Διφυλομορφίες, Γοναδικές Δυσγενεσίες. ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΧΡΙΣΤΟΠΟΥΛΟΣ, MD,MSc,PhD. ΜΑΙΕΥΤΗΡΑΣ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΣ

Transcript

1 Διφυλομορφίες, Γοναδικές Δυσγενεσίες ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΧΡΙΣΤΟΠΟΥΛΟΣ, MD,MSc,PhD. ΜΑΙΕΥΤΗΡΑΣ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΣ

2 Διαταραχές διαφοροποίησης του φύλου (Disorders of sex development: DSD) συγγενείς διαταραχές στο χρωμοσωμικό, γοναδικό ή ανατομικό φύλο

3 Ορολογία για διαταραχές διαφοροποίησης φύλου Παλαιά ορολογία Διαφυλικό άτομo (intersex) Αρρην ψευδερμαφροδιτισμός Ατελής αρρενοποίηση (undervirilisation - undermasculinisation) ΧΥ άρρενος Θήλυς ψευδερμαφροδιτισμός Αρρενοποίηση (overvirilisation overmasculinisation) του ΧΧ θήλεος Αληθής ερμαφροδιτισμός XX άρρην ή XX αναστροφή φύλου XY αναστροφή φύλου Νέα ορολογία Διαταραχή της διαφοροποίησης του φύλου (disorders of sex development (DSD) Διαταραχή της διαφοροποίησης του φύλου σε 46, ΧΥ άτομο Διαταραχή της διαφοροποίησης του φύλου σε 46, ΧΧ άτομο Διαταραχή της διαφοροποίησης του φύλου σε άτομο με ωοθηκόρχι 46, ΧΧ ορχική διαταραχή διαφοροποίησης του φύλου (testicular DSD) 46, ΧΥ πλήρης γοναδική δυσγενεσία

4 Φυλετική διαφοροποίηση Το φύλο επηρεάζει τη ζωή μας τις σχέσεις μας τον τρόπο που σκεφτόμαστε τον τρόπο που λειτουργούμε Το φύλο καθορίζεται στη σύλληψη από τα φυλετικά Χ και Υ kαι συνδυάζεται με κοινωνικά δεδομένα. Υπό τον έλεγχο ορμονών: αναπτύσσονται τα αναπαραγωγικά όργανα και επιβεβαιώνεται η σεξουαλική ταυτότητα. Κοινωνικά στοιχεία επηρεάζουν τα σεξουαλικά συναισθήματα

5 Γονίδια που παρεμβαίνουν στην διαφοροποίηση

6 MIS (Mullerian( inhibiting substance) ή AMH (Anti-mullerian hormone) εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 19p13.3-p13.2. παράγεται από τα κύτταρα Sertoli προκαλεί υποστροφή των πόρων του Muller Είναι απαραίτητοι αρκετοί παράγοντες όπως: το SF1, το SOX9 και το WT1 -που δρουν συνεργικάκαθώς και το DAX1 που έχει ανταγωνιστική δράση. Οβαθμόςανατομικήςυποστροφήςτωνπόρωντου Müller είναι άμεσος με την συγκέντρωση της MIS.

7 NR5A1 προϊόν του είναι ο στεροειδικός παράγων-1, steroidogenic factor-1, SF1) εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 9q33 κωδικοποιεί πυρηνικό υποδοχέα (SF1) που ρυθμίζει τη μεταγραφή γονιδίων για αναπαραγωγή, στεροειδογένεση και διαφοροποίηση του φύλου όπως το γονίδιο της στερεοειδικής υδροξυλάσης του κυττοχρώματος Ρ450. εκφράζεται σε όλους τους στεροειδοπαραγωγούς ιστούς (επινεφρίδια, όρχεις, ωοθήκες), πρόσθια υπόφυση και υποθάλαμο. εμπλέκεται στον αρχικό σχηματισμό της γονάδας. ο SF1 ενέχεται στη ρύθμιση της μεταγραφής του γονιδίου που κωδικοποιεί την ΑΜΗ. Ο SF1 δρα σε συνέργεια με ένα ακόμα γονίδιο, το WT1, ενώ τη συνεργική αυτή δράση ανταγωνίζεται το γονίδιο DAX1.

8 Wnt4 (wingless-related mouse mammary tumor virus integrated site 4) εκφράζεται στο μεσέγχυμα γύρω από τους πόρους του Müller. θεωρείται αντι-ορχικό γονίδιο, αναστέλλει τη λειτουργία γονιδίων για παραγωγή ανδρογόνων και σύνθεση της τεστοστερόνης (πχ γονίδίων 17α-υδροξυλάσης και 3β-ΟΗ-στεροειδο-αφυδρογονάσης). επάγει την έκφραση του DAX1. DAX1 (DSS-AHC Critical region on the X chromosome gene 1) εντοπίζεται στο χρωμόσωμα Xp21.3 κωδικοποιεί πρωτεϊνη-μέλος υπερ-οικογένειας υποδοχέων. Εκφράζεται σε γονάδες, φλοιό επινεφριδίων, υποθάλαμο, υπόφυση. παρεμποδίζει τη στεροειδογένεση καταστέλλοντας πρωτεΐνες για τη διαφοροποίηση των όρχεων.

9 WT1 (Wilms tumor 1) στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 11p13 κωδικοποιεί μεταγραφικό παράγοντα για την διαφοροποίηση της oυρογεννητικής ακρολοφίας στον μεσόνεφρο και στα δύο φύλα, στα αρχικά στάδια της ανάπτυξης των γονάδων. Εκφράζεται, σε νεφρό, ουρογεννητική ακρολοφία, κύτταρα Sertoli, μήτρα και επιθηλιακά κύτταρα ωοθήκης. ασκεί ποικίλες δράσεις κατά την γοναδογένεση του άρρενος συνδεόμενο με τον εκκινητή του SRY και ενεργοποιώντας τον. LH-R Τόσο η HCG όσο και η LH προσδένονται στον υποδοχέα της LH (LH-R), ένα διαμεμβρανικό υποδοχέα που μεταβιβάζει το ενδοκυττάριο σήμα μέσω G πρωτεϊνών.

