ΥΠΟΞΙΚΗ - ΙΣΧΑΙΜΙΚΗ ΕΓΚΕΦΑΛΟΠΑΘΕΙΑ: ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Transcript

1 anaσκοπηση ΥΠΟΞΙΚΗ - ΙΣΧΑΙΜΙΚΗ ΕΓΚΕΦΑΛΟΠΑΘΕΙΑ: ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Δ. Κυριακίδης, Ι. Θανασάς, Μ. Τζιομάκη, Ε. Χασιώτη ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η υποξική - ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια των νεογνών αποτελεί μια νοσολογική οντότητα με απόλυτο ενδιαφέρον για τους επαγγελματίες υγείας που ασχολούνται με τον τοκετό και ιδιαιτέρως τους Μαιευτήρες - Γυναικολόγους. Σημαντικός όγκος ερευνητικής δραστηριότητας κατευθύνεται στη βελτίωση της διάγνωσης και αντιμετώπισης της υποξικής - ισχαιμικής εγκεφαλοπάθειας. Στην παρούσα εργασία, έπειτα από μια σύντομη εισαγωγή, επιχειρείται να παρουσιασθεί, με βάση τα σύγχρονα δεδομένα, το φάσμα των διαγνωστικών μεθόδων και των θεραπευτικών προσεγγίσεων στην αντιμετώπιση του ασφυκτικού νεογνού. Λέξεις ευρετηρίου: Υποξική - ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια, νεογνική εγκεφαλοπάθεια, εγκεφαλική παράλυση. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα θέματα της υποξικής - ισχαιμικής εγκεφαλοπάθειας (ΥΙΕ) και της εγκεφαλικής παράλυσης είναι κεφαλαιώδους σημασίας για τον Μαιευτήρα - Γυναικολόγο. Ετησίως 4 εκατομμύρια νεογνά παρουσιάζουν ΥΙΕ και από αυτά το 25% καταλήγουν και ένα άλλο 25% αναπτύσσουν σοβαρές νευρολογικές βλάβες. Η συχνότητα εγκεφαλικής παράλυσης ανέρχεται σε 2-2,5 ανά 1000 γεννήσεις ζώντων και παραμένει σταθερή από τη δεκαετία του 70 μέχρι και σήμερα, σε πείσμα των εξελίξεων στη μαιευτική και νεογνολογική φροντίδα. Το κόστος του προβλήματος είναι υψηλό και έχει πολλούς αποδέκτες. Από τους πάσχοντες και τις οικογένειές τους, που επιβαρύνονται με δυσβάστακτο ψυχολογικό, κοινωνικό και οικονομικό φορτίο, μέχρι τα συστήματα υγείας και τα κοινωνικά σύνολα, που επωμίζονται εξίσου δυσβάστακτο κόστος φροντίδας των ατόμων με εγκεφαλική παράλυση σε βάθος χρόνου, μέχρι τη δημιουργία σωρείας κατηγοριών για ιατρική αμέλεια και ανάλογων οικονομικών αποζημιώσεων, η σοβαρότητα του προβλήματος είναι προφανής. Παρά τις σημειούμενες προόδους στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της, η ΥΙΕ εξακολουθεί να αποτελεί ένα σημαντικό κλινικό πρόβλημα και ευρύ πεδίο συνεχούς έρευνας. Τα φαινόμενα που λαμβάνουν χώρα στην ΥΙΕ διερευνώνται σε επίπεδο κλινικό, εργαστηριακό, επίπεδο ιστού, κυττάρου, οργανυλλίου, βιομορίου, και αποσαφηνίζονται σταδιακά. Οι εξελίξεις στους τομείς αυτούς παρέχουν συνεχή ώθηση στη βελτίωση της μαιευτικής και νεογνολογικής φροντίδας. Η μετεξέλιξη αυτή καθίσταται εμφανής όχι μόνο από τις αλλαγές στις εφαρμοζόμενες στρατηγικές πρόληψης και αντιμετώπισης της ΥΙΕ, αλλά ακόμα και από τις αλλαγές στη χρησιμοποιούμενη ονοματολογία και στην εφαρμογή διαγνωστικών κριτηρίων. Η ενημέρωση για τις εξελίξεις στη διάγνωση και αντιμετώπιση της περιγεννητικής ασφυξίας θεωρείται απαραίτητη συνιστώσα της σύγχρονης Μαιευτικής φροντίδας. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Η εγκεφαλική παράλυση είναι χρόνια αναπηρία που χαρακτηρίζεται από διαταραγμένο έλεγχο της κίνησης και της στάσης του σώματος. Η νεογνική εγκεφαλοπάθεια αποτελεί κλινικά καθορισμένο σύνδρομο διαταραγμένης νευρολογικής λειτουργίας από τις πρώτες μέρες ζωής του τελειόμηνου νεογνού. Η εγκεφαλική παράλυση είναι απότοκος νεογνικής εγκεφαλοπάθειας, της οποίας υποσύνολο μόνον είναι η ΥΙΕ οφειλόμενη σε υποξικό - ισχαιμικό επεισόδιο στη γέννηση 1. Άλλα αίτια εγκεφαλικής παράλυσης είναι: αναπτυξιακές ανωμαλίες, μεταβολικά νοσήματα, διαταραχές αυτοανοσίας, διαταραχές πηκτικότητας, λοιμώξεις και άλλα 2. Πολλές περιπτώσεις νεογνικής εγκεφαλοπάθειας δεν καταλήγουν σε εγκεφαλική παράλυση και πολλά επεισόδια υποξίας - ισχαιμίας δεν οδηγούν σε ΥΙΕ. Το Σχήμα 1 παρουσιάζει τους παράγοντες κινδύνου νεογνικής εγκεφαλοπάθειας. Τα κριτήρια που πρέπει να πληρούνται προκειμένου να αποδοθεί η εγκεφαλική παράλυση σε υποξικό - ισχαιμικό επεισόδιο στη γέννηση 71

