Paul Langerhans (1869)

Transcript

1 Το ενδοκρινικό πάγκρεας Paul Langerhans (1869) Πυκνές συναθροίσεις κυττάρων εντός της κυτταρικής μάζας της εξωκρινούς μοίρας Πέντε κυτταρικοί τύποι Κύτταρα α Κύτταρα β Κύτταρα δ Κύτταρα ΡΡ Κύτταρα ε

2 Oι κυτταρικές αναλογίες Πέντε κυτταρικοί τύποι Κύτταρα α % Κύτταρα β % Κύτταρα δ... 5% Κύτταρα ΡΡ... 1% Κύτταρα ε... <1%

3

4 Το α-κύτταρο

5 Οι αποφάσεις

6 Τα παράγωγα

7

8 Η αναστολή

9

10 Jiang, G. et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 284: E671-E ;

11 Η ισορροπία

12 Μηχανισμοί ρύθμισης της έκκρισης γλουκαγόνου στην υπογλυκαιμία Gromada, J. et al. Endocr Rev 2007;28:84-116

13 Η απάντηση του γλουκαγόνου στη διέγερση με αργινίνη είναι ίδια σε φυσιολογικά άτομα και άτομα με ΣΔ τύπου 1 ή 2. Diabetes Care 30: , 2007

14 Διπλά ανοσοιστοχημική χρώση σε νησίδια ασθενών με ΣΔ2. A. Μεγάλο νησίδιο στο οποίο κυριαρχούν τα α-κύτταρα (σκούρο μπλε) και μικρότερο όπου κυριαρχούν τα β-κύτταρα (κόκκινο) B. Στοιχεία νεογένεσης α-κυττάρων από κύτταρα των πόρων

15 Επίπεδα γλουκαγόνου, ινσουλίνης και γλυκόζης πλάσματος μετά από γεύμα πλούσιο σε υδατάνθρακες σε άτομα υγιή και σε ασθενείς με ΣΔ2 Muller WA, Faloona GR, Aguilar-Parada E, Unger RH 1970

16 Επίπεδα γλουκαγόνου, ινσουλίνης και γλυκόζης πλάσματος μετά έγχυση αργινίνης σε άτομα υγιή και σε ασθενείς με ΣΔ2 Dunning, B. E. et al. Endocr Rev 2007;28:

17 Επομένως σε ασθενείς με ΣΔ2 Το α-κύτταρο Είναι λιγότερο ευαίσθητο στην κατασταλτική δράση της γλυκόζης Είναι περισσότερο ευαίσθητο στην διεγερτική δράση των αμινοξέων Η φυσιολογική σχέση μεταξύ α- και β- κυττάρων διαταράσσεται

18 Επίπεδα γλυκόζης, ινσουλίνης και γλουκαγόνου πλάσματος και ρυθμός ενδογενούς παραγωγής γλυκόζης (Ra) κατά τη διάρκεια δοκιμασίας ανοχής γλυκόζης σε ασθενείς με ΣΔ2 και φυσιολογικά άτομα Mitrakou A, Kelley D, Mokan M, Veneman T, Pangburn T, Reilly J, Gerich J 1990

19 Υπεργλουκαγοναιμία νηστείας Απώλεια της καταστολής έκκρισης γλουκαγόνου στην υπεργλυκαιμία Παράδοξη διέγερση έκκρισης γλουκαγόνου από την γλυκόζη σε προχωρημένη νόσο Αντίσταση στην ινσουλίνη???

20 ΣΔ2 και υπεργλυκαιμία νηστείας Σε συνθήκες σχετικής έλλειψης ινσουλίνης, η σχετική υπερέκκριση γλουκαγόνου συμβάλει καθοριστικά στην υπεργλυκαιμία νηστείας Ωστόσο είναι ξεκάθαρο ότι η δυσλειτουργία του β- κυττάρου είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της υπεργλυκαιμίας νηστείας Αναλογία ινσουλίνης/γλουκαγόνου

21 Συνοψίζοντας Υπάρχουν αρκετές ενδείξεις για την συμβολή της ανεπαρκούς καταστολής του γλουκαγόνου στη μεταγευματική αύξηση των επιπέδων γλυκόζης σε Ασθενείς με ΣΔ2 και IGT Ωστόσο πάντα αυτό ερμηνεύεται σε σχέση με τα επίπεδα ινσουλίνης

22 Το δ-κύτταρο...μικρότερη προσοχή έχει δοθεί στον πιθανό ενδονησιδιακό ρόλο της από τα δ- κύτταρα παραγόμενης σωματοστατίνης...

23 D B A

24 Γλυκόζη και δ-κύτταρο O ουδός ανταπόκρισης των δ-κυττάρων στην γλυκόζη είναι μικρότερος από αυτόν των β- και α-κυττάρων, και τα ιοντικά δρώμενα σύζευξης είναι διαφορετικά μεταξύ των τριών κυτταρικών τύπων

25 Ιδιαιτερότητες του δ- κύτταρου 1. Υποδοχείς CICR (RyR3)-Ryanodine type-μέσω R- τύπου διαύλων 2. Υποδοχείς CCKB

26

27 ΗΣωματοστατίνη (SST) H SST συντίθεται και εκκρίνεται από νευροενδοκρινικά κύτταρα στο ΚΝΣ και το ΓΕΣ. Το ΓΕΣ είναι ο κύριος μέτοχος της κυκλοφορούσης SST. Λειτουργεί ως ανασταλτικός ρυθμιστής ενδοκρινικών συσ-τημάτων πχ. καταστολή έκκρισης της αυξητικής ορμόνης ή τοπικός αναστολέας έκκρισης των ορμονών του ΓΕΣ

28

29 Η προαγωγική περιοχή του γονιδίου της Σωματοστατίνης περιλαμβάνει 1. Μία περιοχή 500-bp ανιόντως της μεταγραφικής θέσης (Leonard et al., 1993) 2. Ο PDX-1 δεσμεύεται σε δύο ιστοειδικά στοιχεία του προαγωγού (περιοχή SMS-UE), μεταξύ 86 και104 και μεταξύ 286 και Ένα CRE ανταπόκρισης στο cyclic AMΡ, στις θέσεις 32 έως56, παρέχει επίσης ιστοειδικότητα 4. Ο ISL-1, δεσμεύεται στον προαγωγό SMS-UE σε θέση επικάλυψης (στο 85 έως 99). Συνεργάζεται με τον CREB 5. Η περιοχή SMS-UE παρουσιάζει επικάλυψη με στοιχειο PISCES το οποίο δεσμεύει τον παράγοντα PAX6

30 Οι υποδοχείς της SST Υποδοχείς της SST(SSTR1-5) έχουν βρεθεί στα α- και β-κύτταρα και εξωγενώς χορηγούμενη SST ή ανάλογα της αναστέλλουν την γλυκοζοεξαρτώμενη έκριση ινσουλίνης και την από την αργινίνη προκαλούμενη έκκριση γλουκα-γόνου τόσο in vitro όσο και in vivo Ανοσοχημικές μελέτες εχουν δείξει ότι τα α- κύτταρα έχουν κύρια SSTR2 ενω τα β-κυταρα έχουν SSTR1 and SSTR5

31 SSTR knock-out mice Μελέτες σε ποντικούς με έλλειψη SSTR (SSTR1, 2 or 5) καταδεικνύουν μεταβολές τόσο στην βασική όσο και στην διεγειρόμενη έκκριση ινσουλίνης

32 Δράση υποδοχέων SST Οι υποδοχείς λειτουργούν με G-πρωτεϊνες (GPCR) και προάγουν πολλαπλές ενδοκυττάριες δράσεις. H SST ενεργοποιεί διαύλους K + στα β-κύτταρα, προκαλώντας υπερπόλωση και καταστολή της ηλεκτρικής δρασ-τηριότητος ή οποία επηρρεάζει την ασβεστιοεξαρτώμενη εξωκύττωση

33 Σωματοστατίνη

34 Ανασταλτική δράση των SSTR2 και SSTR5 στην έκκριση ινσουλίνης

35 H δράση της SST στο β-κύτταρο Έκθεση των νησιδίων σε γλυκόζη ή σουλφονυλουρίες ενεργο-ποιεί τόσο τα β- όσο και τα δ- κύτταρα, και προκαλεί ινσουλινική εκκριτική ανταπόκριση, ενώ ταυτοχρονα προ-καλεί τοπική ελευθέρωση SST για να περιορίσει την αντ-απόκριση

36 H δράση της SST στο β- κύτταρο Η πρώτη φάση της ινσουλινικής έκκρισης βρέθηκε αυξημένη σε SST-/- νησίδια, υποδηλώνοντας μία άμεση ή έμμεση δράση μέσω διαύλων Κ + ευαίσθητων στο ΑΤΡ

37 H δράση της SST στο β-κύτταρο Το προτεινόμενο σήμερα μοντέλο παρακρινικής ρύθμισης της έκκρισης ινσουλίνης από την SST των δ-κυτταρων θεωρεί ότι η ενεργοποίηση των χολινεργικών υποδοχέων των νησιδίων, παρουσία διεγερτικών συγκεντρώσεων γλυκόζης, θα αυξήσει την έκκριση ινσουλίνης τόσο με άμεσες δράσεις στο β-κύτταρο, όσο και έμμεσα, αποτρέποντας την ανασταλτική δράση του δ-κυττάρου ως συνέπεια της από την CCh-μεσολαβούμενης αναστολής της γλυκοζοεξαρτώμενης έκκρι-σης SST

38 H δράση της SST στο α- κύτταρο Η διέγερση του γλουκαγόνου από αργινίνη συνοδεύεται επί-σης από ταυτόχρονη ενεργοποίηση των δ-κυττάρων και η ενδονησιδιακή ελευθέρωση SST περιορίζει την εκκριτική αντ-απόκριση των α- κυττάρων

39

40 To παγκρεατικό ΣΡΑ Το παγκρεατικο ΣΡΑ μπορεί να παίζει καθοριστικό ρόλο στην ρύθμιση της αιμάτωσης των νησιδίων, επηρρεάζοντας την ινσουλινική έκκριση. Η μέσω των ΑΤ1 υποδοχέων αγγειο-σύσπαση είναι ο πιθανότερα ενεχόμενος μηχανισμός. Oι AT2 εντοπίζονται στα δ-κύτταρα (κυτταρικές σειρές RIN- 14B). Η αγγειοτενσίνη ΙΙ διεγείρει την έκκριση SST με δοσοεξαρτώμενο τρόπο (Wong et al. 2004).

41

42 Συμπεράσματ α Η τοπικά ελευθερούμενη από τα δ-κύτταρα SST ασκει τονική ανασταλτική δράση στην έκκριση ινσουλίνης και γλουκα-γόνου. Σε SST -/- νησίδια ποντικών η αποτροπή της ανασταλτικής δράσης της SST φαίνεται να ενέχεται στην διευκόλυνση της ινσουλινικής ανταπόκρισης σε χολινεργική διέγερση και στην από το γεύμα προκαλούμενη καταστολή της έκκρισης γλουκαγόνου

43 Συμπεράσματ α Η έλλειψη της τοπικά ελευθερούμενης SST από τα κύτταρα δ έχει σοβαρές επιπτώσεις στην έκκριση ινσουλίνης και γλουκα-γόνου, οδηγώντας σε αύξηση της, από διέγερση προκαλούμε-νης, έκκρισης αμφοτέρων των ορμονών χωρίς να επηρρεά-ζονται τα βασικά επίπεδα της ορμονικής έκκρισης.

44 Συμπεράσματ α Αποτελώντας τον κύριο φορέα του παγκρεατικού συστήματος Ρ-Α τα δ-κύτταρα αποτελούν κρίσιμο ρυθμιστή της ενδονησιδιακής αιματικής ροής

45 Νέοι ρόλοι για το δ-κύτταρο των νησιδίων 1. Παράγοντες διαφοροποίησης 2. Κατανομή υποδοχέων 3. Διαφορική δράση στα α- και β- κύτταρα 4. Διαχείρηση αιματικής ροής νησιδίου Ιslet δ-cells fulfil multiple roles as a paracrine regulator of islet function Diabetes Publish Ahead of Print, published online November 4, 2008

46 Το ΡΡ-κύτταρο

47 These cells are found in the pancreas and produce the pancreatic polypeptide (Sundler et al, 1977; Larsson et al, 1975; Ekblad and Sundler, 2002)

48 Ta PP κύτταρa Ονομάζονται επίσης κύτταρα F (Fiocca et al, 1983) ή κύτταρα γ. Οι Stridsberg et al (2008) έχουν ανακοινώσει ότι τα κύτταρα παράγουν εκκριτογρανίνη-2 (εκκριτονευρίνη) και εκκριτογρανίνη-3. Έχει επίσης ανακοινωθεί ότι εκφράζει νευροπεπτίδιο W (Rucinski et al, 2007)

49

50 Η οικογένεια των ΡΡ-fold πεπτιδίων Αποτελείται από τρία πεπτίδια ΡΥΥ, ΡΡ και ΝΡΥ Διαθέτουν α-έλικα -έλικα πολυπρολίνης και β-στροφή με αποτέλεσμα την μορφή τύπου U (PP-fold) To PP συντίθεται ως το Ν-τελικό ενός σχετικά μικρού προδρόμου με 95 ΑΑ Όλα τα πεπτίδια απαρτίζονται από 36 ΑΑ και έχουν πολλές τυροσίνες

51 Παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡ) Η βιολογική του δράση εξαρτάται από καρβοξυτελικό αμίδιο Μικρές δομικές διαφορές καθορίζουν την δίοδο από τον ΑΕΦ Παράγεται: Κύτταρα ΡΡ των νησιδίων Στην εξωκρινή μοίρα Στο κόλον Στο ορθό

52 Παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡ) (συνέχεια) Η έκκριση του διεγείρεται από την πρόσληψη τροφής Η έκκριση του είναι διφασική με μεταγευματική επίταση Από την γαστρική διάταση Από τον τόνο του Χ και από τις αδρενεργικές ίνες (Άσκηση-υπογλυκαιμία) Από την Γκρελίνη, την Μοτιλίνη και την Σεκρετίνη Αναστέλλεται από την SS Δρά σε GPCR υποδοχείς και ιδιαίτερα στους Υ4 και Υ5

53 Παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡ) (συνέχεια) Το ΡΡ μειώνει την λεπτίνη στον λιπώδη ιστό και την έκφραση του CRF. H έκφραση της γκρελίνης και της ορεξίνης μειώνονται σε διαγονιδιακά ποντίκια που υπερεκφράζουν το ΡΡ. Επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις του ΡΡ μειώνουν το σωματικό βάρος, την υπερλιπιδαιμία και την αντίσταση στην ινσουλίνη σε παχύσαρκα ποντίκια. Ανεπαρκής έκκριση της ορμόνης έχει περιγραφεί σε παιδιά με σύνδρομο Prader-Willi, που χαρακτηρίζεται από παχυσαρκία και έκδηλη υπερφαγία (Zipf et al, 1981) Οι Malaisse-Lagae et al (1977) έχουν διαπιστώσει ότι σε ποντίκια ob/ob απουσιάζουν τα κύτταρα PP και ότι η ΕΠ χορήγηση βόειου ΡΡ καταστέλλει την όρεξη και το βάρος του σώματος των ποντικών αυτών. Οι Reinehr et al (2006) συμπεραίνουν ότι η παρατηρούμενη μείωση των επιπέδων του ΡΡ σε παχύσαρκα παιδιά και η αποκατάσταση τους με την απώλεια βάρους αντιπροσωπεύει την παχυσαρκία τους παρά ότι την προκαλεί. Οι Hosaka et al (2008) έχουν παρατηρήσει ότι το ΡΡ λαμβάνει μέρος στην διαφοροποιηση των οστεοβλαστών, πιθανώς με αυτοκρινικό μηχανισμό.

54 Παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡ) και Όρεξη Χορήγηση του πεπτιδίου προκαλεί μείωση της πρόσληψης τροφής, μείωση του βάρους Προκαλεί μείωση της ινσουλινο-αντίστασης Δρά στην περιοχή της εσχάτης πτέρυγος η οποία στερείται ΑΕΦ Στο ενδονησιδιακό περιβάλλον αναστέλει την έκκριση ινσουλίνης Αντιτίθεται στην δράση του ΝΡΥ, της ορεξίνης και της Γκρελίνης

55 Anorexigenic effects of intraperitoneal administration of PP and PYY3-36 in food-deprived lean mice. Loss of the feeding-inhibitory effect of intraperitoneal PP (3 nmol) following vagotomy. *P < 0.05; **P < 0.01 compared with controls

56

57

58 Συμπερασματικά... Το παγκρεατικό νησίδιο αποτελεί ένα αυτοτελώς ρυθμιζόμενο όργανο ομοιοστασίας της ενέργειας που εντάσσεται όμως στον γενικό πρόγραμμα ενεργειακής ισορροπίας με το οποίο εξυπηρετείται το σύνολο των ιστών, οι οποίοι συμμετέχουν σε αυτό με μεταβαλλόμενα μερίδια.