Σημασι α της ε γκαιρης διαχει ρισης του ΣΔτ2 για τον ασθενη Απόστολος Τσάπας

Transcript

1 Σημασι α της ε γκαιρης διαχει ρισης του ΣΔτ2 για τον ασθενη Απόστολος Τσάπας Αναπληρωτής Καθηγητής ΑΠΘ Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου Β Παθολογικής Κλινικής ΑΠΘ Μονάδα Τεκμηριωμένης Ιατρικής & Κλινικής Έρευνας Αριστοτε λειο Πανεπιστη μιο Θεσσαλονι κης Harris Manchester College, Oxford, UK

2 Σύγκρουση συμφερόντων Έχω συμμετάσχει σε κλινικές δοκιμές ή έχω λάβει ερευνητική υποστήριξη ή speaker s fees από τις Abbott, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi.

3 Initial drug monotherapy Efficacy (! HbA1c) Hypoglycemia Weight Side effects Costs Two drug combinations* Efficacy (! HbA1c) Hypoglycemia Weight Major side effect(s) Costs Three drug combinations Healthy eating, weight control, increased physical activity Metformin high low risk Met neutral/loss GI / lactic acidosis low If needed to reach individualized HbA1c target after ~3 months, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference): Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin + Sulfonylurea high moderate risk gain hypoglycemia low Metformin + Sulfonylurea Thiazolidinedione high low risk gain edema, HF, fx s high + DPP-4 Inhibitor intermediate low risk neutral rare high + GLP-1 receptor agonist high low risk loss GI high SU TZD DPP4i GLP1-RA If needed to reach individualized HbA1c target after ~3 months, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference): Metformin Metformin Metformin Thiazolidinedione TZD Inhibitor DPP4i agonist GLP1-RA DPP-4 GLP-1 receptor TZD SU SU SU SU + Insulin (usually basal) Ινσουλι νη highest high risk gain hypoglycemia variable Metformin + Insulin (usually basal) Ινσουλι νη + + TZD or DPP-4-i or DPP-4-i or TZD or TZD or DPP-4-i or GLP-1-RA or GLP-1-RA or Insulin or Insulin or GLP-1-RA or Insulin or Insulin More complex insulin strategies If combination therapy that includes basal insulin has failed to achieve HbA1c target after 3-6 months, proceed to a more complex insulin strategy, usually in combination with 1-2 non-insulin agents: Ινσουλι νη Insulin # (multiple daily doses) (πολλαπλές δόσεις) Diabetes Care 2012;35: Diabetologia 2012;55:

4 Approach to management of hyperglycemia: more stringent less stringent Patient attitude and expected treatment efforts highly motivated, adherent, excellent self-care capacities less motivated, non-adherent, poor self-care capacities Risks potentially associated with hypoglycemia, other adverse events low high Disease duration newly diagnosed long-standing Life expectancy long short Important comorbidities absent few / mild severe Established vascular complications absent few / mild severe Resources, support system readily available limited Diabetes Care 2012;35: Diabetologia 2012;55:

5 The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) 20ετής παρεμβατική κλινική δοκιμή από το 1977 ως το 1997 Μεταξύ 1977 και 1991 στρατολογήθηκαν 5,102 ασθενείς με νεοδιαγνωσθέντα ΣΔτ2 Μέση παρακολούθηση 10.0 έτη, εύρος 6 ως 20 έτη Αποτελέσματα παρουσιάσθηκαν το 1998 στο συνέδριο του EASD στη Βαρκελώνη Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:

6 UKPDS: παρεμβατικη μελε τη διάρκειας 20 ετών Αρχικη φάση Μέση ηλικία 54 έτη (IQR 48 60) Τυχαιοποι ηση Τε λος μελε της Αποτυχία δίαιτας FPG > 270 mg/dl 2,729 Εντατικοποιημένη με σουλφονυλουρία/ινσουλί νη Εντατικοποιημε νη P 5,102 Νεοδιαγνωσθέντες με ΣΔτ2 4,209 1,138 (411 υπέρβαροι) Συμβατικη με δίαιτα Συμβατικη P 149 Ικανοποιητική απάντηση FPG < 108 mg/dl 342 (όλοι υπέρβαροι) Εντατικοποιημε νη με μετφορμίνη Εντατικοποιημε νη Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:

7 Hazard Ratio Hazard Ratio UKPDS: Καρδιαγγειακη νόσος βάσει της HbA 1c ΣΔτ2 είναι παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο Στο ΣΔτ2 υψηλότερα επίπεδα γλυκόζης/a 1c σημαίνουν υψηλότερο CV κίνδυνο 10 Θανατηφόρο και μη ΕΜ P< Θανατηφόρο και μη ΑΕΕ P< % ελάττωση για 1% ελάττωση της A1C % ελάττωση για 1% ελάττωση της A1C Ακρωτηριασμός/θάνατος από ΠΑΝ Καρδιακη ανεπάρκεια 10 P< P< % ελάττωση για 1% ελάττωση της A1C % ελάττωση για 1% ελάττωση της A1C Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:

8 UKPDS: ο κι νδυνος μικροαγγειακών επιπλοκών συνδε εται σημαντικά με την υπεργλυκαιμι α Αποτελε σματα από την επιδημιολογικη ανάλυση της UKPDS Hazard ratio % μεταβολή για κάθε μεταβολή της HbA 1c κατά 1% A1C (%) Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:

9 Επι πτωση ανά 1000 άτομα ε τη (%) UKPDS: Ρυθμός επι πτωσης ΕΜ και μικροαγγειακών επιπλοκών βάσει HbA 1c Έμφραγμα μυοκαρδίου Μικροαγγειακές επιπλοκές Προσαρμοσμένα για ηλικία, φύλο και εθνικότητα Adjusted for age, sex, and ethnic group HbA 1c (%) Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:

10 Επι πεδα HbA 1c προβλε πουν ΕΜ στο ΣΔτ2 UKPDS Σχετικός κι νδυνος 3 4,585 ασθενει ς για διάστημα 10 ετών* <6 6 ως <7 7 ως <8 8 ως <9 9 ως <10 10 A 1C (%) *Προσαρμοσμένα για ηλικία, φύλο και διάρκεια διαβήτη Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:

11 ACCORD: αποτελε σματα του εντατικοποιημε νου γλυκαιμικού ελε γχου Σκοπός της μελέτης ήταν να καθορίσει κατά πόσο η στρατηγική στόχευσης HbA 1c < 6.0 μειώνει την επίπτωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε σύγκριση με στρατηγική στόχευσης HbA 1c 7.0 ως 7.9% Χρησιμοποιήθηκαν όλες οι εγκεκριμένες από τον FDA κατηγορίες αντιδιαβητικών δισκίων και στους δύο βραχίονες της μελέτης ACCORD Ο τύπος, αριθμός και η δόση των φαρμάκων διέφερε ανάλογα με τις ανάγκες και τους γλυκαιμικούς στόχους του κάθε μεμονωμένου ασθενή Goff DC Jr et al. Am J Cardiol. 2007;99:4i-20i. The ACCORD Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:

12 A 1c (%) Με σα επι πεδα HbA 1c κατά τη διάρκεια της ACCORD Τε σσερις μη νες μετά την τυχαιοποι ηση, η HbA 1c μειώθηκε στο 6.7% στην ομάδα του εντατικοποιημε νου ελε γχου, και στο 7.5% στην ομάδα συμβατικού ελε γχου Συνη θης θεραπει α Εντατικοποιημε νη θεραπει α Έτη Ασθενείς σε κίνδυνο Συνη θης θεραπει α 5,109 4,774 4,588 3,186 1, Εντατικοποιημε νη θεραπει α 5,119 4,768 4,585 3,165 1, The ACCORD Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:

13 Ασθενει ς με συμβάντα (%) ACCORD: απουσι α σημαντικη ς ελάττωσης μει ζονων καρδιαγγειακών συμβάντων με την εντατικοποιημε νη αγωγη Ρυθμοι στην πρωτεύουσα ε κβαση άρχισαν να διαχωρι ζονται μετά από 3 ε τη Συνη θης θεραπει α 10 5 Εντατικοποιημε νη θεραπει α Έτη Ασθενείς σε κίνδυνο Συνη θης θεραπει α 5,128 4,843 4,390 2,839 1, Εντατικοποιημε νη θεραπει α 5,123 4,827 4,262 2,702 1, The ACCORD Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:

14 Ασθενει ς με συμβάντα (%) ACCORD: αυξημε νη θνησιμότητα με την εντατικοποιημε νη αγωγη Η θνησιμότητα στις δύο ομάδες άρχισε να διαχωρι ζεται μετά από 1 ε τος, και οι διαφορε ς επε μεναν καθ όλη τη διάρκεια της παρακολούθησης Εντατικοποιημε νη θεραπει α 5 0 Συνη θης θεραπει α Έτη Ασθενείς σε κίνδυνο Συνη θης θεραπει α 5,128 4,972 4,803 3,250 1, Εντατικοποιημε νη θεραπει α5,123 4,971 4,700 3,180 1, The ACCORD Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:

15 ACCORD: Συμπεράσματα Σε σχέση με την συνήθη θεραπεία, η εντατικοποιημένη θεραπεία που στόχευε σε φυσιολογικά επίπεδα HbA 1c για 3.5 χρόνια, αύξησε τη θνησιμότητα και δεν ελάττωσε σημαντικά τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα Η αυξημένη θνησιμότητα στην ομάδα της εντατικοποιημένης αγωγής οδήγησε σε διακοπή της εντατικοποιημένης θεραπείας μετά από 3.5 έτη παρακολούθησης Συνολικά, με βάση τα παραπάνω αποτελέσματα φαίνεται ότι οποιοδήποτε όφελος από την εντατικοποιημένη αντιμετώπιση του ΣΔτ2 χρειάζεται μεγάλο διάστημα μέχρι να γίνει φανερό, και στο διάστημα αυτό υπάρχει αυξημένος κίνδυνος θανάτου The ACCORD Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:

16 ADVANCE: άλλη μι α κλινικη δοκιμη εντατικοποιημε νης θεραπει ας Μία παραγοντική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, investigator-initiated κλινική δοκιμή, η οποία σχεδιάστηκε, πραγματοποιήθηκε, αναλύθηκε και ερμηνεύθηκε ανεξάρτητα και από τους δύο χορηγούς Οι συμμετέχοντες μετά από μία περίοδο run-in 6 εβδομάδων κατανέμονταν τυχαία στη συνήθη ή την εντατικοποιημένη θεραπεία Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 5 έτη Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε 215 κέντρα, σε 20 χώρες της Ασίας, Αυστραλίας, Ευρώπης, και Βόρειας Αμερικής The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:

17 Με ση HbA 1c (%) Με σα επι πεδα HbA 1c κατά την ADVANCE Η σταθμισμε νη στο χρόνο τιμη της HbA 1c ελαττώθηκε κατά 0.67% στους ασθενει ς της εντατικοποιημε νης αγωγη ς P<0.001 Συνη θης θεραπει α Εντατικοποιημε νη θεραπει α Τιμή Μη νες παρακολούθησης Συνη θης Εντατικοποιημε νη The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:

18 Σωρευτικη επι πτωση (%) ADVANCE: η εντατικοποιημε νη θεραπει α ελάττωσε την συνδυαστικη επι πτωση μικρο- και μακροαγγειακών συμβάντων, αλλά Το Hazard ratio εντατικοποιημε νης vs. συνη θους αγωγη ς η ταν 0.90 (95% CI: 0.82 ως 0.98) 25 Συνη θης θεραπει α Εντατικοποιημε νη θεραπει α 5 P= Μη νες παρακολούθησης Ασθενείς σε κίνδυνο Εντατικοποιημε νη 5,570 5,457 5,369 5,256 5,100 4,957 4,867 4,756 4,599 4,044 1, Συνη θης 5,569 5,448 5,342 5,240 5,065 4,903 4,808 4,703 4,545 3,992 1, The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:

19 Σωρευτικη επι πτωση (%) η διαφορά οφει λονταν στην ελάττωση των μει ζονων μικροαγγειακών συμβάντων, και Το Hazard ratio εντατικοποιημε νης vs. συνη θους αγωγη ς η ταν 0.86 (95% CI: 0.77 ως 0.97) Συνη θης θεραπει α P=0.01 Εντατικοποιημε νη θεραπει α Μη νες παρακολούθησης Ασθενείς σε κίνδυνο Εντατικοποιημε νη 5,571 5,495 5,430 5,358 5,233 5,120 5,055 4,968 4,824 4,258 1, Συνη θης 5,569 5,498 5,341 5,353 5,207 5,069 4,995 4,911 4,764 4,204 2, The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:

20 Σωρευτικη επι πτωση (%) δεν ει χε επι δραση στα μει ζονα καρδιαγγειακά συμβάντα Το Hazard ratio εντατικοποιημε νης vs. συνη θους αγωγη ς η ταν 0.94 (95% CI: 0.84 ως 1.06) P=0.32 Συνη θης θεραπει α Εντατικοποιημε νη θεραπει α Μη νες παρακολούθησης Ασθενείς σε κίνδυνο Εντατικοποιημε νη 5,570 5,494 5,428 5,338 5,256 5,176 5,097 5,005 4,927 4,396 2, Συνη θης 5,569 5,486 5,413 5,330 5,237 5,163 5,084 4,995 4,922 4,385 2, The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:

21 ADVANCE: Συμπεράσματα (1 από 2) Ο εντατικοποιημένος γλυκαιμικός έλεγχος ελάττωσε την HbA 1c στο 6.5% και οδήγησε σε ελάττωση κατά 10% της συνδυασμένης επίπτωσης μείζονων μακρο- και μικροαγγειακών συμβάντων Η ελάττωση κατά 10% οφείλονταν κυρίως στην ελάττωση της νεφροπάθειας κατά 21% Συνολικά, δεν υπη ρχε σημαντική επίδραση του εντατικοποιημένου γλυκαιμικού ελέγχου στον κίνδυνο μει ζονων καρδιαγγειακών συμβάντων Ο εντατικοποιημένος γλυκαιμικός έλεγχος σχετιζόταν με αυξημένο κίνδυνο σοβαρής υπογλυκαιμι ας και αυξημένη ανάγκη για ενδονοσοκομειακή νοσηλει α Το κύριο όφελος από την εντατικοποιημένη θεραπεία ήταν η ελάττωση κατά 20% των νεφρικών επιπλοκών The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:

22 ADVANCE: συμπεράσματα (2 από 2) Στην μελέτη ADVANCE δεν υπήρχε καμι α σημαντικη διαφορά στο ρυθμό θανάτων από οποιοδήποτε αίτιο ή από καρδιαγγειακά αίτια Τα ευρήματα αυτά έρχονται σε αντίθεση με την αυξημένη θνησιμότητα που παρατηρήθηκε στην ομάδα εντατικοποιημένου γλυκαιμικού ελέγχου και οδήγησε στην πρόωρη διακοπή της μελέτης ACCORD Πιθανοί μηχανισμοί που ερμηνεύουν την αυξημένη θνησιμότητα είναι: αρχικά επίπεδα της HbA 1c, βαθμός και ρυθμός ελάττωσης της γλυκόζης, υπογλυκαιμίες, αύξηση σωματικού βάρους, και θεραπείες που χρησιμοποιήθηκαν για την επίτευξη της ελάττωσης της γλυκόζης Η κύρια διαφορά στη θεραπεία ήταν η ευρεία χρήση γλιταζονών στην μελέτη ACCORD σε σχέση με την μελέτη ADVANCE (92% vs 17%, αντίστοιχα στην ομάδα εντατικοποιημένης παρέμβασης) The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med.2008;358: Dluhy RG et al. N Engl J Med. 2008;358:

23 VADT: εντατικοποιημε νη γλυκαιμικη παρε μβαση σε ασθενει ς με ΣΔτ2 Σχεδιασμός: ανοιχτη, τυχαιοποιημε νη μελε τη n=899 συνήθη θεραπεία N=1,791 ασθενει ς με ΣΔτ2 Τυχαιοποι ηση Παρακολούθηση για διάστημα ε ως και 7.5 ε τη (με σος όρος 5.6 ε τη) n=892 εντατικοποιημένη θεραπεία Duckworth W et al; the VADT Study Investigators. N Engl J Med. 2009;360(2):

24 HbA 1c (%) Με σα επι πεδα HbA 1c κατά τη διάρκεια της VADT Ασθενείς σε κίνδυνο Μη νες Συνη θης Εντατικοποιημε νη Note: the vertical bars represent interquartile ranges Συνη θης θεραπει α Εντατικοποιημε νη θεραπει α Duckworth W et al; the VADT Study Investigators. N Engl J Med. 2009;360(2):

25 Πιθανότητα Probability επιβι ωσης of Survival VADT: χωρι ς διαφορά στο χρόνο ως το πρώτο μει ζον καρδιαγγειακό συμβάν Εντατικοποιημε νη θεραπει α 0.6 Συνη θης θεραπει α P= Έτη Αριθμός σε κίνδυνο Συνη θης Εντατικοποιημε νη Duckworth W et al; the VADT Study Investigators. N Engl J Med. 2009;360(2):

26 Πιθανότητα Probability επιβι ωσης of Survival VADT: χωρι ς διαφορά στους θανάτους από καρδιαγγειακά αι τια Συνη θης θεραπει α Εντατικοποιημε νη θεραπει α P= Έτη Αριθμός σε κίνδυνο Συνη θης Εντατικοποιημε νη Duckworth W et al; the VADT Study Investigators. N Engl J Med. 2009;360(2):

27 Πιθανότητα Probability επιβι ωσης of Survival VADT: χωρι ς διαφορά στους θανάτους από οποιοδη ποτε αι τιο Συνη θης θεραπει α Εντατικοποιημε νη θεραπει α P= Έτη Αριθμός σε κίνδυνο Συνη θης Εντατικοποιημε νη Duckworth W et al; the VADT Study Investigators. N Engl J Med. 2009;360(2):

28 VADT: Συμπεράσματα Η μελέτη VADT κατέληξε σε παρόμοια συμπεράσματα με τις μελέτες ADVANCE και ACCORD: ο εντατικοποιημένος γλυκαιμικός έλεγχος σε ασθενείς με προϋπάρχοντα ΣΔτ2 ΔΕΝ μειώνει την επίπτωση καρδιαγγειακών συμβάντων Αντίθετα, ίσως να είναι σκόπιμος (ο εντατικοποιημένος γλυκαιμικός έλεγχος) νωρι τερα κατά τη διάρκεια της νόσου. Συνεπώς, με τα μέχρι τώρα στοιχεία, η πλέον αποτελεσματική προσέγγιση για την πρόληψη της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας συνίσταται στην κατάλληλη αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης, της υπερλιπιδαιμίας και των άλλων παραγόντων κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου Duckworth W et al; the VADT Study Investigators. N Engl J Med. 2009;360(2): Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359(15):

29 The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) follow-up 20ετής παρεμβατική κλινική δοκιμή από το 1977 ως το 1997 Μεταξύ 1977 και 1991 στρατολογήθηκαν 5,102 ασθενείς με νεοδιαγνωσθέντα ΣΔτ2 Μέση παρακολούθηση 10.0 έτη, εύρος 6 ως 20 έτη Αποτελέσματα παρουσιάσθηκαν το 1998 στο συνέδριο του EASD στη Βαρκελώνη 10ετής μετά την κλινική δοκιμή παρακολούθηση από το 1997 ως το 2007 Ετήσιος επανέλεγχος των επιζώντων Τα πρώτα 5 έτη στο εξωτερικό ιατρείο Τα επόμενα 5 έτη με ερωτηματολόγιο Μέση συνολική διάρκεια παρακολούθησης 17.0 έτη, εύρος 16 ως 30 έτη Holman et al. N Eng J Med 2008; 359:

30 UKPDS παρακολούθηση μετά την κλινικη δοκιμη Σκοπός Η παρατήρηση των επιπέδων της HbA 1c μετά τη διακοπή της παρεμβατικής φάσης Η παρατήρηση της χρησιμοποιούμενης αντιδιαβητικής αγωγής μετά τη διακοπή της παρεμβατικής φάσης Η διερεύνηση της μακροπρόθεσμης επίδρασης του πρότερου καλού γλυκαιμικού ελέγχου στις μικρο- και μακροαγγειακές επιπλοκές Η αξιολόγηση των οικονομικών επιπτώσεων δέκα χρόνια μετά τη μελέτη, με πιθανή θνησιμότητα ίση με 50% Holman et al. N Eng J Med 2008; 359:

31 UKPDS παρακολούθηση μετά την κλινικη δοκιμη Πρωτόκολλο Στο τέλος της μελέτης οι ασθενείς επέστρεψαν στη συνήθη φροντίδα ΣΔτ2 ΔΕΝ έγινε καμία προσπάθεια να διατηρηθούν στις ομάδες που τυχαιοποιήθηκαν, ή να επηρεασθεί η θεραπεία τους Όλα τα καταληκτικά σημεία κρίθηκαν από την ίδια επιτροπή όπως στη δοκιμή Από το 1997 ως το 2002: Οι ασθενείς εξετάζονταν ετησίως στα ΕΙ της UKPDS για την πρότυπη συλλογή κλινικών και βιοχημικών δεδομένων Από το 2002 ως το 2007: Οι κλινικές εκβάσεις επιβεβαιώθηκαν εκ του μακρόθεν με ερωτηματολόγια που συμπληρώθηκαν από τους ασθενείς και τους γιατρούς τους Holman et al. N Eng J Med 2008; 359:

32 UKPDS παρακολούθηση μετά την κλινικη δοκιμη Ασθενει ς 1997 # από επιζήσαντες 2,118 Σουλφονυλουρι α/ιν σουλι νη ΕΙ 2002 Ερωτηματολόγιο 2007 # με δεδομένα τελευταίου έτους 1,010 Σουλφονυλουρι α/ιν σουλι νη P 880 Συμβατικη ΕΙ Ερωτηματολόγιο 379 Συμβατικη P 279 Μετφορμι νη ΕΙ Ερωτηματολόγιο 136 Μετφορμι νη Μέση ηλικία 62±8 έτη Θνησιμότητα 44% (1,852) Lost-to-follow-up 3.5% (146) Holman et al. N Eng J Med 2008; 359:

33 A 1C (%) UKPDS: Μεταβολε ς στην HbA 1c μετά τη μελε τη Οι διαφορές μεταξύ των ομάδων χάθηκαν μετά την πρώτη χρονιά 10 9 Σουλφονυλουρι α/ινσουλι νη vs. Συμβατικη Παρουσι αση αποτελεσμάτων UKPDS Mean (95%CI) p=0.008 p=0.14 p=0.82 p=0.84 p=0.99 p= Holman et al. N Eng J Med 2008; 359:

34 Ποσοστό με συμβάντα UKPDS: Ελάττωση στην επι πτωση οποιουδη ποτε καταληκτικού σημει ου διατηρη θηκε κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης Παρεμβατικη μελε τη Με ση διάρκεια 10.0 ε τη RR=0.88 ( ) p=0.029 Συμβατικη Παρεμβατικη μελε τη + παρακολούθηση Με ση διάρκεια 16.8 ε τη 1.0 RR = 0.91 ( ) 0.8 p = Συμβατικη Σουλφονυλουρι α /Ινσουλι νη Ασθενείς σε κίνδυνο Σουλφονυλουρι α /Ινσουλι νη Ασθενείς σε κίνδυνο Συμ: Εντ: Συμ: Εντ: Χρόνος από τυχαιοποι ηση (ε τη) Holman et al. N Eng J Med 2008; 359:

35 Hazard ratio UKPDS: Ελάττωση στην επι πτωση οποιουδη ποτε καταληκτικού σημει ου διατηρη θηκε κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης Εντατικοποιημε νη (SU/Ins) vs. Συμβατικη αγωγη Οποιοδη ποτε καταληκτικό σημει ο HR = 0.88 p = HR = 0.91 p = HR (95%CI) Αριθμός συμβάντων Συμ: Εντ: Holman et al. N Eng J Med 2008; 359:

36 Hazard ratio UKPDS: Ελάττωση στην μικροαγγειακη νόσο διατηρη θηκε κατά την παρακολούθηση (φωτοπηξι α, αιμορραγι ες, νεφρικη ανεπάρκεια) Εντατικοποιημε νη (SU/Ins) vs. Συμβατικη αγωγη Μικροααγγειακη νόσος HR = 0.75 p = HR = 0.76 p = HR (95%CI) Αριθμός συμβάντων Συμ: Εντ: Holman et al. N Eng J Med 2008; 359:

37 Hazard ratio UKPDS: Ελάττωση στον κι νδυνο για ε μφραγμα μυοκαρδι ου στο τε λος της παρακολούθησης (θανατηφόρο η μη ΕΜ η αιφνι διος θάνατος) Εντατικοποιημε νη (SU/Ins) vs. Συμβατικη αγωγη Έμφραγμα μυοκαρδι ου HR = 0.84 p = HR = 0.85 p = HR (95%CI) Αριθμός συμβάντων Συμ: Εντ: Holman et al. N Eng J Med 2008; 359:

38 Hazard ratio UKPDS: Ελάττωση της ολικη ς θνησιμότητας στο τε λος της παρακολούθησης Εντατικοποιημε νη (SU/Ins) vs. Συμβατικη αγωγη Ολικη θνησιμότητα HR = 0.94 p = 0.44 HR = 0.87 p = HR (95%CI) Αριθμός συμβάντων Συμ: Εντ: Holman et al. N Eng J Med 2008; 359:

39 Γλυκοζυλιωμε νη αιμοσφαιρι νη (%) UKPDS: Καμι α διαφορά στις μεταβολε ς της HbA 1c μετά τη μελε τη 10 9 Μετφορμι νη vs. Συμβατικη Παρουσι αση αποτελεσμάτων UKPDS Mean (95%CI) p=0.59 p=0.99 p=0.18 p=0.89 p=0.37 p= Holman et al. N Eng J Med 2008; 359:

40 Hazard ratio UKPDS: Ελάττωση στην επι πτωση οποιουδη ποτε καταληκτικού σημει ου διατηρη θηκε κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης Εντατικοποιημε νη (μετφορμι νη) vs. Συμβατικη αγωγη Οποιοδη ποτε καταληκτικό σημει ο HR = 0.68 p = HR = 0.79 p = HR (95%CI) Αριθμός συμβάντων Συμ: Μετ: Holman et al. N Eng J Med 2008; 359:

41 Hazard ratio UKPDS: Καμι α σημαντικη διαφορά στην μικροαγγειακη νόσο στο τε λος της παρακολούθησης (φωτοπηξι α, αιμορραγι ες, νεφρικη ανεπάρκεια) Εντατικοποιημε νη (μετφορμι νη) vs. Συμβατικη αγωγη Μικροαγγειακη νόσος HR = 0.71 p = 0.19 HR = 0.84 p = HR (95%CI) Αριθμός συμβάντων Συμ: Μετ: Holman et al. N Eng J Med 2008; 359:

42 Hazard ratio UKPDS: Ελάττωση στον κι νδυνο για ε μφραγμα μυοκαρδι ου διατηρη θηκε κατά την παρακολούθηση (θανατηφόρο η μη ΕΜ η αιφνι διος θάνατος) Εντατικοποιημε νη (μετφορμι νη) vs. Συμβατικη αγωγη Έμφραγμα μυοκαρδι ου HR = 0.61 p = HR = 0.67 p = HR (95%CI) Αριθμός συμβάντων Συμ: Μετ: Holman et al. N Eng J Med 2008; 359:

43 Hazard ratio UKPDS: Ελάττωση της ολικη ς θνησιμότητας διατηρη θηκε κατά την παρακολούθηση Εντατικοποιημε νη (μετφορμι νη) vs. Συμβατικη αγωγη Ολικη θνησιμότητα HR = 0.64 p = HR = 0.73 p = HR (95%CI) Αριθμός συμβάντων Συμ: Μετ: Holman et al. N Eng J Med 2008; 359:

44 UKPDS: Φαινόμενο κληρονομιάς πρότερου γλυκαιμικού ελε γχου Μετά από 8.5 έτη παρακολούθησης Καταληκτικό σημει ο Οποιοδήποτε καταληκτικό σημείο Μικροαγγειακή νόσος Έμφραγμα μυοκαρδίου Ολική θνησιμότητα RRR: P: RRR: P: RRR: P: RRR: P: 12% % % % % % % % RRR = Ελάττωση σχετικού κινδύνου, P = Log Rank Holman et al. N Eng J Med 2008; 359:

45 UKPDS: Φαινόμενο κληρονομιάς πρότερης αγωγη ς με μετφορμι νη Μετά από 8.8 έτη παρακολούθησης Καταληκτικό σημει ο Οποιοδήποτε καταληκτικό σημείο Μικροαγγειακή νόσος Έμφραγμα μυοκαρδίου Ολική θνησιμότητα RRR: P: RRR: P: RRR: P: RRR: P: 32% % % % % % % % RRR = Ελάττωση σχετικού κινδύνου, P = Log Rank Holman et al. N Eng J Med 2008; 359:

46 UKPDS: Συμπεράσματα Η διαφορά ασθενών σε εντατική και συμβατική θεραπεία εξαφανι στηκε με σα σε ε να χρόνο από το τε λος της μελε της. Ωστόσο, τα αποτελε σματα συνε χισαν να ευνοούν την ομάδα ασθενών στην εντατικη θεραπει α: κατά τη διάρκεια παρακολούθησης των ασθενών μετά το τέλος της μελέτης (post-trial follow up) η παρατηρούμενη σημαντική σχετική μείωση κινδύνου από μικροαγγειακές επιπλοκές διατηρήθηκε και μετά την μελέτη, ενώ παράλληλα εμφανίστηκε σημαντική μείωση κινδύνου από έμφραγμα του μυοκαρδίου και από κάθε αιτία θνησιμότητας στην ομάδα ασθενών σε εντατικοποιημένη αγωγή Τα διαχρονικά οφέλη από το βέλτιστο γλυκαιμικό έλεγχο αναφέρονται ως «φαινόμενο κληρονομιάς» (Legacy Effect) 1. UKPDS Study Group. Lancet 1998;352: Stratton IM, et al. for the United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. BMJ 2000; 321: Holman RR, et al. N Engl J Med 2008; 359:

47 Μέση HbA 1c (%) Η συμβατικη θεραπει α του ΣΔτ2 συνδε εται με απώλεια του γλυκαιμικού ελε γχου και αύξηση της HbA 1c με την πάροδο του χρόνου 9 Συμβατική UKPDS Φάση ενεργής θεραπείας UKPDS 2007 Φάση παρακολούθησης 2 UKPDS 33. Lancet 1998;352: Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:

48 Μέση HbA 1c (%) Η επι τευξη πρώιμου γλυκαιμικού ελε γχου μπορει να δημιουργη σει ε να φαινόμενο καλη ς κληρονομιάς 9 8 Συμβατική Εντατικοποιημένη 7 Φαινόμενο κληρονομιάς 6 0 UKPDS Φάση ενεργής θεραπείας UKPDS 2007 Φάση παρακολούθησης 2 UKPDS 33. Lancet 1998;352: Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:

49 Εντατικοποιημε νος γλυκαιμικός ε λεγχος & καρδιαγγειακη νοσηρότητα KK Ray et al. Lancet 2009; 373:

50 Εντατικοποιημε νος γλυκαιμικός ε λεγχος, ΑΕΕ & θνησιμότητα KK Ray et al. Lancet 2009; 373:

51 Επιβι ωση σε συνάρτηση HbA 1c UK GPRD Εντατικοποι ηση αγωγη ς στο ΣΔτ2 Met + SUs N=27,965 Ινσουλι νη N=20,005 Currie CJ et al. Lancet 2010;375:481

52 Επι πτωση της εντατικοποιημε νης θεραπει ας Ευρη ματα κυριότερων μελετών Μελε τη Μικροαγγειακε ς Καρδιαγγειακά Θνητότητα UKPDS DCCT / EDIC* ACCORD ADVANCE VADT UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577 DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329;977. Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;353:2643 Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545 Patel A et al. N Engl J Med 2008;358:2560 Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129 (erratum: Moritz T. N Engl J Med 2009;361:1024) Αρχικη μελε τη Μακροχρόνια παρακολούθηση * ΣΔΤ1