2 Πίνακας 1. Κριτήρια καθορισμού ενός οξέος περιγεννητικού συμβάματος ως επαρκούς αιτίου πρόκλησης εγκεφαλικής παράλυσης (πρέπει να υπάρχουν και τα 4) Στοιχεία μεταβολικής οξέωσης σε δείγμα αίματος ομφαλικής αρτηρίας που ελήφθη στον τοκετό (ph < 7 και έλλειμμα βάσης 12mmol/l) Πρώιμη έναρξη βαριάς ή μέτριας εγκεφαλοπάθειας σε νεογνά 34 εβδομάδων Εγκεφαλική παράλυση σπαστικού τετραπληγικού ή δυσκινητικού τύπου Αποκλεισμός άλλων αναγνωρίσιμων αιτίων, όπως τραύμα, διαταραχές πηκτικότητας, λοιμώξεις, γενετικές διαταραχές αναφέρονται στον Πίνακα 1. ΔΙΑΓΝΩΣΗ Ιστορικό και εργαστηριακός έλεγχος στην εγκυμοσύνη ένα πλήρες μαιευτικό - γυναικολογικό και παθολογικό - χειρουργικό ιστορικό μπορεί να αναδείξει πιθανούς κινδύνους δυσμενών συμβαμάτων, όπως ιστορικό δυστοκίας σε προηγούμενη εγκυμοσύνη. Πολλές από τις καταστάσεις που μπορεί να προκαλέσουν ή να συμβάλουν στην εμφάνιση ΥΙΕ έχουν την τάση να επαναληφθούν στη διάρκεια επόμενης κύησης. Εξετάσεις αίματος όπως καμπύλη σακχάρου, μέτρηση ουρικού οξέος, λευκωμάτων ορού και ούρων υποβοηθούν τη διάγνωση παθήσεων όπως σακχαρώδης διαβήτης κύησης, προεκλαμψία και εκλαμψία. μαιευτική υπερηχογραφία η υπερηχογραφία παρέχει σημαντική βοήθεια στην εκτίμηση πιθανής σχετικής κεφαλοπυελικής δυσαναλογίας, στην έγκαιρη ανίχνευση των ανώμαλων θέσεων και προβολών του εμβρύου, πριν αυτό φτάσει σε προχωρημένο τοκετό και υποστεί το stress της σοβαρής δυστοκίας. Η μελέτη της θέσης, του ύψους και της υφής του πλακούντα παρέχει πληροφορίες για την πιθανότητα οξέων συμβαμάτων, όπως μιας αιμορραγίας από χαμηλή πρόσφυση πλακούντα. Η ποσότητα του αμνιακού υγρού παρέχει σημαντική εκτίμηση της καλής κατάστασης του εμβρύου 3. Το βιοφυσικό προφίλ του εμβρύου συνίσταται σε μια συνεκτίμηση παραγόντων όπως: εμβρυϊκές αναπνευστικές κινήσεις, μεγάλου εύρους κινήσεις, εμβρυϊκός τόνος, αντιδραστικότητα καρδιακού ρυθμού, ποσοτική εκτίμηση αμνιακού υγρού, και αποτελεί μια σφαιρική περιγραφή της κατάστασης του κυήματος με τυποποιημένο σύστημα βαθμολόγησης. Η βαθμολογία του νεογνού στο βιοφυσικό προφίλ συσχετίζεται σημαντικά με το ph του αίματος της ομφαλικής φλέβας 4. Στο Σχήμα 2 απεικονίζεται η συσχέτιση του βιοφυσικού προφίλ με την πιθανότητα οξέωσης, εγκεφαλικής παράλυσης, νοσηρότητας και θνησιμότητας. Σημαντική πρόοδο αποτελεί η Doppler υπερηχογραφία, η οποία εφαρμόζεται στα μητριαία αγγεία, στα αγγεία της ομφαλίδος και σε αγγεία του εμβρύου, όπως είναι η μέση εγκεφαλική αρτηρία. Συγκεκριμένα στοιχεία που προκύπτουν από την εξέταση των αγγείων με Doppler, συσχετίζονται με την ύπαρξη υποξίας - οξέωσης, όπως είναι ο Resistance Index - RI, Pulsatility Index - PI, η παρουσία «εγκοπών» στη ροή, η ανακατανομή της εμβρυϊκής εγκεφαλικής κυκλοφορίας και άλλα. Οι μελέτες συσχέτισης της Doppler υπερηχογραφίας με την έκβαση της κύησης δεν έχουν ακόμα καταλήξει σε ομοφωνία σχετικά με την προγνωστική ικανότητα της μεθόδου. καρδιοτοκογραφία οι υποστηρικτές της καρδιοτοκογραφίας είχαν ελπίσει ότι θα προλάμβανε την εμβρυϊκή δυσχέρεια ή το θάνατο και θα μείωνε τα περιστατικά εγκεφαλικής παράλυσης. Μέχρι σήμερα, δεν έχει φανεί αντάξιο των προσδοκιών 5,6. Το καρδιοτοκογράφημα παρουσιάζει μεγάλο αριθμό «ψευδώς θετικών» ευρημάτων, με αποτέλεσμα να μην αποτελεί αξιόπιστο εργαλείο στην ανίχνευση της ΥΙΕ, εκτός βέβαια από την εμφάνιση βαριών αλλοιώσεων όπως έντονης, παρατεταμένης βραδυκαρδίας ή επαναλαμβανόμενων όψιμων επιβραδύνσεων 7. Τέτοιες αλλοιώσεις συσχετίζονται με οξείες καταστάσεις, όπως αποκόλληση πλακούντα, αιμορραγία λόγω χαμηλής πρόσφυσης, ή συμπίεση της ομφαλίδος σε βαθμό που να διαταράσσει την οξυγόνωση του κυήματος. Ακόμη και τότε υπάρχει ο προβληματισμός ως προς το αν οι αλλοιώσεις αυτές εμφανίζονται πρώιμα στην πορεία της ΥΙ ή όχι. Ένα πρόσθετο πρόβλημα του καρδιοτοκογραφήματος αποτελεί η υποκειμενική συνιστώσα της εκτίμησής του. Πάντως, ένα «καλό» ή καθησυχαστικό καρδιοτοκογράφημα έχει ισχυρή προγνωστική ικανότητα και μπορεί να προβλέψει μια καλή έκβαση (υψηλή ευαισθησία) 8. 72

3 Παθολογική εμφάνιση πλακούντα 2.07 Επείγουσα καισαρική 2.17 Σχήμα 1. Παράγοντες κινδύνου για νεογνική εγκεφαλοπάθεια. Επεμβατικός τοκετός Οικογενειακό ιστορικό επιληψίας Οικογενειακό ιστορικό νευρολογικών διαταραχών Ιογενής νόσος Μέτρια/σοβαρή αιμορραγία πριν τον τοκετό Εμπύρετο Οπισθία ινιακή θέση IUGR 3η-9η εκατοστιαία θέση Θεραπεία υπογονιμότητας Οξύ περιγεννητικό συμβάν Βαριά προεκλαμψία Πριν τη σύλληψη Περιγεννητικά Πριν τον τοκετό Μητρική θυρεοειδική νόσος 9.7 IUGR <3η εκατοστιαία θέση Προσαρμοσμένα odds ratio ph εμβρυϊκού αίματος απο το τριχωτό της κεφαλής η εξέταση του εμβρυϊκού ph με λήψη αίματος από το τριχωτό της κεφαλής προϋποθέτει ικανό βαθμό τραχηλικής διαστολής και ρήξη υμένων. Η μέθοδος προτάθηκε σε συνδυασμό με την εξωτερική καρδιοτοκογραφία για