ΕΠΙΝΕΦΡΙ ΙΩΝ. Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας-Νεανικού ιαβήτη Α Παιδ/κή Κλιν. Παν/μίου Αθηνών

Transcript

1 ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ ΕΠΙΝΕΦΡΙ ΙΩΝ ρ. Χριστίνα Κανακά- Gantenbein Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας-Νεανικού ιαβήτη Α Παιδ/κή Κλιν. Παν/μίου Αθηνών

2 Ορισμός ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ ΕΠΙΝΕΦΡΙ ΙΩΝ Είναι μία ομάδα διαταραχών που προκύπτουν από διαταραχή βιοσύνθεσης της κορτιζόλης στο φλοιό των επινεφριδίων, λόγω έλλειψης ενός από τα 5 ένζυμα απαραίτητα στη στεροειδογένεση. Η συχνότερη μορφή είναι η ανεπάρκεια της 21-υδροξυλάσης, που καλύπτει το 90 % των περιπτώσεων

3 Slide By Default! A Free sample background from

4 Biosynthesis of steroid hormones NEJM, 2003, review

5 ΜΟΡΦΕΣ ΣΥΕ Κλασσική μορφή ΣΥΕ Απλή αρρενοποιητική(simple virilising) Με απώλεια άλατος (salt wasting) Με συχνότητα 1:9000-1:12000 γεννήσεις Μη κλασσική μορφή Με συχνότητα 0.2% στους λευκούς πληθυσμούς

6 Κλασσική μορφή ΣΥΕ Κλινική εικόνα Σε θήλεα: αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα Στα άρρενα : ποικίλου βαθμού υπέρχρωση και μεγέθυνση του πέους Και στα δύο φύλα: Υπονατριαιμική, υπερκαλιαιμική αφυδάτωση μέχρι collapsus Εργαστηριακός έλεγχος Na, K, Cl, Glucose, 17-OH-Prg, D4-A, Testo, ACTH, Cortisol

7 Αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα σε θήλυ νεογνό με κλασσική μορφή ΣΥΕ

8 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚ ΗΛΩΣΕΙΣ ΣΥΕ

9 ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ ΕΠΙΝΕΦΡΙ ΙΩΝ ΙΑΓΝΩΣΗ > Σε ποιές ηλικίες μπορεί να εκδηλωθεί η ΣΥΕ; > Σε όλες, με διαφορετική κάθε φορά κλινική εικόνα, άρα > Πότε θα υποπτευθούμε κλινικά τη ιάγνωση "Συγγενής Υπερπλασία επινεφριδίων; ( ΣΥΕ )

10 Πότε θα υποπτευθούμε κλινικά τη ΣΥΕ; Α) Στη νεογνική ηλικία Σε περίπτωση αμφίβολων έξω γεννητικών οργάνων Σε περίπτωση φαινοτυπικά άρρενος νεογνού με εμέτους και αφυδάτωση Σε περίπτωση φαινοτυπικά άρρενος νεογνού με έντονα ανεπτυγμένο μέγεθος πέους και υπέρχρωση οσχέου Σε περίπτωση φαινοτυπικά θήλεος νεογνού με υπέρχρωση, με εμέτους και αφυδάτωση (δεν πρόκειται για κλασσική Συγγενή Υπερπλασία Επινεφριδίων, αλλά γιά Συγγενή λιποειδική υπερπλασία επινεφριδίων)

11 Πότε θα υποπτευθούμε κλινικά τη ΣΥΕ; B) Στη βρεφική & παιδική ηλικία Σε περίπτωση επιτάχυνσης της ανάπτυξης Σε περίπτωση προχωρημένης ρημ ης οστικής ηλικίας Σε περίπτωση πρώιμης αδρεναρχής Σε περίπτωση κλειτοριδομεγαλίας Σε περίπτωση υπερτρίχωσης ρρχ ανδρικού τύπου Σε περίπτωση ακμής