10 SRY (Sex determining region of the Y) θεωρείται το καθοριστικό γονίδιο του άρρενος φύλου, εντοπίζεται κοντά στο ψευδοαυτοσωμικό όριο του βραχέος σκέλους του χρωμοσώματος Υ (Υp11.3). Κωδικοποιεί μεταγραφικό παράγοντα που εκφράζεται τόσο στα αρχέγονα γεννητικά κύτταρα, όσο και στα πρόδρομα κύτταρα Sertoli. διαφοροποιεί τα κύτταρα Sertoli μέσω σύνδεσης στον εκκινητή του SOX9 SOX 9 (SRY box containing gene 9) εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 17q24. ομοιότητα 71% προς την αντίστοιχη περιοχή του SRY Η έκφρασή του επάγεται άμεσα από το γονίδιο SRY και συμμετέχει στον αρχικό καθορισμό της εξέλιξης των κυττάρων Sertoli. Αρχικά σχεδόν όλα τα κύτταρα Sertoli εκφράζουν το SOX9. εκφράζεται μέχρι την ενηλικίωση

11 Αδιαφοροποίητο στάδιο Την 5η εβδομάδα, αναπτύσσονται δύο μη αδιαφοροποίητες γονάδες που θα εξελιχθούν σε όρχεις ή ωοθήκες. Οι αδιαφοροποίητες γονάδες σχηματίζουν δύο ζεύγη πόρων πόροι του Muller -> ωοθήκες. πόροι του Wolf -> όρχεις. Η επικράτηση της μίας εκ των δύο αναπτυξιακών επιλογών συμβαίνει κατά την 6η εβδομάδα κύησης και εξαρτάται από το είδος των φυλετικών χρωμοσωμάτων. γονίδιο SRY (βραχέα σκέλη του Υ): ενεργοποίηση = ανάπτυξη ανδρικών γεννητικών οργάνων μη ενεργοποίηση = ανάπτυξη θηλυκών γεννητικών οργάνων

12 Αν δεν υπάρξει επίδρασηλειτουργία του όρχεος, ανεξαρτήτως χρωμοσωμικού φύλου, τα γεννητικά όργανα και ο ουρογεννητικός κόλπος θα εξελιχθούν προς τον τύπο του θήλεος.

13 Σύνδρομα γοναδικής δυσγενεσίας

14 Σύνδρομα γοναδικής δυσγενεσίας Ο όρος γοναδική δυσγενεσία χρησιμοποιείται ανεξάρτητα της χρωμοσωμικής σύστασης των ατόμων αυτών: 45,Χ, 46,ΧΧ, 46,ΧΥ, μωσαϊκών και Χ ή Υ δομικών ανωμαλιών.

15 Στις Χ-αυτοσωματικές μεταθέσεις ο φαινότυπος εξαρτάται από τα σημεία τομής αν δεν διακόπτονται λειτουργικοί γόνοι δεν έχουμε σύμπτωμα Αν το σημείο τομής βρίσκεται μέσα στην περιοχή Xq13-q26 έχουμε γοναδική δυσγενεσία. Ίσως παρουσιαστεί δυσγενεσία χωρίς χρωμοσωμική ανωμαλία (μη-ανιχνεύσιμη έλλειψη, ανωμαλία απενεργοποίησης Χ, μη-ανιχνεύσιμα μωσαϊκά) Η κλινική εικόνα πάντα συσχετίζεται με το είδος της χρωμοσωμικής ανωμαλίας.

16 Γοναδική δυσγενεσία Η συχνότερη αιτία 1 ο παθούς αμηνόρροιας (30-40%). 45, Χ (50%) μωσαϊκό 45,Χ/46ΧΧ ή άλλων συνδυασμών(25%) φυσιολογικό καρυότυπο θήλεος 46,ΧΧ (25%). Η γοναδική δυσγενεσία 2 ο παθή αμηνόρροια, 46ΧΧ, μωσαϊκά, απώλεια του βραχέος ή μακρού σκέλους του ενός χρωμοσώματος Χ, 45,Χ Γοναδική δυσγενεσία 46,ΧΧ συνδυάζεται συχνά με νευροαισθητήριο βαρηκοΐα (σύνδρομο Perrault) (ακουομετρία) Αμιγής γοναδική δυσγενεσία = και οι δύο γονάδες ταινιοειδής (περιέχουν μόνο συνδετικό ιστό χωρίς γεννητικά κύτταρα). Μεικτή γοναδική δυσγενεσία = γονάδα ταινιοειδής, στην άλλη ορχικός ιστός

17 Σύνδρομο Turner Κλασσικό 45 Χ0 Μωσαϊκό 46ΧΧ / 45Χ0

18 Σύνδρομο Turner (45,Χ) περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1938, απουσία σωματίου Barr και η παρουσία ενός μόνο Χ χρωμοσώματος αναφέρεται το 1954 επιβεβαιώνεται κυτταρογενετικά το /2.500 η πιο συχνή χρωμοσωμική αιτία αποβολών 1 ου τριμήνου. μόνο 1/100 έμβρυα με σύνδρομο, επιζούν μέχρι το τέλος 40-60% έχουν καρυότυπο 45 Χ 10% 45Χ/46,ΧΧ, 3% 45Χ/46,ΧΥ το υπόλοιπο = Χ-δομικές ανωμαλίες και διάφορα μωσαϊκά. ποσοστό ανίχνευσης: 34% με κυτταρογενετικές τεχνικές, FISH 60%, RT-PCR 75%

19 Η μερική ή πλήρη μονοσωμία του χρωμοσώματος Χ οφείλεται στο μη διαχωρισμό των χρωμοσωμάτων στη πατρική ή μητρική μείωση ή σε μεταζυγωτικό μιτωτικό λάθος. Σφάλμα: 80% στην πατρική μείωση και 20% στην μητρική Στα άτομα με 45,Χ, δεν έχουν σωμάτιο Barr. Τα άτομα με δομικές ανωμαλίες του Χ συμπεριλαμβανομένων (ελλείψεις τμημάτων του Χ ή δακτυλιοειδή χρωμοσώματα) όπου ο αριθμός των χρωμοσωμάτων είναι 46, έχουν σωμάτιο Barr (συνολικα 30%).