βελτίωση της προγνωστικής ικανότητας. Σήμερα ανεύρεση ph κάτω του 7,0 αποτελεί σημαντική ένδειξη οξέωσης, ενώ ph μεγαλύτερα του 7,25 θεωρούνται χαρακτηριστικά μη οξεωτικού εμβρύου. Οι ενδιάμεσες τιμές θεωρούνται ύποπτες και απαιτείται επανάληψη της μέτρησης εντός λεπτών. Κλινικές παρατηρήσεις όπου ph περί του 7 δεν οδήγησαν σε δυσμενή έκβαση, δημιουργώντας κάποιο σκεπτικισμό ως προς την ακρίβεια της μεθόδου και ως προς τα προαναφερθέντα όρια τιμών 9. Η οξέωση του εμβρυϊκού περιφερικού αίματος μπορεί να μην αντανακλά με ακρίβεια την οξεοβασική κατάσταση. Επίσης, υπάρχουν ενδείξεις ότι η οξέωση του εμβρύου μπορεί να αντανακλά την επίδραση μητρικής οξέωσης σε ένα κατά τα άλλα υγιές έμβρυο. Κλινική εικόνα νεογνού Η κλινική εικόνα του νεογνού με ΥΙΕ μπορεί από μόνη της να θέσει τη διάγνωση, ειδικά σε περιπτώσεις εκσεσημασμένης διαταραχής. Περιγράφονται τρεις βαθμοί βαρύτητας ΥΙΕ: α) Ήπια εγκεφαλοπάθεια. Το νεογνό είναι υπερευαίσθητο, δίνει αυτόματα αντανακλαστικό Moro με μικρούς ερεθισμούς, εμφανίζει τρομώδεις κινήσεις, αλλά όχι σπασμούς. Εμφανίζει δυσκολία να θηλάσει, πιθανώς μυδρίαση και ταχυκαρδία. Η κλινική εικόνα συνήθως αποκαθίσταται εντός 48 ωρών και η πρόγνωση είναι καλή στη μεγάλη πλειοψηφία των περιπτώσεων. β) Μέτριου βαθμού εγκεφαλοπάθεια. Το νεογνό είναι σε λήθαργο που εναλλάσσεται με υπερευαισθησία. Αδυνατεί να θηλάσει, ο μυϊκός του τόνος είναι ασταθής και μπορεί να εναλλάσσεται μεταξύ υπερτονίας - υποτονίας. Συχνά εμφανίζει βραδυκαρδία, μύση, απουσία των αρχέγονων αντανακλαστικών. Παρατηρούνται σπασμοί ελεγχόμενοι με φαρμακευτικά μέσα. Η κλινική εικόνα συχνά αποκαθίσταται εντός μιας εβδομάδας, ενώ παραμένει νευρολογική συμπτωματολογία στο 20 με 25% των νεογνών. γ) Βαριά εγκεφαλοπάθεια. Το νεογνό βρίσκεται σε κώμα, με έντονη υποτονία, βατραχοειδή θέση, απουσία αρχέγονων αντανακλαστικών. Υπάρχουν σπασμοί που ανθίστανται στη φαρμακευτική αγωγή. Λόγω σοβαρής αναπνευστικής καταστολής έχουν άμεση ανάγκη για υποστήριξη με μηχανικό αερισμό. Η πρόγνωση είναι δυσμενής σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις 10. Παράλληλα με την εικόνα της εγκεφαλοπάθειας εμφανίζονται και εκδηλώσεις από άλλα συστήματα, στα πλαίσια 73

4 % ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ (%) 90 ΟΞΕΩΣΗ (%<7.20) ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΠΑΡΑΛΥΣΗ X ΠΕΡΙΓΕΝΝΗΤΙΚΗ ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ / ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗΣ ΠΑΡΑΛΥΣΗΣ Σχήμα 2. Σχέση μεταξύ τελευταίου βιοφυσικού προφίλ και πιθανότητας οξέωσης ομφαλικής φλέβας, περιγεννητικής θνησιμότητας και εγκεφαλικής παράλυσης ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ SCORE ΒΙΟΦΥΣΙΚΟΥ ΠΡΟΦΙΛ της πολυοργανικής ανεπάρκειας. Τέτοιες εκδηλώσεις μπορεί να είναι: 1) Από τους πνεύμονες. Εισρόφηση μηκωνίου, αναπνευστική δυσχέρεια, παραμονή εμβρυϊκής κυκλοφορίας (πνευμονική υπέρταση λόγω υποξίας - οξέωσης - αγγειόσπασμου πνευμονικών αγγείων). 2) Από το καρδιαγγειακό: Καρδιακή καταστολή και ανεπάρκεια, υπόταση, ισχαιμία μυοκαρδίου. 3) Από τους νεφρούς: Ολιγουρία, οξεία σωληναριακή νέκρωση. 4) Από το αίμα: Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη 11. 5) Από το γαστρεντερικό σύστημα: νεκρωτική εντεροκολίτις, stress ulcers 12,13. Apgar score Αποτελεί συνεκτίμηση πέντε διαφορετικών σημείων: της αναπνοής, των καρδιακών παλμών, του χρώματος του δέρματος, του μυϊκού τόνου και της αντίδρασης σε ερεθίσματα, προς περιγραφή της γενικής κατάστασης και της βιωσιμότητας ενός νεογνού, καθώς και της ανάγκης για καρδιοπνευμονική ανάνηψη. Διενεργείται στο 1ο και 5ο λεπτό μετά τη γέννηση. Σε ΥΙΕ το Apgar score κυμαίνεται μεταξύ 0 και 3 για πάνω από 5 λεπτά. Ωστόσο ένα φυσιολογικό ή υψηλό score δεν αποκλείει εντελώς την ύπαρξη ΥΙΕ ή ακόμα και εγκεφαλικής παράλυσης σε ορισμένα νεογνά. Λήψη αρτηριακού αίματος από το νεογνό αποτελεί την πλέον αντικειμενική απόδειξη οξέωσης του νεογνού. Έχει χρησιμοποιηθεί επίσης και η διακοιλιακή προσπέλαση και παρακέντηση της ομφαλίδος. Τα όρια τιμών ph και ελλείμματος βάσης είναι τα ίδια με αυτά επί λήψης από το τριχωτό της κεφαλής. Η μεταβολική οξέωση είναι σχετικά συχνό εύρημα (αναφέρεται μέχρι και σε 2% των νεογνών), και η πλειοψηφία των περιπτώσεων δεν αναπτύσσει εγκεφαλική παράλυση. Βιοχημικές εξετάσεις ένας μεγάλος αριθμός εργαστηριακών εξετάσεων χρησιμοποιείται προς εκτίμηση της βαρύτητας της ΥΙΕ και της 74

