Επιδημιολογικά και παθοφυσιολογικά δεδομένα για τη νόσο Μeniere

Transcript

1 ΑνασκοπήσΗ / Review Επιδημιολογικά και παθοφυσιολογικά δεδομένα για τη νόσο Μeniere Epidemiologic and pathogenetic aspects of Meniere s disease Μπαλατσούρας Δ, MD, PhD ΩΡΛ Κλινική Τζάνειο Γενικό Νοσοκομείο Πειραιά Eλληνική Ωτορινολαρυγγολογία Τόμος 36 Τεύχος 1, 2015 Διεύθυνση αλληλογραφίας: Δημήτρης Μπαλατσούρας Διευθυντής ΩΡΛ Κλινικής Τζανείου Γενικού Νοσοκομείου Πειραιά Ε-mail: dbalats@hotmail.com Βalatsouras DG, MD, PhD ENT Department - Tzanion General Hospital of Pireaus Hellenic Otorhinolaryngology, Volume 36 - Issue 1, 2015 Correspondence to: Balatsouras Dimitris ENT Department of Tzanion General Hospital of Piraeus dbalats@hotmail.com Π ε ρ ί λ η ψ η Eισαγωγή: Η νόσος Meniere αποτελεί πάθηση του έσω ωτός και χαρακτηρίζεται από αιθουσοκοχλιακή προσβολή. Το παθολογικό της υπόστρωμα είναι ο ενδολεμφικός ύδρωπας και η αιτιοπαθογένεια συνίσταται στην ανεπαρκή παροχέτευση της ενδολέμφου. Kύρια ευρήματα: Μεταξύ των διαφόρων αιτιολογικών παραγόντων περιλαμβάνονται η λειτουργική ή ανατομική απόφραξη της ροής της ενδολέμφου, η κακή απορρόφηση της ενδολέμφου, γενετικές ανωμαλίες, αγγειοδιαστολή, αλλεργία, ιογενής λοίμωξη και αυτοανοσία. Η παθοφυσιολογία των συμπτωμάτων δεν είναι εισέτι απολύτως διευκρινισμένη: μεμβρανώδεις ρήξεις, πίεση και μηχανική εκτόπιση των αισθητηρίων οργάνων, ή απόφραξη ακολουθουμένη από απότομη κάθαρση του ενδολεμφικού πόρου. Στην παρούσα μελέτη παρουσιάζονται όλες οι σύγχρονες απόψεις σχετικά με την αιτιοπαθογένεια της παθήσεως. Mεταξύ αυτών περιλαμβάνονται και οι νεώτερες θεωρίες των υδροπορινών, του στρες και της ωτοκονίας. Επίσης, παρουσιάζονται τα κυριότερα επιδημιολογικά δεδομένα της παθήσεως. Συμπεράσματα: Παρά την συνεχή έρευνα, η ακριβής παθογένεια της νόσου Meniere παραμένει ασαφής. Σύμφωνα με τις νεώτερες θεωρίες, η νόσος μπορεί να μην οφείλεται σε μία μόνον αιτία, αλλά μπορεί να αποτελεί την τελική κοινή κατάληξη ποικίλων ανατομικών ή φυσιολογικών μεταβλητών. Λέξεις κλειδιά: Νόσος Meniere, αιτιολογία, επιδημιολογία, παθογένεια, ίλιγγος, βαρηκοία. Α b s t r a c t Ιntroduction: Meniere s disease is a disease of the inner ear characterized by cochleovestibular involvement. Endolymphatic hydrops is the pathologic feature associated with the disease and the etiopathogenesis involves a deficiency in the absorption of endolymph. Main findings: Various etiologic factors include functional or anatomic obstruction of endolymphatic flow, malabsorption of endolymph, genetic anomalies, vasodilation, allergy, viral infection, and autoimmunity. The pathophysiology of the symptoms is still disputed: membranous ruptures, pressure and mechanical displacement of the end organs, or obstruction followed by an abrupt clearance of the endolymphatic duct. In the present paper all modern theories concerning etiopathogenesis of the disease are reviewed. The newer theories of aquaporins, stress and otoconia were included. Αdditionally, the main epidemiologic data of the disease are presented. Conclusions: Despite extensive research, the exact pathogenesis of Meniere disease remains elusive. New theories propose that Meniere s disease may not have a single cause but may well be a common endpoint of a variety of anatomic or physiologic variables. Κey words: Meniere disease, etiology, epidemiology, pathogenesis, vertigo, hearing loss. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η νόσος Meniere δύναται να χαρακτηρισθεί ως το ιδιοπαθές σύνδρομο του ενδολεμφικού ύδρωπα. Κλινικά εκδηλώνεται ως υποτροπιάζων αυτόματος επεισοδιακός ίλιγγος, αυξομειουμένη βαρηκοϊα, αίσθημα ωτικής πληρώσεως ή πιέσεως και εμβοές. Πρόκειται για κληρονομική και γενετική πολυπαραγοντική πάθηση, στην εκδήλωση της οποίας συμβάλλουν διάφοροι ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες. 1,2 Το όνομά της το έλαβε από τον Prosper Meniere ( ), 3 ο οποίος πρώτος απέδωσε την πάθηση στο έσω ους (1861), ενώ 24

2 Μπαλατσούρας Δ μέχρι τότε η πάθηση απεδίδετο σε εγκεφαλική βλάβη και ονομάζετο αποπληκτική εγκεφαλική συμφόρηση. Ο πρώτος σημαντικός σταθμός για την μελέτη της νόσου Meniere ήταν το 1927, όταν ο Guild διατύπωσε την θεωρία της επιμήκους κυκλοφορίας της ενδολέμφου διά του ενδολεμφικού θύλακα, 4 ο Portmann πραγματοποίησε την πρώτη χειρουργική επέμβαση στον ενδολεμφικό θύλακα 5 και ο Dandy εισήγαγε την διατομή του αιθουσαίου νεύρου. 6 Επόμενος σημαντικός σταθμός ήταν το 1938, όταν οι Hallpike & Cairns 7 δημοσίευσαν την πρώτη παθολογοανατομική περιγραφή του ενδολεμφικού ύδρωπα σε 2 περιπτώσεις που κατέληξαν μετά από διατομή του αιθουσαίου νεύρου. Το ίδιο έτος παρουσίασε ανεξάρτητα, παρόμοιο περιστατικό ο Υamagawa. 8 Το βασικότερο παθολογοανατομικό εύρημα της παθήσεως είναι ο ενδολεμφικός ύδρωπας, που αφορά κυρίως το σφαιρικό κυστίδιο και τον κοχλιακό πόρο (Εικ. 1), ενώ συχνά ανευρίσκονται και ρήξεις του μεμβρανώδους λαβυρίνθου μεταξύ ενδολεμφικού και περιλεμφικού χώρου (Eικ. 2). Σε προχωρημένο στάδιο διαπιστώνεται απώλεια τριχωτών κυττάρων του κοχλία και κυττάρων του ελικοειδούς γαγγλίου, ιδιαίτερα στην κορυφή του κοχλία. 1,2 Εικ. 1. Ενδολεμφικός ύδρωπας, κυρίως στην μέση και κορυφαία έλικα του κοχλία. Πίνακας 1. Σημαντικές επιδημιολογικές εργασίες για την νόσο Μeniere. Έτος Χώρα UK UK UK S F N. IRL JP USA NGR USA I FIN ESP JP FIN NGR D USA UK Επίπτωση 157/ / / / / / / εκ.