20 Καρυότυποι συνδρόμου Turner ΜΗ ΜΩΣΑΪΚΑ ή ΧΧ ή ΧΧ ΜΩΣΑΪΚΑ

21 Μωσαϊκισμοί Διαφορετικές κυτταρικές σειρές με διαφορετικά τμήματα ή ακέραια φυλετικά χρωμοσώματα Μία φυσιολογική και μια παθολογική κυτταρική σειρά (απώλεια τμήματος ή ολοκλήρου του Χ, χωρίς Υ - 46,ΧΧ/45,Χ-) = πλειάδα φαινοτύπων: φυσιολογική ενήβωση, (ύψος, μαστοί, τρίχωση), εμμηναρχή, εμμηνορρυσία και σπάνια κυήσεις. Σίγουρα πρώιμη εμμηνόπαυση (επιταχυνόμενη ατρησία) Τμήμα Υ χρωμοσώματος = ύπαρξη ορχικού ιστού = 40% κακοήθης εξαλλαγή ή/και αρρενοποίηση (70%) 5% Turner έχουν καρυότυπο με μωσαϊκό Υ

22 Καρυότυπος 45,X/46, /46,X+m Ανώμαλο χρωμοσωμικό υλικό άγνωστης προέλευσης πιθανόν από το Υ χρωμόσωμα. Η παρουσία αλληλουχιών του γονιδίου SRY στο γονιδίωμα θέτει τα άτομα αυτά σε κίνδυνο 30% εξαλλαγής των δυσγενετικών γονάδων σε γονοδοβλάστωμα (Ηλικία εμφάνισης ποικίλλει, από 6 ετών) Το γοναδοβλάστωμα θεωρείται καλοήθες, (σαν in situ). Σε 50-60% εξελίσσεται σε δυσγερμίνωμα ή αρρενοβλάστωμα (συνοδεύεται με αρρενοποίηση).

23 Συσχέτιση Φαινότυπου-Γονότυπου Ανάλογα με την χρωμοσωμική ανωμαλία ποικίλλουν: τα 2 ο γενή χαρακτηριστικά του φύλου, η ανάπτυξη των έξω γεννητικών οργάνων το ύψος Έλλειψη στο βραχύ σκέλος του Χ (ΧΧp-): φαινότυπο Turner, λίγο ψηλότερες από τις 45,Χ αν υπάρχει έμμηνος ρύση = μεγαλύτερης διάρκειας Έλλειψη στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος Χ(ΧΧq-) έχει σαν αποτέλεσμα λιγότερα κλινικά στίγματα Turner από τις 45,ΧήτιςΧΧp-.

24 Οι γονάδες. Ετερό/αμφοτερόπλευρες ταινιοειδείς γονάδες χωρίς ωοκύτταρα μακροσκοπικά είναι επιμήκης, λευκωπή, μήκους 2-3 cm και πάχους 0,5 cm, στη θέση των ωοθηκών. Μικροσκοπικά, πυκνό ινώδες στρώμα και πυλαία κύτταρα αγνώστου προελεύσεως, χωρις ωοκύτταρα Έμβρυο: ίσως μοιάζει με φυσιολογική ωοθήκη. αρχέγονα πρωτογενή ωοθυλάκια έχουν βρεθεί σε βρέφη και παιδιά αλλά εκφυλίζονται μέχρι την ηλικία των 2 ετών.

25 Αποτέλεσμα Στην εφηβεία δεν έχουμε γοναδική παραγωγή στεροειδών του φύλου => απουσία αυτόματης έναρξης της διαδικασίας της ήβης. 5-10% γυναικών με Turner, έχουνέμμηνορύσηγια μήνες ή χρόνια, αλλά καταλήγουν σε πρόωρο εμμηνόπαυση. Τα οιστρογόνα είναι χαμηλά και οι γοναδοτροπίνες αυξημένες. Τα 2 ο γενή χαρακτηριστικά φύλου = παιδόμορφα

26 Σύνδρομο Turner Θήλεα με ανωμαλία ή πλήρη εξάλειψή στο Χ χρωμόσωμα Χαμηλό ανάστημα Δερματικές πτυχές στον λαιμό Θώρακας δίκην ασπίδας (απομακρυσμένες θηλές) Βλαισοί αγκώνες Υπεργοναδοτροφική υπογοναδική αμηνόρροια Έλλειψη 2 ο γενών χαρακτηριστικών φύλου Ανωμαλίες καρδιαγγειακού, νεφρών και αυτοάνοσα Αμηνόρροια & αυξημένες γοναδοτροπίνες => καρυότυπος 40% του συνδρόμου είναι μωσαϊκά με κυτταρικές σειρές όπου συνυπάρχουν τμήματα Χ ή Υ χρωμοσώματος => Ποικιλία εκφράσεων και κλινικών χαρακτηριστικών

27 Κλινική εικόνα ΙΙ Τα σωματικά στίγματα μπορούν να ταξινομηθούν σε ανωμαλίες: Λόγω απόφραξης λεμφικών αγγείων συνεπεία απώλειας του Xp-Yp ομολόγου λεμφογενούς γόνου (λεμφοίδημα σε χέριαπόδια, δερματικές πτυχές λαιμού, χαμηλή πρόσφυση κώμης, δυσπλασία ονύχων). Σκελετικές: κοντός λαιμός, μικρογναθία, θολωτή υπερώα, βλασοί αγκώνες και γόνατα (75%), βραχύ 4ο μετακάρπιο, σκολίωση, οστεοπόρωση 50% κ.α. Καρδιακές: στένωση αορτής, Ιδιοπ. πνευμον. υπέρταση 25% Νεφρικές: πεταλοειδής νεφρός (40%), Διάφορες: επίκανθος, πτώση των άνω βλεφάρων, μελαγχρωματικές κηλίδες (60%), απώλεια ακοής

28 Το σύνδρομο συνδέεται με αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα ρευματοειδή αρθρίτιδα σακχαρώδη διαβήτη υπερχοληστεριναιμία

29 Ανάστημα Το χαμηλό ανάστημα είναι κοινό κλινικό χαρακτηριστικό Η διαφορά από το φυσιολογικό είναι εμφανής στην εφηβεία Το τελικό ύψος έχει μέση τιμή περίπου 143 εκ. Για το ύψος είναι απαραίτητοι δύο αναπτυξιακοί γόνοι στα φυλετικά χρωμοσώματα: α) ψευδαυτο-σωματικός αναπτυξιακός γόνος ο οποίος εντοπίζεται στο ακραίο τμήμα της ψευδοαυτοσωμικής περιοχής στο (Χp) και β) ειδικός αναπτυξιακός γόνος στην κεντρική περιοχή των μακρών σκελών του Υ. Το ύψος των γυναικών με σύνδρομο Turner εξαρτάται: 1) από τη δόση των γονιδίων σε αυτές τις περιοχές, 2) από τη διαφοροποίηση της ευχρωματίνης της περιοχής, 3) από το μέγεθος της έλλειψης των βραχέων ή μακρών σκελών του χρωμοσώματος Χ και 4) από την ύπαρξη αναπτυξιακών γόνων που διαφεύγουν την ανενεργοποίηση