5 Α Α B Β Γ Δ Γ Δ Σχήμα 3. Α. Τρεις μεμονωμένοι σπασμοί διάρκειας 2-4 λεπτών με μεσοδιαστήματα 1-1½ ωρών. Β. Επαναλαμβανόμενοι σπασμοί με μεσοδιαστήματα λεπτών. Γ. Status epilepticus. Βέλος = χορήγηση μιδαζολάμης. Δ. Ψευδής εικόνα που δημιουργείται από υψίσυχνο αερισμό. Eικόνα 1. Α. Στεφανιαίο υπερηχογράφημα όπου φαίνεται η παθολογική υπερηχογένεια των βασικών γαγγλίων (βέλη). Β. MRI σε υποξεία φάση, όπου οι βλάβες στον πλάγιο θάλαμο και την ωχρά σφαίρα απεικονίζονται σαν περιοχές υψηλού σήματος. Γ, Δ. MRI σε χρόνια φάση, όπου τα βασικά γάγγλια έχουν συρρικνωθεί και δίνουν υψηλό σήμα. εμπλοκής άλλων συστημάτων στα πλαίσια πολυοργανικής ανεπάρκειας 14. Η καρδιακή τροπονίνη Ι, η αμινοτρανσφεράση, η SGOT και SGPT, η έμμεση χολερυθρίνη, η αμμωνία, η β2-μικροσφαιρίνη των ούρων, η ουρία και κρεατινίνη, η αργινίνη-βαζοπρεσίνη, οι μετρήσεις λεμφοκυττάρων και εμπύρηνων ερυθρών είναι μερικές από αυτές 15. Υπερηχογραφία νεογνικού εγκεφάλου η υπερηχογραφική απεικόνιση του νεογνικού εγκεφάλου διαμέσου των οστικών «παραθύρων» είναι χρήσιμη στην εξέταση της φυσιολογικής ανατομίας καθώς και μεγάλων εγκατεστημένων αλλοιώσεων και πρόσφατης αιμορραγίας 16,17. Μπορεί επίσης να αναδείξει το εγκεφαλικό οίδημα. Οι βλάβες βασικών γαγγλίων και θαλάμου μπορεί να χρειαστούν κάποιες ημέρες να απεικονιστούν υπερηχογραφικά, ενώ οι πιο ήπιες βλάβες πιθανόν να μη γίνουν αντιληπτές. Άλλο στοιχείο που συνεκτιμάται είναι η διάταση της τρίτης κοιλίας. Περιορισμός της τεχνικής είναι η δυσχέρεια απεικόνισης βλαβών στο φλοιό και στον ινιακό και οπίσθιο βρεγματο-κροταφικό λοβό και οπίσθιο βόθρο, και χρειάζεται σημαντική εμπειρία από το χειριστή. Η μέθοδος έχει χαμηλή ευαισθησία στα τελειόμηνα νεογνά, καθώς αναφέρεται ότι μπορεί να δίνει φυσιολογικά αποτελέσματα μέχρι και σε 50% των ισχαιμικών - υποξικών νεογνών 18,19. MRI Η μαγνητική τομογραφία θεωρείται εξέταση εκλογής για τη διάγνωση της ΥΙΕ, την πρόγνωση εξέλιξης του νεογνού, και την εκτίμηση χρονικής έναρξης της βλάβης. Με ειδικές τεχνικές διαφοροποιήσεις της μεθόδου είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί τόσο στις αρχικές 1-5 ημέρες όσο και εβδομάδες μετά τη γέννηση και τα ευρήματα συσχετίζονται καλά με αυτά σε ηλικία ενός έτους 20,21. Ορισμένοι ερευνητές ταξινομούν τα ευρήματα της MRI σε κατηγορίες από Α ως και G, οι οποίες φαίνονται να συσχετίζονται καλώς με τη νευροπαθολογία της ΥΙΕ 22,23. Το MRI πλεονεκτεί έναντι της αξονικής τομογραφίας τόσο σε διακριτική ικανότητα, όσο και από την άποψη της μη-επεμβατικότητας. Η εικόνα 1 παρουσιάζει παραδείγματα βλαβών, όπως αυτά απεικονίζονται με MRI. 75

6 EEG και aeeg Η ηλεκτροφυσιολογική λειτουργία του νεογνικού εγκεφάλου εκτιμάται με τη διενέργεια ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος (EEG) και aeeg (amplitude integrated EEG). Οι τεχνικές αυτές και ιδιαίτερα το aeeg που λαμβάνεται με ενίσχυση και στατιστική επεξεργασία του σήματος αναφέρονται από ορισμένους ερευνητές ότι έχουν μεγαλύτερη ειδικότητα και θετική προγνωστική αξία, με παρόμοια ευαισθησία και αρνητική προγνωστική αξία με την πρώιμη νευρολογική εξέταση 24. Το a-eeg προκύπτει από επεξεργασία του κλασικού EEG. Με τη χρήση της μεθόδου παρακάμπτονται τεχνικές δυσκολίες του κλασικού EEG στα νεογνά και παρατηρούνται μικρότερες αποκλίσεις στη μεταξύ των παρατηρητών διακύμανση (interobserver variability) 25. Η ταξινόμηση των a-eeg καταγραφών περιλαμβάνει τα ακόλουθα: 1) Βασική δραστηριότητα, 2) Δραστηριότητα κιρκάδιου κύκλου, και 3) Επιληπτική δραστηριότητα Στο Σχήμα 3 απεικονίζονται παραδείγματα καταγραφής νεογνικών σπασμών. Προκλητά δυναμικά Με τη μέθοδο αυτή παρέχονται ορισμένα σταθμισμένα ερεθίσματα και στη συνέχεια καταγράφεται η προκαλούμενη νευρική δραστηριότητα. Στην περίπτωση του νεογνού χρησιμοποιούνται οπτικά και σωματοαισθητικά προκλητά δυναμικά (visual evoked potentials VEPs, somatosensory evoked potentials SEPs), και λιγότερο τα στελεχιαία ακουστικά προκλητά δυναμικά (Brainstem auditory evoked responses, BAER) 29,30. Παρέχονται ορισμένα οπτικά ή αισθητικά ερεθίσματα και παρακολουθείται η ακόλουθη νευρική δραστηριότητα 31,32. Εκτιμώνται ορισμένα χαρακτηριστικά της ηλεκτροφυσιολογικής «απάντησης», όπως: ο λανθάνων χρόνος από το ερέθισμα μέχρι το αρχικό αρνητικό και το θετικό κύμα, το ύψος του παραγόμενου κύματος, η μορφολογία του δευτερεύοντος συμπλέγματος, η αλλαγή