Νεότεροι βιοδείκτες Διαβητικής Νεφροπάθειας

Transcript

1 Νεότεροι βιοδείκτες Διαβητικής Νεφροπάθειας Λαμπροπούλου Iωάννα - Θεολογία Νεφρολόγος 1. Επιστημονική Συνεργάτης Νεφρολογικής Κλινικής Α.Π.Θ Γ.Ν.Θ «Ιπποκράτειο» 2. Συνεργάτης Μ.Χ.Α Πιερίας

2 Δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων

3 Ορισμός βιοδείκτη: Διεθνής Ομάδα Εργασίας για τον ορισμό των Βιοδεικτών Υγείας (1998) Χαρακτηριστικό που μετριέται και εκτιμάται με αντικειμενικό τρόπο ως δείκτης μιας φυσιολογικής βιολογικής διαδικασίας, ενός παθογενετικού μηχανισμού ή μιας φαρμακολογικής απάντησης σε κάποια θεραπευτική παρέμβαση Atkinson AJJ et al. Clin Pharmacol Ther. 2001;69:89-95 Campion G et al. Canad J Kid Health Dis. 2017;4:1-18

4 Σύγχρονοι βιοδείκτες: Περιορισμούς! Κρεατινίνη ορού Φύλο, ηλικία, φυλή, εγκυμοσύνη, μυϊκή μάζα, μεταβολισμό φαρμάκων, πρόσληψη πρωτεϊνών egfr Λευκωματουρία Ισχυρός προγνωστικός δείκτης για την εξέλιξη διαβητικής νεφροπάθειας Ανάπτυξη διαβητικής νεφροπάθειας χωρίς λευκωματουρία Υποχώρηση της λευκωματινουρίας σε διαβητική νεφροπάθεια J Am Soc Nephrol. 2014;25(10): Perkins B et al. J Am Soc Nephrol 2007;18: Campion G et al. Canad J Kid Health Dis. 2017;4:1-18

5 Νεότεροι βιοδείκτες: Ταξινόμηση Σπείραμα Πρωτεΐνες θυριδωτού διαφράγματος και κυτταροσκελετού ακτίνης Ποδοκύτταρα ως ανοσοϊκανά κύτταρα Μεσάγγειο Σωληνάριο Οξειδωτικό stress Φλεγμονή

6 Νεότεροι βιοδείκτες: Ταξινόμηση Σπείραμα Πρωτεΐνες θυριδωτού διαφράγματος και κυτταροσκελετού ακτίνης Ποδοκύτταρα ως ανοσοϊκανά κύτταρα Μεσάγγειο Σωληνάριο Οξειδωτικό stress Φλεγμονή

7 Michaud R et al. Clin Science.2007;122(6): Σπείραμα - Πρωτεΐνες θυριδωτού διαφράγματος και κυτταροσκελετού ακτίνης Νεφρίνη Ποδοκαλυξίνη Ποδοκίνη Συναπτοποδίνη Α-ακτινίνη4 Κολλαγόνο τύπου IV Κολλαγόνου τύπου IV

8 Σπείραμα - Πρωτεΐνες θυριδωτού διαφράγματος και κυτταροσκελετού ακτίνης Νεφρίνη Διαμεμβρανική πρωτεΐνη θυριδωτού διαφράγματος ποδοκυττάρων kDa Αύξηση αποβολής νεφρίνης στα ούρα σχετίζεται με βλάβη ποδοκυττάρων Συσχέτιση νεφρίνης στα ούρα με μικρότερο egfr ανεξάρτητα από ACR Συσχέτιση νεφρίνης στα ούρα με ACR ανεξάρτητα από egfr DPK Ng et al. Nephrol Dial Transplant 2011;26:

9 Σπείραμα - Πρωτεΐνες θυριδωτού διαφράγματος και κυτταροσκελετού ακτίνης Ποδοκαλυξίνη Γλυκοπρωτεϊνη- κύριο συστατικό του γλυκοκάλυκα των ποδοκυττάρων Ευθύνεται για το αρνητικό φορτίο της επιφάνειας των ποδοκυττάρων Ποδοκίνη Διαμεσολαβεί τη σύνδεση του θυριδωτού διαφράγματος με κυτταροσκελετό της ακτίνης των ποδοειδών προσεκβολών Συναπτοποδίνη Πρωτεΐνη- συστατικό του κυτταροσκελετού της ακτίνης των ποδοειδών προσεκβολών Α- ακτινίνη4 Πρωτεΐνη- συστατικό του κυτταροσκελετού της ακτίνης των ποδοειδών προσεκβολών Comprehensive Clinical Nephrology 2015 Zheng M et al. PLoS One 2011;6(5):e20431

10 Σπείραμα - Πρωτεΐνες θυριδωτού διαφράγματος και κυτταροσκελετού ακτίνης Ποδοκαλυξίνη Συναπτοποδίνη Ποδοκίνη Α- ακτινίνη4 Επίπεδα m-rna γονιδίων στα ούρα αυξημένα στους ασθενείς με ΔΝ vs ομάδα ελέγχου Τάση αύξησης με την πρόοδο της λευκωματουρίας Nielsen JS. J Am Soc Neph. 2009;20: Zheng M et al. PLoS One 2011;6(5):e20431

11 Σπείραμα - Πρωτεΐνες θυριδωτού διαφράγματος και κυτταροσκελετού ακτίνης Κολλαγόνο τύπου IV Spearman coefficient γ = 0.34, P < Πρωτεΐνη 540 kd Kύριο συστατικό σπειραματικής βασικής μεμβράνης Φυσιολογικά δε διηθείται από το σπείραμα Συσχέτιση έκκρισης στα ούρα με την ετήσια έκπτωση του egfr σε ασθενείς με ΣΔ, χωρίς μακρολευκωματινουρία Πρώιμος βιοδείκτης διάγνωσης ΔΝ σε σχέση με λευκωματουρία Lee S et al. Pediatr Nephrol 2015;30(7): Araki S et al. Diabetes Care 2010;38(8):

12 Σπείραμα - Ποδοκύτταρα ως ανοσοϊκανά κύτταρα Εκφράζουν μόρια τάξης Ι και ΙΙ του MHC Συνδέουν και παρουσιάζουν Ag υποδυόμενα λειτουργίες μακροφάγων και δενδριτικών κυττάρων Εκφράζουν υποδοχείς TLR4 (toll like receptors). Σύνδεση ειδικών μορίων με αυτούς έχει ως αποτέλεσμα την επαγωγή του συνδιεγερτικού μορίου Β7-1 και άλλων φλεγμονωδών και ινωτικών παραγόντων Διέγερση από διάφορα ερεθίσματα παραγωγής χυμοκινών και κυτταροκινών και συστατικών συμπληρώματος Δομικές και λειτουργικές διαταραχές ποδοκυττάρων- Ανάπτυξη λευκωματουρίας Trimarchi H et al. Rec Pat Endoc Metab Immun Drug Discov 2015;9(1)

13 Σπείραμα - Ποδοκύτταρα ως ανοσοϊκανά κύτταρα Β7-1 ή CD80 Διαμεμβρανική πρωτεΐνη που εκφράζεται από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα CD28 Διαμεμβρανική πρωτεϊνη που εκφράζεται από τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα- συνδιεγερτικό μόριο Θετικό ρυθμιστικό ρόλο στην Τ-κυτταρική απάντηση T-λεμφοκύτταρο Αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο T-λεμφοκύτταρο Αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο CTLA-4 Διαμεμβρανική πρωτεϊνη που εκφράζεται από τα ενεργοποιημένα Τ-βοηθητικά λεμφοκύτταρα Αρνητικό ρυθμιστικό ρόλο στην Τ-κυτταρική απάντηση Δομικό ομόλογο του CD28 Vasaturo A et al. Front in Immunol 2013;4

