Κυτταρική λειτουργία και τι σημαίνει αυτή για την υγεία μας

Transcript

1 Κυτταρική λειτουργία και τι σημαίνει αυτή για την υγεία μας Γιώργος Ανωγειανάκις Καθηγητής Φυσιολογίας Της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ.

2 «Πως δουλεύει το σώμα μας: μια εισαγωγή στη φυσιολογία του ανθρώπου» Τη Δευτέρα 7 Ιανουαρίου 2008, ώρα 20.30, στην αίθουσα Πολιτιστικών Εκδηλώσεων 4 ου ορόφου του Βαφοπούλειου Πνευματικού Κέντρου, θα πραγματοποιηθεί ομιλία με θέμα: «Από τις χημικές ενώσεις στο κύτταρο: πως γεννήθηκε η Ζωή». Τη Δευτέρα 14 Ιανουαρίου 2008, ώρα 20.30, στην αίθουσα Πολιτιστικών Εκδηλώσεων 4 ου ορόφου του Βαφοπούλειου Πνευματικού Κέντρου, θα πραγματοποιηθεί ομιλία με θέμα: «Κυτταρική λειτουργία και τι σημαίνει αυτή για την υγεία μας».

3 «πως γεννήθηκε η Ζωή» Τι είναι «Ζωή»; ΚΙΝΗΣΗ Κινείται αυτόνομα; Έχει η κίνησή του σκοπό; ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ Έχει τη δυνατότητα να αναπαραχθεί ασεξουαλικά ή σεξουαλικά; ΑΠΑΝΤΑ ΣΕ ΕΞΩΤΕΡΙΚΑ ΕΡΕΘΙΣΜΑΤΑ; ΚΑΤΑΝΑΛΩΣΗ Τρώει και πίνει; Δηλαδή παίρνει από το περιβάλλον του εκείνα τα στοιχεία που απαιτούνται για να φέρει σε πέρας τις διεργασίες που χαρακτηρίζουν τη ζωή; ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΚΑΙ ΓΗΡΑΝΣΗ Αυξάνεται και ωριμάζει;

4 Σήμερα δεχόμαστε ένα ακόμη κριτήριο για το τι είναι «ζωντανό ον»: Πρέπει να έχει προέλθει από άλλα ζωντανά όντα που έχουν συμμετάσχει στην «εξέλιξη των ειδών» Κυτταρική λειτουργία και υγεία

5 Το 1953 ο Stanely Miller, ως μεταπτυχιακός ακόμη φοιτητής, έγινε διάσημος γιατί συνέθεσε τις ιδέες του John Haldane ( ), του Aleksander Oparin ( ) και του καθηγητή του Harold C. Urey ( ) υπό τη μορφή ενός πειράματος που υπεδείκνυε πως μπορούσαν να παραχθούν αμινοξέα σε ένα περιβάλλον που υποτίθεται ότι έμοιαζε με εκείνο της πρωτόγονης γής: Δηλαδή από ένα μίγμα υδρογόνου, ύδατος, αμμωνίας και μεθανίου!

6 ΟΞΥΓΟΝΟ ΑΝΘΡΑΚΑΣ ΥΔΡΟΓΟΝΟ ΑΖΩΤΟ ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΦΩΣΦΟΡΟΣ ΚΑΛΙΟ ΘΕΙΟ ΧΛΩΡΙΟ ΝΑΤΡΙΟ

7 H-O-H H 2 O + + = ΟΜΟΙΟΠΟΛΙΚΟΙ ΚΑΙ ΙΟΝΤΙΚΟΙ ΔΕΣΜΟΙ

8 ΔΕΣΜΟΙ ΥΔΡΟΓΟΝΟΥ

9 Από τις χημικές ενώσεις στο κύτταρο Ανακεφαλαίωση

10 Από τις χημικές ενώσεις στο κύτταρο 20 αμινοξέα

11

12 Γουανίνη Αδενίνη Κυτοκίνη Θυμίνη Ουρακίλη Τ = κόκκινο, D= Πράσινο, Α = Μπλέ, Υποδοχέας = Μώβ, Αντικωδίκιο = Μαύρο

