Βιολογικές Θεραπείες Φίλιππος Γουρζής

Transcript

1 Βιολογικές Θεραπείες Φίλιππος Γουρζής Απαρτιωμένη Διδασκαλία

2 Εισαγωγή Ιστορικά Στοιχεία Βιολογικές Θεραπείες: η 1 η φάση του μηχανισμού δράσης ολοκληρώνεται μέσω βιολογικών μηχανισμών 1869: Ένυδρη χλωράλη 1882: Παραλδεϋδη 1936: Μετωπιαία Λοβοτομή Στο πρώτο μισό του 20 ου αιώνα εμφανίστηκαν οι βιολογικές θεραπείες που είναι σε ισχύ μέχρι σήμερα: Σπασμοθεραπεία: 1927 με ινσουλίνη ή άλλα φάρμακα 1938 με ηλεκτρικό ρεύμα 1949: Λίθιο 1952: Χλωροπρομαζίνη

3 Εισαγωγή Ιστορικά Στοιχεία 1955: Ιμιπραμίνη 1960: Χλωροδιαζεποξείδη Φαρμακοθεραπεία: η κυριότερη βιολογική θεραπεία στην Ψυχιατρική ΗΣΘ: 2 η ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδος Φωτοθεραπεία Στέρηση Ύπνου Διακρανιακός Μαγνητικός Ερεθισμός Χειρουργική Διατομή περιορισμένων νευρικών οδών στο ΚΝΣ Εν τω βάθει εγκεφαλικός ερεθισμός Ερεθισμός πνευμονογαστρικού με εμφυτευόμενους βηματοδότες

4 Βασική Ψυχοφαρμακολογία Νευρομεταβιβαστικά Συστήματα Υποδοχείς Ντοπαμίνης Υποδοχείς Σεροτονίνης Υποδοχείς Νορεπινεφρίνης Υποδοχείς GABA Απλή αντιστοιχία: Αντιψυχωτικά Yδx DA Αντικαταθλιπτικά Υδx 5-HT, NE Αγχολυτικά, Υπνωτικά Υδx GABA

5 Απορρόφηση Φαρμακοκινητική Λιποδιαλυτά, γρήγορη απορρόφηση από το ΓΕΣ Θεμελιώδης αρχή: Διέλευση από ΑΕΓ φραγμό 75-80% της p.o. χορηγούμενης ποσότητας μεταβολίζεται από το ήπαρ (1 η διέλευση) Παρεντερική χορήγηση: 4-5πλάσια δόση της p.o. Ι.V. χορήγηση: επικίνδυνη για ανεπιθύμητες ενέργειες Ενέσιμες μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης

6 Φαρμακοκινητική Μεταβολισμός και Απέκκριση Μεταβολισμός: Απέκκριση: Ήπαρ (τα περισσότερα) 1. Χολή κόπρανα 2. Νεφροί Δραστικοί Μεταβολίτες (προσδιορισμός ημιπεριόδου ζωής)

7 Φαρμακοκινητικές Παράμετροι Ο χρόνος από την απορρόφηση μέχρι την ανωτάτη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα: Διαφέρει από ουσία σε ουσία Εξαρτάται από την οδό χορήγησης Είναι επιθυμητό να είναι βραχύς για αγχολυτικά, υπνωτικά Ημιπερίοδος ζωής: ο χρόνος που μεσολαβεί από τη στιγμή που το φάρμακο φθάνει το ανώτατο επίπεδο της συγκέντρωσής του στο πλάσμα μέχρι τη στιγμή που το επίπεδο στο πλάσμα είναι το μισό του ανωτάτου Η επαναληπτική χορήγηση ενός φαρμάκου σε διαστήματα βραχύτερα της ημιπεριόδου ζωής, έχει ως αποτέλεσμα τη σταθεροποίηση της συγκέντρωσής του στο πλάσμα μετά από διάστημα ίσο με 5 ημιπεριόδους ζωής

8 Φαρμακοδυναμική Σχέση φαρμάκου με τους υποδοχείς στους οποίους συνδέεται Κυτταρικοί μηχανισμοί που τροποποιούνται

9 Ισχύς Σύνδεσης Μεγάλη ισχύς σύνδεσης δραστική δόση φαρμάκου μικρή Μεταξύ φαρμάκων της ίδιας κατηγορίας μεγαλύτερη ισχύ σύνδεσης έχουν αυτά με χαμηλή ημερήσια δόση Είδος / βαρύτητα ανεπιθύμητων ενεργειών

10 Καμπύλη ποσότητας - ανταπόκρισης «Θεραπευτικό παράθυρο» Θεραπευτικό εύρος φαρμάκου Προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών Γραμμική σχέση Σιγμοειδής καμπύλη εύρος μικρό θεραπευτικό εύρος μεγάλο θεραπευτικό Εκλεκτικοί αγωνιστές ή εκλεκτικοί ανταγωνιστές: λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες

11 Ομοιοστασία Κυτταρικών Υποδοχέων Up-regulation: Συνεχής παρουσία μιας ουσίας που αναστέλλει έναν υποδοχέα οδηγεί σε ενεργοποίηση περισσότερων υποδοχέων Down-regulation: όταν η δράση του υποδοχέα ευοδώνεται από τη συνεχή παρουσία κάποιου αγωνιστή του

12 Ομοιοστασία Κυτταρικών Υποδοχέων Οι ομοιοστατικές αυτές μεταβολές είναι υπεύθυνες για τις παρακάτω 3 κατηγορίες: 1. Ανάπτυξη ανοχής συμπτωματολογία απόσυρσης εξάρτηση 2. Φαινόμενο καθυστερημένης δράσης 3. Όψιμες ανεπιθύμητες ενέργειες

13 Αντιψυχωτικά Φάρμακα Τυπικά Άτυπα

14

15 Κλασικά Αντιψυχωτικά Φάρμακα Φαινοθειαζίνες Θειοξανθένια Βουτυροφαινόνες

16

17 Κλασικά Αντιψυχωτικά Φάρμακα Ισχυρά: Εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες PRL Ασθενέστερης Ισχύος: Αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες Επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα Ελάττωση ουδού πρόκλησης επιληπτικών κρίσεων