*/226 εκ. 400/ / / / / / */ (;)/ */ */ % (1376/ ) Ερευνητές Cawthorne & Hewlett 12 Goodman 13 Harrison & Naftalin 14 Stahle et al. 15 Michel et al. 16 Wilmot 17 Watanabe et al. 18 (Research Committee on MD) Αrenberg et al 19 Okafor 20 Wladislavosky-Waserman et al. 21 Celestino & Ralli 22 Kotimaki et al. 23 Morales et al. 24 Shojaku et al. 25 Havia et al. 26 Ibekwe & Ijaduola 27 Radtke et al. 28 Harris & Alexander 29 Tyrrell et al. 30 * επιπολασμός (;) ασαφές εάν πρόκειται για επίπτωση ή επιπολασμό Εικ. 2. Ρήξη μεμβρανώδους λαβυρίνθου (υμένας του Reissner), επουλωθείσα. 25 ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΣ Oι μεγάλες διαφορές που παρατηρούνται στα διάφορα επιδημιολογικά στοιχεία της νόσου οφείλονται στα εξής: Υπάρχουν άτυπες μορφές της νόσου Η πορεία της χαρακτηρίζεται από εξάρσεις και υφέσεις Συχνά στηρίζονται σε ανασκοπικές μελέτες, με αποτέλεσμα την μελέτη του επιπολασμού (prevalence) και όχι της επίπτωσης (incidence) Κατά καιρούς τα διαγνωστικά κριτήρια της νόσου αλλάζουν (ΑΑΟ-ΗΝS: 1972, 1985, 1995)9-11 Σημαντικά επιδημιολογικά στοιχεία της παθήσεως είναι: Έναρξη της νόσου στα έτη (μέση τιμή 50 έτη, με εύρος 4-88 έτη) Στα παιδιά είναι σπάνια Ί ση κατανομή στα φύλα, ή ελαφρά υπεροχή των θηλέων (με πρωιμότερη έναρξη)

3 Επιδημιολογικά και παθοφυσιολογικά δεδομένα για τη νόσο Μeniere Γενετική προδιάθεση στο 7-20% Επικρατεί ελαφρά το αριστερό ους Όσον αφορά την φυλετική κατανομή είναι συχνότερη στους λευκούς και σπανιότερη στη μαύρη φυλή και τους Ινδιάνους των ΗΠΑ Στον Πίνακα 1 φαίνονται οι σημαντικότερες επιδημιολογικές εργασίες για την νόσο Μeniere. ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΝΟΣΟΥ ΜENIERE Τα αίτια της νόσου Meniere μπορεί να διαχωρισθούν σε δύο μεγάλες κατηγορίες, ενδογενή και εξωγενή. Σύμφωνα με τα σύγχρονα βιβλιογραφικά δεδομένα, όταν η πάθηση οφείλεται σε ενδογενείς αιτιολογικούς παράγοντες αποκαλείται νόσος Μeniere και όταν οφείλεται σε εξωγενείς παράγοντες αποκαλείται σύνδρομο Μeniere Oι ενδογενείς αιτιολογικοί παράγοντες διακρίνονται σε παθολογοανατομικούς και σε γενετικούς. - Διαταραχές των σκοτεινόχροων κυττάρων Αυτά ευρίσκονται στην περιφέρεια των ακουστικών κηλίδων και στις ακουστικές ακρολοφίες των ημικυκλίων σωλήνων, και παίζουν σημαντικό ρόλο στην ενεργό μεταφορά ηλεκτρολυτών προς ρύθμιση της ενδολέμφου, ενώ αποτελούν και επικουρική πηγή παραγωγής ενδολέμφου. Σε ασθενείς με νόσο Meniere υπάρχει ελαττωμένη πυκνότητα και συχνές ανωμαλίες των κυττάρων αυτών, που προδιαθέτουν στην δημιουργία ενδολεμφικού ύδρωπα. Ενδογενείς αιτιολογικοί παράγοντες α. Παθολογοανατομικοί παράγοντες Η μελέτη κροταφικών οστών ασθενών με νόσο Meniere και η συσχέτισή τους με φυσιολογικά κροταφικά, έδειξε ότι υπάρχουν ορισμένα παθολογοανατομικά ευρήματα, τα οποία δύνανται να συσχετίζονται αιτιολογικά με την πάθηση Αλλοιώσεις του ενδολεμφικού θύλακα και του υδραγωγού της αίθουσας Σε ασθενείς με νόσο Meniere διαπιστώνεται συχνά υποπλαστικός ενδολεμφικός θύλακας (Εικ. 3), με πτωχή αγγείωση και παρουσία εωσινοφίλων εναποθέσεων εντός του αυλού του, καθώς και ανάπτυξη περιθυλακικού ινώδους συνδετικού ιστού. Το τελευταίο όμως αυτό εύρημα έχει αμφισβητηθεί, σε μελέτη κροταφικών και σύγκριση φυσιολογικών ατόμων και πασχόντων από την νόσο Meniere, όπου διαπιστώθηκαν παρόμοια ευρήματα. Η αγγείωση του ενδολεμφικού θύλακα μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του ύδρωπα, πρέπει δε να ληφθεί υπόψην ότι αποτελεί την μόνη δομή του έσω ωτός που αρδεύεται από κλάδο της οπισθίας μηνιγγικής αρτηρίας, που αποτελεί κλάδος της ινιακής αρτηρίας, και επομένως του συστήματος της έξω καρωτίδος, και όχι της σπονδυλικής αρτηρίας, όπως ισχύει για το υπόλοιπο έσω ους. Τέλος, συχνά στους ασθενείς αυτούς διαπιστώνεται μικρός και προς τα πρόσω εκτοπισμένος υδραγωγός της αίθουσας. Δεδομένου ότι ο ενδολεμφικός θύλακας χρησιμεύει για την απέκκριση της ενδολέμφου, οι ανωτέρω αλλοιώσεις συμβάλλουν στη δημιουργία του ενδολεμφικού ύδρωπα. - Ατροφία και πτωχή αγγείωση της αγγειώδους ταινίας Η αγγειώδης ταινία είναι υπεύθυνη τόσον για την παραγωγή ενδολέμφου, όσον και για την μετατροπή της περιλέμφου σε ενδόλεμφο, μέσω ανταλλαγής ιόντων. Επομένως, παθολογικές αλλοιώσεις της, όπως ατροφία και πτωχή αγγείωση (Εικ. 4), είναι δυνατόν να συσχετίζονται με διαταραχές της ανταλλαγής ιόντων και δημιουργία ενδολεμφικού ύδρωπα. Βεβαίως, είναι δυνατόν και το αντίστροφο, η πρόκληση αλλοιώσεων της αγγειώδους ταινίας από τον ύδρωπα. 26 Α Β Εικ. 3. Α. Φυσιολογικός ενδολεμφικός θύλακας. Β. Ατροφικός ενδολεμφικός θύλακας με διεσταλμένο αυλό και πτωχή αγγείωση. - Απουσία της φλέβας του παρααιθουσαίου σωληναρίου Σε ασθενείς με νόσο Meniere υπάρχει συχνά απουσία της φλέβας στο παρααιθουσαίο σωληνάριο, με αποτέλεσμα να παραβλάπτεται η φλεβική παροχέτευση του ενδολεμφικού θύλακα, και να προδιαθέτει στην δημιουργία ενδολεμφικού ύδρωπα. - Διαταραχές της πνευμάτωσης του κροταφικού οστού Στους περισσοτέρους ασθενείς με την πάθηση υπάρχει σημαντική μείωση της πνευματώσεως της περί τον υδραγωγό της αίθουσας περιοχής του κροταφικού, ενώ ο σιγμοειδής κόλπος είναι εκτοπισμένος προς τα έσω και πρόσω, ελαττώνοντας την περιοχή του τριγώνου του Τrautmann (σιγμοειδής κόλπος, tegmen, ημικύκλιοι σωλήνες). Άλλα ευρήματα είναι η υποπλασία της εισόδου στο άντρο και του προσωπικού κολπώματος. Επίσης, συνολικά υπάρχει πτωχή πνευμάτωση του κροταφικού συνολικά, συχνά με εμφανές διάφραγμα Koerner, με αποτέλεσμα ο συνδυασμός όλων αυτών των ευρημάτων να προδιαθέτει στην δημιουργία ενδολεμφικού ύδρωπα.