της «απάντησης» σε αύξηση της συχνότητας επανάληψης του ερεθίσματος και άλλα 33. Τα χαρακτηριστικά αυτά μετριούνται με τη μορφή ενός score για λόγους σύγκρισης και αντικειμενικοποίησης των ευρημάτων. Η συσχέτιση των προκλητών δυναμικών με τη μετέπειτα νευροαναπτυξιακή εξέλιξη του ασφυκτικού νεογνού αναφέρεται αρκετά καλή 34. Ερωτηματολόγια νευροψυχολογική εκτίμηση η εκτίμηση της εξέλιξης των νεογνών που υπέστησαν ΥΙ περιλαμβάνει, εκτός της τυπικής νευρολογικής εξέτασης, τη διενέργεια νευροψυχολογικών δοκιμασιών και συμπλήρωση σταθμισμένων ερωτηματολογίων 35. Χρησιμοποιούνται: i) Δοκιμασίες «ευρέος φάσματος», όπως: Denver Developmental Assessment Scale, Griffiths Mental Development Scales 36, Υποτέστ Similarities και Vocabulary από το WAIS/WISC-R, ii) Δοκιμασίες μνημονικής ικανότητας όπως: Rey s Auditory Verbal Learning Test, Visual Reproduction Test από το WMS-R, Υποτέστ Digit Span από τα Wechsler Intelligence Scales (WISC-R/WAIS) 37, iii) Δοκιμασίες αντιληπτικής - κινητικής ταχύτητας, όπως: Υποτέστ Digit Symbol από το WAIS/WISC-R, Purdue Pegboard Test, Luria s hand sequencing task (fist-edge-palm), iv) Δοκιμασίες προμετωπιαίου λοβού, όπως: Controlled Oral Word Association Test, Stroop Test, Wisconsin Card Sorting Test, v) Test προσοχής όπως το Continuous Performance Test 38, vi) Ερωτηματολόγια εκτίμησης των ακαδημαϊκών ικανοτήτων, της κοινωνικής κατάστασης, της παρούσας κατάστασης απασχόλησης, επιπέδου διαβίωσης και των δραστηριοτήτων ελεύθερου χρόνου, της αυτοεκτίμησης της ατομικής κατάστασης της υγείας κ.λπ. Τα ερωτηματολόγια επεκτείνουν την παρακολούθηση της νευροαναπτυξιακής εξέλιξης μέχρι την ενηλικίωση, όπου εμφανίζονται ελλείμματα που δεν έγιναν εμφανή μέχρις ότου η εκπαίδευση και η ενήλικη ζωή θέσει ειδικές απαιτήσεις 39,40. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ Πρόληψη Η κλινική οξύτητα του ιατρού, η λήψη πλήρους ιστορικού και η επισταμένη παρακολούθηση της εγκυμοσύνης μπορούν να εντοπίσουν μικρό μόνο ποσοστό των κυήσεων που διατρέχουν κίνδυνο. Αναδρομική μελέτη σε 70 νεογνά με ΥΙΕ, που εξέτασε μεγάλο αριθμό μεταβλητών, κατέληξε σε αναγνώριση τριών παραγόντων κινδύνου: παρατεταμένο πρώτο και δεύτερο στάδιο του τοκετού, κεχρωσμένο αμνιακό υγρό και διαταραχές του εμβρυϊκού καρδιακού ρυθμού κατά τον τοκετό 41,42, παραγόντων που χαρακτηρίζονται από έλλειψη ειδικότητας. Δεύτερη αναδρομική μελέτη σε 112 παιδιά προσχολικής ηλικίας με εγκεφαλική παράλυση ανέδειξε τους ακόλουθους στατιστικά σημαντικούς παράγοντες: βάρος γέννησης, ηλικία κύησης, ιστορικό πρόωρου τοκετού, λήψη φαρμάκων (κυρίως προγεστερόνης) για αντιμετώπιση απειλούμενης αποβολής, λοίμωξη ουροποιητικού, οδός τοκετού (καισαρική στο 38% των περιπτώσεων εγκεφαλικής παράλυσης, ενώ στην ομάδα των μαρτύρων 22%), χαμηλά Apgar scores, χρήση ναρκωτικών ουσιών, χαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο, έκθεση σε ακτινοβολία (λήψη ακτινογραφίας) 43. Τα ευρήματα αυτής 76

7 της μελέτης αλλά και άλλων παρόμοιων περιλαμβάνουν μικρό αριθμό περιστατικών και είναι αναδρομικές, μηδιπλές-τυφλές διαδικασίες τηλεφωνικών ερωτηματολογίων. Ανάνηψη του ασφυκτικού νεογνού Η αντιμετώπιση του ασφυκτικού νεογνού αρχίζει από την ώρα του τοκετού. Υπάρχει ένα κριτικό χρονικό «παράθυρο» το οποίο οι περισσότερες μελέτες καθορίζουν στις 2 με 6 ώρες για τη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα των θεραπευτικών παρεμβάσεων. Στα πλαίσια της καρδιοπνευμονικής ανάνηψης για διατήρηση επαρκούς αερισμού, χορηγείται O2, για την ακριβή συγκέντρωση του οποίου δεν υπάρχει πλήρης ομοφωνία. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η υψηλή συγκέντρωση O2 αυξάνει την παραγωγή ελευθέρων ριζών. Ορισμένοι ερευνητές αναφέρουν ότι η ανάνηψη με αέρα είχε στατιστικά την ίδια αποτελεσματικότητα με τη χορήγηση 100% O2 47,48. Εργαστηριακές παράμετροι του οξειδωτικού stress βρέθηκαν αυξημένες στα νεογνά που έλαβαν 100% O2, ακόμα και 28 ημέρες μετά τον τοκετό, γεγονός που έχει δημιουργήσει σκεπτικισμό για τη χορήγηση υψηλών πυκνοτήτων O2 49. Η παρουσία πυκνού, εντόνως κεχρωσμένου μηκωνίου μπορεί να σημαίνει οξέωση και υποξία του νεογνού, αλλά και πιθανή λοίμωξη ή μπορεί να είναι και φυσιολογική, συνεπώς πρέπει να συνεκτιμάται με την όλη κλινική εικόνα. Διασωλήνωση και αναρρόφηση εφαρμόζεται σε κατασταλμένα νεογνά με <100 σφύξεις/λεπτό, χωρίς αναπνοές και με μειωμένο μυϊκό τόνο και όχι σε