18 Κλασικά Αντιψυχωτικά Φάρμακα Εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται: Σε ψυχωτική διέγερση Ως θεραπεία 2 ης εκλογής (επί μη ανταπόκρισης στα άτυπα) Ως θεραπεία ενίσχυσης σε ΙΔΨ διαταραχή ή σε ανθεκτική κατάθλιψη Σε συγκεκριμένη συμπτωματολογία

19 Άτυπα Αντιψυχωτικά Φάρμακα Αντιψυχωτική δράση ευθέως ανάλογη της αναστολής των D2 Yδχ Δεν προκαλούν (σημαντικού βαθμού) εξωπυραμιδικά συμπτώματα

20

21 Άτυπα Αντιψυχωτικά Φάρμακα Ανεπιθύμητες ενέργειες: Μεταβολικές (αύξηση ΣΒ, σακχαρώδης διαβήτης, αύξηση λιπιδίων) Εξωπυραμική συμπτωματολογία (ρισπεριδόνη, αμισουλπιρίδη) και υπερπρολακτιναιμία Συμπτώματα από το ΚΝΣ (υπνηλία, ζάλη, επιληπτικές κρίσεις) Αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες, ορθοστατική υπόταση και καρδιοτοξική δράση (κλοζαπίνη) Ακοκκιοκυτταραιμία

22 Θεραπεία αρχικού σταδίου με Α/Ψ 1 η εκλογή: άτυπα Επιλογή άτυπου: Ιστορικό παλαιότερης ανταπόκρισης, εμπειρία ιατρού, συμπτωματολογία ασθενούς, αναμενόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, μορφή φαρμάκου Έναρξη με χαμηλή δόση και αναμονή για μερικές τουλάχιστον βδομάδες Αύξηση κατά 25-50% της ήδη χορηγούμενης δόσης και εκ νέου αναμονή Max: ανώτερη συνιστώμενη δόση για κάθε φάρμακο

23 Θεραπεία καταστάσεων ανθιστάμενων στην αρχική αγωγή Αλλαγή σε άλλο άτυπο αρχικά και κλασικό Α/Ψ στη συνέχεια Συνδυασμοί Α/Ψ Προσθήκη μικρής δόσης κλασικού Α/Ψ: αντικαταθλιπτικού, βαλπροϊκού Παράλληλη εφαρμογή ΗΣΘ Κλοζαπίνη: ανταποκρίνεται το 50-60% των ανθεκτικών στη θεραπεία Max: 900 mg/ημέρα Συνδυασμός κλοζαπίνης με άλλα Α/Ψ (κλασικά ή άτυπα), ΗΣΘ, αντιεπιληπτικά

24 Θεραπεία Συντήρησης Για τη σχιζοφρένεια η συνέχιση της αγωγής είναι απαραίτητη σχεδόν εφόρου ζωής Μετά τη σταθεροποίηση (καλή λειτουργικότητα και απουσία συμπτωμάτων) για ένα έτος, μπορεί να επιχειρηθεί προσεκτική μείωση της δοσολογίας Κίνδυνος: Υποτροπή Η θεραπευτική αντιμετώπιση του 2 ου επεισοδίου είναι δυσκολότερη του πρώτου Προτιμώνται κατά σειρά: άτυπα, κλασικά, κλοζαπίνη

25 Θεραπεία Επεισοδίου με έντονη ανησυχία/διέγερση Μέτρια αύξηση της δόσης του Α/Ψ και συγχορήγηση αγχολυτικών-ηρεμιστικών (μέτριες ως μεγάλες δόσεις) Επί μη ανταπόκρισης, μπορεί να δοκιμαστεί η χρήση ενός κλασικού σε υψηλή δόση

26 Αντιμετώπιση ανεπιθύμητων ενεργειών αντιψυχωτικής αγωγής Εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες Αντιχολινεργικό φάρμακο Υπερπρολακτιναιμία Αλλαγή φαρμάκου ή βρωμοκρυπτίνη Αύξηση βάρους Δίαιτα, αλλαγή φαρμάκου, αντιδιαβητική αγωγή αν εμφανισθεί διαβήτης

27 Αντιμετώπιση ανεπιθύμητων ενεργειών αντιψυχωτικής αγωγής Όψιμη δυσκινησία 1. Αύξηση δόσης κλασικού Α/Ψ ώστε να καταληφθούν οι υπερενεργοποιημένοι D2 υποδοχείς των βασικών γαγγλίων 2. Προσεκτική μείωση του κλασικού και αντικατάσταση από κλοζαπίνη ή ολανζαπίνη Κακόηθες σύνδρομο από νευροληπτικά Μυϊκή υπερτονία, υπερπυρεξία, σύγχυση, μυοσφαιρινουρία Μπορεί να καταλήξει σε ΟΝΑ, επιληπτικές κρίσεις, εγκεφαλική αιμορραγία και τέλος θάνατο Αντιμετώπιση: νοσηλεία (συνήθως σε ΜΕΘ) συμπτωματική αντιμετώπιση, Αιμοκάθαρση, Δαντρολένη και ντοπαμινεργικοί αγωνιστές (βρωμοκρυπτίνη)

28 Αντικαταθλιπτικά Τρικυκλικά και άλλα πρώτης γενιάς αντικαταθλιπτικά Αναστέλλουν την επαναπρόσληψη 5-ΗΤ, NE δρουν όμως και σε πολλούς άλλους υποδοχείς Σημαντικότερες ανεπιθύμητες ενέργειες: αντιχολινεργικές, καρδιοτοξικές και ορθοστατική υπόταση

