί να προκαλέσουν βλάβη σε ζωτικά όργανα με διαταραχή της ανατομίας και της λειτουργικότητας και σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να είναι απειλητικά για τη ζωή. Το 2008 οι Léauté-Labrèze δημοσίευσαν την πρώτη επίσημη αναφορά χορήγησης της προπρανολόλης στη θεραπευτική αντιμετώπιση των βρεφικών αιμαγγειωμάτων. Έκτοτε, πολλαπλές μελέτες έχουν διενεργηθεί, ενώ παράλληλα γίνεται προσπάθεια κατανόησης των μηχανισμών δράσης της προπρανολόλης. Η παρούσα μελέτη αφορά την καταγραφή των αποτελεσμάτων χορήγησης της προπρανολόλης σε 20 βρέφη και παιδιά στη Β Π/Δ Κλινική του Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ, με ταυτόχρονη αναφορά στη δοσολογία, στη διάρκεια χορήγησης, στην ανταπόκριση στη θεραπεία και στην πιθανή εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών. Η έρευνα συμμορφώνεται προς τις προϋποθέσεις της υπουργικής απόφασης A6/10983/1 (ΦEK 886/B20, 13,84) για τη Διεξαγωγή κλινικών δοκιμών φαρμάκων και την προστασία του ανθρώπου. Υλικό και μέθοδοι Στη μελέτη συμμετείχαν 20 παιδιά με αιμαγγειώματα (4 αγόρια και 16 κορίτσια) για χρονικό διάστημα 2 ετών (Μάρτιος 2011-Μάρτιος 2013). Οι ασθενείς προερχόταν από όλες τις περιοχές της βορείου Ελλάδος. Μετά από μια αρχική ενημέρωση και επεξήγηση των θεραπευτικών επιλογών, οι ασθενείς πραγματοποιούσαν εισαγωγή στη Β Π/Δ Κλινική. Οι σχετικές αντενδείξεις χορήγησης της προπρανολόλης ήταν η νεογνική ηλικία, ο αυξημένος κίνδυνος για υπογλυκαιμία, βραδυκαρδία και υπόταση, η ύπαρξη υποκείμενου νευρολογικού νοσήματος και η διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Οι απόλυτες αντενδείξεις χορήγησης της προπρανολόλης ήταν η παρουσία νοσήματος του καρδιαγγειακού συστήματος (σύνδρομο νοσούντος φλεβόκομβου, κολποκοιλιακός αποκλεισμός 1 ου ή 2 ου βαθμού) και το ιστορικό βρογχικού άσθματος. Το σύνολο των παιδιών που συμμετείχαν στη μελέτη υποβλήθηκε σε πλήρη κλινικό και παρακλινικό έλεγχο με ιδιαίτερη βαρύτητα στην παιδο-καρδιολογική αξιολόγηση. Κατά τη διάρκεια της νοσηλείας και πριν τη χορήγηση της προπρανολόλης γινόταν λήψη πλήρους ιατρικού ιστορικού και φυσική εξέταση των ασθενών με καταγραφή των ζωτικών σημείων. Ακολούθως, οι ασθενείς υποβάλλονταν σε πλήρη εργαστηριακό έλεγχο (γενική αίματος, βιοχημικός έλεγχος, γενική ούρων, έλεγχος θυρεοειδικής λειτουργίας) και απεικονιστικό έλεγχο (echο εγκεφάλου σε βρέφη με ανοιχτή πρόσθια πηγή, echο ήπατος και echocolor doppler του αιμαγγειώματος σε όλα τα παιδιά). Η εκτίμηση των ασθενών ολοκληρωνόταν με πλήρη παιδο-καρδιολογική εκτίμηση (ΗΚΓ, triplex καρδιάς) και φωτογράφιση του αιμαγγειώματος. Η χορηγούμενη δόση της προπρανολόλης ήταν 2mg/kg/ημέρα, σε 2 δόσεις με παράλληλη μέτρηση της αρτηριακής πίεσης και των σφύξεων πριν και μετά τη χορήγηση. Μετά από νοσηλεία 1 ημέρας, οι ασθενείς συνέχιζαν τη φαρμακευτική τους αγωγή κατ οίκον. Η τακτική παιδιατρική παρακολούθηση περιελάμβανε επίσκεψη στο Παιδο-καρδιολογικό ιατρείο κάθε 1-2 μήνες για καρδιολογική