53 Οι οδηγι ες ADA/EASD συστη νουν εξατομι κευση του στόχου της HbA 1c Στους κατάλληλους ασθενείς, καλύτερος στόχος θεωρείται τιμή της HbA 1c <6.5% εφόσον μπορεί να επιτευχθεί χωρίς σημαντικό κίνδυνο υπογλυκαιμίας ή αύξησης του σωματικού βάρους 1 3 Πιο αυστηροί στόχοι <6.5% Συνήθεις στόχοι <7.0% Λιγότερο αυστηροί στόχοι <8.0% Νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΣΔτ2 με μακρύ προσδόκιμο επιβίωσης Ασθενείς με ΣΔτ2 από μακρόθεν και περιορισμένο προσδόκιμο επιβίωσης Ασθενείς κινητοποιημένοι, που συμμορφώνονται στη θεραπεία, έχουν ικανότητα αυτοφροντίδας, και πρόσβαση σε υπηρεσίες υποστήριξης Ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο για υπογλυκαιμία, ελάχιστη ή καθόλου συννοσηρότητα και χωρίς σημαντική καρδιαγγειακή νόσο Ασθενείς λιγότερο κινητοποιημένοι, που ΔΕΝ συμμορφώνονται στη θεραπεία, έχουν περιορισμένη δυνατότητα αυτοφροντίδας, και ελάχιστη πρόσβαση σε υπηρεσίες υποστήριξης Ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για υπογλυκαιμία, σημαντική συννοσηρότητα και σημαντικές μικροαγγειακές και μακροαγγειακές επιπλοκές Τροποποιημένο από Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012;35: Τροποποιημένο από Diabetes Care 2014;37(suppl 1):S Τροποποιημένο από Garber AJ, et al. Endocr Pract 2013;19:327 36

54 Κλινικη αδράνεια Οι κατευθυντη ριες οδηγι ες για την θεραπεία του διαβήτη υποστηρίζουν μια τιμή HbA 1c 6,5 ε ως 7,0% (ιδιαίτερα σε νεο-διαγνωσμένους ασθενείς με μεγαλύτερο προσδόκιμο ζωής) και τονίζουν την ανάγκη για εξατομικευμένο γλυκαιμικό έλεγχο. Πάνω από το 50% των ασθενών αδυνατούν να επιτύχουν το στόχο της HbA 1c σε μονοθεραπει α ακόμα και 3 χρόνια μετά, και παραμε νουν με αρρύθμιστη HbA 1c Οι κατευθυντήριες γραμμές θεραπείας δηλώνουν ξεκάθαρα ότι η ανταπόκριση σε μετφορμίνη πρέπει να αξιολογείται μετά από 3 έως 6 μήνες (όχι αργότερα) και εάν ο ασθενής δεν έχει πιάσει το στόχο (δηλαδή παραμένει HbA 1c > 7.0%), η θεραπεία θα πρέπει να εντατικοποιείται άμεσα με διπλό συνδυασμό. Επομένως είναι αναγκαίο σε ασθενείς με ΣΔ2 να γίνεται εντατικοποίηση της θεραπείας με διπλό συνδυασμό όσο το δυνατόν νωρίτερα. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012; 35: Turner RC, et al. JAMA 1999; 281: Teoh H, et al. Diabetes Care 2011; 3:S191 S196.

55 Ορισμός κλινικη ς αδράνειας Η αδυναμία να θέσει κανείς κατάλληλους στόχους, και να κλιμακώσει τη φαρμακευτική αγωγή προκειμένου να πετύχει τους θεραπευτικούς στόχους. Σήμερα θεωρούμε ότι η κλινική αδράνεια είναι υπεύθυνη για ένα σημαντικό αριθμό επιπλοκών του σακχαρώδη διαβήτη που θα μπορούσαν να προληφθούν, με το επακόλουθο φυσικά πρόσθετο κόστος από τις άμεσες και τις έμμεσες δαπάνες υγείας.

56 Επιπολασμός κλινικη ς αδράνειας Σε μία μελέτη παρατήρησης στις ΗΠΑ, με 3891 ασθενείς με διαβήτη σε συνδυασμό μετφορμίνης με σουλφονυλουρία άπαξ ημερησίως, φάνηκε ότι υπήρχε καθυστέρηση στην εντατικοποίηση της αγωγής διάρκειας 3 σχεδόν ετών, παρά τα σταθερά αυξημένα επίπεδα της HbA 1c 1 Σε μία πολυεθνική μελέτη παρατήρησης διάρκειας 26 εβδομάδων, τα επίπεδα HbA 1c κατά την έναρξη ινσουλίνης ήταν 8.9% 2 1. Nichols GA, Koo YH, Shah SN. J Gen Intern Med. 2007;22(4): Home P, Naggar NE, Khamseh M, et al. Diabetes Res Clin Pract 2011;94:

57 Επιπολασμός κλινικη ς αδράνειας (συνε χεια) Σε μία αναδρομική μελέτη με ασθενείς με ΣΔτ2 στο ΗΒ βρέθηκε ότι η με ση τιμη HbA 1c κατά την εντατικοποι ηση φαρμακευτικής αγωγής ήταν 8.7%, 9.1% και 9.7%, για τους ασθενείς που λάμβαναν αγωγή με 1, 2 ή 3 αντιδιαβητικά δισκία αντίστοιχα. Επιπλέον, ο με σος χρόνος εντατικοποι ησης της φαρμακευτικη ς αγωγη ς ήταν σημαντικά μεγαλύτερος για ασθενείς που λάμβαναν διπλή αγωγή (>7.2 έτη, >7.2 έτη και >6.9 έτη για ασθενείς με HbA 1c 7%, 7.5% και 8%, αντίστοιχα) σε σχέση με ασθενείς που λάμβαναν μονή αγωγή (2.9 έτη, 1.9 έτη και 1.6 έτη για ασθενείς με HbA 1c 7%, 7.5% και 8%, αντίστοιχα). Τέλος, ο με σος χρόνος από την ε ναρξη ως την εντατικοποι ηση με δισκία ή ινσουλίνη στην πραγματικότητα υπερέβαινε την μέγιστη περίοδο παρακολούθησης στη μελέτη, η οποία ήταν 7.2 έτη 1 Khunti, K., Wolden, M. L., Thorsted, B. L., Andersen, M. & Davies, M. J. Diabetes Care dc