29

30 Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης Σεροτονίνης (SSRIs) Ενδείξεις: Μείζων κατάθλιψη ΙΔΨ διαταραχή Φοβικές και Αγχώδεις διαταραχές Δρουν εκλεκτικά αναστέλλοντας μόνο την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης στον προσυναπτικό σεροτονινεργικό νευρώνα Κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες: άγχος, γαστρική δυσφορία, πονοκέφαλος, σεξουαλική δυσλειτουργία

31

32 Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης Σεροτονίνης και Νορεπινεφρίνης (SΝRIs) Βενλαφαξίνη: Μηχανισμός παρόμοιος με τρικυκλικών χωρίς τις ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών Υπνηλία, καταστολή, αρτηριακή υπέρταση Δουλοξετίνη St John s wort

33 Αντικαταθλιπτικά που δρουν κυρίως στο Νοραδρενεργικό Σύστημα Μιρταζαπίνη: Δρα σχεδόν αποκλειστικά στο ΝΕ σύστημα Μικρή δράση στο 5-ΗΤ σύστημα Σε μικρές δόσεις καταστολή Σε μεγαλύτερες δόσεις κινητοποιητικό Ρεμποξετίνη (όχι σε Ελλάδα) Βουπροπιόνη

34 Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ) Φαινελζίνη, τρανυλκυπρομίνη Πολύ καλή αντικαταθλιπτική δράση κυρίως σε άτυπες μορφές κατάθλιψης και δυσθυμία Κίνδυνος: υπερτασικής κρίσης από τυραμίνη Επικίνδυνη η συγχορήγηση με άλλα αντικαταθλιπτικά Μοκλοβεμίδη: Αναστρέψιμος αναστολέας Έχει εκλεκτικότητα για τη ΜΑΟ-Α (ΚΝΣ)

35 Γενικές οδηγίες χορήγησης αντικαταθλιπτικών Πρώτης εκλογής: SSRIs, SNRIs, μιρταζαπίνη Επιλογή: παλαιότερο Ιστορικό, εμπειρία γιατρού, χαρακτηριστικά των συμπτωμάτων, αναμενόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες υπερευαισθησία του ασθενούς σε κάποια από τις ουσίες και τη μορφή του φαρμάκου Αρχική δόση: Μικρότερη συνιστώμενη Συνήθως δεν απαιτείται τιτλοποίηση Συγχορήγηση αγχολυτικού Αναμονή αποτελέσματος μερικές εβδομάδες (4 η βδομάδα: εμφανής διαφορά, 6 η -8 η πλήρης υποχώρηση)

36 Γενικές οδηγίες χορήγησης αντικαταθλιπτικών Αύξηση δόσης (Χ2) εάν: Μετά 2-3 βδομάδες κανένα σημείο βελτίωσης Μετά 4-6 βδομάδες πολύ μικρή βελτίωση Αναμονή για ανάλογο διάστημα Συνδυασμοί Αλλαγή με άλλο της ίδιας ή άλλης κατηγορίας Τρικυκλικά Τεχνικές ενίσχυσης της αγωγής

37 Γενικές οδηγίες χορήγησης αντικαταθλιπτικών Τα τρικυκλικά και συναφή πρώτης γενιάς αντικαταθλιπτικά: Χορηγούνται εξ αρχής εάν υπάρχει Ιστορικό καλής ανταπόκρισης Μετά από αλλαγή φαρμάκου Σταδιακή τιτλοποίηση Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται από τις χαμηλές δόσεις ΗΣΘ Για ΙΔΨ και αγχώδεις διαταραχές: SSRIs και τρικυκλικά σε αυξημένες δόσεις Διακοπή αντικαταθλιπτικής αγωγής Πολλαπλά συχνά επεισόδια ή χρόνια κατάθλιψη Διπολική Διαταραχή ΙΔΨ & αγχώδεις διατ. μεγαλύτερο διάστημα θεραπείας

38 Αντιμετώπιση ανεπιθύμητων ενεργειών των αντικαταθλιπτικών Γενικά ήπιες Συνήθως παροδικές Αναμονή Συμπτωματική αντιμετώπιση Αλλαγή φαρμάκου Για τα τρικυκλικά: Συμπτωματική αντιμετώπιση ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Αποφυγή επιπλοκών εξαιτίας άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών Στενή παρακολούθηση για δυνητικά επικίνδυνες ανεπιθύμητες ενέργειες

39 Σταθεροποιητικά Συναισθήματος (θυμορρυθμιστικά) Προφύλαξη από υποτροπές της Διπολικής Διατ Παρορμητικότητα / Επιθετικότητα Ενίσχυση θεραπείας σε κατάθλιψη ή ΙΔΨ Διατ

40

41 Λίθιο Στο 75% των ασθενών με Διπολική διατ αποτρέπει την υποτροπή είτε προς μανία είτε προς κατάθλιψη Οξεία μανία Κυκλοθυμική διαταραχή Ενισχυτικό σε ανθεκτική κατάθλιψη ΔΣΜΨ Διαταραχή πανικού Τριχοτιλλομανία Σχιζοσυναισθηματική διαταραχή Επιθετική συμπεριφορά Μεθοριακή διαταραχή προσωπικότητας

42 Λίθιο Προεμμηνορυσιακή δυσφορική διαταραχή Αθροιστική κεφαλαλγία Απεκκρίνεται αυτούσιο από τους νεφρούς Μικρή ποσότητα σε ιδρώτα, κόπρανα Μεγάλη ποσότητα στο γάλα Μικρό θεραπευτικό παράθυρο Θεραπευτικά επίπεδα 0,4-1,2 mmd/l Σε μακροχρόνια χορήγηση αποφεύγονται επίπεδα > 0,8-1 mmd/l Για οξεία μανία: 0,9-1,4

43 Λίθιο > 2 mmd/l τοξικότητα, κεφαλαλγία, ζάλη, αταξία, ναυτία, εμέτους, ληθαργικότητα ή διέγερση, καρδιαγγειακές διαταραχές (υπόταση, αρρυθμίες), κώμα, σπασμούς, ΟΝΑ και θάνατο Συνήθως ημερησία δόση: mg/ημέρα που δίνονται σε 2 ή 3 δόσεις Ηλικιωμένοι: ελαττωμένη νεφρική κάθαρση λιθίου, απαιτούνται μικρότερες δόσεις Παιδιά, έφηβοι: υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα Κύηση: αυξάνεται η απέκκριση Τοκετός: μειώνεται δραματικά, κίνδυνος τοξίκωσης