εκτίμηση και μέτρηση της αρτηριακής πίεσης, των σφύξεων και του σακχάρου ορού και για ταυτόχρονη τροποποίηση της δοσολογίας της προπρανολόλης ανάλογα με το σωματικό βάρος του ασθενούς. Σε ορισμένες περιπτώσεις, γινόταν επανάληψη του echo-color doppler του αιμαγγειώματος για τη μέτρηση και τον ακριβή καθορισμό των διαστάσεών του. Τέλος, η φωτογράφιση του αιμαγγειώματος ήταν απαραίτητη για την αντικειμενική παρακολούθηση της πορείας και ανταπόκρισης στη θεραπεία. Η διάρκεια της θεραπείας κυμαινόταν από 6 ως 12 μήνες, ανάλογα με το μέγεθος του αιμαγγειώματος και την ανταπόκριση στη θεραπεία. Αποτελέσματα Τα αποτελέσματα της μελέτης ήταν πολύ ενθαρρυντικά και εντυπωσιακά. Από τα 20 παιδιά που συμμετείχαν στη μελέτη, τα 10 έχουν ήδη ολοκληρώσει τη θεραπευτική τους αγωγή με προπρανολόλη. Η μέση διάρκεια ολοκληρωμένης θεραπευτικής αγωγής ήταν οι 7 μήνες (Πίνακας 1). Σε κανένα παιδί δε χρειάστηκε να υπερβεί η θεραπεία τους 12 μήνες. Σε ποσοστό 60% των ασθενών, παρατηρήθηκε πλήρης εξάλειψη του αιμαγγειώματος μετά το πέρας της αγωγής, ενώ η μερική εξάλειψη αφορούσε υποχώρηση του

3 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, αιμαγγειώματος σε ποσοστό μεγαλύτερο από 75%. Μετά το πέρας της θεραπείας και κατά τη διάρκεια παρακολούθησης των ασθενών (1-13 μήνες) δεν έχει παρατηρηθεί υποτροπή σε καμία από τις προαναφερθείσες περιπτώσεις. Μόνο 1 παιδί είχε λάβει, πριν την ένταξή του στη μελέτη, θεραπευτική αγωγή με κορτικοστεροειδή, ιντερφερόνη και laser χωρίς αποτέλεσμα. Το συγκεκριμένο νήπιο παρουσίαζε εξέλκωση του αιμαγγειώματος και πίεση του ρώθωνα δεξιά με παρεμπόδιση της αναπνευστικής λειτουργίας (Εικόνα 2, φωτογραφία 10). Το 80% των ασθενών παρουσίαζε μονήρες αιμαγγείωμα, με κύρια εντόπιση σε ποσοστό 62,5% στο πρόσωπο (Πίνακας 2). Πολλαπλά αιμαγγειώματα παρουσίαζαν 4 ασθενείς με εντοπίσεις σε πρόσωπο, άνω άκρα, κορμό, κεφαλή και περιπρωκτική χώρα σε ποικίλους συνδυασμούς. Πίνακας 1 Διάρκεια θεραπείας (σε μήνες). Διάρκεια θεραπείας Πλήθος ασθενών <6μ 1 6-8μ μ μ 3 Πίνακας 2 Μονήρης εντόπιση αιμαγγειώματος. Μονήρης εντόπιση Πλήθος ασθενών (%) αιμαγγειώματος Πρόσωπο 62,5 Κεφαλή (τριχωτό) 18,75 Σπλάγχνα (Ήπαρ) 6,25 Κάτω άκρα 6,25 Κορμός 6,25 H μέση ηλικία έναρξης της θεραπείας ήταν οι 7 μήνες, με εξαίρεση 1 ασθενή με σπλαγχνικό αιμαγγείωμα ήπατος που μπήκε στο πρωτόκολλο χορήγησης της προπρανολόλης στην ηλικία των 5 1/2 ετών (Πίνακας 3). Σε ποσοστό 60%, η ανησυχία των γονέων και η αυτόβουλη αναζήτηση θεραπείας οδήγησαν τους μικρούς ασθενείς στη Β Π/Δ Κλινική (Πίνακας 4). Προωρότητα συνυπήρχε σε ποσοστό 60% των ασθενών, ενώ θετικό οικογενειακό ιστορικό για αιμαγγειώματα σε ποσοστό 10%. Πίνακας 3 Ηλικία έναρξης θεραπείας με προπρανολόλη Ηλικία έναρξης Πλήθος ασθενών θεραπείας <3μ 1 3-6μ μ μ 2 >12μ 5 Πίνακας 4 Ενημέρωση γονέων για τη θεραπευτική χορήγηση της προπρανολόλης Ενημέρωση γονέων για τη θεραπευτική Πλήθος χορήγηση της προπρανολόλης ασθενών Παραπομπή από παιδίατρο 