13

14

15 ΚΙΝΗΣΗ Κυτταρική λειτουργία και υγεία

16 ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ

17 Μέχρι στιγμής είδαμε πως υπάρχει μία «συνέχεια» στη διαδρομή από τις χημικές ενώσεις στο κύτταρο Είδαμε επίσης πως το κύτταρο είναι ένα σχετικά πολύπλοκο μόρφωμα που εμφανίζει όλες τις ιδιότητες της «ζωής» Ας δούμε πώς δύο από αυτές τις ιδιότητες επηρεάζονται όταν υπάρχει κάποιο πρόβλημα με τους μοριακούς μηχανισμούς που αναφέραμε: Ας ξεκινήσουμε από την αναπαραγωγή μιά και συνδυάζει τόσο την «κινητικότητα» όσο και τις μικροσωληνηριακές δομές του κυττάρου, εστιάζοντας καταρχήν στην κινητικότητα των σπερματοζωαρίων.

18

19

20

21

22

23

24

25 Ουροποιογεννητικό: Η ανδρική στειρότητα που οφείλεται στη δυσκινησία του μαστιγίου των σπερματοζωαρίων είναι πολύ συχνή [Afzelius, B.A. and Eliasson, R. (1983) Male and female infertility problems in the immotile cilia syndrome. Eur. J. Resp. Dis., 64, και Munro, N.C., Currie, D.C., Lindsay, K.S., Ryder, T.A., Rutman, A., Dewar, A., Greenstone, M.A., Hendry,W.F. and Cole, P.J. (1994) Fertility in males with primary ciliary dyskinesia presenting with respiratory infection. Thorax, 49, ]. Η γυναικεία υπογονιμότητα συχνά οφείλεται στη δυσκινησία των βλεφαριδίων των σαλπίγγων και της μήτρας με τα οποία διακινούνται τα ωάρια [Afzelius, B.A. and Mossberg, B. (1995) Immotile cilia syndrome (primary ciliary dyskinesia) including Kartagener Syndrome. In Scriver, C.R., Beaudet, A.L. and Sly, W.S. (eds.), The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill, New York, pp ].

26 Ενδιαφέρον: Τα μαστίγια των σπερματοζωαρίων, τα βλεφαρίδια που «κατευθύνουν» τα σπερματοζωάρια (μέσα από τα διάφορα «σωληνάρια» των όρχεων) και τα βλεφαρίδια των σαλπίγγων και της μήτρας (που επίσης «κατευθύνουν» τα ωάρια), έχουν την ίδια δομή με τους κροσσούς των κυττάρων του αναπνευστικού που διακινούν τη βλέννα: δηλαδή τη δομή «9+2»

27 Στις περισσότερες περιπτώσεις η δυσκινησία των μαστιγίων και των κροσσών οφείλεται σε δομικές αλλαγές που γίνονται εμφανείς με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο [Jorissen, M., Willems, T., van der Schueren, B., Verbeken, E. and de Boeck, K. (2000) Ultrastructural expression of primary ciliary dyskinesia after ciliogenesis in culture. Acta oto-rhino-laryngol. Belg., 54, ]. Τα πιό κοινά ελλείματα είναι: Η πλήρης έλλειψη «δοκών» δυνείνης (~80%), Η έλλειψη ή δομική μετατόπιση κεντρικών σωληνίσκων (~10%), Δομικά προβλήματα των «ακτίνων» (~6%) και Περιφερικές μικροσωληναριακές ανωμαλίες (~3%) κ.ά. (~1%). Ενδιαφέρον: σε περίπου 3% των ασθενών δεν μπορούν να εντοπισθούν δομικές ανωμαλίες. Ενδιαφέρον: Η δυσκινησία των μαστιγίων και των κροσσών οφείλεται σε πολλές και διαφορετικές γενετικές ανωμαλίες και επηρεάζει 1/20000 γεννήσεις.

28 Αναπνευστικό: Επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις του ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού συστήματος [Afzelius, B.A. (1976) A human syndrome caused by immotile cilia. Science, 193, ], καθώς η κινητικότητα των κροσσών τωνκυττάρωνπουκαλύπτουντουςαεραγωγούς, μαζί με τη βλέννα, είναι υπεύθυνη για την απομάκρυνση των σωματιδίων που εισπνέονται, του καπνού των τσιγάρων και των μικροβίων. Άλλα σχετικά προβλήματα της δυσκινητικότητας των κροσσών αυτών είναι το σύνδρομο της αναπνευστικής δυσχέρειας [Whitelaw, A., Evans, A. and Corrin, B. (1981) Immotile cilia syndrome: a new cause of neonatal respiratory distress. Arch. Dis. Child., 56, ], η χρόνια ρινίτιδα, η μέση ωτίτιδα, ο χρόνιος βήχας και το άσθμα. Συχνά οι επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις οδηγούν στη βρογχεκτασία [Kartagener, M. (1933) Zur Pathogenese der Bronchiektasien. I. MitteilungBronchiektasien bei Situs viscerum inversus. Beitr. Klin. Tuberk., 83, ].