44 Εργαστηριακός Έλεγχος Προ έναρξης: γεν. αίματος, κρεατινίνη, ηλεκτρολύτες, T3, T4, TSH, ΗΚΓ, test κύησης Έναρξη με 900 mg/d (600 mg/d σε ηλικιωμένους ή νεφρική ανεπάρκεια) μέτρηση ανά 4-5 ημέρες μέχρι σταθεροποίησης στην δόση που εξασφαλίζει επιθυμητά επίπεδα συγκέντρωσης λιθίου στο πλάσμα Ανά 2-6 μήνες, επίπεδα 1 φορά / χρόνο: αιματολογικός, βιοχημικός, θυρεοειδικός έλεγχος Μέτρηση 12 ώρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης (ίδια δόση για τουλάχιστον 5 ημέρες) Ο ρυθμός απέκκρισης λιθίου επηρεάζεται από μεγάλη χρήση αναψυκτικών, διακυμάνσεις στην πρόσληψη άλατος, κατανάλωση ύδατος

45 Εργαστηριακός Έλεγχος Έναρξη από το 1 ο ή το πολύ 2 ο επεισόδιο και δια βίου Διακοπή μετά από 5 χρόνια, εφόσον την τελευταία 3ετία δεν υπάρχουν υποτροπές Διακοπή: λόγω σοβαρών παρενεργειών ή επί άρνησης του ασθενούς Διακοπή: σταδιακή μείωση μέσα σε 2-3 μήνες, κίνδυνος εμφάνισης μανιακού επεισοδίου Αναποτελεσματικό στον έλεγχο υποτροπής που ακολούθησε την διακοπή του Χάνει την αποτελεσματικότητά του μετά από πολλά χρόνια χορήγησης

46 Εργαστηριακός Έλεγχος Συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες: Πολυδιψία, πολυουρία Γαστρική δυσφορία Διάρροια Ελαφρός τρόμος Κατακράτηση υγρών, ΣΒ Αίσθημα καταβολής Ήπια διαταραχή γνωστικών λειτουργιών Αίσθηση απώλειας δημιουργικότητας Σπανιότερα: Εξάνθημα ή ακμή Επιδείνωση ψωρίασης Υποθυρεοειδισμός Προοδευτική νεφρική ανεπάρκεια

47 Εργαστηριακός Έλεγχος Μέτρα αντιμετώπισης Παρακλινικός έλεγχος: Ήπια λευκοκυττάρωση ΜΚΓ: αλλοιώσεις τύπου υποκαλιαιμία Τοξίκωση από λίθιο: Οξεία λήψη Σταδιακή λόγω πλημμελούς ελέγχου Θεραπεία: Συμπτωματική Γαστρική πλύση Ενυδάτωση Εξωνεφρική κάθαρση Αργή διέλευση από ΑΕΓ φραγμό: οι νευρολογικές εκδηλώσεις αργούν να παρουσιάσουν ύφεση

48 Βαλπροϊκό Υποτροπές Διπολικής Διαταραχής (ΔΔ) Οξεία φάση μανίας Υπερτερεί από το λίθιο: Στην ΔΔ με ταχεία εναλλαγή φάσεων ή με μικτή μανία Στα οργανικής αιτιολογίας μανιακά επεισόδια Στους διπολικούς με συνοδό διαταραχή πανικού Παράλληλη χρήση ουσιών Έλεγχος επιθετικής συμπεριφοράς Διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων Θεραπεία ενίσχυσης στη σχιζοφρένεια, αγχώδεις διαταραχές, ψυχογενή βουλιμία και σε σύνδρομο στέρησης και αλκοόλ ή άλλες ουσίες

49 Βαλπροϊκό Συνήθεις δόσεις: mg/d Τιτλοποίηση Συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες: δυσπεπτικά ενοχλήματα, καταστολή, υπνηλία, τρόμος, αύξηση βάρους Σπανιότερα τριχόπτωση, ηπατοτοξικότητα, θρομβοπενία, υπονατριαιμία Αποφυγή κατά την κύηση και τον θηλασμό

50 Καρβαμαζεπίνη Μακροχρόνια προφύλαξη υποτροπών ΔΔ Οξεία μανία Ήπια αντικαταθλιπτική δράση Θετικά συμπτώματα και επιθετικότητα στη σχιζοφρένεια Έλεγχος επιθετικής συμπεριφοράς και διαταραχές ελέγχου παρορμήσεων 2 ης εκλογής Θεραπευτική συγκέντρωση 4-12 μg/ml (συνήθως όχι > 9 μg/ml) Πριν την έναρξη: γενική αίματος, ηπατικά ένζυμα, ηλεκτρολύτες, ΗΚΓ

51 Καρβαμαζεπίνη Οξκαρβαμαζεπίνη: δεν απαιτείται μέτρηση επιπέδων της Συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες: Ήπιες ΓΕΣ διαταραχές, υπνηλία, καταστολή Οι σοβαρές είναι σπάνιες αλλά επικίνδυνες: ακοκκιοκυτταραιμία και απλαστική αναιμία Γενική αίματος: αρχικά ανά μήνα, μετά αραιότερα Ηπατική ανεπάρκεια, εξάνθημα (πιθανά εξελιχθεί σε Stevens-Johnson), παγκρεατίτιδα, επίδραση στην ταχύτητα αγωγής στο μυοκάρδιο Κύηση: τερατογένεση Θηλασμός: σχετικά ασφαλής Επάγει πολλά ηπατικά ένζυμα. Επίσης προκαλεί αυτεπαγωγή