6 Γονείς σε παραϊατρικά επαγγέλματα 2 Διάφορα (διαδίκτυο, φίλοι) 12 Τα αίτια έναρξης της φαρμακευτικής αγωγής ήταν στην πλειoνότητα των περιπτώσεων αισθητικής φύσεως (95%), ενώ συνυπάρχουσα πίεση παρακείμενου οργάνου και διαταραχή της λειτουργικότητας παρατηρήθηκαν σε ποσοστά 65% και 28% αντίστοιχα. Θεαματική ήταν η άμεση ανταπόκριση στη θεραπεία κατά τον πρώτο μήνα για τους 14 ασθενείς (70%). Σε όλα τα παιδιά διενεργήθηκε υπερηχογραφικός έλεγχος εγκεφάλου και ήπατος, που ήταν αρνητικός για παρουσία αιμαγγειωμάτων, ενώ και η καρδιολογική εκτίμηση ήταν χωρίς παθολογικά ευρήματα. Σε όλες τις περιπτώσεις, η δοσολογία της προπρανολόλης ήταν 2mg/kg/ ημέρα, σε 2 δόσεις. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες και μόλις υποσημαινόμενες σε 2 ασθενείς. Πιο συγκεκριμένα, στην πρώτη περίπτωση το παιδί παρουσίασε ήπιο κνιδωτικό εξάνθημα στο τριχωτό της κεφαλής και στη δεύτερη έντονη ανησυχία κατά τη νυχτερινή κατάκλιση με συνοδά ψυχρά άνω και κάτω άκρα. Σε κανέναν από τους ασθενείς δεν παρατηρήθηκε βρογχόσπασμος ή υπογλυκαιμία ή υπόταση με βραδυκαρδία και δε χρειάστηκε να διακοπεί η θεραπεία (Εικόνα 1).

4 116 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 24, 2 Εικ 1. Τιμές γλυκόζης και σφύξεων στην έναρξη και στη λήξη της φαρμακευτικής αγωγής. Σε 1 ασθενή παρουσιάστηκε αιμορραγία στην περιοχή του αιμαγγειώματος, που δε συσχετίστηκε με τη χορήγηση της προπρανολόλης, αλλά με την εξέλιξη του αιμαγγειώματος. Οι φωτογραφίες των αιμαγγειωμάτων των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη και ολοκλήρωσαν τη θεραπευτική αγωγή τους με προπρανολόλη αποτυπώνονται στη συνέχεια (Εικόνα 2). Συζήτηση Τα αιμαγγειώματα είναι οι πιο συχνοί καλοήθεις όγκοι της βρεφικής και παιδικής ηλικίας. Στη γέννηση είτε δεν είναι εμφανή ή έχουν την εικόνα ήπιας τηλεαγγειεκτασίας. Σε μερικές εβδομάδες (συνήθως την 3 η -5 η εβδομάδα της ζωής), τα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα εισέρχονται στη φάση ταχέως πολλαπλασιασμού. Η φάση αυτή διαρκεί, συνήθως, 3-6 μήνες και, σπανιότερα, μέχρι 2 χρόνια. Στη συνέχεια, το αιμαγγείωμα σταθεροποιείται για άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα, οπότε αρχίζει προοδευτικά να υποστρέφεται (1) (Εικόνα 3). Αν και το 85-90% των αιμαγγειωμάτων εμφανίζουν αυτόματη υποστροφή μετά την πάροδο ετών (60% στην ηλικία των 4 ετών, 76% στην ηλικία των 7 ετών), ωστόσο μπορεί να παρουσιάσουν κάποια παραμόρφωση ή επιπλοκή ανάλογα με την εντόπιση (απόφραξη των αεραγωγών ή παρεμπόδιση της όρασης), το μέγεθος (καρδιακή ανεπάρκεια) και την ταχύτητα ανάπτυξής τους (εξέλκωση, επιμόλυνση, αιμορραγία) (2). Σε ποσοστό 10% των αιμαγγειωμάτων μετά την υποστροφή, παραμένει μια τοπική διαφοροποίηση του δέρματος είτε σαν τηλεαγγειεκτασία ή ωχρότητα, ρυτίδωση, ουλή, ατροφία, που μπορεί να δημιουργεί κοσμητικό πρόβλημα. Η θεραπευτική προσέγγιση στην πλειονότητα των περιπτώσεων απαιτεί συνεχή και προσεκτική παρακολούθηση με ταυτόχρονη καταγραφή της διφασικής πορείας των αιμαγγειωμάτων (Eικόνα 4), ενώ απαραίτητη κρίνεται και η συνεργασία των γονέων. Η γνώση αυτή είναι ουσιαστική και υπογραμμίζει την ανάγκη έγκαιρης έναρξης θεραπευτικής αγωγής (3). Η επιλογή της μεθόδου αντιμετώπισης