4 Μπαλατσούρας Δ Εικ. 4. Ατροφία της αγγειώδους ταινίας, σε νόσο Meniere. - Υψηλός βολβός σφαγίτιδος Σε ασθενείς με νόσο Meniere υπάρχει συχνά υψηλός βολβός σφαγίτιδος προς τα έσω, συχνά με έλειμμα του οστείνου περιβλήματος, που συμπιέζει τα αγγεία στον ενδολεμφικό θύλακα, συμβάλλοντας στην δημιουργία ενδολεμφικού ύδρωπα. β. Γενετικοί παράγοντες Yπάρχουν σαφείς αποδείξεις γενετικής προδιαθέσεως για την νόσο Meniere. 37 α. Εκπληρούνται τα αναγκαία κριτήρια γενετικής προδιάθεσης για μια πάθηση, ήτοι το οικογενειακό ιστορικό, η φυλετική κατανομή και η προσβολή διδύμων. β. Διαπιστώνεται το φαινόμενο της πρόωρης νόσησης στις νεώτερες γενεές (anticipation). γ. Υπάρχει συσχέτιση με ημικρανία (οικογενής ημιπληγική ημικρανία). δ. Σε πολλές μελέτες έχουν διαπιστωθεί διαταραχές των αντιγόνων του συμπλέγματος ΗLA. Τέτοιες γενετικές μελέτες έχουν διεξαχθεί για τα: HLA CW7 38 HLA-DR2 39 HLA-A2-B44 40 HLA-A1-B8-DR3 41 HLA-DRB1 42 Επίσης έχουν διεξαχθεί διάφορες γονιδιακές μελέτες, στις οποίες έχουν διαπιστωθεί σε ασθενείς με την πάθηση: 43,44 Mετάλλαξη του γονιδίου COCH, υπευθύνου για την θέση DFNA9, στο χρωμόσωμα Αυτοσωματική επικρατούσα όψιμη προοδευτική νευροαισθητήριος βαρηκοϊα. Πολυμορφισμός του γονιδίου ΗCFC1 (host cell factor C1): το έλασσον αλλήλιο συναντάται σε φυσιολογικά άτομα και το μείζον αλλήλιο στη νόσο Meniere. Τα συμπεράσματα εξ όλων των μελετών αυτών είναι ότι υπάρχει οικογενής νόσος Meniere (5-10%) με αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα και ελαττωμένη διεισδυτικότητα (60%). Επικρατούν οι θήλεις, και υπερέχει η μητρική μεταβίβαση. Εξωγενείς αιτιολογικοί παράγοντες α. Μέση ωτίτιδα Σε αρκετές περιπτώσεις εμφανίζεται τυπική νόσος Μeniere σε ασθενείς πάσχοντες από χρόνια μέση ωτίτιδα. Είναι δυνατόν να ευθύνονται οι ακόλουθοι μηχανισμοί: 45,46 - Υπάρχει εξάπλωση προϊόντων της φλεγμονής από το μέσον ους στον κοχλία, διά της στρογγύλης θυρίδος. Αρχικά, τοξίνες ή ένζυμα εισβάλλουν στον περιλεμφικό χώρο, και στην συνέχεια διά του υμένος του Reissner εισέρχονται στον ενδολεμφικό χώρο. Η αλλαγή στην ηλεκτρολυτική σύνθεση είναι δυνατόν να προκαλέσει μεταβολές της ωσμωτικής πιέσεως και οξύ ενδολεμφικό ύδρωπα. - Η παρουσία ορώδους λαβυρινθίτιδος (Εικ. 5) είναι δυνατόν να προκαλέσει διά του υμένος του Reissner μεταβολή της φυσικής και ηλεκτρολυτικής συνθέσεως της ενδολέμφου, δυσχέρεια της απεκκρίσεώς της από τον ενδολεμφικό θύλακα και δημιουργία ύδρωπα. - Διαταραχές της αναπτύξεως του λιθοειδούς, όπως ελαττωμένη πνευμάτωση της περιοχής του τριγώνου του Trautmann, είναι δυνατόν, ιδίως σε νέα άτομα, να επηρεάσει αρνητικά την ανάπτυξη του ενδολεμφικού πόρου και θύλακα, συμπεριλαμβανομένης της αγγείωσής του, με αποτέλεσμα την εμφάνιση νόσου Μeniere αργότερα. Εικ. 5. Δευτεροπαθής ύδρωπας του λαβυρίνθου, λόγω ορώδους λαβυρινθίτιδος. Ο υμένας του Reissner φέρεται στην οροφή της αιθουσαίας κλίμακας και δεν είναι ορατός, ενώ η μέση κλίμακα είναι μισογεμάτη από εωσινόφιλο, κοκκιώδες ίζημα.