30 Τurner μωσαϊκό, με μια φυσιολογική κυτταρική σειρά 46,ΧΧ έχουν μεγαλύτερο ύψος, αυξημένη γονιμότητα και λιγότερα στίγματα της νόσου. Χρήση ανασυνδυασμένης αυξητικής ορμόνης μαζί με οξανδρολόνη

31 Νόηση και ψυχισμός ΙQ μεταξύ (αμφισβητείται) Νοητική καθυστέρηση συνήθως εμφανίζονται σε άτομα με μωσαϊκό 45,Χ/46,X,r(x) Μοριακή μελέτη έδειξε ότι το ΧΙST (κέντρο ανενεργοποίησης του χρωμοσώματος Χ) είτε απουσιάζει είτε δεν εκφράζεται. Καλοσύνη-ανωριμότητα-παιδική συμπεριφορά Ψυχολογικά προβλήματα αρχίζουν μετεφηβικά

32 Διαταραχές της διαφοροποίησης του φύλου σε άτομα με καρυότυπο 46, ΧΥ Παλαιότερη Ορολογία Αρρην (ΧΥ) ψευδερμαφροδιτισμός

33 Καθορισμός άρρενος φύλου απαραίτητη η παρουσία του SRY - καταστέλλει το DAX1 => ενεργοποίηση του SOX9 (απαραίτητο για ανάπτυξη των κυττάρων Sertoli). WT1, SF1, και LIM1 εμπλέκονται στην έκφραση του SRY καισυμβάλλουνστηνεγκατάσταση κατάλληλου ιστικού ή βιοχημικού περιβάλλοντος για τη δράση του. Πέρας 7 ης εβδομάδας, εκκρίνεται από τα κυτ. Sertoli ο MIS => αναστολή πόρων του Müller. 8 η εβδ κύησης: εμφάνιση κυτ. Leydig και παραγωγή τεστοστερόνης (μέγιστα επίπεδα την 13η εβδ-βασικός παράγοντας διαφοροποίησης - ξεκινά 8 η, συμπληρώνεται η εβδ, συνεχίζεται ως γέννηση) Ίσως ενέχονται σε διαφοροποίηση και πολλαπλασιασμό των κυττάρων Leydig τα γονίδια DHH (Desert hedgehog) και PDGF (Platelet-derived Growth Factor). Κύριος διεγερτικός παράγοντας παραγωγής τεστοστερόνης στα αρχικά στάδια διαφοροποίησης φαίνεται να είναι η χοριακή γοναδοτροπίνη (HCG). Η διαφοροποίηση των πόρων του Wolff ακολουθεί την υποστροφή των πόρων του Müller Απαιτεί φυσιολογική λειτουργικότητα ενζύμων της στερεοειδογένεσης. Απαραίτητη τεστοστερόνη α) αυτούσια (διαφοροποίηση πόρων Wolff σε έσω γενν. όργανα άρρενος, β) μετά μετατροπή σε διυδροτεστοστερόνη (DHT) μέσω 5α-αναγωγάσης (αρρενοποίηση έξω γενν. οργάνων).

34 Γοναδική δυσγενεσία 46ΧΥ Φαινοτυπικά θήλεα (σύνδρομο Swyer) Καρυότυπο 46ΧΥ Αποτυχία ορχικής διαφοροποίησης => μη αρρενοποίηση έξω γεννητικών οργάνων και παραμονή των πόρων του Μuller Γονάδες ταινιοειδείς Δεν παρήγαγαν τεστοστερόνη Δεν παρήγαγαν ΑΜΙ => φυσιολογικά γεννητικά όργανα θήλεος μήτρα, τράχηλος και ωαγωγοί

35 Aμιγής γοναδική δυσγενεσία 46,ΧΥ (Σύνδρομο Swyer) Ελλείψεις ή μεταλλαγές του παράγοντα TDF έχουν αναφερθεί. Περίπου 10-15% των 46,ΧΥ γυναικών έχουν μεταλλαγή στο SRY γονίδιο. Φυλοσύνδετοι γόνοι έχουν ενοχοποιηθεί Διαταραχές γονιδίων DAX1, SOX9, SF1, WT1 και LH-R

36 Κυριότερα κλινικά ευρήματα γυναικεία επίπεδα τεστοστερόνης δενεμφανίζουνενήβωση υποπλαστικοί μαστοί 1 ο παθή αμηνόρροια φυσιολογικό ανάστημα χωρίς σωματικές ανωμαλίες φυσιολογική νοητική λειτουργία

37 Δυσγενετικές γονάδες πρέπει να αφαιρούνται (εξαλλαγή: 20-30% δυσγερμίνωμα ή γονοδοβλάστωμα -1 η ή 2 η δεκαετία) ΟγόνοςGBY στην κεντρομεριδιακή περιοχή του Υq χρωμοσώματος ενοχοποιείται για την ανάπτυξη γοναδοβλαστώματος σε άτομα με δυσγενετικές γονάδες και Υ χρωμοσωμικό υλικό. Κατάλληλη αγωγή υποκατάστασης

38 Σύνδρομο πλήρους αντίστασης στα ανδρογόνα CAIS- Complete Androgen insensitivity syndrome παλαιός όρος: συνδρόμο θηλεοποιητικών όρχεων, άρρενα ψευδερμαφρόδιτα 1: γεννήσεις. φαινότυπο θήλεος συνήθως σε διερεύνηση 1 ο παθούς αμηνόρροιας

39 Σύνδρομο πλήρους αντίστασης στα ανδρογόνα 46,ΧΥ με λειτουργικό Υ και ενεργό SRY γονίδιο (γονάδες = όρχεις) έλλειψη ή δυσλειτουργία ενδοκυττάριου υποδοχέα ανδρογόνων (μακρύ σκέλος του Χq11-q12) = αποτυχία αρρενοποίησης ενδομήτρια Οι όρχεις παρήγαγαν ανδρογόνα (τεστοστερόνη) και αντιμυλλέρειο ορμόνη κατά την εμβρυική περίοδο, ΗΑΜΗανέστειλεανάπτυξηπόρωνMüller => απουσία έσω γενν. οργάνων θήλεος