5 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, Εικ 2. Φωτογραφίες των αιμαγγειωμάτων των ασθενών πριν και μετά τη χορήγηση της προπρανολόλης. εξαρτάται από την ηλικία του παιδιού, τη θέση, το μέγεθος και τον ρυθμό αύξησης της μάζας. Η αντιμετώπιση των αιμαγγειωμάτων περιλαμβάνει: 1. Μηχανική αποσυμπίεση 2. Χειρουργική αφαίρεση 3. Εμβολισμό 4. Κορτικοστεροειδή (τοπική έγχυση, συστηματική χορήγηση) 5. Ιντερφερόνη-α 6. Διάφορα φάρμακα (αντιαιμοπεταλιακά, αντιινωδολυτικά, κυκλοφωσφαμίδη, βινκριστίνη) 7. Laser 8. Προπρανολόλη Η προσθήκη της προπρανολόλης ως φαρμακευτικού παράγοντα στην αντιμετώπιση των αιμαγγειωμάτων της βρεφικής και παιδικής ηλικίας αποτελεί μια εξαιρετική και τυχαία ανακάλυψη. Ομάδα Γάλλων ερευνητών από το Παιδιατρικό νοσοκομείο του Bordeaux (4) παρατήρησε τυχαία ότι η προπρανολόλη θεράπευσε αποτελεσματικά

6 118 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 24, 2 Εικ 3. Η φυσική πορεία των αιμαγγειωμάτων. Εικ 4. Αλγόριθμος έναρξης φαρμακευτικής αγωγής. τα αιμαγγειώματα σε δύο παιδιά που έπαιρναν το φάρμακο για καρδιολογικές επιπλοκές, ενώ ήταν σε θεραπεία με κορτικοστεροειδή λόγω αιμαγγειωμάτων. Οι πιθανοί μηχανισμοί δράσης της προπρανολόλης (μη εκλεκτικός β-αναστολέας) στα βρεφικά αιμαγγειώματα είναι οι ακόλουθοι: α) τοπική αγγειοσύσπαση β) μειωμένη παραγωγή των συνήθως αυξημένων στα αιμαγγειώματα, αγγειογενετικών παραγόντων VEGF (αγγειακός ενδοθηλιακός παράγοντας ανάπτυξης) και bfgf (βασικός ινοβλαστικός παράγοντας ανάπτυξης) γ) αυξημένη απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων των τριχοειδών (5). Μετά από 40 χρόνια κλινικής χρήσης των β-αναστολέων στα βρέφη, δεν έχει αναφερθεί καμία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια (6). Οι παρενέργειές τους περιλαμβάνουν παροδική βραδυκαρδία και υπόταση, που επιβάλλουν στενή παρακολούθηση των ασθενών στην έναρξη της θεραπείας. Επίσης, βρογχόσπασμος παρατηρείται σε ασθενείς με άσθμα ή υποκείμενη πνευμονική νόσο. Γι αυτό, απαιτείται λεπτομερές ατομικό και οικογενειακό ιστορικό με έμφαση σε ατοπία και άσθμα πριν την έναρξη της αγωγής. Τέλος, οι β-αναστολείς μειώνουν τη λιπόλυση, τη γλυκογονόλυση και τη γλυκονεογένεση, με αποτέλεσμα προδιάθεση για υπογλυκαιμία στη νεογνική περίοδο. Η παρούσα μελέτη καταδεικνύει, παρά τον περιορισμένο αριθμό των ασθενών, ότι η χορήγηση της προπρανολόλης σε δοσολογία 2 mg/kg/

