Χρήση καλπροτεκτίνης στα πλαίσια των ΙΦΝΕ. Κωνσταντίνος Σουφλέρης Γαστρεντερολόγος Επιμελητής Α Ε.Σ.Υ. Γαστρεντερολογική Κλινική Α.Ν.Θ.

Transcript

1 «Τα ΙΦΝΕ στην καθημερινή κλινική πράξη» Χρήση καλπροτεκτίνης στα πλαίσια των ΙΦΝΕ Κωνσταντίνος Σουφλέρης Γαστρεντερολόγος Επιμελητής Α Ε.Σ.Υ. Γαστρεντερολογική Κλινική Α.Ν.Θ. «Θεαγένειο» Θεσσαλονίκη, 19 Νοεμβρίου 2016

2 Η σύγχρονη θεραπευτική αντιμετώπιση των ΙΦΝΕ Έλεγχος των συμπτωμάτων Επούλωση βλεννογόνου Πλήρης βιολογική ύφεση Ιστολογική ύφεση;

3 Treat to target Ενδοσκόπηση και Εντερογραφία Επεμβατικός χαρακτήρας Προετοιμασία-καθαρτικά Καταστολή-επιπλοκές Διαθεσιμότητα Κόστος Εξάρτηση από χειριστή Επαναληπτικός χαρακτήρας Χαμένες εργατοώρες

4 Βιολογικοί δείκτες Sands, Gastro 2015

5 Που και πότε

6 Είναι εφικτή η διάγνωση και η παρακολούθηση των ΙΦΝΕ χωρίς ενδοσκόπηση; Διαφορική διάγνωση ΙΦΝΕ/ΣΕΕ Στον συμπτωματικό ΙΦΝΕ ασθενή -Διαβάθμιση φλεγμονής -Πρόβλεψη της ανταπόκρισης στη θεραπεία -Μέτρηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία Στον ασυμπτωματικό ΙΦΝΕ ασθενή -Πρόβλεψη της υποτροπής μετά την επίτευξη της ύφεσης, φαρμακευτικής ή χειρουργικής

7 Είναι η καλπροτεκτίνη ο ιδανικός δείκτης;

8 Κλινικό Σενάριο ΙΦΝΕ/ΣΕΕ Νικηφόρος, 19 ετών, φοιτητής Κληρονομικό ιστορικό: πατέρας πάσχει από MS (και ανησυχεί!) Εδώ και 6 μήνες, μετά από ένα επεισόδιο που χαρακτηρίστηκε «γαστρεντερίτιδα» (διάρροιες, κοιλιακό άλγος, αυξημένη CRP στα επείγοντα) εμφανίζει σταθερά διαρροϊκές («κομματιασμένες») κενώσεις Χωρίς πρόσμιξη αίματος, χωρίς απώλεια βάρους, χωρίς εξωεντερική φλεγμονή, φυσιολογική κλινική εξέταση Φυσιολογικός εργαστηριακός έλεγχος (HCT, ESR, CRP). Δίαιτα, ριφαξιμίνη, προβιοτικά χωρίς αποτέλεσμα

9 Επισκέπτεται γαστρεντερολόγο Ποια η διαγνωστική σας στρατηγική; Θα ζητούσατε μέτρηση καλπροτεκτίνης; Ποιο το όριο που θα χρησιμοποιούσατε; Θα προχωρούσατε πρώτα σε ειλεοκολονοσκόπηση; Θα προχωρούσατε ακολούθως σε εντερογραφία; Θα προχωρούσατε επί αρνητικών ευρημάτων σε ενδοσκοπική κάψουλα; Στον ασθενή μετρήθηκε καλπροτεκτίνη κοπράνων 5 μg/gr

10 Κλινικό Σενάριο-συμπτωματική νόσος του Crohn Η Ζωή 32 ετών εργάζεται ως σερβιτόρα και έχει διαγνωστεί με νόσο του Crohn, με εντόπιση στον τελικό ειλεό πριν 2 έτη, με αδυναμία καθετηριασμού του τελικού ειλεού λόγω στένωσης, και πολύ γρήγορα ετέθη σε μονοθεραπεία με infliximab, 5mg/Kg ανά 8-10 weeks. Τους τελευταίους μήνες εμφανίζει υποτροπιάζοντα κοιλιακά άλγη, που περιστασιακά συνοδεύονται από εμέτους ή/και διάρροιες, με περιστασιακά ήπια αυξημένη CRP, και μικρή απώλεια βάρους. Στο ατομικό αναμνηστικό της αναφέρεται HPV λοίμωξη.

11 Ποιες είναι η θεραπευτικές σας συστάσεις Έχουν ρόλο οι βιολογικοί δείκτες και η καλπροτεκτίνη ειδικότερα στον συμπτωματικό ασθενή με ΙΦΝΕ; Έχει θέση η καλπροτεκτίνη στην ανίχνευση φλεγμονής σε στενωτική νόσο του Crohn; Θα προχωρούσατε σε μέτρηση καλπροτεκτίνης κοπράνων; Με ποιο όριο; Στην ασθενή μετρήθηκε καλπροτεκτίνη με τιμή 637 μg/g Θα εντατικοποιούσατε ή θα αλλάζατε τη θεραπεία με βάση την τιμή της καλπροτεκτίνης;

12 Κλινικό Σενάριο-ασυμπτωματική νόσος του Crohn Η Μαρία, φοιτήτρια, 24 ετών, διαγνώστηκε με σοβαρή Crohn ειλεοκολίτιδα σε ηλικία 20 ετών, για την οποία χρειάστηκε να λάβει πολλαπλά courses με στεροειδή και AZA. Προ έτους εμφάνισε νέα έξαρση. Υπεβλήθη-τελικά- σε ειλεοκολονοσκόπηση που κατέδειξε βαθιά έλκη σε ορθό, παχύ έντερο και τελικό ειλεό, και ετέθη σε αγωγή με adalimumab. Ανταποκρίθηκε πλήρως κλινικά και εργαστηριακά (ομαλοποίηση CRP). Σε κάθε επίσκεψη ρωτά πότε θα διακόψει τη θεραπεία.

13 Ποια είναι η παρακολούθηση του ασυμπτωματικού ασθενή με νόσο του Crohn; Μπορείτε να προβλέψετε τον κίνδυνο υποτροπής, με ή χωρίς διακοπή της θεραπείας; Θα προχωρούσατε σε επαναληπτική ειλεοκολονοσκόπηση ή MRE; Θα προχωρούσατε σε μέτρηση καλπροτεκτίνης κοπράνων; Με ποιο όριο; Στην ασθενή μετρήθηκε καλπροτεκτίνη 37 μg/gr

14 Κλινικό Σενάριο-αποκλιμάκωση θεραπείας σε ασυμπτωματική Ελκώδη Κολίτιδα Ο Στάθης, 26 ετών, διαγνώστηκε με ελκώδη πανκολίτιδα πριν 4 έτη, σε νοσηλεία που έλαβε στεροειδή. Παρά την προσθήκη αζαθιοπρίνης λόγω κορτικοεξάρτησης εξακολούθησε να είναι μέτρια συμπτωματικός (ως 4-5 διάρροιες, όχι πάντα με πρόσμιξη αίματος). Προ έτους προστέθηκε στην αγωγή του adalimumab 40/2weeks Ανταποκρίθηκε πλήρως κλινικά και εργαστηριακά 6 μήνες μετά υπεβλήθη σε ενδοσκοπικό έλεγχο με πλήρη βλεννογονική επούλωση και διακόπηκε η αζαθιοπρίνη

15 Ποια είναι η παρακολούθηση του ασυμπτωματικού ασθενή με Ελκώδη Κολίτιδα; Ποια η παρακολούθηση σε αποκλιμάκωση θεραπείας; Θα προχωρούσατε σε μετρήσεις καλπροτεκτίνης κοπράνων; Με ποιο όριο; Κάθε πότε; Στην ασθενή μετρήθηκε 3 μήνες μετά αρχικά καλπροτεκτίνη με τιμή 5,000 μg/gr! Ζητήθηκε επανάληψη με νέα τιμή καλπροτεκτίνης 507 μg/gr Θα προχωρούσατε σε ενδοσκόπηση; Θα προχωρούσατε σε (re-)escalation της θεραπείας;

16 Κλινικό Σενάριο-μετεγχειρητική παρακολούθηση νόσου του Crohn Η Χρυσούλα, 38 ετών διαγνώστηκε με νόσο του Crohn, στενωτική σε τελικό ειλεό, πριν από 6 έτη. Είχε προηγηθεί μια περίοδος τουλάχιστον 3 ετών που είχε αντιμετωπιστεί ως σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, πάντα με φυσιολογικό εργαστηριακό έλεγχο. Υπεβλήθη τελικά σε εντερεκτομή και ετέθη λόγω ενδοσκοπικής υποτροπής σε αγωγή με adalimumab 40/2weekly. Η αγωγή διακόπηκε 6 μήνες μετά λόγω υπόνοιας απομυελινωτικής νόσου (σε διερεύνηση κεφαλαλγίας και ζάλης) Φυσιολογικός εργαστηριακός έλεγχος, IBS συμπτώματα! Απεχθάνεται τις ενδοσκοπήσεις και τις εντερογραφίες!

17 Ποια είναι η παρακολούθηση της νόσου του Crohn μετεγχειρητικά; Έχουν θέση οι βιολογικοί δείκτες στην λήψη θεραπευτικών αποφάσεων; Θα προχωρούσατε σε μέτρηση καλπροτεκτίνης κοπράνων; Με ποιο όριο; Στην ασθενή μετρήθηκε καλπροτεκτίνη με τιμή αρχικά 47 και 6 μήνες μετά 37 μg/gr Θα προχωρούσατε σε ενδοσκοπικό έλεγχο ή σε εντερογραφία;

18 Καλπροτεκτίνη κοπράνων-ιστορική αναδρομή 1980: αναγνώριση και μέτρηση των πρωτεϊνών που απελευθερώνονται από λευκοκύτταρα 1990: ονομασία καλπροτεκτίνη 1992: η πρώτη ELISA 1999-σήμερα: εκτεταμένη μελέτη σε ΙΦΝΕ Κλινική πράξη: όλο και περισσότερα κέντρα ΙΦΝΕ την χρησιμοποιούν

19 Καλπροτεκτίνη κοπράνων-βασικές γνώσεις Ετεροδιμερής δομή συνδεόμενων με ασβέστιο DAMP πρωτεϊνών (S100A9 και S100A8) Συνιστά το 60% των πρωτεϊνών στο κυτταρόπλασμα των ουδετερόφιλων (μακροφάγων και μονοπύρηνων) Αντιμικροβιακή δραστηριότητα, επαγωγή απόπτωσης, χημειοταξία Ομοιογενής κατανομή στα κόπρανα Σταθερή σε θερμοκρασία δωματίου ως και 7 ημέρες στα 36 KD Συσχέτιση με την παρουσία εντερικής φλεγμονής Συσχέτιση με 111 Indium-σημασμένα λευκοκύτταρα που απεκκρίνονται στα κόπρανα σε σπινθηρογραφική μελέτη Συσχέτιση με ενδοσκοπικά ευρήματα Συσχέτιση με απεικονιστικά ευρήματα Συσχέτιση με ιστολογικά ευρήματα

20 Η καλπροτεκτίνη δεν είναι ειδική για ΙΦΝΕ φλεγμονή Αδενώματα-καρκίνος παχέος εντέρου Φάρμακα: ΜΣΑΦ (PPIs) Λοιμώδης εντερίτιδα Μικροσκοπική κολίτιδα Τοξική Εντεροκολίτιδα Κοιλιοκάκη χωρίς θεραπεία Οισοφαγίτιδα

21 Παράγοντες που επηρεάζουν την τιμή της καλπροτεκτίνης Ηλικία Εντόπιση φλεγμονής σε παχύ ή λεπτό έντερο Ελκώδης Κολίτιδα ή νόσος του Crohn (φαινότυπος;) Παχυσαρκία (BMI) Μειωμένη κατανάλωση φυτικών ινών Μειωμένη σωματική άσκηση Mendall, BMC GASTRO 2016

22 Περιορισμοί στη ευρεία διάδοση και χρήση της καλπροτεκτίνης Απουσία διεθνών κατευθυντήριων οδηγιών Χωρίς χρηματοδότηση από υγειονομικά συστήματα Κόστος Διαθεσιμότητα Χειρισμός κοπράνων όχι δημοφιλής Μη ειδική για ΙΦΝΕ φλεγμονή Χωρίς σαφώς καθορισμένα όρια Χωρίς προτυποποίηση Εξοικείωση;

23 Η ΚΑΛΠΡΟΤΕΚΤΙΝΗ ΣΤΗ ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΙΦΝΕ ΚΑΙ ΣΕΕ

24 Επίπεδα καλπροτεκτίνης σε διαφορετικές οργανικές και λειτουργικές παθήσεις πεπτικού At a 50 µg/g threshold, sensitivity and specificity for organic disease = 89% and 79%, respectively; OR = 27.8 ( ) Tibble, Gastro 2002

25 Μετανάλυση ευαισθησίας και ειδικότητας στη διάγνωση των ΙΦΝΕ με όριο το 50 Summerton 2002 [16] 0.82 ( ) Fagerberg 2005 [29] 0.95 ( ) Bremner 2005 [30] 0.95 ( ) Thjodleifsson 2003 [35] 0.88 ( ) Coste 2003 [37] 0.81 ( ) Carrocio 2003 [38a] 1.00 ( ) Carrocio 2003 [38b] 1.00 ( ) Tibble 2001 [41] 0.92 ( ) Tibble 2000 [43a] 1.00 ( ) Tibble 2000 [43b] 0.98 ( ) Bunn 2001 [46] 0.65 ( ) Pooled sensitivity = 0.89 (0.86 to 0.91) Chi-square = 53.33; df = 10 (p=0.0000) Sensitivity (95% CI) Sensitivity Specificity (95% CI) Summerton 2002 [16] 0.73 ( ) Fagerberg 2005 [29] 0.93 ( ) Bremner 2005 [30] 0.72 ( ) Thjodleifsson 2003 [35] 0.91 ( ) Coste 2003 [37] 0.82 ( ) Carrocio 2003 [38a] 0.80 ( ) Carrocio 2003 [38b] 0.96 ( ) Tibble 2001 [41] 0.76 ( ) Tibble 2000 [43a] 0.83 ( ) Tibble 2000 [43b] 0.96 ( ) Bunn 2001 [46] 1.00 ( ) Specificity Pooled sensitivity = 0.81 (0.78 to 0.84) Chi-square = 43.90; df = 10 (p=0.0000) Το όριο των 100 µg/g ίσως καλύτερο σε ότι αφορά την ευαισθησία: IBD vs non IBD; Sens: 0.98 ( ) Von Roon, AJG 2007

26 Ευαισθησία και ειδικότητα στην διάκριση ΙΦΝΕ Στις περισσότερες μελέτες Ίδια ευαισθησία σε παιδιά και ενήλικες (0.93 vs 0.92) Χαμηλότερη ειδικότητα σε παιδιά (0.76) 67% αποφυγή κολονοσκοπήσεων Van Rheenen, BMJ 2010

27 CRP<0.5 και calpro<40 πρακτικά αποκλείουν ΙΦΝΕ Menees, AJG 2015

28 -Αρνητική προγνωστική αξία 0.99 με όριο το ψευδώς αρνητικά: alarm signs! Kennedy, JCC 2014

29 Τι συμβαίνει αν αυξηθεί το όριο ακόμη πιο ψηλά; Καλπροτεκτίνη σε 443 ασθενείς πρωτοβάθμιας περίθαλψης Μελέτη έκβασης των ασθενών με «ενδιάμεσες» τιμές στο έτος Διάγνωση ΙΦΝΕ στο 19% Επανάληψη της μέτρησης σε τιμές ; Mc Farlane, BMJ 2016 Waugh, Health Technology Assessment 2013

30 Η καλπροτεκτίνη είναι οικονομικά αποτελεσματική Καλπροτεκτίνη vs απευθείας ενδοσκόπηση για ΙΦΝΕ 417$ λιγότερα ανά ασθενή, +50 αν το όριο 100 Yang, CGH 2014

31 Στόχοι: Λιγότερες ενδοσκοπήσεις, μικρότερο κόστος -Audit σε πρωτοβάθμια φροντίδα στη Νέα Ζηλανδία -Στο 1/3 η καλπροτεκτίνη δεν ήταν κλινικά επωφελής Lance, NZMJ 2015

32 Η ΚΑΛΠΡΟΤΕΚΤΙΝΗ ΣΤΟΝ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΙΦΝΕ Μπορεί να υποκαταστήσει την ενδοσκόπηση;

33 Χαμηλή καλπροτεκτίνη συσχετίζεται με βλεννογονική επούλωση (mucosal healing) 45 ασθενείς (17 CD / 28 UC) σε κλινική ύφεση και με καλπροτεκτίνη <250 µg/g 1/45 8/45 Φυσιολογική ειλεοκολονοσκόπηση Παθολογική ειλεοκολονοσκόπηση Φυσιολογική ιστολογία Παθολογική ιστολογία Roseth, Scand J Gastroenterol 2004

34 Βιολογικοί δείκτες και ενδοσκοπική ενεργότητα σε νόσο του Crohn AUC και (SE) για κάθε δείκτη και συνδυασμούς σε 164 ασθενείς με ΝC Βιολογικός δείκτης High sensitivity (hs) CRP AUC (SE) 0.79 (0.04) Interleukin (IL) (0.04) Lactoferrin (LF) 0.76 (0.04) Calprotectin 0.72 (0.04) IL-6, CRP, LF, Cp 0.76 (0.04) IL-6, LF 0.79 (0.03) Jones, CGH 2008

35 Συσχέτιση καλπροτεκτίνης και λακτοφερρίνης με ενδοσκοπική δραστηριότητα σε νόσο του Crohn R = 0.729; p<0.001 R = 0.773; p<0.001 CDEIS: Crohn s disease index of severity Sipponen et al. Inflamm Bowel Dis 2008;14:40

36 CD: H καλπροτεκτίνη καλύτερη από CRP, WBC, CDAI στη συσχέτιση με ενδοσκοπική ενεργότητα Με όριο το 70: Calpro: 87%, CRP: 66%, WBC: 54%, CDAI: 40% Schoepfer, AJG 2009

37 Ελκώδης Κολίτιδα: H καλπροτεκτίνη >Lichtiger score, CRP, αιμοπετάλια Shoepfer, IBD 2013

38 Συσχέτιση καλπροτεκτίνης και ιστολογικής φλεγμονής σε Ελκώδη Κολίτιδα Guardiola, CGH 2014

39 Διαβάθμιση της ενδοσκοπικής δραστηριότητας; Sipponen et al. Inflamm Bowel Dis 2008;14:40

40 Η καλπροτεκτίνη στην κατηγοριοποίηση της δραστηριότητας της νόσου Μεγάλη επικάλυψη στις τιμές, ιδίως σε νόσο του Crohn Σε νόσο του Crohn η εντόπιση στο λεπτό έντερο: -κακή συσχέτιση με τα ευρημάτα της ενδοσκοπικής κάψουλας λεπτού εντέρου -η ειλεοκολονοσκόπηση και φλεγμονή στο εγγύς έντερο Στην Ελκώδη Κολίτιδα η έκταση της νόσου

41 Πρόβλεψη της ανταπόκρισης σε anti TNF θεραπεία Τιμές <50 ή >80% ελάττωση W2 = ενδοσκοπική ανταπόκριση W10 De Vos, JCC 2012 Sipponen, IBD 2008

42 Η αύξηση της δόσης ASA σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα και calpro>200 μείωσε την υποτροπή (time to relapse) Osterman, CGH 2012

43 Υψηλές τιμές καλπροτεκτίνης στην οξεία βαριά ελκώδη κολίτιδα συσχετίζονται με κολεκτομή Με όριο το µg/g: Ευαισθησία = 24% Ειδικότητα = 97.4% (AUC ROC = 0.65; p=0.04, if >1922.5) Ho, AJG 2008

44 ΚΑΛΠΡΟΤΕΚΤΙΝΗ ΣΤΟΝ ΑΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΙΦΝΕ

45 H καλπροτεκτίνη στην πρόβλεψη της υποτροπής Ευαισθησία: 78% (95% CI, 72-83) Ειδικότητα: 73% (95% CI, 68-77) AUROC 0.83, OR (95% CI, ) Όρια που χρησιμοποιήθηκαν: από 100 ως 340! Μελέτη STORI (απόσυρση IFX σε νόσο του Crohn: >250 Ελκώδης κολίτιδα, διακοπή IFX -Διαδοχικές μετρήσεις (>300, 1 μήνα) σε Ελκώδη Κολίτιδα: -Η αύξηση προηγήθηκε κατά 94 ημέρες (13-317) της υποτροπής De Suray BM Gastro2012 Devos, JCC 2014 Metanalysis, Mao, IBD 2012

46 Η καλπροτεκτίνη στην πρόβλεψη της υποτροπής Μετανάλυση: 13 μελέτες, ν=1471 (744 UC, 727 CD) IBD: 0.89, UC: 0.93, CD: 0.88 Όρια Ευαισθησία Ειδικότητα 50 0,92 0, ,84 0, ,8 0,82 Lin, IBD 2014

47 Καλπροτεκτίνη και μετεγχειρητική παρακολούθηση νόσου του Crohn Η καλπροτεκτίνη ομαλοποιείται σε 1-2 μήνες Ενδοσκοπική υποτροπή σημαντική προγνωστικά Παράθυρο πρώιμης παρέμβασης CRP, ESR και CDAI χωρίς καλή συσχέτιση Συσχέτιση καλπροτεκτίνης με Rutgeerts score (modified;) <100 πιθανά αποφυγή ενδοσκόπησης

48 H καλπροτεκτίνη στην πρόβλεψη της ενδοσκοπικής υποτροπής μετεγχειρητικά σε νόσο του Crohn (POCER) Με όριο το 100: -Ευαισθησία 89% -Ειδικότητα 58% -Προγνωστική αξία 91% Wright, Gastro 2015

49 Διαφορετικά assays: έχουν σημασία; Ανάγκη για προτυποποίηση Ίδια μέθοδος στον ίδιο ασθενή

50 Διαφορετικές μέθοδοι-διαφορετικά αποτελέσματα; Labaer, UEG, Gastro 2014

51 Διακύμανση τιμών ανάλογα με τη μέθοδο

52 Διακύμανση στο ίδιο άτομο Διακύμανση σε τιμές > τα καθορισμένα όρια και όχι εντός αυτών Mooiweer, JCC 2015

53 Περιοδικότητα και όρια ανάλογα με το κλινικό σενάριο Στάδιο νόσου: 1. Pretreatment 2. Ιnitial treatment 3. Full control 4. Reestablish control Θεραπευτική δράση >500 (action range) επανάληψη σε μήνα (uncertain range) επανάληψη σε ένα μήνα <250 (target range), επανάληψη σε 3 μήνες Von Roon, IBD 2015 Bressler, Can J Gastro 2015

54 Καλπροτεκτίνη: tips and tricks Πρωινό δείγμα, όχι πάνω από 3 ημέρες Ταχείες δοκιμασίες, διαδοχικές μετρήσεις με την ίδια μέθοδο Σε συμπτωματικούς μη ΙΦΝΕ ασθενείς χωρίς σημεία συναγερμού, με όριο το 50 ως 100 Σε συμπτωματικούς ΙΦΝΕ ασθενείς ο ρόλος της καλπροτεκτίνηςείναι επικουρικός κυρίως της ειλεοκολονοσκόπησης Διαλογή σε ήπια-μέτρια νόσο; Σε ασυμπτωματικούς ΙΦΝΕ ασθενείς πιθανά το όριο >250 Στην μετεγχειρητική νόσο του Crohn όριο το 100, κυρίως για αποφυγή ενδοσκόπησης σε χαμηλού κινδύνου ασθενείς Συχνές (μηνιαίες;) μετρήσεις σε υψηλό-ανά 3 μήνες σε χαμηλό κίνδυνο