40 Σύνδρομο πλήρους αντίστασης 46,XY / SRY στα ανδρογόνα Όρχεις MIF Τεστοστερόνη 5-α-ρεδουκτάση Απουσία υποδοχέων ανδρογόνων Xq11-12 Γυναικεία έξω γεννητικά όργανα Ανδρικά έσω γεννητικά όργανα

41 Σύνδρομο πλήρους αντίστασης Φαινοτυπικά θήλεα με όρχεις (βουβώνες ή ενδοκοιλιακά) Μετατροπή τεστοστερόνης σε οιστρογόνα => κ.φ. μαστοί φυσιολογικό ύψος Απούσα/πτωχή σεξουαλική τρίχωση (εφηβαίου & μασχάλης) Έξω γεννητικά όργανα θήλεος Τυφλός αβαθής κόλπος - πλαστική κόλπου δενυπάρχουνμήτρακαιωαγωγοί. 1 ο παθής αμηνόρροια στα ανδρογόνα κακόηθες σεμίνωμα 3% (Γοναδεκτομή μετά την εφηβεία)

42 Καρυότυπος Κληρονομικότητα Σεξουαλική τρίχωση εφηβαίου/μασχάλη Τεστοστερόνη πλάσματος Συνυπάρχουσες ανωμαλίες Γοναδική νεοπλασία Σύνδρομο MRKH 46ΧΧ Άγνωστη Φυσιολογική, θήλεος Φυσιολογικά επίπεδα θήλεος Συχνές Φυσιολογική επίπτωση 46ΧΥ Υπολειπόμενη (μητρικό χρωμόσωμα Χ) Απούσα ή αραιή Επίπεδα άρρενος (φυσιολογικά ή αυξημένα) Σπάνιες CAIS Πιθανότητα Κακοήθους εξαλλαγής

43 Μερική αντίσταση στα ανδρογόνα (PAIS - partial androgen insensitivity syndrome) καρυότυπος 46,ΧΥμεφαινότυποανδρικόήγυναικείομε άλλοτε άλλου βαθμού αμφίβολα έξω γενν. όργανα (ανάλογα με υπολειμματική δραστικότητα του υποδοχέα ανδρογόνων.

44 Διαταραχές στεροειδογένεσης

45 Ελλείμματα βιοσύνθεσης της τεστοστερόνης Η απουσία πρωτεΐνης StAR (απαραίτητη για έναρξη στερεοειδογένεσης) => επινεφριδική ανεπάρκεια, απόντα ή υποπλαστικά παράγωγα πόρων του Wolff και θήλεα έξω γεννητικά όργανα (απουσία τεστοστερόνης). Παράγωγα των πόρων του Müller, θα είναι απόντα λόγω δράσης της MIS. Γονάδες = όρχεις σε άτομο με απουσία αρρενοποίησης κατά την εφηβεία. Ανεπάρκεια 3β-υδροξυ-στεροειδικής αφυδρογονάσης, 17α-υδροξυλάσης και 20-λυάσης συνοδεύονται από υποσπαδία. ανεπάρκεια 17β-υδροξυ-στεροειδικής αφυδρογονάσης (17-HSD) => ανεπαρκή σύνθεση ανδρογόνων => 46ΧΥ, έξω γενν. όργανα θήλεος, ψηλαφητοί όρχεις, αρρενοποίηση, στειρότητα και γυναικομαστία.

46 Ανεπάρκεια της 5α αναγωγάσης 2 μετατρέπει την τεστοστερόνη σε διυδροτεστοστερόνη Επί ανεπάρκειας οι πάσχοντες γεννώνται με έξω γεννητικά όργανα που μπορεί να ποικίλλουν από αμφίβολα έως ήπιες μορφές υποσπαδία, παράγωγα των πόρων του Wolff αναπτύσσονται κφ τα παράγωγα των πόρων του Müller είναι απόντα οι γονάδες είναι φυσιολογικοί όρχεις. Κατά την εφηβεία, παρατηρείται μερική αρρενοποίηση, συνήθως χωρίς γυναικομαστία και μη-ψηλαφητό προστάτη

47 Σύνδρομο παραμονής μυλλεριανών πόρων οχι αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα. Οι ασθενείς μπορεί να είναι γόνιμοι. Διαγιγνώσκεται σε εγχείρηση βουβωνοκήλης όταν στον κηλικό σάκο ανευρίσκονται μήτρα ή ωαγωγοί. Οι όρχεις βρίσκονται στο ίδιο ημιόσχεο και ιστολογικά έχουν κφ υφή. Κρυψορχία σε 20% των περιπτώσεων. Εάν δεν γίνει έγκαιρα ορχεοπηξία, προοδευτικά οι όρχεις ατροφούν επιδιδυμίδες φυσιολογικές, σπερματικοί πόροι βραχείς σε επαφή με μήτρα (ατροφική μετά την εφηβία λόγω έλλειψης οιστρογόνων) Κόλπος υποτυπώδης. Αφαίρεση μήτρας/σαλπίγγων, προστατεύοντας σπερματικούς πόρους.

48 Γοναδική δυσγενεσία 46,ΧΧ

49 Διαταραχές γοναδικής ανάπτυξης σε καρυότυπο 46, ΧΧ Ωοθηκόρχις σε άτομο 46, ΧΧ (παλαιά ονομασία: αληθής ερμαφροδιτισμός)

50 45% μικτή γονάδα με ιστολογική παρουσία σπερματικών σωληναρίων και αρχέγονων ωοθυλακίων (ενδιάμεσες μορφές στις υπόλοιπες περιπτώσεις). Ενίοτε ανιχνεύεται το SRY Πιθανά, μετάλλαξη αυτοσωματικού χρωμοσώματος, που συμμετέχει στην ορχική διαφοροποίηση. Ίσως υπάρχει μικτή γονάδα (άμφω ή μονόπλευρα) με παρουσία ωοθήκης (συνήθως αριστερά) ήόρχεος(συνήθως δεξιά), είτε ταινιοειδούς γονάδας ετερόπλευρα. παρουσία αμιγούς ορχικού ιστού είναι σπάνια (περίπου 9%). Συνήθως ωοθηκικός ιστός = κφ και ορχικός = δυσγενετικός.