ενεργητικά νεογνά όπου δεν προσφέρει κλινικό όφελος και είναι πιθανώς επιβλαβής. Όσον αφορά τη θερμοκρασία κατά την ανάνηψη του νεογνού, υπάρχουν ενδείξεις ότι η υπερθερμία έχει βλαπτικές επιδράσεις στην έκβαση της εγκεφαλικής βλάβης. Το ίδιο ισχύει για την υπερθερμία της μητέρας (πυρετός). Κλινικές μελέτες εισηγούνται ότι πρέπει να αντιμετωπίζεται ο πυρετός της μητέρας και να αποφεύγεται η υπερθερμία του νεογνού τόσο στην αίθουσα τοκετού, όσο και στη μονάδα εντατικής νοσηλείας νεογνών. Σε λίγες μελέτες αναφέρεται η χρήση φαρμάκων κατά την αρχική ανάνηψη. Συνήθως πρόκειται για οξεωτικά νεογνά με βαριά καταστολή αναπνευστικού ανθιστάμενη στον αερισμό και τις καρδιακές μαλάξεις. Η αδρεναλίνη, η χορήγηση διττανθρακικών και τα ενδοφλέβια διαλύματα προς αύξηση του ενδαγγειακού όγκου είναι τα συχνότερα χορηγούμενα φάρμακα 50. Συστηματική ανασκόπηση της χρήσης μαννιτόλης για μείωση του εγκεφαλικού οιδήματος δεν δικαιολόγησε τη χρήση της στην ΥΙΕ 51. Καρδιοαναπνευστική υποστήριξη Μετά την ανάνηψη η παρακολούθηση περιλαμβάνει συχνό έλεγχο του καρδιακού ρυθμού, της αναπνοής και της συγκέντρωσης του χορηγούμενου οξυγόνου. Κατά περίπτωση απαιτείται διασωλήνωση και μηχανικός αερισμός, όταν υπάρχει άπνοια και υπερκαπνία, με παρακολούθηση της οξεοβασικής και του αερισμού. Η συγκέντρωση του χορηγούμενου O2 διατηρείται μεταξύ 60 και 90mmHg. Η διαφοροδιάγνωση από άλλες καταστάσεις του αναπνευστικού μπορεί να απαιτήσει τη διενέργεια ακτινογραφίας θώρακος 52. Αρτηριακή πίεση και υγρά Η κατάσταση του κυκλοφορικού συστήματος πρέπει να ελέγχεται και να ρυθμίζεται με προσοχή. Στα πλαίσια πολυσυστηματικής ανεπάρκειας, παραβλάπτεται η λειτουργία της αριστεράς κοιλίας και των νεφρών. Το γεγονός αυτό έχει δυσμενείς επιδράσεις στη συστηματική κυκλοφορία και στην πορεία της εγκεφαλικής βλάβης 53,54. Η παροχή ενδοφλέβιων διαλυμάτων πρέπει να γίνεται με σύνεση και με ρυθμούς όχι μεγαλύτερους από 30-40ml/kg/24h λόγω φόβου συνδρόμου SIADH ή οξείας σωληναριακής νέκρωσης 55. Παράλληλα μπορεί να χορηγηθούν ινότροπα αν κριθεί απαραίτητο και έλεγχος της ενυδάτωσης με τοποθέτηση καθετήρα μέτρησης της κεντρικής φλεβικής πίεσης και καταγραφή των αποβαλλόμενων ούρων. Ηλεκτρολύτες εκτός από τη διαταραχή των υγρών του οργανισμού υπάρχει και διατάραξη των ηλεκτρολυτικών ισορροπιών. Για το λόγο αυτό πρέπει να γίνεται έλεγχος των επιπέδων των ηλεκτρολυτών και διόρθωση των τιμών τους. Ιδιαίτερη προσοχή δίνεται στα επίπεδα Mg ++ και Ca ++, τα οποία συχνά ανευρίσκονται χαμηλά και πρέπει να διορθώνονται. Ευγλυκαιμία Οι κατευθυντήριες οδηγίες επιτάσσουν την αποφυγή της υπεργλυκαιμίας όσο και της υπογλυκαιμίας. Σε μοντέλα ισχαιμίας προωρότητας η υπεργλυκαιμία 600mg/dl έχει προφυλακτική δράση. Η υπογλυκαιμία έχει διαφορετική επίδραση ανάλογα με το μηχανισμό που την προκαλεί έχει προστατευτική δράση αν προκαλείται από νηστεία (πιθανώς λόγω αύξησης των κετονικών σωμάτων που αποτελούν εναλλακτικό υπόστρωμα για τον ανώριμο εγκέφαλο), ενώ 77

8 βλαπτική αν προκαλείται από υπερινσουλιναιμία. Αναδρομικές μελέτες σε τελειόμηνα με ΥΙ ανέδειξαν το ρόλο της υπογλυκαιμίας, καθώς περίπου 56% των νεογνών με υπογλυκαιμία (<40mg/dl) έναντι 16% των νορμογλυκαιμικών είχαν παθολογικό νευρολογικό προφίλ. Άλλοι ερευνητές αναφέρουν ότι η χορήγηση γλυκόζης αμέσως μετά από ΥΙ μπορεί να προκαλέσει σοβαρή νευρολογική βλάβη. Κατά συνέπεια τα επίπεδα γλυκόζης πρέπει να παρατηρούνται στενά και πιθανή διαταραχή να ανιχνεύεται και να διορθώνεται. Πρόληψη και αντιμετώπιση των σπασμών Οι νεογνικοί σπασμοί είναι συχνό στοιχείο της κλινικής εικόνας της ΥΙΕ. Υπάρχουν πειραματικά μοντέλα που υποστηρίζουν ότι οι σπασμοί αποτελούν τόσο αποτέλεσμα όσο και αίτιο εγκεφαλικής βλάβης. Εμφανίζονται συχνότερα σε εκτεταμένες βλάβες και προκαλούν περαιτέρω επιδείνωση. Υπάρχουν αμφιλεγόμενα αποτελέσματα για την προφυλακτική ή μετά από σπασμούς χορήγηση φαινοβαρβιτάλης, καθώς 2 κλινικές μελέτες αναφέρουν ότι δεν υπήρξε διαφορά στη συχνότητα των σπασμών, αλλά η μια εξ αυτών αναφέρει σημαντική βελτίωση στη νευροαναπτυξιακή πρόοδο στην ηλικία των 3 ετών. Η νευροπροστατευτική δράση της φαινοβαρβιτάλης αποδίδεται σε ελάττωση μεταβολικού ρυθμού, επιπέδων ασβεστίου και σχηματισμού ελευθέρων ριζών. Η θεραπεία των σπασμών αφορά τους κλινικούς και όχι τους ηλεκτροεγκεφαλογραφικούς σπασμούς, και γίνεται κυρίως με φαινοβαρβιτάλη. Σε περιπτώσεις ανθιστάμενες στην