7 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, ημέρα αποτελεί ασφαλή, αναίμακτη και αποτελεσματική μέθοδο αντιμετώπισης των αιμαγγειωμάτων στα βρέφη και παιδιά (7). Ωστόσο, η 24ωρη παρακολούθηση των ασθενών τείνει να αντικατασταθεί από 6ωρη, ενώ η διακοπή της θεραπείας προτείνεται να γίνεται σταδιακά. Σε περίπτωση υποτροπής μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, κρίνεται σκόπιμη η επανέναρξη της αγωγής και η αναπροσαρμογή της διάρκειας της θεραπείας. Η προπρανολόλη φαίνεται ότι έχει δράση τόσο στη φάση ανάπτυξης, όσο και στη φάση σταθεροποίησης των αιμαγγειωμάτων, δεδομένου ότι η ανταπόκριση ήταν άριστη σε όλες τις περιπτώσεις χορήγησής της. Η αποτελεσματικότητα της προπρανολόλης στην αντιμετώπιση των αιμαγγειωμάτων διαφαίνεται μέσα από τον σταθερά αυξανόμενο αριθμό εργασιών από διάφορα κέντρα παγκοσμίως (8,9). Μελλοντικά, πιθανολογείται η δημιουργία πόσιμου διαλύματος προπρανολόλης για την καλύτερη συμμόρφωση των μικρών ασθενών, ενώ ήδη δοκιμάζεται η τοπική χρήση β-ανταγωνιστών με τη μορφή σταγόνων (10). Η εμπειρία μας ενισχύει τα βιβλιογραφικά δεδομένα σύμφωνα με τα οποία η προπρανολόλη θα αποτελεί στο εξής το πρώτο φάρμακο εκλογής για την αντιμετώπιση των σοβαρών βρεφικών αιμαγγειωμάτων. Βιβλιογραφία: 1. Chang LC, Haggstrom AN, Drolet BA, Baselga E, Chamlin SL, Garzon MC, Horii KA, Lucky AW, Mancini AJ, Metry DW, Nopper AJ, Frieden IJ; Hemangioma Investigator Group. Growth characteristics of infantile hemangiomas: implications for management. Pediatrics Aug;122(2): Bonini FK, Bellodi FS, Souza EM. Propranolol treatment for hemangioma of infancy. An Bras Dermatol. 2011; 86(4): Sans V, de la Roque ED, Berge J, Grenier N, Boralevi F, Mazereeuw-Hautier J et al. Propranolol for severe infantile hemangiomas: follow-up report. Pediatrics. 2009; 124(3): Léauté-Labrèze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, Boralevi F, Thambo JB, Taieb A. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl J Med. 2008; 358(24): Storch CH, Hoeger PH. Propranolol for infantile haemangiomas: insights into the molecular mechanisms of action. Br J Dermatol. 2010; 163(2): Christine J Schupp, Johann-Baptist Kleber, Patrick Günther, Stefan Holland-Cunz. Propranolol Therapy in 55 Infants with Infantile Hemangioma: Dosage, Duration, Adverse Effects, and Outcome. Pediatric Dermatology. 2011; 28(6): Schiestl C, Neuhaus K, Zoller S, Subotic U, Forster-Kuebler I, Michels R, Balmer C, Weibel L. Efficacy and safety of propranolol as first-line treatment for infantile hemangiomas. Eur J Pediatr Apr;170(4): Chik KK, Luk CK, Chan HB, Tan HY. Use of propranolol in infantile haemangioma among Chinese children. Hong Kong Med J. 2010; 16(5): Manunza F, Syed S, Laguda B, Linward J, Kennedy H, Gholam K et al. Propranolol for complicated infantile haemangiomas: a case series of 30 infants. Br J Dermatol. 2010; 162(2): Kunzi-Rapp K. Topical propranolol therapy for infantile hemangiomas Pediatr Dermatol.2012 Mar- Apr;29(2):154-9 Αλληλογραφία Ε. Δοσιάδη Στίλπωνος Κυριακίδη 1 Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκη Τηλ: , Fax: edosiadi@yahoo.gr Corresponding author E. Dosiadi 1, Stilponos Kiriakidi str AHEPA University Hospital Thessaloniki, Greece Tel: , Fax: edosiadi@yahoo.gr