12 Πότε θα υποπτευθούμε κλινικά τη ΣΥΕ Γ) Στην εφηβική & ενήλικη ζωή Σε περίπτωση δασυτριχισμού, έντονης ακμής ή άλλης μορφής υπερανδρογοναιμίας (π.χ. χ ανδρικού τύπου φαλάκρα) Σε περίπτωση διαταραχών εμμήνου ρύσης Σε περίπτωση διαταραχών της γονιμότητας/ στειρότητα

13 ΙΑΦΟΡΙΚΗ ΙΑΓΝΩΣΗ ( ) ΣΥΓΓΕΝΟΥΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑΣ ΕΠΙΝΕΦΡΙ ΙΩΝ (ΣΥΕ) Στό βρέφος με αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα Στό νεογνό/βρέφος με εμέτους και αφυδάτωση Στό παιδί με αυξημένη ταχύτητα ανάπτυξης και προχωρημένη οστική ηλικία Στό παιδί ή τον έφηβο με εικόνα υπερανδρογοναιμίας (έντονη ακμή, δασυτριχισμός, ανδρικού τύπου φαλάκρα) Στήν ενήλικα γυναίκα με διαταραχές εμμήνου ρύσεως ή/και υπογονιμότητα

14 ΣΥΕ (1) Στό βρέφος με αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα Θήλυ νεογνό με Συγγενή υπερπλασία επινεφριδίων Θήλυ νεογνό με ενδομήτρια επίδραση ανδρογόνων, π.χ. ορμονών στη μητέρα ή αρρενοποιητικών όγκων της μητέρας Θήλυ νεογνό με αρρενοποιητικό όγκο, π.χ. των επινεφριδίων ή των ωοθηκών Αρρεν νεογνό με ΣΥΕ οφειλόμενη σε έλλειψη της 3β- υδροξυστερεοειδικής αφυδρογονάσης Αλλες μορφές άρρενος DSD (ψευδοερμαφροδιτισμού) Μεικτή γοναδική δυσγενεσία Ωοθηκορχική DSD (Αληθή ερμαφροδιτισμό) υσμορφικά σύνδρομα Αρρεν νεογνό με ποικίλου βαθμού αντίσταση στα ανδρογόνα

15 ιερεύνηση η σε νεογνό με Αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα Καρυότυπος, DNA για SRY και άλλες περιοχές του Υ χρωμοσώματος Ορμονολογικοί Προσδιορισμοί 17-ΟΗ-Προγεστερόνη, ρ γ ρ Τεστοστερόνη, LH, FSH, AMH, Na, K, Cl, 4-Ανδροστενδιόνη, Κορτιζόλη Απεικονιστικός έλεγχος Υ/Γ έσω γεννητικών οργάνων, Γενιτογραφία Ειδικές οκιμασίες (HCG-Test, ACTH-Test)

16 Πρώιμη Αδρεναρχή Πρώιμη Αδρεναρχή Ορισμός Πρώιμη ενεργοποίηση της παραγωγής των επινεφριδιακών ανδρογόνων πριν την ηλικία των 8 ετών στα κορίτσια ή των 9 ετών στα αγόρια.

17 Αδρεναρχή Η παραγωγή των επινεφριδιακών ανδρογόνων σταματά λίγες μέρες μετά τη γέννηση. Κατά την πρώτη παιδική ηλικία αρχίζει σταδιακά η παραγωγή τους από τη δικτυωτή ζώνη των επινεφριδίων, η οποία εκδηλώνεται κλινικά με την τρίχωση του εφηβαίου, μετά τα 8 και 9 έτη σε κορίτσια και αγόρια αντίστοιχα.

18

19 ΠΡΩΙΜΗ Α ΡΕΝΑΡΧΗ Κλινική Εικόνα Πρώιμη εμφάνιση τρίχωσης εφηβαίου (pubarche) ή/και Τρίχωσης μασχαλών (axillarche) ή/και υσοσμίας μασχαλών τύπου ενηλίκου, πριν την ηλικία των 8 ετών στα κορίτσια, ή των 9 ετών στα αγόρια.