αγωγή μπορεί να χορηγηθεί κλοναζεπάμη ή υδαντοΐνη ή μιδαζολάμη και επί υψηλών δόσεων μπορεί να απαιτηθεί χρήση μυοχαλαρωτικών και μηχανικού αερισμού. SUMMARY Hypoxic-ischemic encephalopathy of the newborn is a nosologic entity of great interest to health professionals involved in the process of labor and delivery, particularly Obstetricians & Gynecologists. A large amount of research is aimed at improving the diagnosis and treatment of hypoxic-ischemic encephalopathy. In the present paper after a short introduction we attempt to overview, based on current bibliographic reports, the spectrum of diagnostic modalities and therapeutic approaches in the treatment of the asphyxiated newborn. Keywords: Hypoxic-ischemic encephalopathy, neonatal encephalopathy, cerebral palsy. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. ACOG. Neonatal encephalopathy and cerebral palsy: executive summary. Obstet Gynecol 2004; 103(4): MacLennan A. A template for defining a causal relationship between acute intrapartum events and cerebral palsy: international consensus statement. BMJ 1999; 319: Chamberlain PF, Manning FA, Morrison I, Harman CR, Lange IR. Ultrasound evaluation of amniotic fluid. I. The relationship of marginal and decreased amniotic fluid volume to perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol 1984; 150: Manning FA. Fetal biophysical profile: a critical appraisal. Fet Matern Med Rev 1997; 9: Schifrin BS. The CTG and the timing and mechanism of fetal neurological injuries. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004; 18: Blumenthal I. Cerebral palsy-medicolegal aspects. J R Soc Med 2001; 94: Schifrin B, Ater S. Fetal hypoxic and ischemic injuries. Curr Opin Obstet Gynecol 2006; 18(2): Westgate JA, Bennet L, Gunn A. The role of fetal ECG monitoring in labour. Fet Matern Med Rev 2002; 13(2): Kubli FW, Hon EH, Khazin AF, Takemura H. Observations on heart rate and ph in the human fetus during labor. Am J Obstet Gynecol 1969; 104: Low JA, Panagiotopoulos C, Derrick EJ. Newborn complications after intrapartum asphyxia with metabolic acidosis in the term fetus. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: Low JA, Simpson LL, Ramsey DA. The clinical diagnosis of asphyxia responsible for brain damage in the human fetus. Am J Obstet Gynecol 1992; 167: Low JA. Fetal asphyxia and brain damage. Fet Matern Med Rev 2001; 12(2): Low JA. Reflections on the occurrence and significance of antepartum fetal asphyxia. Best Pract Res Clin Obstet Gynecol 2004; 18(3): Cole JW, Portman RJ, Lim Y, Perlman JM, Robson AM. Urinary beta 2 microglobulin in full term newborns: evidence for proximal tubular dysfunction in term infants with meconium-stained amniotic fluid. Pediatrics 1985; 76: Hankins GDV, Speer M. Defining the pathogenesis and pathophysiology of neonatal encephalopathy and cerebral palsy. Obstet Gynecol 2003; 102(3): Babcock DS, Ball WSJ. Postasphyxial encephalopathy in full term infants: ultrasound diagnosis. Radiology 1983; 148: De Vries LS, Dubowitz LMS, Dubowitz V et al. Predictive value of cranial ultrasound: A reappraisal. Lancet 1985; 2: Barkovich AJ, Hallam D. Neuroimaging in perinatal hypoxic-ischemic injury. Mental retardation and developmental disabilities research reviews 1997; 3: Babcock DS, Ball WSJ. Postasphyxial encephalopathy in full term infants: Ultrasound diagnosis. Radiology 1983; 148: Cowan F. Outcome after intrapartum asphyxia in term infants. Semin Neonatol 2000; 5: Barkovich AJ, Westmark KD, Ferriero D et al. Perinatal asphyxia:mr findings in the first 10 days. Am J Neuroradiol 1995; 16: Baenziger O, Martin E, Steinlin M, Good M, Largo R, Burger R, Fanconi S, Duc G, Buchli R, Rumpel H, Boltshauser E. Early pattern 78

9 recognition in severe perinatal asphyxia: a prospective MRI study. Neuroradiology 1993; 35: Menkes J, Curran JG. Clinical and magnetic resonance imaging correlates in children with extrapyramidal cerebral palsy. Am J Neuroradiol 1994; 15: Al Naqeeb N, Edwards AD, Cowan FM, Azzopardi D. Assessment of neonatal encephalopathy by amplitude-integrated electroencephalography. Pediatrics 1999; 103: Holmes G, Rowe J, Hafford J, Schmidt R, Testa M, Zimmerman A. Prognostic value of the electroencephalogram in neonatal asphyxia. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1982; 53: Hellström-Westas L, Rosén I. Continuous brain-function monitoring: state of the art in clinical practice. Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 2006; 11: Verma UL, Archbald F, Tejani N, Handwerker SM. Cerebral function monitor in the neonate. I. Normal patterns. Dev Med Child Neurol 1984; 26: Archbald F, Verma UL, Tejani NA, Handwerker SM. Cerebral function monitor in the neonate. II. Birth asphyxia. Dev Med Child Neurol 1984; 26: Jiang ZD, Wilkinson AR. Brainstem auditory evoked response at term in preterm infants after perinatal hypoxia-ischaemia. Acta Pædiatrica, 2006; 95: Majnemer A, Rosenblatt B, Riley P. Prognostic significance of the auditory brainstem evoked response in high-risk neonates. Dev Med Child Neurol 1988; 30: Kato T, Watanabe K. Visual evoked potential in the newborn: does it have predictive value? Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 2006; 11: Whyte HE. Visual-evoked potentials in neonates following asphyxia. Clin Perinatol 1993; 20: DeRegnier RAO, Georgieff MK, Nelson CA. Visual event-related brain potentials in 4-month-old infants at risk for neurodevelopmental impairments. Dev Psychobiol 1997; 30: Norcia AM, Tyler CW, Piecuch R, Clyman R, Grobstein J. Visual acuity development in normal and abnormal preterm human infants. J Pediatr Ophthalmol Strabismus, 1987; 24(2): Marlow N, Rands C, Rose A, Draper E. Cognitive impairment in 6-year-old children following neonatal encephalopathy. Pediatr Res 2001; 49: Carli G, Reiger I, Evans N. One-year neurodevelopmental outcome after moderate newborn hypoxic ischaemic encephalopathy. J Paediatr Child Health 2004; 40: Hopkins RO, Kesner RP, Goldstein M. Memory for novel and familiar spatial and linguistic temporal distance information in hypoxic subjects. Journal of the International Neuropsychological Society 1995; 1: Maneru C, Junque C, Botet F, Tallada M, Guardia J. Neuropsychological long-term sequelae of perinatal asphyxia. Brain Injury 2001; 15(12): Kjellmer I, Beijer E, Carlsson G, Hrbek A, Viggedal G. Follow-up into young adulthood after cardiopulmonary resuscitation in term and near-term newborn infants. I. Educational achievements and social adjustment. Acta Paediatr 2002; 91: Robertson CM, Finer NN. Long-term follow-up of term neonates with perinatal asphyxia. Clin Perinatol 1993; 20: Hall DR, Smith M, Smith J. Maternal factors contributing to asphyxia neonatorum. Journal of Tropical Pediatrics 1996; 42: Ingram TTS & Russell EM. The reproductive histories of mothers of patients suffering from congenital diplegia. Arch Dis Child 1961; 34: Polivka BJ, Nickel JT, Wilkins JR III. Cerebral palsy: evaluation of a model of risk. Research in Nursing & Health 1993; 16: Torfs CP, Van den Berg BJ, Oechsli FW, Cummins S. Prenatal and perinatal factors in the etiology of cerebral palsy. J Pediatr 1990; 116: Nelson KB & Ellenberg JH. Antecedents of cerebral palsy: I. Univariate analysis of risks. Am J Dis Child 1985; 139: Nelson KB & Ellenberg JH. Antecedents of cerebral palsy: multivariate analysis of risk. N Eng J Med 1986; 315: Whitelaw A, Thoresen M. Clinical trials of treatments after perinatal asphyxia. Curr Op Pediatr 2002; 14(6): Saugstad OD, Rootwelt T, Aalen O. Resuscitation of asphyxiated newborn infants with room air or oxygen: an international controlled trial: the Resair 2 study. Pediatrics 1998; 102: Saugstad OD. Oxygen toxicity in the neonatal period. Acta Paediatr Scand 1990; 79: Svenningsen NW, Blennow G, Lindroth M, Gaddlin PO, Ahlstrom H. Brain-oriented intensive care treatment in severe perinatal asphyxia. Arch Dis Child 1982; 57: Whitelaw A. Systematic review of therapy after hypoxic-ischaemic brain injury in the perinatal period. Semin Neonatol 2000; 5: Vannucci RC, Perlman JM. Interventions for perinatal hypoxic ischemic encephalopathy. Pediatrics 1997; 100: Badr Z, Kurdahi L, Purdy I. Brain injury in the infant: the old, the new, and the uncertain. J Perinat Neonatal Nurs Vol 2006; 20(2): Fawke J, McIntyre J. Recent advances in neonatology. Curr Opin Obstet Gynecol 2002; 14(2): So KW, Fok TF, Ng PC, Wong WW, Cheung KL. Randomised controlled trial of colloid or crystalloid in hypotensive preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonata Ed. 1997; 76(1):F43-F46. Μαιευτική & Γυναικολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Τρικάλων 79