51 Ο κλινικός φαινότυπος = ανάλογος με προεξάρχουσα γοναδική σύσταση. Συνηθέστερα: αμφίβολα γενν. όργανα, μικρό πέος, περινεϊκό υποσπαδία και ατελή σύγκλειση των οσχεϊκών πτυχών Σπάνια: κφ γενν. όργανα θήλεος με κλειτοριδομεγαλία ή άρρενος. Συνήθως διαμορφώνεται ωαγωγός, ή όταν υπερέχει το ορχικό στοιχείο, σπερματικός πόρος. Συνήθως υπάρχει μήτρα, αν και υποπλαστική ή μονόκερη. Οι γονάδες μπορεί να βρίσκονται στα μεγάλα χείλη, στο περίνεο, στο βουβωνικό πόρο ή μέσα στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Ωοθυλακιορρηξία συμβαίνει συχνά, ενώ σπερματογένεση σπανίως. Συνήθως θεωρούνται θήλεα στην γέννηση, λόγω μεγέθους του φαλλού. Σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών αναφέρονται όγκοι των γονάδων. Σημαντικόρόλοστηδιάγνωση: λαπαροσκόπηση και βιοψία γονάδων.

52 Σε περιπτώσεις επιλογής άρρενος φύλου γίνεται υστερεκτομή, εκτομή γονάδων ή διατήρηση γονάδας με κυρίαρχο το ορχικό στοιχείο αφαιρώντας το ωοθηκικό, καθήλωση της γονάδας στο όσχεο, πλαστική υποσπαδία (ευθειασμός φαλλού και ουρηθροπλαστική) και πλαστική μείωσης της γυναικομαστίας. Σε περιτπώσεις επιλογής θήλεος φύλου, διατηρούνται μήτρα, ωαγωγοί και γονάδες με κυρίαρχο το ωοθηκικό στοιχείο, αφαιρώντας το ορχικό μέρος και ακολουθεί πλαστική θηλεοποίησης, δηλαδή κλειτοριδοπλαστική και κολποπλαστική.

53 Διαταραχή της ορχικής διαφοροποίησης σε 46, ΧΧ άτομο (προηγούμενη ονομασία: : 46, ΧΧ άρρεν ή 46, ΧΧ αναστροφή του φύλου)

54 1/ άτομα με άρρενα φαινότυπο. 90% υπάρχει διαμετάθεση (translocation) του SRY από το βραχύ σκέλος του Υ, στο Χ ή στα αυτοσωματικά χρωμοσώματα. φαινότυπος άρρενος και γεννητικά όργανα είναι συνήθως κφ άρρενος 10-15% συνυπάρχει υποσπαδίας λείπει ο παράγων ΑΖF (azoospermia factor gene), (μακρύ σκέλος Υ), => συνήθως αζωοσπερμία. Αναφέρονται επίσης 46, ΧΧ με όρχεις, χωρίς SRY φαινότυπος άρρενος, με κφ ή ατελώς ανεπτυγμένα γεννητικά όργανα, μικρούςόρχειςκαιαζωοσπερμία. Περίπτωση βρέφους με υποσπαδία και 46,XX,dup(17)(q23.1q24.3)/46, XX καρυότυπο, δηλαδή διπλασιασμό του SOX9, στο μητρικό χρωμ. 17 Περίπτωση 46, ΧΧ απόντος του SRY, με άρρενα γενν. οργανα σε διπλασιασμό τμήματος του μακρού σκέλους του χρωμ 22 (γονίδιο SOX10 στη θέση 22q13)

55 ΘΕΩΡΙΑ: Οι διαφορετικοί φαινότυποι ανάμεσα στα άτομα 46, ΧΧ με παρουσία ωοθηκόρχι και διαμετάθεση του SRY και στα άτομα 46, ΧΧ με διαταραχή της ορχικής διαφοροποίησης τα οποία φέρουν την ίδια διαμετάθεση του SRY, μπορεί να οφείλονται σε διαφορετική ενεργοποίηση του χρωμοσώματος Χ. Ετσι, όταν η διαμετάθεση του SRY συμβεί σε ενεργό χρωμόσωμα Χ, τότε ο φαινότυπος και τα εξωτερικά γεννητικά όργανα είναι άρρενος, ενώ όταν συμβεί σε ανενεργό χρωμόσωμα Χ, πιθανά ευνοείται η ανάπτυξη ωοθηκόρχι.

56 Γοναδική δυσγενεσία σε άτομο 46, ΧΧ

57 θήλυ φαινότυπο δεν αναπτύσσουν τα 2 ο γενή χαρακτηριστικά του φύλου ταινιοειδείς γονάδες αυξημένες γοναδοτροπίνες Κφ ανάστημα χωρις κλινικά σημεία Κατά τα 2/3, η νόσος κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα βρέθηκαν μεταλλάξεις στο γονίδιο του υποδοχέα της FSH

58 Αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων Υπερέκκριση ανδρογόνων εμβρυϊκής προέλευσης 1. Συγγενής υπερπλασία φλοιού επινεφριδίων (congenital adrenal hyperplasia, CAH)

59 Κληρονομούνται ως αυτοσωματικές υπολειπόμενες διαταραχές. διαταραχή βιοσύνθεσης στεροειδών στα επινεφρίδια, ανεπαρκή έκκριση κορτιζόλης, υπερέκκριση ACTH, αυξημένη παραγωγή ενδιάμεσων στεροειδικών προϊόντων υπερπλασία του φλοιού των επινεφριδίων Ο βαθμός αρρενοποίησης εξαρτάται: από τον τύπο του ελλειμματικού ενζύμου, το βαθμό υπερανδρογοναιμίας το στάδιο διαφοροποίησης, όταν επιδρά η υπερανδρογοναιμία.

60 Τα έσω γενν. όργανα δεν επηρεάζονται (η διάπλαση συμπληρώνεται περι την 10 η εβδ), καθως τα επινεφρίδια λειτουργούν από την 12 η εβδ. Η διάπλαση των έξω γενν οργάνων συμπληρώνεται περί την η εβδ. Τα ενδιάμεσα στεροειδικά προϊόντα μετατρέπονται σε επινεφριδικά ανδρογόνα που μεταβολίζονται σε τεστοστερόνη και διυδροτεστοστερόνη και προκαλούν αρρενοποίηση των έξω γεννητικών οργάνων του θήλεος.