29 Σχετικά Σπάνιες Ασθένειες: Υδροκεφαλία Ανωμαλίες του κερατοειδούς (κερατόκωνος) και μελαχρωματική αμφιβληστροειδοπάθεια Κυστική νόσος των νεφρών Ταυτόχρονη εμφάνιση κυστικής νόσου των νεφρών και βρογχεκτασίας Ταυτόχρονη εμφάνιση αναστροφής των σπλάγχνων και κυστικής νόσου των νεφρών ή / και κυστικής νόσου του παγκρέατος Ταυτόχρονη εμφάνιση κυστικής νόσου των νεφρών και κίρρωσης του ήπατος

30 Ασχοληθήκαμε με την κινητικότητα των σπερματοζωαρίων ως κατεξοχήν παραδείγματος κυττάρου που χρησιμοποιεί (όπως όλα τα κύτταρα άλλωστε) «μικροκινητήρες» για την κίνησή του. Όμως, τα ανθρώπινα ωάρια επίσης μας επιτρέπουν μια ματιά σε ένα υποκυτταρικό σύστημα που η λειτουργία εξασφαλίζει τη σεξουαλική αναπαραγωγή και υπογραμμίζει το πως η ιδιότητα της «αναπαραγωγής» που χαρακτηρίζει τους ζωντανούς οργανισμούς προκύπτει από τις μικροσωληνηριακές δομές του κυττάρου. Το παράδειγμα μας αυτή τη φορά θα αφορά στο πως παράγονται «ανώμαλα» ανθρώπινα ωάρια!

31 Πρώτη μειωτική διαίρεση Δεύτερη μειωτική διαίρεση

32

33

34 Συναπτονηματιακό σωμάτιο Ζεύγος εικόνων ωοκυττάρων κατά τη «μείωση». Τα συναπτοσωματικά σύμπλοκα εμφανίζονται κόκκινα ενώ τα σημεία όπου τα χρωματοσώματα μπορούν να «χιαστούν» εμφανίζονται ως κίρτινα σημεία. Η αναγνώριση των χρωματοσωμάτων έγινε με τη μέθοδο FISH. Πάνω σειρά φυσιολογικό ωοκύτταρο, κάτω σειρά παθολογικό: Το Χ δεν έχει συναφθεί με το ομόλογό του και το 18 έχει συναφθεί μόνον μερικώς.

35 Από το 19 ο αιώνα είναι γνωστό ότι το «σύνδρομο Down» (τρισωμία 21 ή μογγολισμός) αφορούσε κυρίως στο τελευταίο παιδί της οικογένειας Το 1930 υπολογίστηκε ότι οι γυναίκες >35 (15% των γεννήσεων), γέννησαν το 50% των παιδιών με σύνδρομο Down Συσχετισμός πιθανότητας με ηλικία: ετών: 1/1000 > 45 ετών: 1/32 Αυτό παρά το γεγονός ότι στην τρισωμία 21, το 75% των γονιμοποιήσεων καταλήγει σε αυτόματη έκτρωση (αποβολή)

36 Άλλες τρισωμίες: Τρισωμία 13 (σύνδρομο Patau) Τρισωμία 18 (σύνδρομο Edward) Τρισωμία 16 (1/11 αυτόματες εκτρώσεις) Τρισωμία 22 (1/35 αυτόματες εκτρώσεις) Μονοσωμίες: Μονοσωμία 21 Χρωμοσώματα του φύλου: Σύνδρομο Kleinfelter (αντί XY έχουν XXY): 2/1000 αγόρια Σύνδρομο Turner (αντί XX έχουν X_, ή XXX): 1/1000 κορίτσια

37 Όπως είδαμε εκτός από «μικροκινητήρες» και μικροσωληνηριακές δομές, το κύτταρο επίσης έχει διαύλους (και αντλίες) στις μεμβράνες του που του εξασφαλίζουν την εσωτερική «ομοιοστασία» Στην περασμένη διάλεξη αναφερθήκαμε στους διαύλους της νευρωνικής μεμβράνης. Όμως παρόμοιοι δίαυλοι υπάρχουν σε όλες τις μεμβράνες του κυττάρου, όπως π.χ., στη μιτοχονδριακή μεμβράνη. Σήμερα, είμαστε πιά σε θέση να αντιληφθούμε τι κάνει η κάθε παρόμοια δομή, αρκεί να έχουμε τη διάθεση και το χρόνονατοψάξουμε!