58 Κόστος κλινικη ς αδράνειας Συχνά εκλογίκευση της κλινικής αδράνειας βάσει του Ωφελέειν ή μη βλάπτειν Για κάθε 20 ασθενείς με ΣΔτ2 με HbA 1c > 7% κατά 1%, ένας ασθενής θα εμφανίσει μικροαγγειακές επιπλοκές στα 5 έτη. Επίπεδα LDL 30 mg/dl πάνω από τους θεραπευτικούς στόχους συνδέονται με αυξημένη επίπτωση ΟΕΜ ή ΑΕΕ, και για κάθε 20 ασθενείς με ΑΠ 10 mmhg πάνω από τους στόχους, ένας ασθενής θα παρουσιάσει ΟΕΜ ή ΑΕΕ, και ένας ασθενής θα επιδεινώσει την μικροαγγειακή νόσο εντός της ίδιας πενταετίας. Από την ανάλυση των δεδομένων της NHANES γνωρίζουμε ότι ΜΟΝΟ 20% των ασθενών με ΣΔτ2 πετυχαίνουν τους παραπάνω στόχους 1 Συνεπώς, για τις ΗΠΑ αυτό αντιστοιχεί σε 30 εκατομμύρια ασθενών που αντιμετωπίζονται ανεπαρκώς (σε σύνολο 36.7 εκατομ ασθενών με ΣΔτ2). Αυτό αντιστοιχεί σε επίπτωση επιπλοκών το χρόνο που θα μπορούσαν να αποφευχθούν, που με τη σειρά τους ευθύνονται για δισεκατομύρια $ και δεκάδες χιλιάδες θανάτων 2 1. Stark Casagrande S, Fradkin JE, Saydah SH, Rust KF, Cowie CC. Diabetes Care. 2013;36(8): Strain WD, Blüher M, Paldánius P. Diabetes Ther Aug 12. PMID:

59 Αι τια κλινικη ς αδράνειας Που ε χουν σχε ση με το γιατρό Αδυναμία των γιατρών να αντιληφθούν την προοδευτική φύση της νόσου Αδυναμία συνειδητοποίησης της συχνής αστοχίας της μονοθεραπείας, και ότι τελικά οι περισσότεροι ασθενείς χρειάζονται νωρίς συνδυαστική αγωγή Ο φόβος της υπογλυκαιμίας και της αύξησης του ΣΒ κατά την εντατικοποίηση της αγωγής, ειδικά με σουλφονυλουρίες ή ινσουλίνη Η έλλειψη αυτοπεποίθησης στη χρήση ινσουλίνης, ειδικά στην πρωτοβάθμια περίθαλψη Κακή γνώση της βιβλιογραφίας που τεκμηριώνει τα οφέλη του πρώιμου γλυκαιμικού ελέγχου Απροθυμία έγκαιρης χρήσης συνδυαστικής αγωγής Που ε χουν σχε ση με τους θεραπευτικούς στόχους Στόχοι σύμφωνα με στρατηγικές με τις οποίες είναι εξοικειωμένος ο γιατρός, ανεξάρτητα από την καταλληλότητα για τους ασθενείς Μόνο μία μελέτη εξατομίκευσης στόχων απροθυμία εξατομίκευσης στόχων 1 Εκ των υστέρων εξατομίκευση στόχων οι στόχοι πρέπει να προαποφασίζονται, ακόμη και να μεταβάλλονται, σύμφωνα με την προοδευτική φύση της νόσου. Strain WD, Lukashevich V, Kothny W, Hoellinger MJ, Paldanius PM. Lancet. 2013;382(9890):

60 Αι τια κλινικη ς αδράνειας (συνε χεια) Συστημικοι λόγοι Αίσθημα ματαιότητας από την μη-επίτευξη θεραπευτικών στόχων παλαιότερων οδηγιών Υποεκτίμηση της αναγκαιότητας θεραπευτικής συμμαχίας μεταξύ ασθενών και επαγγελματιών υγείας Καθυστέρηση στην εντατικοποίηση λόγω αραιών επισκέψεων 1 Μη συστηματική καταγραφή επισκέψεων, θεραπευτικών στόχων και πρωτοκόλλων Που ε χουν σχε ση με τον/την ασθενη Μειωμένη συμμόρφωση σε υγιεινοδιαιτητικές συμβουλές και φαρμακευτική αγωγή έως και 100% 2 Κακή κατανόηση από τους ασθενείς, μειωμένη συμμετοχή και τελικά πτωχή συμμόρφωση 3 Αρνητική δημοσιότητα και κακή ενημέρωση 4,5. Θετικός ρόλος που μπορεί να παίξει η θετική δημοσιότητα, όπως στο παράδειγμα της στυτικής δυσλειτουργίας 1. Parchman ML, Pugh JA, Romero RL, Bowers KW. Annals of family medicine. 2007;5(3): Cramer JA. Diabetes Care. 2004;27(5): Handelsman Y, Jellinger PS. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011;13(8): Broadbent E, Donkin L, Stroh JC. Diabetes Care. 2011;34(2): Garcia-Perez LE, Alvarez M, Dilla T, Gil-Guillen V, Orozco-Beltran D. 2013;4(2):175 94

61 Παράγοντες που συνδε ονται με την κλινικη αδράνεια Ευαισθητοποι ηση και ενημε ρωση: ενώ υπάρχει αυξανόμενη συνειδητοποίηση του legacy effect, τα αποτελέσματα πρόσφατων μελετών παραμένουν άγνωστα ή παραβλέπονται στην πράξη π.χ. Η έγκαιρη θεραπεία των ασθενών έδειξε ότι μείωση κατά 1% της HbA 1c συνδέεται με μείωση των μικροαγγειακών επιπλοκών κατά 37% Προτεραιοποι ηση: Περιορισμένος χρόνος συζήτησης & ενασχόλησης του γιατρού με τον ασθενή του. Κόστος: Εσφαλμένη αντίληψη ότι η έγκαιρη εντατικοποίηση της θεραπείας με διπλό συνδυασμό από νωρίς προσθέτει επιπλέον (περιττό) κόστος στον ασθενή. Παρόλα αυτά η έγκαιρη θεραπεία του σήμερα, μειώνει τα δυσανάλογα υψηλά κόστη που παρουσιάζονται στο μέλλον λόγω σοβαρών επιπλοκών. Προφι λ ασθενούς: Συγκεκριμένα προφίλ ασθενών έχουν να ωφεληθούν σημαντικά από την έγκαιρη και εντατική διπλή θεραπεία. Πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες (ADA/EASD) προτείνουν πιο αυστηρούς στόχους HbA 1c για συγκεκριμένα προφίλ ασθενών. Παρ όλα αυτά οι γιατροί «αφήνουν» τέτοιους ασθενείς αρρύθμιστους για αρκετό διάστημα πριν εντατικοποίηση με 2-πλό συνδυασμό. π.χ. ασθενείς με υψηλή HbA 1c (> 8,0%) κατά τη διάγνωση, η οποία παραμένει ανεξέλεγκτη, με μονοθεραπεία μετφορμίνης 3-6 μήνες μετά π.χ. ασθενείς μικρότερης ηλικίας (40-50 ετών), με HbA 1c > 6.5% μετά από 6-9 μήνες μονοθεραπείας στη μέγιστη ανεκτή δόση. Stratton IM, et al. for the United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. BMJ 2000; 321:

62 Αντιμετώπιση κλινικη ς αδράνειας Αναγνώριση αιτίων κλινικής αδράνειας Ύπαρξη συγκεκριμένου, εξατομικευμένου στόχου Ύπαρξη ευέλικτων, τροποποιήσιμων (όχι όμως εκ των υστέρων) θεραπευτικών στόχων Ενασχόληση με τους ασθενείς Ποιοτικός χρόνος στην επίσκεψη

63 Σχετικε ς κλινικε ς μελε τες Η μελέτη EDGE (Effectiveness of Diabetes with vildagliptin and vildagliptin/metformin) με > 45,000 ασθενείς (real-world δεδομένα) σε 27 χώρες έδειξε ότι η κλινική αδράνεια φαίνεται να είναι ευρέως διαδεδομένη και η θεραπεία εντατικοποιείται πολύ αργότερα από ό,τι θα έπρεπε σε ασθενείς με ΣΔτ2 που έχουν αποτύχει σε μονοθεραπεία. Η μελέτη VERIFY (Vildagliptin Efficacy in combination with metformin For early treatment of type 2 diabetes) είναι η πρώτη μελέτη διερεύνησης για τα μακροπρόθεσμα οφέλη της έγκαιρης εντατικοποιημένης θεραπείας 2-πλου συνδυασμού βιλνταγλιπτίνης & μετφορμίνης σε ασθενείς με ΣΔτ2. Πάνω από 2,000 νεο-διαγνωσθέντες ΣΔτ2 ασθενείς σε πάνω από 30 χώρες. Κύριος στόχος της VERIFY είναι η αξιολόγηση του χρόνου όπου η αρχικη θεραπει α αποτυγχάνει (HbA 1c 7.0% σε 2 συνεχόμενες επισκέψεις) και του ρυθμού της απώλειας γλυκαιμικού ελε γχου με το πέρασμα του χρόνου. Mathieu C, et al. Int J Clin Pract Oct;67(10): Effectiveness and tolerability of second-line therapy with vildagliptin vs. other oral agents in type 2 diabetes: a real-life worldwide observational study (EDGE).

64 EDGE σχεδιασμός μελε της Πολυεθνική, πολυκεντρική, μετεγκριτική, προοπτική, μελέτη κόορτης Συμμετείχαν 27 χώρες από 5 διαφορετικές περιοχές (Ανατολική Ασία, Ευρώπη, Λατινική Αμερική, Μέση Ανατολή και Ινδία) Στη μελέτη συμμετείχαν συνολικά ασθενείς Αποτυχία μονοθεραπείας Προσθήκη βιλδαγλιπτίνης ως δεύτερο σκεύασμα ή σταθερός συνδυασμός vilda/met * Σύγκριση με διπλή θεραπεία άλλων OADs** Month Δημογραφικά HbA 1c Βάρος Αγωγή ΣΔτ2 HbA 1c Βάρος Αγωγή ΣΔτ2 AEs, SAEs HbA 1c Βάρος Αγωγή ΣΔτ2 AEs, SAEs ΥΠΟΧΡΕΩΤΙΚΑ ΠΡΟΑΙΡΕΤΙΚΑ ΥΠΟΧΡΕΩΤΙΚΑ ΣΥΛΛΟΓΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ AE=Adverse event; BL=baseline; OAD=oral anti-diabetic drugs; T2DM=type 2 diabetes mellitus; TZDs=thiazolidinediones *Newly initiating vildagliptin as add-on dual therapy or newly initiating vildagliptin/metformin (fixed-dose) from non-vildagliptin monotherapy **Newly initiating therapy with OADs other than vildagliptin including any SU, TZD, glinide, ɑ-glucosidase inhibitor or metformin but excluding any DPP-4 inhibitor or GLP-1 mimetics/analogues Τροποποιημένο από Mathieu C, et al. Int J Clin Pract 2013;67(10):947 56

65 Vildagliptin ως προσθη κη ε ναντι άλλης διπλη ς αγωγη ς Περισσότεροι ασθενει ς πετυχαι νουν μει ωση HbA 1c > 0.3% χωρι ς προβλη ματα στην ασφάλεια * Προσαρμοσμένο odds ratio (95% CI) Ασθενείς που επιτυγχάνουν καταληκτικό σημείο Ομάδα Vildagliptin (n/n) 55.4% (15536 / 28061) Ομάδα ελε γχου (n/n) 51.3% (7852 / 15294) 1.49 ( ) P< ,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 Adjusted OR Ομάδα ελέγχου καλύτερα Vildagliptin καλύτερα Διάρκεια μελέτης: 12 μήνες Πληθυσμός per protocol Αριθμός ασθενών που πετυχαίνουν ελάττωση HbA 1c > 0.3%, χωρίς προβλήματα ανοχής (*π.χ. υπογλυκαιμία, αύξηση βάρους, περιφερικό οίδημα, ή διακοπή λόγων ανεπιθύμητων ενεργειών από πεπτικό) Τροποποιημένο από Mathieu C, et al. Int J Clin Pract 2013;67:947 56

66 Vildagliptin ως προσθη κη ε ναντι άλλης διπλη ς αγωγη ς Περισσότεροι ασθενει ς πετυχαι νουν το στόχο * χωρι ς υπογλυκαιμι ες και αύξηση βάρους Ασθενείς που επιτυγχάνουν HbA 1c <7.0% χωρίς υπογλυκαιμία ή αύξηση σωματικού βάρους n= 15,294 28, Ομάδα Vildagliptin Ομάδα ελέγχου Διάρκεια μελέτης: 12 μήνες Πληθυσμός per protocol *Το ποσοστό των ασθενών που επιτυγχάνουν HbA 1c <7.0% χωρίς υπογλυκαιμία ή αύξηση σωματικού βάρους ήταν 35.1% στην ομάδα της vildagliptin και 23.2% στην ομάδα ελέγχου, συνεπώς το προσαρμοσμένο odds ratio είναι 1.96 (95% CI: 1.85, 2.07; P<0.001) Τροποποιημένο από Mathieu C, et al. Int J Clin Pract 2013;67:947 56