14 Σπείραμα - Ποδοκύτταρα ως ανοσοϊκανά κύτταρα Διέγερση Τ-λεμφοκυττάρου: 1o σήμα: Σύνδεση Ag με μόρια του MHC των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων στους TCR υποδοχείς των Τ-λεμφοκυττάρων T-λεμφοκύτταρο T-λεμφοκύτταρο 2o σήμα: Σύνδεση CD28 ή CTLA-4 με το Β7-1/CD80 πάνω στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα Αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο Αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο Αλληλεπίδραση παράγει + ή συνδιεγερτικά σήματα Απαραίτητα για την αναγνώριση Ag, ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμό Τ-λεμφοκυττάρων Vasaturo A et al. Front in Immunol 2013;4

15 Σπείραμα - Ποδοκύτταρα ως ανοσοϊκανά κύτταρα B7-1 CTLA-4 CD28 Joslin Cohort 199 ΣΔ2 με μικρο ή μακρολευκωματινουρία 8-12 έτη P<0,01 Η ομάδα με scd28 πλάσμα συσχετίζονταν με επίπτωση ΧΝΝΤΣ Fiorina P et al. J Am Soc Nephrol 2014;25:

16 Σπείραμα - Ποδοκύτταρα ως ανοσοϊκανά κύτταρα B7-1 CTLA-4 CD28 scd28 : ΣΣ διαφορά στις αρχικές τιμές στους ζώντες vs XNNTΣ Fiorina P et al. J Am Soc Nephrol 2014;25:

17 Wong C et al. J Clin Immunol 2008;28:36-43 B7-1 (CD80) CTLA-4 CD28 Σπείραμα - Ποδοκύτταρα ως ανοσοϊκανά κύτταρα 94 ΣΔ2 με ΔΝ (μικρο+μακρο) ή χωρίς ΔΝ (νορμο)- 20 ομάδα ελέγχου P<0,05 P<0,05 scd28 + sctla-4 σε ΔΝ vs ομάδα ελέγχου scd28 + scd80 συσχέτιση με ACR σε ΔΝ

18 Σπείραμα - Μεσάγγειο VEGF- Vascular Endothelial Growth Factor TGF-β1- Transforming Growth Factor-β1 CTGF- Connective Tissue Growth Factor Lee HS et al. J Diabetes Metab S9:008.doi: / S9-008

19 Σπείραμα - Μεσάγγειο VEGF- Vascular Endothelial Growth Factor Εκφράζεται στα μεσαγγειακά κύτταρα και τα ποδοκύτταρα Συνδέεται μέσω των υποδοχέων του VEGFR-1 και VEGFR-2 με ενδοθηλιακά κύτταρα σπειράματος Πολλαπλασιασμό ενδοθηλιακών κυττάρων αγγείων Lee S et al. Pediatr Nephrol 2015;30(7):

20 Σπείραμα - Μεσάγγειο VEGF 28 ασθενείς με ΣΔτ1 με ή χωρίς ΔΝ πλάσμα P<0,05 Υψηλότερη η συγκέντρωση σε ασθενείς με ΔΝ Kolseth I et al. J Diab and Complicat 2017;31:245-52

21 Σπείραμα - Μεσάγγειο TGF-β1- Transforming Growth Factor-β1 Κυτταροκίνη σε βιολογικά ανενεργή μορφή στα μεσαγγειακά κύτταρα Μετά από ενεργοποίηση προάγει των πολλαπλασιασμό κυττάρων και τη σύνθεση εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας Πάχυνση ΣΒΜ- Επέκταση του μεσαγγείου- Ίνωση Campion G et al. Canad J Kid Health Dis. 2017;4:1-18

22 Σπείραμα - Μεσάγγειο TGF-β1 Μετα-ανάλυση μελετών ασθενών μαρτύρων 1968 ασθενών με ΣΔτ2 με ή χωρίς ΔΝ 2100 ομάδας ελέγχου P<0,01 P<0,05 ΣΣ διαφορά TGF-β ορού-ούρων στην ομάδα με νόρμο vs μακρολευκωματινουρία Προβλέπει την προχωρημένη ΔΝ Qiao Y et al. Medicine 2017;96(15)

23 Σπείραμα - Μεσάγγειο CTGF- Connective Tissue Growth Factor Κυτταροκίνη- αυξητικός παράγοντας Πολλαπλασιασμό κυττάρων και τη σύνθεση εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας Επέκταση του μεσαγγείου- Ίνωση Campion G et al. Canad J Kid Health Dis. 2017;4:1-18