52 Νεότερα αντιεπιληπτικά ως θυμορρυθμιστικά Λαμοτριγίνη, τοπιραμάτη Δεν χρειάζεται μέτρηση επιπέδων Καλύτερο προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών Θεραπεία συναισθηματικών διαταραχών Λαμοτριγίνη: καταθλιπτικό επεισόδιο, ΔΔ και στην προφύλαξη από υποτροπές (κυρίως καταθλιπτικού τύπου) Άλλες ενδείξεις: επιθετική συμπεριφορά, ανησυχία συνδρόμου στέρησης ουσιών, ψυχωτική συμπτωματολογία στην επιληψία, χρόνιος πόνος, ημικρανία

53 Νεότερα αντιεπιληπτικά ως θυμορρυθμιστικά Τοπιραμάτη: Ανορεκτική δράση Αργή τιτλοποίηση Λαμοτριγίνη: κίνδυνος εμφάνισης δ. Stevens- Johnson Τοπιραμάτη: έντονη υπνηλία και διαταραχές γνωστικών λειτουργιών Ανεπιθύμητες ενέργειες: κυρίως από το ΚΝΣ Τοπιραμάτη: Νεφρολιθίαση

54 Θεραπεία Συνδυασμού Λίθιο και αντιψυχωτικά Λίθιο και αντικαταθλιπτικά Λίθιο και άλλα θυμορρυθμιστικά, αντιεπιληπτικά Βαλπροϊκό και καρβαμαζεπίνη Βαλπροϊκό και λαμοτριγίνη Βαλπροϊκό και Α/Ψ ή Α/Κ Καρβαμαζεπίνη: Περισσότερες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Αποφυγή συνδυασμών Μείωση της δόσης της λαμοτριγίνης όταν συγχορηγείται με βαλπροϊκό και σερτραλίνη

55 Αγχολυτικά - Υπνωτικά Επιδρούν στον υποδοχέα GABA, ευοδώνοντας τη δράση του Ενεργοποίηση GABA-υποδοχέα, ιόντα Cl - στο κύτταρο, υπερπόλωση μεμβράνης, μείωση διεγερσιμότητας Αρχές του 20 ου αιώνα: βαρβιτουρικά Μικρό θεραπευτικό εύρος Υπερδοσολογία: κώμα, αναπνευστική καταστολή, θάνατος 1960: Βενζοδιαζεπίνες Δράση μέσω διευκόλυνσης σύνδεσης του GABA με τον υποδοχέα του χωρίς επίδραση στο δίαυλο ιόντων Cl - Πιο ασφαλή Μικρότερη θνησιμότητα σε υπερδοσολογία

56 Βενζοδιαζεπίνες (ΒΖΠ) Αγχολυτική δράση Υπναγωγός δράση Αντιεπιληπτική δράση Μυοχαλαρωτική δράση Μικρές δόσεις Αγχολυτική δράση Μεγαλύτερες δόσεις Υπναγωγός δράση

57

58 Βενζοδιαζεπίνες ΒΖΠ με υψηλή ισχύ σύνδεσης: μεγαλύτερη πιθανότητα για ανεπιθύμητες ενέργειες (ανάπτυξη ανοχής, συμπτώματα απόσυρσης, γνωστικές δυσλειτουργίες) Συμπτώματα απόσυρσης: εντονότερα όσο ισχυρότερη η σύνδεση με τον υποδοχέα GABA, και όσο βραχύτερη η ημιπερίοδος ζωής Όλες προκαλούν εξάρτηση ΒΖΠ μακράς ημιζωής: λιγότερο έντονα συμπτώματα απόσυρσης, εντονότερη υπολειμματική υπνηλία κατά την ημέρα, ανάπτυξη τοξικότητας με την παρατεταμενη χορήγηση

59 Βενζοδιαζεπίνες Ανεπιθύμητες ενέργειες: Κεφαλαλγία Σύγχυση Καταστολή Υπνηλία Δυσαρθρία Διαταραχές ΓΕΣ Παράδοση αντίδραση Άρση αναστολών Αναπνευστική καταστολή

60 Βενζοδιαζεπίνες Απότομη διακοπή: κρίσεις «Ε» Προσοχή στην χορήγηση σε αναπνευστική ανεπάρκεια, χρήση αλκοόλ, σύνδρομο υπνικής άπνοιας Φλουμαζενίλη (Anexate) ανταγωνιστής ΒΖΠ Σε τοξίκωση από ΒΖΠ 1-3 mg IV 0,2-0,3 mg ανά ½-1 min μέχρι ανταπόκρισης Αν στα 5 mg δεν υπάρχει ανταπόκριση πιθανόν η εικόνα οφείλεται σε δράση άλλων ουσιών

61 Βενζοδιαζεπινικώς δρώντα μη βενζοδιαζεπινικά υπνωτικά Ζολπιδέμη, Ζοπικλόνη, Ζαλεπλόνη Βραχεία ημιπερίοδος ζωής Σχετικά υψηλή ισχύ σύνδεση με τον υποδοχέα ΒΖΠ Δεν ανήκουν στις ΒΖΠ Εκλεκτικότητα στους GABA υποδοχείς ΒΖΔ ω 1 και ω 2 υποδοχέα GABA ΒΖΔ-δρώντα ω 1 Κυρίως υπναγωγός και αγχολυτική δράση όχι αντιεπιληπτικές, μυοχαλαρωτικές δράσεις Μικρότερη τάση ανάπτυξης ανοχής Μειωμένη τάση εμφάνισης αϋπνίας διακοπής μετά την απόσυρση Χορήγηση πριν την κατάκλιση

62 Βουσπιρόνη Δεν έχει δράση στο GABAεργικο σύστημα Μερικός αγωνιστής 5HT1A Δράση σε 2-3 εβδομάδες Δεν έχει υπνωτική, κατασταλτική, μυοχαλαρωτική, αντιεπιληπτική δράση Μικρή αντικαταθλιπτική δράση σε υψηλές δόσεις ΟΧΙ: γνωστική δυσλειτουργία, αναπνευστική κατάστολή, φαινόμενα απόσυρσης και εξάρησης Πιο συχνά: πονοκέφαλος, ναυτία, ζάλη

63 Αναστολείς χολινεστεράσης και άλλα νοοτρόπα Θεραπεία ήπιας ως μέτριας βαρύτητας ανοϊκών διαταραχών Αναστολή χολινεστεράσης και βουτυρυλχολινεστεράσης με αποτέλεσμα αναστολή καταβολισμού ακετυλχολίνης Η δράση τους επιτυγχάνεται μέσω ενίσχυσης της χολινεργικής μεταβίβασης κυρίως στον ιππόκαμπο και στον φλοιό Βελτίωση μνημονικής ικανότητας και γνωστικών λειτουργιών αρκεί η νόσος να μην είναι προχωρημένη

64 Αναστολείς χολινεστεράσης και άλλα νοοτρόπα Καθυστερούν την εξέλιξη, όχι την έκβαση της άνοιας Ανεπιθύμητες ενέργειες: Ναυτία, έμετοι, γαστρική δυσφορία, διάρροιες Αϋπνία Απώλεια ούρων Βραδεία τιτλοποίηση: ελάττωση ανεπιθύμητων ενργειών Τακρίνη: Ηπατοτοξικότητα, ΟΧΙ 1 ης γραμμής Μεμαντίνη Ανταγωνιστής NMDA υποδοχέων Δρα ως νοοτρόπο, νευροπροστασία

65

66 Συμπαθητικά μιμητικά και άλλα διεγερτικά του ΚΝΣ Σύνδρομο υπερκινητικότητας και ελειμματικής προσοχής Ναρκοληψία Ημερήσια υπνηλία Αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης ανοχής και εξάρτησης Μεθυλφαινιδάτη Δεξτροαμφεταμίνη Μοδαφινίλη

67 Δισουλφιράμη Αναστολέας αφυδρογονάσης της αλδεϋδης, υπεισέρχεται στο μεταβολισμό της αλκοόλης mg άπαξ διακόπτει τον καταβολισμό της αλκοόλης στο στάδιο της ακεταλδεϋδης συσσώρευση ναυτία, πονοκέφαλο, έμετος, υπόταση, εφίδρωση, ταχυκαρδία, δύσπνοια, ίλιγγο, θόλωση όρασης, θωρακικό άλγος Αντίδραση δισουλφιράμης: αποτρέπει τη λήψη αλκοόλ Αυξημένος κίνδυνος για τη ζωή εάν ληφθεί αλκοόλ

68 Ειδικές Κατηγορίες Ασθενών Ευαίσθητες Ηλικιακές Ομάδες Παιδιά, έφηβοι Μη σημαντικού βαθμού τροποποίηση δοσολογίας και τρόπου χορήγησης φαρμάκων Ταχύτερος μεταβολισμός Αποφυγή φαρμάκων Σε ήπια συμπτωματολογία Όταν αποδώσει ψυχοθεραπευτική παρέμβαση Ηλικιωμένοι Μείωση ηπατικής, νεφρικής λειτουργίας αύξηση t ½ συσσώρευση ουσίας εντονότερες ανεπιθύμητες ενέργειες Συνύπαρξη καρδιαγγειακών νόσων Συγχορήγηση άλλων φαρμάκων Δόση έναρξης μισή από των ενηλίκων

69 Γυναίκες κατά την κύηση και τη γαλουχία Όλα τα φάρμακα καλό είναι να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της κύησης (ειδικά 1 ο τρίμηνο) και γαλουχία Διακοπή θηλασμού Θυμορρυθμιστικά Περισσότερο επικίνδυνα για τερατογένεση (1 ο τρίμηνο) Li: καρδιολογικές βλάβες (ανωμαλία Ebstein) Αντιεπιληπτικά: διαταραχές σύγκλισης ΝΑ (έως 10%) Σε αδυναμία διακοπής προτιμότερο Li, ενδελεχής έλεγχος με U/S Φυλλικό οξύ (1-4 mg/d) τουλάχιστον ένα τρίμηνο πριν την κύηση και για όλη τη διάρκεια

70 Γυναίκες κατά την κύηση και τη γαλουχία Αντικαταθλιπτικά και αντιψυχωτικά Δεν υπάρχουν σαφείς αναφορές τερατογένεσης Φυλλικό οξύ Φλουοξετίνη (περισσότερες μελέτες, αρκετά ασφαλής) Αγχολυτικά-Υπνωτικά καλύτερα να αποφεύγονται Ψυχοτρόπα: χρήση τις τελευταίες εβδομάδες της κύησης υψηλές συγκεντρώσεις στο νεογνό, προβλήματα κατά τον τοκετό ή αργότερα Λίθιο: Αύξηση της δόσης στο 3 ο τρίμηνο λόγω αύξησης του όγκου πλάσματος Μία ημέρα πριν ή κατά τον τοκετό διακοπή, καλή ενυδάτωση, τακτικές και συχνές μετρήσεις μετά τον τοκετό (κίνδυνος τοξικότητας)

71 Ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια ή άλλες σωματικές παθήσεις Τροποποίηση δόσης Σε μερικές περιπτώσεις δεν χρειάζεται τροποποίηση δόσης Νόσοι που αυξάνουν την πιθανότητα να καταστεί προβληματική κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια Νόσοι με μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης μιας ανεπιθύμητης ενέργειας Εγκεφαλική Δυσλειτουργία: αυξημένη πιθανότητα για εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών από το ΚΝΣ

72 Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Η συγχορήγηση δύο ή περισσότερων φαρμάκων έχει διαφορετικό τελικό αποτέλεσμα από το άθροισμα των αποτελεσμάτων των δύο φαρμάκων χωριστά

73 Φαρμακοδυναμικού τύπου αλληλεπιδράσεις Ενίσχυση δράσης ουσιών Δεν έχει νόημα ο συνδυασμός φαρμάκων με τον ίδιο μηχανισμό δράσης Ενίσχυση ανεπιθύμητων ενεργειών

74 Φαρμακοκινητικού τύπου αλληλεπιδράσεις Τροποποίηση απορρόφησης του ενός φαρμάκου από το άλλο Τροποποίηση απέκκρισης από τους νεφρούς Μεταβολισμός στο ήπαρ Ρ450: Οικογένειες ενζύμων (1-3) Υπο-οικογένειες (1A 1C κλπ) Μέλη κάθε υπο-οικογένειας (4Α2 2C19 κλπ) Κάθε ένζυμο μεταβολίζει κάποια φάρμακα (υπόστρωμα) Κάθε φάρμακο υπόστρωμα για περισσότερα ένζυμα

75 Φαρμακοκινητικού τύπου αλληλεπιδράσεις Φάρμακα Υπόστρωμα Αναστολείς Επαγωγείς

76

77 Φαρμακοκινητικού τύπου αλληλεπιδράσεις Φλουοξετίνη: 2D6 και 2C19 αναστολέας ελαττώνει το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων ο βαθμός ελάττωσης εξαρτάται από το αν οι ουσίες αυτές μεταβολίζονται μόνο στο ένζυμο αυτό, το πόσο ισχυρή είναι η αναστολή, το γονότυπο του ασθενούς Καρβαμαζεπίνη: επαγωγέας 2C19 και 3Α αυξάνει το μεταβολισμό των ουσιών που αποτελούν το υπόστρωμα αυτών των ενζύμων Οι περισσότερες από αυτές τις αλληλεπιδράσεις είναι πολύπλοκες και δεν μπορούν να προβλεφθούν επακριβώς από τη γνώση του ποια είναι τα υποστρώματα, οι αναστολείς και οι επαγωγείς των διαφόρων ενζύμων του συστήματος Ρ450

78 Φαρμακοκινητικού τύπου αλληλεπιδράσεις Με προσοχή ή να αποφεύγονται: Ορισμένα SSRIs με: Τρικυκλικά Κλασικά Α/Ψ Αντιαρρυθμικά Φλουοξετίνη με αλπραζολάμη, τριαζολάμη, καρβαμαζεπίνη Φλουβοξαμίνη με αλπραζολάμη, τριαζολάμη, καρβαμαζεπίνη, κλοζαπίνη, θεοφυλλίνη

79 Μη Φαρμακολογικές Βιολογικές Θεραπείες - Ηλεκτροσπασμοθεραπεία Ύφεση ψυχωτικών συμπτωμάτων μετά από επιληπτικές κρίσεις Φαρμακευτικές ουσίες (καμφορά) Ινσουλίνη Ηλεκτρικό ρεύμα (UgoCerletti, Lucio Bini 1938) H 1 η αποτελεσματική βιολογική θεραπεία μέχρι την κυκλοφορία των πρώτων φαινοθειαζινών Σχετικά ανυποληψία μέχρι το 1970 Ανάκτηση της θέσης της Χρήση γενικής αναισθησίας και μυοχάλασης

80 Ενδείξεις Μείζον καταθλιπτικό επεισόδιο: Μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα από τα Α/Κ Ανταπόκριση σε βραχύτερο χρονικό διάστημα Ωστόσο φάρμακα 1 ης εκλογής Πρέπει να δοκιμάζεται σε όλους τους ασθενείς με κατάθλιψη που δεν ανταποκρίνονται στη φαρμακοθεραπεία > 70% των μη ανταποκριθέντων στα φάρμακα ασθενών βελτιώνεται σημαντικά Ανταπόκριση μετά το πέρας της περιόδου εφαρμογής

81 Ενδείξεις Χαρακτηριστικά κατάθλιψης με μεγαλύτερη πιθανότητα βελτίωσης με ΗΣΘ: Μεγάλης βαρύτητας επεισόδιο Μελαγχολικά χαρακτηριστικά Προηγείται της φαρμακοθεραπείας: Βαριά ψυχωτική κατάθλιψη Αυτοκτονικός ιδεασμός Εμβροντησία με άρνηση λήψης τροφής

82 Ενδείξεις Άλλες ενδείξεις: Σχιζοφρένεια με κατατονικά στοιχεία Πολύ έντονη θετική συμπτωματολογία Μανιακό επεισόδιο (όταν δεν μπορεί να χρησιμοποιηθούν φάρμακα εγκύους) Ως θεραπεία ενίσχυσης σε καταστάσεις όπως: τρομώδες παραλήρημα, κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο

83 Αντενδείξεις Απόλυτη αντένδειξη: πρόσφατο (πριν από 2-8 εβδομάδες) ΟΕΜ Ασφαλής σε εγκυμοσύνη Σε χωροκατακτητική ενδοκρανιακή βλάβη ή αύξηση ενδοκράνιας πίεσης: κίνδυνος προμηκικού εγκολεασμού Ο κίνδυνος ελαττώνεται με τη χορήγηση κορτικοειδούς πριν και αντιυπερτασικού κατά τη θεραπεία Ρύθμιση υπέρτασης προ έναρξης ΜΣΘ

84 Μέθοδος Εφαρμογής Πριν την εφαρμογή: Προαναισθητικός εργαστηριακός έλεγχος CT ή MRI Με τη χορήγηση γενικού αναισθητικού ακολουθεί η χορήγηση μυοχαλαρωτικού και οξυγόνωση με μάσκα Μετά από λίγα sec Διοχέτευση HP μέσω ηλεκτροδίων (είτε και τα 2 μετωποκραταφικά, είτε το ένα μετωποκροταφικά, στο μη επικρατούν ημισφαίριο, και το άλλο στην κορυφή του βρέγματος)

85 Μέθοδος Εφαρμογής Γενικευμένη επιληπτική κρίση sec Από το πέρας του τονικού σπασμού της κρίσης χορηγείται και πάλι οξυγόνο μέχρι να αναλάβει ο ασθενής μόνος του Κλινήρης, ½-1 ώρα μετά την ανάνηψη Συνήθως μία συνεδρία / 2ήμερο Αποτέλεσμα εμφανίζεται μετά από 8-12 συνεδρίες (1-4 για κατατονία, 20 για σχιζοφρένεια) Μη ύπαρξη περαιτέρω βελτίωσης μετά από 2-3 συνεδρίες διακόπτεται Συνήθως όχι πάνω από Αραιές αναμνηστικές συνεδρίες

86 Ανεπιθύμητες Ενέργειες Θνητότητα 1: Ελάχιστες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες Σύγχυση λεπτά ή ώρες και διαταραχές μνήμης, για το διάστημα των συνεδριών και λίγο μετά Ήπια γνωστική και μνημονική έκπτωση μέχρι και 6μηνο μετά τη θεραπεία Μονόπλευρη τοποθέτηση ηλεκτροδίων στο μη επικρατούν ημισφαίριο: σπανιότερα διαταραχές και μικρότερης έντασης

87 Άλλες βιολογικές θεραπείες - Φωτοθεραπεία Εποχιακή Συναισθηματική διαταραχή και κυρίως η κατάθλιψη των χειμερινών μηνών Αλλαγή στις συνολικές ώρες του ηλιακού φωτός επίδραση στη λειτουργία της επίφυσης Πολύ ισχυρό φως κηρία, 1-2 h/d, κατά προτίμηση το πρωί Πηγή κοντά στον ασθενή, μέσα στο οπτικό του πεδίο, χωρίς να την ατενίζει Θεραπευτικό αποτέλεσμα μετά από 10 περίπου ημέρες

88 Στέρηση Ύπνου Μείζον καταθλιπτικό επεισόδιο Στέρηση ύπνου για μία ολόκληρη νύχτα Τάση επανεμφάνισης συμπτωμάτων μετά την επόμενη νύχτα που εμφανίζεται ο ύπνος Μερική στέρηση ύπνου (επιτρέπεται ο ύπνος από 10 μμ 2 πμ) Επαναλαμβανόμενη ολική στέρηση ανά 3-4 ημέρες ή μία φορά την εβδομάδα

89 Διακρανιακός Μαγνητικός Ερεθισμός Εφαρμογή ισχυρού μαγνητικού πεδίου πάνω από το κρανίο, με αποτέλεσμα δημιουργία μαγνητοεπαγόμενων ηλεκτρικών ρευμάτων στον εγκέφαλο Δεν δημιουργείται επιληπτική κρίση Η αποτελεσματικότητα δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί

90 Ψυχοχειρουργική Ξεκίνησε ως μετωπιαία λοβοτομή Λευκοτομή, διατομή πολύ μικρότερων νευρικών ινών Εφαρμόζεται σε ασθενείς με πολύ σοβαρή διαταραχή, μεγάλη έκπτωση λειτουργικότητας, συνεχή δυσφορία και μη ανταπόκριση στις άλλες υπάρχουσες θεραπείες Ανθιστάμενη ΙΔΨ διαταραχή, χρόνια μείζων κατάθλιψη

91 Λευκοτομή: Ψυχοχειρουργική Με στερεοταξική μέθοδο, ελάχιστο τραυματισμό Μείωση συμπτωματολογίας στο 60% των ασθενών που υποβάλλονται σε αυτή < 5% πιθανότητα επιδείνωσης της συμπτωματολογίας < 1% εμφάνιση άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών (επιληπτικές κρίσεις) Πλέον όχι γνωστικά ελλείμματα και αλλαγές στην προσωπικότητα

92 Ψυχοχειρουργική Χρόνια εν τω βάθει ηλεκτρική εγκεφαλική διέγερση (DBS) Νόσος Parkinson Άλλες κινητικές διαταραχές Ανθιστάμενη ΙΔΨ διαταραχή DBS Διέγερση μέσω βηματοδότη εμφυτεύεται με νευροχειρουργική επέμβαση Δυνατότητα αναστροφής τυχόν ανεπιθύμητων ενεργειών με τη διακοπή της διέγερσης και δυνατότητα προσαρμογής των παραμέτρων διέγερσης ανάλογα με το κλινικό αποτέλεσμα

93 Ερεθισμός Πνευμονογαστρικού Ξεκίνησε ως θεραπεία της επιληψίας Δρα θεραπευτικά και στην κατάθλιψη Εμφύτευση βηματοδότη πνευμονογαστρικό νεύρο διεγείρει το Μηχανισμός δράσης άγνωστος, πιθανόν: Παραγωγή πεπτιδίων από το γαστρεντερικό με αντικαταθλιπτική δράση Μεταφορά ερεθίσματος στον εγκέφαλο Η τεχνική βρίσκεται ακόμη σε πειραματικό σταδιο όπως και ο άμεσος ερεθισμός εγκεφαλικών κέντρων με εμφυτευόμενους βηματοδότες

94 Βιβλιογραφία «Σύγγραμμα Ψυχιατρικής», Κ Σολδάτος, Λ Λύκου-ρας. Ιατρικές Εκδόσεις Βήτα, Αθήνα, 2007 «Σύγχρονη Ψυχιατρική», ΓΝ Παπαδημητρίου, ΙΑ Λιάππας, Ε Λύκουρας, Ιατρικές Εκδόσεις Βήτα, Αθήνα, 2013 Shorter E 1997 Pichot P 2007 Berios GE 2007 Gelder MC 2007 Lopez-Ibov JJ 2007 Andreasen N 2007 Tamminga C 2009 Raykel ES 2009 Scott J 2009 Χριστοδούλου Γ 2000 ΓΙΑ ΠΕΡΑΙΤΕΡΩ ΜΕΛΕΤΗ Kaplan & Sadock s: Comprehensive Textbook of Psychiatry. Editors: Sadock BJ, Sadock VA. Lippincott Wilkins New Oxford Textbook of Psychiatry. Editors: Gelder MG, Andreasen NC, Lopez-Ibor JJJr, Gebbes JR. Oxford Univ Press,