38 ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΣΕ ΕΞΩΤΕΡΙΚΑ ΕΡΕΘΙΣΜΑΤΑ

39

40 Ηλεκτροευαίσθητος πόρος Καλίου

41

42 Νικοτινικός υποδοχέας ακετυλοχολίνης Κυτταρική λειτουργία και υγεία Μυασθένεια Type Distribution Postulated Roles M1 Nerves CNS excitation, gastric acid secretion M2 M3 Heart, nerves, smooth muscle Glands, smooth muscle, endothelium Cardiac inhibition, neural inhibition Smooth, muscle contraction, vasodilation M4?CNS? Not known M5?CNS? Not known NM NN Skeletal muscles neuromuscular junction Postganglionic cell body dendrites Neuromuscular transmission Ganglionic transmission

43 Ασθένεια του Leber ή οπτική νευροπάθεια: απώλεια κεντρικής όρασης Σύνδρομο Leigh: Επεισοδιακή Αταξία Αντλία Καλίου - Νατρίου

44 Type Κυτταρική λειτουργία και υγεία Small molecule neurotransmitters Neurotransmitter Acetylcholine Amino acids Gamma aminobutyric acid / GABA Biogenic amines Glycine Glutamate Aspartate Dopamine Noradrenaline Serotonin Histamine Postsynaptic effect Excitatory Inhibitory Inhibitory Excitatory Excitatory Excitatory Excitatory Excitatory Excitatory Neuropeptide neurotransmitters Corticotropin releasing hormone Corticotropin (ACTH) Beta endorphin Substance P Neurotensin Somatostatin Bradykinin Vasopressin Angiotensin II «This acquired knowledge has led to the development of successful products for many brain disorders including epilepsy, schizophrenia, Parkinson s disease, depression, anxiety disorders and migraine» mitters.shtml

45 ΚΑΤΑΝΑΛΩΣ Η

46 Ασθενείς με Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) που παρουσιάζουν συχνές εξάρσεις της ασθένειάς τους είναι εκείνοι που έχουν τη μεγαλύτερη πιθανότητα να επιδεινωθεί η κατάστασή τους. Ο λόγος που οι ασθενείς αυτοί είναι πιό ευάλωτοι στις φλεγμονές του αναπνευστικού μας είναι άγνωστος. Υποπτευόμαστε όμως πως η πραγματική αιτία είναι η αδυναμία των λευκοκυττάρων (στους πνεύμονές τους) να λειτουργήσουν σωστά δηλαδή να φαγοκυτταρώσουν τα σωματίδια και μικρόβια που προκαλούν τη φλεγμονή.

47 Στις απομυελινωτικές ασθένειες τα φαγοκύτταρα είναι οι δράστες της καταστροφής της μυελίνης. Τόσο τα τοπικά μικρογλιακά κύτταρα όσο και τα μακροφάγα που μεταφέρονται από την «περιφέρεια» στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα», φαγοκυτταρώνουν τη μυελίνη. Ειδικά τα μικρογλιακά κύτταρα φαίνεται πως προκαλούν τη μεγαλύτερη βλάβη, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της νόσου. Πάρα πολλοί και διαφορετικοί υποδοχείς έχουν ενοχοποιηθεί για τα παραπάνω φαινόμενα, όπως οι Fc- υποδοχείς και οι υποδοχείς του «συμπληρώματος» και ο «νεκροφαγικός» (scavenger) υποδοχέας των μακροφάγων που έχει ιδιαίτερη χημική συγγένεια για τη φωσφατιδυλσερίνη, δηλαδή για «θραύσματα» της κυτταρικής μεμβράνης.