5 Επιδημιολογικά και παθοφυσιολογικά δεδομένα για τη νόσο Μeniere β. Ωτοσκλήρυνση Μετά από πολλά έτη με την πάθηση, είναι δυνατόν ασθενείς με ωτοσκλήρυνση να αναπτύξουν ύδρωπα του λαβυρίνθου (Εικ. 6). 47,48 Δύο μηχανισμοί μπορεί να συμβάλλουν σε αυτό: - Ωτοσκληρυντικές εστίες είναι δυνατόν να περιβάλλουν τον υδραγωγό της αίθουσας, με αποτέλεσμα δυσλειτουργία του ενδολεμφικού πόρου και θύλακα, και επακόλουθη διαταραχή της απεκκρίσεως της ενδολέμφου. - Η ωτοσκλήρυνση είναι δυνατόν να προσβάλλει το ενδόστεο, μεταβάλλοντας τα χημικά χαρακτηριστικά της ενδολέμφου και περιλέμφου. γ. Τραύμα Φυσικό ή ακουστικό τραύμα είναι δυνατόν να συμβάλει στην εκδήλωση της παθήσεως (Εικ. 7). Οι εξής μηχανισμοί μπορεί να συμβάλλουν σε αυτό: 49 - Πρόκληση βιοχημικής δυσλειτουργίας των κυττάρων που παράγουν ή απορροφούν ενδόλεμφο (συχνά σε συνδυασμό με βλάβη του οργάνου του Corti), λόγω πιέσεως. - Αποκόλληση αισθητικού επιθηλίου και άλλων κυτταρικών στοιχείων, συμπεριλαμβανομένης της ωτοκονίας, λόγω του τραυματισμού, με αποτέλεσμα την μηχανική ή χημική ελάττωση της απεκκρίσεως της ενδολέμφου, που οδηγεί σε ύδρωπα. - Αιμορραγία του μεμβρανώδους λαβυρίνθου, κατά την κρανιεγκεφαλική κάκωση, με αποτέλεσμα ενδολεμφικό ύδρωπα. - Κάταγμα βάσεως κρανίου προκαλεί ύδρωπα, όταν η γραμμή του κατάγματος διέρχεται άνωθεν του υδραγωγού της αίθουσας. - Συριγγοποίηση του οστεϊνου λαβυρίνθου προκαλεί διαταραχή της σχετικής πιέσεως ενδολέμφου περιλέμφου. - Χειρουργικό τραύμα (π.χ. ωτοσκλήρυνση) προκαλεί βλάβη του λαβυρίνθου (σφαιρικού κυστιδίου), με αποτέλεσμα την βλάβη της επιμήκους ροής της ενδολέμφου. - Έντονος ήχος σε υψηλή ένταση προκαλεί αιθουσαία βλάβη. Εικ. 6. Δευτεροπαθής ύδρωπας του λαβυρίνθου, λόγω ωτοσκληρύνσεως. Εκτεταμένη ωτοσκλήρυνση προσβάλλει τον κοχλία με σημαντικό οίδημα σε όλες τις έλικες (βέλη). Ο υδραγωγός της αίθουσας (μεγάλο βέλος) είναι στενωμένος. 28 Εικ. 7. Δευτεροπαθής ύδρωπας του λαβυρίνθου, λόγω τραύματος. Εκτεταμένος ύδρωπας του κοχλία, με σημαντική ελάττωση των κυττάρων του ελικοειδούς γαγγλίου κατά την βασική κλίμακα. δ. Μονοξείδιο του αζώτου Το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) έχει δειχθεί ότι επηρεάζει την αιματική ροή του κοχλία.50 Τα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για την σύνθεσή του είναι η συνθετάση του μονοξειδίου του αζώτου (nitric oxide synthetase, ΝΟS), με τις ισομερείς μορφές constitutive (cnos) και inducible (inos). Συνήθως επικρατεί το cnos, σε ορισμένες περιπτώσεις όμως, αυξάνεται η παραγωγή του inos, το οποίο οδηγεί σε παραγωγή υψηλών επιπέδων ΝΟ. Τούτο έχει σαν συνέπεια ιστολογικές και ηλεκτροφυσιολογικές αλλαγές, όπως μορφολογικές μεταβολές ή καταστροφή τριχωτών κυττάρων, ανύψωση του ουδού και ελαττωμένο ενδοκοχλιακό δυναμικό. Επίσης, διαπιστώνεται και άμεση τοξικότητα στην αγγειώδη ταινία. Σύμφωνα, λοιπόν, με την θεωρία αυτή, όλες οι μεταβολές σε ώτα με ύδρωπα είναι δυνατόν να αποδοθούν στο μονοξείδιο του αζώτου. ε. Βαζοπρεσσίνη Η βαζοπρεσσίνη αποτελεί ορμόνη, η οποία ρυθμίζει την ομοιοστασία του ύδατος, αυξάνοντας την διαβατότητά του στους νεφρούς. Έχουν παρατηρηθεί αυξημένες συγκεντρώσεις της ορμόνης αυτής στο πλάσμα ασθενών με νόσο Meniere επί 1 εβδομάδα προ και μετά την κρίση ιλίγγου. 51,52 Θεωρείται δε ότι η αύξηση της συγκεντρώσεώς της είναι δυνατόν να συσχετίζεται αιτιολογικά με την νόσο Meniere, διότι ένεση βαζοπρεσσίνης σε πειραματόζωα προκαλεί ενδολεμφικό ύδρωπα και βαρηκοΐα. Σε πάσχοντες από Meniere, υπάρχει υπερέκφραση των υποδοχέων V2R στον ενδολεμφικό θύλακα και υψηλή ευαισθησία της camp στη βαζοπρεσσίνη. Τούτο έχει σαν αποτέλεσμα τον ενδολεμφικό ύδρωπα, ακόμη και μετά από μικρή αύξηση της βαζοπρεσσίνης του πλάσματος. Οι διαταραχές των V2R και του camp αποδίδονται σε αυτοάνοσες αποκρίσεις του έσω ωτός, ή σε ιογενείς λοιμώξεις. στ. Ιογενείς λοιμώξεις Σύμφωνα με την θεωρία της ιογενούς αιτιολογίας της νόσου, υπάρχει προσβολή του της αγγειώδους ταινίας, των σκοτεινοχρόων κυττάρων και του ενδολεμφικού πόρου και θύλακα από τον ιό, είτε αιματογενώς (αμφοτερόπλευρη νόσηση), είτε διά της

6 Μπαλατσούρας Δ στρογγύλης θυρίδος (μονόπλευρη νόσηση). Η είσοδος των ιών επιτελείται μέσω των περιφερικών απολήξεων των αισθητικών νευρώνων και αξοπλασματική μεταφορά στα γαγγλιακά κύτταρα, με αποτέλεσμα υποτροπιάζουσα γαγγλιονίτιδα. 53 Επιχειρήματα υπέρ της θεωρίας αυτής είναι: - Η κατά την MRI έντονη απεικόνιση του έσω ωτός και του αιθουσοκοχλιακού νεύρου. - Η πρόκληση ιλίγγου από ιογενή επιδημία στην Thermapolis, Wyoming, κατά το Σε βιοψίες ενδολεμφικού θύλακα ασθενών με νόσο Meniere κατά την διάρκεια επεμβάσεων, στο 78% διαπιστώθηκε DNAκυτταρομεγαλοϊών. - Οι 9 στους 10 ασθενείς με την νόσο (έναντι 4 στους 10 φυσιολογικών ατόμων) έχουν στον ορό τους IgE ειδική έναντι των ιών HSV-1, HSV-2, EBV, CMV. - Ανευρίσκονται αυξημένες συγκεντρώσεις ειδικής IgG κατά του ιού του απλού έρπητος (HSV) στην περίλεμφο ασθενών. - Σε βιοψίες ενδολεμφικού θύλακα ασθενών με Meniere διαπιστώθηκε DNA-κυτταρομεγαλοϊού (78%). - Η αιθουσαία γαγγλιονίτις από HSV1 χαρακτηρίζεται από εστιακή αξονική εκφύλιση του αιθουσαίου νεύρου και ίνωση του περιλεμφικού χώρου. Κλινικά εκδηλώνεται με επανειλημμένες αναζωπυρώσεις του ιού και αποδέσμευση στην περίλεμφο, ενώ θεραπευτικά ανταποκρίνεται στην μακροχρόνια (>6 μην.) αντιϊκή αγωγή. Επιχειρήματα κατά της θεωρίας αυτής είναι: 54 - Δεν συμβιβάζονται ο μακρός χρόνος που απαιτείται για την αναζωπύρωση