61 Εάν αυτό συμβεί σε πρώιμο στάδιο: μπορεί να υπάρχει αύξηση μεγέθους κλειτορίδας, πλήρης ή μερική σύγκλειση των οσχεϊκών πτυχών, επιμήκυνση ουρηθρικών πτυχών σχηματισμόςπεϊκήςουρήθρας. Απουσιάζουν όρχεις, μόνο εκβολή ουρήθρας και κόλπου στο οσχεο. τα νεογνά μοιάζουν με άρρενα με αμφο- κρυψορχία και υποσπαδία Αν δεν αντιμετωπιστούν άμεσα, η αρρενοποίηση θα επιταθεί με εμφάνιση τρίχωσης εφηβαίου και μασχαλών και μεγαλύτερη ανάπτυξη του «φαλλού» σε ηλικία 2-4 ετών. Η οστική ηλικία και η σύγκλειση των επιφύσεων θα είναι προχωρημένη με αποτέλεσμα χαμηλό τελικό ανάστημα.

62 (α) Έλλειψη της 21-υδροξυλάσης (CYP21A2), 2), με αρρενοποίηση με/ή χωρίς απώλεια άλατος 90-95% των ΣΥΕ κλασσική μορφή 1/ στην λευκή φυλή και 1/ στην μαύρη ήπια μορφή (μη κλασικής) 1/500, ετεροζυγώτες 1/60. Το γονίδιο, που κωδικοποιεί το ένζυμο CYP21A2, εδράζεται στο χρωμόσωμα 6 (6p21.3). 17-ΟΗ Pr και η 21-δεοξυκορτιζόλη (μεταβολίτης 17-ΟΗ Pr, αντί της φυσιολογικά παραγόμενης 11-δεοξυκορτιζόλης) είναι αυξημένες.

63 Φαινότυπος έλλειψης 21-υδροξυλάσης 1. απλή αρρενοποιητική μορφή (simple virilizing- SV ): ποικίλη αρρενοποίηση έξω γενν. οργάνων, περιφερική πρώιμη ήβη, επιτάχυνση οστικής ηλικίας. 2. μορφή με απώλεια άλατος (salt wasting- SW): έλλειψη αλδοστερόνης και συμπτώματα απώλειας άλατος (υπονατριαιμία, υπερκαλιαιμία, αφυδάτωση) 3. ήπια μορφή (μη κλασσική μορφή της νόσου-late onset): εμφανίζεται ως πρώιμη ήβη και σε ενηλίκους ως δασυτριχισμός και αμηνόρροια ή/και διαταραχές εμμήνου ρύσεως και PCOS.

64 (β) Έλλειψη της 11 β-υδροξυλάσης (CYP11Β1), 1), με αρρενοποίηση και υπέρταση 5-8% των ΣΥΕ (συχνότητα 1/ γεννήσεις). γονίδιο, που κωδικοποιεί το ένζυμο εδράζεται στο χρωμόσωμα 8q21. Μεταλλάξεις οδηγούν σε διαφορετικούς φαινότυπους. Δεν συντίθεται κορτιζόλη και αλδοστερόνη. 11-δεοξυκορτικοστερόνη (DOC) και η 11-δεοξυκορτιζόλη είναι αυξημένες, => υπέρταση. Τα αυξημένα ανδρογόνα => αρρενοποίηση έξω γενν. οργάνων, ψευδή πρώιμη ήβη, επιτάχυνση οστικής ηλικίας. Στην σπάνια μη κλασσική μορφή: δεν υπάρχει αρρενοποίηση έξω γενν. οργάνων, αλλά εμφάνιση σημείων υπερανδρογοναιμίας στην παιδική ηλικία και διαταραχών της εμμήνου ρύσεως στην ενήλικη ζωή.

65 (γ) Έλλειψη της 3β-ΟΗ-στεροειδο-αφυδρογονάσης (HSD3B2) ηλιγότεροσυχνήμορφή(2% των ΣΥΕ). δύο τύποι του ενζύμου από δύο διαφορετικά γονίδια έλλειψη του ενζύμου αυτού αφορά και τα 3 τμήματα της στεροειδογένεσης (αλατοκορτικοειδή, γλυκοκορτικοειδή και στεροειδή φύλου). Δεν συντίθενται κορτιζόλη και αλδοστερόνη και αναστέλλεται ημετατροπήτωνδ4 στεροειδών σε Δ5 στεροειδή. ΟλόγοςΔ5 /Δ 4 στεροειδή είναι αυξημένος.

66 (γ) Έλλειψη της 3β-ΟΗ-στεροειδο-αφυδρογονάσης (HSD3B2) Η 17-ΟΗ πρεγνενολόνη και η DHEA (και οι μεταβολίτες τους) είναι αυξημένες. Επειδή τα ανδρογόνα που εκκρίνονται είναι ασθενή, προκαλείται ήπια αρρενοποίηση, συνήθως μόνο κλειτοριδομεγαλία. Η απώλεια άλατος δεν παρατηρείται σε όλες τις ασθενείς. Εχει περιγραφεί μη κλασσική μορφή της νόσου με δασυτριχισμό και διαταραχές έμμηνης ρύση σε ενήλικες.

67 Αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων εμβρυο-πλακουντιακής προέλευσης

68 Έλλειψη αρωματάσης (CYP19Α1: 1: P450arom) Καταλύει την αρωματοποίηση ανδρογόνων σε οιστρογόνα Σημαντικό για την βιοσύνθεση των οιστρογόνων Το γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 15 (15p21). Εκφράζεται σε διάφορους ιστούς πχ ωοθήκη και πλακούντας Κατά την εμβρυϊκή ζωή: έλλειψη αρωματάσης, λόγω μεταλλάξεων, => έκθεση σε υψηλά επίπεδα ανδρογόνων => αρρενοποίηση μητέρας και των έξω γενν. οργάνων του θήλεος εμβρύου. Αργότερα ισως οδηγήσει σε 1 ο παθή αμηνόρροια, ψηλό ανάστημα και κύστεις ωοθηκών. Τα οιστρογόνα είναι χαμηλά και οι γοναδοτροπίνες (κυρίως η FSH) είναι αυξημένες.

69 Ελλειψη του ενζύμου P450-οξειδοαναγωγάση (POR P450 oxidoreductase) Σπάνιο νόσημα Έλλειψή, λόγω μεταλλάξεων (7q11.2), => μερική έλλειψη 21- υδροξυλάσης (CYP21A2) και 17α-υδροξυλάσης (CYP17A1). Δεν υπάρχει έλλειψη αλατοκορτικοειδών, Συνήθως υπάρχει μερική έλλειψη γλυκοκορτικοειδών. Προγεστερόνη, 17-ΟΗ Pr και πρεγνενολόνη (και οι μεταβολίτες στα ούρα) είναι αυξημένες. Aρρενοποίηση έξω γενν. οργάνων, με παράδοξα χαμηλά ανδρογόνα μετά την γέννηση. Πιθανή αρρενοποίηση της μητέρας κατά την εγκυμοσύνη. Πιθανές σκελετικές ανωμαλίες (κρανιοσυνοστέωση, χαμηλή πρόσφυση ωτων, αραχνοδακτυλία, κλινοδακτυλία, κα)

70 Αυξημένα επίπεδα ανδρογόνων μητρικής προέλευσης (λείωμα, εξωγενής λήψη ανδρογόνων κλπ)

71 Μετά από λήψη ανδρογόνων ή προγεστερινοειδών στις πρώτες 8 εβδ. κύησης, μπορεί να παρατηρηθεί αρρενοποίηση των έξω γεννητικών οργάνων του θήλεος. Σπάνια η αρρενοποίηση θήλεος νεογνού σχετίζεται με: μητρικό ανδρογονοπαραγωγό όγκο (συνήθως αρρενοβλάστωμα), ωχρίνωμα κύησης (λουτέωμα: όγκος ωοθηκών από ωχρινοποιημένα κύτταρα της κύησης, υποστρέφει και εξαφανίζεται μετά τον τοκετό) ΣΥΕ της μητέρας (αν δεν γίνει σωστή θεραπεία). Ο βαθμός της αρρενοποίησης εξαρτάται από: στάδιο διαφοροποίησης του εμβρύου διάρκεια της έκθεσης στα ανδρογόνα. Η επίδραση ανδρογόνων = απλή κλειτοριδομεγαλία, όταν εκδηλώνεται μετά την 12η εβδ. κύησης.

72 Άλλες αιτίες Επειδή η εμβρυϊκή ανάπτυξη είναι κοινη, συγγενείς διαμαρτίες νεφρικής οδού συνδυάζονται με διαταραχές διαφοροποίησης του φύλου [ατρησία κόλπου με αμφοτερόπλευρη νεφρική αγενεσία, αλλά και σκελετικές ανωμαλίες, ατρησία πρωκτού και ανωμαλίες παχέος εντέρου, εκστροφή της κλοάκης (ή αμάρας) σύνδρομο MURCS, MRKH κλπ]. Μεταλλάξεις παράγοντα ΗΟΧ 13 (homebox transcription factor) οδηγούν σε σκελετικές ανωμαλίες και ατελή ανάπτυξη των πόρων του Μüller, σε συνδυασμό με διαταραχές ανάπτυξης του ουροποιητικού και εκστροφή της κλοάκης.

73 Γοναδική δυσγενεσία 46,ΧΧ όχι σωματικές ανωμαλίες κφ ανάστημα & έξω γεννητικά όργανα θήλεος κ.φ καρυότυπο ατελή 2 ο γενών χαρακτηριστικών φύλου αμηνόρροια, 1 ο παθής ή 2 ο παθής πρόωρη εμμηνόπαυση σε νεαρή ηλικία ταινιοειδείς γονάδες αυξημένες γοναδοτροπίνες μειωμένα οιστρογόνα. συχνή νευροπαθητική απώλεια ακοής σποραδικό ή οικογενές (αυτοσωματικό υπολειπόμενο)

74 Μικτή γοναδική δυσγενεσία φαινότυπος ανδρικός ή γυναικείος με αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα, διάφορα μεγέθη πέους/οσχέου Συνήθως οι όρχεις βρίσκονται στην κοιλιά, άτομα με όρχι σε βουβώνες ή όσχεο είναι συνήθως άνδρες ορχικός ιστός από την μία πλευρά και ταινιοειδή γονάδα από την άλλη. Μήτρα, κόλπος και τουλάχιστον ένας ωαγωγός είναι μονίμως παρόντα Ο καρυότυπος είναι 45,Χ/46,ΧΥ (2/3 περιπτώσεων). Η συχνότητα είναι άγνωστη. 2/3 μεγαλώνουν σαν γυναίκες

75 Μικτή γοναδική δυσγενεσία Η προέλευση του μωσαϊκού 45,Χ/46,ΧΥ εξηγείται με την απώλεια του Υ χρωμοσώματος σε μια αρχική μιτωτική διαίρεση ενός ΧΥ ζυγώτη. Η 46,ΧΥ κυτταρική σειρά είναι υπεύθυνη για την ανάπτυξη του όρχη, αντιθέτως η σειρά 45,Χ γιατην ανάπτυξη ταινιοειδούς γονάδας στο άλλο πλάγιο. Δενέχειβρεθείσυσχέτισηφαινοτυπικών ευρημάτων εν σχέση με το ποσοστό των κυτταρικών σειρών 45,Χ, 46,ΧΥ στις καλλιέργειες περιφερικού αίματος και δέρματος. Αρρενοποιηση και παλινδρομηση Muller = ατελής

76 Μικτή γοναδική δυσγενεσία Η ταινιοειδής γονάδα λεπτή, ωχρή, επιμήκης και εντοπίζεται είτε στον πλατύ σύνδεσμο ή κατά μήκος του πυελικού τοιχώματος. αποτελείται από ωοθηκικό στρώμα. Στην εφηβεία εκκρίνει ανδρογόνα με αποτέλεσμα αύξηση του μεγέθους του πέους και την αρρενοποίηση. Η θηλεοποίηση είναι σπάνια και όταν συμβεί η έκκριση οιστρογόνων θεωρείται ύποπτος ανάπτυξης γοναδικού όγκου.

77 Η ανάπτυξη γοναδικού όγκου 25%. Το σεμίνωμα είναι πιο συχνό από το γοναδοβλάστωμα εμφάνισή συνήθως: πριν την εφηβεία σε γυναικείο φαινότυπο χωρίς στίγματα 45,Χ ενδοκοιλιακό όρχι παρά ταινιοειδή γονάδα. Πρέπει να γίνει προφυλακτική γοναδεκτομή γιατί: Γοναδικός όγκος μπορεί να εμφανιστεί στην παιδική ηλικία και έκκριση ανδρογόνου = αρρενοποίηση στην εφηβεία

78 σε φαινότυπο άρρενος στην παιδική ηλικία ο χειρισμός είναι πιο πολύπλοκος. Οι φαινοτυπικά άνδρες είναι μη γόνιμοι αυξημένος κίνδυνος γοναδικών όγκων στη νηπιακή ηλικία με αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα κατεύθυνση του φύλου προς την πλευρά γυναίκας με εκτομή πέους και γοναδεκτομή