20 Πρώιμη Αδρεναρχή ρχή και Μοριακές διαταραχές CYP21 48 ασθενείς με πρώιμη αδρεναρχή (40F, 8M) 45,8% παθολογικό γονότυπο Ομοζυγώτες για NCCAH 8,3% Ετεροζυγώτες 37,5%

21 ιαφορά οστικής προς χρονολογική ηλικία JCEM, Dacou et al.

22 Αποτελέσματα Synachten test t JCEM, Dacou et al.

23 Προγνωστικοί δείκτες για παθολογικό γονότυπο επί ΠΑ Ηλικία έναρξης ΠΑ? ΌΧΙ βασική τιμή 4-Ανδροστενδιόνης ΒΑ-CA 1 17-OH-P OH-P 60 4,9 ng/ml Στις διάφορες άλλες παραμέτρους υπάρχει αρκετή αλληλοεπικάλυψη των μεμονωμένων τιμών

25 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΕ

26 Φαρμακευτική Αγωγή γή υποκατάστασης Υποκατάσταση γλυκοκορτικοειδών Ενδείξεις Τόσο στην απλή αρρενοποιητική μορφή (SV), όσο και στη μορφή με την απώλεια άλατος (SW) Μορφές Ση Στην παιδική αδ ήηλικία= Υδροκορτιζόνη ορ Στην ενήλικη ζωή= Πρεδνιζολόνη

27 Φαρμακευτική Αγωγή γή υποκατάστασης οσολογία στην παιδική ηλικία Υδροκορτιζόνη ρ Αρχικά έως και 25mg/m 2 BSA ημερησίως Συνήθης δοσολογία (-25)mg/m 2 BSA ημερησίως, σε 3 δόσεις καλύτερα Μετά την ενηλικίωση Πρεδνιζόνη 2-4 mg/m 2 BSA ημερησίως

28 Θεραπεία υποκατάστασης σε καταστάσεις στρες 2-3 φορές αύξηση της δόσης υποκατάστασης, σε περιπτώσεις Εντόνου σωματικού στρες Εμπυρέτων λοιμώξεων κλπ. εν συνιστάται σ αύξηση της δόσης σε περιπτώσεις ψυχικού στρες, π.χ. στα διαγωνίσματα του σχολείου

29 Σε χειρουργικές επεμβάσεις Παιδιά<3 ετών: Αμέσως προεγχειρητικά ρη 25 mg, και mg ημερησίως Παιδιά 3-12 ετών : Αμέσως προεγχειρητικά 50 mg, και mg ημερησίως Έφηβοι και ενήλικες : Αμέσως προεγχειρητικά 100 mg, και 100 mg ημερησίως

30 ΣΥΕ Πώς γίνεται η παρακολούθηση; Κλινική εξέταση Ύψος, βάρος Στάδια εφηβείας Σημεία υπερανδρογοναιμίας ρ Εργαστηριακή παρακολούθηση 17-OH-P, ACTH Testo, 4-Α PRA Α/α οστικής ηλικίας

31 ΣΥΕ- Τι σημαίνει "σωστή ρύθμιση"; I. Τήρηση των ωραρίων, που πρέπει να λαμβάνεται η θεραπεία II. III. Τήρηση της δόσης που συστήθηκε από τον θεράποντα ιατρό (όχι λιγότερη, όχι περισσότερη) Προσαρμογή της δόσης σε καταστάσεις stress

32 Τι συμβαίνει όταν δεν γίνεται σωστά η ρύθμιση; Ανδρογόνα Κορτιζόλη ανεπαρκής

33 Ανδρογόνα Προώθηση της οστικής ηλικίας Χαμηλό τελικό ανάστημα

34 Επίδραση στα κορίτσια Ανδρογόνα Έντονη Ακμή, λιπαρό δέρμα Προβλήματα δασυτριχισμού ιαταραχές εμμήνου ρύσεως

35 Επίδραση στα αγόρια Σε ανεπαρκή ρύθμιση ACTH "Μάζα" στους όρχεις από Μάζα στους όρχεις από έκτοπο επινεφριδιακό ιστό

36 Παρενέργειες ργ Ανεπαρκής θεραπεία υποκατάστασης ACTH Ανδρογόνα Προώθηση της οστικής ηλικίας Χαμηλό τελικό ανάστημα Εκδηλώσεις υπερανδρογοναιμίας, π.χ. έντονη λιπαρότητα α δέρματος, δασυτριχισμό, ακμή, διαταραχές εμμήνου ρύσεως ιαταραχές γονιμότητας

37 Παρενέργειες ργ Υπερδοσολογία θεραπείας υποκατάστασης Καταστολή της σε μήκος αύξησης Ιατρογενές σύνδρομο Cushing Παιδική Παχυσαρκία Απώλεια οστικής πυκνότητας, ή αδυναμία αμ α απόκτησης βέλτιστης μέγιστης οστικής πυκνότητας

38 Σε υπερδοσολογία κορτιζόλης Ανεπαρκής ανάπτυξη Όλες οι συνέπειες υπερκορτιζολισμού, π.χ. στα οστά, το δέρμα κλπ Σπάνια συμβαίνει αυτό, γιατί συνήθως παραλείπονται δόσεις

39 Θεραπεία υποκατάστασης Ένδειξη αλατοκορτικοειδών Μορφή ΣΥΕ με απώλεια άλατος Σκεύασμα Florinef (φλουδροκορτιζόνη) λ δ οσολογία ογ mg/μέρα ( συνήθως επαρκεί 1 tabl/day) Σαβρέφη Στα επιπλέον Προσθήκη άλατος 1-3 gr ημερησίως

40 Χειρουργική θεραπεία Σό Στόχος Εμφάνιση έξω γεννητικών οργάνων συμβατή με το φύλο Πλήρης, ανεμπόδιστη κένωση ούρων, χωρίς κίνδυνο ουρολοιμώξεων Καλή σεξουαλική και αναπαραγωγική α αρα λειτουργία στην ενήλικο ζωή

41 Χειρουργική θεραπεία Κλειτοροπλαστική Συνήθως σε ηλικία 2-6 μηνών Κολποπλαστική Συνήθως ταυτόχρονα με την πρώτη επέμβαση, μπορεί να χρειαστεί και στην εφηβική ηλικία ± διαστολές Προσοχή: Σε κέντρο με αρκετή εμπειρία Προσοχή: Επαρκής ψυχολογική στήριξη

42 Ανάγκη χορήγησης αδρεναλίνης Σαφώς η σχέση φλοιού και μυελού των επινεφριδίων δεν αφορά απλή γειτνίαση, αλλά και λειτουργική αλληλεπίδραση. Ανοικτό παραμένει το ερώτημα χορήγησης αδρεναλίνης σε ασθενείς με ΣΥΕ σε καταστάσεις στρες ρς

43 CAH Και Εγκυμοσύνη

44 CAH και Εγκυμοσύνη Ι. Εγκυμοσύνη σε ένα έμβρυο που πιθανόν να πάσχει

45 Προγεννητική Θεραπεία Ενδείξεις έναρξης θεραπείας Γέννηση πάσχοντος αδελφιού υνατότητα γρήγορης, έγκυρης μοριακής ανάλυσης Έναρξη αγωγής πριν την 9η ΕΚ Μη προοπτική θεραπευτικής δα διακοπής της κύησης Καλή συμμόρφωση εγκύου

47 Προγεννητική Θεραπεία Σό Στόχος Αποφυγή αρρενοποίησης ης έξω γεννητικών οργάνων προσβεβλημένου β θήλεος εμβρύου εν ενδείκνυται σε περίπτωση μη κλασσικής μορφής ΣΥΕ Ανοικτά πάντα παραμένουν τα δλή διλήμματα αθεραπείας είας 7/8 εμβρύων που δεν χρειάζονται τη θεραπεία

48 Προγεννητική Θεραπεία Υγιής Α Ετεροζυγώτης Πάσχων

49 Προγεννητική Θεραπεία ιλήμματα Φόβος από ενδομήτρια έκθεση στα γλυκοκορτικοειδή Χαμηλότερο βάρος γέννησης Ήπια εγκεφαλική παράλυση Αυξημένος κίνδυνος μεταβολικών υξημέ ος δυ ος με αβο ώ διαταραχών στην ενήλικη ζωή

50 Προγεννητική Θεραπεία Μορφή εξαμεθαζόνη οσολογία 20μg/Kg/μέρα Έναρξη Μόλις επιβεβαιωθεί η κύηση, πριν την 9η εβδομάδα κύησης Παρακολούθηση ΑΠ, Βάρος, γλυκοζουρία, HbA1c, F, DHEA-S, οιστριόλη (μετά 15-20η ΕΚ)

51 ιαγνωστικός και θεραπευτικός αλγόριθμος Και οι δύο γονείς φορείς + τεστ κύησης Έναρξη δεξαμεθαζόνης Έλεγχος χοριακών λαχνών Θήλυ Φύλο του εμβρύου Άρρεν CYP 21Γονότυπος Υγιές ιακοπή Dex Πάσχον Συνέχιση Dex Μακρά παρακολούθηση

52 Ειδικά θέματα- Προβληματισμοί Ψυχολογική στήριξη των γονέων, αλλά και των ασθενών στη συνέχεια Multidisciplinary approach Η ενδομήτρια έκθεση θήλεος εμβρύου σε υψηλά επίπεδα επινεφριδιακών ανδρογόνων οδηγεί όχι μόνο σε αρρενοποίηση έξω γεννητικών οργάνων, αλλά και σε συμπεριφεριολογική αρρενοποίηση (gender role behavior)

53 ΣΥΕ και Επίδραση στο τελικό Ανάστημα Μετα-ανάλυση των δεδομένων 18 κέντρων (561 ασθενείς) έδειξε ένα τελικό ανάστημα 1,4SDS (J Pediatr 2001) Στη δική μας μελέτη (Clin Endocr 2002) FH within TH (SW form) FH< TH ( in the SV form), p= (Καθυστέρηση διάγνωσης και θεραπείας στη SV)

54 ΣΥΕ- υνατότητα βελτίωσης τελικού αναστήματος Χορήγηση GH εν εμπίπτει σε κλασσική Ανεπάρκεια GH Χορήγηση GnRH- analogs Χρησιμοποιείται ο σε περίπτωση έντονης προώθησης ΟΗ και έναρξης κεντρικής πρώιμης ήβης

55 Χορήγηση GH σε ΣΥΕ Μ. Νew group JCEM 2001

56 Χορήγηση GH σε ΣΥΕ Μ. Νew group, JCEM 2001

57 Βελτίωση αναστήματος Μ. Νew group JCEM 2001

58 Βελτίωση αναστήματος Χορήγηση GH και GnRH-analog Μ. Νew group JCEM 2005

59 Αρνητική Επίδραση στην οστική πυκνότητα Υπάρχουν μελέτες που αναφέρουν αρνητική επίδραση στην οστική πυκνότητα του ατόμου με ΣΥΕ Οι περισσότερες μελέτες δεν δείχνουν επηρεασμένη οστική πυκνότητα Όσο και να είναι δύσκολο να μιμηθούμε τη φύση, στόχος είναι όσο το δυνατό η βέλτιστη ρύθμιση της δοσολογίας

60 Αρνητική επίδραση στη σεξουαλικότητα και γονιμότητα Σωστή ενημέρωση της εφήβου, νεαρής γυναίκας Σωστή ενημέρωση του εφήβου, νεαρού ενήλικα για την ανάγκη συνέχισης της θεραπείας υνατότητα ψυχολογικής στήριξης Multidisciplinary approach

61 Θεραπεία της μη κλασσικής μορφής ΣΥΕ εν ενδείκνυται ως ρουτίνα ίδεται μόνο στούς συμπτωματικούς ασθενείς Ενδείξεις θεραπείας Πολύ προχωρημέρνη η ΟΗ Έντονη υπερανδρογοναιμία Υπογονιμότητα/στειρότητα

62 Συνοψίζοντας Σωστή ρύθμιση Φυσιολογική ανάπτυξη Ποιότητα ζωής

63 Σε καταστάσεις στρες Δεν ξεχνάμε τη προσαρμογή των δόσεων

64 Συνοψίζοντας Multidisciplinary approach Σωστή ενημέρωση Αυξημένη συμμόρφωση Σωστή αντιμετώπιση

65 Ο θεράπων Ο Παιδίατρος Ενδοκρινολόγος Ο Ασθενής Ο ενδοκρινολόγος Ο ενδοκρινολόγος ενηλίκων

66 Transition Μετάβαση σε Τμήμα ενηλίκων Καλή προετοιμασία του/της ασθενούς Μετάβαση σε ομάδα θεραπόντων Multidisciplinary approach Ενδοκρινολόγος Ενηλίκων, Γυναικολόγος με εμπειρία σε διορθωτικές επεμβάσεις/ Ουρολόγος, Ψυχολόγος Κατανόηση της ανάγκης συνέχισης της θεραπείας και της παρακολούθησης

67

68 CAH και Εγκυμοσύνη ΙΙ. Εγκυμοσύνη σε μία γυναίκα που πάσχει από ΣΥΕ

69 Εγκυμοσύνη σε γυναίκες πάσχουσες από τη κλασσική μορφή ΣΥΕ Πολυάριθμες μελέτες έχουν επιβεβαιώσει χαμηλότερο αριθμό κυήσεων σε γυναίκες με ΣΥΕ έναντι του γενικού πληθυσμού Η υπογονιμότητα είναι πολυπαραγοντική και μπορεί να οφείλεται Σε ανεπαρκή χειρουργικά αποτελέσματα (π.χ.στενώσεις κόλπου) Σε έντονα ψυχολογικά προβλήματα Σε μη συμμόρφωση στη θεραπεία, υπερανδρογοναιμία, μη ωορρηκτικοί κύκλοι

70

71 Εξέλιξη της κύησης σε γυναίκες με Εξέλιξη της κύησης σε γυναίκες με ΣΥΕ

72 Εξέλιξη- Επιπλοκές της κύησης σε γυναίκες με ΣΥΕ

73 Νεογνά από κύηση σε γυναίκες με ΣΥΕ

74 Εγκυμοσύνη σε γυναίκες πάσχουσες από τη κλασσική μορφή ΣΥΕ Εγκυες Γυναίκες με ΣΥΕ πρέπει να συνεχίζουν τη συνήθη δοσολογία τους σε γλυκο-και αλατοκορτικοειδή, εκτός εάν παρουσιάσουν συμπτωματολογία επινεφριδιακής ανεπάρκειας Κατά τον τοκετό απαιτούνται αυξημένες δόσεις γλυκοκορτικοειδών, όπως σε καταστάσεις στρες Endocrine Society Clinical practice Guidelines, JCEM, Sept 2010

75 Μητέρα πάχουσα από κλασσική μορφή ΣΥΕ Εάν έχει γίνει μοριακή διερεύνηση στο σύζυγο και δεν είναι φορέας ΣΥΕ εν χρειάζεται προγεννητική θεραπεία με δεξαμεθαζόνη Εάν έχει γίνει μοριακή διερεύνηση και ο σύζυγος είναι φορέας/ετεροζυγώτης μετάλλαξης ΣΥΕ συμβατής με τη κλασσική μορφή Προγεννητική προσέγγιση όπως σε περίπτωση γέννησης προηγούμενου παιδιού πάσχοντος από ΣΥΕ

76 Συνοψίζοντας Προγεννητική θεραπεία σε έμβρυο που πιθανόν να πάσχει από ΣΥΕ πρέπει να θεωρείται ακόμη σαν πειραματική θεραπεία Γυναίκα πάσχουσα από ΣΥΕ πρέπει να παρακολουθείται από κοινού από Ενδοκρινολόγο και Γυναικολόγο και να συνεχίζει την αγωγή της με γλυκοκορτικοειδή κατά τη διάρκεια της κύησης

77