του ιού και την δευτερογενή ανοσολογική απόκριση με την κλινική εικόνα (βραχείας διάρκειας επεισόδια ιλίγγου, διαρκείας το πολύ μερικών ωρών) - Συχνά, φυσιολογικά κυτταρικά στοιχεία εκλαμβάνονται κατά την ηλεκτρονική μικροσκόπηση ως ιοί, όπως πυρηνικά σωμάτια, γλυκογόνο, περιχρωματικά κοκκία, ινώδη έγκλειστα, χρωματίνη, εκκριτικά κοκκία, πυρηνικοί πόροι κομμένοι κατ εφαπτομένη, μικροπινοκυτωτικά κυστίδια, πολυκυστικά σωμάτια, μικρολάχνες κομμένες εγκάρσια, γλυκοκαλυκικά σωμάτια, σφαιρικά μονοσωματίδια, πεταλιώδη συμπλέγματα ριβοσωματίων, δακτυλιοειδή πετάλια, μικροσωληναριακά συμπλέγματα, και εγκάρσια κομμένο και με ανεπαρκή χρώση κολλαγόνο. Επίσης, στον εξωκυττάριο χώρο, κρύσταλλοι ασβεστούχου απατίτη και εγκάρσια κομμένο κολλαγόνο είναι δυνατόν να εκληφθούν ως ιοί. - Δεν διαπιστώθηκε παρουσία γενετικού υλικού DNA ιών του έρπητος ζωστήρος και απλού έρπητος σε αιθουσαία γάγγλια πασχόντων. ζ. Άλλα σπάνια αίτια - Σύφιλις, λόγω συφιλιδικής οστείτιδος της λαβυρινθικής κάψας, με δευτερογενή ενδολεμφικό ύδρωπα Λευχαιμία, λόγω διήθησης από λευχαιμικά κύτταρα. η. Aνοσία Σύμφωνα με τις σύγχρονες απόψεις, ο ενδολεμφικός θύλακας, όχι μόνον παίζει σημαντικό ρόλο στην ομοιοστασία των υγρών του έσω ωτός, αλλά αποτελεί την θέση της ανοσοδραστικότητας του έσω ωτός. 56 Υπάρχουν οι εξής ενδείξεις: 29 - Έχει διαπιστωθεί η παρουσία κυτταροπλασματικών γεφυρών μεταξύ λεμφοκυττάρων και μακροφάγων στον ενδολεμφικό θύλακα, γεγονός ενδεικτικό επεξεργασίας αντιγόνων. - Κατόπιν ειδικής αντιγονικής προκλήσεως στο έσω ους πειραματοζώων, έχει διαπιστωθεί η αύξηση της IgG στο περιλεμφικό υγρό του έσω ωτός. - Η ακεραιότητα του ενδολεμφικού θύλακα είναι αναγκαία για την ανάπτυξη φλεγμονώδους αποκρίσεως και στην συνέχεια τοπικής ανοσίας στο έσω ους. - Στην νόσο Meniere έχουν διαπιστωθεί παθολογοανατομικά ευρήματα κατά τον ενδολεμφικό θύλακα, ενδεικτικά ανοσολογικών μηχανισμών βλάβης, όπως υποεπιθηλιακή ίνωση, πτωχή αγγείωση, λέπτυνση και διάσπαση του επιθηλίου. Υπάρχουν επίσης δύο σημαντικά χαρακτηριστικά του ενδολεμφικού θύλακα, που τον καθιστούν επίσης, ευένδοτο σε ανοσολογική προσβολή. - Τα αγγεία του είναι θυριδωτά, και επομένως δύνανται να αποτελέσουν θέση εναποθέσεως ανοσολογικών συμπλεγμάτων. - Ο ενδολεμφικός θύλακας είναι υπερωσμωτικός σε σχέση με το πλάσμα, γεγονός που διευκολύνει την εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων. Σύμφωνα με την κλασσική κατάταξη των ανοσολογικών αντιδράσεων κατά Gell και Coombs, διακρίνονται 4 τύποι, που φαίνονται στον Πίνακα 2. Φαίνεται πιθανόν, ότι στην νόσο Meniere συμμετέχουν και οι 4 τύποι ανοσολογικών αντιδράσεων. Στοιχεία υπέρ της αυτοάνοσης αιτιολογίας στη νόσο Meniere είναι: 56,57 Βελτίωση του ιλίγγου και άλλων συμπτωμάτων σε ασθενείς με νόσο Meniere, οι οποίοι υπεβλήθησαν σε ανοσοθεραπεία, λόγω αλλεργίας σε εισπνεόμενα αλλεργιογόνα ή σε τροφές. Πάσχοντες από την νόσο παρουσιάζουν σε σημαντικά μεγαλύτερα ποσοστά αλλεργία, σε σχέση με τον λοιπό πληθυσμό. Έχει διαπιστωθεί η παρουσία αυτο-αντισωμάτων έναντι ιστών του έσω ωτός σε πάσχοντες. Υψηλός τίτλος αντι-φωσφολιπιδικών αντισωμάτων. Έχει διαπιστωθεί η κυκλοφορία υψηλού επιπέδου ανόσων συμπλεγμάτων σε ασθενείς. Εναπόθεση ανοσοσφαιρίνης πέριξ αποφραγμένων αγγείων και IgG στην υποεπιθηλιακή περιοχή του ενδολεμφικού θύλακα. Παρουσία αιθουσοκοχλιακής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με άλλες αυτοάνοσες παθήσεις (π.χ. ρευρματοειδής αρθρίτις ή αυτοάνοσος θυρεοειδίτις). Ανεύρεση αυξημένου μετασχηματισμού λεμφοκυττάρων, που υποδηλοί κυτταρική άνοση απόκριση σε αντιγόνα του έσω ωτός. Λόγω της αδυναμίας εκτελέσεως ιστολογικών εξετάσεων, οι διαγνωστικές μας δυνατότητες για την ανόσου αιτιολογίας πάθηση του έσω ωτός, στηρίζονται σε έναν συνδυασμό στοιχείων από την κλινική εικόνα, τις εργαστηριακές εξετάσεις και την ανταπόκριση στην θεραπεία. α. Κλινική εικόνα: Κριτήρια λίαν ενδεικτικά αποτελούν (1) η παρουσία προοδευτικώς επιδεινουμένης αμφοτερόπλευρης νό-

7 Επιδημιολογικά και παθοφυσιολογικά δεδομένα για τη νόσο Μeniere Πίνακας 2. Η κλασσική κατάταξη των ανοσολογικών αντιδράσεων κατά Gell και Coombs σε 4 τύπους. Τύπος Ι Τύπος ΙΙ Τύπος ΙΙΙ Τύπος ΙV Μηχανισμός Αλλεργικός Ατοπικός IgE Ιστιοκύτταρα Βασεόφιλα Αποδέσμευση μεσολαβητών Όχι Κυτταρόλυση Κυτταροτοξικότης IgM, IgG Κύτταρο στόχος Άνοσα συμπλέγματα Κυτταρική ανοσία Αντισώματα Θέση αντιδράσεως Απάντηση IgG, IgM, IgA Ιστικό αντιγόνο Τ λεμφο-κύτταρα Κύτταρα στόχος κυκλοφορία Κυτταρική λύση Λύση ή συγκόλληση Ναι Ιστική φλεγμονή Δραστηριότητα συμπληρώματος Ναι Όχι σου, (2) συμπτώματα ενδολεμφικού ύδρωπα μη ανταποκρινόμενα στην συνήθη θεραπεία με διουρητικά και άναλο δίαιτα, (3) παρουσία και άλλων ανοσολογικών διαταραχών, (4) εποχιακά συμπτώματα αλλεργίας σε τροφές, ή εισπνεόμενα αλλεργιογόνα. β. Εργαστηριακές εξετάσεις: - Μη ειδικές δοκιμασίες: ταχύτητα καθιζήσεως ερυθρών, αυτοαντισώματα (ρευματοειδής παράγων, αντιπυρηνικά και αντιθυρεοειδικά αντισώματα), κυκλοφορία ανόσων συμπλεγμάτων (IgG, IgM, IgA) και επίπεδα συμπληρώματος (CH50, C3, C4, C1q). - Eιδικές δοκιμασίες: δοκιμασία μετασχηματισμού λεμφοκυττάρων, δοκιμασία αναστολής μεταναστεύσεως, ανάλυση αντισωμάτων έναντι κοχλιακών αντιγόνων με έμμεσο ανοσοφθορισμό και ανάλυση Western blot, δοκιμασίες για αλλεργία. γ. Ανταπόκριση στην θεραπεία: Η ανταπόκριση στην θεραπεία, ακόμη και με αρνητικές δοκιμασίες αποτελεί ισχυρό διαγνωστικό κριτήριο. Τα χορηγούμενα