48 ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΚΑΙ ΓΗΡΑΝΣΗ

49 Γήρανση των ωαρίων και των ωοθηκών Τα ωάρια μπορούν να θεωρηθούν ως «δια γεννεακά» βλαστοκύτταρα! Τα ωάρια με τα οποία γεννήθηκε μία γυναίκα μειώνονται διαρκώς κατά τη διάρκεια της ζωής της. Αυτό γίνεται μέσω μιάς αργής διαδικασίας επιλογής και ωρίμανσης που διαρκεί μέχρι την εμμηνόπαυση. Η διαδικασία αυτή βασίζεται στη συνεχή παρουσία του μεταγραφικού παράγοντα Foxl2 η απουσία του οποίου οδηγεί στην διακοπή της παραγωγής ωαρίων και στην «αρρενοποίηση» των ωοθηκών

50 Μιτοχόνδρια και γήρας Παρατηρήσεις: 1. Μείωση της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης με την ηλικία (εγκέφαλος και μυικό σύστημα) 2. Αύξηση των «λαθών» που περιέχονται στο μιτοχονδριακό DNA των νευρώνων του εγκεφάλου ιδιαίτερα στις περιοχές που έχουν σχέση με την ασθένεια του Πάρκινσον. 3. Αύξηση των «λαθών» που περιέχονται στο μιτοχονδριακό DNA των κυττάρων των καρκινικών όγκων Πειραματικά ευρήματα: Μία τεχνητή γ-πολυμεράση που «κάνει λάθη» κατά την επισκευή του μιτοχονδριακού DNA οδηγεί στην πρόωρη γήρανση ποντικών Πρόβλημα: Η ανάλυση μεγάλου αριθμού δειγμάτων μιτοχονδριακού DNA δείχνει ότι ενώ ο γονότυπος του ανθρώπινου μιτοχονδριακού DNA έπαιξε ρόλο στις αρχαίες μεταναστεύσεις, σήμερα μας κάνει πιό ευάλωτους στις εκφυλιστικές ασθένειες.

51 Οαυξητικόςπαράγοντας«τύπου» ινσουλίνης (IGF) και γήρανση Ο IGF και το «σηματοδοτικό» σύστημα της ινσουλίνης καθορίζει το προσδόκιμο της επιβίωσης Μείωση των επιπέδων του IGF και της λειτουργίας του «σηματοδοτικού» συστήματος της ινσουλίνης αυξάνουν το προσδόκιμο της επιβίωσης Υπάρχει σαφής σχέση μεταξύ του IGF και της λειτουργίας του «σηματοδοτικού» συστήματος της ινσουλίνης και της κυτταρικής ή και οργανισμικής αντίστασης στο οξειδωτικό στρές Μελέτες στον άνθρωπο υποδεικνύουν ότι ο «μορφο-μετατροπέας» PI3-K του «σηματοδοτικού» συστήματος της ινσουλίνης ενέχεται στην αύξηση του προσδόκιμου της επιβίωση

52 Οι βιολογικοί λόγοι της νομοτέλειας του γήρατος Ο κάθε σύνθετος οργανισμός μπορεί να θεωρηθεί ότι αποτελείται από το σώμα του και τα ωάρια ή τα σπερματοζωάριά του, δηλαδή την «οδό διαφυγής» του προς το μέλλον. Οι πόροι που έχει στη διάθεσή του διατίθενται για: Τη συντήρηση του μεταβολισμού Την αναπαραγωγή και Τους μηχανισμούς αμύνης που θα κρατήσουν το σώμα του οργανισμού ακέραιο τουλάχιστον για όσο καιρό αυτός έχει τη δυνατότητα ικανότητα αναπαραγωγής Τα μικρά ζώα καταναλίσκουν τους πόρους που έχουν στη διάθεσή τους για αναπαραγωγή και έτσι έχουν μικρό προσδόκιμο επιβίωσης Αντίθετα, τα μεγάλα ζώα επενδύουν στη συντήρηση του σώματός τους και έτσι έχουν μεγάλο προσδόκιμο επιβίωσης Η ΑΠΟΦΥΓΗ ΤΟΥ ΘΑΝΑΤΟΥ ΕΙΝΑΙ ΑΣΥΜΒΑΤΗ ΤΟΣΟ ΜΕ ΤΗΝ «ΚΑΤΑΣΚΕΥΗ» ΜΑΣ, ΟΣΟ ΚΑΙ ΜΕ ΤΗ ΔΑΡΒΙΝΙΚΗ ΘΕΩΡΗΣΗ

53 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