24 Σπείραμα - Μεσάγγειο CTGF 82 ασθενείς με ΣΔ2 4 έτη παρακολούθησης έκπτωση Συσχέτιση επιπέδων CTGF ούρα με έκπτωση του GFR στο πολυπαραγοντικό μοντέλο Pena M PLoS ONE

25 Νεότεροι βιοδείκτες: Ταξινόμηση Σπείραμα Πρωτεΐνες θυριδωτού διαφράγματος και κυτταροσκελετού ακτίνης Ποδοκύτταρα ως ανοσοϊκανά κύτταρα Μεσάγγειο Σωληνάριο Οξειδωτικό stress Φλεγμονή

26 Σωληνάριο Η βλάβη στο σωληνάριο και στο διάμεσο χώρο είναι σημαντικό χαρακτηριστικό της διαβητικής νεφροπάθειας Έχει βρεθεί ότι ο ρυθμός έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας συσχετίζεται καλύτερα με το βαθμό της διαμεσοσωληναριακή βλάβης σε σχέση με τη βλάβη στο σπείραμα Russo L et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:

27 Comprehensive Clinical Nephrology 2015 Σωληνάριο NGAL (Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin) L-FABP (Liver-type Fatty Acid-Binding Protein) KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1) ACE2 (Angiotensin Converting Enzyme - 2) Διαμεσοσωληναριακή Ίνωση και Σωληναριακή ατροφία

28 Σωληνάριο NGAL (Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin) Μέλος οικογένειας λιποκαλινών 25 kda Βρέθηκε αρχικά συνδεδεμένη με τη ζελατινάση στα κοκκία των ουδετερόφιλων πολυμορφοπυρηνων Παράγεται από τα σωληναριακά κύτταρα της αγκύλης του Henle- ΑΕΣ και απελευθερώνεται στον ορό και στα ούρα ως απάντηση σε ισχαιμία- τοξίνες πριν την έκπτωση του GFR Δείκτης ΟΝΒ Διηθείται ελεύθερα στο σπείραμα και επαναρροφάται σχεδόν πλήρως στο ΕΕΣ Έχει μελετηθεί ως βιοδείκτης και στη διαβητική νεφροπάθεια Lee S et al. Pediatr Nephrol 2015;30(7): Hojs R et al. J Clin Med 2015;4:

29 Nielsen S et al. Kid Int 2011;79(10): Σωληνάριο NGAL P = 0,02 Συσχέτιση επιπέδων στα ούρα με έκπτωση του egfr κατά τη διάρκεια τριών ετών παρακολούθησης

30 Chou KM et al. PLoS ONE 2013;8, e54863 Σωληνάριο NGAL Προοπτική μελέτη 140 ασθενών με ΣΔτ2 Δεν βρέθηκε συσχέτιση των επιπέδων στον ορό και στα ούρα με την αρχική τιμή egfr Συσχέτιση των επιπέδων στον ορό με το ρυθμό έκπτωσης του egfr

31 Σωληνάριο L-FABP (Liver-type Fatty Acid-Binding Protein) Πρωτεΐνη που παράγεται από τα επιθηλιακά κύτταρα του ΕΕΣ, των ευθέων σωληναρίων και τα ηπατοκύτταρα Ενδογενής αντιοξειδωτικός παράγοντας που δεσμεύει τα ενδιάμεσα προϊόντα του μεταβολισμού των ελεύθερων λιπαρών οξέων Καταστέλλει τη βλάβη στο διάμεσο ιστό και στο σωληνάριο Διηθείται ελεύθερα το σπείραμα Πρώιμος βιοδείκτης για τη διάγνωση της οξείας νεφρικής βλάβης Αυξάνει σε χρόνια νεφρική νόσο όπου και συσχετίζεται με τις δομικές και λειτουργικές βλάβες του διάμεσου ιστού Hojs R et al. J Clin Med 2015;4: Chou KM et al. PLoS ONE 2013;8, e54863

32 Σωληνάριο L-FABP P = 0,02 Προοπτική μελέτη 165 ασθενείς με ΣΔ-1 Νορμο-λευκωματινουρία 9,6 έτη ΣΔ Mέσος χρόνος παρακολούθησης 18 έτη Η συγκέντρωση L-FABP στα ούρα αρχικά, προέβλεπε την εξέλιξη σε μικρολευκωματινουρία ακόμα και μετά από εξομοίωση για γνωστούς παράγοντες κινδύνου ηλικία, φύλο, ΣΑΠ, ΔΑΠ, HbA1c και λευκωματουρία Nielsen S et al. Diabetes Care 2010;33(6):1320-4

33 Σωληνάριο L-FABP Βρέθηκε συσχέτιση των επιπέδων στον ορό και στα ούρα με την αρχική τιμή egfr Όχι όμως και με το ρυθμό έκπτωσης του egfr Chou KM et al. PLoS ONE 2013;8, e54863

34 Σωληνάριο L-FABP p < 0,05 + < 0,05 Προοπτική μελέτη 140 ασθενείς με ΣΔ ομάδα ελέγχου Νορμο-λευκωματινουρία Mέσος χρόνος παρακολούθησης 4 έτη L-FABP στα ούρα αύξανε σύμφωνα με την εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας Ikemori A et al Diabetes Care 2011;34:691 6

35 Σωληνάριο KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1) Διαμεμβρανική πρωτεΐνη που εκφράζεται στο κορυφαίο τμήμα των επιθηλιακών κυττάρων στο ΕΕΣ Όχι σε φυσιολογικό νεφρό Υποδοχέας φωσφατιδυλσερίνης και οξειδωμένων λιποπρωτεϊνών Σημαντικό ρόλο στην απόπτωση : αναγνωρίζει αποπτωτικά κύτταρα και τα κατευθύνει στα λυσοσωμάτια Ανιχνεύεται στα ούρα σε ΟΝΒ Χρήσιμος βιοδείκτης στην πρώιμη διάγνωση ΟΝΒ Hojs R et al. J Clin Med 2015;4:

36 Satirapoj B et al. J Diabet Res 2016; Art ID Σωληνάριο P < 0,01 KIM-1 Προοπτική μελέτη 303 ασθενείς με ΣΔ-2 Διάρκεια διαβήτη 12 έτη Mέσος χρόνος παρακολούθησης 1 έτος Τα επίπεδα στα ούρα αυξημένα στην ομάδα με ταχεία έκπτωση του GFR

37 Σωληνάριο ACE2 (Angiotensin Converting Enzyme - 2) Ψυκτροειδή παρυφή επιθηλιακών κυττάρων ΕΕΣ Προστατευτικό ρόλο στη ΔΝ Ελαττώνει επίπεδα ΑΙΙ Α 1-7 αγγειοδιασταλτικός παράγοντας Περιορίζει δράση ΡΑΑ Σε STZ-ΣΔ η χορήγηση φαρμάκου αναστολέα του ACE2 αύξησε τη λευκωματουρία και την επέκταση του μεσαγγείου Campion G et al. Canad J Kid Health Dis. 2017;4:1-18

38 Νεότεροι βιοδείκτες: Ταξινόμηση Σπείραμα Πρωτεΐνες θυριδωτού διαφράγματος και κυτταροσκελετού ακτίνης Ποδοκύτταρα ως ανοσοϊκανά κύτταρα Μεσάγγειο Σωληνάριο Οξειδωτικό stress Φλεγμονή

39 Οξειδωτικό stress 8-OHdG ( 8- υδροξυ-δεοξυ-γουανοσίνη) Πεντοσιδίνη Ουρικό οξύ Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Παραγωγή φλεγμονωδών κυττάρων Σύνθεση εξωκυττάριας ουσίας Singh D et al. Nat Rev Endocrinol 2011;7:176-82

40 Οξειδωτικό stress 8-OHdG ( 8- υδροξυ-δεοξυ-γουανοσίνη) Δείκτης οξειδωτικής βλάβης του DNA Προοπτική μελέτη 5 ετών 532 ΣΔ2 και νορμο ή μικρολευκωματινουρία Ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας για την ανάπτυξη ΔΝ Χωρίς να πλεονεκτεί όμως έναντι του ACR Campion G et al. Canad J Kid Health Dis. 2017;4:1-18 Hinokio Y et al. Diabetologia 2002;45:877-82

41 Οξειδωτικό stress Πεντοσιδίνη AGEs (Advanced Glycation End stage products) Αυξημένα στον ορό - σπειράματα ασθενών με ΔΝΝ Σύνδεση με μακροφάγα - μεσαγγειακά κύτταρα υπερτροφία κυττάρων, έκφραση μορίων προσκόλλησης και TGF-β, σύνθεση εξωκυττάριας ουσίας, μετατροπή επιθηλιακών σε μεσεγχυματικά κύτταρα Υπερτροφία - απόπτωση ποδοκυττάρων - καταστολή σύνθεσης νεφρίνης Brownlee M. Nature ; 414 (6865): Yamagishi S et al. Oxidat Med and Cellul Longev 2010; 3(2):

42 Οξειδωτικό stress Πεντοσιδίνη 99 ασθενών με ΣΔ2 Νόρμο ή μικρολευκωματινουρία Πεντοσιδίνη στον ορό Συσχέτιση πεντοσιδίνης με AER στην ομάδα της μικρολευκωματινουρίας Δεν επιβεβαιώθηκε στο πολυπαραγοντικό μοντέλο P<0,001 Piarulli F et al. Diabetologia 2009;52( )

43 Οξειδωτικό stress Ουρικό οξύ Τελικό μεταβολικό προϊόν καταβολισμού πουρινών 90% επαναρροφάται στο ΕΕΣ 10% αποβάλλεται στα ούρα Σημαντικός αντιοξειδωτικός παράγοντας Αν αυξηθεί και εισέλθει στα κύτταρα προάγει τη φλεγμονή και το οξειδωτικό stress Campion G et al. Canad J Kid Health Dis. 2017;4:1-18

44 Οξειδωτικό stress Ουρικό οξύ 484 ασθενών με ΣΔ1 Νορμο ή μικρολευκωματινουρία 4-6 έτη παρακολούθησης Συσχέτιση με πρώιμη έκπτωση του GFR και την ανάπτυξη ΧΝΝ σταδίου 3 Ficociello L et al. Diabetes Care 2010;33:

45 Νεότεροι βιοδείκτες: Ταξινόμηση Σπείραμα Πρωτεΐνες θυριδωτού διαφράγματος και κυτταροσκελετού ακτίνης Ποδοκύτταρα ως ανοσοϊκανά κύτταρα Μεσάγγειο Σωληνάριο Οξειδωτικό stress Φλεγμονή

46 Φλεγμονή TNF-α- Tumor Necrosis Factor- α και TNFR1 και TNFR2- Tumor Necrosis Factor Receptors MCP-1- Monocyte Chemoattractant Protein-1 IL-1, 6, 8, 18- Interleucin 1, 6, 8, 18 Sun L et al. Kid Int 2015;88:662-5 Campion G et al. Canad J Kid Health Dis. 2017;4:1-18

47 Φλεγμονή TNF-α και TNFRs Ο TNF-α παράγεται από μακροφάγα, σωληναριακά επιθηλιακά, σπειραματικά ενδοθηλιακά, μεσαγγειακά κύτταρα και ποδοκύτταρα λόγω υπεργλυκαιμίας Συνδέεται με τους υποδοχείς του TNFRs οι οποίοι εκφράζονται από τα παραπάνω κύτταρα Σύνθεση κυτταροκινών- αυξητικών παραγόντων, μορίων προσκόλλησης, πρωτεϊνών οξείας φάσης Κυτταρική απόπτωση- Ίνωση Campion G et al. Canad J Kid Health Dis. 2017;4:1-18

48 Φλεγμονή TNF-α και TNFRs 65 ΣΔτ2 +21 ομάδα ελέγχου TNFα αυξάνει με την πρόοδο της λευκωματουρίας P<0,05 P<0,05 Navarro J et al. Am J Kid Diseases 2003;42(1):53-61

49 TNF-α και TNFRs Φλεγμονή ACCORD 190 με ΣΔ+ 190 ομάδα ελέγχου Με egfr>60ml/min/1,73m2 5 έτη παρακολούθησης Η ομάδα με την υψηλότερη τιμή TNFR1-R2 στα ούρα αρχικά, συσχετίστηκε με μεγαλύτερο ετήσιο ρυθμό έκπτωσης του egfr Τα επίπεδα TNFR1-R2 αρχικά συσχετίστηκαν με τη λευκωματουρία και τον egfr TNFR1- TNFR2 προβλέπουν το ρυθμό έκπτωσης του egfr σε πρώιμη διαβητική νεφροπάθεια P<0,05 Coca S et al. J Am Soc Nephrol 2017;28

50 Φλεγμονή TNF-α και TNFRs Προοπτική μελέτη 12 ετών ασθενών με ΣΔ2 Ο κίνδυνος ΧΝΝΤΣ μετά από 12 έτη είναι υψηλότερος στην ομάδα με αυξημένο TNFR1 ορού TNFR1 ισχυρός προγνωστικός παράγοντας για εμφάνιση τελικού σταδίου ΧΝΝ ανεξάρτητα από την ύπαρξη λευκωματουρίας Niewczas M et al. J Am Soc Nephrol 2012;23:507-15

51 Φλεγμονή MCP-1 56 ΣΔτ2 και μακρολευκωματινουρία 30 μήνες MCP-1 ούρων προβλέπουν τον κίνδυνο ΧΝΝΤΣθανάτου σε ασθενείς με ΔΝ Titan S et al. J Diab Complicat 2012;26:

52 Φλεγμονή IL IL-6,-10 συσχέτιση με τη λευκωματουρία σε ασθενείς με ή χωρίς ΔΝ Wong C et al. Clin Exper Immunology 2007;149:123-31

53 Φλεγμονή TNF-α και TNFRs 80 ΣΔτ2 45-νόρμο 33-μικρολευκωματινουρία TNFα ούρων συσχετίστηκε με το βαθμό της λευκωματινουρίας Lampropoulou I et al. J Diab Research 2014

54 Φλεγμονή r=0,617 P=0,01 r=0,649 P=0,01 TNFRII pg/mg TNFα pg/mg 82 ασθενών ΣΔτ2 20 νορμολευκωματινουρία 31 μικρολευκωματινουρία 31 μακρολευκωματινουρία TNFRII pg/mg P<0,05 TNFα pg/mg P<0,05 ACR ACR

55 Φλεγμονή Coefficients a Unstandardized Coefficients Standardized Coefficients Collinearity Statistics Model B Std. Error Beta t Sig. Tolerance VIF 1 (Constant),131,792,166,869 παράγοντας νέκρωσης TNF-α (pg/mg) όγκου (pg/ml) εκτιμώμενος GFR κατά egfr (ml/min/1,73m2) Cockroft Gault (ml/min),023,007,312 3,120,003,714 1,401 -,006,003 -,215-2,130,037,700 1,429 ιστορικό αρτηριακής πίεσης,603,224,242 2,685,009,874 1,144 Ιστορικό ΑΠ γλυκοζυλιωμένη HbA1c (%) αιμοσφαιρίνη (%),113,086,125 1,307,196,779 1,283 TNFRII (pg/ml) 1,223E-5,000,208 1,965,054,637 1,569 TNFRII (pg/mg) a. Dependent Variable: νορμολευκωματινουρία μικρολευκωματινουρία

56 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η αυξημένη επίπτωση και νοσηρότητα της διαβητικής νεφροπάθειας παγκοσμίως καθιστούν αναγκαία την έρευνα για την ανεύρεση νέων βιοδεικτών διάγνωσης της νόσου Μελετάται πληθώρα μορίων που σχετίζονται με βλάβη των σπειραματικών ή των σωληναριακών κυττάρων καθώς και δεικτών οξειδωτικού stress και φλεγμονής που φαίνεται ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της διαβητικής νεφροπάθειας Η ανεύρεση ευαίσθητων βιοδεικτών αναμένεται ότι θα οδηγήσει στην ανάπτυξη νεότερων και περισσότερο αποτελεσματικών θεραπευτικών προσεγγίσεων της νόσου

57 Ευχαριστώ