φάρμακα είναι κορτικοστεροειδή και κυτταροτοξικά (κυκλοφωσφαμίδη), ενώ έχει χρησιμοποιηθεί και πλασμαφαίρεση. Χορηγείται πρεδνιζόνη (1mg/kg/ημέρα διαιρεμένη σε δόσεις) επί 1 μήνα, και η δόση ελαττώνεται βαθμιαία μέχρι 10mg ανά δεύτερη ημέρα. Επί μη ανταποκρίσεως σε δύο σχήματα κορτικοστεροειδών, χορηγείται κυκλοφωσφαμίδη, 2mg/ kg/12 ώρες, με εβδομαδιαίο έλεγχο των λευκών αιμοσφαιρίων. Σε περίπτωση αποτυχίας διενεργείται σαν τελευταίο μέσον πλασμαφαίρεση, προς απομάκρυνση των ανοσοσυμπλεγμάτων από την κυκλοφορία, η οποία όμως είναι πολύ δαπανηρή πειραματική θεραπεία με άγνωστο προς το παρόν θεραπευτικό αποτέλεσμα. θ. Θεωρία δυσλειτουργίας των ινοκυττάρων τύπου Ι του ελικοειδούς συνδέσμου Oι ανωτέρω θεωρίες στηρίζονται στην ονομαζόμενη κεντρική υπόθεση της νόσου Μeniere, όπως απεικονίζεται στην Εικ. 8. Σύμφωνα με θεωρία των Μerchant και συν., 58 η κεντρική αυτή υπόθεση αμφισβητείται, διότι οι πάσχοντες από ιδιοπαθή ενδολεμφικό ύδρωπα δεν έχουν πάντοτε κλινικές εκδηλώσεις της νόσου ενώ, σπανιότερα, ασθενείς με εκδηλώσεις Meniere δεν έχουν ενδολεμφικό ύδρωπα. 30 Κατά τους ερευνητές αυτούς, ο ενδολεμφικός ύδρωπας αποτελεί δευτεροπαθές φαινόμενο, ενώ η πρωτοπαθής βλάβη είναι η δυσλειτουργία των ινοκυττάρων τύπου Ι (και λιγότερο των τύπου ΙΙ) στον ελικοειδή σύνδεσμο. Τα κύτταρα αυτά είναι σημαντικά για την διατήρηση της ομοιοστασίας των υγρών του κοχλία. Η πρωταρχική βλάβη, λοιπόν, των ινοκυττάρων (αγνώστου αιτιολογίας) προκαλεί μεταβολές της κυτταροχημείας της περιλέμφου και διαταραχές των ενζύμων NKCC1, JNK και ταυρίνης. Το αποτέλεσμα είναι διαταραχές επανακυκλοφορίας Κ+ μεταξύ αγγειώδους ταινίας και μέσης κλίμακας, με συνέπεια την εκδήλωση οσμωτικών διαταραχών και ενδολεμφικού ύδρωπα. Εικ. 8. Κεντρική υπόθεση της νόσου Meniere. ι. Νόσος Meniere και στρες Η αντίδραση στρες μπορεί να αποτελέσει το εκλυτικό αίτιο της νόσου Meniere. 59 H γενετική έρευνα έδειξε σε πάσχοντες αυξημένο πολυμορφισμό των γονιδίων HSPA που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες ΗSP (heat-shock proteins), υπεύθυνες για την προστασία των κυττάρων έναντι του στρες. Άλλες ορμόνες στρες (ΑDH, κορτιζόλη και αλδοστερόνη) έχουν υψηλότερες συγκεντρώσεις στον ορό πασχόντων. Εντούτοις, δεν είναι ακριβώς γνωστόν, πως το στρες προκαλεί την εκδήλωση των συμπτωμάτων της νόσου Meniere, ενώ δεν υπάρχει και συσχέτιση με την βαρύτητά τους.

8 Μπαλατσούρας Δ ια. Θεωρία ωτοκονίας Σύμφωνα με την θεωρία αυτή, ενώ η ωτοκονία στους ημικυκλίους σωλήνες προκαλεί καλοήθη παροξυσμικό ίλιγγο θέσεως (ΚΠΙΘ), η παρουσία της στο προσθιότερο τμήμα του λαβυρίνθου προκαλεί διαταραχές της αιθουσοκοχλιακής λειτουργίας (αρχικά παροδικές και κατόπιν μόνιμες), συμβατές με νόσο Μeniere.60 Η βαρηκοΐα και οι εμβοές χαμηλών συχνοτήτων εξηγούνται από την είσοδο μικροσκοπικών ωτολίθων στην κορυφαία κλίμακα του κοχλία. Η διαιτητική στέρηση άλατος βοηθάει θεραπευτικά, διότι μεταβάλλει την σύσταση της ωτοκονίας. Tέλος, η αιθουσαία νευρίτις και η οξεία νευροαισθητήριος βαρηκοΐα οφείλονται σε παρουσία ευμεγέθων ωτολίθων εντός εστενωμένων περιοχών του λαβυρίνθου. ιβ. Υδροπορίνες και νόσος Meniere Oι υδροπορίνες (aquaporins) αποτελούν πρωτεΐνες της κυτταρικής μεμβράνης που ρυθμίζουν την δίοδο του ύδατος (Εικ. 9). Απαντούν, κυρίως, στους νεφρούς, αλλά τουλάχιστον 8 τύποι (AQP1-7, AQP9) συναντώνται στην αγγειώδη ταινία και τον ενδολεμφικό θύλακα. Η ανακάλυψή τους οφείλεται στους Peter Agre και Roderick MacKinnon, διά την οποία έλαβαν το βραβείο Νόμπελ Χημείας το Διαταραχές των υδροπορινών, σε συνδυασμό με δυσλειτουργία του συστήματος αργινίνης-βαζοπρεσσίνης προκαλούν ανωμαλίες στην ομοιοστασία του ύδατος του έσω ωτός, με αποτέλεσμα την δημιουργία ενδολεμφικού ύδρωπα. 61,62 κάλιο ενδόλεμφο, με αποτέλεσμα αιφνίδια βαρηκοία και ίλιγγο. Στη συνέχεια επέρχεται ομοιοστασία της περιλέμφου και ύφεση των συμπτωμάτων. Η σειρά των γεγονότων που επέρχονται συνοψίζεται ως εξής: (1) ελαττωμένη απέκκριση της ενδολέμφου (2) προοδευτικά επιδεινούμενος ύδρωπας (3) ρήξεις των υμένων και εκροή μεγάλων ποσοτήτων της νευροτοξικής ενδολέμφου εντός του περιλεμφικού διαμερίσματος (4) επούλωση των μεμβρανών (5) αραμόρφωση και ατροφία των αισθητικών και νευρικών στοιχείων. β. Θεωρία της πιέσεως και μηχανικής εκτοπίσεως των αισθητηρίων οργάνων 1 Υπάρχουν ορισμένα μειονεκτήματα της ανωτέρω θεωρίας, όπως: - Οι ρήξεις δεν παρατηρούνται σε όλα τα κροταφικά ασθενών με την νόσο που έχουν μελετηθεί, αλλά μόνον στο 1/3 περίπου των περιπτώσεων. - Και επί παρουσίας των ρήξεων, για να εξηγηθούν πλήρως τα συμπτώματα θα έπρεπε να συμβαίνουν ταυτόχρονα στην μέση κλίμακα και στο σφαιρικό και ελλειπτικό κυστίδιο. - Από πειραματικά δεδομένα προκύπτει ότι επί ρήξεως της μεμβράνης του Reissner εισέρχεται περίλεμφος εντός της ενδολέμφου και όχι το αντίστροφο. Kατά την θεωρία αυτή, οι ρήξεις δεν προκαλούν τις κρίσεις της νόσου, αλλά προκαλούν ανακούφιση, λόγω υποχωρήσεως της πιέσεως. Τα συμπτώματα οφείλονται στην διαταραχή της ιοντικής ισορροπίας μεταξύ παραγομένης και απεκκρινομένης ενδολέμφου. Επί προχωρημένων περιπτώσεων υπάρχει πλήρωση της αίθουσας από το διατεταμένο σφαιρικό κυστίδιο (ή ενίοτε και από τον κοχλιακό πόρο ή το ελλειπτικό κυστίδιο). Τότε λιμνάζει η ενδόλεμφος, αναστέλλεται η ακτινωτή ροή της ενδολέμφου και λειτουργεί μόνον η επιμήκης ροή. Επομένως, επέρχεται μηχανική διάταση και διαταραχή των κινουμένων κυμάτων (βαρηκοϊα). Επίσης, ο ύδρωπας του σφαιρικού κυστιδίου εκτείνεται στον ημικύκλιο σωλήνα, προκαλώντας αλλαγή της φυσιολογικής λειτουργίας της ληκυθαίας ακρολοφίας (ίλιγγος). Εικ. 9. Οι υδροπορίνες, πρωτεΐνες της κυτταρικής μεμβράνης που ρυθμίζουν την δίοδο του ύδατος. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΘΕΩΡΙΕΣ α. Θεωρία ρήξεως των μεμβρανών του υμενώδους λαβυρίνθου 35 Ο Shuknecht πρότεινε ότι η κακή λειτουργία του ενδολεμφικού πόρου και θύλακα προκαλεί αύξηση της ενδολεμφικής πιέσεως και διάταση του ενδολεμφικού συστήματος. Τούτο προκαλεί ατροφία και ρήξη των πλέον ευενδότων τμημάτων του υμενώδους λαβυρίνθου (υμένας του Reissner, σφαιρικό κυστίδιο), με αποτέλεσμα είσοδο μεγάλης ποσότητας ενδολέμφου εντός του περιλεμφικού χώρου. Τότε, παραλύουν τα αισθητικά και νευρικά στοιχεία του έσω ωτός, λόγω εκθέσεώς των στην πλούσια σε 31 γ. Απόφραξη του ενδολεμφικού πόρου, ακολουθουμένη από έκκριση σακκίνης και απότομη λύση της στάσης της ενδολέμφου 63,64 Σύμφωνα με την θεωρία αυτή, σε περιπτώσεις όπου ο ενδολεμφικός πόρος είναι ανώμαλα στενός, επέρχεται απόφραξή του από κυτταρικά κατάλοιπα, οπότε ο απομονωμένος θύλακας ενεργεί κατά δύο τρόπους για την αποκατάσταση της βατότητας του ενδολεμφικού πόρου: - Εκκρίνει γλυκοπρωτείνες, οι οποίες αυξάνουν την ποσότητα της ενδολέμφου - Εκκρίνει την ορμόνη σακκίνη, η οποία είναι νατριουρητική ορμόνη, που αυξάνει την παραγωγή της ενδολέμφου. Το αποτέλεσμα είναι η πρόσθετη παραγωγή ενδολέμφου, η αύξηση της πιέσεως στην περιοχή του κωλύματος και τελικά η απότομη κάθαρση του κωλύματος. Η αιφνίδια κίνηση της ενδολέμφου

9 Επιδημιολογικά και παθοφυσιολογικά δεδομένα για τη νόσο Μeniere προς τον θύλακα προκαλεί κρίση ιλίγγου. Σε κάπως βαρύτερες μορφές, η αποκατάσταση είναι μόνον μερική, με αποτέλεσμα να υφίεται ο ίλιγγος, αλλά να υπάρχει πάντοτε μικρού βαθμού ενδολεμφικός ύδρωπας στον κοχλία, και επομένως βλάβη της ακοής. Σε ώτα με μεγάλους υδραγωγούς της αίθουσας η κοχλιακή λειτουργία βελτιώνεται, ακόμη και με την μερική κάθαρση της ενδολέμφου (σύνδρομο Lermoyez). Σε προχωρημένες πλέον μορφές, δεν είναι δυνατή η αποκατάσταση της βατότητος του πόρου, ο θύλακας αποφράσσεται και το ους επηρεάζεται από τον ενδολεμφικό ύδρωπα (βαρηκοϊα), αλλά εξαφανίζονται οι κρίσεις ιλίγγου. Επίσης, τα επεισόδια του Tumarkin αποδίδονται σε αιφνίδιες ρήξεις λίαν διατεταμένου λαβυρίνθου. Β Ι Β Λ Ι Ο Γ ΡΑ Φ Ι Α 1. Paparella MM, dacosta SS, Fox R, Yoon TH. Meniere s disease and other labyrinthine diseases. In: Paparella MM, Shumrick DA, Meyerhoff WL, Gluckman JL, eds. Otolaryngology, Vol. I. Philadelphia, WB Saunders, 1991: Paparella MM, Djalilian HR. Etiology, pathophysiology of symptoms, and pathogenesis of Meniere s disease. Otolaryngol Clin N Am 2002;35: Méniere P. Sur une forme de surdité grave dépendant d une lésion de l oreille interne. Bull Acad Imp Med 1861;26: Guild SR. The circulation of the endolymph. Am J Anat 1927;39: Portmann G. Vertigo: Surgical treatment by opening the saccus endolymphaticus. Arch Otolaryngol 1927;6: Dandy WE. Meniere s disease: its diagnosis and a method of treatment. Arch Surg 1928;16: Hallpike CS, Cairns H. Observations on the pathology of Meniere s syndrome. J Laryngol Otol 1938;53: Yamagawa Κ. Über die pathologische Veränderung bei einem Meniere-Kranken. J Otorhinolaryngol Soc Jpn 1938;4: COMMITTEE ON HEARING AND EQUILIBRIUM. Μenière s disease: criteria for diagnosis and evaluation of therapy for reporting. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol 1972;76: COMMITTEE ON HEARING AND EQUILIBRIUM. Μenière s disease: criteria for diagnosis and evaluation of therapy for reporting. AAO-HNS Bull 1985;5: COMMITTEE ON HEARING AND EQUILIBRIUM. Μenière s disease: criteria for diagnosis and evaluation of therapy for reporting. Otolaryngol Head Neck Surg 1995;113: Cawthorne T, Hewlett A. Meniere s Disease. Proc R Soc Med 1954;47: Goodman WS. Aural vertigo: its diagnosis and treatment - A survey of 268 cases. J Laryngol Otol 1957;71: Harrison MS, Naftalin L. Meniere s disease. Mechanism and management. Springfield IL, CC Thomas, Stahle Stahle J, Stahle C, Arenberg IK. Incidence of Menieres disease. Arch Otol 1978;104: Michel J, Fouillet J, Trovero A. Research concerning the spontaneous course of 135 cases of Menière s disease. Critical study of operative indications. Ann Otolaryngol Chir Cervicofac 1977;94: Wilmot TJ. Ménière s disorder. Clin Otolaryngol Allied Sci 1979;4: Watanabe Y, Mizokoshi K, Shojaku H, Watanabi I, Hinoki M, Kitahara M. Epidemiological and clinical characteristics of Menieres disease in Japan. Acta Otol (Supp) 1995;519: Arenberg IK, Balkany TJ, Goldman G, Pillsbury RC 3rd. The incidence and prevalence of Meniere s disease - a statistical analysis of limits. Otolaryngol Clin N Am 1980;13: Okafor BC. Incidencod of Meniere s disease. J Laryngol Otol 1984;98: Wladislavosky-Waserman P, Facer G, Mokri B, Kurland LT. Meniere s disease: a 30- year epidemiologic and clinical study in Rochester, MN, Laryngoscope 1984;94: Celestino D, Ralli G. Incidence of Meniere s disease in Italy. Am J Otol 1991;12; Kotimaki J, Sorri M, Aantaa E, Nuutinen J. Prevalence of Meniere disease in finland. Laryngoscope 1999;109: Morales Angulo C, Gomez Castellanos R, Garcia Mantlla J, Bezos Capelastegui JT, Carrera F. Epidemiology of Meniere s disease in Cantabria. Acta Otorrinolaringol Esp 2003;54: Shojaku H, Watanabe Y, Fujisaka M, et al. Epidemiologic characteristics of definite Ménière s disease in Japan. A long-term survey of Toyama and Niigata prefectures. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2005;67: Havia M, Kentala E, Pyykko I. Prevalence of Meniere s disease in general population of Southern Finland. Otolaryngol Head Neck Surg 2005;133: Ibekwe TS, Ijaduola GT. Meniere s disease: rare or underdiagnosed among Africans. Eur Arch Otorhinolaryngol 2007;264: Radtke A, von Brevern M, Feldmann M, Lezius F, Ziese T, Lempert T, Neuhauser H. Screening for Menière s disease in the general population - the needle in the haystack. Acta Otolaryngol 2008;128: Harris JP, Alexander TH. Current-day prevalence of Ménière s syndrome. Audiol Neurootol 2010;15: Tyrrell JS, Whinney DJ, Ukoumunne OC, Fleming LE, Osborne NJ. Prevalence, associated factors, and comorbid conditions for Ménière s disease. Ear Hear 2014;35:e Salt AN, Plontke SK. Endolymphatic hydrops: pathophysiology and experimental models. Otolaryngol Clin North Am 2010;43: Pirodda A, Brandolini C, Raimondi MC, Ferri GG, Modugno GC, Borghi C. Meniere s disease: update of etiopathogenetic theories and proposal of a possible model of explanation. Acta Clin Belg 2010;65: Semaan MT, Megerian CA. Contemporary perspectives on the pathophysiology of Meniere s disease: implications for treatment. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2010;18: Ikeda I, Sando I. Endolymphatic duct and sac in patients with Meniere s disease: a temporal bone histopathologic study. Ann Otol Rhinol Laryngol 1984;93: Shuknecht HF. Pathology of the ear. Cambridge (MA), Harvard University Press, Sando I, Orita Y, Hirsch BE. Pathology and pathophysiology of Meniere s disease. Otolaryngol Clin North Am 2002;35: Mοrrison AW, Johnson KJ. Genetics (molecular biology) and Meniere s disease. Otolaryngol Clin North Am 2002;35: Xenellis J, Morrison AW, McClowsky D, Festenstein H. HLA antigens in the pathogenesis of Meniere s disease. J Laryngol Otol 1986;100: Koyama S, Mitsuishi Y, Bibee K, Watanabe I, Terasaki PI. HLA associations with Menière s disease. Acta Otolaryngol 1993;113: Arweiler DJ, Jahnke K, Grosse-Wilde H. Meniere s disease as autosomal dominant inherited trait. Laryngo-Rhino-Otol 1995;74: Bernstein JM, Shanahan TC, Schaffer FM. Further observations on the role of MHC genes and certain hearing disorders. Acta Otolaryngol [Stockh] 1996;116: Lopez-Escamez JA, Vilchez JR, Soto-Varela A, et al. HLA-DRB1*1101 allele may be associated with bilateral Méniére s disease in southern European population. Otol Neurotol 2007;28: Requena T, Espinosa-Sanchez JM, Lopez-Escamez JA. Genetics of dizziness: cerebellar and vestibular disorders. Curr Opin Neurol 2014;27: Hietikko E, Kotimäki J, Okuloff A, Sorri M, Männikkö M. A replication study on proposed candidate genes in Ménière s disease, and a review of the current status of genetic studies. Int J Audiol 2012;51: Paparella MM. Interactive inner-ear/middle-ear disease, including perilymphatic fistula. Acta Otolaryngol Suppl 1991;485:36-45.

10 Μπαλατσούρας Δ 46. Paparella MM, Kimberley BP. Pathogenesis of Menière s disease. J Vestib Res ;1: Grayeli AB, Sterkers O, Toupet M. Audiovestibular function in patients with otosclerosis and balance disorders. Otol Neurotol 2009;30: Pollak A. Otosclerosis associated with Ménière s disease: a histological study. Adv Otorhinolaryngol 2007;65: DiBiase P, Arriaga MA. Post-traumatic hydrops. Otolaryngol Clin North Am 1997;30: Moncada S, Palmer RMJ, Higgs AI. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology. Pharmacol Rev 1991;43: Naftalin L. Endolymphatic hydrops induced by chronic administration of vasopressin. Hear Res 2001;155: Takeda T, Takeda S, Kitano H. Endolymphatic hydrops induced by chronic administration of vasopressin. Hear Res 2000;140: Arenberg IK, Lemke C, Shambaugh Jr. GE. Viral theory for Menier s disease and endolymphatic hydrops: overview and new therapeutic options for viral labyrinthitis. Ann NY Acad Sci 1997;830: Wackym PA, Storper IS, Fu Y-S, House WF, Ward PH. Differential diagnosis of virus-like particles in the human inner ear. Am J Otol 1992;13: Pulec JL. Meniere s disease of syphilitic etiology. Ear Nose Throat J 1997;76: Dornhoffer JL, Arenberg JG, Arenberg IK, Shambaugh Jr GE. Pathophysiological mechanisms in inner ear disease. Acta Otolaryngol (Stockh) 1997;Suppl 526: Derebery MJ, Valensuela S. Meniere s syndrome and allergy. Otolaryngol Clin North Am 1992;25: Merchant SN, Adams JC, Nadol JB Jr. Pathophysiology of Meniere s syndrome: are symptoms caused by endolymphatic hydrops? Otol Neurotol 2005;26: Kawaguchi S, Hagiwara A, Suzuki M. Polymorphic analysis of the heat-shock protein 70 gene (HSPA1A) in Ménière s disease. Acta Otolaryngol 2008;128: Phillips JS, Prinsley PR. A unified hypothesis for vestibular dysfunction? Otolaryngol Head Neck Surg 2009;140: Ishiyama G, López IA, Ishiyama A. Aquaporins and Meniere s disease. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2006;14: Takeda T, Taguchi D. Aquaporins as potential drug targets for Meniere s disease and its related diseases. Handb Exp Pharmacol 2009;(190): Gibson WPR, Arenberg I Kaufman. Pathophysiologic theories in the etiology of Meniere s disease. Otolaryngol Clin N Am 1997;30: Gibson WP. Hypothetical mechanism for vertigo in Meniere s disease. Otolaryngol Clin North Am 2010;43: