REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Transcript

1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4505/2004/01 Anexa /2006/ /2004/01 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Accupro 5 mg comprimate filmate. Accupro 10 mg comprimate filmate. Accupro 20 mg comprimate filmate. 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Accupro 5 mg comprimate filmate. Fiecare comprimat filmat conţine quinapril 5 mg sub formă de clorhidrat de quinapril 5,416 mg. Accupro 10 mg comprimate filmate. Fiecare comprimat filmat conţine quinapril 10 mg sub formă de clorhidrat de quinapril 10,832 mg. Accupro 20 mg comprimate filmate. Fiecare comprimat filmat conţine quinapril 20 mg sub formă de clorhidrat de quinapril 21,664 mg. Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat filmat de Accupro 5 mg conţine 38 mg de lactoză. Fiecare comprimat filmat de Accupro 10 mg conţine 76 mg de lactoză. Fiecare comprimat filmat de Accupro 20 mg conţine 33,336 mg de lactoză. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat filmat Accupro 5 mg comprimate filmate Comprimate filmate ovale, biconvexe, albe, prevăzute cu o linie mediană pe ambele feţe şi inscripţionate 5 pe ambele feţe aşezate în diagonală. Accupro 10 mg comprimate filmate Comprimate filmate triangulare, biconvexe, albe, prevăzute cu o linie mediană pe ambele feţe şi inscripţionate 10 pe una dintre feţe. Accupro 20 mg comprimate filmate Comprimate filmate rotunde, biconvexe, albe prevăzute cu o linie mediană pe ambele feţe şi inscripţionate 20 pe una dintre feţe. Linia mediană are numai rolul de a ușura ruperea comprimatului pentru a fi înghițit ușor și nu de divizare în doze egale. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Hipertensiune arterială Quinaprilul este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale. Quinaprilul este eficace la pacienţii cu hipertensiune arterială atât ca monoterapie cât şi dacă este administrat concomitent cu diuretice tiazidice 1

2 şi blocante beta-adrenergice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Insuficienţă cardiacă congestivă Quinaprilul este eficace în tratamentul insuficienţei cardiace congestive, atunci când este administrat concomitent cu un diuretic şi/sau un digitalic (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Hipertensiune arterială Monoterapie: Doza iniţială recomandată la pacienţii care nu sunt în tratament cu diuretice este de 10 sau 20 mg quinapril, administrată o dată pe zi. În funcţie de răspunsul terapeutic, doza poate fi crescută treptat (prin dublarea dozelor) până la doza de întreţinere de 20 sau 40 mg quinapril pe zi, de obicei, administrată ca doză unică sau divizată în două prize. În general, ajustarea dozei trebuie făcută la intervale de patru săptămâni. La majoritatea pacienţilor beneficiul terapeutic pe termen lung se poate obţine cu ajutorul dozei administrate într-o singură priză pe zi. Doza terapeutică maximă administrată poate ajunge la 80 mg quinapril pe zi. Asocierea cu diuretice: La pacienţii care trebuie să continue tratamentul iniţial cu un diuretic, doza iniţială recomandată este de 5 mg quinapril, care trebuie în continuare crescută treptat (ca mai sus), până la obţinerea răspunsului terapeutic optim (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Insuficienţă cardiacă congestivă Quinaprilul este indicat în tratamentul asociat cu diuretice şi/sau digitalice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Doza iniţială recomandată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă este de 5 mg quinapril, administrată o dată sau de două ori pe zi, cu monitorizarea atentă a pacientului în ceea ce priveşte posibilitatea hipotensiunii arteriale simptomatice. Dacă doza iniţială de quinapril este bine tolerată, doza poate fi crescută până la un nivel eficace, de obicei de mg quinapril pe zi, divizată în două prize egale, concomitent cu terapia asociată. Insuficienţă renală Vezi pct Datele de farmacocinetică demonstrează că eliminarea quinaprilului este dependentă de funcţia renală. Doza iniţială recomandată este de 5 mg quinapril la pacienţii cu clearance-ul creatininei >30 ml/min şi de 2,5 mg quinapril la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 30 ml/min. Dacă doza iniţială este bine tolerată, quinaprilul poate fi administrat din următoarea zi în două prize zilnice. Dacă nu se instalează o hipotensiune arterială marcată sau dacă nu există o alterare importantă a funcţiei renale, doza poate fi crescută la intervale de o săptămână, în funcţie de răspunsul clinic şi hemodinamic. Dozele iniţiale recomandate pe baza datelor clinice şi farmacologice obţinute de la pacienţi cu insuficienţă renală sunt următoarele: Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza iniţială maximă (mg) > ,5 <10 * * Experienţa acumulată până în prezent nu este suficientă pentru a permite recomandarea unei doze specifice acestor pacienţi. Vârstnici Vârsta ca atare nu pare a fi un factor care să afecteze profilul de siguranţă al quinaprilului. De aceea, doza iniţială recomandată la pacienţii vârstnici este de 10 mg quinapril, administrată o dată pe zi, care se creşte apoi treptat până la obţinerea răspunsului terapeutic optim. 2

3 Copii şi adolescenți Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 5.1 şi 5.2 (proprietăţi farmacodinamice şi proprietăţi farmacocinetice), dar nu se poate face nicio recomandare privind doza. La copii nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea quinaprilului. 4.3 Contraindicaţii Accupro este contraindicat la pacienţii cu: - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1; - antecedente de angioedem (de exemplu apărut în urma unor tratamente anterioare cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei); Nu a fost evaluată sensibilitatea încrucişată cu alţi inhibitori ai enzimei de conversie; - angioedem ereditar sau idiopatic ; - trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi punctele 4.4 şi 4.6). - obstrucţie dinamică a fluxului sanguin din ventriculul stâng. Administrarea concomitentă a quinapril cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Reacţii de sensibilitate: Reacţii de sensibilitate precum: purpură, fotosensibilitate, urticarie, angeită necrozantă, detresă respiratorie incluzând pneumonită sau edem pulmonar, reacţii anafilactice, pot apărea la pacienţi cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronşic. Angioedem: Angioedemul a fost raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IEC). Dacă se instalează stridorul laringean sau angioedemul feţei, limbii sau glotei, tratamentul cu quinapril trebuie întrerupt imediat, pacientul trebuie tratat corespunzător, în concordanţă cu recomandările medicale acceptate cu urmărirea atentă a evoluţiei edemului până la dispariţia acestuia. Dacă edemul este prezent la nivelul feţei sau buzelor, acesta dispare de obicei fără tratament; pentru ameliorarea simptomatologiei pot fi administrate antihistaminice H 1. Angioedemul instalat la nivelul laringelui are potenţial letal. Dacă sunt implicate limba, glota sau laringele, este posibilă obstruarea căilor aeriene şi se aplică măsurile adecvate, incluzând, dar fără a fi limitate la aceasta, administrarea subcutanată şi rapidă de adrenalină (epinefrină) în soluţie 1:1000 (0,3-0,5 ml). Pacienţii cu antecedente de angioedem neasociat terapiei cu inhibitori ai enzimei de conversie pot prezenta, totuşi, un risc crescut de angioedem în timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie (vezi pct. 4.3). Inhibitori ai mtor: Pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu inhibitori de mtor (de ex. temsirolimus) sau cu inhibitori de DPP-IV (de ex. vildagliptin) pot prezenta un risc crescut de angioedem. Iniţierea terapiei cu inhibitori de mtor sau de DPP-IV la un pacient aflat deja în tratament cu inhibitori ai ECA trebuie făcută cu precauţie. Angioedemul intestinal: La pacienţi trataţi cu IECA a fost raportat angioedem intestinal. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă şi vărsături); în anumite situaţii nu au existat antecendente de angioedem facial, iar concentraţiile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin tomografie computerizată abdominală, ultrasonografie abdominală sau cu ocazia intervenţiilor chirurgicale, iar simptomele s-au remis la oprirea administrării de IECA. Angioedemul intestinal trebuie avut în vedere în diagnosticul diferenţial la pacienţii în tratament cu IECA care prezintă dureri abdominale. Diferențe etnice: La pacienții de culoare tratați cu inhibitori ai enzimei de conversie s-a raportat o incidență mai mare a angioedemului față de restul populației. Mai trebuie notat că în cadrul studiilor clinice controlate, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei au influențat într-o proporție mai mică tensiunea arterială la populația de culoare, față de restul populației. Incidența angioedemului la persoanele de culoare și la restul populației în cursul tratamentului cu quinapril a fost calculată în două 3

4 studii clinice deschise, extinse, și care au evaluat eficacitatea quinaprilului în tratamentul hipertensiunii arteriale. Într-unul din studii, cuprinzând 1656 pacienți de culoare și pacienți de alte rase, incidența angioedemului, indiferent de asocierea cu quinapril, a fost de 0,3 % la pacienții de culoare și de 0,39 % la ceilalți pacienți. În celălalt studiu (1443 pacienți de culoare și 9300 pacienți de alte rase) incidența angioedemului a fost de 0,55% la cei de culoare și de 0,17% la ceilalți. Neutropenie/Agranulocitoză: Inhibitorii enzimei de conversie au fost rar asociați cu agranulocitoză și deprimarea măduvei la pacienții cu hipertensiunea arterială necomplicată, dar mult mai frecvent la pacienții cu insuficiență renală, îndeosebi la cei cu boli de colagen. Agranulocitoza a fost rareori raportată în cursul tratamentului cu quinapril. Trebuie luată în considerare monitorizarea numărului de leucocite la pacienții cu boli de colagen și/sau afecțiuni renale. Desensibilizare: Pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie în cursul unei cure de desensibilizare cu venin de himenoptere au prezentat reacţii anafilactoide grave. La aceeaşi pacienţi, reacţiile au putut fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie, dar au reapărut la reluarea inadecvată a tratamentului în cursul curei respective. Hemodializa și afereza LDL: Pacienții hemodializaţi cu ajutorul unor membrane pentru flux crescut din poliacrilonitril (AN69) au o probabilitate crescută pentru a prezenta reacţii anafilactoide dacă sunt tratați cu inhibitori ai enzimei de conversie. Astfel acestă terapie asociată trebuie evitată, fie prin folosirea altor medicamente antihipertensive, fie a altor membrane pentru hemodializă. Reacții similare au fost observate în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică cu dextransulfat. Prin urmare, această metodă nu trebuie utilizată la pacienții tratați cu inhibitori ai enzimei de conversie. Quinaprilul trebuie utilizat cu precauţie la pacienții cu stenoză aortică. Quinaprilul nu trebuie utilizat la pacienții cu obstrucție a fluxului sanguin. Hipotensiune arterială manifestă: Hipotensiunea arterială manifestă a fost rareori observată la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată. La pacienții cu hipertensiune arterială trataţi cu quinapril, hipotensiunea arterială este mai probabil să apară dacă pacientul prezintă depleţie volemică, de exemplu ca urmare a tratamentului cu diuretice, dietei hiposodate,dializei, diareei sau vărsăturilor, sau dacă prezintă hipertensiune severă și renin-dependență (vezi punctele 4.5 și 4.8). Dacă apare hipotensiunea arterială simptomatică, pacientul se aşează în supinație și dacă este necesar, se administrează intravenos ser fiziologic. Un răspuns hipotensiv tranzitoriu nu constituie o contraindicație pentru administrarea în continuare a produsului medicamentos; totuși, reducerea dozelor de quinapril sau orice tratament concomitent cu diuretice trebuie luate în considerare în aceste situații. Pacienţii deja trataţi cu diuretice în momentul iniţierii terapiei cu quinapril pot dezvolta o hipotensiune arterială simptomatică. La pacienţii deja aflaţi în tratament cu un diuretic este important, dacă este posibil, să se oprească tratamentul diuretic cu 2-3 zile înaintea introducerii quinaprilului. Dacă tensiunea arterială nu poate fi controlată doar cu ajutorul quinaprilului, terapia cu diuretic trebuie reluată. Dacă nu este posibilă întreruperea terapiei cu diuretice, tratamentul cu quinapril se începe cu o doză mai mică (vezi pct. 4.5). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă şi cu risc de hipotensiune arterială marcată, tratamentul cu quinapril în doza recomandată trebuie să se facă sub strictă supraveghere medicală; aceşti pacienţi trebuie supravegheaţi atent în primele două săptămâni de tratament şi ori de câte ori doza de quinapril este crescută. Recomandări asemănătoare se aplică la pacienții cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrovasculară pentru care o scădere a tensiunii arteriale poate determina un infarct miocardic sau un accident cerebrovascular. Morbiditate şi mortalitate fetală/neonatală: (vezi pct. 4.6). 4

5 Insuficienţă renală: La pacienții cu insuficiență renală, monitorizarea funcției renale în timpul tratamentului trebuie realizată după cum se consideră adecvat, deși la majoritatea pacienților funcția renală nu va fi alterată sau se poate îmbunătăți. Timpul de înjumătăţire plasmatică al quinaprilatului creşte pe măsură ce scade clearance-ul creatininei. Pacienţii cu clearance-ul creatininei < 60 ml/min necesită o doză iniţială mai mică de quinapril (vezi pct. 4.2). La aceşti pacienţi creşterea treptată a dozelor se face pe baza răspunsului terapeutic, iar funcţia renală trebuie supravegheată atent, deşi studiile efectuate până în prezent nu au demonstrat contribuţia quinaprilului la afectarea progresivă a funcţiei renale. La pacienții susceptibili, ca urmare a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron pot fi anticipate modificări ale funcției renale. La pacienții cu insuficiență cardiacă severă a căror funcție renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu quinapril poate fi asociat cu oligurie și/sau azotemie progresivă și mai rar cu insuficiență renală severă și/sau deces. În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu hipertensiune arterială şi cu stenoză unilaterală sau bilaterală de arteră renală, la unii pacienţi trataţi cu IECA a fost observată creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei. Aceste creşteri au fost aproape întotdeauna reversibile după întreruperea terapiei cu IECA şi/sau diuretice. La aceşti pacienţi, funcţia renală trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament. La unii pacienți cu hipertensiune arterială și insuficiență cardiacă, fără afectare vasculară renală preexistentă manifestă, concetrațiile plasmatice ale ureei și creatininei au crescut (>1,25 ori față de limita superioară a valorilor normale) de obicei, ușor și tranzitoriu, mai ales dacă tratamentul cu quinapril a fost asociat cu un diuretic. Creşteri ale ureei şi creatininei au fost observate la 2% şi respectiv 2% din pacienţii hipertensivi aflați sub monoterapie cu quinapril şi la 4% şi respectiv 3% dintre pacienţii hipertensivi urmând tratament cu quinapril/hctz. Este mai probabil ca aceste creşteri să apară la pacienții cu afecțiuni renale preexistente. În aceste situații, poate fi necesară reducerea dozelor și/sau întreruperea tratamentului cu diuretic și/sau quinapril. Experiența utilizării la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <10 ml/min) este limitată. Ca urmare, tratamentul nu se recomandă la această categorie de pacienți. Insuficienţă hepatică: Asocierea quinaprilului cu un diuretic trebuie făcută cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică progresivă, deoarece dezechilibrele hidro-electrolitice minore pot favoriza apariţia comei hepatice. Transformarea quinaprilului în quinaprilat este, în mod normal, dependentă de esteraza hepatică. Concentraţia de quinaprilat este redusă la pacienţii cu ciroză alcoolică din cauza afectării dezesterificării quinaprilului. În cazuri rare, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează sub forma unui icter colestatic şi care progresează la necroză hepatică fulminantă (în unele cazuri fatală). Pacienţii care, în timpul tratamentul cu inhibitori ECA, prezintă icter sau valori ale enzimelor hepatice crescute în mod evident, trebuie să întrerupă tratamentul cu quinapril şi să primească îngrijire medicală corespunzătoare. Tuse: Tusea a fost raportată în cazul utilizării inhibitorilor enzimei de conversie. În mod caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă și dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorii enzimei de conversie trebuie luată în considerare atunci când se face diagnosticul diferențial al tusei. Intervenție chirurgicală/anestezie: La pacienţii supuși intervențiilor chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu agenți care induc hipotensiune, quinaprilul poate bloca formarea angiotensinei II, secundară eliberării compensatorii de renină. Dacă apare hipotensiune și se consideră că este datorită acestui mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică (vezi pct. 4.5). Hiperkaliemia şi diureticele care economisesc potasiul: În cazul monoterapiei cu quinapril kaliemia poate fi crescută. În cazul terapiei asociate, quinaprilul poate corecta hipokaliemia indusă de diureticele tiazidice. Din cauza riscului de creştere a kaliemiei, se recomandă prudenţă la iniţierea terapiei asociate cu quinapril şi diuretice care economisesc potasiul, iar kaliemia pacienţilor să fie monitorizată cu atenţie (a 5

6 se vedea mai sus Hipotensiune arterială şi pct. 4.5). Pacienți diabetici: La pacienții diabetici, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) pot crește sensibilitatea la insulină și au fost asociați cu hipoglicemie la pacienții tratați cu hipoglicemiante orale sau insulină. Se recomandă monitorizarea atentă a controlului glicemic pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al enzimei de conversie (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune). Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA): Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică Informaţii pentru pacienţi Sarcină: Terapia cu inhibitori ai enzimei de conversie nu trebuie inițiată în timpul sarcinii. Dacă nu este esențială continuarea terapiei cu inhibitori ai ECA, pacientele care își planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranță bine cunoscut privind utilizarea în timpul sarcinii. Atunci când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie încetați imediat și, în funcție de necesitate, se pot iniția terapii alternative (vezi punctele 4.3 Contraindicaţii și 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea). Angioedemul: Angioedemul, inclusiv edemul laringean, poate să apară mai ales după prima doză de quinapril. Pacienţii trebuie preveniţi că în cazul apariţiei oricăror semne şi simptome care sugerează angioedemul (edemul facial, al extremităţilor, la nivelul ochilor, buzelor sau limbii; dificultăţi în deglutiţie sau respiraţie), să oprească imediat tratamentul cu quinapril şi să se adreseze medicului. Hipotensiune arterială: Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze ameţelile care apar în special în primele zile de tratament cu quinapril. Dacă apare sincopă, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul până la consultarea medicului. Toţi pacienţii trebuie preveniţi că un consum scăzut de lichide, transpiraţiile excesive sau deshidratarea pot duce la o scădere marcată a tensiunii arteriale, din cauza reducerii volemiei. Alte cauze care produc pierderea de lichide, cum sunt vărsăturile sau diareea, pot, de asemenea, duce la scăderea tensiunii arteriale; pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului. Hiperkaliemie: Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu folosească suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu potasiu, fără să informeze medicul. Neutropenie: Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat orice semne de infecţie (de exemplu, dureri în gât, febră), deoarece acestea pot constitui complicaţii ale neutropeniei. Intervenţii chirurgicale/anestezie: Pacienţii planificaţi pentru intervenţii chirurgicale şi/sau anestezie trebuie sfătuiţi să informeze medicul dacă se află în tratament cu un IECA. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament, datorită conținutului său în lactoză. NOTĂ: Ca şi în cazul altor medicamente, unele sfaturi pentru pacienţi sunt utile. Aceste informaţii sunt destinate utilizării în siguranţă şi cu eficacitate a medicamentului şi nu constituie o expunere a tuturor reacţiilor adverse sau efectelor terapeutice posibile. 6

7 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Tetraciclina şi alte medicamente care interacţionează cu magneziul: Datorită existenței carbonatului de magneziu în compoziție, s-a demonstrat reducerea absorbţiei tetraciclinei cu aproximativ 28% la 37% la administrarea concomitentă de quinapril, la voluntari sănătoși. Această interacţiune trebuie luată în considerare atunci când se prescrie un tratament concomitent cu quinapril şi tetraciclină. Tratament diuretic concomitent: Pacienţii trataţi cu diuretice, în special la începutul tratamentului cu diuretice, pot prezenta, în cazuri izolate, scăderea semnificativă a tensiunii arteriale la iniţierea tratamentului cu quinapril. Efectul hipotensiv marcat după prima doză de quinapril poate fi diminuat prin întreruperea timp de câteva zile a terapiei cu diuretic, înainte de iniţierea tratamentului. Dacă nu este posibilă întreruperea diureticului, doza iniţială de quinapril trebuie redusă. Pacienţii la care terapia cu diuretic este continuată trebuie supravegheaţi timp de două ore de la administrarea primei doze de quinapril (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). Medicamente care stimulează creşterea kaliemiei: Quinaprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei cu potenţial de scădere a nivelului plasmatic de aldosteron, ceea ce duce la retenţie de potasiu. De aceea, tratamentul concomitent cu quinapril şi diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu trebuie efectuat cu atenţie, cu monitorizarea adecvată a kaliemiei (vezi pct. 4.4). Intervenții chirurgicale/anestezie: Deși nu sunt disponibile date care să indice faptul că există o interacțiune între quinapril și agenții anestezici care produc hipotensiune, se recomandă precauție atunci când pacienții sunt supuși unor intervenții chirurgicale majore sau anesteziei, deoarece s-a arătat că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei blochează formarea angiotensinei II secundar eliberării compensatorii de renină. Aceasta poate conduce la hipotensiune care poate fi corectată prin expansiune volemică (vezi pct. 4.4). Antiinflamatoare nesteroidiene: La unii pacienți administrarea unui medicament antiinflamator nesteroidian poate reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor enzimei de conversie. De asemenea, s-a arătat că antiinflamatoarele nesteroidiene și inhibitorii enzimei de conversie exercită un efect aditiv asupra creșterii concentrației serice de potasiu, în timp ce funcția renală poate să scadă. În principiu aceste efecte sunt reversibile și apar în special la pacienții cu funcție renală compromisă. Litiu: La pacienții tratați concomitent cu litiu și inhibitori ai enzimei de conversie a fost raportată creșterea litemiei și simptome de intoxicație cu litiu, datorită efectului de depleție a sodiului indus de aceste medicamente. Tratamentul concomitent cu litiu și quinapril trebuie efectuat cu prudență, recomandându-se monitorizarea frecventă a litemiei. Dacă se utilizează și un diuretic, riscul intoxicației cu litiu crește. Aur: Reacții nitritoide (simptomele includ hiperemie facială, greață, vărsături si hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienții în tratament cu aur injectabil (exemplu: aurotiomalat de sodiu) în asociere cu inhibitori ai ECA. Allopurinol, citostatice și imunosupresoare, corticosteroizi sau procainamidă: Administrarea concomitentă cu inhibitori ECA poate conduce la un risc crescut de leucopenie (vezi pct. 4.4). Alcool, barbiturice, narcotice: Poate avea loc potențarea hipotensiunii ortostatice. Alte antihipertensive: Poate apărea un efect de adiție sau de potențare. Agenţi inhibitori ai mtor sau DPP-IV: Pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu inhibitori de mtor (de ex. temsirolimus) sau cu inhibitori de DPP-IV (de ex. vildagliptin) pot prezenta un risc crescut de angioedem. Iniţierea terapiei cu inhibitori de mtor sau de DPP-IV la un pacient aflat deja în tratament cu inhibitori ai ECA trebuie făcută cu precauţie. 7

8 Alți agenți: Tratamentul concomitent cu quinapril și propranolol, hidroclorotiazidă sau digoxină nu produce interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic. Efectul anticoagulant al warfarinei (măsurat prin timpul de protrombină) administrată în doze unice, concomitent cu quinapril de două ori pe zi, nu a fost influențat în mod semnificativ. Administrarea de atorvastatină în doze multiple de 10 mg, concomitent cu 80 mg de quinapril nu a dus la modificarea semnificativă a parametrilor farmacocinetici ai atorvastatinei la starea de echilibru. Antiacide: Antiacidele pot să scadă biodisponibilitatea quinaprilului. Antidiabetice (hipoglicemiante orale și insulină): La pacienți diabetici, inhibitorii ECA pot crește sensibilitatea la insulină și au fost asociați cu hipoglicemie la pacienții tratați cu antidiabetice orale sau insulină. Controlul glicemiei trebuie monitorizat cu atenție, în special pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor ECA (vezi pct. 4.4). Dubla blocare a sistemului renină-angiotensină (SRA): Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina: Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină ( vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în trimestrele 2 și 3 de sarcină ( vezi pct. 4.3 și 4.4). Dovezile epidemiologice referitoare la riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuși, o mică creștere a riscului nu poate fi exclusă. Dacă nu este esențială continuarea terapiei cu inhibitori ECA, pacientele care își planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranță bine cunoscut privind utilizarea în timpul sarcinii. Atunci când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie încetat imediat și în funcție de necesitate, se pot iniția terapii alternative. S-a dovedit că expunerea la terapia cu inhibitori ECA în timpul trimestrelor 2 și 3 de sarcină induce fetotoxicitate (scăderea funcției renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) și toxicitatea neonatală ( insuficiență renală, hipotensiune, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă a avut expunere la inhibitori ECA începând cu trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă controlarea ecografică a funcției renale și a craniului. Nou născuții ale căror mame au luat inhibitori ECA trebuie monitorizați cu atenție pentru hipotensiune (vezi pct. 4.3 și 4.4). Pacientele care necesită tratament cu inhibitori ai enzimei de conversie în timpul trimestrului doi şi trei de sarcină trebuie prevenite în ceea ce priveşte riscurile posibile asupra fătului; ultrasonografia trebuie efectuată frecvent, pentru a evidenţia oligohidramniosul. Atât pacientele, cât şi medicul, trebuie să ştie că, totuşi, oligohidramniosul nu poate apare decât atunci când leziunile fetale sunt ireversibile. La apariţia oligohidramniosului, tratamentul cu quinapril trebuie întrerupt dacă nu este absolut necesar pentru supravieţuirea mamei. Alte riscuri posibile la fătul/nou-născutul expus la inhibitori ai enzimei de conversie includ întârzierea dezvoltării intrauterine, prematuritatea şi persistenţa canalului arterial; au fost raportate şi decese fetale. Totuşi, nu este clar dacă aceste fenomene se datorează inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei sau afecţiunii materne pentru care s-a instituit tratamentul. De asemenea, nu se cunoaşte dacă expunerea limitată în primul trimestru de sarcină poate afecta dezvoltarea ulterioară a fătului. Sugarii care au fost expuşi în timpul vieţii intrauterine la IECA trebuie supravegheaţi atent pentru 8

9 evidenţierea hipotensiunii arteriale, oliguriei şi hiperkaliemiei. La apariţia oliguriei, trebuie instituite măsuri de susţinere a tensiunii arteriale şi a perfuziei renale. Alăptarea: Date farmacocinetice limitate demonstrează existența unor concetrații foarte scăzute în laptele matern (vezi pct. 5.2). Deși aceste concentrații par a fi lipsite de relevanță clinică, utilizarea quinapril în timpul alăptării nu este recomandată la prematuri și pe parcursul primelor săptămâni după naștere datorită riscului ipotetic de efecte cardiovasculare și renale și datorită faptului că nu există suficientă experiență clinică. În cazul unui sugar, administrarea de quinapril mamei care alăptează poate fi luată în considerare dacă tratamentul este necesar pentru mamă iar copilul este monitorizat pentru orice efect advers. IECA, printre care şi quinaprilul, se excretă în laptele matern în proporţie mică. De aceea, tratamentul cu quinapril la femeile care alăptează trebuie efectuat cu prudenţă. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Quinaprilul poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, îndeosebi la începutul tratamentului. 4.8 Reacţii adverse Siguranţa tratamentului cu quinapril a fost evaluată la 4960 subiecţi şi pacienţi, constantându-se o toleranţă bună a medicamentului. Dintre aceştia, 3203 pacienţi, dintre care 655 vârstnici, au fost incluşi în studii clinice controlate. Siguranţa tratamentului pe termen lung cu quinapril a fost evaluată la peste 1400 pacienţi trataţi timp de cel puţin un an. Reacţiile adverse înregistrate au fost, de regulă, uşoare şi tranzitorii. Cele mai frecvente reacţii adverse clinice au fost: cefalee (7,2%), ameţeli (5,5%), tuse (3,9%), oboseală (3,5%), rinită (3,2%), greaţă şi/sau vărsături (2,8%) şi mialgii (2,2%). Trebuie menţionat că, în mod caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare odată cu încetarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice controlate, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost necesară la 5,3% dintre pacienţii trataţi cu quinapril. Mai jos sunt prezentate reacţiile adverse cu frecvenţă 1% înregistrate la 3203 pacienţi înrolaţi în studii clinice controlate şi trataţi cu quinapril ca monoterapie sau asociat cu diuretice. Pentru comparaţie, este prezentată incidenţa reacţiilor adverse la subgrupul de 655 pacienţi cu vârsta minimă de 65 ani. De asemenea, este prezentată incidenţa reacţiilor adverse la un subgrup de 2005 pacienţi înrolaţi în studii clinice şi trataţi cu quinapril sub formă de monoterapie antihipertensivă. Procentul pacienţilor din studiile clinice controlate Quinapril + % Diuretic Monoterapie Placebo Reacţia adversă Total >65 ani % N = 3203 *) N = 655 N = 2005 **) N = 579 **) Cefalee 7,2 4,0 8,1 16,9 Ameţeli 5,5 6,6 4,1 4,3 Tuse 3,9 4,1 3,2 1,4 Oboseală 3,5 3,5 3,2 2,1 Greaţă şi/sau vărsături 2,8 3,8 2,3 2,6 Mialgii 2,2 1,2 1,7 3,3 Diaree 2,0 2,4 1,9 1,0 Durere toracică 2,0 1,8 1,2 1,9 Dureri abdominale 1,9 1,8 2,0 2,2 Dispepsie 1,6 1,2 1,9 1,2 9

10 Dispnee 1,5 2,3 0,9 0,5 Dorsalgii 1,4 1,7 1,3 1,0 Faringită 1,3 0,5 1,5 1,9 Insomnie 1,3 0,8 1,3 0,7 Hipotensiune arterială 1,1 1,8 1,0 0,0 Parestezii 1,1 0,9 1,0 0,9 *) Include 454 pacienţi trataţi pentru insuficienţă cardiacă congestivă **) Include pacienţi trataţi doar pentru hipertensiune arterială Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate cu următoarele frecvenţe: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi 1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi 1/100), rare ( 1/10000 şi 1/1000), foarte rare ( 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În studii clinice, cele mai frecvent întâlnite reacţii adverse au fost: cefalee (7,2%), ameţeli (5,5%), tuse (3,9%), oboseală (3,5%), rinită (3,2%), greaţă şi/sau vărsături (2,8%) şi mialgie (2,2%). Aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Tulburări ale sistemului nervos Rare Tulburări oculare Foarte rare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Rare Tulburări gastro-intestinale Reacţie adversă Neutropenie, agranulocitoză. anemie hemolitică, trombocitopenie Reacţie anafilactoidă Hiperkaliemie Insomnie Nervozitate, depresie, stare confuzională Ameţeală, cefalee, parestezie Somnolenţă, atacuri ischemice tranzitorii Tulburări de echilibru, sincopă Accident cerebrovascular Ambliopie Vedere înceţoşată Tinitus, vertij Palpitaţii, angină pectorală, tachicardie, infarct miocardic Hipotensiune Vasodilataţie Hipotensiune posturală Tuse, dispnee Uscăciunea gâtului Pneumonie eozinofilică Bronhospasm În cazuri individuale, angioedemul care a afectat căile respiratorii superioare a determinat obstrucţia letală a căilor respiratorii. Greaţă, vărsături, diaree, dispepsie, dureri abdominale 10

11 Uscăciunea gurii, flatulenţă Rare Disgeuzie, constipaţie, glosită Foarte rare Ileus, angioedem al intestinului subţire Pancreatită* Tulburări hepatobiliare Icter colestatic, hepatită Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit, erupţie cutanată tranzitorie, hiperhidroză, angioedem Rare Urticarie, eritem polimorf, pemfigus Foarte rare Dermatită psoriaziformă Sindrom Stevens Johnson, dermatită exfoliativă, alopecie, necroliză epidermică toxică, reacţie de fotosensibilitate. Modificări ale pielii pot fi asociate cu febră, dureri musculare şi ale încheieturilor (mialgie, artralgie, artrită), inflamaţie vasculară (vasculită), inflamaţia ţesuturilor seroase şi anumite modificări ale valorilor analizelor de laborator (eozinofilie, leucocitoză şi/sau titruri crescute ale anticorpilor antinucleari, rata de sedimentare a eritrocitelor crescută) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Dorsalgie, mialgie Tulburări renale şi ale căilor urinare Disfuncţie renală, proteinurie Tulburări ale aparatului genital şi sânului Disfuncţii erectile Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Durere toracică, oboseală, astenie Febră, edem generalizat, edem periferic Investigaţii diagnostice Creatinemie crescută, uremie crescută** Hemoglobină scăzută, hematocrit scăzut Scăderea hematocritului şi numărului de celule albe cât şi creşteri ale enzimelor hepatice şi a bilirubinemiei. La pacienţii cu deficienţă congenitală de G-6- PDH, au fost raportate cazuri individuale de anemie hemolitică. Infecţii şi infestări Faringită, rinită Bronşită, infecţia tractului respirator superior, infecţia tractului urinar, sinuzită * La pacienţii trataţi cu inhibitori ECA a fost raportată pancreatită, în unele cazuri aceasta fiind letală. **Este mai probabil ca astfel de creşteri să apară la pacienţii care urmează un tratament concomitent cu diuretice decât la pacienţi care urmează tratament doar cu quinapril. Adesea, aceste creşteri observate scad la continuarea terapiei. Vasculita şi ginecomastia au fost raportate la alţi inhibitori ECA şi nu poate fi exclus ca aceste reacţii să fie specifice clasei. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a 11

12 Dispozitivelor Medicale Supradozaj DL 50 orală de quinapril la şoareci şi şobolani este cuprinsă în intervalul mg/kg. Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu quinapril. Cele mai posibile manifestări clinice sunt simptomele datorate hipotensiunii arteriale severe care, de obicei, se tratează prin perfuzii de substituţie intravenoase. Tratamentul este simptomatic şi de susţinere uzual. Hemodializa şi dializa peritoneală contribuie doar în mică măsură la eliminarea quinaprilului şi a quinaprilatului. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. Cod ATC: C09A A06 Clorhidratul de quinapril este o sare a quinaprilului, etilesterul quinaprilatului, un inhibitor nonsulfhidric al enzimei de conversie a angiotensinei. Administrarea a mg quinapril la pacienţii cu hipertensiune arterială uşoară sau moderată duce la scăderea tensiunii arteriale atât în ortostatism, cât şi în clinostatism, cu efecte minime asupra frecvenţei cardiace. Efectul antihipertensiv începe după o oră, cu intensitate maximă de obicei după 2-4 ore de la administrare. La unii pacienţi, efectul maxim de scădere a valorilor tensiunii arteriale se poate instala după 2 săptămâni de tratament. La dozele recomandate, efectul antihipertensiv se menţine, la majoritatea pacienţilor, pe parcursul intervalului de administrare de 24 ore şi se păstrează în cazul terapiei de lungă durată. Evaluarea parametrilor hemodinamici la pacienţii hipertensivi a demonstrat că reducerea tensiunii arteriale indusă de quinapril se însoţeşte de reducerea rezistenţei periferice totale şi a celei renale, cu efecte minime sau fără efect asupra frecvenţei cardiace, indicelui cardiac, fluxului sanguin renal, ratei filtrării glomerulare sau fracţiei de filtrare. Tratamentul concomitent cu diuretice tiazidice şi/sau blocante beta-adrenergice creşte efectele antihipertensive ale quinaprilului, iar scăderea tensiunii arteriale este mai mare decât în cazul monoterapiei cu oricare dintre aceste medicamente. Efectul terapeutic la vârstnici ( 65 ani) pare a fi similar cu cel de la adulţii tineri la aceleaşi doze, fără creşterea incidenţei reacţiilor adverse la pacienţii vârstnici. Administrarea quinaprilului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă duce la scăderea rezistenţei vasculare periferice, tensiunii arteriale medii, tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, presiunii pulmonare intravenoase măsurată cateterial şi la creşterea debitului cardiac. La 149 pacienţi cu by-pass coronarian electiv, tratamentul cu 40 mg quinapril a redus incidenţa evenimentelor ischemice postoperatorii comparativ cu placebo pe parcursul unui an de supraveghere. La pacienţii cu diagnostic de coronaropatie fără manifestări hipertensive sau de insuficienţă cardiacă, quinaprilul ameliorează funcţia endotelială afectată, măsurată la nivel coronarian sau al arterelor brahiale. Quinaprilul creşte funcţia endotelială prin creşterea disponibilului de oxid nitric. Se consideră că disfuncţia endotelială constituie un mecanism fiziopatologic esenţial pentru coronaropatii. Nu a fost încă 12

13 stabilită semnificaţia clinică a ameliorării funcţiei endoteliale. Mecanism de acţiune Quinaprilul este rapid dezesterificat în quinaprilat (quinapril diacid, principalul metabolit) care, în cadrul studiilor efectuate la om şi la animale a inhibat puternic enzima de conversie a angiotensinei. Enzima de conversie a angiotensinei este o peptidil-dipeptidază care catalizează conversia angiotensinei I în angiotensina II, cu proprietăţi vasoconstrictoare, fiind implicată în controlul vascular prin diferite mecanisme, inclusiv stimularea secreţiei de aldosteron în cortexul adrenal. Quinaprilul acţionează la om şi la animale prin inhibarea activităţii enzimei de conversie la nivel sanguin şi tisular, diminuând activitatea vasopresoare şi secreţia de aldosteron. Abolirea feedback-ului negativ al angiotensinei II asupra secreţiei de renină duce la creşterea activităţii reninei plasmatice. Chiar dacă se consideră că principalul efect antihipertensiv se realizează prin intermediul sistemului renină-angiotensină-aldosteron, quinaprilul are un efect antihipertensiv chiar şi la pacienţii hipertensivi cu nivel scăzut de renină. Monoterapia cu quinapril are efecte antihipertensive la toate rasele studiate, deşi, într-o mică măsură, mai diminuate la rasa neagră (grup populaţional la care predomină un nivel scăzut de renină) faţă de celelalte rase. Enzima de conversie a angiotensinei este identică cu kininaza II, o enzimă care metabolizează bradikinina, care este un peptid puternic vasodilatator; rolul jucat de nivelul crescut de bradikinină în efectul terapeutic al quinaprilului nu este încă elucidat. În cadrul studiilor efectuate la animale, efectul antihipertensiv al quinaprilului persistă şi după inhibarea în plasmă a enzimei de conversie a angiotensinei, pe când inhibarea enzimei tisulare de conversie a angiotensinei este strâns corelată cu durata efectului său antihipertensiv. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), inclusiv quinaprilul, pot creşte pragul sensibilităţii la insulină. Într-un studiu randomizat în care s-au utilizat doze ţintă de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg şi 20 mg de quinapril la 112 copii şi adolescenţi cu hipertensiune sau cu tensiunea arterială la limita superioară a normalului, timp de 8 săptămâni (2 săptămâni dublu orb şi 6 săptămâni extensie), nu s-a atins obiectivul primar de reducere a tensiunii arteriale diastolice după 2 săptămâni. Pentru tensiunea arterială sistolică (obiectivul secundar de eficacitate) doar în săptămâna 2 s-a obţinut un răspuns liniar al dozelor statistic semnificativ între tratamente, cu o diferenţă semnificativă între quinapril 20 mg o dată pe zi şi grupurile placebo. Nu au fost studiate efectele pe termen lung asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale ale quinaprilului. Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease 13

14 Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După administrarea orală, concentraţia plasmatică maximă de quinapril apare după o oră. Datele privind recuperarea urinară a quinaprilului şi metaboliţilor săi demonstrează că absorbţia produsului este de 60%. 38% din doza administrată pe cale orală este disponibilă sub formă de quinaprilat circulant. Quinaprilul are un timp aparent de înjumătăţire plasmatică de aproximativ o oră. Concentraţiile plasmatice maxime de quinaprilat apar după aproximativ 2 ore de la administrarea orală de quinapril. Quinaprilatul este eliminat în primul rând pe cale renală şi are un timp de înjumătăţire plasmatică prin acumulare de aproximativ 3 ore. Aproximativ 97% din quinaprilul sau quinaprilatul circulant se leagă de proteinele plasmatice. Lactaţia: După administrarea unei singure doze orale de quinapril 20 mg la şase femei care alăptau, raportul lapte/plasmă pentru quinapril a fost 0,12. Nu s-a detectat quinapril în lapte după 4 ore de la administrarea dozei. Concentraţiile de quinaprilat în lapte au fost detectabile (<5 μg/l) în toate momentele. Se estimează că un sugar primeşte aproximativ 1,6% din doza de quinapril ajustată la greutatea corporală a mamei. La pacienţii cu insuficienţă renală timpul aparent de înjumătăţire plasmatică al quinaprilului creşte pe măsură ce clearance-ul creatininei scade. Studiile de farmacocinetică efectuate la pacienţi cu boală renală terminală, necesitând hemodializă cronică sau dializă peritoneală continuă în ambulator, arată că dializa nu afectează semnificativ eliminarea quinaprilului sau a quinaprilatului. Corelaţia dintre clearance-ul quinaprilatului plasmatic şi clearance-ul creatininei este lineară. Eliminarea quinaprilatului este, de asemenea, redusă la pacienţii vârstnici ( 65 de ani), corelându-se în mod corespunzător cu nivelul funcţiei renale (a se vedea pct. 4.2 Doze şi mod de administrare). Studiile efectuate la şobolani au demonstrat că quinaprilul şi metaboliţii săi nu traversează bariera hemato-encefalică. Farmacocinetica la vârstnici La pacienţii vârstnici, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă ale quinaprilatului sunt mai mari decât la pacienţii tineri; acest fapt pare a fi corelat mai mult cu diminuarea funcţiei renale decât cu vârsta în sine. În studiile clinice controlate şi necontrolate în care 21% dintre pacienţi au avut vârste minime de 65 ani, nu au fost observate, în general, diferenţe în ceea ce priveşte eficacitatea sau siguranţa între pacienţii vârstnici şi cei mai tineri. Totuşi, o sensibilitate mai mare a unor pacienţi vârstnici nu poate fi exclusă. Farmacocinetica la copii şi adolescenţi Farmacocinetica quinaprilului a fost studiată într-un studiu cu doză unică (0,2 mg/kg) la 24 de copii cu vârsta cuprinsă între 2,5 luni şi 6,8 ani şi într-un studiu cu doze multiple (0,016-0,468 mg/kg) la 38 de copii cu vârsta cuprinsă între 5 şi 16 ani, cu o greutate medie de kg. Ca şi la adulţi, quinaprilul a fost transformat rapid în quinaprilat. Concentraţiile de quinaprilat au atins valorile maxime după 1 până la 2 ore după administrarea dozei şi au scăzut după un timp de înjumătăţire mediu de 2,3 ore. La sugari şi copii mici expunerea după o doză unică de 0,2 mg/kg este comparabilă cu expunerea observată la adulţi după o doză unică de 10 mg. Într-un studiu utilizând doze multiple la şcolari şi adolescenţi, s-a observat că valorile ASC şi Cmax pentru quinaprilat au crescut liniar, o dată cu creşterea dozei de quinapril exprimate în mg/kg. 14

15 5.3 Date preclinice de siguranţă Carcinogenitate, mutagenitate, afectarea funcţiei de reproducere Administrat la şoareci sau şobolani în doze de 75 sau 100 mg/kg şi zi (de 50 de ori, respectiv de 60 de ori doza terapeutică maximă la om) timp de 104 săptămâni, clorhidratul de quinapril nu a prezentat potenţial carcinogen. De asemenea, testul Ames, cu sau fără activare metabolică, nu a relevat mutagenitate indusă nici de quinapril, nici de quinaprilat. Studiile de genotoxicitate ale quinaprilului au relevat la rândul lor rezultate negative: mutaţii punctiforme ale celulelor de mamifere in vitro, schimburile de cromatide-surori în culturile celulare de mamifere, testul micronucleilor la şoareci, aberaţiile cromozomiale in vitro în culturile celulare pulmonare V79 şi studiile de citogenetică in vivo pe măduva şobolanilor. La doze de până la 100 mg/kg şi zi (de 60 de ori doza terapeutică maximă la om), nu au relevat efecte asupra fertilităţii sau reproducerii la şobolani. La doze de quinapril de până la 300 mg/kg şi zi (de 180 de ori doza terapeutică maximă la om) nu au fost observate efecte fetotoxice sau teratogene la şobolani, deşi există toxicitate maternă la doza de 150 mg/kg şi zi. Greutatea puilor a fost redusă la şobolanii trataţi în ultima perioadă de gestaţie sau în cursul alăptării, la doze de minimum 25 mg/kg şi zi. Quinaprilul nu a manifestat efecte teratogene la iepuri; totuşi, ca şi în cazul altor inhibitori ai enzimei de conversie, la doze mici, de 0,5 mg/kg şi zi şi de 1 mg/kg şi zi, au fost observate fenomene de toxicitate, respectiv de embriotoxicitate la iepuri. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu Carbonat de magneziu greu, Gelatină, Lactoză, Crospovidonă, Stearat de magneziu. Film Opadry white OY-S-7331: Hidroxipropilmetilceluloză, Hidroxipropilceluloză, Dioxid de titan (E 171), Macrogol 400, Ceară Candelilla. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din Al/PA/Al/PVC a câte 10 comprimate filmate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor 15